ES2329312T3 - Derivados de 2-pirazinacarboxamida. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que R1 se elige entre el grupo formado por cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CH2-(CR9R10)m-cicloalquilo, dicho cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, piperidinilo y -CR11R12-COOR13; m es el número 0 ó 1; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo; R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior; R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno; R3 es -OR14, en el que R14 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o -NR15R16, en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R16 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y el azepano, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por alcoxi; R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R5 y R7 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano; en donde el término "inferior" es un grupo constituido por uno a siete átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
2-pirazinacarboxamida.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 2-pirazinacarboxamida, a su obtención,
a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización
como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención
son útiles para el tratamiento de la obesidad y otros
trastornos.
La presente invención se refiere en particular a
compuestos de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por
- \quad
- cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- -CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo, en donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, piperidinilo y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
- \quad
- m es el número 0 ó 1;
- \quad
- R^{9} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo;
- \quad
- R^{10} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior;
- \quad
- R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
- \quad
- R^{13} es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
- R^{3}
- es -OR^{14}, en el que R^{14} se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o
- \quad
- -NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- R^{16} se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o
- \quad
- R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por alcoxi;
R^{4} y R^{8} con
independencia entre sí son hidrógeno o
halógeno;
R^{5} y R^{7} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior,
halogeno-alcoxi inferior y
ciano;
- R^{6}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I de la presente
invención son moduladores del receptor CB_{1}.
Se han aislado dos subtipos diferentes de
receptores de canabinoides (CB_{1} y CB_{2}), pero ambos
pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G.
Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CB_{1},
CB_{1}A y CB_{1}B, pero estas se expresan solamente en niveles
bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad,
B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D.
Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995)
3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T.
Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P.J. Greasley, FEBS
Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor
CB_{1} está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor
grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor
CB_{2} está distribuido predominantemente en la periferia,
ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema
inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature
365 (1993) 61-61). Por lo tanto y con el fin
de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto
selectivo de CB1.
El
\Delta^{9}-tetrahidrocanabinol
(\Delta^{9}-THC) es el principal compuesto
psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R.
Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1646), el cáñamo
(Cannabis sativa) (marihuana) y tiene usos medicinales (R.
Mechoulam (coord.), "Canabinoides as therapeutic Agents",
1986, pp. 1-20, CRC Press). El
\Delta^{9}-THC es un agonista no selectivo del
receptor CB1/2 y en EE.UU. se comercializa como dronabinol
(Marinol®) para aliviar la émesis inducida por la quimioterapia
contra el cáncer (CIE) y la pérdida reversible de peso corporal que
experimentan los pacientes de SIDA gracias a la estimulación del
apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514,
Cesamet®), un análogo sintético del
\Delta^{9}-THC, para aliviar la CIE (R.G.
Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997)
539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs
60 (6) (2000) 1303-1314).
Se ha identificado la anandamida
(araquidoniletanolamida) como ligando (agonista) endógeno del
CB_{1} (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999)
635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G.
Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A.
Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)
1946-9). En nervios presinápticos terminales, la
anandamida y la 2-araquidonoilglicerina
(2-AG) modulan negativamente la
adenilato-ciclasa y los canales de Ca^{2+}
sensibles al voltaje y activan el canal de K^{+} rectificando
interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De
Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998)
521-8), afectando de este modo la liberación de
neurotransmisores y/o la acción que disminuye la liberación de
neurotransmisores (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther.
90 (1) (2001) 45-60).
La anandamida al igual que el
\Delta^{9}-THC aumenta también la alimentación
gracias a un mecanismo mediado por el receptor de CB_{1}. Los
antagonistas selectivos de CB1 bloquean el aumento de alimentación
asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams,
T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999)
315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T.
Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
90 (16) (1993) 7656-60) y provocan las
supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G.
Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63 (8)
(1998) L113-PL117).
La leptina es la señal primaria que permite al
hipotálamo percibir el estado nutricional y modula la ingestión de
comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción
temporal de comida, los ratones "knockout" de receptor CB1
comen menos que sus congéneres de tipo salvaje y el antagonista de
CB1, el SR141716A, reduce la ingestión de comida en los ratones de
tipo salvaje, pero en los ratones "knockout". Además, la
señalización deficiente de leptina se asociada con niveles
hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides en
ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. Un tratamiento agudo
de leptina en ratas y ratones ob/ob normales reduce la anandamida y
la 2-araquidonoil-glicerina en el
hipotálamo. Estos hallazgos indican que los endocanabinoides del
hipotálamo pueden activar en forma tónica a los receptores de CB1
para mantener la ingestión de comida y forman parte del circuito
neurológico regulado por la leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L.
Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D.
Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830)
822-825).
Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos
selectivos de CB1 (SR-141716 y
SLV-319) se están sometiendo actualmente a
ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar
de fumar. En un estudio controlado por placebo de doble blanco, en
dosis diarias de 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce significativamente
el peso corporal, si se compara con el placebo (F. Barth, M.
Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur,
"Canabinoide antagonists: From research tools to potential new
drugs." Resúmenes de ponencias, 222º Congreso Nacional ACS,
Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de
2001). El SR-141716 reduce el peso corporal y el
perímetro de la cadera y mejora los parámetros metabólicos (HDL en
plasma, triglicéridos y sensibilidad a la insulina) en diversos
estudios de fase III (RIO-Lípidos,
RIO-Europa y RIO-Norteamérica).
Además, el SR-141716 se ha mostrado eficaz en un
ensayo de fase III para dejar de fumar
(STRATUS-US).
Las piridinas, pirimidinas y pirazinas
sustituidas, con actividad contra los receptores de canabinoides, se
describen en la solicitud de patente US-04/0259887
y en las solicitudes de patente PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO
03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038,
WO 04/111039 y en la solicitud de patente FR 2856684.
Otros compuestos que se han propuesto como
antagonistas o bien agonistas inversos de receptor de CB1 son los
pirazoles sustituidos con actividad contra los receptores de
canabinoide se describen en las patentes US-5624941,
6028084 y 6509367, en las solicitudes de patente PCT WO 98/031227,
WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/
043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546 o los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183). Son ejemplos de aminoialquilindoles la 6-bromo-pravadolina (WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Se sabe además que los derivados de arilbenzo[b]tiofeno y benzo[b]furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en WO 96/02248 o US5596106, las 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidinadionas (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.) así como las 3-alquil-5-arilimidazolidinadionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) antagonizan al receptor de CB_{1} o bien actúan como agonistas inversos del receptor de hCB_{1}. En los documentos WO 00/15609 (FR 2783246-A1), WO 01/64634 (FR-2805817-A1), WO 02/28346, WO 01/64632 (FR2805818-A1) y WO 01/64633 (FR2805810-A1) se describen derivados de 1-bis(aril)metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CB_{1}. En WO 01/70700 se describen derivados del 4,5-dihidro-1H-pirazol como antagonistas de CB_{1}. En diversos documentos patentarios se describen derivados de 1,5-difenil-3-pirazolcarboxamida enlazada (bridged) o no enlazada como antagonistas/agonistas inversos de CB_{1} (WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 y US3940418). Sin embargo, sigue habiendo demanda de moduladores potentes de bajo peso molecular del CB1 que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas, idóneos para el uso como productos farmacéuticos para humanos.
043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546 o los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183). Son ejemplos de aminoialquilindoles la 6-bromo-pravadolina (WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Se sabe además que los derivados de arilbenzo[b]tiofeno y benzo[b]furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en WO 96/02248 o US5596106, las 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidinadionas (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.) así como las 3-alquil-5-arilimidazolidinadionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) antagonizan al receptor de CB_{1} o bien actúan como agonistas inversos del receptor de hCB_{1}. En los documentos WO 00/15609 (FR 2783246-A1), WO 01/64634 (FR-2805817-A1), WO 02/28346, WO 01/64632 (FR2805818-A1) y WO 01/64633 (FR2805810-A1) se describen derivados de 1-bis(aril)metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CB_{1}. En WO 01/70700 se describen derivados del 4,5-dihidro-1H-pirazol como antagonistas de CB_{1}. En diversos documentos patentarios se describen derivados de 1,5-difenil-3-pirazolcarboxamida enlazada (bridged) o no enlazada como antagonistas/agonistas inversos de CB_{1} (WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 y US3940418). Sin embargo, sigue habiendo demanda de moduladores potentes de bajo peso molecular del CB1 que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas, idóneos para el uso como productos farmacéuticos para humanos.
Es, pues, un objeto de esta invención
proporcionar antagonistas/agonistas inversos selectivos que actúen
directamente sobre el CB1. Tales antagonistas/agonistas inversos
son útiles en terapia médica, en particular para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores
de CB1.
A menos que se indique lo contrario se
establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir el
significado y el alcance de los diversos términos empleados en esta
invención.
En la descripción, el término "inferior" se
utiliza para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de
carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos
de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono,
con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
C_{1-7}", solo o en combinación con otros
grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o
ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de
uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica con
restos del tipo metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, s-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
3-metilbutilo, n-hexilo,
2-etilbutilo y similares.
El término "alcoxi" indica el grupo
R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" o "alcoxi C_{1-7}" significa el
grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son
ejemplos de grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente
preferido el metoxi.
El término "alcoxialquilo inferior" o
"(alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}" indica un grupo alquilo inferior ya
definido antes, que está sustituido una o varias veces por un grupo
alcoxi inferior, ya definido antes. Son ejemplos de grupos
alcoxialquilo inferior el
-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{3}
y los grupos específicamente nombrados en esta descripción. Con
mayor preferencia, el alcoxi-alquilo inferior es el
metoxietilo.
El término "hidroxialquilo inferior" o
"hidroxi-alquilo C_{1-7}"
indica grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por
lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior
se ha sustituido por un grupo hidroxi. Son preferidos los grupos
hidroxialquilo C_{3-7}. Son ejemplos de grupos
hidroxialquilo inferior el 2-hidroxibutilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo
y los grupos ejemplificados específicamente en esta
descripción.
El término "halógeno" indica flúor, cloro,
bromo o yodo. Los grupos "halógeno" preferidos son flúor y
cloro.
El término "halogenalquilo inferior" o
"halógeno-alquilo C_{1-7}"
indica grupos alquilo inferior que están sustituidos una o varias
veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con mayor
preferencia por flúor. Son ejemplos de grupos halogenoalquilo el
-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3},
-CH(CF_{3})_{2},
-CF_{2}-CF_{3} y los grupos ejemplificados
específicamente en esta descripción.
El término "halogenoalcoxi inferior" o
"halógeno-alcoxi C_{1-7}"
indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que por lo
menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha
reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o
cloro, con mayor preferencia flúor. Entre los grupos alquilo
inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxi,
difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente
preferido el trifluormetoxi.
\newpage
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
C_{3-7}" significa un resto carbocíclico
monovalente de tres a siete átomos de carbono, con preferencia de
tres a cinco. Este término se ejemplifica además con resto del tipo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo,
siendo especialmente preferido el ciclopropilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o
"(cicloalquil C_{3-7})-alquilo
C_{1-7}" indica un grupo alquilo inferior ya
definido antes, que se ha sustituido una o varias veces por un grupo
cicloalquilo ya definido antes. Son ejemplos de grupos
cicloalquilalquilo inferior el
-CH_{2}-ciclopropilo,
-CH_{2}-CH_{2}-ciclopropilo,
-CH_{2}-ciclopentilo y los grupos ejemplificados
específicamente en esta descripción.
El término "heterociclilo" indica un anillo
de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado,
que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen al
piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
oxiranilo, tiadiazolilidinilo, oxetanilo, dioxolanilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo
preferidos son el oxetanilo y el [1,3]dioxolanilo, siendo
especialmente preferido el tetrahidrofurilo.
El término "heterociclilalquilo inferior" o
"heterociclil-alquilo
C_{1-8}" significa grupos alquilo inferior ya
definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo
heterociclilo ya definido antes.
El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede tener uno, dos o tres
átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Son ejemplos de
grupos heteroarilo el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,
oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo o pirrolilo. El grupo
heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o disustituido por
alquilo inferior. El término "heteroarilo" incluye además
restos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 átomos en el anillo y
de 1 a 3 heteroátomos, por ejemplo el benzofuranilo,
benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y benzotienilo.
Los grupos heteroarilo preferidos son el isoxazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo y
tiazolilo, dichos grupos pueden estar opcionalmente mono- o
disustituidos por alquilo inferior. Son especialmente preferidos el
piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo.
El término "heteroarilalquilo inferior" o
"heteroaril-alquilo C_{1-8}"
significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que
por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo
inferior se ha reemplazado por un grupo heteroarilo ya definido
anteriormente.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula I
con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicas
para los organismos vivos. Las sales preferidas resultantes de la
reacción con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos,
clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metanosulfónico,
siendo especialmente preferidos los clorhidratos.
La presente invención se refiere en concreto a
compuestos de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por
- \quad
- cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- -CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo, dicho cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, piperidinilo y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
- \quad
- m es el número 0 ó 1;
- \quad
- R^{9} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo;
- \quad
- R^{10} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior;
- \quad
- R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
- \quad
- R^{13} es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
- R^{3}
- es -OR^{14}, en el que R^{14} se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior,
- \quad
- cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
- \quad
- heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o
- \quad
- -NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- R^{16} se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y
- \quad
- alcoxialquilo inferior; o
R^{15} y R^{16} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico elegido entre el grupo formado por acetidina,
pirrolidina, piperidina y azepano, dicho anillo heterocíclico está
sin sustituir o sustituido por
alcoxi;
R^{4} y R^{8} con
independencia entre sí son hidrógeno o
halógeno;
R^{5} y R^{7} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior,
halogeno-alcoxi inferior y
ciano;
- R^{6}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de la fórmula I de
la invención, en la que R^{1} es cicloalquilo, que está sin
sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi
inferior e hidroxialquilo inferior, siendo especialmente preferidos
aquellos compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo sustituido
por hidroxi. R^{1} es con mayor preferencia ciclohexilo, que está
sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi,
alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. R^{1} es con
preferencia especial ciclohexilo sustituido por hidroxi.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en la que R^{1} es
-CH_{2}-(CR^{9}
R^{10})_{m}-cicloalquilo y en el que el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, m es el número 0 ó 1, R^{9} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo y R^{10} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior.
R^{10})_{m}-cicloalquilo y en el que el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, m es el número 0 ó 1, R^{9} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo y R^{10} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior.
Son compuestos más preferidos de la fórmula I
aquellos en los que R^{1} es
-CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo
y en el que m es 1, R^{9} es hidrógeno o alquilo inferior y
R^{10} es hidroxi.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la invención, en la que R^{1} es
-CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo
y dicho cicloalquilo está sustituido por hidroxi o hidroxialquilo
inferior y m es 0.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I según la invención, en la que R^{1} es piperidinilo.
Otro grupo de compuestos preferidos de la
fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en
los que R^{3} es -OR^{14} y dicho R^{14} se elige entre el
grupo formado por alquilo inferior, halogeno-alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior,
alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
Dentro de este grupo son preferidos aquellos
compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es -OR^{14} y
R^{14} es alquilo inferior o cicloalquilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en la que R^{3} es -OR^{14}
y R^{14} es alcoxialquilo inferior o hidroxialquilo inferior.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I de la invención, en la que R^{3} es -OR^{14} y
R^{14} es 2-metoxietilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en
la que R^{3} es -OR^{14} y R^{14} se elige entre el grupo
formado por halogeno-alquilo inferior,
cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior y
heteroarilalquilo inferior.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I, en la que R^{3} es -OR^{14} y R^{14} es
halogeno-alquilo inferior, siendo especialmente
preferidos aquellos compuestos en los que R^{14} es
2,2,2-trifluoretilo.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I, en la que R^{3} es -OR^{14} y R^{14} es heterociclilalquilo
inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula
I, en la que R^{14} es tetrahidrofuranilalquilo inferior.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{3} es -OR^{14} y R^{14} es
heteroarilalquilo inferior. Son especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula I, en la que R^{14} se elige entre el
grupo formado por piridilalquilo inferior, pirimidinilalquilo
inferior, pirazinilalquilo inferior y piridazinilalquilo
inferior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la
fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en
los que R^{3} es -NR^{15}R^{16} y en el que R^{15} es
hidrógeno o alquilo inferior y R^{16} se elige entre el grupo
formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo
inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o
R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo
formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, dicho
anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi.
Dentro de este grupo son preferidos aquellos
compuestos de la fórmula I en la que R^{3} es -NR^{15}R^{16},
en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior y R^{16} se
elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo
inferior.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en la que R^{3} es
-NR^{15}R^{16} y R^{15} y R^{16} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y
azepano, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido
por alcoxi.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en la que R^{6} se elige
entre el grupo formado por halógeno,
halogeno-alquilo inferior,
halogeno-alcoxi inferior y ciano.
R^{6} se elige con preferencia especial entre
el grupo formado por flúor, cloro, bromo, trifluormetilo y
trifluormetoxi. Son compuestos especialmente preferidos aquellos, en
los que R^{6} es trifluormetoxi.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en la que R^{4}, R^{5},
R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
Son compuestos preferidos de la fórmula general
I de la presente invención los compuestos siguientes:
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-azepan-1-il-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2
ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-azepan-1-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(hexil-metil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-azetidin-1-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-etoxi-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropil-metil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-fenil-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-propoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroximetil-ciclopropil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
piperidin-1-ilamida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-pirazina-2-
carboxílico,
carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-
pirazina-2-carboxílico,
pirazina-2-carboxílico,
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-
pirazina-2-carboxílico,
pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-hidroxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-
carboxílico,
carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopentilmetoxi-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(3-metoxi-propoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(3-metil-butoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-butoxi-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-
carboxílico,
carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridazin-3-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(piridin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(pirazin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
y todas las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos preferidos es el formado
por los compuestos siguientes:
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-
pirazina-2-carboxílico,
pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-
pirazina-2-carboxílico,
pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-
carboxílico,
carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
y todas las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos
elegidos entre el grupo formado por:
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fe-
nil)-pirazina-2-carboxílico,
nil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxí-
lico,
lico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
y todas las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a un
proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I ya
definida antes, dicho proceso consiste en:
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en la que de R^{3} a R^{8}
tienen los significados definidos antes, con una amina de la
fórmula
IIIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos antes, con la ayuda de un agente
activante y en condiciones
básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Los agentes activantes incluyen a los agentes de
adición para la reacción de los compuestos de la fórmula II con
aminas de la fórmula III, por ejemplo el
N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato
de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
(HATU), el
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) o el tetrafluorborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). El agente de adición preferido es el TBTU. Además, el
término "agente activante" incluye también a la
(1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina
que convierte el ácido de la fórmula II en el cloruro de ácido y
este reacciona seguidamente con la amina de la fórmula III en
condiciones básicas para obtener el compuesto de la fórmula I.
Las bases idóneas incluyen a la trietilamina,
diisopropiletilamina y, con preferencia, la base de Hünig.
Como alternativa, la presente invención se
refiere también a un proceso para la obtención de compuestos de la
fórmula I ya definida anteriormente, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y de
R^{4} a R^{8} tienen los significados definidos anteriormente,
con una amina de la
fórmula
VH-NR^{15}R^{16}
en la que R^{15} y R^{16}
tienen los significados definidos anteriormente, con la ayuda de un
agente activante y en condiciones
básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\newpage
Como alternativa, la presente invención se
refiere también a un proceso para la obtención de compuestos de la
fórmula I ya definida antes, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y de
R^{4} a R^{8} tienen los significados definidos anteriormente,
con un alcohol de la
fórmula
VIR^{14}-OH
en la que R^{14} tiene el
significado definido anteriormente, en presencia de un hidruro
metálico o un carbonato
metálico,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
El hidruro metálico es con preferencia el
hidruro sódico. El carbonato metálico preferido es el carbonato de
cesio.
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I
pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por
los métodos que se indican en los ejemplos o por métodos similares.
Las condiciones apropiadas para cada uno de los pasos de reacción
ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales
de partida son productos comerciales o compuestos que pueden
obtenerse por métodos similares a los métodos que se indican a
continuación o se indican en los ejemplos o por métodos ya conocidos
de la técnica.
La síntesis de los compuestos de la fórmula
estructural general I puede realizarse con arreglo a los siguientes
esquemas de reacción de 1 a 3.
Puede transformarse un compuesto de la fórmula 1
en un compuesto de la fórmula 2 por reacción con ácidos
aril-borónicos (ilustrados con, pero no limitados
al ácido fenilborónico; ácido 4-fluorfenilborónico;
ácido 4-clororofenilborónico; ácido
(4-trifluormetil)fenilborónico o ácido
4-trifluormetoxifenilborónico), en un disolvente
apropiado, por ejemplo el 1,2-dimetoxietano, en
presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base
idónea, por ejemplo el carbonato sódico, a temperaturas comprendidas
por ejemplo entre 0ºC y 120ºC; una estrategia ampliamente conocida
es la reacción de Suzuki.
La transformación de un compuesto de la fórmula
2 en un compuesto de la fórmula 3 puede realizarse por inserción
catalizada con paladio de monóxido de carbono en el enlace
arilo-bromo en un disolvente que contenga un
alcohol, por ejemplo metanol, con presiones de monóxido de carbono
que se sitúan por ejemplo entre 1 bar y 200 bar y a una temperatura
de 20ºC a 150ºC.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula 3 pueden
convertirse en compuestos de la fórmula 4 por reacción con una
fuente de nitrito, con preferencia el nitrito de isoamilo, en
presencia de una fuente de bromo, por ejemplo bromuros metálicos o
disolventes que contengan bromo, por ejemplo el
dibromo-metano y un agente activador, por ejemplo
el ácido bromhídrico o el trimetilbromosilano, a una temperatura
comprendida entre -20ºC y 80ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente.
La saponificación de los compuestos de la
fórmula 4 para obtener compuestos de la fórmula 5 puede efectuarse
en presencia de una base idónea, por ejemplo un hidróxido metálico,
con preferencia el hidróxido de litio, en un disolvente apropiado,
por ejemplo el tetrahidrofurano y sus mezclas con agua, a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC, con preferencia a
20ºC.
La reacción de los compuestos de la fórmula
general 5 con aminas para obtener compuestos de la fórmula general
6 puede llevarse a cabo por métodos aplicados para la formación de
enlaces peptídicos. En un aspecto particular de la invención, los
compuestos de la fórmula general V pueden convertirse en sus
cloruros de ácido por reacción con la
(1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina
en un disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano y después
reaccionar con aminas en presencia de bases adecuadas, por ejemplo
la trietilamina o la base de Huenig.
Los compuestos de la fórmula general 6 pueden
hacerse reaccionar con una amplia variedad de alcoholes y aminas en
disolventes apropiados, por ejemplo la dimetilformamida o sulfóxido
de dimetilo en presencia de una base idónea, con preferencia un
exceso de la misma amina o de una base del tipo amina terciaria, por
ejemplo la trietilamina, la base de Huenig o la
N,N,N',N'-tetrametilguanidina, en el caso de
reacción con aminas o, en el caso de reacción con alcoholes, en
presencia de bases adecuadas, por ejemplo hidruros metálicos, con
preferencia el hidruro sódico o carbonatos metálicos, por ejemplo
el carbonato de cesio, obteniéndose los compuestos de la fórmula
general I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
general 2 pueden transformarse en compuestos de la fórmula general
8 esencialmente en las mismas condiciones que se han descrito antes
para la conversión de los compuestos de la fórmula general 3 en
compuestos de la fórmula general 4. Los compuestos de la fórmula 8
pueden hacerse reaccionar con aminas o alcoholes en las condiciones
descritas antes para la conversión de los compuestos de la fórmula
6 en compuestos de la fórmula I obteniéndose preferentemente
compuestos de la fórmula 9. La transformación posterior de los
compuestos de la fórmula general 9 en compuestos de la fórmula
general I puede llevarse a cabo a través de los compuestos
intermedios de la fórmula general 10 y los compuestos de la fórmula
general 11 aplicando los métodos descritos para la transformación de
los compuestos de la fórmula general 2 en compuestos de la fórmula
general 3 y de compuestos de la fórmula general 4 en compuestos de
la fórmula general 6 a través de los compuestos de la fórmula
general 5.
En otro aspecto de la invención pueden
transformarse los compuestos de la fórmula general 9 en compuestos
de la fórmula general I directamente por carbonilación catalizada
con paladio, en presencia de aminas apropiadas y en condiciones por
lo demás similares a las descritas anteriormente para las
transformaciones de los compuestos de la fórmula general 2 en
compuestos de la fórmula general 3.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general 2 pueden
transformarse en compuestos de la fórmula general 12 por reacción
con compuestos de la fórmula general 15, en la que la abreviatura Lg
significa un grupo saliente apropiado, por ejemplo un grupo
halógeno o un grupo mesilato y Q significa una cadena carbonada que
contiene de 2 a 3 unidades metileno o una cadena que contiene una
unidad metileno, un átomo de oxígeno y otra unidad metileno. La
transformación ulterior en los compuestos de la fórmula general
I-A puede efectuarse por métodos similares a los
descritos para la transformación de compuestos de la fórmula general
9 en compuestos de la fórmula general I.
Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener
centros asimétricos y, por ello, son capaces de existir en más de
una forma estereoisomérica. La invención se refiere, pues, a
compuestos en una forma isomérica sustancialmente pura en uno o más
centros asimétricos así como a las mezclas, incluidas las mezclas
racémicas, de los mismos. Tales isómeros pueden separarse por
síntesis asimétrica, por ejemplo empleando compuestos intermedios
quirales, o bien las mezclas pueden resolverse por métodos
convencionales, p.ej. por cromatografía (cromatografía con un
adsorbente o un eluyente quirales) o utilizando un agente
disolvente.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general I de esta invención puede derivatizarse en sus grupos
funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de
nuevo, "in vivo", en los compuestos originales.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden
utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de
CB1.
La invención se refiere también, por tanto, a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido
antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos
definidos anteriormente para el uso de sustancias terapéuticamente
activas, en particular sustancias terapéuticamente activas para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la
modulación de receptores de CB1.
La invención se refiere también a un método para
el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la
modulación de receptores de CB1, dicho método consiste en
administrar un compuesto ya definido anteriormente a un ser humano
o a un animal.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de
receptores de CB1.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos para
el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la
modulación de receptores de CB1. Tales medicamentos contienen un
compuesto definido anteriormente.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de receptores de CB1" significa
enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la
modulación de los receptores de CB1. Tales enfermedades abarcan,
pero no se limitan a: trastornos síquicos, en especial la ansiedad,
la sicosis, la esquizofrenia, la depresión, el abuso de agentes
sicotrópicos, por ejemplo el abuso y/o dependencia de sustancias,
incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la
nicotina, neuropatías, la esclerosis múltiple, la migraña, el
estrés, la epilepsia, las discinesias, la enfermedad de Parkinson,
la amnesia, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria, la
demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de
ingestión de comida, la obesidad, la diabetes de tipo II o diabetes
no dependiente de la insulina (NIDD), las enfermedades
gastrointestinales, los vómitos, la diarrea, los trastornos
urinarios, los trastornos cardiovasculares, los trastornos de
infertilidad, las inflamaciones, las infecciones, el cáncer, la
neuroinflamación, en particular la aterosclerosis o el síndrome de
Guillain-Barré, la encefalitis vírica, los
incidentes vasculares cerebrales y el traumatismo craneal.
En un aspecto preferido, la expresión
"enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1"
se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la
diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina
(NIDD), la neuroinflamación, la diarrea, el uso y/o dependencia de
sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de
la nicotina. En un aspecto más preferido, dicha expresión se refiere
a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes
de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD), al
abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del
alcohol y la dependencia de la nicotina, siendo especialmente
preferida la obesidad.
Otro objeto preferido del invento consiste en
proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la
obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, que consiste
en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el
tratamiento de la obesidad o de trastornos de ingestión de comida de
modo que, juntos, consigan un mejor resultado. Otros fármacos
idóneos incluyen, pero no se limitan a: agentes anorécticos,
inhibidores de lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de
serotonina (SSRI). Las combinaciones o asociaciones de los agentes
recién nombrados pueden realizarse mediante una administración
separada, sucesiva o simultánea.
El inhibidor de lipasa preferido es la
tetrahidrolipstatina.
Los agentes anorécticos idóneos para el uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a: aminorex, anfecloral, anfetamina,
benzofetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex,
clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina,
levofacetoperane, mazindol, mefenorex, metamfepramona,
metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina,
fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y
sibutramina y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los agente anorécticos más preferidos son la
sibutramina y la fentermina.
Los inhibidores selectivos idóneos de la
reabsorción de serotonina que pueden utilizarse en combinación con
un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Otro objeto preferido del invento consiste en
proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la
diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en
particular, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es
también un objeto de la invención el método descrito anteriormente
para la administración simultánea, separada o sucesiva de un
compuesto según la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en
particular la tetrahi-
drolipstatina.
drolipstatina.
Otro objeto preferido del invento consiste en
proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de la
diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de agente antidiabético, elegido
entre el grupo formado por: 1) agonistas de PPAR\gamma, por
ejemplo la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas,
por ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo
la glibenclamida y similares; 4) agonistas de
PPAR\alpha/\gamma, tales como el GW-2331 y
similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el
LAF-237 (Vildagliptina) o MK-0431,
y similares; 6) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los
compuestos descritos p.ej. en WO 00/58293 A1 y similares. Es
también un objeto de la invención el método descrito antes para la
administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según
la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
antidiabético, tales como: 1) agonistas de PPAR\gamma, por ejemplo
la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por
ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la
glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPAR\alpha/\gamma,
tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores
de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237
(Vildagliptina) o MK-0431, y similares; 6)
activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos
p.ej. en WO 00/58293 A1 y similares.
Otro objeto preferido del invento es en
proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias
en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de
un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1)
secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramina y
similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA,
por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la
absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe y similares; 4)
inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y
similares; 5) los agonistas de PPAR\alpha, como son el
beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la
síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7)
los agonistas de receptores de niacina. Es también objeto de la
invención el método descrito anteriormente para la administración
simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y
una cantidad terapéuticamente eficaz un agente reductor del nivel
de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales
como la colestiramina y similares; 2) los inhibidores de reductasa
HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares;
3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el
ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el
torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de
PPAR\alpha, como son el beclofibrato, fenofibrato y similares; 6)
los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la
niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de
niacina.
La demostración de las actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención puede
llevarse a cabo mediante ensayos "in vitro", "ex
vivo" e "in vivo", que son bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente
farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la
obesidad, como son la diabetes, el síndrome X o la aterosclerosis y
los trastornos relacionados, como son la hipertrigliceridemia y la
hipercolesteremia, se realizan los ensayos siguientes.
Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la
cola) de ratones db/db (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio
equivalentes de glucosa en sangre. Se les administra por vía oral
(junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a
ensayar, una vez al día, durante 7-14 días.
Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del
ojo o de la cola y se determinan los niveles de glucosa en
sangre.
Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la
cola) de ratones hApoAl (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y estos se agrupan en función de los niveles promedio
equivalentes de triglicéridos en suero. Se les administra por vía
oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el
compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7-14
días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena
del ojo o de la cola y se determinan los niveles de triglicéridos
en suero.
Para determinar los niveles de colesterol HDL
plasma, se extrae sangre de ratones hApoAl y estos se agrupan con
arreglo a los niveles promedio equivalentes de colesterol HDL en
plasma. Se administra a los ratones por vía oral el vehículo o el
compuesto de ensayo durante 7-14 días y al día
siguiente se les extrae sangre de nuevo. Se analiza el contenido de
colesterol HDL en plasma.
Además, para demostrar las actividades sobre el
SNC de los compuestos de la presente invención, se llevan a cabo
los siguientes ensayos "in vivo".
Se aplica habitualmente el ensayo Morris Water
Maze para evaluar el aprendizaje de un trabajo y la memoria
espacial (Jaspers y col., Neurosci. Lett. 117,
149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods
11, 47-60, 1984). Para ello se colocan los
animales en un estanque de agua dividido en cuadrantes. Se colocan
los animales en el estanque y se espera que localicen una
plataforma oculta en un tiempo predeterminado. Durante un cierto
número de pruebas de entrenamiento, el animal aprende a localizar la
plataforma y escapar del estanque. Se determinan diferentes
parámetros del animal durante estos ensayos. Se registran de cada
animal la distancia total recorrida, número de pruebas hasta
localizar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma y el
trayecto recorrido a nado. Se mide la capacidad de aprendizaje del
animal por el período de tiempo o el número de pruebas que necesita
para encontrar la plataforma oculta. El déficit o la mejora de la
memoria se determinan por el número de ensayos o la latencia en
encontrar la plataforma un período de tiempo determinado después de
la adquisición. El aprendizaje y la memoria pueden medirse por el
número de veces que el animal cruza el cuadrante, en el que se
halla la plataforma, durante la fase de adquisición.
\newpage
La autoadministración en animales tiene valor
predictivo del potencial de abuso de sustancias en los humanos. Se
puede realizar modificaciones en este procedimiento para identificar
los compuestos que bloquean o inhiben las propiedades reforzantes
de los fármacos con potencial de abuso. Un compuesto, que permite
dejar la auto-administración de un fármaco, puede
prevenir el abuso de tal fármaco o su dependencia (Ranaldi y col.,
Psychopharmacol. 161, 442-448, 2002;
Campbell y col., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8,
312-25, 2000). En un ensayo de autoadministración
se colocan los animales en las cámaras de operación que contienen
palancas activas e inactivas. Cada respuesta a la palanca activa
produce la infusión del compuesto de ensayo o de un fármaco conocido
de autoadministración. Las pulsaciones de la palanca inactiva no
tienen efecto, pero también se registran. Se entrenan los animales
para que se autoadministren compuesto o fármaco durante un período
de tiempo establecido, dándoles acceso al fármaco durante cada
sesión diaria. La iluminación de la luz de la cámara señala el
inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto o fármaco.
Una vez finaliza la sesión, la luz de la cámara se apaga.
Inicialmente tiene lugar una infusión de fármaco cada vez que se
pulsa la palanca activa. Una vez se ha establecido el
comportamiento de pulsar la palanca, va aumentando el número de
pulsaciones que producen una infusión de fármaco. Después de lograr
una autoadministración estable de compuesto o fármaco, puede
evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento
reforzado por el fármaco. La administración de este segundo
compuesto antes de la sesión puede potenciar, o eliminar o dejar
inalterado el comportamiento de autoadministración.
Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula
I.
La afinidad de los compuestos de la invención
con los receptores de canabinoides CB1 se determina utilizando
preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano
(HEK), a las que se transfecta transitoriamente el receptor de
canabis CB1 utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en
combinación con el radioligando
[3H]-CP-55,940. Después de la
incubación de una preparación reciente de membrana de células con el
ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se
realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración
a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en
el filtro por recuento de centelleo líquido.
La afinidad de los compuestos de la invención
con los receptores de canabinoides CB2 se determina utilizando
preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano
(HEK), a las que se transfecta transitoriamente el receptor de
canabis CB2 utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en
combinación con el radioligando
[3H]-CP-55,940. Después de la
incubación de una preparación reciente de membrana de células con el
ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se
realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración
a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en
el filtro por recuento de centelleo líquido.
La actividad antagonista de canabinoides CB1 de
los compuestos de la invención se determina mediante estudios
funcionales empleando células CHO, en las que se expresan de modo
estable los receptores humanos de canabinoides CB1 (véase M.
Rinaldi-Carmona y col., J. Pharmacol. Exp. Ther.
278 (1996) 871). La expresión estable del receptor humano de
canabinoides en sistemas celulares se describió por primera vez en
Nature 346, 561-564, 1990 (CB1) y Nature
365, 61-65, 1993 (CB2), respectivamente. La
adenilil-ciclasa se estimula empleando forscolina y
midiendo la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación
concomitante de receptores de CB1 por acción de agonistas de
receptores de CB1 (p.ej. CP-55,940 o
(R)-WIN-55212-2)
puede atenuar la acumulación de cAMP, inducida por la forscolina,
en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta
mediada por el receptor de CB1 puede antagonizarse con antagonistas
del receptor de CB1, por ejemplo los compuestos de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) presentan una
afinidad excelente con el receptor CB1, determinada en las
condiciones experimentales descritas por Devane y col., Mol.
Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos
de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables
son antagonistas y selectivos del receptor de CB1, con afinidades
inferiores a K_{i} = 0,5 \muM, con preferencia inferiores a 200
nM, con mayor preferencia de 1 nM a 100 nM. Presentan una
selectividad por lo menos 10 veces mayor que con el receptor
CB2.
En este estudio se utilizan ratones NMRI machos,
que se adquieren a Research Consulting Company Ltd (RCC) de
Füllinsdorf (Suiza). Para este estudio se emplean ratones, que pesan
30-31 g. La temperatura ambiente es aproximadamente
20-21ºC y la humedad relativa de
55-65%. En los recintos se mantiene un ciclo de
luz-oscuridad de 12 horas y todos los ensayos se
realizan en la fase luminosa. El acceso al grifo de agua y al pienso
es discrecional.
Todas las mediciones se realizan entre las 12:00
horas de la mañana y las 5:00 de la tarde. Se introducen los
ratones en este ambiente y se habitúan por lo menos durante dos
horas antes del inicio del ensayo. Siempre tienen libre acceso al
pienso y al agua. Se emplean 8 ratones para cada dosis. Se
determinan las mediciones de la temperatura corporal rectal
mediante una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro
digital (Digi-sense nº 8528-20 de
Cole Parmer, Chicago, EE.UU.). La sonda se inserta unos 3,5 cm en
cada ratón.
Se toma la temperatura corporal 15 min antes de
la administración ya sea de vehículo, ya sea del antagonista/
agonista inverso del receptor de CB1. Después de 30 ó 90 min de la
administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, se
registra la temperatura corporal rectal con el fin de evaluar
cualquier influencia del compuesto propiamente dicho.
Inmediatamente después se administra el agonista del receptor de CB,
el CP 55,940 (0,3 mg/kg), por vía intravenosa, y 20 min después de
la administración i.v. del CP 55940, se mide de nuevo la
temperatura corporal.
Se evalúa la actividad "in vivo" de
los compuestos de la fórmula (1) por su capacidad de regular la
conducta de alimentación, registrando el consumo de pienso de los
animales privados de pienso.
Se entrenan las ratas para tener acceso al
pienso durante 2 h al día y durante 22 h se les impide el acceso.
Una vez entrenados en estas condiciones, la cantidad de pienso que
comen cada día durante estas 2 h que dura la sesión de la comida se
mantiene constante día tras día.
Para estudiar la capacidad de los compuestos de
la fórmula I para reducir la cantidad de pienso ingerido se emplean
8 animales en un ensayo cruzado. Se alojan las ratas individualmente
en jaulas de Plexiglas con una rejilla en el piso, con un papel por
debajo del piso de la jaula para recoger cualquier desecho. Durante
2 h se les presenta un dispensador de pienso (bote) que se ha
llenado con una cantidad de pienso pesada previamente. Al término
de la sesión de comida, se devuelven las ratas a su jaula habitual.
Se pesa cada rata antes del inicio del ensayo y se anota la
cantidad de pienso consumido durante esta sesión de comida de 2 h.
60 min antes del inicio de la sesión de 2 h de comida de pienso se
administran ya sea varias dosis del compuesto de ensayo, ya sea del
vehículo. En este ensayo se incluye un control positivo de
Rimonabant (SR141716). Se realiza un análisis Anova con mediciones
repetidas con el test de Student Neumann-Keuls al
efecto. * P < 0,05 si se compara con las ratas tratadas con
solución salina.
La utilidad de los compuestos de la fórmula I en
enfermedades o trastornos puede demostrase además en modelos de
enfermedades de animales, que se han descrito en la bibliografía
técnica. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de
enfermedades de animales: a) reducción de la ingestión de pienso
dulce en titis (marmosets) (Behavioural Pharm. 9,
179-181, 1998); b) reducción de la ingestión de
sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 132,
104-106, 1997); c) reducción de la actividad motora
y acondicionamiento espacial en ratas (Psychopharm. 135,
324-332, 1998); Psychopharmacol. 151,
25-30, 2000); d) actividad locomotora espontánea en
ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 277, 586-594,
1996); e) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones
(Sci. 283, 401-404, 1999).
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones
farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica.
Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía
peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por
vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones
inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej.
en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la
administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier
experto en la materia, mediante la incorporación del polimorfo
descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica
junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes,
no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los
adyuvantes farmacéuticos ordinarios.
Los materiales vehículo idóneos no son solamente
los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales
vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden
utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas
recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales
vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los
polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la
naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el
uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda).
Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el
azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para
las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes,
los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales
vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites
naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles
semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las
preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos
semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras
líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los
esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes
farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes
y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia,
los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión
osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes
y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos y polimorfos
de la presente invención puede variar dentro de amplios límites, en
función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de
salud individual del paciente y del modo de administración y deberá
ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso
particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una
dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y
100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil
farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la
presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en
una o varias subdosis, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la
fórmula I, con preferencia 1-100 mg.
Los siguientes ejemplos tienen por finalidad
ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no
se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la
misma.
EM = espectrometría de masas; ISP =
pulverización de iones, equivale a la ESI (pulverización
electrónica); los datos RMN se indican en partes por millón
(\delta) con respecto al patrón interno de tetrametilsilano y se
refieren a la señal de bloqueo de deuterio del disolvente de la
muestra como referencia (DMSO-d_{6} a menos que
se indique lo contrario); constante de acoplamiento (J) se indica en
hertzios; p.f. = punto de fusión; p.eb. = punto de ebullición.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,050 g de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en 2 ml de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura
ambiente 0,063 g de hexametilenimina y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla
reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica
con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se
seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de
heptano a acetato de etilo al 25% en heptano, obteniéndose 0,049 g
del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 413,5.
El material de partida se prepara del modo
siguiente:
Ejemplo
1a
A una solución de 5,058 g de
3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina
en 100,0 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden a
temperatura ambiente 1,156 g de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y se agita
durante 0,5 horas. A la mezcla resultante se le añade una solución
de 5,30 g de carbonato sódico en 50,0 ml de agua y 3,078 g de ácido
4-fluorfenilborónico. Se calienta la mezcla a 100ºC
durante 5 h. Se reparte la solución amarilla resultante entre una
solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se lava
la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al
10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con
un gradiente de heptano a diclorometano, obteniéndose 3,22 g del
compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 268,1 y 270,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b
A una solución de 1,87 g de la
5-bromo-3-(4-fluor-fenil)-pirazin-2-ilamina
en 35 ml de metanol se le añaden 15 ml de acetato de etilo, 0,260 g
de un complejo 1:1 de cloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) con diclorometano y 1,95 ml de trietilamina y se agita la
mezcla a 110ºC con una presión de 70 bar de monóxido de carbono
durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice con heptano:
acetato de etilo = 1 : 1, obteniéndose 1,26 g del compuesto
epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP) (M+H^{+}) =
248,3.
Ejemplo
1c
A una suspensión de 1,26 g de
5-amino-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo en 25,0 ml de dibromometano se le añaden 0,85 ml de
nitrito de isoamilo. A la suspensión resultante se le añade a
temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de 0,82 ml de
trimetilbromosilano en 5 ml de dibromometano. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución turbia
resultante se le añade una solución acuosa de bicarbonato sódico al
10%, se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato
magnésico, se concentra y se purifica por cromatografía a través de
gel de sílice aplicando un gradiente de heptano a acetato de etilo
al 10% en heptano, obteniéndose 0,81 g del compuesto epigrafiado en
forma de cristales blancos. EM (ISP) (M+H^{+}) = 311,1 y
313,0.
Ejemplo
1d
A una solución de 0,81 g de
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano se le añaden a temperatura
ambiente 2,6 ml de una solución 1M de hidróxido de litio en agua y
se agita la mezcla durante 15 minutos. Se reparte la solución
resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica
con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico
y se concentra, obteniéndose 0,78g del compuesto epigrafiado en
forma de cristales blancos. EM (ISP) (M+H^{+}) = 297,2 y
299,0.
Ejemplo
1e
A una solución de 0,78 g del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en 15,0 ml de diclorometano se le añaden a temperatura ambiente
0,39 g de la
(1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la
suspensión blanca resultante se le añaden 0,333 g del
4-amino-2-ciclopropil-butan-2-ol
y 0,45 ml de N-etildiisopropilamina y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla
resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
diclorometano. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con
sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice empleando un gradiente de
heptano a acetato de etilo al 25% en heptano, obteniéndose 0,70 g
del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 394,1 y 396,0.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,050 g (0,00016 moles) del
ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
en 2 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente
0,055 g (0,00032 moles) del
1,1'-carbonil-diimidazol y se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla
resultante se le añade 0,072 g (0,00063 moles) del
1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se
reparte la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido
cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se seca
la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando
un gradiente de heptano a acetato de etilo, obteniéndose 0,043 g
(rendimiento: 66%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite
ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) = 415.
Se obtiene el material de partida, la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de pasos.
Ejemplo
2a
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1a por sustitución del ácido
4-fluorfenilborónico por el ácido
4-clorofenilborónico, en forma de sólido amarillo en
un rendimiento del 78%. EM (ISP) (M+H^{+}) = 284,0 y 286,0.
\newpage
Ejemplo
2b
A una solución de 0,5 g (0,0018 moles) de la
5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazin-2-ilamina
en 10 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente
0,240 g de hidruro sódico al 55% en aceite (0,006 moles) y 0,49 g de
1-bromo-5-cloro-pentano
(0,0025 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
0,5 horas. Se añaden otros 0,130 g de hidruro sódico al 55% en
aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se
reparte la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido
cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases, se seca la
fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando un
gradiente de acetato de etilo al 30% en heptano a acetato de etilo,
obteniéndose 0,043 g (rendimiento: 83%) del compuesto epigrafiado
en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ISP) (M+H^{+}) = 354,1
y 356,0.
Ejemplo
2c
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-piperidin-1-il-pirazina
de modo similar al descrito para la transformación del ejemplo 1b,
en forma de espuma blanca mate en un rendimiento del 85%. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 332,2 y 334,2.
Ejemplo
2d
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo de modo similar al descrito para la transformación del
ejemplo 1d, en forma de sólido cristalino de color blanco mate en
un rendimiento del 93%. EM (ISP) (M+H^{+}) = 318,0 y 320,0.
Como alternativa puede prepararse el compuesto
del ejemplo 2, la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
a partir de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
por la misma metodología que se ha descrito en el ejemplo 1.
Se obtiene el material de partida, la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de pasos.
Ejemplo
2e
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazin-2-ilamina
(ejemplo 2a) de modo similar al descrito en el ejemplo 1b en forma
de sólido cristalino de color blanco mate, de punto de fusión =
186-188ºC en un rendimiento del 82%. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 264,1 y 266,2.
Ejemplo
2f
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
5-amino-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo de modo similar al descrito en el ejemplo 1c, en forma de
sólido cristalino de color blanco mate, que funde a
104-105ºC, en un rendimiento del 82%.
Ejemplo
2g
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo de modo similar al descrito en el ejemplo 1d, en forma de
sólido cristalino de color blanco mate, que funde a
190-191ºC, en un rendimiento del 97,5%.
Ejemplo
2h
A una suspensión de 0,700 g (0,00223 moles) del
ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en 7,0 ml de diclorometano se le añade una solución de 0,35 g
(0,00262 moles) de la
(1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. A la
solución amarilla resultante se le añade por goteo durante 15
minutos una solución de 0,296 g (0,00257 moles) del
1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
y 0,433 g de la etildiisopropilamina en 4,0 ml de diclorometano y
se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se reparte
la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al
10% y acetato de etilo. Se separan las fases, se seca la fase
orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla
7:3 de heptano:acetato de etilo, obteniéndose 0,748 g (81% del
rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de espuma
ligeramente amarilla. EM (ISP) (M+H^{+}) = 410,1 y 412,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 y
4
y
Se separa la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
racémica (ejemplo 2) en sus enantiómeros (-) y (+) por
cromatografía en una columna Chiral Pack AD empleando como eluyente
una mezcla de heptano y etanol. Se obtiene el compuesto del ejemplo
3 en forma de espuma blanca, EM (ISP) = 415,3 (M+H^{+}); 397,0
(M-H_{2}O+H^{+}). Se obtiene el compuesto del
ejemplo 4 en forma de espuma blanca, EM (ISP) = 415,3 (M+H^{+});
397,0 (M-H_{2}O+H^{+}). Se asigna la
estereoquímica por correlación con los ejemplos 3a y 4a.
Ejemplos 3a y
4a
y
Como alternativa puede efectuarse la separación
de enantiómeros en el estadio de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 2h); una vez más por cromatografía en una columna Chiral
Pack AD empleando como eluyente una mezcla de heptano y etanol. Se
obtienen los enantiómeros puros en forma de sólidos cristalinos y
la estereoquímica absoluta se asigna por análisis de rayos X de
cristales individuales. El enantiómero (-) que se eluye en primer
lugar resulta ser la
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(3a) (de p.f. = 127-128ºC) y el enantiómero (+) que
eluye en segundo lugar resulta ser la
((R-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(4a) (de p.f. = 125-126ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,020 g de la
((R-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(4a) en 2 ml de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura
ambiente 0,017 g de pirrolidina. Se agita la mezcla durante 6
horas. El material de partida se ha consumido por completo, como
ponen de manifiesto los análisis de HPLC y cromatografía de capa
fina (CCF). Se reparte la mezcla reaccionante entre ácido cítrico
del 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase
orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y
salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
obteniéndose 0,017 g (rendimiento: 89%) del compuesto epigrafiado en
forma de espuma blanca. EM (ISP) (M+H^{+}) = 401,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5,
pero sustituyendo la pirrolidina por hexametilenimina, se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento:
96%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 429,5.
\newpage
De modo similar al descrito en el ejemplo 5,
pero sustituyendo la pirrolidina por la
N-(2-metoxietil)metilamina, se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de aceite (rendimiento: 46%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 419,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5,
pero sustituyendo la pirrolidina por la
metil-isoamilamina, se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento:
89%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 431,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5,
pero sustituyendo la pirrolidina por la
N-metil-hexilamina, se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo
(rendimiento: 98%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 445,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de
aceite incoloro (rendimiento: 69%) de modo similar al descrito en
el ejemplo 5 mediante la sustitución de la pirrolidina por
aminometilciclopropano. EM (ISP) (M+H^{+}) = 401,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de
aceite incoloro (rendimiento: 25%) de modo similar al descrito en
el ejemplo 5 sustituyendo la pirrolidina por la azetidina. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 387,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5,
pero sustituyendo la pirrolidina con
3-metoxi-azetidina, se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (84% del
rendimiento teórico). EM (ISP) (M+H^{+}) = 417,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de
aceite incoloro (rendimiento: 93%) de modo similar al descrito en
el ejemplo 5 sustituyendo la pirrolidina por la
3-etoxi-azetidina. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 431,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5,
pero sustituyendo la pirrolidina por la
ciclopropil-metil-amina, se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento:
43%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 401,5.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5,
pero sustituyendo la pirrolidina por la
ciclopropilmetil-metil-amina, se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro
(rendimiento: 43%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 415,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de
aceite incoloro (rendimiento: 99%) de modo similar al descrito en
el ejemplo 5 utilizando el 2-(metilamino)-etanol en
lugar de la pirrolidina. EM (ISP) (M+H^{+}) = 405,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 2,
pero partiendo del ácido
6-fenil-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM
(ISP) (M+H^{+}) = 381,5.
Se obtiene el material de partida, el ácido
6-fenil-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de pasos:
Ejemplo
17a
De modo similar al descrito en el ejemplo 1a,
pero sustituyendo el ácido 4-fluorfenilborónico por
el ácido fenilborónico, se obtiene el compuesto epigrafiado en
forma de sólido amarillento (rendimiento: 71%). EM (ISP)
(M+H^{+}) = 252,1 y 253,1.
Ejemplo
17b
De modo similar al descrito en el ejemplo 2b,
pero partiendo de la
5-bromo-3-fenil-pirazin-2-ilamina,
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento
(rendimiento: 86%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 318,0 y 320,1.
Ejemplo
17c
De modo similar al descrito en el ejemplo 2c,
pero partiendo de la
5-bromo-3-fenil-pirazin-2-ilamina,
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento
(rendimiento: 86%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 297,2 y 299,1.
Ejemplo
17d
De modo similar al descrito en el ejemplo 2d,
pero partiendo del
6-fenil-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
ligeramente amarillo (rendimiento: 95%). EM (ISP) (M+H^{+}) =
283,1 y 285,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro de
modo similar al descrito en el ejemplo 8. EM (ISP) (M+H^{+}) =
465,5.
Se obtiene el material de partida, la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de pasos:
Ejemplo
18a
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1a, pero sustituyendo el ácido
4-fluorfenilborónico por el ácido
(4-trifluormetil)fenilborónico, se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento:
69%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 317,9 y 320,0.
Ejemplo
18b
De modo similar al descrito en el ejemplo 2e,
pero partiendo de la
5-bromo-3-(4-trifluormetil-fenil)-pirazin-2-ilamina,
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
marrón (rendimiento: 61%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 298,1.
Ejemplo
18c
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 2f, se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del
5-amino-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo, en forma de aceite blanco mate (rendimiento: 59%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 361,0 y 363,0.
Ejemplo
18d
De modo similar al descrito en el ejemplo 2g se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo, en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 100%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 346,9 y 348,9.
Ejemplo
18e
De modo similar al descrito en el ejemplo 2h se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
en forma de sólido blanco (rendimiento: 47%) EM (ISP) (M+H^{+}) =
443,9 y 445,9.
Ejemplos 18f y
18g
y
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis en los ejemplos 3a y 4a, se obtienen los compuestos
epigrafiados por HPLC quiral preparativa de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluor-metil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en forma de espuma blanca (43,2% y 43,6% del rendimiento teórico).
EM (ISP) (M+H^{+}) = 444,3 y 446,2; EM (ISP) (M+H^{+}) = 444,1
y 446,0.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 15 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) =
449,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 14 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) =
435,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,052 g de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en 2 ml de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura
ambiente 0,024 g del clorhidrato de la
ciclopropil-metil-amina y 0,04 ml
de N-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 72 horas. Se reparte la mezcla
reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica
con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se
seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 0,033 g
(rendimiento: 61%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite
incoloro. EM (ISP) (M+H^{+}) = 451,1.
Se obtiene el material de partida, la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de reacciones:
Ejemplo
21a
A una solución de 10,0 g de la
3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina
en 100,0 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden a
temperatura ambiente 2,285 g de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y se agita la mezcla
durante 0,5 horas. A la solución resultante, de color rojo
anaranjado, se le añade una solución de 10,5 g de carbonato sódico
en 50,0 ml de agua y 8,96 g del ácido
4-trifluor-metoxifenilborónico. Se
calienta la mezcla a 100ºC durante 6 horas con agitación. Se enfría
la solución amarilla resultante a temperatura ambiente y se reparte
entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico
y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano al 100% a
acetato de etilo al 100%, obteniéndose 10,42 g (79% del rendimiento
teórico) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) = 334,1 y 336,4.
Ejemplo
21b
A una solución de 10,20 g (0,029 moles) de la
5-bromo-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina
en 100 ml de metanol y 40 ml de acetato de etilo se le añaden 0,500
g (0,0006 moles) de
PdCl_{2}-dppf-CH_{2}Cl_{2}
(aducto de cloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) con diclorometano, nº de registro CAS:
[95464-05-4]) y 8,113 ml (5,9 g,
0,058 moles) de trietilamina y se agita la mezcla a 110ºC con una
presión de monóxido de carbono de 70 bar durante 4 h. Se evaporan
los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice con un gradiente de heptano al 100% a acetato de
etilo al 100%, obteniéndose 6,800 g (rendimiento: 73%) del
compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino de color blanco
mate. EM (ISP) (M+H^{+}) = 314,0.
Ejemplo
21c
A una suspensión de 6,8 g (0,022 moles) del
5-amino-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo en 150 ml de dibromometano se le añaden 3,50 ml (3,052 g;
0,026 moles) de nitrito de isoamilo. A la suspensión resultante se
le añade por goteo a 0ºC durante 30 minutos una solución de 3,38 ml
(3,38 g; 0,026 moles) de trimetilbromosilano en 5 ml de
dibromometano. Se agita la mezcla a 0ºC durante 0,5 horas y a
temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla reaccionante
turbia resultante se le añaden con agitación aprox. 150 ml de una
solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%. Se separan las fases,
se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se concentra y se
purifica por cromatografía a través de gel de sílice con un
gradiente de heptano al 100% a acetato de etilo al 10% en heptano,
obteniéndose 6,38 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido
cristalino de color blanco mate. EM (ISP) (M+H^{+}) = 377,0 y
379,0.
\newpage
Ejemplo
21d
A una solución de 6,38 g (0,016 moles) del
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo en 120 ml de tetrahidrofurano se le añaden a temperatura
ambiente 17 ml de una solución 1M de hidróxido de litio en agua
(0,017 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45
minutos. Se reparte la mezcla reaccionante transparente resultante
entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de
etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua y
salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra,
obteniéndose 6,05 g (rendimiento: 99%) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido cristalino blanco. EM (ISP) (M+H^{+}) = 363,0 y
364,9.
Ejemplo
21e
A una solución de 1,0 g (0,0028 moles) del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en 80,0 ml de diclorometano se le añaden a temperatura ambiente 0,4
ml (0,405 g; 0,0030 moles) de la
(1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina
y se agita la mezcla durante 0,5 horas. A la solución oscura
resultante se le añaden 0,35 g (0,0030 moles) del
(1R,2R)-2-amino-ciclohexanol
y 0,94 ml (0,712 g, 0,0060 moles) de
N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla
reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica
con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se
seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de
heptano al 100% a heptano con un 40% de acetato de etilo,
obteniéndose 1,107 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido
ceroso blanco. EM (ISP) (M+H^{+}) = 360,0
y 362,0.
y 362,0.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 21 se
obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el clorhidrato de la
ciclopropil-metil-amina por el
clorhidrato de la
ciclopropilmetil-metil-amina, en
forma de espuma blanca mate (rendimiento: 22%). EM (ISP)
(M+H^{+}) = 465,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 21 se
obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el clorhidrato de la
ciclopropil-metil-amina por el
clorhidrato de la
metil-(3-metil-butil)-amina,
en forma de espuma blanca mate (rendimiento: 22%). EM (ISP)
(M+H^{+}) = 481,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 14 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) =
451.
Se obtiene el material de partida, la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
a partir del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 21d) de modo similar al descrito en el ejemplo 2h y
ejemplo 4a.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 24 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo sustituyendo el clorhidrato de la
ciclopropil-metil-amina por el
clorhidrato de la
ciclopropilmetil-metil-amina. EM
(ISP) (M+H^{+}) = 465.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,05 g (0,0006 moles) del
monometiléter del etilenglicol en 2 ml de sulfóxido de dimetilo se
le añaden a temperatura ambiente 0,015 g (0,0004 moles) de hidruro
sódico al 55% en aceite y se agita la mezcla durante 30 minutos a
temperatura ambiente. A la suspensión resultante se le añaden 0,050
g (0,00012 moles) de la
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de ácido
cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la
fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%
y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con
un gradiente de heptano al 100% a acetato de etilo al 100%,
obteniéndose 0,028 g (rendimiento: 57%) del compuesto epigrafiado en
forma de aceite incoloro. EM (ISP) (M+H^{+}) = 406,4
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 406,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 26 partiendo de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y sustituyendo el monometiléter del etilenglicol por
ciclopentilmetanol. EM (ISP) (M+H^{+}) = 430,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 26 partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y sustituyendo el monometiléter del etilenglicol por
ciclopentilmetanol. EM (ISP) (M+H^{+}) = 430,1.
Ejemplo
29a
Se obtiene el material de partida de modo
similar al descrito en el ejemplo 21e sustituyendo el ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
por el ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 410,0 y 412,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 26 utilizando la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en lugar de la
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 406,1.
\global\parskip0.930000\baselineskip
A una solución de 0,030 g (0,0009 moles) del
ácido
6-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
en 2,0 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente
0,029 g (0,0018 moles) de 1,1'-carbonildiimidazol y
se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la
solución resultante, de color marrón, se le añaden 0,020 g (0,0018
moles) del
1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
y se agita la mezcla durante 3 horas. Se reparte la mezcla
reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y
acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica
con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se
seca con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice utilizando un gradiente de
heptano a acetato
de etilo, obteniéndose 0,021 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ISP) (M+H^{+}) = 440,4.
de etilo, obteniéndose 0,021 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ISP) (M+H^{+}) = 440,4.
Se obtiene el material de partida, el ácido
6-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de reacciones:
Ejemplo
31a
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1a sustituyendo el ácido
4-fluorfenilborónico por el ácido
2,4-diclorofenilborónico.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm) \delta = 4,53 (s,
2H); 7,37-7,43 (m, 2H); 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H);
8,12 (s, 1H).
Ejemplo
31b
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
5-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-ilamina
de modo similar al descrito para la transformación del ejemplo 21c,
en forma de cristales incoloros, que funden a
128-130ºC.
Ejemplo
31c
A una solución de 0,077 g (0,001 moles) del
2-metoxietanol en 2 ml de sulfóxido de dimetilo se
le añaden a temperatura ambiente 0,088 g (0,002 moles) de hidruro
sódico (al 55% en aceite) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h. A la solución resultante se le añaden 0,352 g
de la
2,5-dibromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-pirazina
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se reparte
la mezcla reaccionante resultante entre agua y acetato de etilo, se
separan las fases y se lava la fase orgánica dos veces con agua, se
seca con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice utilizando como eluyente
una mezcla 3:1 de diclorometano:heptano y después diclorometano,
obteniéndose 0,090 g (rendimiento: 24%) del compuesto epigrafiado
como compuesto que eluye en primer lugar, en forma de cristales
blancos que funden a 92-93ºC y 0,171 g
(rendimiento: 45%) de su isómero, la
2-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina,
como compuesto que eluye en segundo lugar, en forma de aceite
amarillento.
Ejemplo
31d
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
5-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-metoxi-etoxi)-pirazina
de modo similar al descrito para la transformación del ejemplo 21b.
EM (ISP) (M+H+) = 357,0 y 359,1.
Ejemplo
31e
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
3-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxilato
de metilo de modo similar a la transformación descrita en el
ejemplo 2d. EM (ISP) (M+H^{+}) = 343,1 y 344,9.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 31, se
obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el
1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
por el
(1R,2R)-2-amino-ciclohexanol,
en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento: 50%). EM (ISP)
(M+H^{+}) = 440,4.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el monometiléter del
etilenglicol por el monometiléter del propilenglicol. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 420,1.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 31,
partiendo del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro
(rendimiento: 47%). EM (ISP) (M+H+) = 418,3.
Se obtiene el material de partida, el ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de reacciones:
Ejemplo
34a
A una suspensión de 12,00 g (0,033 moles) de la
5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazin-2-ilamina
en 80 ml de dibromometano se le añaden 5,93 g de nitrito de
isoamilo. A la mezcla resultante se le añade a temperatura ambiente,
por goteo y con agitación durante aprox. 45 min una solución de
7,75 g de trimetilbromosilano en 20 ml de dibromometano. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución oscura
resultante se le añaden 100 ml de una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10%. Se separan las fases y se lava la fase
orgánica con salmuera. A la fase orgánica se le añade gel de sílice
(aprox. 100 g) y se elimina el disolvente con un aspirador de
vacío. Se purifica el producto por cromatografía con una mezcla 1:3
de diclorometano:heptano, obteniéndose 11,93 g (rendimiento: 79%)
de la
2,5-dibromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazina
en forma de cristales blancos que funden a
123-125ºC y como producto secundario 0,300 g de la
5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(3-metil-butoxi)-pirazina
en forma de aceite amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) = 357,0 y
355,0.
Ejemplo
34b
De modo similar al descrito en el ejemplo 1b, se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(3-metil-butoxi)-pirazina
en un rendimiento del 82% en forma de sólido blanco. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 335,2 y 337,2.
Ejemplo
34c
De modo similar al descrito en el ejemplo 1c se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxilato
de metilo en un rendimiento cuantitativo, en forma de sólido
blanco. EM (ISP) (M+H^{+}) = 321,1 y 323,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 34 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
(1R,2R)-2-amino-ciclohexanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 418,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 34 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico
y 1-aminopiperidina. EM (ISP) (M+H^{+}) =
403,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,05 g (0,00016 moles) del
ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
en 2,0 ml de diclorometano se le añaden 0,024 g de la
1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la
solución resultante, de color ligeramente marrón, se le añaden
0,040 g del clorhidrato del
(1-amino-ciclopropil)-metanol
y por goteo 0,1 ml de la
N-etildiisopropil-amina. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la
mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10%
y acetato de etilo. Se separan las fases y se seca la fase orgánica
con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice utilizando un gradiente de
heptano a acetato de etilo, obteniéndose 0,035 g (rendimiento: 55%)
del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ISP)
(M+H^{+}) = 378,3.
Se obtiene el material de partida, el ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
mediante la siguiente sucesión de reacciones:
Ejemplo
37a
A una solución de 2,942 g (0,035 moles) de
metoxietanol (secado con tamices moleculares de 3\ring{A}) en 50
ml de sulfóxido de dimetilo (secado con tamices moleculares de
3\ring{A}) se le añaden 3,37 g de hidruro sódico al 55% en aceite
(0,077 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30
min. A la solución resultante se le añaden 10,00 g de la
2,5-dibromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazina
(ejemplo 34a) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1
h. Se reparte la mezcla reaccionante oscura entre agua y acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de ácido
cítrico al 10%, una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y
salmuera, se seca con sulfato magnésico y se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 3:1 de
heptano:diclorometano, obteniéndose 2,2 g (18% del rendimiento
teórico) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos
que funden a 79-80ºC.
Ejemplo
37b
De modo similar al descrito en el ejemplo 1b se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-etoxi)-pirazina
en forma de sólido blanco (rendimiento: 82%). EM (ISP) (M+H^{+})
= 323,3.
Ejemplo
37c
De modo similar al descrito en el ejemplo 1d se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxilato
de metilo, en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 83%),
que funde a 155-156ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 36, se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
partiendo del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
(rendimiento: 54%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 391,1.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 37 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
partiendo del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y 1-(aminometil)-1-ciclopropanol
(rendimiento: 33%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 378,3.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y ciclopropilmetanol en forma de espuma blanca (rendimiento: 73%).
EM (ISP) (M+H^{+}) = 386,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
(tetrahidrofuran-2-il)-metanol
(rendimiento: 47%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 416,5.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metanol
(rendimiento: 75%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 432,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 32 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 37c) y
2-amino-1,1-diciclopropil-etanol
(rendimiento: 36%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 432,3.
Se obtiene el material de partida, el
2-amino-1,1-diciclopropil-etanol,
mediante la siguiente sucesión de pasos:
Ejemplo
43a
A 20 ml de una solución 0,5 M (0,010 moles) de
cloruro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano se le añade una
solución de 1,00 g (0,004 moles)
dibencilamino-acetato de etilo en 10 ml de
tetrahidrofurano y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 18 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre una
solución acuosa de cloruro amónico al 10% y acetato de etilo, se
separan las fases y se purifica la fase orgánica por cromatografía
a través de gel de sílice con una mezcla de 9:1 a 4:1 de
heptano:acetato de etilo, obteniéndose 0,29 g (26% del rendimiento
teórico) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) = 322,3.
Ejemplo
43b
A una solución de 0,28 g del
1,1-diciclopropil-2-dibencilamino-etanol
(0,00087 moles) en 10 ml de metanol se le añaden 0,060 g de
Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (Fluka 7663) y se
hidrogena la mezcla con una presión de hidrógeno de 8 bar a 60ºC
durante 2 horas. Se separa el catalizador por filtración, se
concentran las aguas madres y se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 90:10:1 de
MeCl_{2}/MeOH/NH_{3}, obteniéndose 0,10 g (rendimiento: 81%) del
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz, ppm) \delta =
0,28-0,45 (m, 8H); 0,71-0,78 (m,
2H); 2,77 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26
puede obtenerse el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
partiendo de la
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y metanol. EM (ISP) (M+H^{+}) = 388,3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Puede obtenerse el material de partida, la
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
a partir del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 2g) y
2-amino-1,1-diciclopropil-etanol
(ejemplo 43b) de modo similar al descrito en el ejemplo 2h.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 37 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del
(1-aminometil-ciclopropil)-metanol
y del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
en forma de sólido cristalino blanco que funde a
93-94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y de
(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metanol,
en forma de espuma blanca (rendimiento: 73%). EM (ISP) (M+H^{+})
= 432,5.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y etilenglicol, en forma de espuma blanca (rendimiento: 62%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 392,1.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y n-butanol (rendimiento: 91%). EM (ISP)
(M+H^{+}) = 404,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,0041 g (0,0001 moles) de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en 1,0 ml de 2,2,2-trifluoretanol se le añaden
0,200 g (0,0006 moles) de carbonato de cesio y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 7 días. Se reparte la mezcla
reaccionante entre agua y acetato de etilo, se separan las fases y
se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de
sílice con una mezcla 2:1 de heptano:acetato de etilo, obteniéndose
0,042 g (rendimiento: 98%) del compuesto epigrafiado en forma de
cristales blancos que funden a 96-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
1,1,1-trifluor-1-propanol
(rendimiento: 37%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 444,1.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del ciclopropanol (rendimiento: 91%). EM (ISP) (M+H^{+}) =
386,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
partiendo de
la((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del ciclopropanol (rendimiento: 91%). EM (ISP) (M+H^{+}) =
386,1.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 100%), que funde
a 103-104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 97,5%), que
funde a 133-134ºC.
El material de partida se obtiene del modo
siguiente:
Ejemplo
54a
De modo similar al descrito en el ejemplo 21e se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 1d), en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento:
68%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 394,2 y 396,1.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 78%). EM (ISP)
(M+H^{+}) = 390,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18e), en forma de aceite incoloro (rendimiento: 70%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 440,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 28 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18e), en forma de aceite incoloro (91% del rendimiento
teórico). EM (ISP) (M+H^{+}) = 464,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18e), en forma de aceite incoloro (rendimiento: 58%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 436,9.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 42 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18e), en forma de aceite incoloro (rendimiento: 55%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 466,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 56, pero sustituyendo el
metoxietanol por el
3-metil-butanol, en forma de aceite
incoloro (rendimiento: 87%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 452,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 56, pero sustituyendo el
metoxietanol por el n-butanol, en forma de aceite
incoloro (72% del rendimiento teórico). EM (ISP) (M+H^{+}) =
438,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 46 partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18g), en forma de aceite incoloro (23% del rendimiento
teórico). EM (ISP) (M+H^{+}) = 466,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18g), en forma de aceite incoloro (rendimiento: 23%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 466,3.
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 21e), en forma de sólido cristalino (rendimiento: 27%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 456,5.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se
obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el metoxietanol por
el hidroximetilciclopropano, en forma de sólido cristalino
(rendimiento: 60%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 452,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18g) en forma de aceite incoloro (rendimiento: 60%). EM
(ISP) (M+H^{+}) = 455,9.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro
partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18g) (rendimiento: 45%). EM (ISP) (M+H^{+}) = 452,0.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
piridin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 423,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
pirimidin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 424,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
piridazin-3-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 424,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y
pirimidin-4-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 424,2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y
pirazin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 424,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y
pirimidin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 440,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 66 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
partiendo de la
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 18g) y del
pirimidin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 490,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 55 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
piridin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 423,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 55
pero partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
pirimidin-2-il-metanol,
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 424,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 21e) y del
piridin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 489,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 64
pero partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 21e) y del
pirimidin-2-il-metanol
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 490,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 21e) y del
pirimidin-4-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 490,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se
obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón
partiendo de la
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 21e) y del
pirazin-2-il-metanol.
EM (ISP) (M+H^{+}) = 490,2.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26,
pero partiendo de la
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
y del
pirimidin-2-il-metanol,
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo. EM (ISP) (M+H^{+}) = 440,2.
Ejemplo
A
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una
película que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional.
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la
cubierta de tipo película mencionada antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional.
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución,
se envasa en viales utilizando un exceso apropiado y se
esteriliza.
Claims (23)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por
- \quad
- cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- -CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo, dicho cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, piperidinilo y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
- \quad
- m es el número 0 ó 1;
- \quad
- R^{9} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo;
- \quad
- R^{10} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior;
- \quad
- R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
- \quad
- R^{13} es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
- R^{3}
- es -OR^{14}, en el que R^{14} se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o
- \quad
- -NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior y
- \quad
- R^{16} se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o
- \quad
- R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y el azepano, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por alcoxi;
R^{4} y R^{8} con
independencia entre sí son hidrógeno o
halógeno;
R^{5} y R^{7} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior,
halogeno-alcoxi inferior y
ciano;
- R^{6}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano;
en donde el término "inferior" es un grupo
constituido por uno a siete átomos de carbono;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es cicloalquilo, que está sin
sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi
inferior e hidroxialquilo inferior.
3. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} es
cicloalquilo sustituido por hidroxi.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es
-CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo
y dicho cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o
hidroxialquilo inferior, m es el número 0 ó 1, R^{9} se elige
entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo y R^{10} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior.
5. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 4, en la que R^{1} es
-CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo
y en el que m es 1, R^{9} es hidrógeno o alquilo inferior y
R^{10} es hidroxi.
6. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 4, en la que R^{1} es
-CH_{2}-(CR^{9}R^{10})_{m}-cicloalquilo
y dicho cicloalquilo es sustituido por hidroxi o hidroxialquilo
inferior y m es 0.
7. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es piperidinilo.
8. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R^{3} es
-OR^{14}, en el que R^{14} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo
inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e
hidroxialquilo inferior.
9. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{3} es
-OR^{14} y R^{14} es alquilo inferior o cicloalquilo.
10. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{3} es
-OR^{14} y R^{14} es alcoxialquilo inferior o hidroxialquilo
inferior.
11. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{3} es
-OR^{14} y R^{14} se elige entre el grupo formado por
halogeno-alquilo inferior, cicloalquilalquilo
inferior, heterociclilalquilo inferior y heteroarilalquilo
inferior.
12. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R^{3} es
-NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo
inferior y R^{16} se elige entre el grupo formado por alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo
inferior y alcoxialquilo inferior; o R^{15} y R^{16} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico elegido entre el grupo formado por acetidina,
pirrolidina, piperidina y azepano, dicho anillo heterocíclico está
sin sustituir o sustituido por alcoxi.
13. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 ó 12, en la que R^{3}
es -NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} es hidrógeno o alquilo
inferior y R^{16} se elige entre el grupo formado por alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo
inferior y alcoxialquilo inferior.
14. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 ó 12, en la que R^{3}
es -NR^{15}R^{16} y R^{15} y R^{16} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
elegido entre el grupo formado por acetidina, pirrolidina,
piperidina y azepano, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir
o sustituido por alcoxi.
15. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en la que R^{6} se
elige entre el grupo formado por halógeno,
halogeno-alquilo inferior,
halogeno-alcoxi inferior y ciano.
16. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en la que R^{4},
R^{5}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
17. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-
pirazina-2-carboxílico,
pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-
pirazina-2-carboxílico,
pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-6-(4-trifluormetil-fenil)-pirazina-2-
carboxílico,
carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
y todas las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluormetoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
y todas las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\newpage
19. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula I, ya definida en una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 18, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{3} a R^{8}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con una
amina de la
fórmula
IIIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1, con la ayuda de
un agente activante y en condiciones
básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable;
o como alternativa:
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y de
R^{4} a R^{8} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1, con una amina de la
fórmula
VH-NR^{15}R^{16}
en la que R^{15} y R^{16}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la
ayuda de un agente activante y en condiciones
básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo; o como alternativa:
\newpage
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1}, R^{2} y de
R^{4} a R^{8} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1, con un alcohol de la
fórmula
VIR^{14}-OH
en la que R^{14} tiene el
significado definido en la reivindicación 1, en presencia de un
hidruro metálico o un carbonato
metálico,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 y
un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
21. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 18 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas.
22. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 18 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis
de trastornos de ingestión de comida, diabetes de tipo II o
diabetes no dependiente de la insulina, abuso y/o dependencia de
sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de
la nicotina.
23. Uso de los compuestos según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 18 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de trastornos
de ingestión de comida, diabetes de tipo II o diabetes no
dependiente de la insulina, abuso y/o dependencia de sustancias,
incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la
nicotina.
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