ES2223570T3 - Intermedios para la produccion de derivados de acido carboxilico de estructura quinolona. - Google Patents

Intermedios para la produccion de derivados de acido carboxilico de estructura quinolona.

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ES2223570T3 ES00956706T ES00956706T ES2223570T3 ES 2223570 T3 ES2223570 T3 ES 2223570T3 ES 00956706 T ES00956706 T ES 00956706T ES 00956706 T ES00956706 T ES 00956706T ES 2223570 T3 ES2223570 T3 ES 2223570T3
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas sales de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidina que se utilizan en la síntesis de compuestos farmaceúticamente activos. De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I): donde R es alquilo o haloalquilo de 1 a 4 carbonos El compuesto de fórmula (I) es preferentemente dimetanosulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula (I) que comprende la reacción con ácido metanosulfónico de un compuesto de Fórmula (II): donde R es tal se ha definido para la Fórmula (I) y P1 y P2, iguales o diferentes, son grupos adecuados de protección amino que pueden eliminarse mediante tratamiento con ácido metanosulfónico. El grupo protector preferente tanto para P1 como para P2 es t-butoxicarbonilo. La reacción entre el compuesto de Fórmula (II) y ácido metanosulfónico se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de entre 10ºCy 50ºC, preferentemente a una temperatura de 40ºC a 45ºC. La cantidad adecuada de ácido metanosulfónico utilizada para desproteger el compuesto de Fórmula (II) es de 2 a 4 equivalentes. Por ejemplo, 2, 4 equivalentes, utilizados adecuadamente a una temperatura de entre 35ºC y 40ºC; ó 3 equivalentes, utilizados apropiadamente a temperatura ambiente. Con más preferencia, 2, 5 equivalentes utilizados a una temperatura de entre 40ºC y 45ºC.

Description

Intermedios para la producción de derivados de ácido carboxílico de estructura quinolona.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que se utilizan en la producción de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, derivados de ácido carboxílico de estructura quinolona que poseen actividad antibacteriana.
La EP 688772 presenta nuevos derivados del ácido carboxílico naftiridina que tienen actividad antibacteriana, incluido el ácido anhidro (R,S)-7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico de fórmula:
1
En WO 98/42705 se describe el metanosulfonato del ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico e hidratos del mismo incluido el sesquihidrato.
En el documento PCT/KR99/00099 (publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) se revela un proceso para la producción de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidinas y sales de las mismas a partir de aminometilpirrolidin-3-ona y su alcoxilamina correspondiente. Sales adecuadas de las 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidinas vienen descritas como sales clorhidrato, trifluoroacetato y sulfato.
La presente invención se refiere a nuevas sales de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidina que se utilizan en la síntesis de compuestos farmaceúticamente activos.
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
2
donde R es alquilo o haloalquilo de 1 a 4 carbonos
El compuesto de fórmula (I) es preferentemente dimetanosulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula (I) que comprende la reacción con ácido metanosulfónico de un compuesto de Fórmula (II):
3
donde R es tal se ha definido para la Fórmula (I) y P_{1} y P_{2}, iguales o diferentes, son grupos adecuados de protección amino que pueden eliminarse mediante tratamiento con ácido metanosulfónico.
El grupo protector preferente tanto para P_{1} como para P_{2} es t-butoxicarbonilo.
La reacción entre el compuesto de Fórmula (II) y ácido metanosulfónico se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de entre 10ºC y 50ºC, preferentemente a una temperatura de 40ºC a 45ºC.
La cantidad adecuada de ácido metanosulfónico utilizada para desproteger el compuesto de Fórmula (II) es de 2 a 4 equivalentes. Por ejemplo, 2,4 equivalentes, utilizados adecuadamente a una temperatura de entre 35ºC y 40ºC; ó 3 equivalentes, utilizados apropiadamente a temperatura ambiente. Con más preferencia, 2,5 equivalentes utilizados a una temperatura de entre 40ºC y 45ºC.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente, por ejemplo, en un alcohol, como metanol, etanol, isopropanol o n-propanol, diclorometano, acetonitrilo, acetona, isobutil metil cetona, DME, THF, tert-butil metil éter, dioxano o acetato de etilo o una mezcla de cualquiera de ellos. El disolvente es, preferentemente, metanol. Pueden utilizarse hasta 10 equivalentes en volumen de disolvente, por ejemplo aproximadamente 4 equivalentes.
Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse mediante los procesos descritos en US 5.633.262, EP 688772 y PCT/KR99/00099.
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles como compuestos intermedios para la preparación de productos antibacterianos, particularmente aquellos descritos en US 5.633.262 y EP 688772.
Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula (III), o una sal y/o un hidrato de la misma farmaceúticamente aceptables:
4
donde R es tal como se ha definido para la Fórmula (I),
donde tal proceso comprende:
\bullet
la reacción de un compuesto de Fórmula (I) con un compuesto de Fórmula (IV):
5
donde X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, preferentemente cloro;
y donde tal reacción de los compuestos de Fórmulas (I) y (IV) se realiza en presencia de una base;
\bullet
y opcionalmente la formación de una sal y/o un hidrato del compuesto de Fórmula (III) farmaceúticamente aceptables.
Otros grupos salientes X adecuados serán evidentes para los especialistas en la técnica.
La reacción de los compuestos de Fórmulas (I) y (IV) se realiza en presencia de una base, por ejemplo trietilamina. La reacción de los compuestos de Fórmulas (I) y (IV) se realiza preferentemente en un disolvente, por ejemplo acetonitrilo, un disolvente acuoso como acetonitrilo acuoso o alcohol acuoso y especialmente en agua. Cuando se utiliza agua como disolvente para este proceso, el compuesto resultante de Fórmula (III) es de calidad superior a la que se obtiene con otros disolventes. Esto conduce a una mejora en la calidad de la sustancia medicinal resultante así como a un proceso que ofrece ventajas ambientales. Pueden encontrarse más detalles con respecto a la reacción de los compuestos de Fórmulas (I) y (IV) en US 5.633.262 y EP 688772. Los compuestos de Fórmula (IV) pueden sintetizarse tal como se describe en US 5.633.262 y EP 688772.
El compuesto de Fórmula (III) producido de acuerdo con este aspecto de la invención es, preferentemente, metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico o un hidrato del mismo, preferentemente su sesquihidrato, tal como se revela en WO 98/42705. El metanosulfonato y los hidratos del mismo pueden sintetizarse a partir el ácido libre tal como viene descrito en WO 98/42705 y WO 00/17199.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son estables, es decir no higroscópicos. Pueden ser aislados de la reacción con un rendimiento y pureza superiores que el diclorhidrato o la base libre correspondiente. Las sales dimesilato pueden recristalizarse si necesario, mientras que el diclohidrato o la base libre correspondiente no han sido recristalizados con éxito. Las sales dimesilato pueden utilizarse para elaborar productos antibacterianos de quinolona de gran pureza y la utilización de este producto intermedio presenta diversas ventajas. Por ejemplo, cuando la sustancia medicinal resultante es metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico o un hidrato del mismo, ésta tiene mejor color y niveles de impurezas de alto peso molecular significativamente más bajos en comparación con la sustancia medicinal producida mediante la utilización del diclohidrato o de la base libre correspondiente como productos intermedios.
La invención se ilustra por medio de los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Síntesis de dimetanosulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
6
Una solución de 1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(t-butoxicarbonilaminometil)pirrolidina-3-metoxima (100 g) en metanol (660 ml) a 15-20ºC fue tratada, bajo nitrógeno, con ácido metanosulfónico (56,4 ml) durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se agitó la solución a 20-25ºC durante 16-20 horas. Durante este tiempo, el producto precipitó formando una suspensión espesa. El producto se aisló por filtración, se lavó con metanol (165 ml) y se secó al vacío a 25ºC para dar 84 g (86%) del compuesto del título.
Pto. Fusión: 189-193ºC;
m/z: 144 (M+H)^{+};
^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9,27 (2H, ancho), 7,95 (3H, ancho), 4,01 (1H,d), 3,92 (1H,d), 3,87 (3H,s), 3,69 (1H,m), 3,26 (2H,m), 3,26 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,39 (6H, s);
Análisis: C: 28,64%; H: 6,25%; N: 12,46%; C_{8}H_{21}N_{3}O_{7}S_{2} requiere C: 28,65%; H: 6,31%; N: 12,53%
Ejemplo 2 Síntesis de dimetanosulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
Una solución de 1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(t-butoxicarbonilaminometil)pirrolidina-3-metoxima (100 g) en metanol (400 ml) fue tratada, a 20ºC bajo nitrógeno, con ácido metanosulfónico (47 ml, 70 g, 2,5 equivalentes) durante 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Se calentó la solución a 40-45ºC durante 30 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 4-5 horas. Durante este tiempo, el producto precipitó formando una suspensión espesa. El producto bruto se aisló por filtración bajo nitrógeno y se lavó con metanol (200 ml). El producto bruto se suspendió en metanol (4 volúmenes, aproximadamente 360 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 20ºC, se agitó la suspensión durante 1 hora. Se filtró el producto, se lavó con metanol (2 volúmenes, aproximadamente 180 ml) y se secó al vacío a 40ºC para dar 73,8 g (78%) del compuesto del título. Los datos de caracterización eran coherentes con respecto a una muestra estándar del compuesto del título.
Ejemplo 3 Síntesis de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
Se añadió trietilamina (5,1 ml) a ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico (3,05 g) en agua (25 ml) a 15-20ºC y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió dimetanosulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio (3,86 g), seguido de agua (5 ml), y se agitó la mezcla a 20-25ºC durante 17 3/4 horas. Se filtró el producto resultante y la masa se lavó con agua (30 ml) seguido de etanol (30 ml) y se secó al vacío a 50ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,23 g) (102% tal cual, 86% en ensayo). Los datos de caracterización eran coherentes con respecto a una muestra estándar del compuesto del título.
Ejemplo 4 Síntesis de metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (0,33 g, 3,43 mmol) en diclorometano (1 ml) a una suspensión de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico (1,5 g al 89,9% de pureza, 3,46 mmol) en una mezcla de diclorometano (23,2 ml) y etanol (2,7 ml) a 30ºC. Se agitó la mezcla a 30ºC durante 3 horas, luego se enfrió a 20ºC y se filtró. La masa se lavó con diclorometano (20 ml) y se secó a 50ºC al vacío para dar el compuesto del título (1,71 g) (102% tal cual, 91% en ensayo). Los datos de caracterización eran coherentes con respecto a una muestra estándar del compuesto del título.
Ejemplo 5 Síntesis de sesquihidrato de metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
Se agitó metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico (27,5 g al 91% de pureza, 51,4 mmol) en una mezcla de isopropanol (150 ml) y agua (75 ml) y se calentó hasta obtener una solución transparente (52ºC). Se enfrió la solución a 34ºC y se añadieron cristales de siembra de sesquihidrato de metanosulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico. Se dejó enfriar la suspensión resultante a 25ºC durante 1 hora y se agitó durante 18 horas. Se enfrió la lechada a 0-4ºC, se agitó durante 2 horas, luego se filtró y la masa se lavó con isopropanol (30 ml). El producto fue aspirado en seco durante 2 horas y luego se secó además a 50ºC al vacío. El producto seco se expuso a la atmósfera para dar el sesquihidrato, 22,9 g (92%). Los datos de caracterización eran coherentes con respecto a una muestra estándar del compuesto del título.

Claims (18)

1. Compuesto de Fórmula (I):
7
donde R es alquilo o haloalquilo de 1 a 4 carbonos.
2. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque es dimetanosulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio.
3. Proceso para la producción de un compuesto de Fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 ó 2, que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (II):
8
con ácido metanosulfónico,
donde R es tal como se define en la Fórmula (I) según se define en las reivindicaciones 1 ó 2; y P_{1} y P_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos de protección amino adecuados que se pueden eliminar mediante tratamiento con ácido metanosulfónico.
4. Proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque P_{1} y P_{2} son ambos t-butiloxicarbonilo.
5. Proceso según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque la cantidad de ácido metanosulfónico utilizado para efectuar la desprotección del compuesto de Fórmula (II) es de 2 a 4 equivalentes.
6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 10ºC y 50ºC.
7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, diclorometano, acetonitrilo, acetona, metil isobutil cetona, DME, THF, tert-butil metil éter, dioxano, acetato de etilo, o una mezcla de cualquiera de ellos.
8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es metanol.
9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente y porque se utilizan aproximadamente de 4 equivalentes a 10 equivalentes en volumen de disolvente.
10. Proceso para la producción de un compuesto de Fórmula (III), o de una sal y/o un hidrato del mismo farmaceúticamente aceptables:
9
donde R es tal como se define para la Fórmula (I) en las reivindicaciones 1 ó 2
donde tal proceso comprende:
\bullet
la reacción de un compuesto de Fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1 ó 2, con un compuesto de Fórmula (IV):
10
donde X es un grupo saliente adecuado, y donde la reacción de los compuestos de Fórmulas (I) y (IV) se realiza en presencia de una base;
\bullet
y opcionalmente, la formación de una sal y/o de un hidrato del compuesto de Fórmula (III) farmaceúticamente aceptables.
11. Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque X es un átomo de halógeno.
12. Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque X es cloro.
13. Proceso según las reivindicaciones 10, 11 ó 12, caracterizado porque la reacción del compuesto de Fórmula (I) y el compuesto de Fórmula (IV) se lleva a cabo en un disolvente.
14. Proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque el disolvente es acetonitrilo o un disolvente acuoso.
15. Proceso según la reivindicación 14, caracterizado porque el disolvente es un disolvente acuoso.
16. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque R es alquilo de 1 átomo de carbono.
17. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque el compuesto de Fórmula (III) es metanosulfonato del ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico o un hidrato del mismo.
18. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17 que comprende la producción del compuesto de Fórmula (I) mediante un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9.
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