ES2337273T3 - Preparacion enantioselectiva de derivados de quinolina. - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II **(Ver fórmula)** en donde M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni; L es arilo C6-C24 o un residuo arilo C6-C24-alifático C1-C10, en el caso en que se una a un polímero; X es hidrógeno o halo; R1 es un residuo alifático C1-C10, cicloalifático C3-C10, cicloalifático C3-C10-alifático C1-C10, arilo C6-C24, arilo C6-C24- alifático C1-C10 o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros, que, en cada caso, se une opcionalmente a un polímero; y R2 y R3 son fenilo, o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo ciclohexano o ciclopentano.

Description

Preparación enantioselectiva de derivados de quinolina.
La presente invención proporciona un proceso práctico y de alto rendimiento para la fabricación a gran escala de 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas con alta pureza enatiomérica, que son intermedios útiles para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
Las sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona son agonistas
adrenoreceptores \beta-selecctivos con potente actividad broncodilatadora. Por ejemplo, el maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona es especialmente útil para tratar asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
En un primer aspecto la invención proporciona un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-
etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II
1
en donde
M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni;
L es arilo C_{6}-C_{24} o un residuo alifático C_{1}-C_{10}-arilo C_{6}-C_{24}, en el caso en que se una a un polímero;
X es hidrógeno o halo;
R^{1} es un residuo alifático C_{1}-C_{10}, cicloalifático C_{3}-C_{10}, cicloalifático C_{3}-C_{10}-alifático C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{24}, residuo arilo C_{6}-C_{24}-alifático C_{1}-C_{10} o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros, que, en cada caso, se une opcionalmente a un polímero; y
R^{2} y R^{3} son fenilo,
o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo ciclohexano o ciclopentano.
Este proceso proporciona un proceso eficiente para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-onas, especialmente 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, para producción a gran escala con alta pureza enatiomérica y rendimiento.
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece al grupo 17 (grupo VII anteriormente) de la Tabla Periódica de los Elementos, que pueden ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el halo o halógeno es cloro, bromo o yodo.
"Grupo o residuo alifático C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, no aromatizado que tiene hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}. Preferiblemente el residuo o grupo alifático C_{1}-C_{18} es un residuo o grupo alifático C_{1}-C_{4}, especialmente etilo, propilo o butilo.
"Residuo o grupo cicloalifático C_{3}-C_{10}" como se utiliza aquí denota un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, no aromatizado que tiene 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquenilo C_{3}-C_{10}. Preferiblemente el residuo o grupo o cicloalifático C_{3}-C_{10} es un residuo o grupo o cicloalifático C_{3}-C_{8}, especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquenilo C_{3}-C_{10}.
"Residuo o grupo cicloalifático C_{3}-C_{10}-alifático C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota un grupo o residuo alifático C_{1}-C_{10} como se definió anteriormente que es sustituido por un grupo o residuo cicloalifático C_{3}-C_{10} como se definió anteriormente aquí, por ejemplo cicloalquilo C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}-alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}-alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}-alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}-alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquinilo C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquinilo C_{3}-C_{10}-alquenilo C_{2}-C_{10} o cicloalquinilo C_{3}-C_{10}-alquinilo C_{2}-C_{10}. Preferiblemente el residuo o grupo cicloalifático C_{3}-C_{10}-alifático C_{1}-C_{10} es un residuo cicloalifático C_{3}-C_{8} o grupo alifático C_{1}-C_{4}, especialmente ciclopropilmetilo.
"Residuo o grupo arilo C_{6}-C_{24}" como se utiliza aquí denota arilo que tiene 6 a 24 átomos de carbono. El residuo arilo C_{6}-C_{24} es preferiblemente no sustituido, sin embargo, se puede sustituir, por ejemplo, por uno o más, por ejemplo, dos o tres, residuos, por ejemplo, aquellos seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{10}, halo-alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, hidroxi, -CHO, oxi C_{1}-C_{10} sustituido, alcanoilo C_{2}-C_{10}-oxi, fenilo, fenoxi, fenoxi halo sustituido, amino, alquilamino C_{1}-C_{10}, di(alquilo C_{1}-C_{10})amino, nitro, ciano y CF3. Preferiblemente el residuo o grupo arilo C_{6}-C_{24} es un residuo o grupo arilo C_{6}-C_{20}, especialmente fenilo, isopropilmetilbenceno (cimene), benceno, hexametilbenceno, mesitileno, 4-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo,5-dietilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-nitrofenilo, 3- nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, dimetil-(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo o perilenilo.
"Residuo o grupo arilo C_{6}-C_{24}-alifático C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota un grupo o residuo alifático C_{1}-C_{10} como se definió anteriormente que es sustituido por un residuo o grupo arilo C_{6}-C_{24} como se definió anteriormente aquí. Preferiblemente el residuo o grupo arilo C_{6}-C_{24}-alifático C_{1}-C_{10} residuo arilalifático es un residuo o grupo arilo C_{6}-C_{20}-alifático C_{1}-C_{4}, especialmente fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, fenil-alquenilo C_{2}-C_{4} o fenil-alquinilo C_{2}-C_{4}.
"Alquilo C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo C_{1}-C_{10} es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alquenilo C_{2}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquenilo C_{2}-C_{10} es alquenilo C_{2}-C_{4}.
"Alquinilo C_{2}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquinilo C_{2}-C_{10} es alquinilo C_{2}-C_{4}.
"Cicloalquilo C_{3}-C_{10}" como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno, dos o más grupos alquilo C_{1}-C_{4}, particularmente grupos metilo. Preferiblemente, el cicloalquilo C_{3}-C_{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
"Cicloalquenilo C_{3}-C_{10}" como se utiliza aquí denota cicloalquenilo que tiene 3- a 10-átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno, dos o más grupos alquilo C_{1}-C_{4}, particularmente grupos metilo. Preferiblemente, el cicloalquenilo C_{3}-C_{10} es cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, especialmente cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, en particular, ciclopent-2-en-ilo, ciclopent-3-en-ilo, ciclohex-2-en-ilo o ciclohex-3-en-ilo.
"Benzo-cicloalquilo C_{3}-C_{10}" como se utiliza aquí denota cicloalquilo C_{3}-C_{10} como se definió anteriormente aquí adherido a dos átomos de carbono adyacentes a un anillo benceno. Preferiblemente, el benzo-cicloalquilo C_{3}-C_{10} es benzo-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, especialmente, benzociclohexilo (tetrahidronaftilo).
"Cicloalquilo C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{10} como se definió anteriormente que es sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{10} como se definió anteriormente aquí. Preferiblemente, el cicloalquilo C_{3}-C_{10}- alquilo C_{1}-C_{10} cicloalquilalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{4}.
"Aralquilo C_{7}-C_{34}" como se utiliza aquí denota arilo C_{6}-C_{24}-alquilo C_{1}-C_{10} de cadena recta y ramificada y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{10} mencionados aquí anteriormente, particularmente uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4}, sustituido por fenilo, tolilo, xililo o naftilo. Preferiblemente, el aralquilo C_{7}-C_{34} es aralquilo C_{7}-C_{14}, especialmente fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, particularmente bencilo o 2-feniletilo.
"Alcoxi C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, alcoxi C_{1}-C_{10} es alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros" como se utiliza aquí denota un grupo heterocíclico monovalenete que tiene 4 a 12 átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como azetidinilo, pirrilo, piridilo, piperidilo, piranilo, furilo, tetrahidrofurilo o tienilo, un anillo monocíclico con dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, o un anillo bicíclico tal como benzazol, indol, bencimidazol, indazol, benzotiodeno, benzotiazol o benzodioxol. El grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos en el anillo heterocíclico incluyen halo, ciano, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, nitro, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} y fenil- alquilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, el grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, especialmente un anillo monocíclico que tiene uno o dos átomos de nitrógeno o oxígeno tales como piranilo o 2-, 3- o 4-piridilo, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo y opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno en el anillo por alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} o fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, o un anillo bicíclico tal como benzo[1,3]-dioxol.
"Halo-alquilo C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquilo se cadena recta o ramificada como se definió anteriormente que es sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno como se definió anteriormente aquí. Preferiblemente, halo-alquilo C_{1}-C_{10} es halo-alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente cuando halo es flúor o cloro.
"Grupo sililo sustituido" como se utiliza aquí denota es preferiblemente un grupo sililo sustituido con por lo menos un grupo alquilo C_{1}-C_{10} como se define aquí.
A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderán que implican la inclusión de un entero indicado o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
En una realización preferida del proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas el agente quiral tiene la fórmula I o II como se definió anteriormente aquí, en donde
M es rutenio;
L es isopropilmetilbenceno, benceno, hexametilbenceno o mesitileno;
X es hidrógeno o halo, preferiblemente cloro;
R^{1} es fenilo, 2- o 3- o 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo
[1,3]-dioxol, dimetil(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, perilenilo o piranilo; y
R^{2} y R^{3} son ambos fenilo.
En una realización particularmente preferida del proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-
etil)-(1H-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas el agente quiral es un agente quiral basado en rutenio, especialmente RuCl[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6}-p-cimeno).
En un segundo aspecto la invención proporciona un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que comprenden:
(i) hacer reaccionar una 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se definió anteriormente aquí;
(ii) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III
2
en donde R es un grupo protector;
(iii) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-S-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen las fórmulas IV, V y VI
3
en donde R es un grupo protector;
(iv) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (iii) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;
(v) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII
4
en donde R es un grupo protector y A es un anión;
(vi) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII
5
en donde A- es un anión; y
(vii) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX
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6 
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en donde X es un anión.
En un tercer aspecto la invención proporciona un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que comprenden:
(a) hacer reaccionar
(i)
8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o
(ii)
8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in-situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o
(iii)
8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona;
(b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y Q es un grupo saliente;
(c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona;
(d) hacer reaccionar la 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se definió anteriormente aquí;
(e) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar a 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III
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en donde R es un grupo protector;
(f) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI
8
en donde R es un grupo protector;
(g) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (f) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;
(h) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII
9
en donde R es un grupo protector y A es un anión;
(i) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII
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en donde A es un anión; y
(j) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX
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en donde X- es un anión.
En un primer aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral de la fórmula I o II y una base para formar a 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.
La 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona tiene la fórmula X
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en donde R es un grupo protector; y X es a halógeno. El halógeno se selecciona de bromo, cloro, flúor y yodo. Preferiblemente, el halógeno es cloro.
La 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona tiene fórmula XI
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en donde R es un grupo protector; y X es a halógeno. El halógeno se selecciona de bromo, cloro, flúor y yodo. Preferiblemente, el halógeno es cloro.
El agente quiral es un compuesto de la fórmula I o II como se definió anteriormente aquí.
M es rutenio, rodio, iridio, hierro, cobalto o níquel, pero es preferiblemente rutenio.
L es preferiblemente isopropilmetilbenceno, benceno, hexametilbenceno o mesitileno, pero especialmente isopropilmetilbenceno. L se une opcionalmente a un polímero. Los polímeros adecuados incluyen poliestireno (PS), PS reticulado (J), polietilenglicol (PEG) o un residuo de gel de sílice (Si). Ejemplos son NH-R_{4}, en donde R_{4} es
C(O)(CH_{2})_{n}-PS o C(O)NH (CH_{2})_{n}-PS; y -O-Si(R_{5})_{2}(CH_{2})R_{6}, en donde n es 1-7, R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo, etilo, y R_{6} es un poliestireno, poliestireno reticulado, polietilenglicol o un residuo de gel de sílice.
X es hidrógeno o halo. Es preferiblemente halo, especialmente cloro.
R^{1} es preferiblemente fenilo, 2- o 3- o 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1,3]-dioxol, dimetil(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, perilenilo o pirenilo.
R^{1} se une opcionalmente a un polímero. Los polímeros adecuados incluyen poliestireno (PS), PS reticulado (J), polietilenglicol (PEG) o un residuo de gel de sílice (Si). Ejemplos son NH-R_{4}, en donde R_{4} es C(O)(CH_{2})_{n}-PS o C(O)NH(CH_{2})_{n}-PS; y -O-Si(R_{5})_{2}(CH_{2})nR_{6}, en donde n es 1-7, R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo, etilo, y R_{6} es un poliestireno, poliestireno reticulado, polietilenglicol o un residuo de gel de sílice.
R^{2} y R^{3} son preferiblemente ambos fenilo.
Los agentes quirales de la fórmula I y su uso en hidrógeno asimétrico que transfieren las reacciones entre alcoholes o ácido fórmico y cetonas se describen en K. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, páginas 285-288.
El agente quiral de la fórmula I reacciona con una base, tal como hidróxido de potasio o trietilamina, en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, metanol, dimetilformamida, o dimetilacetamida o una mezcla de metanol y dimetilformamida o una mezcla de metanol y dimetilacetamida, y luego de la eliminación de un haluro de hidrógeno forma un compuesto de la fórmula XIII
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en donde M, L, R', R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente aquí. El compuesto de la fórmula XIII reacciona con un agente de reducción para formar el compuesto de la fórmula I donde X es hidrógeno.
Preferiblemente el proceso de la presente invención se lleva a cabo al agregar un agente quiral de la fórmula I como se definió anteriormente aquí donde X es halo a la 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H-quinolin-2-ona y el agente de reducción en la presencia de una base tal como hidróxido de potasio o trietilamina en un disolvente tal como una mezcla de metanol y dimetilformamida o una mezcla de metanol y dimetilacetamida. La base convierte el agente quiral de la fórmula I donde X es halo al compuesto de la fórmula XIII que, en sí mismo, reacciona con el agente de reducción para formar el agente quiral de la fórmula I donde X es hidrógeno. Como una alternativa, el compuesto de la fórmula I donde X es halo se forma in situ al agregar un dímero de haluro de metal tal como [RuCl_{2}(p-cimeno)]_{2} y un ligando quiral tal como (1S,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina separadamente.
El proceso de la presente invención también se puede llevar a cabo al agregar un agente quiral de la fórmula II a la 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona y el agente de reducción en la presencia de una base.
Los agentes quirales de la fórmula II incluyen aquellos que se describen en Puentener et al Tetrahedron Letters, 1996, Vol 37, no.45 páginas 8165-8168. El agente quiral de la fórmula II reacciona con una base, tal como hidróxido de potasio o trietilamina, en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, metanol, dimetilformamida o dimetilacetamida o una mezcla de metanol y dimetilformamida o una mezcla de metanol y dimetilacetamida, y luego de eliminación de un haluro de hidrógeno forma un compuesto de la fórmula XV
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en donde M, L, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente aquí. El compuesto de la fórmula XV reacciona con un agente de reducción para formar el agente quiral de la fórmula II como se definió anteriormente aquí donde X es hidrógeno.
El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo al agregar un agente quiral pre-preparado de la fórmula II a la 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona y el agente de reducción en la presencia de una base. Por ejemplo, un agente quiral de la fórmula II donde X es halo se agrega a la 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona y el agente de reducción en la presencia de una base y una solución de hidróxido de potasio en un disolvente. La base convierte el agente quiral de la fórmula II donde X es halo al compuesto de la fórmula XV que, en sí mismo, reacciona con el agente de reducción para formar el agente quiral de la fórmula I donde X es hidrógeno. Como una alternativa, el compuesto de la fórmula II donde X es halo se forma in situ al agregar un dímero de haluro de metal y un ligando quiral separadamente.
El agente quiral es preferiblemente un compuesto pre-preparado de la fórmula I, especialmente un compuesto de la fórmula XVI
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donde X es hidrógeno o halo. Preferiblemente el agente quiral es RuCl[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6}-p-cimeno).
Alternativamente, el agente quiral es un compuesto de la fórmula I donde X es halo que se forma in situ al agregar el dímero de haluro de metal y el ligando quiral separadamente. Por ejemplo, RuCl[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}] (\eta^{6}-p-cimeno) se puede formar al hacer reaccionar el dímero RuCl_{2}, [Ru(\eta^{6}-p-cimeno)Cl_{2}]_{2}, junto con el ligando quiral, S, S-TsDPEN ((1S,2S)-p-TsNH-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}), in situ para dar Rucl[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}] (\eta^{6}-p-cimeno), que tiene la fórmula XVII
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Utilizando el procedimiento descrito en K. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, páginas 285-288.
Los agentes de reducción adecuados incluyen ácido fórmico, alcoholes primarios y alcoholes secundarios. Los agentes de reducción preferidos incluyen ácido fórmico, 2-propanol y 3-pentanol.
Cuando el agente quiral es un agente basado en rutenio, el agente de reducción es preferiblemente 2-propanol, 3-pentanol o ácido fórmico. Más preferiblemente, el ácido fórmico se utiliza en la presencia de una amina, más preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina, tributil amina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina y N,N-diisopropiletilamina. El agente de reducción también se puede utilizar como un disolvente, especialmente 2-propanol y más preferiblemente ácido fórmico.
La cantidad de agente quiral está preferiblemente entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mole %, especialmente entre aproximadamente 0.8 y 1 mole%, con referencia al compuesto de la fórmula X.
Se lleva a cabo la reacción en la presencia de una base. La temperatura utilizada es preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 80ºC, pero especialmente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC.
Cuando el agente de reducción es ácido fórmico la base es preferiblemente una amina terciaria, por ejemplo trietilamina. La trietilamina es preferiblemente utilizada en exceso molar a ácido fórmico ya que este acelera significativamente esta reacción. Esto permite la reacción a ser desarrollada en una temperatura baja, por ejemplo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 50ºC, pero preferiblemente aproximadamente 30ºC. Esto también se proporciona para mejores enantioselectividades es decir se produce más del isómero R del compuesto de la fórmula X y se produce menos del isómero S de tal compuesto. Preferiblemente la proporción molar de trietilamina a ácido fórmico es de 1:1 a 2:5, pero especialmente aproximadamente 1:2. Cuando el agente de reducción es un alcohol la base es preferiblemente hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
Se utiliza preferiblemente un disolvente. El disolvente es preferiblemente un acetato de alquilo, por ejemplo un acetato de alquilo C_{1}-C_{6} tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, un alcohol alquilo inferior, por ejemplo un alcohol alquilo C_{1}-C_{6} tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o pentanol; un hidrocarburo C_{1}-C_{12} alifático tal como isooctano, heptano; dimetilformamida; dimetilacetamida; un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno; acetonitrilo; un heterociclo tal como tetrahidrofurano; n dialquil éter tal como diisopropil éter, 2-metoxietil éter o dietileno éter; un disolvente acuoso tal como agua; un líquido iónico; o un disolvente clorinado tal como cloruro de metileno. Una combinación de disolventes también se puede utilizar. Cuando el agente quiral es un agente basado en rutenio el disolvente es preferiblemente metanol, cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilacetamida. Sin embargo una combinación de metanol y dimetilformamida o una combinación de metanol y dimetilacetamida es especialmente preferida, por ejemplo utilizando 90 volúmenes de metanol con 10 volúmenes de dimetilformamida/dimetilacetamida.
Preferiblemente la 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona se hace reaccionar con ácido fórmico en la presencia de un agente de rutenio quiral y una amina terciaria para formar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. La 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula XI es preferiblemente 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinclin-2-ona.
El producto de 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona opcionalmente se purifica mediante cualquiera de las varias técnicas conocidas en el arte, por ejemplo mediante cristalización, y opcionalmente en la presencia de carbón.
Como se mencionó anteriormente, las 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas que se preparan de 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-onas de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención se pueden utilizar para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. El segundo aspecto de la presente invención involucra hacer reaccionar una 5-(\eta-haloaceril)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona (etapa i), y su posterior conversión a su conversión posterior a una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)- 1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (etapas ii a vii).
LA etapa (i) se lleva a cabo como se describió anteriormente en relación con el primer aspecto de la presente invención.
En la etapa (ii) la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona formada en la etapa (i) se convierte a una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
En una realización preferida de la invención, la 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona se hace reaccionar con el agente de reducción en la presencia del agente quiral y una base para formar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona en una única etapa es decir se combinan la etapas (i) y (ii). La base es preferiblemente t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio o isopropóxido de potasio.
Alternativamente, el agente quiral se prepara in situ, por ejemplo al agregar [Ru(\eta^{6}-p-cimeno)Cl_{2}]_{2} junto con un ligando quiral, tal como S,S-TsDPEN ((1S,2S)-p-TsNH-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}) para dar RuCl[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5}) CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6}-p-cimeno), el cual se convierte por adición de una base tal como hidróxido de potasio o trietilamina, para dar RuH[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6} -p-cimeno).
La base utilizada en la etapa (ii) es preferiblemente etóxido, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio o carbonato de cesio, peto especialmente carbonato de potasio. También se puede utilizar una combinación de bases.
El disolvente utilizado en la etapa (ii) es preferiblemente un acetato de alquilo, por ejemplo un acetato de alquilo C_{1}-C_{6} tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo; un alcohol alquilo inferior, por ejemplo un alcohol alquilo C_{1}-C_{6} tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o pentanol; un hidrocarburo C_{1}-C_{12} tal como isooctano, heptano; dimetilformamida; un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno; una dialquil cetona tal como acetona, etil metilcetona (2-butanona) o metil isobutil cetona; acetonitrilo; un heterociclo tal como tetrahidrofurano; un dialquil éter tal como diisopropil éter, 2-metoxietil éter o dietileno éter; un disolvente acuoso tal como agua; un líquido iónico; o un disolvente clorinado tal como cloruro de metileno. Una combinación de disolventes también se puede utilizar. Un disolvente preferido para uso en la etapa (ii) es una combinación de acetona y agua, sin embargo se prefiere especialmente una combinación de 2-butanona y agua.
La temperatura utilizada en la etapa (ii) es preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 160ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 90ºC, pero especialmente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.
La 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona es preferiblemente 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
El producto de la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona opcionalmente se purifica mediante cualquiera de las varias técnicas conocidas en el arte, por ejemplo mediante cristalización.
La cristalización de tolueno o acetona se prefiere especialmente, y se conduce opcionalmente en la presencia de carbón.
En la etapa (iii) 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula III
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donde R es un grupo protector, se hace reaccionar con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI
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en donde R es un grupo protector.
Los grupos protectores preferidos son grupos protectores de fenol que son conocidos por expertos en la técnica. Más preferiblemente, el grupo protector se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocíclico, heteroaralquilo, haloalquilo, y un grupo sililo sustituido. Más preferiblemente, el grupo protector es bencilo o t-butildimetilsililo.
Preferiblemente, se conduce la Etapa (iii) en la presencia de un disolvente. Los disolventes preferidos incluyen: alcoholes, por ejemplo, alcoholes alquilo C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos C_{6}-C_{12} alifáticos, por ejemplo, isooctano, heptano; dimetilformamida; dimetilacetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidro-furan; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter y dietileno éter; sulfóxido de dimetilo; 1,1-dióxido de tetrahidrotiodeno, también conocido como tetrametileno sulfona o como tetrametileno sulfolano; carbonato de dialquilo, por ejemplo, carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo; disolventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes clorinados, tales como cloruro de metileno. Una combinación de disolventes también se puede utilizar. Más preferiblemente, el disolvente es 2-metoxietil éter o butanol.
La temperatura utilizada en la etapa (iii) es preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 160ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 120ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 120ºC.
Preferiblemente, se conduce Etapa (iii) con un exceso moler del 2-amino-(5-6-dimetil)-indan con respecto a la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Preferiblemente, 1.05 equivalente mol a 3 equivalentes mol de 2-amino-(5-6-dietil)-indan se utiliza con respecto a 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Más preferiblemente, 1.1 equivalentes mol a 1.5 equivalentes mol de 2-amino-(5-6-dietil)-indan se utiliza con respecto a 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
La 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona es preferiblemente 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. The 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona es preferiblemente 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona.
En la etapa (iv) la mezcla de reacción preparada en la Etapa (iii) se trata con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente.
Los disolventes preferidos para uso en la etapa (iv) incluyen: alcoholes, por ejemplo alcoholes alquilo C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos C_{6}-C_{12} alifáticos, por ejemplo, isooctano, heptano; dimetilformamida; dimetilacetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter y dietileno éter; sulfóxido de dimetilo; 1,1-dióxido de tetrahidrotiodeno, también conocido como tetrametileno sulfona o como tetrametileno sulfolano; carbonato de dialquilo, por ejemplo, carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo; disolventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes clorinados, tales como cloruro de metileno. Una combinación de disolventes también se puede utilizar. Más preferiblemente, el disolvente es etanol.
La temperatura utilizada en la etapa (iv) es preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 160ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC.
En la etapa (v) una sal que tiene la fórmula VII
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se aísla y se cristaliza, en donde R es un grupo protector; y A- es un anión. El anión corresponde al ácido utilizado en la etapa (iv). El ácido utilizado en la etapa (iv) es preferiblemente un ácido carboxílico, tal como ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, o ácido tartárico; o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Más preferiblemente, el ácido utilizado en la etapa (iv) es ácido benzoico.
La sal que tiene la fórmula VII es preferiblemente una sal benzoato que tiene la fórmula XIX
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en donde R es un grupo protector.
Más preferiblemente la sal benzoato de la fórmula XIX es una sal benzoato que tiene la fórmula XX
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En la etapa (vi) el grupo protector en la sal que tiene la fórmula VII se remueve en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII
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en donde A- es un anión.
La sal que tiene la fórmula VIII es preferiblemente una sal benzoato que tiene la fórmula XXI
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La remoción de un grupo protector se conoce por aquellos expertos en la técnica y depende del tipo de grupo protector. En una realización donde el grupo protector es bencilo, un método preferido para remover el grupo bencilo en la sal que tiene la fórmula VII es al tratar la sal con hidrógeno en la presencia de un catalizador. Los catalizadores preferidos incluyen paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbono activo, paladio sobre alúmina, paladio sobre polvo de carbono, platino, platino sobre carbono activado y níquel Raney^{TM}. Una combinación de catalizadores también se puede utilizar. Más preferiblemente, el catalizador es paladio sobre carbono activo.
En una realización donde el grupo protector es t-butildimetilsililo, un método preferido para remover el grupo t-butildimetilsililo en la sal que tiene la fórmula VII es al tratar la sal con fluoruro de t-butilamonio o fluoruro de
potasio.
El disolvente utilizados en la etapa (vi) se seleccionan preferiblemenmte de un acetato de alquilo, por ejemplo, acetatos de alquilo C_{1}-C_{6}, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; alquil alquilaminas inferiores, por ejemplo, alquilaminas C_{1}C_{6}; alcoholes, por ejemplo, alcoholes alquilo C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol, propanol, butanol y pentanol; hidrocarburos C_{6}-C_{12} alifáticos, por ejemplo, isooctano, heptano, dimetilformamida; dimetilacetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, y dietileno éter; un ácido, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido propiónico; disolventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes clorinados, tales como cloruro de metileno. Una combinación de disolventes también se puede utilizar. Más preferiblemente, el disolvente es ácido acético o 2-propanol.
La temperatura utilizada en la etapa (vi) es preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 50ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC.
La sal que tiene la fórmula VIII es preferiblemente benzoato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
En la etapa (vii) la sal que tiene la fórmula VIII se trata con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula IX
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en donde X- es un anión. El anión corresponde al ácido utilizado en la etapa (vii). El ácido utilizado en la etapa (vii) es preferiblemente un ácido carboxílico, tal como ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, o ácido tartárico. Más preferiblemente, el ácido utilizado en la etapa (vii) es ácido maleico.
La sal que tiene la fórmula IX es preferiblemente maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula XXII
26
El disolvente utilizado en la etapa (vii) se seleccionan preferiblemente de un acetato de alquilo, por ejemplo, acetatos de alquilo C_{1}-C_{6}, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; alcoholes, por ejemplo alcoholes alquilo C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y pentanol; dimetilformamida; dimetilacetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; dialquil cetonas, por ejemplo acetona y metil isobutil cetona; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter y dietileno éter; un ácido tal como ácido acético y ácido propiónico; disolventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes clorinados, tales como cloruro de metileno. Una combinación de disolventes también se puede utilizar. Más preferiblemente, el disolvente es etanol.
La temperatura utilizada en la etapa (vii) es preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC.
Como se mencionó anteriormente, se pueden preparar las sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona a partir de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona o 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. El tercer aspecto de la presente invención involucra la preparación de 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-onas (etapas a a c), su reacción con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral para formar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-onas (etapa d), y su posterior conversión a sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona (etapas e a j).
En la etapa (a) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona o 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona se convierte para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. Estos son tres process variantes para esta etapa, a saber, etapa (a)(i), etapa (a)(ii) y etapa (a)(iii).
En la etapa (a) se hace reaccionar (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
En la etapa (a) (ii) se hace reaccionar 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, que luego se trata in situ con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
En la etapa (a)(iii) 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona se hace reaccionar con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
La 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona tiene la fórmula XXIII
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La 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona tiene la fórmula XXIV
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En la etapa (a) el agente de acilación, cuando se utiliza, es preferiblemente anhídrido acético o cloruro de acetilo. El agente de acilación está preferiblemente presente en una cantidad de aproximadamente 1 equivalentes molares a aproximadamente 1.5 equivalentes molares, más preferiblemente aproximadamente 1.05 equivalentes molares, con base en los equivalentes molares de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
El ácido de Lewis se selecciona preferiblemente de trifluoruro de boro (BF_{3}), cloruro de aluminio (AlCl_{3}), y tetracloruro de titanio (TiCl_{4})- Más preferiblemente, el ácido de Lewis es cloruro de aluminio. También se puede utilizar una combinación de ácidos de Lewis.
El ácido de Lewis está presente en una cantidad de más de 2 equivalentes molares, con base en los equivalentes molares de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona o equivalentes molares de 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. Preferiblemente, el ácido de Lewis está presente en una cantidad de aproximadamente 3 equivalentes molares a aproximadamente 5 equivalentes molares, más preferiblemente de aproximadamente 3.2 equivalentes molares a aproximadamente 4 equivalentes molares.
En una realización de la invención, se conduce la Etapa (a) en la presencia de un disolvente. En otra realización de la invención, se conduce la Etapa (a) en la ausencia de un disolvente y en la presencia de un compuesto aniónico. El compuesto iónico es un líquido iónico o un haluro alcalino.
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Preferiblemente un disolvente se utiliza en la etapa (a). El disolvente es preferiblemente un disolvente compatible con las condiciones de Friedel-Craft. Tales disolventes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen clorobenceno, o-diclorobenceno, cloruro de 1,2-etileno, hidrocarburos C_{6}-C_{12} alifáticos, por ejemplo, isooctano, heptano y combinaciones los mismos. También se puede utilizar una combinación de disolventes. Un disolvente preferido para uso en la etapa (a) es o-diclorobenceno.
Se puede conducir la Etapa (a) en la ausencia de un disolvente y en la presencia de un compuesto aniónico seleccionado de un haluro alcalino y un líquido iónico. El haluro alcalino se selecciona preferiblemente de cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de litio y bromuro de litio. Más preferiblemente, el haluro alcalino es cloruro de sodio. También se puede utilizar una combinación de haluros alcalinos.
Los líquidos iónicos se caracterizan por un catión cargado positivamente y un anión cargado negativamente. Generalmente, cualquier sal fundida o mezcla de sales fundidas se considera un líquido iónico. Los líquidos iónicos típicamente esencialmente presión sin vapor, características de transferencia de calor buenas, son adecuados durante un rango de temperatura amplio y son capaces de disolver un amplio rango de material en altas concentraciones. Como se utiliza aquí, "esencialmente presión sin vapor" significa que el líquido iónico exhibe una presión de vapor de menos de aproximadamente 1 mm/Hg a 25ºC, preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 mm/Hg a 25ºC.
Con respecto al tipo de líquido iónicos, existe una amplia variedad de posibilidades. Sin embargo, los líquidos iónicos preferidos son líquidos a relativamente bajas temperaturas. Preferiblemente, el líquido iónico tiene un punto de fusión de menos de 250ºC, más preferiblemente menos de 100ºC. Más preferiblemente, el líquido iónico tiene un punto de fusión de menos de 30ºC y es un líquido a temperatura ambiente. Preferiblemente, el líquido iónico tiene una viscosidad de menos de 500 centipoise (cP), más preferiblemente, menos de 300 cP, y más preferiblemente menos de 100 cP, cuando se determina a 25ºC.
El catión presente en el líquido iónico puede ser una especie única o una pluralidad de diferentes especies. Ambas de estas realizaciones están destinadas a ser abarcadas, a menos que se especifique otra cosa, por el uso de la expresión singular "catión". Los cationes del líquido iónico incluyen cationes orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de cationes incluyen cationes que contienen nitrógeno cuaternario, cationes de fosfonio y cationes de sulfonio.
Los cationes que contienen nitrógeno cuaternario no se limitan particularmente y abarcan cationes que contienen nitrógeno cuaternario cíclicos, alifáticos y aromáticos. Preferiblemente, el catión que contiene nitrógeno cuaternario es un n-alquil piridinio, un dialquil imidazolio o un alquilamonio de la fórmula R'_{4-x} NH_{x}, en donde x es 0-3 y cada R' es independientemente un grupo alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono. Se considera que los cationes asimétricos pueden proporcionar temperaturas de fusión bajas. Los cationes de fosfonio no se limitan particularmente y abarcan cationes de fosfonio cíclicos, alifáticos y aromáticos. Preferiblemente, los cationes de fosfonio incluyen aquellos de la fórmula R''_{4-x} PH_{x}, en donde x es 0-3, y cada R'' es un grupo alquilo o arilo, tal como un grupo alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono o un grupo fenilo. Los cationes de sulfonio no se limitan particularmente y abarcan cationes de sulfonio cíclicos, alifáticos y aromáticos. Preferiblemente, los cationes de sulfonio incluyen aquellos de la fórmula R'''_{3-x} SH_{x}, en donde x es 0-2 y cada R''' es un grupo alquilo o arilo, tal como un grupo alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono o un grupo fenilo. Los cationes preferidos incluyen 1-hexilpiridinio, amonio, imidazolio, 1-etil-3-metilimidazolio, 1-butil-3-metilimidazolio, fosfonio y N-butilpiridinio.
El anión utilizado en el líquido iónico no se limita particularmente e incluye aniones orgánicos e inorgánicos. Generalmente el anión se deriva de un ácido, especialmente un ácido Lewis. Los aniones son típicamente haluros de metal como se describe en más detalle adelante, boro o fluoruros de fósforo, alquilosulfonatos que incluyen alquil sulfonatos fluorinatados, tales como nonafluorobutano-sulfonato; y aniones de ácido carboxílico, tales como trifluoroacetato y heptafluorobutanoato. El anión es preferiblemente Cl^{-}, Br, NO_{2}^{-}, NO_{3}^{-}, AlCl_{4}^{-}, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, CF_{3}COO^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, (CF_{3}SO_{2})_{2}N^{-}, OAc^{-}, CuCl_{3}^{-}; GaBr_{4}^{-}, GaCl_{4}^{-} y SbF_{6}^{-}.
Ejemplos de líquidos iónicos incluye, pero no se limitan a, sales de imidazolio, sales de piridio, sales de amonio, sales de fosfonio y sales de sulfonio. Las sales de imidazolio preferidas tienen la fórmula XXV
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en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alifático C_{1}-C_{18} y un grupo aromático C_{4}-C_{18}; y A- es un anión.
Las sales de amonio preferidas tiene la fórmula XXVI
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en donde R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alifático C_{1}-C_{18} y un grupo aromático C_{4}-C_{18}; y A- es un anión. Preferiblemente, R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de etilo, propilo y butilo.
Las sales de fosfonio preferidas tienen la fórmula XXVII
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en donde R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alifático C_{1}-C_{18} y un grupo aromático C_{4}-C_{18}; y A- es un anión. Preferiblemente, R^{g}, R^{h}, R^{i} y R^{j} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de etilo y butilo.
Las sales de piridinio tienen la fórmula XXVIII
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en donde R^{k} se selecciona del grupo que consiste de un grupo alifático C_{1}-C_{18} y un grupo aromático C_{4}-C_{18}; y A- es un anión. Preferiblemente R^{k} es etilo o butilo.
Ejemplos específicos de líquidos iónicos incluye, pero no se limitan a, hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-hexil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-octil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-decil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-dodecil-3-metilimidazolio, 1-etil-3-metilimidazolio bis((trifluorometil)sulfonil)-imidato, 1-hexil-3-metilimidazolio bis((trifluorometil)sulfonil)amida, tetrafluoroborato de 1-hexilpiridinio, tetrafluoroborato de 1-octilpiridinio, tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio, cloruro 1-meti-3-etil imidazolio, cloruro de 1-etil-3-butil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-butil imidazolio, bromuro de 1-meti-3-butil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-propil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-hexil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-octil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-decil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-dodecil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-hexadecil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-octadecil imidazolio, cloruro de 1-meti-3-octadecil imidazolio, bromuro de de etil piridinio, cloruro de etil piridinio, dibromuro de etileno piridinio, dicloruro de etileno piridinio, cloruro de butil piridinio y bromuro de bencil piridinio.
Los líquidos iónicos preferidos son trifluoroacetato de 1-etil-3-metil-imidazolio, trifluoroacetato de 1-butil-3-metilimidazolio, trifluoroacetato de 1-etil-3-metil-imidazolio trifluoroacetato de 1-butil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1-butil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1-octil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1-hexil-3-meti-imidazolio, hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio, tetrafluoroborato de 1-butil-3-metil-imidazolio, tetrafluoroborato de 1-etil-3-metil-imidazolio, bromuro de 1-octil-3-metil-imidazolio, trifluorosulfonato de 1-etil-3-metil-imadazolio, trifluorosulfonato de 1-butil-3-metil-imidazolio, trifluorometansulfonato de 1-butil-3-metil-imidazolio, trifluorometansulfonato de 1-etil-3-metil-imidazolio y 1-etil-3-metil-imidazolio bis-(trifluorometansulfonil)-imidato. Más preferiblemente, el líquido iónico se selecciona de trifluorosulfonato de 1-etil-3-metil-imidazolio, cloruro de 1-butil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-octil-3- metil-imidazolio y hexafluorofosfato de 1-hexil-3-metil-imidazolio. También se puede utilizar una combinación de líquidos iónicos.
Las mezclas de compuestos iónicos y ácidos de Lewis pueden formar líquidos reactivos a baja temperatura (ver Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 39, pp. 3772-3789 (2000)).
Preferiblemente, la proporción de peso de ácido de Lewis al compuesto aniónico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 0.1, respectivamente. Más preferiblemente, la relación de ácido de Lewis al compuesto aniónico es de aproximadamente 3 a aproximadamente 1, respectivamente.
La temperatura utilizada en la etapa (a) es preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 160ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 120ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 110ºC.
El producto 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparado en la Etapa (a) también puede estar presente con 7-acetil-8- hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula XXIX
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La 7-Acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona es sorprendentemente mucho más soluble que la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. Se puede recuperar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona a partir de la mezcla de reacción y se purifica mediante cualquiera de las varias técnicas conocidas en el arte, tal como mediante cristalización o formación de lechada en un disolvente. Un disolvente preferido para formar una lechada es ácido acético.
En la segunda etapa, la Etapa (b), la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que se prepara en la etapa (a) se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y Q es un grupo saliente.
La 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona tiene la fórmula XXX
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en donde R es un grupo protector.
Cuando se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden escoger de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edición, 1999, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno.
Los grupos protectores preferidos son grupos protectores de fenol que se conocen por aquellos expertos en la técnica. Más preferiblemente, el grupo protector se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, (cicloalquil)alquilo, arilalquilo; cicloalquilo y un grupo sililo sustituido. El grupo alquilo o arilo tiene de 1-24 átomos de carbono, más preferiblemente 6-12 átomos de carbono. El grupo sililo sustituido se sustituye preferiblemente con por lo menos un grupo alquilo. Más preferiblemente, el grupo protector es bencilo o t-butildimetilsililo.
Preferiblemente, el compuesto que tiene la fórmula R-Q es un haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, tal como bromuro de \alpha-metilbencilo, cloruro de metilo, cloruro de bencilo y bromuro de bencilo. Las bases preferidas incluyen etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de cesio, piridina y trialquilaminas tales como trietilamina, tributilamina y N,N-diisopropiletilamina. También se puede utilizar una combinación de bases. Las base preferidas son hidróxido de potasio, carbonato de potasio y hidrógeno carbonato de sodio. Más preferiblemente, la base es N,N-diisopropiletilamina.
El disolvente en la etapa (b) se seleccionan preferiblemente de un acetato de alquilo, por ejemplo, acetatos de alquilo C_{1}-C_{6}, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; alquil alcoholes inferiores, por ejemplo, alcoholes alquilo C_{1}-C_{6}, tales como metanol, etanol, propanol, butanol y pentanol; dimetilformamida; dimetilacetamida; dialquil cetonas, por ejemplo, acetona y metil isobutil cetona; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter y dietileno éter; disolventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y disolventes clorinados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de disolventes.
Un disolvente preferido para uso en la etapa (b) es una mezcla acetona/agua. Una proporción de volumen preferido de la acetona al agua es de 10:90 a 90:10, respectivamente. Más preferiblemente, la proporción de volumen de acetona a agua es de 20:80 a 80:20, respectivamente. Más preferiblemente, la proporción de volumen de acetona a agua es aproximadamente 75:25.
La temperatura utilizada en la etapa (b) es preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 80ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC.
La 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona es preferiblemente 5-acetil-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona.
Opcionalmente, el producto de 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona se puede purificar mediante cualquiera de las varias técnicas conocidas en el arte, tal como mediante cristalización.
En la tercera etapa, Etapa (c), la 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona que se prepara en la etapa (b) se hace reaccionar con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona.
La 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona tiene la fórmula X como se definió anteriormente aquí en donde R es un grupo protector; y X es un halógeno.
El agente de halogenación puede ser cualquier compuesto o combinación de compuestos que proporcionan un átomo de halógeno in situ. Los agentes de halogenación preferidos incluyen bromato de sodio y ácido bromhídrico, bromo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yodo, cloro, cloruro de sulfurilo, benciltrimetilamoniodicloroyodato, cobre cloruro, tribromuro de piridinio, tribromuro de tetraalquilamonio, cloruro de yodo, ácido clorhídrico y un agente de oxidación, tal como ozono, peróxido de hidrógeno y ácido monoperoxiftálico. También se puede utilizar una combinación de agentes de halogenación. Más preferiblemente, el agente de halogenación es benciltrimetilamoniodicloroyodato. Está dentro del alcance de la invención utilizar cloruro de sulfurilo con metanol.
El disolvente utilizado en la etapa (c) se seleccionan preferiblemente de un ácido, por ejemplo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido propiónico; un acetato de alquilo, por ejemplo, acetatos de alquilo C_{1}-C_{6}, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; dimetilformamida; dimetilacetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil éteres, por ejemplo, diisopropil éter, 2-metoxietil éter y dietileno éter; líquidos iónicos; y disolventes clorinados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de disolventes. Un disolvente preferido para uso en la etapa (c) es ácido acético.
La temperatura utilizada en la etapa (c) es preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 160ºC. Más preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 120ºC; y más preferiblemente de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 75ºC.
El producto 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona es preferiblemente 5-(\alpha-cloroacetil)-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona.
Opcionalmente, el producto 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona se puede purificar mediante cualquiera de las varias técnicas conocidas en el arte, tal como mediante cristalización.
En el segundo aspecto la presente invención, proporciona un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona, se convierte la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona a la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona utilizando las etapas (d) y (e). Estas etapas corresponden a las etapas (i) y (ii) del proceso para 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que se han descrito en detalle anteriormente.
La Etapa (d) se lleva a cabo de acuerdo con la descripción del primer aspecto del proceso de la presente invención. Este también corresponde a la etapa (i) del segundo aspecto del proceso de la presente invención.
Se llevan a cabo las etapas (e) a (j) de acuerdo con la descripción de las etapas (ii) a (vii) del segundo aspecto de la presente invención.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran aspectos adicionales de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
Se suspende cloruro de aluminio (93.3 g, 700 mmol, 3.5 eq.) en 1,2-diclorobenceno (320 mL). La suspensión se mantiene a 20-25ºC y se agrega 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (32.24 g, 200 mmol, 1.0 eq.) en 5 porciones (40 minutos, IT max. 25ºC). Se agrega lentamente anhídrido acético (21.4 g, 210 mmol, 1.05 eq.) (30 minutos, IT max. 20ºC) y el embudo de adición se enjuaga con una pequeña cantidad de 1,2-diclorobenceno. La suspensión se agita durante 30 minutos a 20-25ºC. El control HPLC revela conversión completa a 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. La mezcla se calienta a IT = 80ºC mientras que se purga el espacio de cabeza con una corriente de nitrógeno. Se nota la evolución de HCL al alcanzar IT = 40ºC. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a IT = 80ºC. El control HPLC revela conversión casi completa a 5-acetil-8- hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (3.1% de intermedio O-acetilo, 10.8% de orto-isómero). La mezcla de reacción se vierte caliente (80ºC) sobre agua (800 mL). Se agrega agua (100 ml) en el recipiente de reacción y se lleva a temperatura de reflujo. Después de 15 minutos a temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión previamente apagada. La mezcla se mantiene durante 15 minutos a IT = 80ºC y luego se filtra en caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (2 x 200 mL, 50ºC), se enjuaga con acetona (50 mL) y luego se seca durante la noche bajo vacío a 70ºC. Rendimiento: 33.32 g (82.0%). Pureza: 95-97%.
Ejemplo 2 Preparación y purificación de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
Se suspende 8-Hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (32.24 g, 200 mmol, 1.0 eq) en 1,2-diclorobenceno (300 mL). La suspensión se mantiene a 20-25ºC y se agrega cloruro de aluminio (93.3 g, 700 mmol, 3.5 eq.) en porciones (30 minutos, IT max. 25ºC). Se agrega lentamente anhídrido acético (21.4 g, 210 mmol, 1.05 eq.) (30 minutos, IT max. 20ºC) y el embudo de adición se enjuaga con una pequeña cantidad de 1,2-diclorobenceno. La suspensión se agita durante 30 minutos a 20-25ºC. El control HPLC revela conversión completa a 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. La mezcla se calienta a IT = 80ºC mientras que se purga el espacio de cabeza con una corriente de nitrógeno. Se nota la evolución de HCL al alcanzar IT = 40ºC. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a IT = 80ºC. El control HPLC revela conversión casi completa a 5-acetil-8- hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (1.8% de intermedio O-acetilo, 7.2% de orto-isómero). La mezcla de reacción se calienta a IT = 90ºC y se vierte caliente (90ºC) sobre agua (645 mL). Se agrega agua (100 mL) en el recipiente de reacción y se lleva a temperatura de reflujo. Después de 15 minutos a temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión previamente apagada. La mezcla se mantiene durante 15 minutos a IT = 80ºC y se filtra en caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (2 x 200 mL, 50ºC). El producto crudo (70.1 g) se suspende en ácido acético (495 mL) y la suspensión se calienta a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión se enfría a IT = 20ºC y luego se filtra. El producto se lava con ácido acético/agua 1/1 (60 mL) y se lava con agua (5 x 100 mL) antes de ser secado a 70ºC bajo vacío para producir el compuesto del título en 75% de rendimiento (31.48 g) y con 99.9% pureza.
Ejemplo 3 Preparación de 5-acetil-8-hidrooxi-(1H)-quinolin-2-ona
Se prepara 5-Acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 1 excepto que 3 eq. de cloruro de aluminio se utilizan en lugar de 3.5 eq. de cloruro de aluminio. El rendimiento del compuesto del título es aproximadamente 84%.
Ejemplo 4 Preparación de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona from 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona
Se suspende 8-Acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona (6.1 g, 30 mmol, 1.0 eq.) en 1,2-diclorobenceno (80 mL). La suspensión se calienta a 80ºC y se agrega cloruro de aluminio (12.0 g, 90 mmol, 3.0 eq.) en porciones. La reacción se agita durante 1 hora a IT = 80ºC. El control HPLC revela conversión casi completa a 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. La mezcla de reacción se vierte caliente (80ºC) sobre agua (100 mL). Se agrega agua (30 mL) en el recipiente de reacción y luego se lleva a temperatura de reflujo. Después de 15 minutos a temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión previamente apagada. La mezcla se mantiene durante 15 minutos a IT = 80ºC y luego se filtra en caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (2 x 50 mL, 50ºC) y luego se seca durante la noche bajo vacío a 80ºC. Rendimiento: 4.32 g (79.0%). Pureza: 95%.
Ejemplo 5 Preparación de 5-acetil-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona
Se agrega [5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona cruda (8.13 g, 40 mmol, 1.0 eq.) a N-N,diisopropiletilamina (6.46 g, 50 mmol, 1.25 eq.) y acetona (64 mL). La suspensión se calienta a temperatura de reflujo y se agrega agua (8.2 mL). Se agrega bencilbromuro (7.52 g, 44 mmol, 1.10 eq.) en forma de gota y la reacción se mantiene durante 6-7 horas a temperatura de reflujo hasta que ha reaccionado todo el material de partida. Se agrega agua (20 mL) a IT = 58ºC y la mezcla se enfría a 20-25ºC. El producto se filtra, se lava con acetona/agua (1/1, 2 x 8.5 mL) y luego con agua (4 x 8 mL). El producto crudo se seca durante la noche bajo vacío (60ºC). Rendimiento: 10.77 g (91.7%). Pureza del producto crudo: 99.5%. El producto se puede recristalizar a partir de acetona/agua.
Ejemplo 6 Preparación de 5-(\alpha-cloroacetil)-8-(fenilmetoxil)-(1H)-quinolin-2-ona
Se carga un frasco de 4 cuellos, 3 L equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de reflujo con 40 g de 8-(fenilmetoxi)-5-acetil-(1H)-quinolin-2-ona y 400 mL de ácido acético bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega a esta solución amarilla 94.93 g de bencil-trimetilamoniodicloroyodato y 200 mL de ácido acético. La suspensión resultante se calienta bajo agitación a una temperatura interna de 65-70ºC. La mezcla se agita a esta temperatura hasta que un control en proceso muestra conversión completa a 5-cloroacetil-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. La mezcla luego se enfría a una temperatura de 40-45ºC. Dentro de 30-60 minutos, se agrega 400 mL de agua. La suspensión resultante se agita a 20-25ºC durante 30-60 minutos y luego 300 g de a 5%(w/w) de solución de NaHSO_{3} en agua se agrega dentro de 30 a 60 minutos a una temperatura de 15 a 20ºC. Al final de la adición una prueba para la presencia de I_{2} es negativa. Se aísla el 5-(\alpha-cloroacecil)-8-(fenilmetoxi)-(1H)-quinolin-2-ona crudo mediante filtración y se purifica mediante cristalización a partir de ácido acético. El secado en un horno de vacío a 50ºC da 39.3 g de 5-(\alpha-cloroacetil)-8-(fenilmetoxi)-(1H)-quinolin-2-ona pura.
Ejemplo 7 Preparación de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin 2-ona
En un frasco de 3 cuellos 11 mg de (1S,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina y 9 mg de (RuCl_{2}(p-cimeno)]_{2} se disuelven en 10 mL de metanol/dimetilformamida (95/5 v/v). A la solución naranja resultante se agregan 9 \mul trietilamina y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriar a 30ºC, se agregan 1 g de 8-Benciloxi-5-(2-cloroacetil)-1H-quinolin-2-ona seguida por 10 mL de metanol/dimetilformamida (95/5 v/v). Se agrega una mezcla de 0.69 mL de ácido fórmico y 5.1 ml de trietilamina y la suspensión resultante se agita hasta que un proceso en control muestra conversión completa a 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. La mezcla de reacción luego se concentra en un evaporador rotatorio, el residuo se disuelve en 2.5 ml de tetrahidrofurano: metanol 9:1 y el producto se aísla mediante adición de 7.2 ml de HCl 0.5 N. El secado durante la noche en un secador a vació da 993 mg de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.
Alternativamente, se colocan en un frasco de 3 cuellos 5 g de 8-(fenilmetoxi)-5-cloroacetil-(1H)-quinolin-2-ona, 97 mg de RuCl[(1S,2S) -p- TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6}-p-cimeno) y 100 mL de una mezcla de metanol: dimetilformamida 95:5 bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega una mezcla preformada de 4.21 g ácido fórmico y 18.52 g trietilamina a 30-34ºC bajo agitación. La mezcla de reacción se agita a una temperatura interna de 30º C hasta que un proceso en control muestra conversión completa a 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. Luego la mezcla de reacción se concentra en un evaporador rotatorio, el residuo se disuelve en 25 ml de tetrahidrofurano: metanol 9:1 y el producto se aísla mediante adición de 72 ml de HCl 0.5 N. El secado durante la noche en un secador a vació da 4.76 g de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.
Como una alternativa adicional, se colocan en un frasco de 3 cuellos 40 g de 8-(fenilmetoxi)-5-cloroacetil-(1H)-quinolin-2-ona, 776 mg de RuCl[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6}-p-cimeno) y 800 mL de una mezcla de metanol: dimetilformamida 9:1 bajo una atmósfera de nitrógeno. Una mezcla preformada de 9.2 mL de ácido fórmico y se agrega 68 ml de trietilamina a 10-30ºC bajo agitación. La mezcla de reacción se agita a una temperatura interna de 30ºC hasta que un proceso en control muestra conversión completa a 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. Con el fin de consumir cualquier ácido fórmico restante, se agregan 180 ml de acetona y se eleva la temperatura interna a 40ºC. La mezcla se agita a 40ºC hasta que un proceso en control muestra <0.01%(w/w) de ácido fórmico. Luego se agregan 31.4 ml de ácido acético y la mezcla de reacción se concentra en un evaporador rotatorio a un volumen de 300 ml, el residuo se disuelve en 250 ml de tetrahidrofurano y el producto se aísla mediante adición de 720 ml de agua. El secado durante la noche en un secador a vació da 37 g de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.
Como una alternativa todavía adicional, se colocan en un frasco de 3 cuellos 10 g de 8-(fenilmetoxi)-5-cloroacetil-(1H)-quinolin-2-ona, 194.2 mg de RuCl[(1S,2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH(C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6}-p-cimeno) y 200 mL de una mezcla de metanol: dimetilacetamida 9:1 bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega una mezcla preformada de 2.3 mL de ácido fórmico y 17 ml de trietilamina a 10-30ºC bajo agitación. La mezcla de reacción se agita a una temperatura interna de 30ºC hasta que un proceso en control muestra conversión completa a 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona. Luego se agregan 45 ml de acetona y se eleva la temperatura interna a 40ºC. La mezcla se agita a 40ºC hasta que un proceso en control muestra <0.01%(w/w) de ácido fórmico. Luego se agregan 7.9 mL de ácido acético y la mezcla de reacción se concentra en un evaporador rotatorio a un volumen de 75 ml, el residuo se disuelve en 62.5 ml de tetrahidrofurano y el producto se aísla al agregar 150 ml de agua y filtración. El secado durante la noche en un secador a vació da 9.34 g de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.
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Ejemplo 8 Preparación de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona
Se carga un frasco de 4 cuellos equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de reflujo con 15 g de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona, 15.72 g de carbonato de potasio, 375 mL de 2-butanona y 3.75 ml de agua. La mezcla se calienta bajo agitación a reflujo. El reflujo se mantiene hasta que un control en proceso muestra conversión completa de 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona a 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Cuando la reacción se completa, la mezcla de reacción caliente se filtra para remover las sales inorgánicas. El residuo se lava con varias porciones de 2-butanona, y los lavados con licor madre y 2-butanona combinados se concentran a un volumen de aproximadamente 180 mL. Se agrega a la suspensión resultante 210 mL de tolueno. Esta suspensión se calienta de nuevo a IT = 70 a 80-ºC. Se aísla 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona mediante enfriamiento a 0ºC, la filtración y cristalización del producto crudo a partir de tolueno. El secado durante la noche a 50ºC da 11 g de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Alternativamente, se carga un frasco de 4 cuellos equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de reflujo con 50 g de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona,
52.42 g de carbonato de potasio, 2.5 L de acetona y 25 ml de agua. La mezcla se calienta bajo agitación a reflujo. El reflujo se mantiene hasta que un control en proceso muestra conversión completa de 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona a 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Cuando la reacción se completa, la mezcla de reacción caliente se filtra para remover las sales inorgánicas. El residuo se lava con varias porciones de acetona, y los lavados de licor madre y acetona combinados se concentran a un volumen de aproximadamente 450 ml. Se agregan a la suspensión resultante 235 mL de heptanos. Esta suspensión se agita durante 2-3 horas a 0-5ºC y el producto crudo se aísla mediante filtración y se cristaliza a partir de tolueno. El secado durante la noche a 50ºC da 37 g de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.
Ejemplo 9 Preparación de benzoato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hardroxi-etil]-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona
Se carga un frasco de 4 cuellos de 1 L equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de reflujo con 30.89 gramos de 2-amino-5,6-dietilindan y dietilenglicol éter de dimetilo (93 mL). A esta solución se agrega 36.4 gramos de 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona. La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 110ºC y se agita a esta temperatura durante 15 horas. La solución marrón resultante se enfría a 70ºC. a 70ºC, se agrega 210 mL de etanol seguido por una solución de 30.3 gramos de ácido benzoico en 140 mL de etanol. La solución se enfría a 45-50ºC y se siembra. La suspensión se enfría a 0-5ºC. Se aísla el benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona crudo mediante filtración y se lava con 150 mL de etanol en tres porciones. La torta de filtro húmeda se purifica mediante re-cristalización a partir de 1400 mL de etanol, que da 50.08 g de benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona puro como un polvo cristalino blanco.
Ejemplo 10 Preparación de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H quinolin-2-ona
Se carga un recipiente de hidrogenación de 1 con 40 gramos de benzoato de 8-fenilmetiloxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona y 400 mL de ácido acético. Se agrega paladio sobre carbón 5% (5.44 g) y la masa de reacción se hidrogena durante 2-8 horas hasta completar la conversión a 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona. La mezcla se filtra sobre una almohadilla de auxiliar de filtro. El filtrado se concentra a 50-60ºC bajo vacío (100 mbar) a un volumen de 70-90 mL. Este residuo se disuelve en 400 mL de etanol y se calienta a 50-60ºC. Se agrega una solución de 11.6 g ácido maleico en 24 mL de etanol y se siembra la solución clara resultante a una temperatura interna de 50ºC con una suspensión de 350 mg de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona micronizado en 20 ml de isopropanol. El producto se cristaliza mediante enfriamiento lento a 0-5ºC. La filtración y lavado con 50 mL de etanol seguido por 25 mL de isopropanol proporciona 65 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona crudo que se purifica adicionalmente mediante cristalización de 1.36 L de etanol. Esto da 24.3 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona puro como un polvo cristalino blanco.
Ejemplo 11 Pureza y Rendimiento de diferentes sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona
Se carga un frasco de 4 cuellos de 1 L equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y condensador de reflujo con 30.89 gramos de 2-amino-5,6-dietilindan y dietilenglicol dimetil éter. A esta solución se agrega 36.4 gramos de 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona. La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 110ºC y se agita a esta temperatura durante 15 horas. La solución marrón resultante se enfría a 70ºC.
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Se conduce la reacción como sigue:
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donde R es Bn.
Según se determina por HPLC, la mezcla de reacción contienen 68.7% de un compuesto que tiene la fórmula IV, 7.8% de un compuesto que tiene la fórmula V, y 12.4% de un compuesto que tiene la fórmula VI. La mezcla de reacción se divide en porciones iguales y cada porción se trata individualmente con un ácido seleccionado de ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido clorhídrico. Se resumen los resultados en la Tabla 1 como sigue:
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Como se establece en la Tabla 1, el porcentaje de rendimiento se basa en la cantidad de 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona, y la pureza se basa en la sal que tiene la fórmula IV y se determina por HPLC.

Claims (10)

1. Un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II
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en donde
M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni;
L es arilo C_{6}-C_{24} o un residuo arilo C_{6}-C_{24}-alifático C_{1}-C_{10}, en el caso en que se una a un polímero;
X es hidrógeno o halo;
R^{1} es un residuo alifático C_{1}-C_{10}, cicloalifático C_{3}-C_{10}, cicloalifático C_{3}-C_{10}-alifático C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{24}, arilo C_{6}-C_{24}- alifático C_{1}-C_{10} o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros, que, en cada caso, se une opcionalmente a un polímero; y
R^{2} y R^{3} son fenilo, o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo ciclohexano o ciclopentano.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente quiral tiene fórmula I o II, en donde
M es rutenio;
L es isopropilmetilbenceno, benceno, hexametilbenceno o mesitileno;
X es hidrógeno o halo;
R^{1} es fenilo, 2- o 3- o 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-, 3-,4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1,3]-dioxol, dimetil(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, perilenilo o piranilo; y
R^{2} y R^{3} son ambos fenilo.
3. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, en donde el agente quiral es un agente basado en rutenio y el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste de 2-propanol, 3-pentanol y ácido fórmico.
4. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde el agente quiral es RuCl[(1S, 2S)-p-TsN-CH(C_{6}H_{5})CH (C_{6}H_{5})-NH_{2}](\eta^{6}-p-cimeno).
5. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde la temperatura utilizada es de -10ºC a 80ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
6. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona es 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona.
7. Un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona que comprende:
(i) hacer reaccionar una 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se define en la reivindicación 1
(ii) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III
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en donde R es un grupo protector;
(iii) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI
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40 
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en donde R es un grupo protector;
(iv) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (iii) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;
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(v) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII
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41 
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en donde R es un grupo protector y A- es un anión;
(vi) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII
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en donde A- es un anión; y
(vii) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX
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en donde X- es un anión.
8. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 7, en donde el agente de reducción Es ácido fórmico.
9. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 7 o 8, en donde la base utilizada en la etapa (ii) es etóxido, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de cesio o una mezcla de los mismos.
10. Un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que comprende:
(a) hacer reaccionar
(i)
8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o
(ii)
8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in-situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o
(iii)
8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona;
(b) hacer reaccionar la 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y Q es un grupo saliente;
(c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona;
(d) hacer reaccionar la 5-(\alpha-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se define en la reivindicación 1
(e) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III
44
en donde R es un grupo protector;
(f) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI
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45
en donde R es un grupo protector;
(g) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (f) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;
(h) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII
46
en donde R es un grupo protector y A- es un anión;
(i) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII
47
en donde A- es un anión; y
(j) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX
48
en donde X- es un anión.
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