ES2327775T3 - Dispersiones y soluciones acuosas de compuestos dificiles de disolver y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar una solución o suspensión acuosa de un compuesto difícil de disolver en agua que comprende: preparar una solución de por lo menos un compuesto difícil de disolver en agua en por lo menos un disolvente; recubrir la superficie de por lo menos un sustrato con la solución para formar una matriz; eliminar el disolvente para formar una matriz sólida; y combinar la matriz sólida con agua; en el que el sustrato es por lo menos uno de entre ácido ascórbico, ácido bórico, ácido cítrico, sales de ácido edético, ésteres de parabeno, lauril sulfato sódico o potásico, sales de potasio o sodio de ácido fosfórico, cloruro sódico, cloruro de benzalconio, cloruro potásico, bromuro potásico, yoduro potásico, sacarosa, fructosa, lactosa, dextrosa o lactato de Ringer.
Description
Dispersiones y soluciones acuosas de compuestos
difíciles de disolver y procedimientos para su preparación.
La presente solicitud reivindica los derechos de
la solicitud provisional US nº 60/749.244, presentada el 9 de
diciembre de 2005.
La presente invención comprende dispersiones
acuosas y soluciones saturadas de compuestos insolubles o
ligeramente solubles en agua y procedimientos de preparación de las
mismas.
El cuerpo humano es aproximadamente el 80% de
agua; por lo tanto, presenta ventajas administrar soluciones
acuosas de fármacos a los pacientes. Sin embargo, no todos los
compuestos o fármacos son fáciles de disolver en agua y a menudo
esto es debido a su escasa solubilidad. Algunos compuestos son
ligeramente solubles en agua y otros no son solubles en agua en
absoluto. Con frecuencia, esta falta de solubilidad está compuesta
por más dificultades al formar una solución debida a la naturaleza
física de los materiales, por ejemplo su ser viscoso, pegajoso o
sensible al calor. Los compuestos que no son solubles en agua o
ligeramente solubles pueden ser solubles en disolventes orgánicos.
Las soluciones de estos compuestos en disolventes orgánicos, sin
embargo, pueden no ser convenientes por varias razones. Por ejemplo,
las autoridades reguladoras pueden limitar la cantidad de
disolventes orgánicos en una formulación que debe administrarse a
los pacientes, o los disolventes orgánicos pueden ser tóxicos. Por
consiguiente, aunque la preparación de soluciones o suspensiones
acuosas difíciles de disolver en compuestos acuosos es importante en
el campo del suministro de fármacos, muchos ingredientes
farmacéuticos activos, pueden no estar disponibles como soluciones
porque son compuestos insolubles en agua. Un ejemplo de una
dificultad para disolver en agua el fármaco que debe solubilizarse
antes de la administración es latanoprost, que se utiliza en
soluciones oftálmicas.
El documento de WO 03/063835 da a conocer un
procedimiento para mejorar la dispersabilidad de compuestos
biológicamente activos con baja solubilidad en agua, que comprende
disolver una cantidad biológicamente eficaz de por lo menos un
compuesto biológicamente activo con baja solubilidad en agua en un
disolvente farmacéuticamente aceptable volátil adecuado; añadiendo
la solución a un material soporte con partículas poroso seleccionado
de entre el grupo constituido por aluminometasilicato amorfo,
silicato cálcico, sílice, incluyendo el dióxido de silicio poroso y
el ácido silícico, fosfato cálcico dibásico anhidro, maltodextrina
y perlas/microesponjas de polietileno; seguido de la eliminación del
disolvente para producir una composición con aumento de la
dispersabilidad acuosa.
Tradicionalmente, los compuestos difíciles de
disolver en agua que se desea formular como dispersiones o
soluciones se calentaron juntos con agua para aumentar la absorción
y facilitar la solubilidad. Un compuesto que debe disolverse y agua
se mezclaron con frecuencia y esta mezcla se calentó a continuación
para favorecer la disolución. Tras el enfriamiento de la mezcla a
la temperatura deseada pudo obtenerse una solución o una dispersión
de la sustancia en solución saturada. Una solución saturada podría
obtenerse si se elimina algún material no disuelto. Este
procedimiento, sin embargo, es ineficaz cuando el compuesto que debe
disolverse es viscoso y pegajoso o sensible al calor. Las
sustancias viscosas con frecuencia se pegan a las paredes del
recipiente utilizado para disolverla o pueden aglomerarse durante
el enfriamiento. Al menos por estas razones, las soluciones
difíciles de disolver los compuestos, con frecuencia no pueden
alcanzar incluso las concentraciones teóricamente posibles y pueden
incluso tener dificultad de dispersarse bien en toda la solución.
Calentar un compuesto ligeramente insoluble o insoluble es también
inapropiado cuando el compuesto que debe disolverse se degrada
durante el calentamiento. Además de que este procedimiento es
ineficaz cuando la solubilidad del compuesto que debe disolverse
está sólo ligeramente afectada por un aumento de la temperatura o
nada en absoluto.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a las deficiencias de la técnica anterior. La invención
abarca los procedimientos para preparar suspensiones, dispersiones o
soluciones acuosas difíciles de disolver en agua o insolubles en
compuestos en agua, que pueden aplicarse a varios compuestos sin
requerir calentamiento para favorecer la disolución.
La invención comprende un procedimiento para
preparar una solución o suspensión acuosa de un compuesto difícil
de disolver en agua que comprende:
- preparar una solución de por lo menos un compuesto difícil de disolver en agua en por lo menos un disolvente;
- recubrir la superficie de por lo menos un sustrato con la solución para formar una matriz;
- eliminar el disolvente para formar una matriz sólida; y
- combinar la matriz sólida con agua;
- en el que el sustrato es por lo menos uno de entre ácido ascórbico, ácido bórico, ácido cítrico, sales de ácido edético, ésteres de parabeno, lauril sulfato sódico o potásico, sales de potasio o sodio de ácido fosfórico, cloruro sódico, cloruro de benzalconio, cloruro potásico, bromuro potásico, yoduro potásico, sacarosa, fructosa, lactosa, dextrosa o lactato de Ringer.
Típicamente, el disolvente eficaz para disolver
el compuesto será un disolvente orgánico y preferentemente un
disolvente orgánico volátil. Opcionalmente, el procedimiento
comprende además añadir por lo menos un compuesto adicional
seleccionado de entre el grupo constituido por tampones, agentes
colorantes, agentes emulsionantes, agentes aromatizantes,
conservantes, agentes de solubilización, tensioactivos, agentes de
suspensión, agentes de tonicidad y agentes de viscosidad. Cuando
las soluciones o dispersiones deben utilizarse como soluciones
oftálmicas, el compuesto adicional puede ser por ejemplo cloruro de
benzalconio y/o cloruro sódico.
La matriz del sustrato cubierto con un material
difícil de disolver se disolverá fácilmente introduciéndolo en el
agua para conseguir una solución o una dispersión acuosa del
material difícil de disolver en una solución saturada del material
difícil de disolver en agua.
En particular, una composición sólida fácil de
disolver de latanoprost está compuesta por un sustrato o sustratos
solubles en agua cubierto(s) con latanoprost que en la
introducción en una cantidad adecuada de agua conseguirá la
concentración de saturación. En las formas más preferidas, el
sustrato o sustratos a su vez comprenderá(n) los ingredientes de
excipiente que se necesitan para una solución oftálmica de modo que
en la disolución, la solución de latanoprost oftálmica resultante
este completamente compuesta.
El disolvente orgánico volátil preferido es un
alcohol C_{1}-C_{6}, acetonitrilo, cetona
C_{3}-C_{4}, disolvente
C_{1}-C_{3} halogenado, éster
C_{3}-C_{4} o un hidrocarburo de punto de
ebullición inferior. Preferentemente, el disolvente orgánico volátil
es un alcohol C_{1}-C_{4}, acetonitrilo,
acetona, cloroformo, acetato de etilo, o un hidrocarburo
C_{5}-C_{7} de punto de ebullición bajo. En una
forma de realización específica, el disolvente orgánico volátil es
etanol o acetonitrilo.
El sustrato es un componente de una solución
tampón, un componente salino de una solución biológica o un
componente orgánico que es soluble en agua pero insoluble en un
disolvente orgánico. El sustrato puede ser ácido ascórbico, ácido
bórico, ácido cítrico, sales de ácido edético, ésteres de parabeno,
lauril sulfato potásico o sódico, sales potásicas o sódicas del
ácido fosfórico, cloruro sódico, cloruro de benzalconio, cloruro
potásico, bromuro potásico, yoduro potásico, sacarosa, fructosa,
lactosa, dextrosa o lactato de Ringer. Alternativamente, el
sustrato puede ser ácido ascórbico, ácido bórico, ácido cítrico,
edetato disódico cálcico, edetato disódico,
metil-parabeno, etil-parabeno,
lauril sulfato sódico, sales sódicas de los ácidos fosfóricos
seleccionados de entre fosfato disódico (Na_{2}HPO_{4}), fosfato
sódico (Na_{3}PO_{4}), y fosfato sódico dibásico
(Na_{2}HPO_{4}), cloruro sódico, bromuro sódico, yoduro sódico,
cloruro de benzalconio, cloruro potásico, bromuro potásico, yoduro
potásico, sales de potasio de los ácidos fosfóricos seleccionados de
entre fosfato dipotásico (K_{2}HPO_{4}), fosfato potásico
(K_{3}PO_{4}), sacarosa, fructosa, lactosa, dextrosa, o lactato
de Ringer. Más preferentemente, el sustrato es NaH_{2}PO_{4} o
Na_{2}HPO_{4}. Se sobreentiende que la referencia a las sales
de sodio de los ácidos fosfóricos y las sales de potasio de los
ácidos fosfóricos incluyen las formulas anhidras y cualquiera
hidratada de los mismos (p. ej., Na_{2}HPO_{4}\cdot*H_{2}O,
Na_{3}PO_{4}\cdot*H_{2}O y
NaH_{2}PO_{4}\cdot*H_{2}O, ejemplos específicos de los
cuales incluyen Na_{2}HPO_{4}\cdot7H_{2}O,
Na_{3}PO_{4}\cdot12H_{2}O y
Na_{2}H_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O; y
KH_{2}PO_{4}\cdot*H_{2}O, K_{3}PO_{4}\cdot*H_{2}O y
KH_{2}PO_{4}\cdot*H_{2}O, ejemplos específicos de los
cuales incluyen K_{2}HPO_{4}\cdot3H_{2}O y
K_{3}PO_{4}\cdot3H_{2}O).
La etapa de eliminación se realiza a presión
reducida.
En particular, el compuesto difícil de disolver
en agua es dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, latanoprost,
mometasona, o travoprost. Preferentemente, el compuesto es
latanoprost.
En una forma de realización específica, la
cantidad de agua añadida durante la etapa de disolución no es
suficiente para disolver toda la sustancia en la matriz y se obtiene
una suspensión (dispersión) en solución saturada. En otra forma de
realización específica, la cantidad de agua añadida es suficiente
para formar una solución acuosa saturada.
Alternativamente, se prepara una solución acuosa
saturada de un compuesto difícil de disolver en agua según el
procedimiento descrito anteriormente.
Se da a conocer una composición fácil de
disolver o fácil de dispersar de un compuesto difícil de disolver
que comprende por lo menos un sustrato cubierto con por lo menos un
compuesto difícil de disolver. En una forma de realización
específica, se da a conocer una composición fácil de disolver o
fácil de dispersar de latanoprost que comprende NaH_{2}PO_{4}
y Na_{2}HPO_{4} que incluye latanoprost. En otra forma de
realización específica, se da a conocer una composición de
dexametasona fácil de disolver o fácil de dispersar que comprende
NaH_{2}PO_{4}*H_{2}O que incluye dexametasona.
Otra forma de realización comprende una solución
al 0,005% (p/v) de latanoprost preparada según el procedimiento
descrito anteriormente, que tiene un contenido en disolvente
orgánico residual inferior a aproximadamente 20 \mug/ml.
Se dan a conocer suspensiones (dispersiones) o
soluciones acuosas saturadas difíciles de disolver en compuestos
acuosos y los procedimientos de preparación de los mismos. En
particular, se dan a conocer las composiciones utilizadas para
preparar suspensiones o soluciones acuosas saturadas difíciles de
disolver en compuestos acuosos. Sin estar vinculado por la teoría,
sin embargo, se cree que la cinética de la disolución de los
compuestos difíciles de disolver en agua mejora cuando el compuesto
se dispersa en la superficie de una matriz soluble en agua. Por
consiguiente, la disolución del compuesto a temperatura ambiente
mejora con una cantidad mínima de mezclado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se defina de otra manera, un "compuesto difícil de
disolver en agua" incluye los compuestos insolubles en agua o los
compuestos en los que su proceso de disolución está limitado o
impedido por otros orígenes. Por ejemplo, un compuesto insoluble en
agua debería tener una solubilidad en agua de 5 mg/ml o inferior,
preferentemente 2 mg/ml o inferior y más preferentemente, 1 mg/ml o
inferior. Otros compuestos que pueden ser difíciles de disolver en
agua incluyen los que son muy viscosos o pegajosos. La invención
aparentemente presenta mejor su utilidad cuando los compuestos
insolubles en agua utilizados en la invención son sustancias
viscosas pegajosas o sustancias que se degradan durante el
calentamiento. Ejemplos de compuestos insolubles en agua incluyen,
pero no se limitan a, latanoprost, travoprost, fluticosona,
dexametasona, o hidrocortisona.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se defina de otra manera, el término "suspensión" o
"suspensiones" incluye también dispersiones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se defina de otra manera, la expresión "soluciones
acuosas" incluye las soluciones acuosas y las soluciones acuosas
saturadas.
Un procedimiento de preparación de una
suspensión o solución acuosa de un compuesto difícil de disolver en
agua comprende disolver una composición fácil de disolver o fácil de
dispersar de la matriz de un sustrato y un compuesto difícil de
disolver en agua en una cantidad suficiente de agua para formar una
suspensión o una solución acuosa saturada.
Un procedimiento para preparar una composición
fácil de disolver o fácil de dispersar de un compuesto difícil de
disolver en agua comprende preparar una solución de por lo menos un
compuesto difícil de disolver en agua en por lo menos un disolvente
eficaz para disolver un compuesto; y que incluye la superficie de
por lo menos un sustrato con la solución para formar una matriz.
Preferentemente, el sustrato es insoluble en el disolvente pero
soluble en agua.
El procedimiento de producir la suspensión o
solución acuosa deseada comprende simplemente disolver la matriz en
agua con mezclado mínimo para obtener la suspensión o solución
acuosa deseada.
El procedimiento de preparación de una
suspensión o solución acuosa puede realizarse en una etapa y
comprende preparar una suspensión o solución acuosa de por lo menos
un compuesto difícil de disolver en agua, en por lo menos un
disolvente; que incluye la superficie de por lo menos un sustrato
con una solución para formar una matriz; eliminar el disolvente
para conseguir una matriz sólida; y disolver la matriz en agua con
mezclado mínimo para obtener la suspensión o solución acuosa.
Opcionalmente, el procedimiento comprende
asimismo añadir por lo menos un compuesto a la solución del
disolvente que incluye, pero no se limita a, tampones, agentes de
tonicidad, agentes de solubilización, conservantes, agentes de
viscosidad, agentes colorantes, agentes aromatizantes y
similares.
La solución de por lo menos un compuesto difícil
de disolver en agua y por lo menos un disolvente preferentemente
orgánico volátil, se prepara mezclando el compuesto difícil de
disolver en agua en una cantidad suficiente de disolvente o
disolventes para obtener una solución. Un experto en la materia con
poca o ninguna experiencia puede determinar la cantidad de
disolvente necesaria para disolver el compuesto insoluble en agua.
Por ejemplo, el experto en la materia entiende que factores tales
como cantidad, tiempo, temperatura y el propio compuesto insoluble
en agua pueden influir en la cantidad de disolvente necesaria para
formar una solución. Preferentemente, la solución es homogénea, sin
embargo, ésta no es necesaria. Si las cantidades mínimas del
compuesto insoluble en agua están todavía presentes, pueden
eliminarse por filtración u otros medios como es conocido
normalmente por el experto en la materia.
El disolvente orgánico volátil preferido es por
lo menos un disolvente orgánico en el que el compuesto difícil de
disolver en agua es soluble. Tal como se utiliza en la presente
memoria, la expresión "disolvente orgánico volátil" incluye un
disolvente orgánico que se evapora fácilmente a presión atmosférica
o a presión reducida, preferentemente sin calentamiento. Si se
evapora a presión reducida, el disolvente puede calentarse
suavemente, siempre que la cantidad de calor no descomponga el
compuesto difícil de disolver en agua. Por ejemplo, los disolventes
orgánicos volátiles tienen un punto de ebullición de aproximadamente
120ºC o inferior, preferentemente los disolventes orgánicos
volátiles tienen un punto de ebullición de aproximadamente 100ºC o
inferior, y más preferentemente, los disolventes orgánicos
volátiles tienen un punto de ebullición de 85ºC o menos.
Los disolventes orgánicos volátiles incluyen,
pero no se limitan a, alcohol C_{1}-C_{6},
acetonitrilo, cetona C_{3}-C_{4}, disolvente
C_{1}-C_{3} halogenado, éster alquílico
C_{3}-C_{4} o un hidrocarburo
C_{5}-C_{8} de bajo punto de ebullición.
Preferentemente, los disolventes orgánicos volátiles incluyen un
alcohol C_{1}-C_{4}, acetonitrilo, acetona,
cloroformol, acetato de etilo o un hidrocarburo
C_{5}-C_{7} de bajo punto de ebullición. Los
disolventes C_{1}-C_{3} halogenados incluyen,
pero no se limitan a, alcanos mono-, di- y/o
tri-halogenados. Los alcoholes
C_{1}-C_{6}, incluyen, pero no se limitan a,
metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, 1-butanol,
2-butanol, terc-butanol,
1-pentanol, 2-pentanol,
3-pentanol y 1-hexanol. Los
hidrocarburos C_{5}-C_{7} de punto de ebullición
más bajo incluyen, pero no se limitan a alcanos, C_{4} a C_{8}
(tales como pentanos o hexanos) o alquenos a C_{4} a C_{8} o
hidrocarburos aromáticos C_{6} a C_{7}. Los disolventes
preferidos son etanol y acetonitrilo.
Por lo general, los compuestos difícil de
disolver en agua incluyen los compuestos que tienen una solubilidad
máxima en agua de aproximadamente 5 mg/ml o inferior,
preferentemente de aproximadamente 2 mg/ml o inferior, y más
preferentemente de aproximadamente 1 mg/ml o inferior. Este grupo de
compuestos puede denominarse "compuestos insolubles en agua".
Ejemplos de compuestos insolubles en agua incluyen, pero no se
limitan a, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, latanoprost,
mometasona o travoprost. Se sobrentiende que la expresión
"compuesto difícil de disolver en agua" incluye también
cualquier anhidrato y/o hidrato, y sales (hidratos de sales) de los
compuestos. Por ejemplo, la dexametasona incluye el acetato
dexametasona, el fosfato de dexametasona y sodio y los hidratos.
Otro ejemplo es la hidrocortisona que incluye el acetato de
hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemisuccinato de
hidrocortisona, el fosfato sódico e hidrocortisona, succinato sódico
e hidrocortisona, valerato de hidrocortisona y los hidratos de los
mismos.
La etapa de cubrir una superficie de por lo
menos un sustrato con la solución comprende generalmente cubrir o
humectar el sustrato con la solución. Tal como se utiliza en la
presente memoria en cuanto aplica al sustrato, el término
"superficie" incluye una superficie exterior y/o cualquier
superficie interior que pueda estar presente tal como en los
sustratos porosos. De este modo, la superficie de sustrato puede
estar completa o parcialmente cubierta. Por lo general, la solución
se aplica atomizando, sumergiendo el sustrato en el disolvente,
mezclando la solución con el sustrato, o cualquier otro
procedimiento utilizado para aplicar una solución a una superficie
de sustrato. La solución de disolvente puede formar una capa sobre
la superficie de sustrato o puede sólo cubrir parcialmente la
superficie o en cuanto a esto formar gotitas en la superficie.
Los compuestos adecuados como sustratos incluyen
los compuestos que pueden cubrirse o revestirse con la solución y
son solubles en agua. Por lo general, el sustrato es un material que
es soluble en agua pero insoluble en el disolvente utilizado para
disolver el compuesto difícil de disolver en agua. Por lo general,
el sustrato incluye, pero no se limita a, componentes de una
solución tampón, componentes salinos de soluciones biológicas, o
sales inorgánicas solubles en agua, componentes orgánicos que son
solubles en agua pero insolubles en disolventes orgánicos.
Los componentes de una solución tampón incluyen,
ácido ascórbico, ácido bórico, sales del ácido cítrico, sales de
ácido acético, sales de los ácidos hidrohalógenos o sales de los
ácidos fosfóricos. Las sales de los ácidos hidrohalógenos incluyen,
las sales de sodio y/o potasio de los ácidos hidrohalógenos. Las
sales de sodio y de potasio de los ácidos fosfóricos incluyen,
fosfato dipotásico o disódico, fosfato potásico o sódico y fosfato
dibásico de potasio o sodio, incluyendo las formas anhidras y los
hidratos (monohidratos y dihidratos, etc.) de los mismos o en
cuanto a esto las mezclas de más de uno. Los componentes salinos de
las soluciones biológicas incluyen, las sales del ácido edético,
lauril sulfato sódico, las sales de cloruro tales como cloruro
sódico, bromuro sódico, yoduro sódico o cloruro de benzalconio y
las sales de potasio, tales como cloruro potásico, bromuro potásico
o yoduro potásico o mezclas de los mismos. La lista anterior incluye
las sales en su forma anhidra, así como las formas hidratadas tales
como monohidrato, dihidrato y trihidrato. Por ejemplo, los sustratos
incluyen edetato cálcico dihidratado o trihidratado o edetato
disódico dihidratado.
Los componentes orgánicos que son solubles en
agua incluyen, azucares, lactatos o ésteres de parabeno. Los
azúcares incluyen, manosa, glucosa, sacarosa, fructosa, lactosa o
dextrosa. Los lactatos incluyen, el lactato de Ringe. Otros
componentes orgánicos incluyen metil parabeno, etil parabeno,
sorbitol o manitol. Se sobreentiende que el sustrato incluye sales,
anhidratos, hidratos (tales como monohidratos, dihidratos, etc.) y
solvatos de los componentes descritos anteriormente.
El sustrato es por lo menos de ácido ascórbico,
ácido bórico, ácido cítrico, sales de ácido edético, ésteres de
parabeno, lauril sulfato potásico o sódico, sales potásicas o
sódicas de ácido fosfórico, cloruro sódico, cloruro de benzalconio,
cloruro potásico, bromuro potásico, yoduro potásico, sacarosa,
fructosa, lactosa, dextrosa o lactato de Ringer. Los sustratos
preferidos incluyen ácido ascórbico, ácido bórico, ácido cítrico,
edetato cálcico disódico, edetato disódico, metil parabeno, etil
parabeno, lauril sulfato sódico, fosfato sódico, fosfato disódico,
fosfato dibásico de sodio, cloruro sódico, cloruro de benzalconio,
cloruro potásico, bromuro potásico, yoduro potásico, sacarosa,
fructosa, lactosa, dextrosa o lactato de Ringer. Los sustratos más
preferidos incluyen el fosfato monobásico o dibásico de sodio o su
mezcla.
En general, desde luego, resulta evidente que la
expresión "el sustrato" no necesita ser una especie única sino
que puede estar compuesta de varios componentes y no necesitan ser
solamente de un tipo como se detalló anteriormente.
La etapa de eliminación puede efectuarse de
manera que elimine el disolvente de la matriz. Preferentemente, en
la etapa de eliminación en la que el disolvente es un disolvente
orgánico volátil, se elimina suficiente disolvente orgánico volátil
de la matriz para que se ajuste al disolvente orgánico residual
máximo permitido por la FDA. Las directrices para el disolvente
orgánico residual máximo pueden encontrarse en la FDA Inactive
Ingredient Guide, FDA (Center for Drug Evaluation and Research,
Division of Drug Information Resources, Inactive Ingredient
Guide,
Octubre de 2005).
Octubre de 2005).
Por lo general, el disolvente orgánico
preferentemente volátil se elimina a presión reducida (es decir una
presión inferior a 1 bar (1,01 atmósferas) o por liofilización. Si
se aplica el calentamiento de la etapa de eliminación, entonces el
calor aplicado debería ser suficiente para eliminar el disolvente
orgánico volátil sin degradar el compuesto difícil de disolver en
agua. Preferentemente, la etapa de eliminación se realiza a presión
reducida y en ausencia de
calentamiento.
calentamiento.
La etapa de disolución comprende colocar la
matriz en una cantidad suficiente de agua para formar una solución
o suspensión. Al crear una suspensión, se añade agua a la matriz
para disolver el sustrato, pero en compuesto difícil de disolver en
agua está presente en forma de una dispersión sólida fina en una
solución saturada. Al preparar una solución, puede añadirse
suficiente agua para formar una solución saturada o, si se desea,
puede añadirse más agua para diluir la solución hasta la
concentración elegida. La etapa de disolución puede realizarse
utilizando los procedimientos conocidos normalmente por el experto
en la materia. Con poca o ninguna experiencia, el experto en la
materia puede determinar fácilmente la cantidad de agua necesaria
para formar la suspensión o solución teniendo en cuenta factores
tales como la cantidad de matriz, tipo de sustrato y el tipo de
compuesto difícil de disolver en
agua.
agua.
Opcionalmente, el procedimiento comprende además
añadir por lo menos un ingrediente adicional. Los ingredientes
adicionales incluyen, tampones, agentes colorantes, agentes
emulsionantes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de
solubilización, tensioactivos, agentes en suspensión, agentes de
tonicidad o agentes de viscosidad. Ingredientes adicionales pueden
ser otros componentes farmacéuticos o cada uno de los demás
componentes de la formulación elegida. Los ingredientes adicionales
preferibles para una solución o suspensión oftálmica incluyen el
cloruro de benzalconio y el cloruro sódico.
El siguiente ejemplo ilustra el procedimiento de
la invención. El procedimiento de la invención se ilustra a título
de ejemplo utilizando el análogo F_{2\alpha} de prostaglandina
(agonista del receptor FP prostaglanoide
selectivo)-latanopros: (Z)-7- {(1R,
2R, 3R,
5S)-3,5-dihidroxi-2
[3-(R)-(3-hidroxil-5-fenil)pentil]ciclopentil}-5-heptenoato
de isopropilo.
Por lo general, se mezcla latanoprost con etanol
para formar una solución. La solución se añade a una mezcla de
NaH_{2}PO_{4} y Na_{2}HPO_{4} para dar una mezcla. La mezcla
se seca al vacío a temperatura ambiente para dar un polvo anhidro
que contiene latanoprost en la superficie. Posteriormente, el polvo
anhidro se disuelve en agua para dar una solución acuosa saturada
de latanoprost al 0,005% (p/v) con un contenido en disolvente
orgánico residual inferior a aproximadamente 20 \mug/ml. El
contenido en disolvente orgánico residual es significativamente
inferior al contenido en disolvente orgánico residual máximo de 1,4%
(14 mg/ml) permitido por la FDA. Véase FDA Inactive Ingredient
Guide.
La invención comprende asimismo unas soluciones
o suspensiones preparadas utilizando el procedimiento de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1 ml de la solución de latanoprost
(6,4 mg/ml) en etanol a una mezcla de
NaH_{2}PO_{4}\cdot*H_{2}O (0,533 g) y Na_{2}HPO_{4}
(0,564 g). La mezcla resultante se secó al vacío a temperatura
ambiente para dar partículas de polvo anhidro con latanoprost en la
superficie de las mismas. El polvo anhidro se disolvió en agua (120
ml) para formar una solución. Se añadió cloruro de benzalconio a la
solución. La solución resultante era transparente y estable con un
contenido de 0,005% (p/v) de latanoprost. El contenido residual en
etanol se observó que era de 0,6 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió latanoprost (17,97 mg) en
acetonitrilo (5 ml). Se añadieron 1,5 ml de esta solución a la
mezcla de NaH_{2}PO_{4} (0,464 g) y NaH_{2}PO_{4} (0,469
g). La mezcla resultante se secó al vacío para obtener un polvo
anhidro. Se añadieron 50 ml de agua al polvo anhidro y se agitó
durante 5 minutos. Se obtuvo una suspensión fina de latanoprost con
una concentración de aproximadamente de 0,01% (p/v). Se añadieron
50 ml de agua, que contenía cloruro de benzalconio y cloruro
sódico, a esta suspensión y se agitó. La solución transparente
obtenida de latanoprost tenía una concentración de 0,005% (p/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3: Ejemplo
comparativo
Se disolvió latanoprost (5,621 mg) en agua (100
ml), que contenía NaH_{2}PO_{4} (0,463 g). Se agitó la mezcla
durante 120 minutos. La solución acuosa solo tenía una concentración
en latanoprost de 0,00015% (p/v) o el 30% de la concentración
elegida de 0,005%.
\newpage
Ejemplo 4: Ejemplo
comparativo
La mezcla del ejemplo 3 se calentó a 40ºC en
agitación durante 120 minutos. Se obtuvo una solución de latanoprost
con una concentración de 0,00407% (p/v o 81,4% de la concentración
0,005% elegida).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió dexametasona (104,05 mg) en
acetonitrilo (5 ml). Se añadió 1ml de esta solución a 545 mg
NaH_{2}PO_{4}\cdot*H_{2}O y la mezcla se secó en vacío durante 15 horas. Se añadieron 20 ml de agua y se agitó la mezcla. Se obtuvo una suspensión fina de dexametasona (concentración aproximadamente de 0,1% p/v).
NaH_{2}PO_{4}\cdot*H_{2}O y la mezcla se secó en vacío durante 15 horas. Se añadieron 20 ml de agua y se agitó la mezcla. Se obtuvo una suspensión fina de dexametasona (concentración aproximadamente de 0,1% p/v).
Claims (14)
1. Procedimiento para preparar una solución o
suspensión acuosa de un compuesto difícil de disolver en agua que
comprende:
- preparar una solución de por lo menos un compuesto difícil de disolver en agua en por lo menos un disolvente;
- recubrir la superficie de por lo menos un sustrato con la solución para formar una matriz;
- eliminar el disolvente para formar una matriz sólida; y
- combinar la matriz sólida con agua;
- en el que el sustrato es por lo menos uno de entre ácido ascórbico, ácido bórico, ácido cítrico, sales de ácido edético, ésteres de parabeno, lauril sulfato sódico o potásico, sales de potasio o sodio de ácido fosfórico, cloruro sódico, cloruro de benzalconio, cloruro potásico, bromuro potásico, yoduro potásico, sacarosa, fructosa, lactosa, dextrosa o lactato de Ringer.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el sustrato es ácido ascórbico, ácido bórico, ácido cítrico,
edetato cálcico disódico, edetato disódico,
metil-parabeno, etil-parabeno,
lauril sulfato sódico, fosfato disódico, fosfato sódico, fosfato
sódico dibásico, cloruro sódico, bromuro sódico, yoduro sódico,
cloruro de benzalconio, cloruro potásico, bromuro potásico, yoduro
potásico, fosfato dipotásico, fosfato potásico, fosfato potásico
dibásico, sacarosa, fructosa, lactosa, dextrosa, o lactato de Ringer
o mezclas de los mismos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el sustrato es fosfato sódico dibásico
(NaH_{2}PO_{4}) o fosfato disódico (Na_{2}HPO_{4}).
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente es un
disolvente orgánico volátil.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el disolvente orgánico volátil es un alcohol
C_{1}-C_{6}, acetonitrilo, cetona
C_{3}-C_{4}, disolvente
C_{1}-C_{3} halogenado, éster
C_{3}-C_{4} o un hidrocarburo
C_{5}-C_{8} de punto de ebullición inferior.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el disolvente es etanol o acetonitrilo.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de eliminación se
efectúa a presión inferior a 1 bar.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto difícil de
disolver en agua es dexametasona, fluticasona, hidrocortisona,
latanoprost, mometasona o travoprost.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el compuesto difícil de disolver en agua es latanoprost.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende asimismo añadir por lo
menos un compuesto adicional seleccionado de entre el grupo
constituido por tampones, agentes colorantes, agentes emulsionantes,
agentes aromatizantes, conservantes, agentes de solubilización,
tensioactivos, agentes de suspensión, agentes de tonicidad o agentes
de viscosidad.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el compuesto adicional es cloruro de benzalconio o cloruro
sódico.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u
11, en el que el compuesto adicional se añade a la solución o
suspensión acuosa.
13. Composición de latanoprost fácil de disolver
o fácil de dispersar que comprende NaH_{2}PO_{4} y
Na_{2}HPO_{4} recubiertos con latanoprost.
14. Composición de dexametasona fácil de
disolver o fácil de dispersar que comprende
NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O recubierto con dexametasona.
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