RS91204A - Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina i farmaceutski preparat koji se može dobiti liofilizacijom ovog preparata - Google Patents

Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina i farmaceutski preparat koji se može dobiti liofilizacijom ovog preparata

Info

Publication number
RS91204A
RS91204A YU91204A YUP91204A RS91204A RS 91204 A RS91204 A RS 91204A YU 91204 A YU91204 A YU 91204A YU P91204 A YUP91204 A YU P91204A RS 91204 A RS91204 A RS 91204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
liquid preparation
glycyl
group
preparation according
alkali metal
Prior art date
Application number
YU91204A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahiro Ito
Shinji Narisawa
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co. Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co. Ltd.
Publication of RS91204A publication Critical patent/RS91204A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na stabilan tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina koji se dobija vezivanjem jedinjenja formule [I]: gde R1 je supstituisana ili nesupstituisana niža alkil grupa, X1 je grupa formule: -NHR2 (R2 je atom vodonika ili niža alkil grupa) ili hidroksi grupa, a Alk je alkilen grupa sa pravim ili razgranatim lancem, opciono prekinutim atomom kiseonika, i polisaharida koji poseduje karboksilne grupe, putem amino kiseline ili peptida, ili njegove farmaceutski prihvatljie soli čija je pH vrednost podešena između 5 i 8, ili se odnosi na farmaceutski preparat koji se dobija liofilizacijom pomenutog tečnog preparata.

Description

TEČNI PREPARAT KOJI SADRŽI DERIVAT KAMPTOTECINA I
FARMACEUTSKI PREPARAT KOJI SE MOŽE DOBITI
LIOFILIZACIJOM OVOG PREPARATA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji pokazuje odličnu aktivnost protiv tumora, zatim na farmaceutski preparat koji se dobija liofilizacijom pomenutog tečnog preparata, kao i na postupak za dobijanje pomenutog farmaceutskog preparata.
Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na tečni preparat za injekcije koji sadrži
derivat kamptotecina, a koji se dobija vezivanjem jedinjenja formule [I]:
gde R1 je supstituisana ili nesupstituisana niža alkil grupa, X<1>je grupa formule: -NHR<2>(R<2>je atom vodonika ili niža alkil grupa) ili hidroksi grupa, a Alk je aikilen grupa sa pravim ili razgranatim lancem, opciono prekinutim atomom kiseonika,
i polisaharida sa karboksilnim grupama, putem amino kiseline ili peptida,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čija je pH vrednost podešena između 5 i 8,
ili se odnosi na farmaceutski preparat koji se dobija liofilizacijom pomenutog tečnog preparata, ili na postupak za dobijanje istog.
Stanje tehnike
Derivati kamptotecina prema predmetnom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli predstavljaju medicinske supstance koje pokazuju odličnu aktivnost protiv različitih tumora, pri čemu posebno pokazuju odlične terapijske efekte na čvrstim tumorima,
kao što su kancer pluća, kancer materice, kancer jajnika, kancer dojke ili gastrointestinalni kancer (kancer debelog creva, kancer želudca, itd.). Poznato je da se pomenuta jedinjenja generalno mogu primenjivati parenteralno (npr. putem intravaskularnih injekcija), u obliku tečnog preparata (npr. rastvora, suspenzije, emulzije, itd.) (JP-10-72467A, EP-0757049A).
Opis pronalaska
Prethodno navedeni derivat kamptotecina poseduje strukturu u kojoj je jedinjenje kamptotecina (aktivna supstanca) formule [I] vezano za polisahand (karboksimetilirani dekstran ili pululan) preko veznika (amino kiselina ili peptid). Pomenuti derivati kamptotecina, prilikom formulacije u tečni preparat, često podležu hidrolizi na mestu veznika ili polisaharidne grupe, tokom postupka pripremanja ili skladištenja. Hidroliza polisaharidne grupe dovodi do smanjenja srednje molekularne mase pomenutog derivata kamptotecina i do povećanja u raspodeli molekularne mase, pri čemu varijacija molekularne mase teži da negativno utiče ria farmakokinetiku pomenute medicinske supstance. Dodatno, hidroliza veznika bi dovela do oslobađanja značajne količine aktivne supstance (jedinjenja kamptotecina prema formuli [I]) prilikom pripremanja, što je nepovoljno sa stanovišta terapijskih efekata ili pratećih efekata. Prema tome, bilo je poželjno otkriti tečni preparat koji poseduje odličnu stabilnost leka tokom procesa pripremanja i skladištenja.
Autori predmetnog pronalaska su intenzivno proučavali prethodno navedene probleme
i otkrili su da se tečni preparat sa odličnom stabilnošću može dobiti podešavanjem pH vrednosti tečnog preparata koji sadrži derivat kamptotecina prema predmetnom pronalasku, između 5 i 8 tokom postupka njegovog dobijanja, čime su ostvarili predmetni pronalazak.
Odnosno, predmetni pronalazak obezbeđuje tečni preparat za injektiranje koji sadrži derivat kamptotecina, naznačen time što je prethodno navedeno jedinjenje kamptotecina formule [I] vezano za polisaharid koji ima karboksilne grupe preko amino kiseline ili peptida, ili za njegovu farmaceutski ptrihvatljivu so, pri čemu je pH vrednost podešena između 5 i 8.
Dodatno, autori su otkrili da farmaceutski preparat dobijen liofilizacijom gore navedenog tečnog preparata, takođe pokazuje odličnu stabilnost leka tokom postupka dobijanja i skladištenja. Shodno tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje takav farmaceutski preparat.
Načini realizacije pronalaska
U predmetnom pronalasku, može se koristiti bilo koji od derivata kamptotecina, opisanih u JP-10-72467A, odnosno mogu se koristiti derivati kamptotecina kod kojih je gore navedeno jedinjenje kamptotecina formule [I], preko aminokiseline ili peptida, vezano za polisaharid koji poseduje karboksilne grupe. Specifični primeri derivata kamptotecina uključuju one kod kojih su X<1>iz jedinjenja [I] i karboksilna grupa amino kiseline ili peptida (npr. peptida koji sadrži 2-5 amino kiselina) vezani tako da obrazuju peptidnu vezu ili estarsku vezu, dok amino grupe pomenute amino kiseline ili peptida i deo ili sve karboksilne grupe polisaharida, poput karboksimetiliranog dekstrana ili pululana, su vezani tako da obrazuju peptidnu vezu, odnosno više ovih veza.
Još konkretnije, derivati kamptotecina uključuju one kod kojih su deo ili sve karboksilne grupe polisaharida vezane za N-terminalnu amino grupu amino kiseline ili peptida, kako bi se formirala peptidna veza, dok je C-terminalna karboksilna grupa pomenute amino kiseline ili peptida vezana za X<1>iz jedinjenja [I], čime se obrazuje peptidna veza ili estarska veza.
Supstituenti na jedinjenju generičke formule [I], mogu biti sledeći. Kada X2 je -NHR<2>, niža alkil grupa u R<2>uključuje Cm alkil grupu, dok supstituent na nižoj alkil grupi u R<1>uključuje opciono zaštićenu hidroksi grupu, merkapto grupu i amino grupu (npr. opciono zaštićenu alkil grupom ili acil grupom). Alk uključuje C\. s alkilen grupu pravog ili razgranatog lanca koja je opciono prekinut atomom kiseonika.
Polisaharidi koji se odnose na"predmetni pronalazak uključuju polisaharide koji inače imaju karboksilnu grupu u svom molekulu (npr. hijaluronska kiselina, pektin, itd.) i polisaharide (npr. karboksimetilirani pululan, karboksimetilirani dekstran, itd.) koji se dobijaju uvođenjem karboksilne grupe u polisaharid koji inače ne poseduje karboksilnu grupu u svom molekulu (npr. pululan, dekstran, itd.). Među njima, karboksimetilirani dekstran (npr. čiji je stepen karboksimetilacije veći od 0,3, a manji od 0,8) je posebno poželjan. Njegova srednja molekularna masa je poželjno od 20 000 do 400 000, a posebno poželjno od :>0 000 do 150 000.
Poželjni derivati kamptotecina su oni kod kojih je R1 nesupstituisana Ci-6alkil grupa, X<1>je amino grupa, a Alk je Ci-ćalkilen grupa pravog lanca koji nije prekinut atomom kiseonika, polisaharid je karboksimetilirani dekstran ili pululan, a peptid predstavlja peptid koji se sastoji od 2-5 amino kiselina.
Još poželjnije, derivati kamptotecina su oni kod kojih R<1>je etil grupa, grupa X'-Alk-O- predstavlja 3-aminopropiloksi grupu, a jedinjenje kamptotecina [I], vezano na poziciji 10 za jezgro kamptotecina, i dekstran u koga je uneta karboksilna grupa su vezani preko peptida izabranog iz grupe koju čine glicil-glicil-(L- ili D-fenilalanil)-glicin, glicil-glicin, glicil-glicil-glicin, glicil-glicil-glicil-glicin, glicil-glicil-glicil-glicil-glicin, L- ili D-fenilalanil-glicin i L-ili D-leucil-glicin. Među ovim peptidima, glicil-glicil-glicin je posebno poželjan.
Kao farmaceutski prihvatljivesoli derivata kamptotecina, navode se soli alkalnih metala, kao što su natrijumova so ili kalijumova so, soli zemno-alkalnih metala, kao što je kalcijumova so, ili soli amino kiselina, kao što je so arginina ili so lizina.
Tečni preparat prema predmetnom pronalasku, priprema se na sledeći način: (1) prethodno navedeni derivat kamptotecina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a ako je neophodno i drugi sastojci (npr. ekscipijensi za farmaceutske preparate, kao što su pufer ili stabilizator) se rastvaraju u tečnoj sredini, kao što je voda za injektiranje, itd., (2) pH vrednost rastvora se podešava da bude u opsegu 5-8, poželjnije 5-7,5, još poželjnije 5-7, a posebno poželjno u opsegu 6-7 sa podesnim puferom (npr. limunskom kiselinom, hlorovodoničnom kiselinom, natrijum hidroksidom, itd.), (3) posle čega rastvor, nakon razblaživanja sa vodom za injektiranje kako bi se ostvarila željena koncentracija leka, se filtrira kroz membranski filter, itd., kako bi se uklonile nerastvorne materije (pirogen, itd.), nakon čega se sipa u zatvorenu staklenu posudu, posle čega sledi sterilizacija kako bi se dobio tečni preparat.
Količina derivata kamptotecina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nije ograničena, ali je u granicama od 1% (w/v) do 20% (w/v), a poželjno 1% (w/v) do 10% (w/v).
Pufer koji se koristi u tečnom preparatu prema predmetnom pronalasku je izabran iz grupe koju čine limunska kiselina, citrat alkainog metala (npr. natrijum citrat, itd.), sirćetna kiselina, acetat alkainog metala (npr. natrijum acetat, itd.) i dihidrogen fosfat alkainog metala (npr. natrijum dihidrogen fosfat, itd.). Ova jedinjenja se pogodno mešaju kako bi se koristila kao pufer. Poželjna kombinacija koja se koristi kao pufer je kombinacija limunske kiseline i natrijum citrata, kombinacija limunske kiseline i natrijum dihidrogen fosfata i kombinacija sirćetne kiseline i natrijum acetata, a poželjno kombinacija limunske kiseline i natrijum citrata. Jonska snaga pufera koji se koristi u tečnom preparatu prema predmetnom pronalasku se može podešavati, na primer, od 0,01 do 0,6, poželjno 0,01-0,3, a posebno poželjno 0,05-0.2.
U tečni preparat prema predmetnom pronalasku i preparat dobijen njegovom liofilizacijom, mogu se dodati konvencionalni sastojci koji se koriste za injektiranje, kao i prethodno pomenuti sastojci. Ovi sastojci su punioci (laktoza, saharoza, manitol, dekstran, maltoza, trehaloza, itd.), sredstva za solubilizaciju (polioksietilen sorbitan estar masne kiseline, kao što je polisorbat 80, itd., polioksietilen hidrognizovano ricinusovo ulje kao što je HCO-60, itd., polioksietilen alkil etar, kao što je polioksietilen lauril etar, estar sorbitana i masne kiseline, kao što je Span 80, itd.), stabilizatori (karbonat alkainog metala, kao što je natrijum karbonat, bikarbonat alkainog metala, kao što je natrijum bikarbonat, itd.), antioksidansi (cistein hidrohlorid, tokoferol, askorbinska kiselina, itd.) osmotska sredstva (glicerin, glukoza, itd.) i konzervansi (timerosal, etanol, propilen glikol, benzil alkohol, alkil estar para-hidroksi benzojeve kiseline, kao što je butil estar para-hidroksi benzojeve kiseline, itd.).
Količina punioca, na primer, iznosi 10% do 100% prema količini derivata kamptotecina [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina solubilizatora iznosi, na primer, 0,1% do 10% prema količini derivata kamptotecina [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina stabilizatora, na primer, iznosi 0,1% do 10% prema količini derivata kamptotecina [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina antioksidansa, na primer, iznosi 0,1% do 10% prema količini derivata kamptotecina [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina osmotskog sredstva, na primer, iznosi 0,01% do 1% prema količini derivata kamptotecina [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina konzervansa, na primer, iznosi 0,001% do 0,2% prema količini derivata kamptotecina [I] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Prethodno dobijeni tečni preparat se presipa u čvrste posude, kao što su sterilne ampule, bočice, špricevi, itd., nakon čega se liofilizuje konvencionalnim postupkom, kako bi se dobio farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku.
Liofilizovani farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku se priprema na sledeći način.
Količina tečnog preparata koja se sipa u posude poželjno iznosi, na primer, 5-50%
(v/v), izraženo u zapreminskim procentima prema ukupnoj zapremini posude, a posebno poželjno iznosi 10-25% (v/v).
Spoljašnja temperatura prilikom liofilizacije se održava u opsegu -50 °C do 60 °C, posebno poželjno -50 °C do 40 °C, dok je pritisak za sublimaciju upotrebljenog rastvarača poželjno u opsegu 0,01-02 Torr-a, a poželjnije u opsegu 0,01-0,1 Torr. Brzina liofilizacije se poželjno podešava tako da rastvarač (izračunata zapremina rastvarača u rastvoru) sublimiše brzinom od 10 ul do 100 p.1 po 1 cm2 površine, tokom jednog časa, a posebno brzinom od 30 ul do 60 ?l, pri kontrolisanju sastojaka tečnosti koja se podvrgava liofilizaciji, temperaturi liofilizacije, pritiska za sublimaciju rastvarača, itd.
U slučaju liofilizacije tečnog preparata, a posebno preparata koji sadrži manitol, dekstran i/ili natrijum karbonat, itd., pucanje posude se sprečava prethodnim dodavanjem u tečni preparat bar jedne od soli izabrane iz grupe koju čine hloridi alkalnih metala (litijum hlorid, natrijum hlorid, kalijum hlorid, itd.), hloridi zemnoalkalnih metala (magnezijum hlond, kalcijum hlorid, itd.) i sulfati alkalnih metala (litijum sulfat, kalijum sulfat, natrijum sulfat, itd.). U ovom slučaju, poželjne soli su natrijum hlorid, natrijum sulfat, itd. Količina pomenute soli je poželjno 0,01-10%, poželjnije 0,1-5%, prema masi aktivne supstance.
Tečni preparat i farmaceutski preparat dobijen liofilizacijom tečnog preparata se poželjno skladište u neprozirnu zatvorenu posudu.
Tečni preparat prema prethodnom pronalasku, pripremljen na prethodno opisani način, poseduje odlična svojstva u pogledu stabilnosti aktivne supstance (derivata kamptotecina) tokom procesa pripremanja ili skladištenja. Stoga, tečni preparat se može direktno primenjivati na pacijentu. Doza tečnog preparata varira sa uzrastom, masom ili stanjem pacijenta, ali je obično u opsegu 0,02-50 mg/kg, posebno 0,1-10 mg/kg, izražena u količini jedinjenja kamptotecina [I] (u slučaju kada X<1>je -NHR<2>, to je hidrohlorid).
Farmaceutski preparat, dobijen liofilizacijom tečnog preparata prema predmetnom pronalasku, takođe poseduje odlična svojstva u pogledu stabilnosti aktivne supstance tokom procesa dobijanja ili skladištenja, pa je stoga koristan za injekcije koje se pripremaju po potrebi.
Predmetni pronalazak je dalje detaljno objašnjen putem primera, mada ne treba shvatiti daje predmetni pronalazak ograničen samo na ove primere.
Primer 1
Pripremanje tečnih preparata
Na osnovu sastojaka prikazanih dole u Tabeli 1, pripremljen je vodeni rastvor aktivne supstance i isfiltriran kroz membranski filter (tip: GS, dijametar pore: 0,22 um, pripremljen od strane Millipore Ltd.). Filtrat (1 ml) je preliven u staklenu ampulu od 3 ml. Svaka ampula je sterilisana u pari pri 100 °C tokom 15 minuta, kako bi se dobio tečni preparat. Aktivna supstanca: Derivat kamptotecina opisan u Primeru 84 japanskog patenta JP-10-72467A, predstavljen sledećom formulom: gde CM označava "karboksimetilirani".
Stabilnosttečnih preparata
Prethodno dobijeni preparat je čuvan pod različitim uslovima skladištenja (na 60 °C tokom 20 dana, na 50 °C tokom 30 dana ili na 40 °C tokom 120 dana) i testiranja je stabilnost leka (srednja molekularna masa, raspodela srednje molekularne mase a količina slobodnog aktivnog kamptotecina). Rezultat je prikazan u Tabeli 2. Srednja molekularna masa je izračunata putem GPC tehnike u. kombinaciji sa rasejanjem laserske svetlosti pri različitim uglovima (MALLS - multi angle laser light scattering), a raspodela srednje molekularne mase je izračunata prema sledećoj formuli:
Raspodela srednje molekularne mase = molekularna masa usrednjena po masama / molekularna masa usrednjena po broju molekula
Aktivno jedinjenje kamptotecina označava jedinjenje sledeće formule, a količina je kvantitativno analizirana pod sledećim uslovima (koji su isti od sada pa nadalje).
Rastvor za kvantitativnu analizu uzorka A je razblažen 200 puta sa puferom u vidu 0.2M rastvora mravlje kiseline u amonijum formatu, nakon čega su razblaženi rastvor (0,4 ml) i interni standardni rastvor (0,1 ml) pomešani, posle čega je smeša isfiltnrana kroz membranski filter (dijametar pore 0,45 um), kako bi se dobio probni uzorak za kvantitativnu analizu. Uzorak je kvantitativno analiziran podvrgavanjem HPLC postupku pod sledećim uslovima.
Količina (%) slobodnog aktivnog kamptotecina u svakom uzorku je izračunata kao 100% količine slobodnog aktivnog jedinjenja kamptotecina koje se dobija dodavanjem desetostruke količine 6N hlorovodonična kiseline u rastvor probnog uzorka, čuvanog u frižideru, a zatim zagrejanog do 100 °C i držanog na toj temperaturi tokom 4 časa.
Uslovi HPLC
Kolona Inertsil ODS pripremljena od strane GL Science Inc.
Mobilna faza 35 mM mravlja kiselina-amonijum format pufer (pH3) / acetonitril = 80/20
(protok 1,0 ml/min)
Temperatura kolone: 40 °C
Detekcioni fluorofotometar (Ex = 360, Em = 420 nm)
Aktivno jedinjenje kamptotecina:
gde Raje atom vodonika, Gly-, Gly-Gly- ili Gly-Gly-GIy-.
Na osnovu prethodnih rezultata, smanjenje srednje molekularne mase aktivne supstance u tečnim preparatima prema predmetnom pronalasku (pH 5-8) je manja u poređenju sa tečnim preparatom komparativnog primera, te je stoga uočeno da je povećanje raspodele molekularne mase aktivne supstance zaštićeno. Ovo pokazuje da se u tečnim preparatima prema predmetnom pronalasku degradacija aktivne supstance (konkretno, cepanje lanca molekula dekstrana) može sprečiti, kao i da se neželjeno formiranje slobodnog, aktivnog jedinjenja kamptotecina usled degradacije veznika, takođe može sprečiti.
Primer 2
Pripremanje liofilizovanih preparata
Koristeći istu aktivnu supstancu kao i u Primeru 1, kao i sastojke opisane u Tabeli 4, pripremljeni su vodeni rastvori aktivnih supstanci i isfiltrirani kroz membranski filter (tip: GS, dijametar pore: 0,22 um, pripremljen od strane Milipore Ltd.) Filtratom (1 ml) je napunjena bezbojna ampula od 13 ml koja je zapečaćena. Svaka ampula je podvrgnuta liofilizaciji (predzamrzavanje: pri -50 °C tokom 3 sata, primarna dehidratacija: pri 20 °C tokom 30 časova, sekundarna dehidratacija: pri 60 °C tokom 6 časova), kako bi se dobio liofilizovani preparat leka.
Stabilnost liofilizovanih preparata
Prethodno dobijeni preparati su skladištem na temperaturi od 60 °C tokom 20 dana. nakon čega je ispitivana stabilnost preparata (promena boje, prisustvo nerastvorljivih supstanci nakon rekonstitucije, raspodela molekularne mase aktivne supstance i količina slobodne aktivne supstance). Rezultati su prikazani u Tabeli 5-1 i Tabli 5-2.
Primer 3
Pripremanje liofilizovanih preparata
U vodu za injekcije (100 ml) rastvoreni su aktivna supstanca iz Primera 1 (10 g), monohidrat limunske kiseline (0,42 g) i natrijum hlorid (500 mg), nakon čega je pH vrednost rastvora podešena na 5,0 dodavanjem IM rastvora natrijum hidroksida, a zatim je dodata voda za injekcije kako bi se ukupno dobilo 200 ml rastvora. Dobijeni rastvor je zatim isfiltnran kroz membranski filter (tip: GS, dijametar pore: 0,22 um, pripremljen od strane Milipore Ltd.), a filtratom (2 ml) je napunjena bezbojna staklena' ampula od 3 ml. Svaka ampula je podvrgnuta uobičajenom postupku liofilizacije kako bi se dobili liofilizovani preparati koji se pripremaju kada je to potrebno (preparat prema predmetnom pronalasku).
Kao komparativni primer, ista aktivna supstanca (10 g) kao što je korišćena u Primeru 1 i monohidrat limunske kiseline (0,42 g) su rastvoreni u vodi za injekcije (100 ml), nakon čega je rastvor tretiran na isti način kao što je prethodno navedeno (natrijum hlorid nije dodat), kako bi se dobili liofilizovani preparati koji se pripremaju po potrebi, neposredno pred primenu.
Lomljenje staklene ampule je testirano na preparatu prema predmetnom pronalasku, kao i na preparatu iz komparativnog primera. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
Primer 4
Pripremanje liofilizovanih preparata
U vodu za injekcije (50 ml) rastvoreni su aktivna supstanca iz Primera 1 (5 g), monohidrat limunske kiseline (0,093 g), anhidrovani natrijum dihidrogen fosfat (0.147 g) i natrijum hlorid (50 mg), nakon čega je pH vrednost rastvora podešena na 5,0 dodavanjem 0.4M vodenog rastvora natrijum dihidrogen fosfata ili 0,2M vodenog rastvora limunske kiseline, a zatim je dodata voda za injekcije kako bi se ukupno dobilo 100 ml rastvora. Dobijeni rastvor je zatim isfiltriran kroz membranski filter (tip: GS, dijametar pore: 0,22 um. pripremljen od strane Milipore Ltd.), a filtratom (20 ml) je napunjena bezbojna staklena bočica od 100 ml. Svaka bočica je podvrgnuta uobičajenom postupku liofilizacije kako bi se dobili liofilizovani preparati koji se pripremaju kada je to potrebno.
Primer 5
Pripremanje liofilizovanih preparata
U vodu za injekcije (50 ml) rastvoreni su aktivna supstanca iz Primera 1 (5 g), monohidrat limunske kiseline (0,093 g), saharoza (5 g) i natrijum hlorid (50 mg), nakon čega je pH vrednost rastvora podešena na 6,0 dodavanjem IM vodenog rastvora natrijum hidroksida, a zatim je dodata voda za injekcije kako bi se ukupno dobilo 100 ml rastvora. Dobijeni rastvor je zatim isfiltriran kroz membranski filter (tip: GS, dijametar pore: 0,22 (.im, pripremljen od strane Milipore Ltd.), a filtratom (20 ml) je napunjena staklena bočica od 100 ml. Svaka bočica je podvrgnuta uobičajenom postupku liofilizacije kako bi se dobili liofilizovani preparati koji se pripremaju kada je to potrebno.
Dejstvo pronalaska
Tečni preparati prema predmetnom pronalasku i preparati dobijeni njihovom liofilizacijom, imaju odličan efekat u smislu da je degradacija leka (kamptotecina) manja, u bilo kojoj fazi, kao što su postupak pripremanja preparata, distribucija i skladištenje.

Claims (19)

1. Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina, naznačen time što se dobija vezivanjemjedinjenja formule [I]: gde R<1>je supstituisana ili nesupstituisana niža alkil grupa. X1 je grupa formule: -NHR<2>(R2 je atom vodonika ili niža alkil grupa) ili hidroksi grupa, a Alk je alkilen grupa sa pravim ili razgranatim lancem, opciono prekinutim sa atomom kiseonika, i polisaharida koji sadrži karboksilne grupe, preko amino kiseline ili peptida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čija je pH vrednost podešena između 5 i 8.
2. Tečni preparat prema zahtevu 1, naznačen time što se kao pufer koristi jedno ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine limunska kiselina, citrat alkainog metala, sirćetna kiselina, acetat alkainog metala i dihidrogen fosfat alkainog metala.
3. Tečni preparat prema zahtevu 2, naznačen time što jonska snaga pufera je 0,2 ili manja od 0,2.
4. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 3, naznačen time što je pH vrednost podešena između 5 i 7,5.
5. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 3, naznačen time što je pH vrednost podešena između 5 i 7.
6. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 3, naznačen time što je pH vrednost podešena između 6 i 7.
7. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 6, naznačen time što je količina derivata kamptotecina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od 1% do 20 %.
8. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 7, naznačen time što dodatno sadrži jedan ili više sastojaka izabranih između stabilizatora i punioca.
9. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 8, naznačen time što dodatno sadrži jedan ili više stabilizatora izabranih između karbonata alkalnih metala i bikarbonata alkalnih metala, kao i jedan ili više punilaca izabranih iz laktoze, saharoze, manitola, dekstrana, maltoze i trehaloze.
10. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 9, naznačen time što dodatno sadrži jednu ili više soli izabranih iz hlorida alkalnih metala, hlorida zemno-alklanih metala i sulfata alkalnih metala.
11. Tečni preparat prema zahtevu 1, naznačen time što R<1>je nesupstituisana Ci_6£ilkil grupa, X1 je amino grupa, Alk je Ci.6alkilen grupa pravog lanca koji nije prekinut atomom kiseonika, polisaharid je karboksimetilirani dekstran ili pululan, a peptid predstavlja peptid koji se sastoji od 2-5 amino kiselina.
12. Tečni preparat prema zahtevu 11, naznačen time što R<1>je etil grupa, grupa X'-Alk-0-predstavlja 3-aminopropiloksi grupu, jedinjenje kamptotecina [I] je vezano na poziciji 10 za jezgro kamptotecina, polisaharid je dekstran u koga je uneta karboksilna grupa, a peptid je glicil-glicil-(L- ili D-fenilalanil)-glicin, glicil-glicin, glicil-glicil-glictn, glicil-glicil-glicil-glicin, glicil-glicil-glicil-glicil-glicin, L- ili D-feniiaianil-glicin i L- ili D-leucil-giicin.
13. Tečni preparat prema zahtevu 12, naznačen time što peptid je glicil-glicil-glicin.
14. Liofilizovani preparat leka, naznačen time stoje dobijen liofilizacijom tečnog preparata iz bilo kog od zahteva 1 do 13.
15. Tečni preparat za injekcije, naznačen time što je preparat iz zahteva 14 rastvoren u vodenoj sredini. Primer 1 Pripremanje tečnih preparata Na osnovu sastojaka prikazanih dole u Tabeli 1, pripremljen je vodeni rastvor aktivne supstance i isfiltriran kroz membranski filter (tip: GS, dijametar pore: 0,22 u,m, pripremljen od strane Millipore Ltd.)- Filtrat (1 ml) je preliven u staklenu ampulu od 3 ml. Svaka ampula je sterilisana u pari pri 100 °C tokom 15 minuta, kako bi se dobio tečni preparat. Aktivna supstanca: Derivat kamptotecina opisan u Primeru 84 japanskog patenta JP-10-72467A, predstavljen sledećom formulom: gde CM označava"karboksimetilirani". gde Raje atom vodonika, Gly-, Gly-GIy- ili Gly-Gly-Gly-. Na osnovu prethodnih rezultata, smanjenje srednje molekularne mase aktivne supstance u tečnim preparatima prema predmetnom pronalasku (pH 5-8) je manja u poređenju sa tečnim preparatom komparativnog primera, te je stoga uočeno da je povećanje raspodele molekularne mase aktivne supstance zaštićeno. Ovo pokazuje da se u tečnim preparatima prema predmetnom pronalasku degradacija aktivne supstance (konkretno, cepanje lanca molekula dekstrana) može sprečiti, kao i da se neželjeno formiranje slobodnog, aktivnog jedinjenja kamptotecina usied degradacije veznika, takođe može sprečiti. Primer 2 Pripremanje liofilizovanih preparata Koristeći istu aktivnu supstancu kao i u Primeru 1, kao i sastojke opisane u Tabeli 4, pripremljeni su vodeni rastvori aktivnih supstanci i isfiltrirani kroz membranski filter (tip: GS, dijametar pore: 0,22 um, pripremljen od strane Milipore Ltd.) Filtratom (1 ml) je napunjena bezbojna ampula od 13 ml koja je zapečaćena. Svaka ampula je podvrgnuta liofilizaciji (predzamrzavanje: pri -50 °C tokom 3 sata, primarna dehidratacija: pri 20 °C tokom 30 časova, sekundarna dehidratacija: pri 60 °C tokom 6 časova), kako bi se dobio liofilizovani preparat leka.
1. Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina, naznačen time što se dobija vezivanjem jedinjenja formule [I]: gde R<1>je supstituisana ili nesupstituisana niža alkil grupa, X<1>je grupa formule: -NHR<2>( R2 je atom vodonika ili niža alkil grupa) ili hidroksi grupa, a Alk je alkilen grupa sa pravim ili razgranatim lancem, opciono prekinutim sa atomom kiseonika, i polisaharida koji sadrži karboksilne grupe, preko amino kiseline ili peptida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli čijaje pH vrednost podešena između 5 i 8.
2. Tečni preparat prema zahtevu 1, naznačen time što se kao pufer koristi jedno ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine limunska kiselina, citrat alkainog metala, sirćetna kiselina, acetat alkainog metala i dihidrogen fosfat alkainog metala.
3. Tečni preparat prema zahtevu 2, naznačen time što jonska snaga pufera je 0,2 ili manja od 0,2.
4. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 3, naznačen time što je pH vrednost podešena između 5 i 7,5.
5. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 3, naznačen time što je pH vrednost podešena između 5 i 7.
6. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 3, naznačen time što je pH vrednost podešena između 6 i 7.
7. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 6, naznačen time što je količina derivata kamptotecina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od 1% do 20 %.
8. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 7, naznačen time što dodatno sadrži jedan ili više sastojaka izabranih između stabilizatora i punioca.
9. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 8, naznačen time što dodatno sadrži jedan ili više stabilizatora izabranih između karbonata alkalnih metala i bikarbonata alkalnih metala, kao i jedan ili više punilaca izabranih iz laktoze, saharoze, manitola, dekstrana, maltoze i trehaloze.
10. Tečni preparat prema bilo kome od zahteva 1 do 9. naznačen time što dodatno sadrži jednu ili više soli izabranih iz hlorida alkalnih metala, hlorida zemno-alklanih metala i sulfata alkalnih metala.
11. Tečni preparat prema zahtevu 1, naznačen time što R<1>je nesupstituisana Ci_6alkil grupa, X1 je amino grupa, Alk je C\. e aikilen grupa pravog lanca koji nije prekinut atomom kiseonika, polisaharid je karboksimetilirani dekstran ili pululan, a peptid predstavlja peptid koji se sastoji od 2-5 amino kiselina.
12. Tečni preparat prema zahtevu 11, naznačen time što R<1>je etil grupa, grupa X'-Alk-0-predstavlja 3-aminopropiloksi grupu, jedinjenje kamptotecina [I] je vezano na poziciji 10 za jezgro kamptotecina, polisaharid je dekstran u koga je uneta karboksilna grupa, a peptid je glicil-glicil-(L- ili D-fenilalanil)-glicin, glicil-glicin, glicil-glicil-glicin, glicil-glicil-glicil-glicin, glicil-glicil-glicil-glicil-glicin, L- ili D-fenilalanil-glicin i L- ili D-leucil-glicin.
13. Tečni preparat prema zahtevu 12, naznačen time što peptid je glicil-glicil-glicin.
14. Liofilizovani preparat leka, naznačen time što je dobijen liofilizacijom tečnog preparata iz bilo kog od zahteva 1 do 13.
15. Tečni preparat za injekcije, naznačen time što je preparat iz zahteva 14 rastvoren u vodenoj sredini.
16. Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina, naznačen time što se dobija vezivanjem jedinjenja formule [Ia]: i dekstrana koji poseduje karboksilne grupe, preko glicil-glicil-glicil grupe, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je pH vrednost tečnog preparata, pomoću pufera, podešena između 5 i 8.
17. Tečni preparat prema zahtevu 16, naznačen time što se kao pufer koristi jedno ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine limunska kiselina, citrat alkainog metala, sirćetna kiselina, acetat alkainog metala i dihidrogen fosfat alkainog metala.
18. Tečni preparat prema zahtevu 17, naznačen time što se kao pufer koristi limunska kiselina i natrijum dihidrogen fosfat.
19. Tečni preparat prema zahtevu 18, naznačen time što dodatno sadrži natrijum hlorid.
YU91204A 2002-04-16 2003-04-15 Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina i farmaceutski preparat koji se može dobiti liofilizacijom ovog preparata RS91204A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002112864 2002-04-16
PCT/JP2003/004745 WO2003086471A2 (en) 2002-04-16 2003-04-15 Lyophilized and liquid preparations comprising a polysaccharide derivative of camptothecin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS91204A true RS91204A (sr) 2006-12-15

Family

ID=29243336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU91204A RS91204A (sr) 2002-04-16 2003-04-15 Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina i farmaceutski preparat koji se može dobiti liofilizacijom ovog preparata

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20050215485A1 (sr)
EP (1) EP1501549A2 (sr)
JP (1) JP3927954B2 (sr)
KR (1) KR100700963B1 (sr)
CN (1) CN100544769C (sr)
AR (1) AR039272A1 (sr)
AU (1) AU2003223120B2 (sr)
BR (1) BR0309283A (sr)
CA (1) CA2480425A1 (sr)
HR (1) HRP20040894A2 (sr)
ME (1) MEP31308A (sr)
MX (1) MXPA04010178A (sr)
MY (1) MY136696A (sr)
NO (1) NO20044964L (sr)
PL (1) PL371677A1 (sr)
RS (1) RS91204A (sr)
RU (1) RU2315623C2 (sr)
TW (1) TW200306314A (sr)
UA (1) UA77295C2 (sr)
WO (1) WO2003086471A2 (sr)
ZA (1) ZA200408008B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080242691A1 (en) * 2004-02-13 2008-10-02 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Aqueous Solution Preparation Containing Camptothecins
AU2005244768B2 (en) 2004-04-27 2011-06-09 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses and camptothecins
AU2006270297B2 (en) 2005-07-14 2013-01-17 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins
JP2007260275A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Transcutaneous Technologies Inc イオントフォレーシス装置及びイオントフォレーシス投与用組成物
TWI505834B (zh) 2009-06-22 2015-11-01 Wyeth Llc 組合物及製備金黃色葡萄球菌血清型５及８莢膜多醣結合物之免疫原性組合物之方法
BRPI1015567A2 (pt) 2009-06-22 2021-08-31 Wyeth Llc Composições imunogênicas de antígenos de staphylococcus aureus
CN102764260B (zh) * 2011-04-30 2014-07-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种喜树碱衍生物的药物组合物及其制备方法
WO2013011598A1 (ja) * 2011-07-15 2013-01-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 溶解助剤を利用したリポソーム含有製剤およびその製造方法
CN113304278A (zh) 2014-12-26 2021-08-27 日本化药株式会社 喜树碱类高分子衍生物的药物制剂
KR20180039628A (ko) * 2015-09-03 2018-04-18 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물
WO2017053920A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
EP3424513A4 (en) * 2016-03-01 2019-10-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH CAMPTOTHECINOUS POLYMER DERIVATIVE
CN109481691A (zh) * 2018-11-20 2019-03-19 珠海天香苑生物科技发展股份有限公司 吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途
EP4438062A1 (en) * 2021-11-26 2024-10-02 Astellas Pharma Inc. Indocyanine compound-containing solid pharmaceutical composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340817A (en) * 1987-04-14 1994-08-23 Research Triangle Institute Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds
ATE136898T1 (de) * 1991-10-29 1996-05-15 Glaxo Wellcome Inc Wasserlösliche camptothecinderivate
SG50747A1 (en) * 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
IT1282673B1 (it) * 1996-02-23 1998-03-31 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali
TW527183B (en) * 1996-06-06 2003-04-11 Daiichi Seiyaku Co Drug complex
US6288072B1 (en) * 1999-12-29 2001-09-11 Monroe E. Wall Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition
AR030207A1 (es) * 2000-04-07 2003-08-13 Daiichi Seiyaku Co Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y procedimiento de preparacion de la misma
BR0112417A (pt) * 2000-07-13 2003-07-01 Daiichi Seiyaku Co Composições farmacêuticas contendo composto dds
TWI313609B (en) * 2001-08-21 2009-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005523329A (ja) 2005-08-04
BR0309283A (pt) 2005-02-15
EP1501549A2 (en) 2005-02-02
NO20044964L (no) 2004-11-15
RU2315623C2 (ru) 2008-01-27
PL371677A1 (en) 2005-06-27
CN100544769C (zh) 2009-09-30
MY136696A (en) 2008-11-28
CA2480425A1 (en) 2003-10-23
TW200306314A (en) 2003-11-16
UA77295C2 (en) 2006-11-15
CN1646172A (zh) 2005-07-27
WO2003086471A2 (en) 2003-10-23
AR039272A1 (es) 2005-02-16
KR100700963B1 (ko) 2007-03-28
US20050215485A1 (en) 2005-09-29
MXPA04010178A (es) 2005-06-08
MEP31308A (en) 2010-10-10
HRP20040894A2 (en) 2005-10-31
ZA200408008B (en) 2005-06-13
AU2003223120A2 (en) 2003-10-27
JP3927954B2 (ja) 2007-06-13
RU2004133349A (ru) 2005-05-27
KR20050000516A (ko) 2005-01-05
AU2003223120A1 (en) 2003-10-27
WO2003086471A3 (en) 2004-04-15
AU2003223120B2 (en) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2471879C (en) Pharmaceutical composition containing ghrelin
RS91204A (sr) Tečni preparat koji sadrži derivat kamptotecina i farmaceutski preparat koji se može dobiti liofilizacijom ovog preparata
JP2002363097A (ja) 安定化された凍結乾燥型医薬組成物
JP6832281B2 (ja) バンコマイシンの水溶液製剤
EA036982B1 (ru) Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей митомицин с
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
KR101024511B1 (ko) 올리고펩티드 및 에테르화된 시클로덱스트린을 포함하는액상 제제
JPH05331071A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
CA2809646C (en) 5.alpha.-androstane-3.beta.,5,6.beta.-triol injection and preparation method therefor
US12491229B2 (en) Stabilized peptide composition
KR20220034053A (ko) 재조합 단백질의 안정적인 제형
JP7423028B2 (ja) ボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物
JPH05112464A (ja) 安定化された ［Ｌｅｕ１３−ｍｏｔｉｌｉｎ−Ｈｓｅ 医薬組成物
JPH07173074A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
IL297014A (en) Pharmaceutical formulations polyethylene glycol-based prodrugs of adrenomedullin and use
JPH08231398A (ja) 凍結乾燥製剤
JPH04145022A (ja) ２―０―高級アルキルアスコルビン酸又はその誘導体含有製剤
JP2016079187A (ja) 懸濁液剤