ES2328464T3

ES2328464T3 - Emulsiones adhesivas aplicaciones medicas a base de copolimeros de etileno de acetato de vinilo y resinas adhesivas.

Info

Publication number: ES2328464T3
Application number: ES02727512T
Authority: ES
Inventors: Andreas Koch; Christoph Schmitz
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-03-30
Publication date: 2009-11-13
Anticipated expiration: 2022-03-30
Also published as: US7847014B2; WO2002083107A1; JP5160014B2; US8246982B2; EP1385490B1; DE50213604D1; US20110104245A1; JP5171703B2; ATE433320T1; JP2009173940A; EP1385490A1; US20040170673A1; DE10118282A1; JP2004538345A

Abstract

Masa de adhesivo para la fabricación de capas adhesivas para fines médicos sobre la base de copolímeros de etileno de acetato de vinilo, que se caracteriza porque la masa adhesiva contiene - como componente polimérico (A) un copolímero de etileno de acetato de vinilo o una combinación de al menos dos copolímeros de etileno de acetato de vinilo, - como componente (B) una resina adhesiva o una combinación de resinas adhesivas en una proporción de hasta el 55% en peso, referida a la suma de los componentes (A) y (B) sin principios activos ni otras sustancias auxiliares, y los componentes (A) y (B) están contenidos en forma diluida en una mezcla orgánica de disolventes, conteniendo bencina y acetato de propilo o en una mezcla de disolventes elegida del grupo bencina/acetato de propilo (2:1), bencina/butanona (1:1), bencina/acetato de propilo/butanona (1:1:1), hexano/acetato de propilo/acetona (1:1:1), refiriéndose dichas proporciones de mezcla a los porcentajes en volumen.

Description

Emulsiones adhesivas para aplicaciones médicas a base de copolímeros de etileno de acetato de vinilo y resinas adhesivas.

La presente invención se refiere a emulsiones adhesivas que se fabrican a base de copolímeros de vinilacetato etilénico y resinas adhesivas, y que resultan adecuadas para aplicaciones médicas, en especial como componentes de láminas adhesivas de contacto con la piel. La invención se refiere además a capas adhesivas y capas de matriz adhesivas con contenido de principio activo, así como sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen dichos adhesivos. Además, la invención comprende un procedimiento para la fabricación de tales adhesivos, así como de capas adhesivas y sistemas terapéuticos transdérmicos utilizando el adhesivo según la invención.

Los adhesivos sensibles a la presión (pressure sensitive adhesives/PSA; denominados en lo sucesivo de forma abreviada "adhesivos") se utilizan a menudo en el entorno médico para la fabricación de láminas autoadhesivas de contacto con la piel, por ejemplo, en el caso de apósitos para heridas o sistemas terapéuticos transdérmicos (STT). Tales adhesivos pueden considerarse en general como líquidos de alta viscosidad que, mediante una ligera y breve aplicación de presión, quedan adheridos a la piel de manera inmediata y duradera. Debido a su viscoelasticidad, estas láminas adhesivas pueden adaptarse muy bien a la superficie de la piel de las distintas zonas corporales. Los adhesivos utilizados con mayor frecuencia hasta la fecha se basan por regla general en polímeros de caucho sintético, poliacrilatos o siliconas.

En los sistemas terapéuticos transdérmicos, las capas adhesivas actúan a menudo como reservorios de principios activos. En este caso, el adhesivo debe desempeñar, junto a su función adhesiva, además la función de reservorio de principio activo y al mismo tiempo el control de la liberación del principio activo ("STT controlado por matriz"). A efectos de la función de reservorio debe procurarse que el adhesivo utilizado sea compatible con los principios activos utilizados en cada caso, no debiendo provocar el adhesivo, sobre todo, una desintegración o descomposición del principio activo, y las interacciones químicas del adhesivo con el principio activo deben ser lo más reducidas posibles. Además se exige que la fuerza adhesiva del reservorio de principio activo no se vea afectada incluso en caso de penetración de cantidades mayores de principio activo.

Si se analizan las composiciones conocidas de los tipos de adhesivos de STT "controlados por matriz" que se comercializan, las que mejor cumplen los requisitos antes mencionados son los adhesivos a base de poliacrilatos. Los poliacrilatos, a diferencia de las siliconas y los polímeros de caucho sintético, presentan junto a excelentes propiedades autoadhesivas, una elevada capacidad de carga. Además resulta ventajoso el potencial de irritación cutánea relativamente reducido por parte de las láminas adhesivas a base de poliacrilato. De todas formas, en el caso de los adhesivos de poliacrilato, la polaridad o la presencia de grupos funcionales en la estructura del polímero puede presentar un efecto adverso; sobre todo en el caso de compuestos de principios activos básicos, pero también de aquellos inestables frente a la hidrólisis, pueden producirse por eso, debido a interacciones químicas, problemas de estabilidad o de liberación.

Un problema adicional en la utilización de poliacrilatos como matriz de principio activo adhesivo es la adición, frecuentemente necesaria, de reticuladores químicos, para evitar el "flujo frío" (efluir lateral de la matriz de principio activo y escape de la masa de adhesivo por los bordes laterales de la STT estampado durante la colocación, debida a la menor cohesión del adhesivo). De todas formas, los agentes reticuladores agregados son a menudo la causa de problemas de estabilidad debido a interacciones químicas con los reservorios de principios activos de los agentes activos que contiene el STT; caso de utilizarse reticuladores que contengan titanio, pueden producirse además irritaciones cutáneas.

La patente US-A-4814168 describe compuestos dérmicos que contienen un principio activo, un multipolímero de acetato de vinilo, polietileno y opcionalmente uno o varios monómeros, así como un caucho natural o sintético y un agente adherente. Para mejorar la solubilidad del principio activo en el polímero, pueden añadirse codisolventes como, por ejemplo, lecitina, derivados del retinol, tocoferol, ácidos grasos, aceite mineral, etc. La fabricación se realiza de forma que en un principio se prepara una mezcla acuosa de los componentes mencionados, utilizándose como multipolímeros, por ejemplo, emulsiones acuosas de copolímeros de acetato de etilenvinilo.

La patente EP-A-279982 se refiere a formulaciones transdérmicas para fines contraceptivos. Estas formulariones presentan una matriz polimérica que contiene tanto los principios activos como porcentajes relativamente elevados de un cierto potenciador de la permeación dérmica (monooletao de glicerina). La matriz polimérica se fabrica preferiblemente a partir de copolímeros de acetato de etilenvinilo, y puede contener aditivos como, por ejemplo, vaselina. Por lo que respecta a la fabricación de sistemas terapéuticos transdérmicos, se apunta únicamente de forma general y sin mayores precisiones que se puede realizar utilizando soluciones o fusiones.

La patente EP-A-0305756 está orientada exclusivamente a adhesivos termoplásticos y su utilización en dispositivos para liberación de sustancias. Los compuestos típicos de estos adhesivos termoplásticos contienen 10-100% en peso de polímero, 20-80% en peso de plastificante y 10-80% en peso de agente adherente. Como polímero puede utilizarse, p. ej. vinilacetato de polietileno.

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La patente GB-A-2037659 describe una plancha flexible de fibras, que está impregnada de una composición termoplástica que funde a 40-220ºC. La composición termoplástica contiene una mezcla homogénea de al menos un polímero termoplástico lineal sintético y al menos una cera o una resina adhesiva. Como polímeros termoplásticos entran en consideración, entre otros, los copolímeros de acetato de etilenvinilo.

La patente EP-A-0379045 desvela una composición transdérmica adhesiva, que contiene un principio activo, un multipolímero, un caucho y un agente adherente. El multipolímero comprende un polímero de acetato de etilenvinilo y un polímero de acrilato. Para mejorar la solubilidad del principio activo en el polímero, pueden añadirse codisolventes como, por ejemplo, lecitina, derivados del retinol, tocoferol, ácidos grasos, aceite mineral, etc. La fabricación se realiza de manera que en un principio se elabora una mezcla homogénea de los componentes citados, añadiéndose el polímero de acetato de etilenvinilo en forma de emulsiones acuosas.

En otros tipos de STT se utilizan copolímeros de etileno y vinilacetato (copolímeros EVA, por ejemplo, el producto comercial EVATANE®) como material de base para el reservorio del principio activo, por ejemplo, en el STT "Nicoderm CQ" o en el STT "Testoderm 15" para los principios activos nicotina o testosterona. Dado que los copolímeros no disponen de autoadhesión, es decir, no son adhesivos, debe garantizarse en dichos STT la adherencia a la piel mediante una capa adicional adherente a la piel. Los copolímeros EVA se utilizan en determinados STT además en forma de membranas, que actúan de membranas de control para el control de la liberación del principio activo ("STT controlado por membrana"). En este tipo de STT se efectúa el control de la liberación del medicamento mediante un tamaño de poro específico para el medicamento (membrana de control microporosa) o mediante el grosor de la membrana o la composición de la misma, por ejemplo, membrana de control EVA. No obstante, las membranas de control EVA, como los reservorios de principios activos a base de EVA, tampoco presentan propiedades adherentes.

El objetivo de la invención consistía, por tanto, en fabricar compuestos adherentes, que presenten buenas propiedades de adherencia, que sean químicamente lo más inertes posible, sobre todo en lo referente a sustancias farmacéuticas, y que presenten las propiedades beneficiosas anteriormente citadas de los adhesivos de poliacrilato conocidos. Además se exige que no sea necesaria la adición de reactivos de reticulación a efectos de aumentar la cohesión interna. Por otro lado se desea minimizar la proporción de grupos polares o funcionales en la estructura del polímero. Las composiciones de los adhesivos deben permitir además un control de la liberación del principio activo.

Sorprendentemente, esta tarea queda solucionada por una malla de adhesivo sobre la base de copolímeros de etileno de vinilacetato (EVA), que de acuerdo con la reivindicación 1 presentan una adición de resina(s) adhesiva(s).

En consecuencia, una masa de adhesivo de acuerdo a la invención contiene un componente polimérico (A), tratándose de un copolímero de etileno de vinilacetato o de una combinación de al menos dos copolímeros de etileno de vinilacetato, y un componente (B), tratándose de una resina adhesiva o de una combinación de resinas adhesivas; la proporción del componente B asciende a tal fin hasta un 55% en peso, referido a la suma de los componentes (A) y (B), sin principios activos u otras sustancias auxiliares (es decir, referido al adhesivo).

Los componentes (A) y (B) están contenidos en forma disuelta en una mezcla de disolventes de acuerdo con la reivindicación 1.

La presente invención se fundamenta en la sorprendente observación de que se obtienen masas adhesivas novedosas, si se realiza la disolución bajo calentamiento de copolímeros EVA mediante las mezclas de disolventes orgánicos citados en la reivindicación 1 y se añaden a continuación resinas adhesivas en una determinada proporción de mezcla; en tal caso no resulta necesaria la adición de agentes reticuladores o plastificantes.

A tal fin resulta ventajoso que la proporción de resina adhesiva sea relativamente baja, en comparación a los agentes adhesivos a base de polímeros de caucho sintético (por ejemplo, polímeros de bloque de estirol-isopreno-estirol [SIS] o polímeros de bloque estirol-butadieno-estirol [SBS]), que precisan claramente más del 60% en peso de aditivos para adquirir unas propiedades adhesivas suficientes. Pero un porcentaje tan elevado de resina adhesiva puede provocar irritaciones cutáneas.

Por el contrario, en el caso de los adhesivos conforme a la invención se precisa un porcentaje de resina adhesiva de máximo 55% de peso (referido a la suma de los componentes A y B, sin principios activos u otras sustancias auxiliares), para alcanzar las características requeridas del adhesivo. Así puede mantenerse a un nivel reducido el potencial de irritación cutánea. Especialmente preferible es una proporción de adhesivo del 45 al 55% en peso; los adhesivos con esta composición presentan propiedades adhesivas especialmente buenas. El porcentaje de resina adhesiva (componente B) debe ascender, no obstante, como mínimo al 25% en peso, pero aún mejor al menos al 30% en peso.

Los aditivos de resina adhesiva son conocidos para el técnico como derivados hidratados del ácido abiético. Los ácidos abiéticos hidratados o sus derivados se utilizan desde hace tiempo como materiales de base en apósitos adhesivos. Los ácidos abiéticos están contenidos en el producto natural colofonia, que se obtiene por destilación del bálsamo de madera de coníferas o en la extracción de tocones de madera de coníferas principalmente de zonas con clima subtropical mediterráneo. Para la fabricación de los adhesivos según la invención se utilizan preferiblemente ácidos abiéticos, que hayan sido hidratados parcial o totalmente como protección contra las influencias del oxígeno y que, al objeto de mejorar la estabilidad alcalina y asimismo de aumentar la inertidad química, hayan sido esterificados en su grupo de carboxilo. Para ello resultan especialmente preferibles el éster metílico, el éster glicérico, el éster de pentaeritrita, el éster de pentaeritrita modificado con ácido maleico, el éster glicérico modificado con ácido maleico o ácidos abiéticos hidratados con éster de trietilenglicol. Además pueden utilizarse otros derivados tolerados por la piel de la colofonia hidratada, así como los correspondientes ésteres de los ácidos abiéticos no hidratados o de la colofonia no hidratada.

Como componente A entran en consideración preferiblemente los copolímeros de etileno de vinilacetato que presenten un contenido de acetato de vinilo como mínimo del 28% en peso, referido a la composición del monómero. La integración del monómero acetato de vinilo, de mayor polaridad comparado con el etileno, se traduce en una reducción de la temperatura de transición vítrea, y ligado a ello, en una disminución de los porcentajes cristalinos en los copolímeros EVA. Con ello se reduce la viscosidad, aumenta la capacidad de retención de agua, y los denominados copolímeros EVA pueden formar masas adherentes adhesivas y de fácil aplicación (es decir, líquidas o extensibles) con las resinas adhesivas antes mencionadas en mezclas adecuadas de disolventes o también a partir de la
fusión.

Los mejores resultados se consiguen si el porcentaje del/de los copolímero(s) EVA se encuentra en el rango del 46 al 55% en peso, referido a la suma de los componentes (A) y (B). Preferiblemente, la proporción del componente (A) es del 25% en peso, pero sobre todo como mínimo del 15% en peso.

Las masas adhesivas según la invención se fabrican, tal como se ha descrito, a base de copolímeros EVA y resinas adhesivas, que constituyen los componentes básicos de estos adhesivos. Para la fabricación de capas adhesivas o capas que contengan principios activos se pueden agregar agentes activos, así como aditivos, como por ejemplo sustancias favorecedoras de la penetración cutánea. De forma preferible, la proporción de adhesivo en una capa con contenido de principio activo o matriz de principio activo asciende al menos a un 60% en peso, prefiriéndose especialmente como mínimo un 75% en peso.

Por el contrario, en el caso de los adhesivos conforme a la invención no es necesaria la adición de plastificantes o reticuladores para conseguir el equilibrio entre adhesión y cohesión; por esa razón se renuncia, según una forma de ejecución preferida, a tales aditivos. Preferiblemente tampoco se agregan a los adhesivos según la invención polímeros adhesivos de otros tipos, como p. ej. poliacrilatos.

Los adhesivos según la invención se pueden utilizar de forma variada para la fabricación de capas adherentes sobre la piel, carentes o contenedoras de principios activos. En especial resultan adecuados para la fabricación de capas adhesivas con contenido de principios activos o matrices adhesivas para la liberación de principios activos en el ámbito de la medicina o la veterinaria, por ejemplo, como componente de sistemas terapéuticos transdérmicos. Adicionalmente pueden utilizarse estos adhesivos también en la fabricación de apósitos rápidos para heridas, apósitos de fijación o electrodos autoadhesivos, pero también en la fabricación de capas adhesivas de STT, que por sí solos no son adhesivos.

Debido a sus ventajosas propiedades y su adecuada adhesión (fig. 4), los adhesivos según la invención resultan especialmente apropiados para la fabricación de la matriz de principio activo de sistemas terapéuticos transdérmicos. Preferiblemente se configura un sistema tal como sistema matricial monocapa, que se compone de capa posterior, fundamentalmente impermeable al principio activo, de la verdadera capa matricial activa y contenedora del principio activo, así como de una capa protectora susceptible de ser despegada. Un sistema matricial STT así diseñado se caracteriza por una fabricación relativamente sencilla y económica. Además resulta preferible que la matriz de principio activo constituya un sistema monofase.

Los STT según la invención presentan preferiblemente un porcentaje de principio activo en el rango del 0,1 al 50% en peso, referido a la capa adhesiva o la matriz de principio activo. Según otra forma de ejecución preferida, la proporción de resina adhesiva en los STT asciende a menos del 50% en peso, resultando especialmente preferible de un 39 a un 49% en peso, referida a la capa de adhesivo o la matriz de principio activo.

Mediante la combinación según la invención de copolímeros EVA con resina(s) adhesiva(s) para formar una matriz adhesiva homogénea y monofásica pueden aunarse en un sistema las ventajas de los sistemas de reservorio controlados por matriz y las de los sistemas controlados por membrana. Esto representa una ventaja esencial respecto del estado de la técnica, ya que la membrana de control (debido a la falta de adherencia) en los sistemas controlados por membrana habitualmente debe dotarse de una capa adhesiva adicional o de un reborde adhesivo (apósito de recubrimiento), lo que encarece la fabricación.

A este respecto resulta especialmente ventajoso que, mediante la selección de diferentes proporciones de acetato de vinilo o etileno en el copolímero EVA (componente A), se puede controlar la difusión del principio activo o la liberación de éste (cf. fig. 1A, B y fig. 2A, B).

En virtud de esta propiedad de los adhesivos según la invención, estos también pueden utilizarse para fabricar membranas de control, que a diferencia de las membranas de control conocidas, son adhesivas. Tales membranas de control EVA o capas de control adhesivas pueden utilizarse como membranas de control en sistemas de reservorio controlados por membrana o como aplicación cutánea adicional (capa de contacto con la piel) en STT controlados por matriz, en tanto la propia matriz no disponga de propiedades adhesivas.

Los adhesivos según la invención pueden aplicarse consecuentemente para la fabricación de capas con o sin contenido de principio activo de STT, así como de membranas o capas de control. La invención se refiere por tanto a los STT con una estructura ya conocida, que consta de una matriz con contenido de principio activo o un reservorio de principio activo, una capa posterior y una capa protectora exfoliable, conteniendo estos STT al menos una capa con o sin contenido de principio activo, que está fabricada de, o que contiene un adhesivo conforme a la inven-
ción.

La estructura de los STT conforme a la invención comprende, además de una matriz de principio activo, una capa posterior impermeable al principio activo, así como una lámina protectora igualmente impermeable al principio activo y exfoliable.

Como capa posterior resultan indicados sobre todo los poliésteres, que se caracterizan por una especial resistencia, pero además otros plásticos tolerados por la piel, como, por ejemplo, el cloruro de polivinilo, el acetato de vinilo etilénico, el acetato de vinilo, el polietileno, el polipropileno, los derivados de la celulosa y otros muchos. En casos aislados puede dotarse la capa posterior de un recubrimiento adicional, por ejemplo, mediante la aplicación por vaporización de metales u otros aditivos bloqueadores de la difusión como el dióxido de silicio, el óxido de aluminio o sustancias similares, que resultan conocidas para el técnico.

Para la capa de protección exfoliable pueden utilizarse los mismos materiales que para la capa posterior, en el supuesto de que puedan liberarse merced al oportuno tratamiento superficial, como por ejemplo la aplicación de silicona. Pero también pueden utilizarse otras capas protectoras exfoliables, como papel tratado con politetrafluoroetileno, celofán, cloruro de polivinilo o similares.

Junto al/a los principio(s) activo(s), la matriz adhesiva según la invención puede contener opcionalmente sustancias favorecedoras de la penetración, que resultan básicamente conocidas para el técnico. Entre las sustancias favorecedoras de la penetración, compatibles con la matriz adhesiva según la invención y por tanto preferidas, se encuentran por ejemplo los ácidos grasos saturados o no saturados, los alcoholes grasos de cadena lineal o ramificada, así como sus ésteres, los alcoholes alifáticos polivalentes, los glicoles de polietileno, los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, así como sus derivados obtenidos mediante etoxilación o etoxilatos de alcoholes grasos, o monoterpenos monocíclicos. La adición de sustancias favorecedoras de la penetración se realiza preferiblemente en una concentración del 0,1 al 30% en peso, referida a la capa de adhesivo o la matriz de principio activo.

Se ha revelado que las capas adhesivas según la invención sobre la base de copoilmeros EVA y resinas adhesivas resultan especialmente adecuadas para la liberación transdérmica de hormonas, sobre todo de hormonas esteroides como los esteroides sexuales, en especial para estrógenos y gestágenos naturales o sintéticos, tanto de forma aislada como combinada, p. ej. combinaciones estrógenos/gestágenos. A tal fin resulta especialmente ventajoso que los sistemas según la invención no presentan ninguna propensión a la recristalización del principio activo contenido. La matriz de principio activo puede contener uno o varios estrógenos, o estrógeno(s) en combinación con al menos un gestágeno. La concentración total de estas hormonas asciende en este caso del 0,1 al 15% en peso, referida a la matriz de principio activo. En el caso de una combinación estrógeno-gestágeno se ha revelado especialmente ventajoso que el/los estrógeno(s) y el/los gestágeno(s) exista(n) en una proporción molar de 1:1 a 1:10.

Merced a las propiedades mencionadas del adhesivo según la invención, éste no sólo resulta apropiado como matriz para principios activos farmacéuticos neutros (fig. 1A, B y fig. 2A, B), sino sobre todo también para la fabricación de capas con contenido de principio activo, que contengan principio(s) activo(s) sensible(s) a la hidrólisis. A este grupo pertenecen sobre todo las moléculas de principio activo con función acetílica, preferiblemente el ácido acetilsalicílico o la diamorfina, y principios activos farmacéuticos ácidos o básicos, u iónicos orgánicos (fig. 3) o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

A causa de la inertidad química de los adhesivos según la invención (debido a la ausencia de grupos polares o funcionales) respecto de los principios activos farmacéuticos quedan excluidas en gran medida las interacciones químicas con los principios activos, como las reacciones irreversibles ácido-base. Consecuentemente no puede resultar afectada la liberación del principio activo y, con ello, la biodisponibilidad a causa de tales reacciones no deseadas, a diferencia de lo que ocurre en las matrices de adhesivo a base de adhesivos de acrilato.

Además, los adhesivos según la invención presentan una buena capacidad de reservorio, ya que la mayoría de principios activos, tanto lipófilos como hidrófilos, se disuelven bien en copolímeros EVA. Por ejemplo se pueden conseguir cargas de principio activo del 10% en peso (referido a la matriz de principio activo) sin recurrir a disolventes, p. ej. con la sal morfínica orgánica, altamente hidrófila, glicinato acetílico N de morfina (ejemplo 3) o con el gestágeno, marcadamente lipófilo, acetato de noretisterona. Estas elevadas capacidades de carga no se pueden conseguir con adhesivos a base de poliisobutilenos o con adhesivos de silicona (capacidad de carga, máximo 5% en peso); estos últimos además resultan todavía muy costosos.

La fabricación de los adhesivos según la invención y la adherencia de las capas de adhesivo mencionadas en la reivindicación 1 se realizan a partir de solución mediante la utilización de mezclas de disolventes orgánicos.

Para la fabricación de las masas adhesivas según la invención a partir de una solución se disuelve(n) agitando copolímero(s) de etileno de vinilacetato (componente A) a temperatura elevada (preferiblemente 40-75ºC, en concreto 45-55ºC) en una mezcla de disolventes orgánicos. Para ello se utiliza una mezcla de disolventes que contenga acetato de bencina y acetato de propilo o una mezcla del grupo siguiente: bencina/acetato de propilo (2:1), bencina/butanona (1:1), bencina/acetato de propilo/butanona (1:1:1), hexano/acetato de propilo/acetona (1:1:1) (respectivos porcentajes volumétricos). A continuación se incorpora(n) agitando la(s) resina(s) adhesiva(s) (componente B) y se homogeniza hasta la completa disolución, asimismo a temperatura elevada como se ha indicado antes. La adición de componentes opcionales (como p. ej. principios activos, potenciadores) y el recubrimiento se realiza según se ha descrito más arriba. Para eliminar los disolventes se somete la capa así obtenida a un secado a temperatura elevada (preferiblemente a unos 30-80ºC, en concreto a unos 50ºC).

A continuación se explica en mayor detalle la invención con ayuda de ejemplos e ilustraciones.

Con los sistemas de matriz adhesiva fabricados, contenedores de principios activos, según la invención, se han realizado mediciones de permeación sobre el modelo de piel in vitro, utilizando piel humana-epidermis (fig. 1 - 3) o con ayuda de células de difusión Franz modificadas. Como medio aceptor se utilizó en todos los casos una solución de sal común isotónica con una adición del 0,1% de NaN3 en calidad de conservante, termostatizada a 37ºC.

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Ejemplo 1

Fabricación de película autoadhesiva con contenido de principio activo (17-\beta-estradiol y acetato de noretisterona)

A 80 g de una mezcla de disolventes, compuesta por 2 partes de bencina especial tipo 80/110 y 1 parte de acetato de propilo, se agregaron 54 g de un copolímero EVA con 40% en peso de acetato de vinilo y un índice de fusión de 55 (EVATANE 40/55®) y se disolvieron mediante agitación y aporte de calor hasta 50ºC. Tras agitar durante aprox. 30 minutos se obtuvo una solución viscosa, entre incolora y ligeramente turbia. A esta solución se añadieron seguidamente 66 g de la resina adhesiva Foral® 85 E y se agitaron hasta la disolución completa (unos 15 minutos) igualmente a 50ºC. Se obtuvo una solución al 50%, escasamente viscosa, amarillenta y ligeramente turbia (solución de adhesivo I), que incluso después de enfriarse seguía siendo una solución de adhesivo susceptible de agitación.

Para la fabricación de la película autoadhesiva y contenedora de principio activo se tomaron 9,88 g de solución de adhesivo I, a la que se aportaron agitando y de forma dosificada 2,4 g de 17-\beta-estradiol y a continuación 9,6 g de acetato de noretisterona. En caso necesario pueden añadirse, para reducir la viscosidad de la preparación de la masa, 1000 \mul de metanol. La preparación de la masa se homogeneiza en total durante 30 minutos con una velocidad de agitación de 350 rpm. A continuación se realiza una desgasificación durante un cuarto de hora a 45ºC en el baño de ultrasonido para eliminar el aire sobrante de la masa.

La solución adhesiva conteniendo el principio activo se aplica con ayuda de una rasqueta extensora con un espesor de capa húmeda de 300 \mum sobre una lámina tratada con silicona de tereftalato de polietileno. A continuación se eliminan los disolventes mediante un secado de media hora a 50ºC en una estufa de secado con conducción de ventilación. La película de adhesivo, libre de disolventes y contenedora de principio activo, se recubre a continuación con una película de poliéster de 15 \mum de espesor (como capa posterior) mediante superposición pegada. La proporción de adhesivo en la matriz al final de la fabricación asciende al 88% en peso; de ellos, el 48,4% en peso corresponde a la proporción de resina adhesiva.

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Ejemplo 2

A 60 g de una mezcla de disolventes, compuesta por 2 partes de bencina especial tipo 80/110 y 1 parte de acetato de propilo, se agregaron 69 g de un copolímero EVA con 33% en peso de acetato de vinilo y un índice de fusión de 400 (EVATANE 33/400®) y se disolvieron mediante agitación y aporte de calor hasta 50ºC. Tras agitar durante aprox. 30 minutos se obtuvo una solución viscosa, entre incolora y ligeramente turbia. A esta solución se añadieron seguidamente 56 g de la resina adhesiva Foral® 85 E y se agitaron hasta la disolución completa (unos 15 minutos) igualmente a 50ºC. Se obtuvo una solución al 58%, escasamente viscosa, amarillenta y ligeramente turbia (solución de adhesivo II), que incluso después de enfriarse seguía siendo una solución de adhesivo susceptible de
agitación.

Para la fabricación de la película autoadhesiva y contenedora de principio activo se tomaron 7,59 g de solución de adhesivo II, a la que se aportaron agitando y de forma dosificada 2,4 g de 17-\beta-estradiol y a continuación 9,6 g de acetato de noretisterona. El resto del proceso de fabricación se realizó según lo descrito en el ejemplo 1. La proporción de adhesivo en la matriz al final de la fabricación asciende al 88% en peso; de ellos, el 39,6% en peso corresponde a la proporción de resina adhesiva.

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Ejemplo 3

Fabricación de película autoadhesiva y contenedora de principio activo (glicinato acetílico N de morfina como principio activo)

La fabricación se realizó según lo descrito en el ejemplo 1, aunque con una proporción de resina adhesiva del 49,5% en peso en la matriz y glicinato acetílico N de morfina (10% en peso) como principio activo. Como copolímero EVA se volvió a emplear EVATANE 40/55®.

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TABLA 1 Explicación de las ilustraciones

1

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Las fig. 1 a 3 reproducen los resultados de las mediciones de permeación, que se realizaron con los ej. 1 a 3.

Fig. 1A

Muestra los resultados de las mediciones de permeación con una matriz carente de recristalización y conforme a la invención según el ejemplo 1 con un 48,4% en peso de porcentaje de resina adhesiva y 17-\beta-estradiol (2,4% en peso como semihidrato) y acetato de noretisterona (9,6% en peso) como principios activos, sin adición de potenciadores, reticuladores, plastificantes, inhibidores de la cristalización u otras sustancias auxiliares. Como ejemplo comparativo se tomó un STT combinado de referencia, habitual en el comercio (Evorel Conti; Cilag, CH), que contiene 2,5% en peso de 17-\beta-estradiol (como semihidrato), 8,75% en peso de acetato de norteéisterona, 2% en peso de Myprogat 90 y 86,75% en peso de Duro-Tak 2287. Myprogat 90 es un agente hidroabsorbente, no un potenciador.

La fig. 1A muestra una comparación de los valores de permeación acumulados de acetato de noretisterona (abreviatura: "NeA").

Fig. 1B

Muestra los resultados de las mediciones de permeación con una matriz conforme a la invención según el ejemplo 1, igual que en la fig. 1A, aunque aquí se presenta una comparación de los valores de permeación acumulados de 17-\beta-estradiol (abreviatura: "Oes").

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Fig. 2A

Muestra los resultados de las mediciones de permeación con una matriz conforme a la invención según el ejemplo 2 con un 39,6% en peso de porcentaje de resina adhesiva, 15,972% en peso de porcentaje de acetato de vinilo (referido a la matriz completa), así como 17-\beta-estradiol (2,4% en peso como semihidrato) y acetato de noretisterona (9,6% en peso) como principios activos, sin adición de potenciadores, reticuladores, plastificantes, inhibidores de la cristalización u otras sustancias auxiliares. Como ejemplo comparativo se tomó una matriz conforme a la invención según el ejemplo 1 con un porcentaje prácticamente igual de acetato de vinilo (15,84% en peso), pero menor contenido de etileno (23,76% en peso) y mayor porcentaje de resina adhesiva (48,4% en peso).

La fig. 2A muestra una comparación de los valores de permeación acumulados de acetato de noretisterona ("NeA").

Fig. 2B

Muestra los resultados de las mediciones de permeación con una matriz conforme a la invención según el ejemplo 2, igual que en la fig. 2A, aunque aquí se presenta una comparación de los valores de permeación acumulados de 17-\beta-estradiol ("Oes").

Fig. 3

Muestra los resultados de las mediciones de permeación con una matriz conforme a la invención según el ejemplo 3 con 49,5% en peso de porcentaje de resina adhesiva y glicinato acetílico N de morfina como principio activo, sin adición de potenciadores, reticuladores, plastificantes u otras sustancias auxiliares.

Como ejemplo comparativo (referencia) se tomó una matriz de adhesivo a base de poliacrilatos con reticuladores y con el 25% en peso de ácido oleico como potenciador. La carga de principio activo era en ambos casos iguales (10% en peso).

Fig. 4

Muestra una comparación de los valores de fuerza adhesiva que se midieron en STT conforme a la invención a base de copolímeros EVA y resinas adhesivas según el ejemplo 1 y 2, en comparación con los valores de fuerza adhesiva de un STT de referencia (Evorel Conti®) sobre base de acrilato.

Las mediciones se fundamentan en el método de ensayo según el "Peel Adhesion 90º Test" (placa de prueba de aluminio; velocidad de despegado 300 mm/min; máquina de ensayo de tracción según DIN 51221, parte 1).

Claims

1. Masa de adhesivo para la fabricación de capas adhesivas para fines médicos sobre la base de copolímeros de etileno de acetato de vinilo, que se caracteriza porque la masa adhesiva contiene

- como componente polimérico (A) un copolímero de etileno de acetato de vinilo o una combinación de al menos dos copolímeros de etileno de acetato de vinilo,

- como componente (B) una resina adhesiva o una combinación de resinas adhesivas en una proporción de hasta el 55% en peso, referida a la suma de los componentes (A) y (B) sin principios activos ni otras sustancias auxiliares, y los componentes (A) y (B) están contenidos en forma diluida en una mezcla orgánica de disolventes, conteniendo bencina y acetato de propilo o en una mezcla de disolventes elegida del grupo bencina/acetato de propilo (2:1), bencina/butanona (1:1), bencina/acetato de propilo/butanona (1:1:1), hexano/acetato de propilo/acetona (1:1:1), refiriéndose dichas proporciones de mezcla a los porcentajes en volumen.

2. Masa de adhesivo según la reivindicación 1, que se caracteriza porque el/los copolímero(s) de etileno de acetato de vinilo (componente A) presenta(n) un contenido de acetato de vinilo de al menos el 28% en peso, referido a la composición del monómero.

3. Masa de adhesivo según la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza porque el componente (B) está contenido en una proporción de al menos el 25% en peso, preferiblemente al menos el 30% en peso, prefiriéndose especialmente en una proporción del 45 al 55% en peso, referida a la suma de los componentes (A) y (B).

4. Masa de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza porque el componente (A) está contenido en una proporción de al menos el 15% en peso, preferiblemente al menos el 25% en peso, prefiriéndose especialmente en una proporción del 46 al 55% en peso, referida a la suma de los componentes (A) y (B).

5. Masa de adhesivo según la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza porque el componente (A) está contenido en una proporción del 46 al 55% en peso, y el componente (B) está contenido en una proporción del 45 al 55% en peso, referidas respectivamente a la suma de los componentes (A) y (B).

6. Masa de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza porque la(s) resina(s) adhesi-
va(s) se elige(n) del grupo que comprende el éster de colofonia y del éster de colofonia hidratada, especialmente de los grupos existentes de ésteres metílicos, ésteres glicéricos, ésteres de pentaeritrita, ésteres de pentaeritrita modificados con ácido maleico, ésteres glicéricos modificados con ácido maleico y ésteres de trietilenglicol.

7. Masa de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque no contiene ningún plastificante o reticulador.

8. Capa adhesiva o matriz adhesiva contenedora de principio activo para la liberación del principio activo para el ámbito de la medicina o la veterinaria, que se caracteriza porque está fabricada a partir de una masa adhesiva conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Sistema terapéutico transdérmico con una matriz que contiene principio activo, una capa posterior y una capa protectora separable, que se caracteriza porque presenta al menos una capa contenedora o carente de principio activo, que está fabricada a partir de una masa adhesiva según una de la reivindicaciones 1 a 7.

10. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9, que se caracteriza porque la matriz de principio activo es monofásica y preferiblemente monocapa.

11. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9 ó 10, que se caracteriza porque la liberación del principio activo está controlada por el contenido de acetato de vinilo del/de los copolímero(s) de etileno de acetato de vinilo de la matriz de principio activo.

12. Capa adhesiva, matriz de principio activo o sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones de la 8 a la 11, que se caracteriza porque el porcentaje de principio activo, referido a la capa de adhesivo o a la matriz de principio activo, es del 0,1 al 50% en peso.

13. Capa adhesiva, matriz de principio activo o sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones de la 8 a la 12, que se caracteriza porque el porcentaje de resina adhesiva, referido a la capa de adhesivo o a la matriz de principio activo, es menor del 50% en peso, prefiriéndose especialmente del 39 al 49% en peso.

14. Capa adhesiva, matriz de principio activo o sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones de la 8 a la 13, que se caracteriza porque contiene una o varias sustancias favorecedoras de la penetración en una proporción del 0,1 al 30% en peso, referida a la capa adhesiva o la matriz de principio activo, estando elegida(s)
la(s) sustancia(s) favorecedora(s) de la penetración preferiblemente del grupo que contiene ácidos grasos saturados o no saturados, los alcoholes grasos de cadena lineal o ramificada, así como sus ésteres, los alcoholes alifáticos polivalentes, los glicoles de polietileno, los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, así como sus derivados obtenidos mediante etoxilación o etoxilatos de alcoholes grasos y monoterpenos monocíclicos.

15. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 9 a 14, que se caracteriza porque la matriz de principio activo contiene una o varias hormonas esteroides, preferiblemente estrógeno(s) o estrógeno(s) en combinación con al menos un gestágeno, siendo la concentración total de estas hormonas del 0,1 al 15% en peso, referida a la matriz de principio activo, y estando presentes -en caso de una combinación estrógeno-gestágeno- estrógeno(s) y gestágeno(s) preferiblemente en una proporción molar de 1:1 a 1:10.

16. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones de la 9 a la 15, que se caracteriza porque la matriz de principio activo contiene uno o varios principios activos sensibles a la hidrólisis, en especial moléculas de principio activo con función acetílica, prefiriéndose especialmente ácido acetilsalicílico o diamorfina, o por contener principios activos farmacéuticos ácidos o básicos o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

17. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque

- el contenido de principio activo en la matriz es del 0,1 al 50% en peso;

- el contenido de resina adhesiva en la matriz es del 39 al 49% en peso;

- la matriz contenedora de principio activo contiene opcionalmente sustancias favorecedoras de la penetración en una concentración del 0,1 al 30% en peso.

18. Sistema terapéutico transdérmico con una matriz que contiene principio activo y una membrana de control que controla la liberación del principio activo, que se caracteriza porque la membrana de control es una membrana o capa adhesiva, que está fabricada a partir de una masa adhesiva según una de la reivindicaciones de la 1 a la 7.

19. Utilización de una masa adhesiva según una de las reivindicaciones de la 1 a la 7 para la fabricación de apósitos rápidos para heridas, apósitos de fijación, electrodos autoadhesivos, sistemas terapéuticos transdérmicos (STT), membranas de control adhesivas en STT controlados por membrana, o capas adicionales adhesivas sobre la piel en los STT no adhesivos.

20. Procedimiento para la fabricación de una masa adhesiva según una de las reivindicaciones de la 1 a la 7, que comprende los siguientes pasos:

- Liberación de uno o varios copolímeros de etileno de acetato de vinilo (componente A en la reivindicación 1) a una temperatura de 40-75ºC en una mezcla que contiene acetato de bencina o de propilo, o en un disolvente seleccionado del grupo bencina/acetato de propilo (2:1), bencina/butanona (1:1), bencina/acetato de propilo/butanona (1:1:1) hexano/acetato de propilo/acetona (1:1:1), estando referidas las proporciones de mezcla indicadas a los porcentajes en volumen;

- Incorporación de una o varias resinas adhesivas (componente B en la reivindicación 1) mediante agitado y homogeneización hasta la disolución completa a una temperatura de 40-75ºC.

21. Procedimiento para la fabricación de una capa adhesiva o una matriz de principio activo según una de las reivindicaciones de la 8 a la 18, que comprende los pasos:

- fabricación de una masa adhesiva según la reivindicación 20;

- añadido e incorporación de principio(s) activo(s) y potenciadores de la penetración, caso de que esté previsto;

- tras la homogeneización, recubrimiento de la masa adhesiva sobre una capa protectora susceptible de ser despegada por medio de un utensilio de aplicación;

- eliminación de los disolventes mediante secado de la capa a una temperatura de 30-80ºC;

- pegado de una capa posterior sobre la capa adhesiva secada.