ES2329413T3 - 3-amino-2-arilpropil azaindoles y usos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: p es 1 o 2; Ar es: pirrolopiridinilo seleccionado del grupo formado por pirrolopiridin-1-ilo, pirrolopiridin-2-ilo y pirrolopiridin-3- ilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; N-óxido de pirrolopiridinilo seleccionado del grupo formado por N-óxido de pirrolopiridin-1-ilo, N-óxido de pirrolopiridin- 2-ilo y N-óxido de pirrolopiridin-3-ilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; o pirrolopirimidinilo seleccionado del grupo formado por pirrolopirimidin-5-ilo, pirrolopirimidin-6-ilo y pirrolopirimidin- 7-ilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; R1 es: (a) arilo seleccionado de entre fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido; o (b) heteroarilo seleccionado de entre indolilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido; (c) arilalquilo opcionalmente sustituido; (d) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; (e) cicloalquilo; (f) cicloalquilmetilo; o (g) alquilo ramificado; R2 es: (a) hidrógeno; (b) alquilo; (c) hidroxialquilo; (d) alcoxialquilo; fluoro; o alquilo; Rb es: hidrógeno; alquilo; hidroxi; alcoxi; fluoro; o hidroxialquilo; o uno de R2 y R3 junto con uno de Ra y Rb y los átomos a los que están unidos pueden constituir un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N y S; Rc y Rd son cada uno de forma independiente: hidrógeno; o alquilo; o Rc y Rd juntos forman =O, =S o =NRf , en el que Rf es hidrógeno, alquilo, o -ORg, en el que Rg es hidrógeno o alquilo; o uno de R2 y R3 junto con uno de Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos pueden constituir un anillo de cuatro a seis miembros que de forma opcional incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N y S; y Re es hidrógeno o alquilo. en donde sustituyentes opcionales en asociación con arilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo se eligen independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxil, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilsulfoniloxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolil opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, -(CH2)q-S(O)rRf ; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C (=O)- NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Rl; -(CH2)q-C(=O)-R1; o -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg; en donde q es 0 o 1, r es de 0 a 2, Rf , Rg, y Rh es cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y cada Rl es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
Description
3-Amino-2-arilpropil
azaindoles y usos de los mismos.
Esta invención se refiere a compuestos
heteroarilo
3-amino-1-arilpropilo
sustituidos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que:
p es 1 o 2;
\vskip1.000000\baselineskip
Ar es:
- \quad
- pirrolopiridinilo seleccionado del grupo formado por pirrolopiridin-1-ilo, pirrolopiridin-2-ilo y pirrolopiridin-3-ilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido de forma opcional;
- \quad
- N-óxido de pirrolopiridinilo seleccionado del grupo formado por N-óxido de pirrolopiridin-1-ilo, N-óxido de pirrolopiridin-2-ilo y N-óxido de pirrolopiridin-3-ilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido de forma opcional; o
- \quad
- pirrolopirimidinilo seleccionado del grupo formado por pirrolopirimidin-5-ilo, pirrolopirimidin-6-ilo y pirrolopirimidin-7-ilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido de forma opcional;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es:
- (a)
- arilo seleccionado de entre fenilo y naftilo, cada uno sustituido de forma opcional; o
- (b)
- heteroarilo seleccionado de entre indolilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno sustituido de forma opcional;
- (c)
- arilalquilo opcionalmente sustituido;
- (d)
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
- (e)
- cicloalquilo;
- (f)
- cicloalquilmetilo; o
- (g)
- alquilo ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo;
- (c)
- hidroxialquilo;
- (d)
- alcoxialquilo;
- (e)
- bencilo;
- \quad
- o R^{2} es un enlace que conecta el átomo de nitrógeno con uno de los átomos de carbono del anillo de Ar;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo;
- (c)
- hidroxialquilo;
- (d)
- alcoxialquilo;
- (e)
- bencilo; o
- (f)
- R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que de forma opcional incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre N, O y S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- fluoro; o
- \quad
- alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{b} es:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo;
- \quad
- hidroxi;
- \quad
- alcoxi;
- \quad
- fluoro; o
- \quad
- hidroxialquilo;
- \quad
- o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de R^{a} y R^{b} y los átomos a los que están unidos pueden constituir un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N y S;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{c} y R^{d} son cada uno de forma independiente:
- \quad
- hidrógeno; o
- \quad
- alquilo;
- \quad
- o R^{c} y R^{d} juntos forman =O, =S o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno,
- \quad
- alquilo, o
- \quad
- -OR^{g}, en el que R^{g} es hidrógeno o alquilo;
- \quad
- o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de R^{c} y R^{d} junto con los átomos a los que están unidos pueden constituir un anillo de cuatro a seis miembros que de forma opcional incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N y S; y
- \quad
- R^{e} es hidrógeno o alquilo.
\newpage
En particular, los compuestos de la presente
invención son de utilidad en el tratamiento de enfermedades
asociadas con inhibidores de la recaptación de monoaminas.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas, métodos de utilización y métodos de preparación de
los compuestos antes mencionados.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas, métodos de utilización y métodos de preparación de
los compuestos antes mencionados.
La deficiencia de monoaminas se ha asociado
desde hace tiempo con trastornos depresivos, de ansiedad y similares
(véase, p. ej.: Charney et al., J. Clin. Psychiatry
(1998) 59, 1-14; Delgado et al., J.
Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser
et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1)
2-19; y Hirschfeld et al., J. Clin.
Psychiatry (2000) 61, 4-6. En particular,
la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la
norepinefrina están reconocidas como neurotransmisores reguladores
clave que desempeñan un papel importante en la regulación del humor.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y
escitalopram han proporcionado tratamientos para los trastornos
depresivos (Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry
(1999) 7, 69-84). Los inhibidores de la
recaptación de noradrenalina o norepinefrina como reboxetina,
atomoxetina, desipramina y nortriptilina han proporcionado
tratamientos efectivos de los trastornos depresivos, de déficit de
atención e hiperactividad (Scates et al., Ann.
Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312;
Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340,
249-
258).
258).
En el tratamiento farmacológico de los
trastornos depresivos y de ansiedad se sabe que la potenciación
conjunta de la neurotransmisión de serotonina y norepinefrina, en
comparación con la potenciación solamente de la neurotransmisión
individual de serotonina o norepinefrina, ejerce un efecto sinérgico
(Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178,
234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology
(2003) 23, 78-86). Los inhibidores de la
recaptación dual de serotonina y norepinefrina, como duloxetina,
milnaciprán y venlafaxina, están actualmente en fase de desarrollo
para el tratamiento de trastornos depresivos y de ansiedad
(Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry
(2003) 5(1) 19-28; Bymaster et
al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003)
12(4) 531-543). La patente WO 2005/118539
describe
3-amino-1-arilpropil
indoles como inhibidores de recaptación de monoamiina. Los
compuestos descritos son utilizables como inhibidores de recaptación
dual de serotonina y norepinefrina. Se describen también métodos
para obtener y utilizar dichos compuestos. Los inhibidores de la
recaptación dual de serotonina y norepinefrina también ofrecen
posibles tratamientos para: esquizofrenia y otras psicosis,
disquinesias, drogoadicción, trastornos cognitivos, enfermedad de
Alzheimer, comportamientos obsesivos-compulsivos,
trastornos de déficit de atención, crisis de pánico, fobias
sociales, trastornos alimentarios como obesidad, anorexia, bulimia
y trastorno por atracón, estrés, hiperglucemia, hiperlipidemia,
diabetes no dependiente de insulina, trastornos convulsivos como la
epilepsia y tratamiento de trastornos asociados a lesiones
neurológicas provocadas por ictus, traumatismo craneoencefálico,
isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragia. Los inhibidores de
la recaptación dual de serotonina y norepinefrina también ofrecen
posibles tratamientos para los trastornos y estados patológicos del
tracto urinario y para el dolor y la inflama-
ción.
ción.
Por lo tanto, existe la necesidad de hallar
compuestos que sean efectivos como inhibidores de la recaptación de
serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina o
inhibidores de la recaptación dual de serotonina y norepinefrina,
así como métodos de fabricación y utilización de estos compuestos
para el tratamiento de trastornos depresivos, de ansiedad,
genitourinarios y similares. La presente invención satisface esta
necesidad.
A menos que se especifique lo contrario, los
términos que aparecen a continuación utilizados en esta Solicitud,
incluidas las especificaciones y las reivindicaciones, se definen
según lo siguiente. Cabe resaltar que, tal como se utiliza en las
especificaciones y las reivindicaciones anexas, las formas
singulares "un", "uno", "una", "el" y "la"
incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique
claramente lo contrario.
"Agonista" se refiere a un compuesto que
potencia la actividad de otro compuesto o sitio de un receptor.
"Alquilo" significa la fracción de
hidrocarbono saturada, lineal o ramificada y monovalente, formada
exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno y constituida por
de uno a doce átomos de carbono. El término "alquilo de cadena
corta" hace referencia a un grupo alquilo de uno a seis átomos de
carbono, es decir, alquilo C_{1}-C_{6}. Algunos
ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo y similares. El término "alquilo ramificado"
significa isopropilo, isobutilo, terc-butilo y
similares.
"Alcoxi" hace referencia a una fracción de
la fórmula -OR, en la que R es una fracción alquilo como la aquí
definida. Algunos ejemplos de fracciones alcoxi incluyen, entre
otros, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi y
simila-
res.
res.
"Alcoxialquilo" significa una fracción de
la fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R''
es alcoxi como se ha definido aquí. Algunos grupos alcoxialquilo
incluyen, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo,
3-metoxipropilo,
1-metil-2-metoxietilo,
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo
y
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
\newpage
"Alquilcarbonilo" significa una fracción de
la fórmula -R'-R'', en la que R' es oxo y R'' es
alquilo como se ha definido aquí.
"Alquilsulfonilo" hace referencia a una
fracción de la fórmula -R'-R'', en la que R' es
-SO_{2}- y R'' es alquilo como se ha definido aquí.
"Alquilsulfonilalquilo" significa una
fracción de la fórmula
R^{a}-SO_{2}-R^{b}-, en la
que R^{a} es alquilo y R^{b} es alquileno como se han definido
aquí. Algunos grupos alquilsulfonilalquilo incluyen, a modo de
ejemplo, 3-metanosulfonilpropilo,
2-metanosulfoniletilo,
2-metanosulfonilpropilo y similares.
"Alquilsulfoniloxi" se refiere a una
fracción de la fórmula
R^{a}-SO_{2}-O-, en la que
R^{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
"Antagonista" se refiere a un compuesto que
disminuye o evita la acción de otro compuesto o sitio del
receptor.
"Arilo" significa una fracción de
hidrocarbono aromática, cíclica y monovalente formada por un anillo
aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar
sustituido de forma opcional del modo aquí definido. Algunos
ejemplos de fracciones arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo,
fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo y etilenodioxifenilo opcionalmente sustituidos
y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los
mismos.
"Ariloxi" significa una fracción de la
fórmula -OR, en la que R es una fracción arilo como la aquí
definida.
"Arilalquilo" y "Aralquilo", que
pueden utilizarse de forma intercambiable, significan un
radical-R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo
alquileno y R^{b} es un grupo arilo como se ha definido aquí; los
fenilalquilos como bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo
y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Aralcoxi" se refiere a una fracción de la
fórmula -OR, en la que R es una fracción aralquilo como la aquí
defi-
nida.
nida.
"Azaindol" significa un grupo de la fórmula
2 en la que uno o dos de cualquiera de X^{1},
X^{2}, X^{3} y X^{4} es N (aza), y los otros son carbono. Los
"Azaindoles" pueden estar sustituidos de forma opcional, del
modo definido aquí para los heteroarilos, en la posición 1, 2 o 3, y
en cualquiera de las posiciones de la cuatro a la siete que no son
nitrógeno. "Azaindol" incluye por tanto:
"pirrolopirimidinas" de la fórmula anteriro en la que X^{2} y
X^{4} son N; "pirrolopirimidinas" de la fórmula anterior en
la que X^{1} y X^{3} son N; "pirolopirazinas" de la fórmula
anterior en la que X^{1} y X^{4} son N; "pirrolopiridinas"
de la fórmula anterior en la que X^{1} es N;
"pirrolopiridinas" de la fórmula anterior en la que X^{2} es
N; "pirrolopiridinas" de la fórmula anterior en la que X^{3}
es N; y "pirrolopiridinas" de la fórmula anterior en la que
X^{4} es N;
"Cianoalquilo" significa una fracción de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno como se
ha definido antes y R'' es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" se refiere a una fracción
carbocíclica saturada monovalente formada por anillos bicíclicos o
monocíclicos. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes, siendo cada sustituyente
de forma independiente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo,
amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se especifique
lo contrario. Algunos ejemplos de fracciones cicloalquilo incluyen,
entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y similares, incluyendo derivados parcialmente
insaturados de los mismos.
"Cicloalquiloxi" y "cicloalcoxi", que
pueden utilizarse de forma intercambiable, hacen referencia a un
grupo de la fórmula -OR en la que R es cicloalquilo como se ha
definido aquí. Son ejemplos de cicloalquiloxi ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa una fracción
de la fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y
R'' es cicloalquilo como se han definido aquí.
"Cicloalquilalquiloxi" y
"cicloalquilalcoxi", que pueden utilizarse de forma
intercambiable, significan un grupo de la fórmula -OR en la que R
es cicloalquilalquilo como se ha definido aquí. Son ejemplos de
cicloalquiloxi ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi,
ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y similares.
"Heteroalquilo" significa un radical
alquilo como el aquí definido, que incluye un
alquilo-C_{4}-C_{7} ramificado,
en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido sustituidos
con un sustituyente seleccionado de forma independiente del grupo
formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0
a 2), entendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo es
a través de un átomo de carbono, donde R^{a} es hidrógeno, acilo,
alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son,
de forma independiente entre sí, hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es
1 o 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino,
acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Algunos ejemplos
representativos incluyen, entre otros,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.
"Heteroarilo" hace referencia a un radical
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que presenta al
menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos
de anillo seleccionados de entre N, O o S, siendo los átomos
restantes C y entendiendo que el punto de unión del radical
heteroarilo se encontrará en un anillo aromático. El anillo
heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo antes
definido. Algunos ejemplos de fracciones heteroarilo incluyen, entre
otros, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo,
benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
benzopiranilo, indolilo, indazolilo, azaindolilo, pirrolopiridina,
pirrolopirimidina, isoindolilo, triazolilo, triazinilo,
quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo,
naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo y
acridinilo opcionalmente sustituidos y similares, incluyendo
derivados de los mismos parcialmente hidrogenados.
"Heteroarilalquilo" y
"heteroaralquilo", que pueden utilizarse de forma
intercambiable, significan un
radical-R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo
alquileno y R^{b} es un grupo heteroarilo como el aquí
definido.
Los términos "halo" y "halógeno", que
pueden utilizarse de forma intercambiable, se refieren a un fluoro,
cloro, bromo o iodo sustituyente.
"Haloalquilo" significa alquilo, como se ha
definido, en el que uno o más hidrógenos han sido sustituidos con
un halógeno igual o diferente. Algunos ejemplos de haloalquilos
incluyen -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoroalquilo (p. ej., -CF_{3}) y similares.
"Haloalcoxi" significa una fracción de la
fórmula -OR, en la que R es una fracción haloalquilo como la aquí
definida. Son ejemplos de fracciones haloalcoxi, entre otros,
trifluorometoxi, difluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi y similares.
"Hidroxialquilo" se refiere a un subtipo de
heteroalquilo y en particular hace referencia a una fracción
alquilo como la aquí definida que está sustituida con uno o más,
preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre y cuando el
mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Algunos
ejemplos representativos incluyen, entre otros, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxi-propilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxi-butilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxi-propilo
y similares.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado en el que al menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y el resto de átomos del anillo forman un
grupo alquileno.
"Heterociclilo" se refiere a una fracción
saturada monovalente, formada por de uno a tres anillos, que
incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (escogidos de entre
nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar
sustituido de forma opcional del modo aquí definido. Ejemplos de
fracciones heterociclilo incluyen, entre otros, piperidinilo,
piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazolilidinilo,
benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo,
tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona,
dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y
tetrahidrisoquinolinilo opcionalmente sustituidos y similares.
"Pirrolopirimidina" significa un
heteroarilo de fórmula 3
(pirrolo[2,3-d]pirimidina) o
300
(pirrolo[3,2-d]pirimidina), que puede
estar sustituido de forma opcional del modo aquí definido. La
"pirrolopirimidina" es un "azaindol" como el aquí
definido.
"Pirrolopiridina" significa un heteroarilo
de la fórmula 4
(pirrolo[2,3-b]piridina),
5
(pirrolo[2,3-c]piridina),
6
(Pirrolo[3,2-c]piridina) o
7
(pirrolo[3,2-b]piridina), que pueden
estar opcionalmente sustituidos del modo aquí definido. La
"pirrolopiridina" es un "azaindol" como el aquí
definido.
"Opcionalmente sustituido", cuando se
utiliza asociado con "arilo", "fenilo",
"heteroarilo" (incluido indolilo como
indol-1-ilo,
indol-2-ilo e
indol-3-ilo;
2,3-dihidro-indolilo como
2,3-dihidroindol-1-ilo,
2,3-dihidroindol-2-ilo
y
2,3-dihidroindol-3-ilo;
indazolilo como indazol-1-ilo,
indazol-2-ilo e
indazol-3-ilo; bencimidazolilo como
bencimidazol-1-ilo y
bencimidazol-2-ilo; benzofuranilo
como benzofuran-2-ilo y
benzofuran-3-ilo; benzotiofenilo
como benzotiofen-2-ilo y
benzotiofen-3-ilo;
benzoxazol-2-ilo;
benzotiazol-2-ilo; tienilo;
furanilo; piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo;
oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; imidazolilo;
pirazolilo y quinolinilo) o "heterociclilo", se refiere a un
arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está opcionalmente
sustituido de forma independiente con uno a cuatro sustituyentes,
preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo
formado por: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, haloalquilo,
haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilsulfoniloxi, tienilo
opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido,
piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en las que q es 0 o 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
son hidrógeno o alquilo cada uno de forma independiente, y cada
R^{i} es de forma independiente hidrógeno, alquilo, hidroxi o
alcoxi.
Un "grupo saliente" tiene el mismo
significado al que se asocia el término de forma convencional en la
química de síntesis orgánica, es decir, un átomo o grupo desplazable
bajo condiciones de reacción de substitución. Algunos ejemplos de
grupos salientes incluyen, entre otros, halógeno, alcano- o
arilenosulfoniloxi, como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi,
tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi,
dihalopospinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi y similares.
Un "modulador" se refiere a una molécula
que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, entre
otros, de agonista, antagonista o similares, aquí definidas.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el suceso o circunstancia descritos a continuación del término
puede suceder aunque no necesariamente, y que la descripción incluye
casos en que el suceso o circunstancia sucede y casos en que
no.
"Enfermedad" y "estado patológico"
hacen referencia a cualquier enfermedad, trastorno, síntoma,
alteración o signo.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" hacen referencia a que el disolvente es
inerte bajo las condiciones de la reacción que se describe junto con
el mismo, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, dietilo eter,
acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y
similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes
utilizados en las reacciones de la presente invención son
disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para la preparación de una composición farmacéutica que de
forma general es segura, no tóxica y que no provoca efectos no
deseados ni biológicamente ni de niguna otra forma, e incluye que
sea aceptable también su uso farmacéutico veterinario además del
humano.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de
un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente
aceptables, como se ha definido, y que poseen la actividad
farmacológica deseada del compuesto original. Este tipo de sales
incluyen:
sales de adición ácidas fromadas con ácidos
inorgánicos como: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas
con ácidos orgánicos como: ácido acético, ácido bencenosulfónico,
ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido
etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y
similares; o
sales formadas cuando un protón acídico presente
en el compuesto original o bien es sustituido por un ion metálico,
p. ej., un ion de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o
un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica o
inorgánica. Algunas bases orgánicas aceptables son dietanolamina,
etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina,
trometamina y similares. Son ejemplos de bases inorgánicas
aceptables: hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido
de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas a partir de los siguientes: ácido
acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico,
ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico,
sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio.
Es importante que se comprenda que todas las
referencias hechas a sales farmacéuticamente aceptables comprenden
formas de adición de disolventes (solvatos) o formas cristalinas
(polimorfos), como los aquí definidos, de la misma sal ácida de
adición.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco", que aquí pueden utilizarse de forma indistinta,
se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco parental
activo según la fórmula I in vivo cuando dicho profármaco es
administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto
de fórmula I se preparan mediante la modificación de uno o varios
grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula I de forma
que la o las modificaciones puede escindirse in vivo para
liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos
de fórmula I en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un
compuesto de fórmula I se une a cualquier grupo que pueda ser
escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo libre, respectivamente. Algunos ejemplos de profármacos
incluyen, entre otros, ésteres (p. ej., derivados de acetato,
formato y benzoato), carbamatos (p. ej.,
N,N-dimetil-aminocarbonilo) de
grupos hidroxi funcionales en compuestos de fórmula I, derivados de
N-acilo (p. ej. N-acetilo), bases de
N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos
amino funcionales, oximas, acetales, cetales y ésteres de enol de
grupos funcionales cetona y aldehído de compuestos de fórmula I y
similares (véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs"
p1-92, Elsevier, New York-Oxford
(1985) y similares).
"Grupo protector" se refiere al grupo que
bloquea de forma selectiva un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional de tal forma que es posible llevar a cabo una
reacción química de forma selectiva en otro sitio reactivo
desprotegido cuyo significado coincide con el que se asocia con el
término de forma convencional en la química de síntesis. Hay
ciertos procesos de esta invención que dependen de los grupos
protectores para bloquear los átomos reactivos de nitrógeno o
oxígeno presentes en los reactantes. Por ejemplo, los términos
"grupo amino-protector" y "grupo
nitrógeno-protector" se utilizan aquí de forma
indistinta y se refieren a aquellos grupos orgánicos destinados a
la protección el átomo de nitrógeno frente a reacciones no deseadas
durante los procedimientos de síntesis. Son ejemplos de grupos
nitrógeno-protectores, entre otros:
trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitro-benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos en la
materia sabrán escoger un grupo en función de la facilidad de
eliminación o de la capacidad de resistir a las reacciones
posteriores.
Los "solvatos" son formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos presentan una
tendencia a capturar una fracción molar fija de moléculas de
disolvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un
solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un
hidrato; cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un
alcoholato. Los hidratos están constituidos por la combinación de
una o varias moléculas de agua con una de las sustancias en las que
el agua retiene su estado molecular en forma de H_{2}O, siendo
esta combinación capaz de formar un hidrato o
más.
más.
Un "sujeto" se refiere a mamíferos y no
mamíferos. Mamífero es cualquier miembro de clase de los Mamíferos
incluidos, entre otros, los humanos; primates no humanos como los
chimpancés y otros simios y especies de mono; animales de ganadería
como el vacuno, equino, ovino, caprino y porcino; animales
domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio
incluidos los roedores, como ratas, ratones y cobayas; y similares.
Son ejemplos de no mamíferos, entre otros, las aves y similares. El
término "sujeto" no denota ningún sexo o edad
particulares.
Los "estados patológicos" asociados con la
neurotransmisión de serotonina y norepinefrina incluyen trastornos
depresivos y de ansiedad, así como esquizofrenia y otras psicosis,
disquinesias, drogoadicción, trastornos cognitivos, enfermedad de
Alzheimer, trastornos de déficit de atención como el THDA,
comportamientos obsesivos-compulsivos, crisis de
pánico, fobias sociales, trastornos alimentarios como obesidad,
anorexia, bulimia y trastorno por atracón, estrés, hiperglucemia,
hiperlipidemia, diabetes no dependiente de insulina, trastornos
convulsivos como la epilepsia y tratamiento de trastornos asociados
a lesiones neurológicas provocadas por ictus, traumatismo
craneoencefálico, isquemia cerebral, daño craneal, hemorragia y
trastornos y estados patológicos del tracto urinario.
El término "depresión" tal como aquí se
utiliza incluye, entre otros, los siguientes estados: depresión
mayor, depresión a largo plazo, distimia, estados mentales de ánimo
deprimido caracterizados por sentimientos de pena, desespero,
desánimo, tristeza, melancolía, baja autoestima, culpa y
remordimientos, retirada del contacto interpersonal y síntomas
somáticos como alteraciones de la alimentación y el sueño.
"Ansiedad" tal como aquí se emplea incluye,
entre otros, estados emocionales desagradables o indeseables
asociados con respuestas psicofisiólogicas a la anticipación de
peligro o daño irreal, imaginario o exagerado y parámetros físicos
concomitantes como frecuencia cardíaca aumentada, frecuencia
respiratoria alterada, sudoración, temblores, debilidad y fatiga,
sentimientos de peligro inminente, impotencia, temor y tensión.
"Trastornos del tracto urinario" o
"uropatía" utilizados indistintamente junto con "síntomas
del tracto urinario" se refieren a cambios patológicos del tracto
urinario. Los siguientes son ejemplos, entre otros, de trastornos
del tracto urinario: incontinencia por estrés, incontinencia de
urgencia, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis,
hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida de orina,
frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga
hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia,
cistitis, hipersensibilidad vesical idiopática y similares.
"Estados patológicos asociados con el tracto
urinario" o "estados patológicos del tracto urinario" o
"uropatías" utilizado de forma indistinta junto con "síntomas
del tracto urinario" hacen referencia a los cambios patológicos
del tracto urinario, o a la disfunción del músculo liso de la
vejiga urinaria o de su inervación provocando un almacenamiento o
una evacuación urinaria alterados. Algunos de los síntomas del
tracto urinario incluyen, entre otros, vejiga hiperactiva (también
conocido como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la
salida de orina, insuficiencia de la salida de orina e
hipersensibilidad pélvica.
Los términos "vejiga hiperactiva" o
"hiperactividad del detrusor" incluyen, entre otros, los
cambios manifestados de forma sistemática como urgencia, frecuencia,
capacidad vesical alterada, incontinencia, umbral de micción,
contracciones vesicales inestables, espasticidad del esfínter,
hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), inestabilidad del
detrusor y similares.
El término "obstrucción de la salida de
orina" incluye, entre otros: hipertrofia prostática benigna
(HPB), constricción uretral, tumores, tasas bajas de flujo,
dificultad para iniciar la micción, urgencia, dolor suprapúbico y
simila-
res.
res.
La "insuficiencia de la salida de orina"
incluye, entre otros síntomas, hipermotilidad uretral, deficiencia
intrínseca del esfínter, incontinencia mixta, incontinencia por
estrés y similares.
La "hipersensibilidad pélvica" incluye,
entre otros, dolor pélvico, cistitis (de células) intersticiales,
prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquialgia,
vejiga hiperactiva y similares.
Por "dolor" se entiende la sensación más o
menos localizada de malestar, dolor o dolor intenso, provocados por
la estumilación de terminaciones nerviosas especializadas. Existen
muchos tipos de dolor que incluyen, entre otros, dolores por
descarga eléctrica, dolores fantasma, dolores fulgurantes, dolor
agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional
complejo, neuralgia, neuropatía y similares (Dorland's
Illustrated Medical Dictionary, 28^{th} Edition, W. B.
Saunders Company, Filadelphia, PA). El objetivo del tratamiento del
dolor es reducir el grado de gravedad del dolor percibido por un
sujeto en tratamiento.
El "dolor neuropático" se refiere al dolor
provocado por alteraciones funcionales o cambios patológicos, así
como lesiones no inflamatorias, del sistema nervioso periférico. Son
ejemplos de dolor neuropático, entre otros, la hiperalgesia
mecánica o térmica, la alodinia mecánica o térmica, el dolor del
diabético, dolor por atrapamiento nervioso y similares.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de un compuesto que, al ser administrada a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para
llevar a cabo ese tratamiento del estado patológico. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de: el compuesto,
el estado patológico tratado, la gravedad o la enfermedad tratada,
la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de
administración, el juicio del practicante médico o verterinario que
atiende al sujeto y otros factores.
Los términos "aquellos definidos
anteriormente" y "aquellos definidos aquí ", cuando se
refieren a una variable, incorporan mediante referencia la
definición completa de la variable así como las definiciones que
incluyen "preferido", "más preferido" y "especialmente
preferido", si las hay.
Los términos "tratar" o "tratamiento"
de un estado patológico incluyen:
(i) la prevención del estado patológico, es
decir, evitar la aparición de los síntomas clínicos del estado
patológico en un sujeto que puede estar expuesto a un estado
patológico o predispuesto al mismo, pero que aún no experimenta o
muestra los síntomas del estado patológico.
(ii) la inhibición del estado patológico, es
decir, detener el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas
clínicos, o
(iii) la mitigación del estado patológico, es
decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado
patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar", "poner en
contacto" y "reaccionar", cuando hacen referencia a una
reacción química, significan la adición o mezcla de dos o más
reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto
indicado o deseado. Cabe destacar que la reacción que produce el
producto indicado o deseado no necesariamente es el resultado
directo de la combinación de dos reactivos que se añadieron
inicialmente, es decir, pueden existir uno o más intermediarios
producidos en la mezcla que finalmente lleva a la formación del
producto indicado o deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, la nomenclatura utilizada en esta
Solicitud está basada en AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema
informatizado del Instituto Beilstein para la generación de
nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas aquí
mostradas se prepararon utilizando ISIS® versión 2.2. Cualquier
valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o
nitrógeno de las estructuras aquí presentes indica la presencia de
un átomo de hidrógeno. A modo de conveniencia, la numeración de la
IUPAC de las posiciones de los compuestos pirrolopiridinilo
representativos aquí descritos se muestra en la fórmula
La numeración posicional de los compuestos
pirrolopiridinilo se mantiene igual para los compuestos en los que
la sustitución aza mostrada en la posición 7 de la fórmula superior
es movida a las posiciones 4, 5 o 6 de la misma.
Pirrolopirimidinilo y los compuestos
relacionados aquí descritos presentan la numeración de la IUPAC como
la mostrada por las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siempre que un carbono quiral está presente en
una estructura química, se pretende que todos los estereoisómeros
asociados a ese carbono quiral están englobados en la
estructura.
Todas las patentes y publicaciones identificadas
aquí se incorporan en su totalidad mediante referencia.
Tal como ya se ha descrito anteriormente la
invención proporciona compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que:
p es 1 o 2;
Ar es:
pirrolopiridinilo seleccionado del grupo formado
por pirrolopiridin-1-ilo,
pirrolopiridin-2-ilo y
pirrolopiridin-3-ilo, cada uno de
los cuales puede ser sustituido de forma opcional;
N-óxido de pirrolopiridinilo seleccionado del
grupo formado por N-óxido de
pirrolopiridin-1-ilo, N-óxido de
pirrolopiridin-2-ilo y N-óxido de
pirrolopiridin-3-ilo, cada uno de
los cuales puede ser sustituido de forma opcional; o
pirrolopirimidinilo seleccionado del grupo
formado por pirrolopirimidin-5-ilo,
pirrolopirimidin-6-ilo y
pirrolopirimidin-7-ilo, cada uno de
los cuales puede ser sustituido de forma opcional;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es:
- (a)
- arilo seleccionado de entre fenilo y naftilo, cada uno sustituido de forma opcional; o
- (b)
- heteroarilo seleccionado de entre indolilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno sustituido de forma opcional;
- (c)
- arilalquilo opcionalmente sustituido;
- (d)
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
- (e)
- cicloalquilo;
- (f)
- cicloalquilmetilo; o
- (g)
- alquilo ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo;
- (c)
- hidroxialquilo;
- (d)
- alcoxialquilo;
- (e)
- bencilo;
o R^{2} es un enlace que conecta el átomo de
nitrógeno con uno de los átomos de carbono del anillo de Ar;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo;
- (c)
- hidroxialquilo;
- (d)
- alcoxialquilo;
- (e)
- bencilo; o
- (f)
- R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido que de forma opcional incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre N, O y S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- fluoro; o
- \quad
- alquilo;
\newpage
R^{b} es:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo;
- \quad
- hidroxi;
- \quad
- alcoxi;
- \quad
- fluoro; o
- \quad
- hidroxialquilo;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{a} y R^{b} y los átomos a los que están unidos pueden
constituir un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente
incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N y
S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{c} y R^{d} son cada uno de forma
independiente:
- \quad
- hidrógeno; o
- \quad
- alquilo;
o R^{c} y R^{d} juntos forman =O, =S o
=NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno,
- \quad
- alquilo, o
- \quad
- -OR^{g}, en el que R^{g} es hidrógeno o alquilo;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{c} y R^{d} junto con los átomos a los que están unidos
pueden constituir un anillo de cuatro a seis miembros que de forma
opcional incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O,
N y S;
y
y
R^{e} es hidrógeno o alquilo.
Es importante que se comprenda que el alcance de
esta invención no solamente engloba los diversos isómeros que
pueden existir, sino también las diversas mezclas de isómeros que se
pueden formar. Además, el alcance de la presente invención también
abarca solvatos y sales de los compuestos de fórmula I.
En ciertas realizaciones de fórmula I, p es
1.
En muchas realizaciones de fórmula I, R^{a} y
R^{b} son hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R^{c} y R^{d} son
hidrógeno.
En muchas realizaciones de fórmula I, R^{e} es
hidrógeno.
En ciertas realizaciones de fórmula I, R^{1}
es arilo opcionalmente substituido, preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido. De
forma preferible, cuando R^{1} es arilo opcionalmente sustituido,
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, R^{1}
es heteroarilo opcionalmente sustituido. En estas realizaciones,
R^{1} es de forma preferible piridinilo opcionalmente sustituido.
Cuando R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido, R^{1} es
preferiblemente piridin-2-ilo
opcionalmente sustituido,
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-4-ilo
opcionalmente sustituido y, de forma más específica,
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-3-ilo
opcionalmente
sustituido.
sustituido.
En algunas realizaciones de fórmula I, R^{1}
es cicloalquilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cuando
R^{1} es cicloalquilo, R^{1} es ciclohexilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, R^{1}
es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, R^{1}
es piridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, R^{1}
es ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, R^{1}
es fenilo, piridin-3-ilo,
4-fluorofenilo o ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
pirrolo[2,3-b]piridinilo seleccionado
de
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
pirrolo[2,3-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido; 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
pirrolo[3,2-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido; o
pirrolo[2,3-d]pirimidinilo
seleccionado del grupo formado por
pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo,
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ilo
y
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
pirrolo[2,3-b]piridinilo seleccionado
de
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
pirrolo[2,3-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo,
y
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinilo
seleccionado del grupo formado por 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
pirrolo[3,2-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
pirrolo[2,3-d]pirimidinilo
seleccionado del grupo formado por
pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo,
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ilo
y
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I, Ar es
pirrolo[3,2-d]pirimidinilo
seleccionado del grupo formado por
pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo,
pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilo
y
pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Ar es
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo
4-oxide,
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo
o
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
En muchas realizaciones de fórmula I, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, preferiblemente
metilo.
En ciertas realizaciones de fórmula I: p es 1;
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son hidrógeno; Ar es
pirrolopiridinilo o N-óxido de pirrolopiridinilo, cada uno de los
cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado de forma independiente
de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
alquilsulfoniloxi,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f},
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h} o
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h},
en los que q es 0 o 1, r es de 0 a 2 y cada uno de R^{f}, R^{g}
y R^{h} es de forma independiente hidrógeno o alquilo; R^{1} es
fenilo, piridinilo, o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede ser
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
cada uno de los cuales es seleccionado de forma independiente de
alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno mientras el otro es alquilo, preferiblemente metilo. En
estas realizaciones Ar puede ser
pirrolopiridin-1-ilo,
pirrolopiridin-2-ilo,
pirrolopiridin-3-ilo o N-óxido de
los mismos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente
sustituido. En estas realizaciones, Ar es preferiblemente
pirrolopiridin-1-ilo,
pirrolopiridin-3-ilo o N-óxido de
los mismos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente
sustituido, y de forma más preferible Ar es
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo
o
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I: p es 1;
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son hidrógeno; Ar es
pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente
de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
alquilsulfoniloxi,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f},
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h} o
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h},
en los que q es 0 o 1, r es de 0 a 2 y cada uno de R^{f}, R^{g}
y R^{h} es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{1} es
fenilo, piridinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede ser
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
cada uno de los cuales es seleccionado de forma independiente de
alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno mientras que el otro es alquilo, preferiblemente metilo.
En estas realizaciones Ar puede ser
pirrolopirimidin-5-ilo,
pirrolopirimidin-6-ilo o
pirrolopirimidin-7-ilo, cada uno de
los cuales puede ser opcionalmente sustituido. En estas
realizaciones Ar es preferiblemente
pirrolopirimidin-5-ilo o
pirrolopirimidin-7-ilo, cada uno de
los cuales puede ser opcionalmente sustituido, y más preferiblemente
Ar es
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula I en las que
p es 1 y R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son
hidrógeno, los compuestos en cuestión pueden estar representados por
la fórmula II:
en la
que:
R^{2} y R^{3} son cada una de forma
independiente hidrógeno o alquilo; y
Ar y R^{1} son como se han definido aquí.
En ciertas realizaciones de fórmula II, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, preferiblemente
metilo.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es heteroarilo opcionalmente sustituido. En estas realizaciones,
R^{1} puede ser piridinilo opcionalmente sustituido. Cuando
R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido, R^{1} es de forma
preferible piridin-2-ilo
opcionalmente sustituido,
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-4-ilo
opcionalmente sustituido y, de forma más específica,
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En estas realizaciones,
R^{1} es ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente
sustituido o ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es piridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R^{1}
es fenilo, piridin-3-ilo,
4-fluorofenilo o ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[2,3-b]piridinilo seleccionado
de
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
pirrolo[2,3-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido; 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
pirrolo[3,2-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido; o
pirrolo[2,3-d]pirimidinilo
seleccionado del grupo formado por
pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo,
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ilo
y
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[2,3-b]piridinilo seleccionado
de
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[2,3-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinilo
seleccionado del grupo formado por 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[3,2-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[2,3-d]pirimidinilo
seleccionado del grupo formado por
pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo,
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ilo
y
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[3,2-d]pirimidinilo
seleccionado del grupo formado por
pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo,
pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ilo
y
pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II, Ar es
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo
o
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II: Ar es
pirrolopiridinilo o N-óxido de pirrolopiridinilo, cada uno de los
cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionado cada uno de forma independiente
de entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
alquilsulfoniloxi,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f},
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h} o
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h},
donde q es 0 o 1, r es de 0 a 2 y cada uno de R^{f}, R^{g} y
R^{h} es de forma independiente hidrógeno o alquilo; R^{1} es
fenilo, piridinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede ser
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionado cada uno de forma independiente de entre alquilo,
alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o
hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras
que el otro es alquilo, preferiblemente metilo. En estas
realizaciones Ar puede ser
pirrolopiridin-1-ilo,
pirrolopiridin-2-ilo,
pirrolopiridin-3-ilo o N-óxido de
los mismos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente
sustituido. En estas realizaciones, Ar es preferiblemente
pirrolopiridin-1-ilo,
pirrolopiridin-3-ilo, o N-óxido de
los mismos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente
sustituido, y más preferiblemente Ar es
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo
o
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de fórmula II: Ar es
pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente
de entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
alquilsulfoniloxi,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f},
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h} o
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h},
donde q es 0 o 1, r es de 0 a 2 y cada uno de R^{f}, R^{g} y
R^{h} es de forma independiente hidrógeno o alquilo; R^{1} es
fenilo, piridinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede ser
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados cada uno de forma independiente de entre alquilo,
alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o
hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras el
otro es alquilo, preferiblemente metilo. En estas realizaciones Ar
pude ser pirrolopirimidin-5-ilo,
pirrolopirimidin-6-ilo o
pirrolopirimidin-7-ilo, cada uno de
los cuales puede ser opcionalmente sustituido. En estas
realizaciones Ar es preferiblemente
pirrolopirimidin-5-ilo o
pirrolopirimidin-7-ilo, cada uno de
los cuales puede ser opcionalmente sustituido y, de forma más
preferible, Ar es
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo
opcionalmente sustituido.
En compuestos de fórmula II en los que Ar es
pirrolo[2,3-b]piridinilo opcionalmente
sustituido, los compuestos sujeto pueden estar representados po la
fórmula III:
en la
que
m es un número entero de 0 a 3;
cada uno de R^{4} y R^{5} es de forma
independiente: hidrógeno, alcoxi, ciano, alquilo, halo,
-S(O)_{r}R^{f} y -C(=O)NR^{g}R^{h},
donde r es un número entero de 0 a 2, y cada uno de R^{f}, R^{g}
y R^{h} es independientemente hidrógeno o alquilo;
cada R^{6} es de forma independiente: alcoxi,
ciano, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halo,
-S(O)_{r}R^{f} y -C(=O)NR^{g}R^{h},
donde r es un número entero de 0 a 2, y cada uno de R^{f}, R^{g}
y R^{h} es independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como los aquí
definidos.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como los aquí
definidos.
En ciertas realizaciones de fórmula IV, los
compuestos sujeto pueden ser de forma más específica de fórmula IVa
o IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como las aquí definidas. De
forma preferible estos compuestos son de fórmula
IVa.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha
definido.
\newpage
En ciertas realizaciones de fórmula V, los
compuestos en cuestión pueden ser de forma más específica de fórmula
Va o Vb:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente. Estos compuestos son preferiblemente de fórmula
Vb.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es pirrolo[2,3-c]piridinilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula VI:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula VII:
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
\newpage
En ciertas realizaciones de fórmula VII, los
compuestos en cuestión pueden ser de forma más específica de
fórmula VIIa o VIIb:
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en las que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente. Estos compuestos son preferiblemente de fórmula
VIIa.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es pirrolo[3,2-c]piridinilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula VIII:
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en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula IX:
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en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
\newpage
En ciertas realizaciones de fórmula IX, los
compuestos en cuestión pueden ser de forma más específica de fórmula
IXa o IXb:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente. Estos compuestos son preferiblemente de fórmula
IXa.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es pirrolo[3,2-b]piridinilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula X:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula IX:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
En ciertas realizaciones de fórmula XI, los
compuestos en cuestión pueden ser de forma más específica de fórmula
XIa o XIb:
en las que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente. Estos compuestos son preferiblemente de fórmula
XIa.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es pirrolo[3,2-b]piridinilo
opcionalmente sustituido y R^{2} es un enlace que conecta el
átomo de nitrógeno con uno de los átomos de carbono del anillo de
Ar, los compuestos de la invención pueden ser de forma más
específica de fórmula XII:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es pirrolo[2,3-d]pirimidinilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula X:
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en la que n es un número entero de
0 a 2, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son
como se ha definido
anteriormente.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula XIV:
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en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
\newpage
En ciertas realizaciones de fórmula XIV, los
compuestos sujeto pueden ser de forma más específica de fórmula
XIVa o XIVb:
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en las que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente. Estos compuestos son preferiblemente de fórmula
XIVa.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es N-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula XV:
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en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
En las realizaciones de fórmula II en las que Ar
es N-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
de forma más específica de fórmula XVI:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
\newpage
En ciertas realizaciones de fórmula XVI, los
compuestos en cuestión pueden ser de forma más específica de
fórmula XVIa o XVIb:
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en las que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente. Estos compuestos son preferiblemente de fórmula
XVIa.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, preferiblemente metilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, R^{1} es arilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, R^{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido. En estas realizaciones R^{1} es de
forma preferible piridinilo opcionalmente sustituido. Cuando R^{1}
es piridinilo opcionalmente sustituido, R^{1} es de forma
preferible piridin-2-ilo
opcionalmente sustituido, sustituido
piridin-3-ilo opcionalmente o
piridin-4-ilo opcionalmente
sustituido y, de forma más específica,
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, R^{1} es cicloalquilo
opcionalmente sustituido, preferiblemente ciclohexilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, R^{1} es fenilo, piridinilo, o
ciclohexilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente
sustituido.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, R^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, R^{1} es piridinilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, R^{1} es fenilo,
piridin-3-ilo,
4-fluorofenilo o ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de fórmula
III-XVIb, R^{4} es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de fórmula
III-XVIb, R^{5} es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, cada R^{6} es de forma
independiente halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo,
ciano o alcoxi. En estos casos, R^{6} es preferiblemente fluoro,
cloro, bromo, metoxi, ciano, isopropoxi o metilamino. De forma más
preferible, R^{6} es cloro, metoxi, isopropoxi o metilamino.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, m es 0 o 1, y R^{6} es cloro,
metoxi, isopropoxi o metilamino.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, m es 0 o 1, y R^{6} es halo,
alquilo, alcoxi o alquilamino.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, m es 0.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-IXb, m es 1, y R^{6} es halo, alcoxi
y se encuentra situado en la posición 4.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas X, XI, XIa y XIb, m es 1, y R^{6} es alcoxi y se
encuentra situado en las posiciones 5 o 7.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas XIII, XIV, XIVa y XIVb, m es 1, y R^{6} es alquilamino y
se encuentra situado en la posición 4.
En ciertas realizaciones de las fórmulas III a
XVIb, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, uno de R^{4} y R^{5} es
hidrógeno y el otro es alquilo, ciano, halo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, m es 0 o 1, R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido, y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y
el otro es alquilo, preferiblemente metilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, m es 0 o 1, R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y
el otro es alquilo, preferiblemente metilo, y R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, m es 0 o 1, R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y
el otro es alquilo, preferiblemente metilo, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, y cada R^{6} es de forma independiente halo, ciano,
alquilamino o alcoxi. En estas realizaciones el fenilo
opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido
uno, dos, tres o cuatro veces con alquilo, alcoxi, ciano, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas III-XVIb, m es 0 o 1, R^{1} es
opcionalmente sustituido piridinilo, y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, preferiblemente metilo. En estas
realizaciones el piridinilo opcionalmente sustituido puede ser
piridinilo opcionalmente sustituido uno, dos o tres veces con
alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo
o hidroxialquilo. En estas realizaciones R^{1} es de forma
preferible piridin-3-ilo o
piridin-2-ilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las
fórmulas de la III a la XVIb, m es 0 o 1, R^{1} es ciclohexilo
opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el
otro es alquilo, preferiblemente metilo, y R^{4} y R^{5} son
hidrógeno. En estas realizaciones el ciclohexilo opcionalmente
sustituido puede ser ciclohexilo opcionalmente sustituido uno, dos
o tres veces con alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
Los compuestos representativos de los métodos de
la invención se muestran en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La invención también se refiere a métodos que,
en ciertas realizaciones, comprenden:
la reacción de un azaindol a:
con un aldehído
b:
en presencia de
2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
para formar un compuesto
c:
la reacción de un compuesto c con
una amina
d:
\newpage
en presencia de piridina, para
formar un compuesto de fórmula
e:
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\vskip1.000000\baselineskip
la reducción del compuesto e para
formar un compuesto de fórmula
VI:
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en la que uno de X^{1}, X^{2},
X^{3} y X^{4} es N y el resto son CH, y m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
Aún en otras realizaciones, los métodos en
cuestión comprenden:
la reacción de un azaindol k
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con un éster acrílico
l
para formar un éster propiónico de
azaindol
m
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\vskip1.000000\baselineskip
la reducción del éster propiónico
de azaindol m proporcionando un indol propanol
n
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el tratamiento de azaindol propanol
n con cloruro de metanosulfonilo, seguido de cloruro de litio, para
proporcionar un cloruro de azaindol propilo
o
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y la reacción del cloruro de
azaindol propilo o con una amina
d
\newpage
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de forma opcional en presencia de
yoduro sódico, para obtener un compuesto de fórmula
IV;
en el que uno o dos (p. ej.,
X^{2} y X^{4}) de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son N y el
resto son CH, y m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se
pueden producir mediante una diversidad de métodos desglosados en
los esquemas ilustrativos de reacciones de síntesis mostrados y
descritos más adelante.
Los materiales y reactivos iniciales utilizados
en la preparación de estos compuestos están generalmente comercial
suppliers, como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos
conocidos por los expertos en la materia siguiendo los
procedimientos expuestos en referencias como: Fieser and Fieser's
Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York,
1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of
Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes
1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley
& Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40.
Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son esencialmente
ilustrativos de algunos métodos mediante los que es posible
sintetizar los compuestos de la presente invención, y estos esquemas
de reacciones de síntesis admiten diversas modificaciones que el
experto en la materia podrá extraer en referencia al contenido que
se revela en esta Solicitud.
Si se desea, es posible aislar y purificar los
materiales iniciales y los intermediarios de los esquemas de
reacciones de síntesis utilizando las técnicas habituales que
incluyen, entre otras, filtración, destilación, cristalización,
cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse
mediante medios convencionales como, por ejemplo, constantes
físicas o datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones aquí descritas se deben llevar a cabo de forma preferible
bajo una atmósfera inerte, a presión atmosférica, a un margen de
temperatura de reacción de entre cerca de -78ºC y cerca de 150ºC,
más preferiblemente entre cerca de 0ºC y cerca de 125ºC y, de la
forma más preferible y conveniente, aproximadamente a temperatura
ambiente, p. ej., unos 20ºC.
El esquema A que se muestra a continuación
ilustra un procedimiento de síntesis que se puede utilizar para la
preaparación de los compuestos de la invención en los que uno de
X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es N y el resto son CH, y en el
que m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son
como se ha definido anteriormente.
Esquema
A
\newpage
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En el Paso 1 del Esquema A, el azaindol a es
tratado con
2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
y un aldehído b, utilizando el procedimiento Tetrahedron 56
(2000) 5479 - 5492, para proporcionar la diona del compuesto
c. El aldehído b puede contener, por ejemplo, un aldehído de arilo
como benzaldehído o naftaldehído; un aldehído de heteroarilo como
un carbaldehído de piridina, carbaldehído de tiofeno, carbaldehído
de furano; un carbaldehído de cicloalquilo como
ciclohexanocarbaldehído; un carbaldehído de alquilo
C_{4}-C_{7} ramificado; o similares, cada uno
de los cuales puede ser opcionalmente sustituido como se ha definido
aquí. Gran cantidad de aldehídos b arilo, heteroarilo y
cicloalquilo sustituidos están comercializados o se pueden preparar
fácilmente mediante técnicas ampliamente conocidas por los expertos
en la materia.
En el paso 2, el compuesto c de diona se hace
reaccionar con la amina d en presencia de piridina u otra amina
catalítica, produciendo un compuesto e de indol propionamida. La
amina d puede contener, por ejemplo, una monoalquil amina, una
dialquil amina o una amina cíclica. Algunos ejemplos de aminas de
este tipo incluyen amoníaco, metilamina, etilamina, isopropilamina,
anilina, bencilamina, feniletilamina, ciclopropilamina,
dimetilamina, aziridina, pirrlolidina, piperidina y piperazina.
La reducción del compuesto e propionamida en el
paso 3 proporciona un compuesto 3-aminopropil indol
de fórmula X de acuerdo con la invención. Esta reducción se puede
conseguir utilizando un hidruro de litio y aluminio, borano o un
complejo de borano u otro agente reductor fuerte.
El esquema B que se muestra a continuación
ilustra otro procedimiento de síntesis utilizable en la preparación
de compuestos de la invención específicos, en el que uno de X^{1},
X^{2}, X^{3} o X^{4} es N y el resto son CH, y m, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido
anteriormente.
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Esquema
B
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En el Paso 1 del esquema B, se hace reaccionar
azaindol k con un éster acrílico l para obtener un éster propiónico
de pirrolopirindina m. Gran cantidad de ésteres acrílicos l arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y alquilo C_{4}-C_{7}
ramificado sustituidos, así como diversos cinamatos, pueden
utilizarse en este paso y están comercializados o pueden prepararse
fácilmente mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la
materia.
En el Paso 2, el éster propiónico m está sujeto
a condiciones reductoras para proporcionar azaindol propanol n.
Esta reducción puede llevarse a cabo utilizando hidruro de aluminio
y litio u otros agentes reductores fuertes.
El azaindol propanol n es tratado con cloruro de
metano sulfonilo en el Paso 3, seguido de cloruro de litio, para
proporcionar cloruro de pirrolopirindina propilo o. En este paso es
posible utilizar de forma alternativa cloruro de tionilo, cloruro
de acilo u otra fuente de cloruro. Alternativamente, el tratamiento
de n con cloruro de metano sulfonlilo proporciona el compuesto
mesilato correspondiente (no mostrado).
En el Paso 4, se hace reaccionar cloruro de
azaindol propilo con la amina d para producir un compuesto
3-aminopropilo azaindol de fórmula IX según la
invención. Cabe la posibilidad de utilizar diversas aminas en este
paso tal como se ha indicado anteriormente respecto al Esquema
A.
En el Esquema C se ilustra otra ruta sintética
para obtener los compuestos de la invención, en la que uno de
X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es N y el resto son CH, y m,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se
ha definido anteriormente.
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Esquema
C
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En el Paso 1 del esquema C, se hace reaccioanar
el compuesto p de alquilidina sustituida de ácido de Meldrum con
azaindol a para obtener ácido de pirrolopiridina q. El ácido de
azaindol q se trata con amina d en el Paso 2 para formar amida de
azaindol r. En el Paso 3, la amida de azaindol r es reducida para
obtener un compuesto s de aminopropilo azaindol, que representa
algunos de los compuestos de fórmula I según la invención.
El Esquema D muestra otro procedimiento para la
preparación de los comopuestos en cuestión en los que X e Y son
grupos salientes y pueden ser iguales o diferentes, uno o dos (p.
ej., X^{2} y X^{4}) de X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es N
y el resto son CH, y m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} son como se ha definido anteriormente.
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Esquema
D
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En el Paso 1 del Esquema D, se hace reaccionar
azaindol k con un agente alquilante t para obtener el azaindol
N-alquilado u correspondiente. A continuación se
trata el compuesto u con amina d para proporcionar el aminopropilo
azaindol v correspondiente, que es un compuesto de fórmula I según
la invención. En muchas realizaciones del procedimiento del Esquema
D, X es OMs (metanosulfoniloxi) e Y es halo, preferiblemente
cloro.
Otra ruta de síntesis de los compuestos de la
invención se muestra en el Esquema E, en el que uno de X^{1},
X^{2}, X^{3} o X^{4} es N y el resto son CH y m, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha
definido anteriormente.
Esquema
E
En el Paso 1 del Esquema E, un compuesto a de
azaindol es tratado con el reactivo de Vilsmeier formado mediante
la mezcla de cloruro de oxalilo con formamida de dimetilo para
formar aldehído de azaindol w, que a su vez se hace reaccionar con
ácido de Meldrum en el Paso 2 para proporcionar el compuesto x de
azaindol. A continuación, el azaindol x es tratado con reactivo de
Grignard y en el Paso 3 para obtener un compuesto z de azaindol. En
el Paso 4, se hace reaccionar el compuesto z con la amina d en
presencia de piridina para proporcionar amida de azaindol r, que a
continuación es reducida en el Paso 5 obteniendo el compuesto s de
aminopropilo azaindol. El compuesto s es uno de los compuestos de
fórmula I según la invención.
El Esquema F ilustra aún otro enfoque de
síntesis de los compuestos de la invención, en el que uno o dos (p.
ej., X^{2} y X^{4}) de X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es N
y el resto son CH y m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} son como se ha definido anteriormente.
Esquema
F
En el Paso 1 del Esquema F, se hace reaccioanar
azaindol k con el compuesto aa de éster mixto para formar un
diéster de azaindol correspondiente bb. En el Paso 2, el compuesto
bb es tratado con ácido sulfónico de tolueno, o un ácido similar,
obteniendo el compuesto cc de éster de azaindol correspondiente. En
el Paso 3, el compuesto cc es reducido para proporcionar el
hidroxipropilo azaindol dd correspondiente. A continuación, se
trata el compuesto dd con cloruro de metanosulfonilo, seguido de
amina d, obteniendo el aminopropilo azaindol v correspondiente, que
es un compuesto de fórmula I según la invención.
Existen numerosas variaciones posibles de los
procedimientos de los Esquemas A a F y serán claramente evidentes
para los expertos en la materia. Por ejemplo, los azaindoles a y k
pueden sustituirse por otros compuestos heteroarilo que contengan
compuestos según la invención. El procedimiento del paso 3 del
Esquema B puede llevarse a cabo sobre el compuesto X del Esquema A
en realizaciones en las que R^{3} sea hidrógeno. El éster acrílico
l utilizado en el Paso 1 se muestra como un éster de metilo; sin
embargo, debe ser muy evidente que se pueden utilizar ésteres de
etilo, isopropilo u otros en lugar del aquí utilizado. De modo
similar, el cloruro de metanosulfonilo utilizado en el Paso 3 puede
sustituirse con otros haluros de alquilsulfonilo o
arilsulfonilo.
En la sección de Ejemplos que aparece más
adelante se describen detalles específicos para la producción de
compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados
con la neurotransmisión de serotonina o la neurotransmisión
norepinefrina. Estas enfermedades y trastornos incluyen
alteraciones de depresión y ansiedad, así como esquizofrenia y otras
psicosis, disquinesias, drogoadicción, trastornos cognitivos,
enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de atención como el
THDA, comportamientos obsesivos-compulsivos, crisis
de pánico, fobias sociales, trastornos alimentarios como obesidad,
anorexia, bulimia y trastorno por atracón, estrés, hiperglucemia,
hiperlipidemia, diabetes no dependiente de insulina, trastornos
convulsivos como la epilepsia y tratamiento de trastornos asociados
a lesiones neurológicas provocadas por ictus, traumatismo
craneoencefálico, isquemia cerebral, daño craneal y hemorragia.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar para el tratamiento de alteraciones y estados patológicos
del tracto urinario como incontinencia por estrés, incontinencia de
urgencia, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis,
hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida de orina,
frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga
hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia,
cistitis o hipersensibilidad vesical idiopática.
Los compuestos de la invención también poseen
propiedades antiinflamatorias o analgésicas in vivo y,
consecuentemente, se espera encontrar su utilidad en el tratamiento
de estados patológicos asociados con estados de dolor provocados
por una gran variedad de causas que, entre otras, incluyen: dolor
inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor
premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o
cefalea en acúmulos, lesión neural, neuritis, neuralgias,
envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor
canceroso, infección vírica, parasítica o bacteriana, lesiones
postraumáticas (fracturas y lesiones deportivas incluidas) y dolor
asociado a alteraciones funcionales intestinales como el síndrome
del intestino irritable.
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La invención incluye composiciones farmacéuticas
que contienen al menos un compuesto de la presente invención, o un
isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o
una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, junto
con al menos un transportador farmacéuticamente aceptable y, de
forma opcional, otros componentes terapéuticos o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención se
administrán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante
cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes
de similar utilidad. Los márgenes de dosis adecuados convencionales
son 1-500 mg al día, preferiblemente
1-100 mg al día y, más preferiblemente
1-30 mg al día, dependiendo de numerosos factores
como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y salud
relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y
forma de administración, la indicación hacia la que está dirigida
la administración y las preferencias y la experiencia del médico
practicante implicado. Un experto en el tratamiento de este tipo de
enfermedades será capaz, sin una experimentación excesiva y
basándose en sus conocimientos personales y en el contenido de esta
Solicitud, de establecer una cantidad terapéuticamente efectiva de
los compuestos de la presente invención para una enfermedad
dada.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en forma de formulaciones farmacéuticas, incluyendo
aquellas adecuadas para la administración oral (incluida bucal y
sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral
(incluida intramuscular, intrarterial, intratecal, subcutánea e
intravenosa), o en una forma adecuada para la administración
mediante inhalación o insuflación. El modo preferido de
administración es generalmente el oral mediante el uso de un
régimen de dosis diaria apropiado que puede ajustarse de acuerdo
con el grado de dolencia.
Un compuesto o compuestos de la invención, junto
con uno o más adyuvantes convencionales, transportadores o
diluyentes, pueden disponerse en la forma de composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Estas formas de composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias pueden estar formadas por
componentes convencionales en proporciones convencionales, con o
sin compuestos o principios adicionales, y las formas de dosis
unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del
ingrediente activo en relación con el margen de dosis diaria que se
pretende emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse
en forma de sólidos, como comprimidos o cápsulas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos como
soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas de uso
oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o
vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles de uso
parenteral. Las formulaciones que contienen cerca de un (1)
miligramo de ingrediente activo o, de forma más amplia, de cerca de
0,01 a cien (100) miligramos, por comprimido, son por tanto formas
de dosis unitaria representativas apropiadas.
Los compuestos de la invención pueden estar
formulados en una amplia variedad de formas de dosis de
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosis pueden contener un compuesto o compuestos de la presente
invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como
componente activo. Los transportadores farmacéuticamente aceptables
pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma
sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas,
cachets, supositorios y gránulos de dispersión. Un
transportador sólido puede ser una sustancia o varias que también
pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, enlazantes,
conservantes, agentes de desintegración del comprimido o un material
de encapsulado. En forma de polvos, el transportador generalmente
es un sólido finamente dividido que se encuentra mezclado con el
componente activo también finamente dividido. En comprimidos, el
componente activo se encuentra generalmente mezclado con el
transportador que presenta la capacidad de unión necesaria en la
proporción adecuada y compactado en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de un uno
(1), aproximadamente, a un setenta (70), aproximadamente, porciento
del compuesto activo. Algunos de los transportadores apropiados
son: carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto
de fusión, manteca de cacao y similares. El término
"preparación" incluye la formulación del compuesto activo con
material de encapsulado como transportador, proporcionando una
cápsula en la que el componente activo, con o sin transportadores,
está rodeado por un transportador que se encuentra asociado a él. De
igual modo, se incluyen también cachets y pastillas
romboidales. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras,
cachets y pastillas romboidales pueden estar en formas
sólidas adecuadas para la administración oral.
Otras formas de administración oral incluyen
preparaciones en forma líquida que comprenden emulsiones, jarabes,
elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones
en forma sólida que deben convertirse inmediatamente antes de su
utilización en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden
prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de
propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas
se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y
espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse
dispersando el componente activo finamente dividido en agua con
material viscoso, como gomas sintéticas o naturales, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de
suspensión ampliamente conocidos. Las preparaciones en forma sólida
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener,
además del componente activo, colorantes, aromatizantes,
estabilizantes, soluciones tamponadoras, edulcorantes naturales y
artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y
similares.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para la administración parenteral (p. ej., mediante inyección, por
ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se pude presentar
en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas,
infusión de volúmenes pequeños o en recipientes multidosis con un
conservante añadido. Las composiciones pueden presentar formas como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u
oleosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Algunos
ejemplos de transportadores, diluyentes, disolventes o vehículos
oleosos o no acuosos incluyen: propilenglicol, polietilenglicol,
aceites vegetales (p. ej., aceite de oliva) y ésteres orgánicos
inyectables (p. ej., oleato de etilo); y pueden contener agentes de
formulación como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o
de suspensión, estabilizantes o dispersantes. Alternativamente, el
ingrediente activo puede esta en forma de polvos, obtenidos por
aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización
de una solución para la constitución previamente a su utilización
con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de
pirógenos.
Los compuestos de la invención puede formularse
para su administración tópica en la epidermis en forma de
ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los
ungüentos y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base
acuosa u oleosa con la adición de los agentes espesantes o
gelificantes apropiados. Las lociones se pueden formular con una
base acuosa u oleosa y en general contienen también uno o más
agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes
dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes
colorantes. Las formulaciones apropiadas para la administración en
la mucosa bucal incluyen pastillas romboidales que contienen
agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y
acacia o tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo
en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y
colutorios que contienen el ingrediente activo en un transportador
líquido adecuado.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para su administración en supositorios. En primer lugar se funde
una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao y el componente activo es
dispersado de forma homogénea mediante agitación, por ejemplo. La
mezcla homogénea molida se vierte a continuación en moldes del
tamaño adecuado y se deja enfriar y, finalmente, solidificar.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para su administración vaginal; en forma de óvulos, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o espráis, que contienen además del
ingrediente activo aquellos transportadores que se saben
apropiados.
Los compuestos en cuestión se pueden formular
para su administración nasal. Las soluciones o suspensiones se
aplican directamente en la cavidad nasal mediante los meidos
convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un
espray. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis
individual o múltiple. En este último caso, cuando se trata de un
cuentagotas o una pipeta, el paciente debe administrarse un volumen
adecuado predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de
un espray, esto se puede conseguir a través de una bomba
atomizadora de medición, por ejemplo. Los compuestos de la invención
se pueden formular para la administración en aerosol, en concreto
en las vías respiratorias e incluyendo la administración intranasal.
En general, el compuesto debe tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Es posible
obtener este tamaño de partícula mediante sistemas conocidos en el
ámbito, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo
se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor apropiado
como un clorofluorocarburo (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de
carbono u otro gas adecuado. Resulta práctico que el aerosol también
contenga un tensioactivo como la lecitina. La dosis del fármaco
puede controlarse mediante una válvula dosificadora. De forma
alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en
forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvos del
compuesto en una base de polvo adecuada como lactosa, almidón,
derivados del almidón como la celulosa de hidroxipropilmetilo y la
polivinilpirrolidina (PVP). El transportador de polvos forma un gel
en la cavidad nasal. La composición en forma de polvos puede
presentarse en forma de dosis unitarias; por ejemplo en cápsulas o
cartuchos de, p. ej., gelatina o blísteres a partir de los que,
mediante un inhalador, se puedan administrar los polvos.
En los casos que se desee, las formulaciones se
pueden preparar con recubrimientos entéricos adaptados para la
administración mediante liberación sostenida o controlada del
ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención pueden formularse en mecanismos de administración del
fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de administración
representan una ventaja cuando es necesaria la liberación sostenida
del compuesto y cuando el cumplimiento del paciente con el régimen
de tratamiento es crucial. En los sistemas de liberación
transdérmica, los compuestos se encuentran con frecuencia unidos a
un soporte sólido adherente a la piel. El compuesto de interés
también puede estar combinado con un potenciador de la penetración,
p. ej., Azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de administración de liberación sostenida se insertan
de forma subcutánea en la capa subdérmica mediante cirujía o
inyección. Los implantes subdérmicos presentan el compuesto
encapsulado en una membrana liposoluble, p. ej. goma de silicona, o
un polímero biodegradable, p. ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan
preferiblemente en forma de dosis unitaria. En esta forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase
cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos o
cápsulas envasados, o bien polvos en viales o ampollas. Además, la
forma de dosis unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido,
cachet o pastilla romboidal, o puede ser el número apropiado
de cualquiera de éstos en forma envasada.
Otros transportadores farmacéuticos adecuados y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. A
continuación se describen formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para facilitar a aquellos expertos en la materia un entendimiento
más claro de la presente invención y su puesta en práctica. Estos no
deberían considerarse como límites del ámbito de la invención, sino
como meramente ilustrativos y representativos de la misma. Las
abreviaciones que aparecen en la lista a continuación pueden
utilizarse en los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
- DCM
- diclorometano/cloruro de metileno
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- cg
- cromatografía de gases
- HMPA
- hexametilfosforamida
- hplc
- cromatografía líquida de alta resolución
- mCPBA
- ácido m-cloroperbenzoico
- MeCN
- acetonitrilo
- MeOH
- metanol
- NMP
- N-metilo pirrolidinona
- TEA
- trietilamina
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- LAH
- hidruro de litio y aluminio
- LDA
- diisopropilamina de litio
- CCF
- cromatografía en capa fina
- TA
- temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
G
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
A una solución a temperatura ambiente (TA) de
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(Synthesis 1999, 615-620) (2,88 g, 9,47 mmol) en
acetonitrilo (20 ml) se añadió ácido de Meldrum (1,5 g, 10 mmol),
benzaldehído (1,9 ml, 19 mmol), trietilamina (TEA) (1,9 ml, 14
mmol) y prolina (cantidad catalítica). La mezcla se agitó durante
la noche a TA, se concentró, y el residuo se dividió entre EtOAc y
salmuera. La fracción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las
fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía flash (hexano/EtOAc), proporcionando
2,2-Dimetil-5-[fenil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-[1,3]dioxano-4,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Un tubo sellado cargado con
2,2-dimetil-5-[fenil-(1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-[1,3]dioxano-4,6-diona
(700 mg), metilamina (2M en THF, 3 ml) y piridina (5 ml) se agitó a
120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
alcanzar TA y se dividió entre H_{2}O y EtOAc. La fracción
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y se purificó mediante cromatografía flash (hexano/EtOAc)
proporcionando
N-Metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una suspensión a TA de
N-metil-3-fenil-3-(1H-pi-rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida
(54 mg, 0,19 mmol) en THF (5 ml) se añadió LiAlH_{4} (0,38 ml, 1M
en THF) a temperatura ambiente. La mezcla resultante sometió a
reflujo durante 4 horas, entonces se añadió la misma cantidad de
LiAlH_{4}. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la
noche, se dejó enfriar hasta alcanzar TA, se paró mediante adición
de Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O. La mezcla se agitó durante 30
minutos y el sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se
concentró y se purificó mediante cromatografía flash
(DCM/MeOH/NH_{4}OH) proporcionando
N-Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-3-il)-propil]amina
en forma de espuma blanca (28 mg, 56% de rendimiento); EM M+H =
266.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución a 0ºC de
metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina
racémica (267 mg, 1,01 mmol) en DCM (40 ml) se añadió TEA (0,47 ml,
3,37 mmol) seguido de Boc_{2}O (416 mg, 1,91 mmol). La mezcla se
calentó a TA durante 1 hora, y entonces se agitó a TA durante 22
horas para dar una mezcla racémica de
Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbamato
de terc-butilo (no aislado). La mezcla de reacción
se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC
preparativa quiral por inyecciones múltiples en una columna
Chiralpak AD preparativa de 250 x 20 mm
(hexano/i-PrOH, 6 ml/min), proporcionando
(R)-Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbamato
de terc-butilo (215 mg, 31% de rendimiento) como
primera fracción y
(S)-Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbamato
de terc-butilo (197 mg, 28% de rendimiento) como
segunda fracción.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución a TA de
(R)-metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbamato
de terc-butilo (181 mg, 0,496 mmol) en
diclorometano (DCM) (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (TFA)
(0,19 ml, 2,48 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 24 horas,
entonces se añadió una segunda porción de TFA (95 \mul, 1,24
mmol). Después de 24 horas la mezcla se concentró, y el residuo se
purificó mediante cromatografía flash (DCM/MeOH), proporcionando
(R)-N-Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]amina
en forma de sal de TFA (186 mg, 76% de rendimiento, \alpha_{D}
= +20,4º)
De manera similar, pero empezando con
(S)-metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbamato
de terc-butilo, se preparó
(S)-N-Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]amina.
(175 mg, 70% de rendimiento, \alpha_{D} = -20,0º).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución a -78ºC de
4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(preparada como se describe en WO03/082289, 1,44 g, 9,47 mmol) en
THF (75 ml) se añadió lentamente una solución 1,4 M de
n-BuLi en THF (7,4 ml). La mezcla resultante se
agitó durante 10 minutos, y entonces se añadió a la mezcla cloruro
de terc-butil-dimetilsililo (1,4 g,
9,47 mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA durante la noche y
se dividió entre H_{2}O y EtOAc. La fracción orgánica se separó,
se lavó con salmuera, se secó, se filtró, se concentró y se purificó
mediante cromatografía flash (hexano/EtOAc) proporcionando
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
en forma de un aceite transparente (2,0 g, 62% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
5-[(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de
2,2-dimetil-5-[fenil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-[1,3]dioxano-4,6-diona
del Ejemplo 1, utilizando
1-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó
3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida
(73% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito para la
preparación de
N-metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida
en el Ejemplo 1, utilizando
5-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona.
\newpage
Paso
4
A una suspensión a TA de
3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-
N-metil-3-fenil-propionamida
(80 mg, 0,25 mmol) en THF (3 ml) se añadió
NaBH_{4}\cdotSMe_{2} (30 \mul, 10 M en THF). La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, y entonces se dejó
enfriar y se paró mediante adición de MeOH y HCl (concentrado, 3
gotas). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 20
minutos, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash
(DCM/MeOH/NH_{4}OH) proporcionando el compuesto 15 en forma de
aceite viscoso amarillento (23 mg, 31% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una suspensión a TA de
4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(preparada como se describe en WO03/082289, 1,0 g, 6,75 mmol) en
tolueno (30 ml) a TA, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (1,5 M
en THF, 4,95 ml, 7,43 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se
agitó a TA durante 30 minutos y se añadió gota a gota malonato de
dietil bencilideno puro (1,82 ml, 8,10 mmol). La reacción se agitó
durante 1 h, entonces se paró mediante adición de una solución
saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con H_{2}O y EtOAc. El
precipitado sólido blanco resultante se filtró y se secó
proporcionando
2-[(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malonato
de dietilo (2,13 g). Se aislaron de la solución madre 130 mg
adicionales, dando un rendimiento combinado del 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una suspensión de
2-[(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malonato
de dietilo (1,0 g, 2,52
mmol) en una mezcla de THF/EtOH (1/1, 24 ml), se añadió H_{2}O (2 ml) seguido de KOH (1,41 g, 25,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 4 horas, y entonces se dejó enfriar hasta alcanzar TA y se concentró. El residuo sólido se disolvió en H_{2}O. La solución resultante se dejó enfriar hasta alcanzar 0ºC y se acidificó hasta pH 4-5 mediante adición de HCl (1 M). El sólido blanco precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con H_{2}O fría y se secó, proporcionando ácido 2-[(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malónico (809 mg, 94% de rendimiento).
mmol) en una mezcla de THF/EtOH (1/1, 24 ml), se añadió H_{2}O (2 ml) seguido de KOH (1,41 g, 25,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 4 horas, y entonces se dejó enfriar hasta alcanzar TA y se concentró. El residuo sólido se disolvió en H_{2}O. La solución resultante se dejó enfriar hasta alcanzar 0ºC y se acidificó hasta pH 4-5 mediante adición de HCl (1 M). El sólido blanco precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con H_{2}O fría y se secó, proporcionando ácido 2-[(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malónico (809 mg, 94% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se puso ácido
2-[(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malónico
(777 mg, 2,28 mmol) en un matraz de 100 ml en condiciones de vacío
elevado y se calentó a 160ºC. El sólido blanco se fundió y dio lugar
a un aceite naranja-marronoso y se observó
burbujeo. Después de 1 hora, la reacción se dejó enfriar hasta
alcanzar TA proporcionando ácido
3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propiónico
(637 mg, 94% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una suspensión a TA de ácido
3-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propiónico
(635 mg, 2,14 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TEA (0,45 ml, 3,21
mmol). A esta mezcla se añadió PyBOP (1,22 g, 2,35 mmol) y
MeNH_{2} (2 M en THF, 1,60 ml, 3,21 mmol). La mezcla resultante se
agitó a TA durante 30 minutos y el precipitado blanco se recogió
mediante filtración proporcionando
3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida
con un 72% de rendimiento (477 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una suspensión a TA de
3-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida
(155 mg, 0,50 mmol) en THF (5 ml) se añadió lentamente LAH (1 M en
THF, 1,5 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se
dejó enfriar hasta alcanzar TA y se paró mediante adición de
Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O recién preparado. Después se
agitó durante 20 minutos, el sólido se filtró y se lavó con EtOAc
(10 ml, 3 veces) y DCM (10 ml, 2 veces). El filtrado se concentró,
y el residuo se purificó mediante cromatografía flash
(DCM/MeOH/NH_{4}OH) proporcionando
[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
en forma de sólido blanco (90 mg, 61% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Se preparó
[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-carbamato
de terc-butilo racémico siguiendo el procedimiento
del Paso 4 del Ejemplo 1, y se separó mediante HPLC preparativa
quiral por inyecciones múltiples en una columna preparativa
Chiralcel OD de 50 x 500 mm (hexano/i-PrOH 80/20, 50
ml/min) que
proporciona(R)-[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-carbamato
de terc-butilo (200 mg) y
(S)-[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-carbamato
de terc-butilo (195 mg). Estos compuestos se
desprotegieron utilizando el procedimiento del Paso 5 del Ejemplo 1
para conseguir respectivamente
(R)-[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
(216 mg, 84% de rendimiento, \alpha_{D} = +20,4º) y
(S)-[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
(208 mg, 79% de rendimiento, \alpha_{D} = -20,5º) en forma de
sales de trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla a TA de
piridin-3-carboxaldehído (0,94 ml,
10 mmol) y dimetilmalonato (1,14 ml, 10,0 mmol) en benceno (30 ml)
se añadió piperidina (0,10 ml, 1,0 mmol) y ácido benzoico (60 mg,
0,5 mmol). La mezcla resultante se agitó sometiéndose a reflujo
durante la noche, se dejó enfriar hasta alcanzar TA, se vertió en
agua, y se extrajo con EtOAc. La fracción orgánica se separó, se
lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó mediante
cromatografía flash (hexano/EtOAc) proporcionando
2-Piridin-3-il-metileno-malonato
de dimetilo en forma de sólido blanco (1,90 g, 86% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
J
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una suspensión de
4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(0,5 g, 3,37 mmol) en tolueno (15 ml) se dejó enfriar hasta
alcanzar 0ºC, y se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio
(1,5 M en THF, 2,47 ml, 3,70 mmol). La mezcla resultante se agitó a
TA durante 30 minutos y se añadió gota a gota una solución de
2-(2-piridin-3-il-vinil)-malonato
de dimetilo (867 mg, 4,04 mmol) en tolueno (4 ml). La reacción se
agitó durante 1 hora y a continuación se paró mediante adición de
una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se diluyó con
H_{2}O y EtOAc, y el sólido blanco resultante precipitado se
recogió mediante filtración, se lavó con EtOAc y se secó,
proporcionando
2-[(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-metil]-malonato
de dimetilo con un rendimiento del 75% (936 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una suspensión a TA de
2-[(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-3-il-metil]-malonato
de dimetilo (780 mg, 2,11 mmol) en THF/MeOH (20 ml, mezcla 1/1) se
añadió agua (2 ml) seguido de KOH (1,18 g, 21,1 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 50ºC durante 4 horas, se concentró, y el
residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl (1 M) a pH 4. La
solución acuosa resultante se calentó a reflujo durante 1,5 h y se
concentró. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y se agitó
durante 30 minutos a TA. El precipitado sólido blanco se filtró y
el filtrado se concentró proporcionando ácido
3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución a TA de ácido
3-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiónico
(627 mg, 2,11 mmol) en DMF (15 ml) se añadió TEA (0,44 ml, 3,16
mmol) seguido de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi)
tripirrolidinofosfonio (1,20 g, 2,32 mmol) y MeNH_{2} (2M en THF,
1,60 ml, 3,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1
hora, se paró con H_{2}O, se concentró, y el residuo se purificó
mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH) proporcionando
el compuesto 26 en forma de espuma blanquecina (355 mg, 54% de
rendimiento en 3 pasos a partir del diéster).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Siguiendo el procedimiento del Paso 5 del
Ejemplo 3, se preparó
[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina
con un 42% de rendimiento (80 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
K
Paso
1
Siguiendo el procedimiento del Paso 1 del
Ejemplo 5, se preparó
2-[Piridin-3-il-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-malonato
de dimetilo a partir de
1H-Pirrolo[2,3-b]piridina
con un 72% de rendimiento.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Paso
2
Siguiendo el procedimiento del Paso 2 del
Ejemplo 5, se preparó ácido
2-[Piridin-3-il-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-malónico
a partir de
2-[Piridin-3-il-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-malonato
de dimetilo, y se utilizó sin purificar en el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Siguiendo el procedimiento del Paso 3 del
Ejemplo 5, se preparó ácido
3-Piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propiónico
y se utilizó sin purificar en el siguiente Paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una suspensión a TA de ácido
3-piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propiónico
(810 mg, 3,03 mmol) en DCM (30 ml) se añadió TEA (0,63 ml, 4,54
mmol) seguido de PyBOP (1,73 g, 3,33 mmol) y MeNH_{2} (2 M en
THF, 2,27 ml, 4,54 mmol). Después se agitó la mezcla de reacción a
TA durante 30 minutos, el precipitado beige se filtró y el filtrado
se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía
flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH) proporcionando
N-Metil-3-piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida
en forma de aceite amarillo (525 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se preparó
metil-[3-piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina
a partir de
N-Metil-3-piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida
utilizando el procedimiento del Paso 5 del Ejemplo 5, con un
rendimiento global del 17% (83 mg), M+H = 267.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
L
\newpage
Paso
1
Una mezcla de
1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(947 mg, 8,02 mmol), hexametilenotetramina (1,7 g, 12 mmol) y ácido
acético (7,5 ml) en agua (14 ml) se sometió a reflujo bajo N_{2}
durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
alcanzar TA, se concentró, y el residuo se purificó mediante
cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando
1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-3-carbaldehído
en forma de sólido blanco (660 mg, 56% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una mezcla de
1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-carbaldehído
(660 mg, 4,5 mmol), malonato de
terc-butil-metilo (3,8 ml, 22,5
mmol), piperidina (0,12 ml) y ácido acético (0,12 ml) en
acetonitrilo (40 ml) se calentó a reflujo. La mezcla resultante se
agitó a TA durante 24 horas, se concentró, y se purificó mediante
cromatografía flash (hexano/EtOAc), proporcionando éster metílico
de
2-(1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metileno)-malonato
de terc-butilo en forma de una mezcla de isómeros
cis- y trans- (780 mg, 57% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución a TA de PhMgBr (1 M en THF, 6,5
ml) en THF (10 ml) se añadió gota a gota una solución de éster
metílico de
2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metileno)-malo-nato
de terc-butilo en THF (15 ml). Después de agitar la
mezcla durante 1 hora a TA, la reacción se paró mediante adición de
agua. La mezcla diluida se neutralizó mediante adición de HCl (1 M)
hasta pH 7, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía
flash (hexano/EtOAc), proporcionando éster metílico de
2-[Fenil-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-metil]-malonato
de terc-butilo (680 mg, 69% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Una solución a TA de éster metílico de
2-[fenil-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metil)-malonato
de terc-butilo (320 mg), en una mezcla de TFA/DCM
(2/1, 9 ml), se agitó durante 1,5 horas y se concentró para
proporcionar
2-[Fenil-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metil)-malonato
de monometilo en forma de sal de trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se dispuso trifluoroacetato de
2-[fenil-(1H-pirro-lo[3,2-b]piridin-3-il-metil)-malonato
de mono-metilo (263 mg) en un matraz esférico
abierto y se calentó entre 140ºC y 150ºC durante 20 minutos. El
aceite negro se dejó enfriar hasta alcanzar TA, proporcionando
trifluoroacetato de
3-Fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propionato
de metilo, que se utilizó sin purificar en el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución a TA del compuesto 37 en MeOH (5
ml) se añadió NaOH (1 M en H_{2}O, 2 ml). La mezcla de reacción
se agitó a TA durante la noche y se concentró. El residuo acuoso se
acidificó con HCl (1 M) hasta un pH alrededor de 4 y se extrajo con
EtOAc. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró produciendo ácido
3-Fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propiónico
(150 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
A una solución a TA de ácido
3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propiónico
(150 mg, 0,56 mmol) en DMF (2 ml) se añadió MeNH_{2} (2 M en THF,
0,85 ml, 1,7 mmol) seguido de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(300 mg, 0,67 mmol) y TEA (0,12 ml, 0,85 mmol). La mezcla se agitó
a TA durante 3 horas, entonces se añadió una solución saturada de
NaHCO_{3}, y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las
fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante
cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando
N-Metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
8
A una solución a TA de
N-metil-3-fenil-3-(1H-pirro-lo[3,2-b]piridin-3-il)-propionamida
(25,3 mg, 0,091 mmol) en THF (5 ml) se añadió
BH_{3}\cdotSMe_{2} (10 M en THF, 18 \mul). La mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar
hasta alcanzar TA, y se paró mediante adición de MeOH y HCl
(concentrado, 3 gotas). A continuación se calentó la mezcla a
reflujo durante 15 minutos, se dejó enfriar hasta alcanzar TA, se
concentró y se purificó mediante cromatografía flash
(DCM/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando
N-Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propil]-amina.
EM M+H = 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Esquema
K
Paso
1
A una solución a TA de cloruro de
isopropilmagnesio (1,5 M en THF, 2,4 ml, 3,6 mmol) en THF (10 ml) se
añadió una solución de
1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(350 mg, 3 mmol) en THF (3 ml), seguida de una solución de
ZnCl_{2} en THF (1 M, 3,4 ml). Después se agitó la mezcla
resultante a 50ºC durante 5 minutos, y se añadió gota a gota
2-bencilideno-malonato de dietilo
(1,0 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas, se
dejó enfriar hasta alcanzar TA, se paró mediante adición de una
solución saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo 3 veces con EtOAc.
Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía
flash (EtOAc), proporcionando
2-[Fenil-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]-malonato
de dietilo (0,77 g, 70% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución a TA de
2-[fenil-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]-malonato
de dietilo (0,77 g) en EtOH (40 ml) se añadió NaOH (2 M en agua, 15
ml). La mezcla se agitó sometida a reflujo durante 5 horas, se dejó
enfriar hasta alcanzar TA, y se concentró. El residuo acuoso se
acidificó mediante adición de HCl (1 M) hasta su disolución. A esta
solución se añadió EtOAc dando como resultado la precipitación de un
sólido, que se recogió mediante filtración y se secó,
proporcionando ácido
2-[Fenil-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]-malónico
(341 mg, 52% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se calentó ácido
2-[Fenil-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]-malónico
(341 mg, 1,1 mmol) hasta 160ºC en condiciones de vacío durante 1
hora y se dejó enfriar para obtener ácido
3-Fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propiónico
sólido, utilizado sin purificar en el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una suspensión a TA de ácido
3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propiónico
(1,1 mmol) en DCM/DMF (3/2, 5 ml) se añadió TEA (0,23 ml, 1,7 mmol)
seguido de MeNH_{2} (2 M en THF, 0,83 ml) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(0,58 g, 1,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante la
noche, se diluyó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo
con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando
N-Metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propionamida
(0,16 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se preparó
metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propil]-amina
a partir de
N-metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propionamida
utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. La amina
libre se convirtió en una sal de bis-hidrocloruro
mediante adición de HCl (2M en Et_{2}O), (43,5 mg, 23% de
rendimiento). EM M+H = 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Esquema
L
Paso
1
A una solución a TA de
1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(595 mg, 5,04 mmol) en THF (20 ml) se añadió
i-PrMgCl (1,5 M en THF, 5,0 ml, 7,6 mmol) seguido
de ZnCl_{2} (1M en Et_{2}O, 7,6 ml). La mezcla resultante se
agitó a TA durante 5 minutos y entonces se añadió gota a gota una
solución de 2-bencilideno-malonato
de dietilo (2,2 ml, 10 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a
TA durante 1 hora, se paró mediante adición de una solución
saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando
2-[Fenil-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-metil]-malonato
de dietilo (0,33 g, 18% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución a TA de
2-[fenil-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-metil]-malonato
de dietilo (0,33 g) en MeOH (30 ml) se añadió NaOH (2 M en agua, 10
ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas, se dejó enfriar
hasta alcanzar TA, y se concentró. El residuo se acidificó mediante
adición de HCl (1 M) y se extrajo con EtOAc. Los extractos
combinados se sometieron a reflujo durante 10 horas, se dejaron
enfriar hasta alcanzar TA, y se concentraron. El residuo se dividió
entre agua y EtOAc y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron, proporcionando ácido
3-Fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propiónico
bruto (224 mg, 94% de rendimiento), que se utilizó en el siguiente
paso sin purificarse.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó
N-Metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propionamida
a partir de ácido
3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propiónico
utilizando el procedimiento del Paso 4 del Ejemplo 8, con un 54% de
rendimiento (128 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se preparó
Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propil]-amina
a partir de
N-metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propionamida
utilizando el procedimiento del Paso 5 del Ejemplo 3, y se
convirtió en una sal de hidrocloruro mediante la adición de HCl (2M
en Et_{2}O), (81 mg, 52% de rendimiento). EM M+H = 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Esquema
N
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
1
El
2-(4-Fluorobencilideno)malonato de dietilo
utilizado en este paso se preparó siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 4, y se obtuvo con un 100% de rendimiento
(4,95 g). Se preparó
2-[(4-Fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-3-oxo-pentanoato
de etilo a partir de
2-(4-fluoro-bencilideno)-malonato
de dietilo y
1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
utilizando el procedimiento del Paso 1 del Ejemplo 5 (66% de
rendimiento, 4,3 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una mezcla a TA de
2-[(4-fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-3-oxo-pentanoato
de etilo (1 g, 2,6 mmol) en THF/EtOH (40 ml, mezcla 1/1) se
añadieron partículas de sedimento de KOH (5,2 mmol). La mezcla
resultante se agitó a TA durante 8 horas, entonces se vertió en una
solución saturada de NH_{4}Cl, y se neutralizó hasta alcanzar pH
7 mediante adición de HCl (2 M). La solución resultante se extrajo
dos veces con DCM y dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo acuoso se calentó a 160ºC durante 1 hora,
se dejó enfriar hasta alcanzar TA, y se purificó mediante
cromatografía flash, proporcionando ácido
3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiónico
en forma de sólido blanco (400 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución a TA de ácido
3-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiónico
(200 mg, 0,65 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidruro de litio y
aluminio (1 M en THF, 1,65 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante la
noche. La reacción se paró mediante adición de
Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O en exceso, y la suspensión
resultante se filtró. El filtrado se concentró para producir
3-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propan-1-ol
bruto en rendimiento cuantitativo, que se utilizó en el siguiente
paso sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución a 0ºC de
3-(4-fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propan-1-ol
(188 mg, 0,69 mmol) en THF (10 ml) se añadió TEA (125 \mul, 0,90
mmol). Después se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 5
minutos, se añadió MsCl (59 \muL, 0,76 mmol), y la mezcla se agitó
a 0ºC durante 2 horas más, se vertió en una solución saturada de
NaHCO_{3}, y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron, dando lugar a un aceite amarillo. El residuo
resultante se disolvió en MeNH_{2} (33% en EtOH, 15 ml) y la mitad
de la mezcla se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 60ºC
durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar
TA, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash,
proporcionando el compuesto 54 (5 mg, 3% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
O
Paso
1
El
3-Cloro-1-fenil-propan-1-ol
utilizado en este paso se preparó a partir de una solución de
(1,3-dicloro-propil)-benceno
(5 g, 30 mmol) en Et_{2}O (200 ml) mediante adición de hidruro de
litio y aluminio (1 M en THF, 30 ml) a 0ºC durante 35 minutos.
Después de completar la adición, la reacción se paró a 0ºC mediante
adición lenta de Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O recién preparado
hasta que no se observó más evolución del gas. La mezcla resultante
se agitó durante 1 hora, y el sólido se filtró y se lavó con
Et_{2}O y EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se
purificó mediante cromatografía flash (hexano/EtOAc, 8/2),
proporcionando
3-Cloro-1-fenil-propan-1-ol
(4,26 g).
A una solución de
3-cloro-1-fenil-propan-1-ol
(1,5 g, 8,79 mmol) en DCM a 0ºC (50 ml) se añadió TEA (1,6 ml, 11,4
mmol) seguido de MsCl (0,75 ml, 9,7 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 1,5 horas a 0ºC, se paró con hielo y se dividió entre
una solución saturada de NaHCO_{3} y DCM. La fracción orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró a 0ºC. El metanosulfonato de
3-cloro-1-fenil-propilo
(95% de rendimiento bruto, 2,08 g) preparado se utilizó en el
siguiente paso sin purificar.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución a TA de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(424 mg, 2,76 mmol) en DMF (3 ml) se añadió NaH (60% en aceite
mineral, 121 mg, 3,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante
30 minutos a TA y entonces se añadió una solución de
metanosulfonato de
3-cloro-1-fenil-propilo
DMF (2 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante la noche a
TA y entonces se diluyó con H_{2}O y EtOAc. La fracción orgánica
se separó, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash
(hexano/EtOAc), proporcionando
4-Cloro-7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
en forma de aceite incoloro (480 mg, 56% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Una mezcla de
4-cloro-7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(168 mg, 0,54 mmol) y MeNH_{2} (33% en EtOH, 4 ml) se calentó
hasta alrededor de 100ºC mediante microondas durante 1 hora.
Entonces la mezcla de reacción se dejó enfriar, se concentró y se
purificó mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH, 8/2/1),
proporcionando
Metil-[7-(3-metilamino-1-fenil-propil)-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina
en forma de espuma marronosa con un rendimiento del 29% (48
mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
P
Paso
1
Una suspensión de
4-cloro-7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(150 mg, 0,5 mmol) y Pd/C (10%, 50% agua, 150 mg) en EtOAc (50 ml)
se agitó bajo atmósfera de H_{2} (bomba de presión) durante 4
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla
de celite, y el sólido filtrado se lavó con EtOAc (20 ml). El
filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía flash
(hexano/EtOAc), proporcionando
7-(3-Cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(111 mg, 83% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-propil)-amina
a partir de
7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(48% de rendimiento, 48 mg), siguiendo el procedimiento del Paso 3
del Ejemplo 11. El tratamiento con HCl (2 M en Et_{2}O)
proporcionó la correspondiente sal bis-hidrocloruro
(52 mg). EM M+H = 272.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Q
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
se preparó a partir de
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
siguiendo el procedimiento descrito en los Pasos 1 y 2 del Ejemplo
11 (10% de rendimiento, 78 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-propil)-amina
utilizando
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
según el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 11 (18% de
rendimiento, 11 mg), y con HCl (1M en Et_{2}O) dio la
correspondiente sal de bis-hidrocloruro (11 mg). EM
M+H = 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
R
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Paso
1
Se preparó
1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
a partir de
1H-pirrolo[3,2-b]piridina
siguiendo el procedimiento descrito en los Pasos 1 y 2 del Ejemplo
11 (66% de rendimiento, 98 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina
a partir de
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina,
siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 11 (80% de
rendimiento, 78 mg) en forma de sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
S
Paso
1
Se preparó
1-(3-Cloro-1-(S)-fenil-propil)-1H-pirro-lo[3,2-b]piridina
a partir de
1H-pirrolo[3,2-b]piridina
y
3-cloro-1-(R)-fenil-propan-1-ol
siguiendo el procedimiento descrito en los Pasos 1 y 2 del Ejemplo
11 (24% de rendimiento [268 mg, \alpha_{D} = -111,0º (MeOH,
c=1)].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
Metil-(3-(S)-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina
a partir de
1-(3-Cloro-1-(S)-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina,
siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 11 (76% de
rendimiento, 188 mg), y se trató con HCl (1 M en Et_{2}O)
proporcionando la correspondiente sal de
bis-hidrocloruro (219 mg, 78% de rendimiento) en
forma de sólido blanco. EM M+H = 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución a 0ºC de
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(75 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 ml) se añadió m-CPBA
(62 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC,
entonces se vertió en una solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3}
(10%, 20 ml) y se extrajo dos veces con DCM (30 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} (solución saturada),
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron.
El residuo se trató con MeNH_{2} (33% en EtOH, 2,5 ml) mediante
microondas a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el
residuo se purificó mediante cromatografía flash
(DCM/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando
Metil-[3-(4-oxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-amina
en forma de espuma blanquecina con un 59% de rendimiento
(45 mg).
(45 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
T
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una suspensión de
(5-metoxi-3-nitro-piridin-2-il)-acetonitrilo
(Maybridge, 986 mg, 5,1 mmol) y Pd/C (10%, 986 mg) en EtOH/EtOAc
(95/5, 50 ml) se agitó durante 6 horas bajo H_{2} (60 PSI) en un
dispositivo Parr. Entonces La mezcla de reacción se filtró a través
de una almohadilla de celite, y el sólido filtrado se lavó con
EtOAc (20 ml). El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en
EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO_{3} (solución saturada, 50 ml),
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó
mediante cromatografía flash (hexano/EtOAc), proporcionando
5-Metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
en forma de sólido blanco (720 mg, 95% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
a partir de
5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
siguiendo el procedimiento de los Pasos 1 y 2 del Ejemplo 11 (62%
de rendimiento, 723 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó
[3-(5-Metoxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
a partir de
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 11 (55% de
rendimiento, 120 mg).
\newpage
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
U
Paso
1
Se preparó
1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
a partir de
1H-pirrolo[3,2-c]piridina
siguiendo el procedimiento de los Pasos 1 y 2 del Ejemplo 11 (31%
de rendimiento, 220 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il-propil)-amina
a partir de
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 11 (65% de
rendimiento, 115 mg), y se trató con HCl (1 M en Et_{2}O) para
dar la correspondiente sal bis-hidrocloruro (100
mg). EM M+H = 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
Paso
1
Una suspensión de
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(650 mg, 4,2 mmol) y Pd/C (10%, 50 mg) en EtOH (25 ml) se agitó a
TA bajo atmósfera de H_{2} (bomba de presión). La mezcla de
reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el
sólido filtrado se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró
y se purificó mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH,
9/1/0,1), proporcionando
1H-Pirrolo[2,3-c]piridina
en forma de sólido blanco (380 mg, 75% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
a partir de
1H-pirrolo[2,3-c]piridina
siguiendo el procedimiento de los Pasos 1 y 2 del Ejemplo 11 (25%
de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó
metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-propil)-amina
a partir de
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 11 (75% de
rendimiento, 105 mg), y se trató con HCl (1 M en Et_{2}O) para
dar la correspondiente sal de hidrocloruro en forma de sólido blanco
(65 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
W
Paso
1
Se preparó
7-Cloro-1-(3-cloro-1-(S)-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
a partir de
7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
y
3-cloro-1-(R)-fenil-propan-1-ol
siguiendo el procedimiento de los Pasos 1 y 2 del Ejemplo 11 (20% de
rendimiento, 40 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una solución a TA de
7-cloro-1-(3-cloro-1-(S)-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(40 mg, 0,13 mmol) en MeNH_{2} (30% en EtOH, 2 ml) se agitó
durante 48 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó
mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando
(S)-6-Metil-9-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3,6,9a-triaza-benzo[cd]-azuleno
(15 mg, 43% de rendimiento, \alpha_{D} = -75º (CHCl_{3},
c=1,2). EM M+H = 264.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
X
Paso
1
A una suspensión a TA de KOMe (24 mg, 1,65 mmol)
y LiOMe (12 mg, 448 mmol) en xileno/t-BuOH (8/1,
13,5 ml) se añadió
7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(900 mg, 5,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 115ºC durante
48 horas, entonces se dejó enfriar hasta 40ºC y lentamente se paró
mediante adición de agua (50 ml). La mezcla resultante se dejó
enfriar hasta 0ºC y se acidificó hasta alcanzar aproximadamente un
pH 1 mediante adición de HCl. La fracción acuosa se separó y se
basificó hasta alcanzar aproximadamente un pH 7-8
mediante adición de NaOH (10%) y se extrajo 3 veces con EtOAc (50
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH, 9/1/0,1)
proporcionando el compuesto 78 en forma de sólido blanco con un
rendimiento del 47% (412 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó la
1-(3-Cloro-1-(S)-fenil-propil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
79 a partir de
7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
y
3-cloro-1-(R)-fenil-propan-1-ol
siguiendo el procedimiento de los Pasos 1 y 2 del Ejemplo 11 (33% de
rendimiento, 170 mg, [\alpha_{D} = -149º (CHCl_{3},
c=1)])
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó
[3-(7-Metoxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
a partir de
1-(3-cloro-1-(S)-fenil-propil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 11 (36% de
rendimiento, [98 mg, \alpha_{D} = -146,9º (CHCl_{3},
c=1)]).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
El éster metílico de
2-Piridin-3-il-metileno-malonato
de terc-butilo utilizado en este paso se preparó a
partir de terc-butil-metilmalonato
utilizando el procedimiento del Ejemplo 4 (48% de rendimiento (3,21
g).
A una solución a 0ºC de
1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(300 mg, 2,53 mmol) en DMF (20 ml) se añadió NaH (60% en aceite
mineral, 112 mg, 2,79 mmol). La mezcla resultante se agitó durante
30 minutos a 0ºC, entonces se añadió éster metílico de
2-piridin-3-il-metileno-malonato
de terc-butilo (669 mg, 2,53 mmol). La mezcla se
agitó a TA durante 2 horas, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo
con EtOAc (50 ml). La fracción orgánica se lavó 3 veces con agua
(50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para dar el éster metílico de
2-Piridin-3-il-metileno-malonato
de terc-butilo con un rendimiento del 71% (694 mg),
que se utilizó en el siguiente paso sin purificar.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución a TA de éster metílico de
2-(piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-metil)-malonato
de terc-butilo (694 mg, 1,82 mmol) en tolueno (50
ml) se añadió p-TSA (727 mg, 2,1 mmol), y la mezcla
se agitó sometida a reflujo durante 4 horas. La mezcla entonces se
vertió en a solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y se extrajo
con EtOAc (50 ml). La fracción orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó mediante
cromatografía flash (EtOAc), proporcionando
3-Piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propionato
de metilo (35% de rendimiento, 183 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución a 0ºC de
3-piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propionato
de metilo (150 mg, 0,53 mmol) en THF (10 ml) se añadió LAH (1M en
THF, 0,53 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas,
y se paró mediante adición de Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O
recién preparado (1 g). La mezcla se filtró a través de una
almohadilla de celite, y el filtrado se concentró y se purificó
mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH, 8/2/0,1),
proporcionando
3-Piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propan-1-ol
(66% de rendimiento, 85 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una solución a 0ºC de
3-piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propan-1-ol
(85 mg, 0,33 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TEA (70 \muL, 0,50
mmol) seguido de MsCl (30 \muL, 0,37 mmol). La reacción se agitó
a 0ºC durante 30 minutos y entonces se vertió en agua (50 ml) y se
extrajo con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
lavaron con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo
se disolvió en MeNH_{2} (33% en EtOH, 4 ml) y la mezcla se calentó
hasta alrededor de 100ºC mediante microondas durante 30 minutos. La
mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre DCM y una
solución saturada de NaHCO_{3}. La fracción orgánica se separó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó
mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}OH), proporcionando
Metil-(3-piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina
(92% de rendimiento, 83 mg), que se trató con HCl (1 M en
Et_{2}O) para dar la correspondiente sal de hidrocloruro en forma
de espuma (75 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Z
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución a TA de
4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(200 mg, 1.31 mmol) en DMF (5 ml) se añadió NaH (60 % en aceite
mineral, 57,7 mg, 1,44 mmol) seguido de metanosulfonato de
3-cloro-1-fenil-propilo
(326 mg, 1,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la
noche, se vertió en agua helada, y se extrajo con EtOAc. La
fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró, produciendo
4-Cloro-1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
en forma de mezcla con el producto de ciclación
8-Cloro-3-fenil-4,5-dihidro-3H-2a-aza-5a-azonia-acenaftileno.
La mezcla se utilizó en el siguiente paso sin purificar.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
La mezcla bruta del paso previo se disolvió en
MeNH_{2} (33% en EtOH, 5 ml) y se calentó a 130ºC utilizando
microondas durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se
purificó mediante cromatografía flash (DCM/MeOH/NH_{4}
OH) para producir [3-(4-Cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (28 mg), que se disolvió en EtOAc y 2 equivalentes de HCl (1 M en Et_{2}O) para dar la correspondiente sal de hidrocloruro (29 mg). EM M+H = 306.
OH) para producir [3-(4-Cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (28 mg), que se disolvió en EtOAc y 2 equivalentes de HCl (1 M en Et_{2}O) para dar la correspondiente sal de hidrocloruro (29 mg). EM M+H = 306.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
AA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
El éster metílico de
2-Bencilideno-malonato de
terc-butilo utilizado en este paso se preparó a
partir de terc-butil-metilmalonato
y benzaldehído de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 (36% de
rendimiento, 4,53 g).
Se preparó éster metílico de
2-[(4-Metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-fenil-metil]-malonato
de terc-butilo a partir de
4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(WO03/082289) y éster metílico de
2-bencilideno-malonato de
terc-butilo utilizando el procedimiento del Ejemplo
7, y se utilizó sin purificar.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
3-(4-Metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propionato
de metilo a partir de éster metílico de
2-[(4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-fenil-metil]-malonato
de terc-butilo utilizando el procedimiento del
Ejemplo 7 (677 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó
3-(4-Metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propan-1-ol
a partir de
3-(4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propionato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, y se utilizó en
el siguiente paso sin purificar.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
A una mezcla a TA de Periodinano de
Dess-Martin (1,69 g, 3,99 mmol) en DCM (50 ml) se
añadió
3-(4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propan-1-ol
(563 mg, 2,0 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h y
entonces se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3}. La
fracción orgánica se separó, y la acuosa se extrajo con una mezcla
DCM/EtOAc (2/1). La fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar
3-(4-Metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propionaldehído,
que se utilizó en el siguiente paso sin más purifi-
cación.
cación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución a TA de MeNH_{2}\cdotHCl
(2,17 g, 31,9 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió NaOH (319 mg, 7,98
mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 min. Entonces se
añadió una solución de
3-(4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propionaldehído
(2,0 mmol) en MeOH (20 ml), y la mezcla resultante se agitó
durante 2 horas. A esta solución se añadió NaCNBH_{4} (125 mg,
2,0 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora, se vertió en agua y
se extrajo con EtOAc. La fracción orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se
purificó mediante CCF preparativa, proporcionando
[3-(4-Metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
(123 mg, 21% de rendimiento en 3 pasos). Este compuesto se disolvió
en EtOAc, y convirtió en la correspondiente sal de hidrocloruro
mediante la adición de 1 equivalente de HCl (1 M en Et_{2}O) para
dar 107 mg de la correspondiente sal de HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
BB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
Se preparó
5-[Ciclohexil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1, utilizando bromuro de ciclohexilmagnesio.
procedimiento del Ejemplo 1, utilizando bromuro de ciclohexilmagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una mezcla de
5-[ciclohexil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
(560 mg, 1,57 mmol), piridina (8 ml) y MeNH_{2} (2 M en THF, 16
ml) se calentó a 120ºC en un vial sellado durante 3 horas. La
reacción se dejó enfriar hasta alcanzar TA y se vertió en agua. El
pH se ajustó a 7. Y la solución resultante se extrajo 5 veces con
EtOAc (100 ml) y 3 veces con DCM (200 ml). Las fracciones orgánicas
se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron, proporcionando
3-Ciclohexil-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida
bruta (270 mg), que se utilizó en el siguiente paso sin
purificar.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución a TA de
3-ciclohexil-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida
(170 mg, 0,95 mmol) en THF (10ml) se añadió LAH (1 M en THF, 1,5
ml). La mezcla se agitó a TA durante la noche, y se añadió más LAH
(1 M en THF, 2 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo
durante 4 horas y entonces se paró mediante adición de
Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O recién preparado (3 g). Después se
agitó durante 1 hora, los sólidos se filtraron y el filtrado se
concentró y se purificó utilizando HPLC preparativa para dar
[3-Ciclohexil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-metil-amina.
EM M+H = 272.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
CC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
Una mezcla de
4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(1,24 g, 8,13 mmol), K(i-Pr)O (3,2 g,
32,5 mmol) y celite (1,9 g) en tolueno (150 ml), se sometió a
reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar
hasta 80ºC y se paró mediante adición de agua. La suspensión se
dejó enfriar hasta alcanzar TA, y se recogió celite mediante
filtración y se trituró con DCM. El filtrado se extrajo con
cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron en sílice y
se purificaron mediante cromatografía flash (hexano/EtOAc),
proporcionando
4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(295 mg, 21% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó
2-[(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malonato
de dietilo a partir de
4-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
utilizando el procedimiento del Paso 1 del Ejemplo 3 (68% de
rendimiento, 479 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó el ácido
2-[(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malónico
100 a partir de
2-[(4-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malonato
de dietilo utilizando el procedimiento del Paso 2 del Ejemplo 3
(80% de rendimiento, 335 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se preparó ácido
2-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-propiónico
a partir de ácido
2-[(4-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malónico
utilizando el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 3 (270 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Una mezcla de ácido
2-(4-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-propiónico
(270 mg, 0,83 mmol),
MeNH_{2}\cdotHCl (69 mg, 1,04 mmol), TEA (0,43 ml, 3,04 mmol), EDCI (199 mg, 1,04 mmol) y HOBt (141 mg, 1,04 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a TA durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (50 ml), 3 veces con NaHCO_{3} (solución saturada, 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y el residuo sólido amarillo pálido se trituró con Et_{2}O y hexano para dar 2-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida en forma de sólido blanco (175 mg, 62% de rendimiento).
MeNH_{2}\cdotHCl (69 mg, 1,04 mmol), TEA (0,43 ml, 3,04 mmol), EDCI (199 mg, 1,04 mmol) y HOBt (141 mg, 1,04 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a TA durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (50 ml), 3 veces con NaHCO_{3} (solución saturada, 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y el residuo sólido amarillo pálido se trituró con Et_{2}O y hexano para dar 2-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida en forma de sólido blanco (175 mg, 62% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución de
2-(4-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida
(175 mg, 0,52 mmol) en THF (10 ml) se añadió LAH (1 M en THF, 1,56
ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas,
se dejó enfriar hasta alcanzar TA, y se paró mediante adición de
agua (60 \muL) y NaOH (1 M, 60 \muL) seguido de agua (180
\muL). La fracción orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró. El aceite claro resultante se acidificó
con HCl y se concentró hasta obtener un residuo sólido, que se
trituró con EtOAc y HCl (1M en Et_{2}O), proporcionando
hidrocloruro de
[3-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
(95 mg).
\newpage
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
DD
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una suspensión a 0ºC de
4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(0,5 g, 3,27 mmol) en tolueno (15 ml) se añadió
i-PrMgCl (1,5 M en THF, 2,4 ml, 3,60 mmol) y se
agitó a TA durante 30 minutos, después de lo que se añadió gota a
gota una solución de
2-piridin-3-il-metileno-malonato
de dimetilo (867 mg, 3,92 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 1 hora y se paró mediante adición de una
solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se diluyó con H_{2}O y
se extrajo dos veces con EtOAc/MeOH (95/5). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo se trituró con una mezcla de EtOAc/hexano
(3/7) proporcionando el compuesto 104 en forma de sólido blanquecino
(746 mg, 61% de rendimiento combinado).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó el ácido
2-[(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-metil]-malónico
105 a partir de
2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-3-il-metil]-malonato
de dimetilo siguiendo el procedimiento del Paso 2 del Ejemplo
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se preparó el ácido
3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propiónico
106 a partir de ácido
2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-metil]-malónico
siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 3 (785 mg).
\newpage
Paso
4
3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-piridin-3-il-propionamida
Se preparó
3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-piridin-3-il-propionamida
a partir de ácido
3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propiónico
siguiendo el procedimiento del Paso 4 del Ejemplo 3 (63% de
rendimiento, 495 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una mezcla de
3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-piridin-3-il-propionamida
insoluble (200 mg, 0,64 mmol) en THF (20 ml) se añadió
BH_{3}\cdotTHF (1 M en THF, 6,4 ml). La mezcla resultante se
sometió a reflujo durante 45 minutos, entonces se paró mediante
adición de HCl. La mezcla de reacción se agitó a TA durante varias
horas hasta que no se observó más evolución de gas, y entonces se
basificó con KOH (50 % en agua) y se extrajo con EtOAc. La fracción
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se disolvió en isopropanol/Et_{2}O y se
añadió HCl (1 M en Et_{2}O). El precipitado blanco se recogió
mediante filtración bajo N_{2}, proporcionando hidrocloruro de
[3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina
con un rendimiento del 56% (120 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
La formulación de las preparaciones
farmacéuticas es la que se muestra en las siguientes Tablas según su
ruta de administración. "Principio activo" o "Componente
activo", como se utiliza en las Tablas, significa uno o más de
los Componentes de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se dispensan en
cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula se
aproximaría a la dosis total diaria.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se combinan y se granulan
utilizando un disolvente como metanol. La formulación entonces se
seca y se forman los comprimidos (que contienen alrededor de 20 mg
de compuesto activo) con una máquina de compresión apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan para formar una
suspensión para la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo se disuelve en una porción
del agua para inyección. Entonces se añade una cantidad suficiente
de cloruro sódico con agitación para hacer que la solución sea
isotónica. La solución se forma con el resto del agua para
inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras
y se envasa bajo condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se funden juntos, se mezclan en
un baño de vapor y se vierte en moldes que contienen 2,5 g de peso
total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los componentes, excepto el agua, se
combinan y se calientan a alrededor de 60ºC con agitación. Entonces
se añade una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con
agitación vigorosa para emulsionar los componentes, y entonces se
añade agua c.s. alrededor de 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Varias suspensiones acuosas que contienen
porcentajes aproximados entre 0,025-0,5 de compuesto
activo se preparan como formulaciones nasales en aerosol. Las
formulaciones contienen opcionalmente compuestos inactivos como,
por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica,
dextrosa y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico para
ajustar el pH. Las formulaciones nasales en aerosol típicamente
pueden ser administradas mediante un espray nasal con bomba de
medida administrando entre 50-100 microlitros de
formulación por pulsación. Una pauta de dosificación típica es
2-4 pulsaciones cada 4-12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
El ensayo de cribado de este ejemplo se utilizó
para determinar la afinidad de ligandos en el transportador hSETA
por competición con [^{3}H]-Citalopram.
El Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA)
funciona mediante un acercamiento cercano de radioligandos al
componente centelleante de la microesfera para estimular la emisión
de luz. En este ensayo, las membranas que contienen receptores se
acoplaron de forma previa a las microesferas SPA y se midió la unión
del radioligando apropiado al transportador. La emisión de luz fue
proporcional a la cantidad de radioligando unido. El radioligando
no unido no produjo ninguna señal debido a una proximidad al
centelleo lejana (falta de transferencia de energía).
Las células HEK-293 (Tatsumi
et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30,
249-258) que expresan de manera estable hSETA
recombinante se mantuvieron con medio (DMEM glucosa elevada con 10%
FBS, 300 \mug/ml G418 y 2 mM L-Glutamina) y se
incubaron a 37ºC con 5% CO_{2}. Las células se liberaron de los
matraces de cultivo utilizando PBS durante 1-2
minutos. Las células se centrifugaron posteriormente a 1.000 g
durante 5 minutos y se resuspendieron en PBS previamente a ser
utilizadas en la preparación de la membrana.
Las membranas celulares se prepararon utilizando
un tampón de preparación de membranas de 50 mM TRIS (pH 7,4). Las
membranas celulares se prepararon a partir de un único cubo (7,5 x
10^{9} células en total). Las células se homogeneizaron
utilizando un Polytron (disponiendo el medio para un proceso de 4
segundos). Entonces se centrifugó el homogeneizado a 48.000 x g
durante 15 minutos, posteriormente se eliminó el sobrenadante y se
descartó, y el sedimento se resuspendió con tampón fresco. Después
de una segunda centrifugación, el sedimento se rehomogeneizó y se
llevó a un volumen final determinado durante el ensayo. Como es
convencional, las porciones de membrana se recogieron en forma de
alícuotas de 3 mg/ml (p:v) y se almacenaron a -80ºC.
Para el Ensayo de Proximidad de Centelleo se
utilizaron tampones de determinación CI_{50}/K_{i},
Tris-HCl 50 mM y 300 NaCl mM, (pH 7,4). Los
compuestos de la invención se diluyeron en FAC de 10 mM a 0,1 nM
(curvas de 10 puntos, diluciones a registro completo/medio
registro) mediante un Beckman Biomek 2000 utilizando un protocolo
de diluciones en serie. Los compuestos del análisis se transfirieron
(20 \mul/pocillo) y el radioligando
[^{3}H]-Citalopram se añadió a 50 \mul/pocillo.
La membrana y las microesferas se prepararon en una proporción de
10 \mug: 0,7 mg, con 0,7 mg de microesferas
PVT-WGA Amersham (Núm. de Cat. RPQ0282V) añadidas
por pocillo. Se añadieron 130 \mul de la mezcla
membrana:microesfera a la placa de ensayo. Se permitió que las
mezclas se quedasen a temperatura ambiente durante una hora, y
entonces se contaron en un Packard TopCount LCS, un protocolo
genérico de recuento de Ensayo de Proximidad de Centelleo (Rango de
Energía: Bajo; Modo de Eficiencia: Normal; Región A:
1,50-35,00; Región B: 1,50-256,00;
Tiempo de Contaje (min): 0,40; Sustrato de base: ninguno;
Corrección de Vida Media: no; Indicador de Parada: tSIS; Sustracción
de blancos de Platemap: No, Reducción de interferencias:
apagada).
El % de inhibición se calculó para cada
compuesto analizado [(Compuesto contado por minuto (CPM) a la máxima
concentración-No-Específica
CPM)/CPM Total * 100]. La concentración que produce el 50% de
inhibición (CI_{50}) se determinó utilizando una técnica de
ajuste de curva no linear iterativa con Base de Actividad/Xlfit
utilizando la siguiente ecuación:
y = \frac{máx
- \text{mín}}{1 + (CI50/x)^{n}} +
\text{mín}
donde máx = unión total, mín= unión
no específica, x = concentración (M) del compuesto analizado y n =
pendiente de Hill. La constante de inhibición de disociación (Ki)
de cada compuesto se determinó de acuerdo con el método de
Cheng-Prusoff y entonces se convirtió en el
logaritmo negativo (pKi) de
Ki.
Utilizando el procedimiento anterior, se
encontró que algunos compuestos de la invención tenían afinidad por
el transportador humano de serotonina. Por ejemplo,
[(S)-3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
mostró una CI_{50} de aproximadamente 8,75;
3-(S)-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
mostró un pKi de aproximadamente 8,35 y
3-(R)-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
mostró un pKi de aproximadamente 8,55 utilizando el ensayo
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Este ensayo se utilizó para determinar la
afinidad de los ligandos por el transportador hNET mediante
competición con [^{3}H]-Nisoxetina. Como en el
ensayo hSETA del ejemplo anterior, las membranas que contienen
receptor se acoplaron de forma previa a las microesferas SPA y se
midió la unión del radioligando apropiado al transportador. La
emisión de luz fue proporcional a la
\hbox{cantidad de
radioligando unido, con un radioligando no unido que no producía
señal.}
Las células HEK-293 (Tatsumi
et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30,
249-258) que expresan de manera estable hNET
recombinante (Clon: HEK-hNET núm. 2) se mantuvieron
en medio (DMEM hi glucosa con FBS al 10%, 300 \mug/ml de G418 y
L-Glutamina 2 mM) y se incubaron a 37ºC con 5% de
CO_{2}. Las células se liberaron de los matraces de cultivo
utilizando PBS durante 1-2 minutos. Posteriormente
las células se centrifugaron a 1.000 g durante 5 minutos y se
resuspendieron en PBS previamente a ser utilizadas en la preparación
de membrana.
Las membranas celulares se prepararon utilizando
un tampón de preparación de membranas de 50 mM TRIS (pH 7,4). Las
membranas celulares se prepararon a partir de un único cubo
(7,5x10^{9} células en total). Las células se homogeneizaron
utilizando un Polytron (disponiendo el medio para un proceso de 4
segundos). Entonces se centrifugó el homogeneizado a 48.000 x g
durante 15 minutos, posteriormente se eliminó el sobrenadante y se
descartó, y el sedimento se resuspendió con tampón fresco. Después
de una segunda centrifugación, el sedimento se rehomogeneizó y se
llevó a un volumen final determinado durante el ensayo. De forma
convencional, las porciones de membrana se recogieron en forma de
alícuotas de 6 mg/ml (p:v) y se almacenaron a -80ºC.
El radioligando[H] Nisoxetina (Amersham
Núm. de Cat. TRK942 o Perkin Elmer Núm. de Cat. NET1084, actividad
específica: 70-87 Ci/mmol, concentración de stock:
1,22e-5 M, concentración final:
8,25e-9 M), y se utilizaron tampones
Tris-HCl50 mM,NaCl 300 mM, (pH 7,4) para la
determinación de IC_{50}/K_{i} en el Ensayo de Proximidad de
Centelleo. Los compuestos de la invención se diluyeron en FAC de 10
mM a 0,1 nM (curvas de 10 puntos, diluciones a registro
completo/medio registro) mediante un Beckman Biomek 2000 utilizando
un protocolo de diluciones en serie. Los compuestos del análisis se
transfirieron (20 \mul/pocillo) y el radioligando se añadió a 50
\mul/pocillo. La membrana y las microesferas se prepararon en una
proporción de 10 \mug:0,7 mg, con 0,7 mg de microesferas
PVT-WGA Amersham (núm. de Cat. RPQ0282V) añadidas
por pocillo. Se añadieron 130 \mul de la mezcla
membrana:microesfera a la placa de ensayo. Se permitió que las
mezclas se quedasen a temperatura ambiente durante una hora, y
entonces se contaron en un Packard TopCount LCS, un protocolo
genérico de recuento de Ensayo de Proximidad de Centelleo (Rango de
Energía: Bajo; Modo de Eficiencia: Normal; Región A:
1,50-35,00; Región B: 1,50-256,00;
Tiempo de Contaje (min): 0,40; Sustrato de base: ninguno; Corrección
de Vida Media: no; Indicador de Parada: tSIS; Sustracción de
blancos de Platemap: no; Reducción de interferencias: apagada).
El % de inhibición se calculó para cada
compuesto analizado [(Compuesto CPM a la máxima
concentración-No-Específica
CPM)/CPM Total * 100]. La concentración que produce el 50%
inhibición (CI_{50}) se determinó utilizando una técnica de
ajuste de curva no linear iterativa con Base de Actividad/Xlfit
utilizando la siguiente ecuación:
y = \frac{máx
- \text{mín}}{1 + (CI50/x)^{n}} +
\text{mín}
donde máx = unión total, mín =
unión no específica, x = concentración (M) del compuesto analizado y
n = pendiente de Hill. La constante de inhibición disociación (Ki)
de cada compuesto se determinó de acuerdo con el método de
Cheng-Prusoff y se convirtió en el logaritmo
negativo (pKi) de
Ki.
Utilizando el procedimiento anterior, se
encontró que algunos compuestos de la invención tenían afinidad por
el transportador humano de norepinefrina. Por ejemplo,
[(S)-3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
mostró una CI_{50} de aproximadamente 7,75;
3-(S)-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
mostró un pKi de aproximadamente 8 y
3-(R)-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
mostró un pKi de aproximadamente 6,3.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o a una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que:
p es 1 o 2;
Ar es:
pirrolopiridinilo seleccionado del grupo formado
por pirrolopiridin-1-ilo,
pirrolopiridin-2-ilo y
pirrolopiridin-3-ilo, cada uno de
los cuales puede ser opcionalmente sustituido;
N-óxido de pirrolopiridinilo seleccionado del
grupo formado por N-óxido de
pirrolopiridin-1-ilo, N-óxido de
pirrolopiridin-2-ilo y N-óxido de
pirrolopiridin-3-ilo, cada uno de
los cuales puede ser opcionalmente sustituido; o
pirrolopirimidinilo seleccionado del grupo
formado por pirrolopirimidin-5-ilo,
pirrolopirimidin-6-ilo y
pirrolopirimidin-7-ilo, cada uno de
los cuales puede ser opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es:
- (a)
- arilo seleccionado de entre fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido; o
- (b)
- heteroarilo seleccionado de entre indolilo, piridinilo, tienilo, furanilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- (c)
- arilalquilo opcionalmente sustituido;
- (d)
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
- (e)
- cicloalquilo;
- (f)
- cicloalquilmetilo; o
- (g)
- alquilo ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo;
- (c)
- hidroxialquilo;
- (d)
- alcoxialquilo;
- \quad
- fluoro; o
- \quad
- alquilo;
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
R^{b} es:
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo;
- \quad
- hidroxi;
- \quad
- alcoxi;
- \quad
- fluoro; o
- \quad
- hidroxialquilo;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{a} y R^{b} y los átomos a los que están unidos pueden
constituir un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente
incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N y
S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{c} y R^{d} son cada uno de forma
independiente:
- \quad
- hidrógeno; o
- \quad
- alquilo;
- \quad
- o R^{c} y R^{d} juntos forman =O, =S o =NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno,
- \quad
- alquilo, o
- \quad
- -OR^{g}, en el que R^{g} es hidrógeno o alquilo;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{c} y R^{d} junto con los átomos a los que están unidos
pueden constituir un anillo de cuatro a seis miembros que de forma
opcional incluye un heteroátomo adicional seleccionado de entre O,
N y S; y
R^{e} es hidrógeno o alquilo.
en donde sustituyentes opcionales
en asociación con arilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo se
eligen independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
halo, haloalquilo, haloalcoxil, ciano, nitro, heteroalquilo, amino,
acilamino, mono-alquilamino,
di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
benciloxi, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi,
alquilsulfoniloxi, tienilo opcionalmente sustituido,, pirazolil
opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido,
morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C
(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH2)_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{l};
-(CH_{2})q-C(=O)-R^{1};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en donde q es 0 o 1, r es de 0 a 2, R^{f},
R^{g}, y R^{h} es cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo, y cada R^{l} es independientemente hidrógeno, alquilo,
hidroxi, o alcoxi.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que p es 1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es arilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno
de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en donde los
sustituyentes son como se ha definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1} es fenilo, piridinilo o ciclohexilo, cada uno
de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada R^{2} y R^{3} es independientemente hidrógeno
o alquilo, o en donde R^{2} es un enlace que conecta el átomo de
nitrógeno a uno de los átomos de carbono de anillo de Ar.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{a} y R^{b} son hidrógeno y/o R^{c} y R^{d}
son hidrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la formula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en el que:
R^{2} es hidrógeno, alquilo o un enlace que
conecta el átomo de nitrógeno a uno de los átomos de carbono del
anillo de Ar;
R^{3} es hidrógeno o alquilo; y
Ar y R^{1} son como se detalla en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 7, en el que Ar es
(a)
pirrolo[2,3-b]piridinilo seleccionado
de
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
(b)
pirrolo[2,3-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
(c)
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
(d) 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridinilo seleccionado
del grupo formado por 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo
y 4-óxido de
pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido;
(e)
pirrolo[3,2-c]piridinilo seleccionado
del grupo formado por
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo
y
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido; o
(f)
pirrolo[2,3-d]pirimidinilo
seleccionado del grupo formado por
pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo,
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ilo
y
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
cada uno opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que Ar es:
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo
4-óxido,
pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo,
pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo
o
pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en
donde los sustituyentes son como se ha definido en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, de la fórmula
o de
fórmula
o de
fórmula
o de
fórmula
en
donde
m es un número entero de 0 a 3;
cada uno de R^{4} y R^{5} es
independientemente: hidrógeno; alcoxi, ciano, alquilo, halo,
-S(O)_{r}R^{f}; y
-C(=O)NR^{g}R^{h};en donde r es un
número entero de 0 a 2, y cada uno de R^{f}, R^{g}, y R^{h}
es independientemente hidrógeno o alquilo;
cada R^{6} is independientemente: alcoxi,
ciano, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halo,
-S(O)_{r}R^{f}; y -C(=O) NR^{g}R^{h}; en
donde r es un número entero de 0 a 2, y cada uno de R^{f},
R^{g}, and R^{h} es independientemente hidrógeno o alquilo; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha expuesto en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 en los que son seleccionados del grupo formado
por:
Metil-[7-(3-metilamino-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-propilo)-amina;
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-propil)-amina;
Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina;
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina;
Metil-[3-(4-oxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-amina;
[3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
[3-(5-Metoxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il-propil)-amina;
[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-propil)-amina;
Metil-(3-piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina;
Metil-((S)-3-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina;
Metil-[(R)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina;
Metil-[(S)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina;
(S)-6-Metil-9-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3,6,9a-triaza-benzo[cd]azuleno;
Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propil]-amina;
[3-Ciclohexil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-metil-amina;
Metil-[3-piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina;
[3-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-metil-amina;
[(S)-3-(7-Metoxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
[3-(4-Cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
[(S)-3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
[(R)-3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
[3-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina;
Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propil]-amina;
3-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
[3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina;
Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propil]-amina;
[3-(4-Metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propil]-amina;
[3-(R)-(4-Metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
[3-(S)-(4-Metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina;
3-(S)-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
y
3-(R)-(4-Isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un método para preparar un compuesto de
fórmula IV que consiste en hacer reaccionar un azaindol a:
con un aldehído
b:
en presencia de
2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
para formar un compuesto
c:
hacer reaccionar el compuesto c con
una amina
d:
\newpage
en presencia de piridina, para
formar un compuesto de fórmula
e:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
reducir el compuesto e para formar
un compuesto de fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que uno de X^{1}, X^{2},
X^{3} y X^{4} es N y los otros son CH, y m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula IV que consiste en hacer reaccionar un azaindol
k
con un éster acrílico
l
para formar un éster propiónico de
azaindol
m
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
reducir el éster propiónico de
azaindol m para proporcionar un indol propanol
n
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tratar azaindol propanol n con
cloruro de metanosulfonilo, seguido de cloruro de litio, para
obtener un cloruro de azaindol propilo
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y hacer reaccionar cloruro de
azaindol propilo o con una amina
d
\newpage
opcionalmente en presencia de
yoduro sódico, para proporcionar un compuesto de fórmula
IV;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que uno o dos (p. ej.,
X^{2} y X^{4}) de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son N y
los otros son CH, y m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} son como se define en la reivindicación
1.
14. Una composición farmacéutica que consta de
un componente de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un
medicamento de utilidad para el tratamiento de la depresión, la
ansiedad, o una combinación de las mismas, mediado por la
neurotransmisión de serotonina o norepinefrina o una combinación de
las mismas.
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