ES2330023T3 - Derivados de aril-o-piperidina para el tratamiento de problemas relacionados con la diabetes. - Google Patents

Derivados de aril-o-piperidina para el tratamiento de problemas relacionados con la diabetes. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la estructura de la aroil-O-piperidina de la fórmula (I): ** ver fórmula** en la cual: - Se escoge R 1 entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi; - Se escoge R 2 entre un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical trifluorometilo y un radical trifluorometoxi; - Se escoge R 3 entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; - Se escoge R 4 entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical arilo, un radical arilalquilo, un radical arilalquenilo, un radical arilalquinilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterociclilo, un radical heterociclialquilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilalquilo, un radical -C(=Z)-R 5 , en el cual Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, y un radical -S(O) n-R 6 , en el cual n representa 1 ó 2, - Se escoge R 5 entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilo, un radical arilalquilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilalquilo, un radical-O-R 7 , un radical -C(=O)-O-R 7 , un radical -S-R 8 y un radical -NR 9 R 10 , - Se escoge R 6 entre un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo; - Se escoge R 7 entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical alcoxialquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo; - Se escoge R 8 entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo y un radical alquinilo; - Se escoge R 9 entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; - Se escoge R 10 entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, opcionalmente sustituido por.un radical -C(=O)-O-R 7 , un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical -S(O)nR 6 , en el cual n representa 1 ó 2, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo; los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.

Description

Derivados de aroil-O-piperidina para el tratamiento de problemas relacionados con la diabetes.
La invención se relaciona con compuestos que son inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP), con composiciones farmacéuticas que los contienen, y con el uso de los mismos para la preparación de un medicamento.
MTP (proteína microsomal de transferencia de triglicéridos) es una proteína de transferencia localizada en el retículo de hepatocitos y enterocitos, que cataliza la formación de biomoléculas que transportan triglicéridos, las lipoproteínas apo B.
El término apo B denota más particularmente a la apoproteína 48 del intestino y a la apoproteína 100 del hígado.
Las mutaciones en la MPT o en las apoproteínas B se reflejan en el hombre por medio de niveles muy bajos o incluso con ausencia de lipoproteínas apo B. Las lipoproteínas que contienen apo B (quilomicrones, Lipoproteína de Muy Baja Densidad) y sus residuos metabólicos (restos de quilomicrones, Lipoproteínas de Baja Densidad) son reconocidos por ser un factor importante de riesgo en el desarrollo de aterosclerosis, una causa principal de, muerte en países industrializados. Se observa que, en individuos que son heterocigotos para estas mutaciones, niveles reducidos en promedio a la mitad están asociados con riesgo cardiovascular bajo (C. J. Glueck, P. S. Gartside, M. J. Mellies, P. M. Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians, 90, 184 (1977)). Esto sugiere que la modulación de las secreciones de lipoproteínas ricas en triglicérido por medio de antagonistas de la MTP y/o de secreción de apo B podria ser útil en el tratamiento de aterosclerosis y en términos más generales de patologías caracterizadas por un incremento en lipoproteínas apo B.
Las moléculas que inhiben la MTP y/o la secreción de apo B podrían por lo tanto ser útiles para el tratamiento de hipertrigliceridemia relacionada con diabetes, hipercolesterolemia y dislipidemia, y también para la prevención y el tratamiento de la obesidad.
Se ha descubierto ahora que ciertos compuestos con estructura de aroil-O-piperidina tienen propiedades inhibidoras sobre la MTP y/o sobre la secreción de apo B.
Otros inhibidores heterocíclicos de la MTP están descritos en US 2004/102490 A1 y WO 02/42291.
Como resultado de esta actividad, estos compuestos tienen una posible aplicación muy ventajosa no solamente en el tratamiento de hipertrigliceridemia relacionada con diabetes, hipercolesterolemia y dislipidemia, sino también en la prevención y el tratamiento de la obesidad.
De este modo, la presente invención se relaciona en primer lugar con compuestos con la estructura de la aroil-O-piperidina de fórmula general (I):
1
en la cual:
\bullet
Se escoge R^{1} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi;
\bullet
Se escoge R^{2} entre un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical trifluorometilo y un radical trifluorometoxi;
\bullet
Se escoge R^{3} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo;
\bullet
Se escoge R^{4} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical arilo, un radical arilalquilo, un radical arilalquenilo, un radical arilalquinilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterociclilo, un radical heterociclilalquilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilalquilo, un radical -C(=Z)-R^{5}, en el cual Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, y un radical -S(O)_{n}-R^{6}, en el cual n representa 1 ó 2,
\newpage
\bullet
Se escoge R^{5} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquenilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilo, un radical arilalquilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilalquilo, un radical -O-R^{7}, un radical -C(=O)-O-R^{7}, un radical -S-R^{8} y un radical-NR^{9}R^{10},
\bullet
Se escoge R^{6} entre un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo;
\bullet
Se escoge R^{7} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical alcoxialquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo;
\bullet
Se escoge R^{8} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo y un radical alquinilo;
\bullet
Se escoge R^{9} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo;
\bullet
Se escoge R^{10} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, opcionalmente sustituido por un radical -C(=O)-O-R^{7}, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical-S(O)_{n}R^{6}, en el cual n representa 1 ó 2, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo;
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes definiciones especifican la naturaleza de los diferentes grupos y radicales definidos anteriormente. A menos que se especifique otra cosa, estas definiciones aplican para todos los términos de la presente invención así especificados:
\bullet
alquilo denota a un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
\bullet
alquenilo denota un radical alquilo lineal o ramificado que contiene al menos una insaturación en la forma de un doble enlace y que contiene de 2 a 6 átomos de carbono,
\bullet
alquinilo denota un radical alquilo lineal o ramificado que contiene al menos una insaturación en la forma de un triple enlace y que contiene de 2 a 6 átomos de carbono,
\bullet
los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo definidos anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos por una o más especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, escogidas entre un radical hidroxilo, un radical alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un radical -C(=O)-O-R^{7}, siendo R^{7} como se definió anteriormente,
\bullet
cicloalquilo denota un radical cicloalquilo mono, bi o tricíclico puenteado o no puenteado que contiene de 3 a 13 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, incluidos también compuestos espirano,
\bullet
heterociclilo denota un radical mono, bi o tricíclico que contiene un total de 3 a 13 átomos, entre los cuales se escogen 1, 2, 3 ó 4, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de nitrógeno y azufre), siendo los otros átomos, átomos de carbono, conteniendo dicho radical heterocíclico opcionalmente también uno o más dobles enlaces, incluidos también compuestos espirano,
\bullet
arilo denota un radical mono, bi o tricíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono,
\bullet
heteroarilo denota un radical aromático mono, bi o tricíclico que contiene un total de 3 a 13 átomos de carbono, entre los cuales se escogen 1, 2, 3 ó 4, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de nitrógeno y azufre), siendo los otros átomos, átomos de carbono,
\bullet
los radicales cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo definidos anteriormente pueden ser opcionalmente sustituidos con una o más especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, escogidas entre flúor, cloro, bromo yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y -C(=O)-O-R^{7}, siendo R^{7} como se definió anteriormente, y siendo -NR^{9}R^{10}, R^{9} y R^{10} como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de la fórmula (I) presentados anteriormente, el término "isómero geométrico" significa un isomerismo cis/trans o E/Z. Más particularmente, el(los) posible(s) doble(s) enlace(s) presente(s) en los diferentes sustituyentes de los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser de configuración E o Z. Estos isómeros geométricos puros o impuros, solos o como una mezcla, forman una parte integral de los compuestos de la fórmula (I).
El término "isómero óptico" incluye todas las formas isoméricas, solas o como mezclas, que resultan de la presencia de uno o más ejes y/o centros de simetria en la molécula, y dan como resultado la rotación de un haz de luz polarizada. El término "isómero óptico" incluye más particularmente enantiómeros y diasteroisómeros, en forma pura o como una mezcla, incluidas las mezclas racémicas.
Los ácidos capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I) anterior son ácidos orgánicos o minerales. Los ejemplos no limitantes que pueden ser mencionados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido acético, ácido fumárico, ácido alcanosulfónico, ácido naftaleno sulfónico, ácido paratolueno sulfónico, ácido bis-trifluoroacético y ácido camfórico.
Las bases capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la fórmula (I) anterior son bases minerales u orgánicas. Entre estas bases, los ejemplos no limitantes que pueden ser mencionados incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco, dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, morfolina, ácidos mino básicos, tales como arginina y lisina, osaminas, por ejemplo meglumina, y amono alcoholes, tales como 3-aminobutanol y 2-aminobutanol.
La invención cubre especialmente las sales farmacéuticamente aceptables, como se indicó anteriormente, pero también sales que permiten una separación adecuada o cristalización de los compuestos de la fórmula (I), tal como las sales obtenidas con aminas quirales.
Entre los compuestos de la fórmula (I) que son preferidos de acuerdo con la invención están aquellos para los cuales el radical R^{3} representa hidrógeno, los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y formas opcionalmente oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
Se da preferencia también a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención para los cuales el radical R^{1} representa hidrógeno o un radical metilo, los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y formas opcionalmente oxidadas, especialmente óxidos de amina de los mismos, y los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
Otro grupo preferido de compuestos de acuerdo con la presente invención consiste de compuestos de la fórmula general (I) en la cual el radical R^{2} representa un radical trifluorometoxi, un radical trifluorometilo, un radical metoxi, o un radical metoxietoxi, y R^{2} representa más preferiblemente un radical trifluorometoxi o un radical trifluorometilo, los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y formas opcionalmente oxidadas, especialmente óxidos de amina de los mismos, y los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
Un subgrupo que es más particularmente preferido entre los compuestos de la fórmula general (I) consiste de los compuestos de la fórmula general (I) en los cuales:
\bullet
R^{1} representa hidrógeno o un radical metilo; y
\bullet
Se escoge R^{2} entre un radical trifluorometoxi, un radical trifluorometilo, un radical metoxi y un radical metoxietoxi, preferiblemente escogido entre un radical trifluorometoxi y un radical trifluorometilo; y
\bullet
R^{3} representa hidrógeno; y
\bullet
R^{4} representa -S(O)_{2}-R^{6}, -C(=O)-O-R^{7} o-C(=O)-NHR^{10}, siendo R^{6}, R^{7} y R^{10} como se definió anteriormente,
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos particularmente preferidos de compuestos de acuerdo con la presente invención se escogen entre:
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluoro-metoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[(1-acetil-4-piperidinil)oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\newpage
\bullet
metil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
etil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
fenilmetil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metilpropil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
4-nitrofenil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
S-metil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carbotioato;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-fenil-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-etil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-[(1-metiletil)sulfonil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-(fenilsulfonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-[(fenilmetil)sulfonil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil]oxi]-fenil]-6-metil-4'-(trifluoro-metoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(butilsulfonil)-4-piperidinil]oxi)fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-(4-metoxifeni))-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
etil N-[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil]glicinato;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifeni)]-2-i)]carbonil]amino]-fenoxi]-N-2-propenil-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-butil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-(fenilmetil)-1-piperidin carboxamida;
\bullet
metil 2-[[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil]amino]benzoato;
\bullet
N-(3-cianofenil)-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]-carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-[4-(metiltio)fenil]-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidincarboxamida;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-(2-feniletil)-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-hexil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
butil N-[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil]glicinato;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-[2-il(trifluorometoxi)fenil]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-[4-(dimetil)amino)fenil]-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
metil 4-[[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil]amino]benzoato;
\bullet
N-1,3-benzodioxol-5-il-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
[1,1'-bifenil]-6-metil-N-[3-[(1-(fenilmetil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)-2-carboxamida;
\bullet
[1,1'-bifenil]-6-metil-N-[3-[[1-(2-tienilmetil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(2-benzofuranilmetil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
metil 4-[3-[[[4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
metil 4-[3-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metoxietil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metoxietil 4-[3-[[[4'-(trifluorometoxi)[1;1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metoxietil 4-[3-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
etil 4-[3-[[[4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
N-[3-[[1-(4-metoxibenzoil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(5-isoxazolilcarbonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-[2-(4-metoxifenil)acetil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-[2-(acetiloxi)acetil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(3,4-dimetoxibenzoil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(4-nitrobenzoil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(5-isoxazolilcarbonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-[(2E)-1-oxo-2-butenil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-(2-metil-1-oxopropil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
metil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
metil 4-[3-[[(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-2-il)carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
1,1-dimetiletil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]-carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
1,1-dimetiletil-4-[3-[[(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-2-il)carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
6-metil-N-[3-(4-piperidiniloxi)fenil]-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
2-metoxietil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]-carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato,
los isómeros ópticos y formas oxidadas de los mismos, solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se relaciona con el proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) como se acaba de definir.
En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar por medio de la reacción de un ácido de la fórmula (II) y una amina de la fórmula (III) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
2
en el cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente, y T representa un grupo lábil de protección, por ejemplo tert-butoxicarbonilo (BOC),
de acuerdo con técnicas estándar se síntesis de amida que son bien conocidas por aquellos capacitados en el arte, que conducen a los compuestos de la fórmula (IV):
3
en la cual T, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente,
la función lábil de protección T es removida para producir los compuestos de la fórmula (I_{A}), que es un caso especial de los compuestos de la fórmula (I) para la cual R^{4} representa hidrógeno:
4
De acuerdo con una variante del proceso de acuerdo con la invención, la amida de la fórmula (IV) se puede preparar también a partir de la amina (III) y un haluro de acilo, preferiblemente el cloruro de acilo del ácido (II), de acuerdo con técnicas estándar conocidas en el campo de la química orgánica.
La amina de la fórmula (I_{A}) descrita anteriormente puede ser convertida luego en derivados de amina sustituidos, amidas, carbamatos, sulfonamidas, ureas, etc., de acuerdo con las técnicas de síntesis usualmente utilizadas por aquellos capacitados en el arte, para producir el conjunto de compuestos de la fórmula (I), con R^{4} teniendo posiblemente todas las definiciones indicadas anteriormente en la presente descripción, con la excepción del hidrógeno. La síntesis de aminas sustituidas, amidas, carbamatos, sulfonamidas y ureas se dará a manera de ilustración en la sección de los "Ejemplos" de la presente descripción.
Los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos se pueden purificar luego, y según el caso, se pueden separar opcionalmente los isómeros ópticos y/o geométricos de los mismos, convertidos, si así se desea, en las formas oxidadas de los mismos, especialmente óxidos de amina, o en las formas hidratadas y solvatadas de los mismos, o alternativamente formando sales con un ácido o una base, para producir las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
Los ácidos de la fórmula (II) se encuentran o bien comercialmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente a partir de productos comercialmente disponibles, de acuerdo con procedimientos conocidos. A manera de ejemplo, se pueden sintetizar los ácidos de fórmula (II) de acuerdo con el siguiente esquema:
5
en el cual R^{1} y R^{2} tienen las definiciones dadas anteriormente, con condiciones de operación estándar que con completamente familiares en el campo del acoplamiento de derivados del ácido borónico con compuestos halogenados. Los ejemplos de tales acoplamientos se dan, a manera de ilustración, en la descripción a continuación.
Las aminas de la fórmula (III) o se encuentran también comercialmente disponibles o se las puede preparar fácilmente a partir de productos comercialmente disponibles, de acuerdo con procedimientos conocidos. A manera de ejemplo, se pueden sintetizar las aminas de la fórmula (III) a partir de los nitro derivados de los mismos preparados como se describe en la solicitud de patente WO-A-2003/068760. Los ejemplos que se presentan más adelante dan una ilustración de la síntesis de una amina de la fórmula (III).
En los procesos descritos anteriormente, se debe entender que las condiciones de operación pueden variar sustancialmente dependiendo de los diferentes sustituyentes presentes en los compuestos de la fórmula (I) que se desea preparar. Tales variaciones y adaptaciones se encuentran fácilmente disponibles para una persona capacitada en el arte, por ejemplo a partir de revistas científicas, la literatura de patentes, Chemical Abstracts, y bases de datos de computador, incluida la Internet.
La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se definió anteriormente, en combinación con uno más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones se pueden administrar de manera oral en la forma de tabletas de liberación inmediata o de liberación controlada, cápsulas de gel o gránulos, de manera intravenosa en forma de una solución inyectable, de manera transdérmica en la forma de un dispositivo transdérmico adhesivo, o localmente en forma de una solución, crema o gel.
Una composición sólida para administración oral se prepara por medio de la adición al principio activo de un relleno y, si es del caso, un aglomerante, un agente desintegrante, un lubricante, un colorante o un potenciador del sabor, y convirtiendo la mezcla en una tableta, una tableta recubierta, un granulado, un polvo o una cápsula.
Los ejemplos de rellenos incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio, y los ejemplos de aglomerantes incluyen poli(vinil alcohol), poli(vinil éter), etilcelulosa, metilcelulosa, acacia, goma tragacanto, gelatina, Shellac, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, polietilén glicol, sílice y aceites vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante permitidos para uso en medicamentos.
Los ejemplos de potenciadores de sabor incluyen cacao en polvo, menta en forma de hierbas, polvo aromático, menta en forma de aceite, polvo de bomeol y de canela. Se debe entender que la tableta o el granulado pueden ser recubiertos adecuadamente con azúcar, gelatina o similares.
Una forma inyectable que incluye al compuesto de la presente invención como principio activo se prepara, según sea el caso, mezclando dicho compuesto con un regulador de pH, un agente amortiguador, un agente de suspensión, un solubilizador, un estabilizador, un agente de tonicidad y/o un agente preservante, y convirtiendo la mezcla en una forma J para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un proceso convencional. Cuando sea conveniente, la forma inyectable obtenida se puede liofilizar a través de un proceso convencional.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitán polietoxilado.
Los ejemplos de solubilizadores incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitán polietoxilado y el éster etílico del ácido graso de aceite de ricino.
Además, el estabilizador incluye sulfato de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el agente preservante incluye metil para-hidroxibenzoato, etil para-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertrigliceridemia relacionada con diabetes, hipercolesterolemia y dislipidemia, y también para la prevención y el tratamiento de la obesidad.
La administración efectiva de las dosis y posologías de los compuestos de la invención, destinados a la prevención o el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición causada por, o asociada con la modulación de la actividad de la MTP, depende de un gran número de factores, por ejemplo de la naturaleza del inhibidor, del tamaño el paciente, del objetivo del tratamiento deseado, de la naturaleza de la patología que va a ser tratada, de la composición farmacéutica específica utilizada y de las observaciones y conclusiones del médico tratante.
Por ejemplo, en el caso de una administración oral, por ejemplo una tableta o una cápsula de gel, una dosis adecuada posible de los compuestos de la fórmula (I) está aproximadamente entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente entre 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente aproximadamente entre 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día y más preferiblemente aproximadamente entre 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día de material activo.
Si se consideran pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg con el propósito de ilustrar el rango de dosis oral diaria que puede ser utilizado y como se describió anteriormente, dosis adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) estarán aproximadamente entre 1-10 mg y 1000-10.000 mg por día, preferiblemente aproximadamente entre 5-50 mg y 500-5.000 mg por día, más preferiblemente aproximadamente entre 10,0-100 mg y 100,0-1.000,0 mg por día e incluso más preferiblemente aproximadamente entre 20,0-200,0 mg y aproximadamente 50,0-500,0 mg por día del material activo que contiene un compuesto preferido.
Estos rangos de dosis representan cantidades totales de material activo por día para un paciente dado. El número de administraciones por día con las cuales se administra una dosis pueden variar dentro de proporciones amplias dependiendo de factores farmacocinéticos y farmacológicos, tales como la vida media del material activo, que refleja su velocidad de catabolismo y aclaramiento, y también los niveles mínimo y óptimo de dicho material activo, en plasma sanguíneo o en otros fluidos corporales, que se alcanzan en el paciente y que se requieren para la eficacia terapéutica.
Muchos otros factores también deben ser tenidos en cuenta cuando se determina el número de administraciones diarias y la cantidad de material activo que se debe administrar en una toma de una sola dosis. Entre estos otros factores, y no el último entre ellos, está la respuesta individual del paciente que va a ser tratado.
Los ejemplos que vienen a continuación ilustran la presente invención sin limitarla de ninguna manera. En estos ejemplos, se han utilizado las siguientes abreviaturas:
\bullet TLC: cromatografia en capa delgada
\bullet DCM: diclorometano
\bullet Yld: Rendimiento
\bullet NMR: Resonancia Magnética Nuclear
\bullet DME: dimetil éter
\bullet EtOAc: acetato de etilo
\bullet THF: tetrahidrofurano
\bullet DMA: dimetilacetonida.
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A) Preparación de los ácidos de la fórmula (II) Ejemplo A_{1} Ácido 4'-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil-2-carboxílico
Etapa a
1-bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno
Se disuelven 4-bromofenol (8,65 g; 0,05 mol), 2-metoxietanol (1,1 eq.; 0,055 mot; 4,36 ml) y trifenilfosfina (1,1 eq.; 0,055 mol; 14,4 g) en 210 ml de tolueno. Se lleva el medio de reacción hasta 54ºC y se añade lentamente diisopropil azodicarboxilato (1,0 eq.; 0,05 mol; 10,1 g) disuelto en 21 ml de tolueno. Se deja el medio de reacción a 54ºC durante una hora y luego durante la noche a temperatura ambiente, y luego se evapora hasta sequedad. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografia flash sobre sílice en un gradiente de heptano que contiene 0-100% de DCM para producir 9,6 g del producto esperado en la forma de un aceite.
TLC (1/4 heptano/DCM): Rf = 0,46
Yld = 83,1%
RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) \delta ppm: 3,4 (s, 3 H); 3,7 (m, 2 H); 4,1 (m, 2 H); 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 2 H); 7,4 (m, 2 H).
Etapa b
4'-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil-2-carbaldehído
Se disuelven el 1-bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno obtenido en la etapa anterior (2,30 g; 10,0 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (1,4 eq.; 14 mmol; 2,10 g) y fluoruro de cesio (3,0 eq.; 30,0 nunol; 4,56 g) en 38 ml de DME, y se añade luego tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,3 mmol; 0,347 g) y se calienta el medio de reacción a 65ºC durante 16 horas, y luego a 80ºC durante 4 horas. Se le permite a la mezcla enfriarse hasta temperatura ambiente y se añaden luego 15 ml de éter etílico; se lava el medio de reacción dos veces con 45 ml de agua, y luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografia flash sobre sílice (eluyendo con heptano 0-100% de DCM) para producir 1,36 g del producto esperado en la forma de un aceite.
TLC (1/1 heptano/EtOAc): Rf = 0,54
Yld = 53,1%
RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) \delta ppm: 3,5 (s, 3 H); 3,8 (m, 2 H); 4,2 (m, 2 H); 7,0 (m, 2 H); 7,3 (m, 2 H); 7,5 (m, 2 H); 7,6 (m, J = 7,5; 1,5 Hz, 1 H); 8,0 (dd, J = 7,5; 1,2 Hz, 1 H); 10,0 (d, J = 0,8 Hz, 1 H).
Etapa c
Ácido 4'-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil-2-carboxílico
Se disuelve el 4'-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil-2-carbaldehído de la etapa b (3,691 g; 14,4 mmol) en 45 ml de acetona, se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden luego lentamente 10,85 ml del reactivo de Jones (solución de 3,5 g de trióxido de cromo en una solución de 3,16 ml de ácido sulfúrico en 10 ml de agua). Después de 1 hora a 0ºC, se le permite al medio de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente durante 8 horas. Se evapora el medio de reacción hasta sequedad, se lo recoge en éter y se filtra a través de sílice. Se extrae la fase orgánica con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y se acidula luego la fase acuosa con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con DCM. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad para producir 2,75 g del producto esperado en la forma de un aceite.
TLC (1/2 heptano/EtOAc): Rf = 0,47
Yld = 70,1%
RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) \delta ppm: 3,5 (s, 3 H); 3,8 (m, 2 H); 4,2 (m, 2 H); 7,0 (m, J = 8,7 Hz, 2 H); 7,3 (m, 2 H); 7,4 (m, 2 H); 7,5 (m, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,9 (m, J = 7,6 Hz, 1 H).
B) Preparación de las aminas de la fórmula (III) Ejemplo B_{1} tert-butil 4-(3-aminofenoxi)piperidin-1-carboxilato
Se disuelve tert-Butil 4-(3-nitrofenoxi)piperidin-1-carboxilato (preparado como se describe en WO-A-2003/068760) (10,764 g; 33,39 mmol) en 430 ml de etanol, se añade luego níquel Raney (7,2 g) y se coloca el medio de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno (presión: 50 bar) a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra el medio de reacción a través de Celite y se evapora hasta sequedad para producir cuantitativamente (9,76 g) el producto esperado en la forma de un aceite de color beige.
TLC (97/3 diclorometano/metanol): Rf = 0,53
Yld: cuantitativo
RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) \delta ppm: 1,5 (s, 9 H); 1,7 (m, 2 H); 1,9 (m, 2 H); 3,3 (m, 2 H); 3,7 (m, 2 H); 4,4 (m, 1 H); 6,3 (m, 3 H); 7,1 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,3 (s, 2 H).
C) Acoplamiento de ácido (II) y amina (III) Ejemplo C_{1} 1,1-dimetiletil 4-[3-[[(6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato
(Ejemplo 1 de la tabla de compuestos)
Se disuelve el cloruro de 6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carbonilo (4,72 g; 15,0 mmol), obtenido a partir del ácido 6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carboxílico, de acuerdo a un procedimiento similar a aquel del Ejemplo A_{1}, en 50 ml de diclorometano, y se añade luego trietilamina (1,5 eq.; 22,5 mmol; 3,14 ml). Se añade luego lentamente tert-butil 4-(3-aminofenoxi)piperidin-1-carboxilato (Ejemplo B_{1} 1,0 eq.; 15,0 mmol; 4,39 g) disuelto en 50 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante la noche y luego se lava tres veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografia flash sobre sílice con un gradiente de heptano/EtOAc, para producir 8,06 g del producto esperado.
Yld = 94%
Los ejemplos que vienen a continuación ilustran una cantidad de ejemplos de conversión de la función amina del anillo. de piperidina ring del compuesto obtenido en el Ejemplo C_{1}, o de compuestos similares.
Ejemplo T_{1} Desprotección de la función amina de 6-metil-N-[3-(4-piperidiniloxi)fenil]-4'- (trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
(Ejemplo 2 de la tabla de compuestos)
Se disuelve el tert-butil 4-{3-[(6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carbonil)-amino]fenoxi}piperidin-1-carboxilato del Ejemplo C_{1} (8,53 g; 14,95 g) en 140 ml de diclorometano, y se añade luego lentamente ácido trifluoroacético (16 ml). Se deja el medio de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos, y se evapora hasta sequedad. Se recoge el producto crudo en diclorometano y se lava con uña solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad para producir 7,0 g del producto esperado en la forma de una espuma de color crema.
Yld = cuantitativo.
Ejemplo T_{2} Formación de las amidas N-[3-[(1-acetil-4-piperidinil)oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
(Ejemplo 4 de la tabla de compuestos)
Se disuelven N-[3-(Piperidin-4-iloxi)fenil]-6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carboxamida (70,6 mg; 0,15 mmol) y resina poliestirénica de N-metilmorfolina (3,6 eq.; 0,54 mmol) en 3,5 ml de THF. Se deja que la resina se dilate durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añade luego cloruro de acetoxiacetilo (1,2 eq.; 0,18 mmol; 24,6 mg). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se añaden luego 3,0 eq. de resina poliestirénica de Trisamina (0,45 mmol) y se agita el medio de reacción durante 3 horas más a temperatura ambiente. Después de la filtración, se evapora el filtrado y se purifica el producto crudo por medio de cromatografia flash sobre sílice (elución: gradiente de heptano hasta 100% de acetato de etilo) para producir 82,1 mg del producto esperado.
Yld = 96%
Masa: ES+ = 513,3.
Ejemplo T_{3} Formación de los carbamatos metil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]-carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato
(Ejemplo 5 de la tabla de compuestos)
Se disuelven N-[3-(piperidin-4-iloxi)fenil]-6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carboxamida (612 mg; 1,3 mmol), 2-metoxietil cloroformato (1,4 eq.; 1,8 mmol; 252 mg), trietilamina (1,9 eq.; 2,5 mmol; 0,34 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,1 eq.; 0,13 mmol; 16 mg) en 33 ml de cloroformo. Se somete a reflujo el medio de reacción durante 6 horas y se lava luego con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografia flash sobre sílice con un gradiente de heptano/EtOAc para producir 540 mg del producto esperado en la forma de una espuma de color blanco.
TLC (1/2 heptano/EtOAc): Rf = 0,4
Yld = 73%
Ejemplo T_{4} Formación de las sulfonamidas N-[3-[[1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluoro- metoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
(Ejemplo 18 de la tabla de compuestos)
Se disuelven N-[3-(piperidin-4-iloxi)fenil]-6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carboxamida (94,1 mg; 0,2 mmol) y 3,6 eq. de resina poliestirénica de N-metilmorfolina (0,72 mmol) en 3,5 ml de THF y se deja que la resina se dilate durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añade cloruro de para-metoxibencenosulfonilo (1,2 eq.; 0,18 mmol; 24,6 mg) disuelto en 2,5 ml de THF, se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se añaden luego 3,0 eq. de resina poliestirénica de Trisamina (0,45 mmol) y se agita el medio de reacción durante 3 horas más a temperatura ambiente. Después de la filtración, se evapora el filtrado y se purifica el producto crudo por medio de cromatografia flash sobre sílice (elución: gradiente de heptanos hasta 100% de EtOAc) para producir 113 mg del producto esperado.
Y1d = 88%
Masa: ES- = 639,3.
Ejemplo T_{5} Formación de las ureas N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluoro-metoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida
(Ejemplo 52 de la tabla de compuestos)
Se disuelve N-[3-(piperidin-4-iloxi)fenil]-6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carboxamida (94,1 mg; 0,2 mmol) en 5 ml de diclorometano, y se añade 4-metoxibencil isocianato (1,1 eq.; 31,4 ml). Se agita el medio de reacción durante 8 horas y se añade luego resina poliestirénica de Trisamina (0,3 eq.; 0,6 mmol). Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, se evapora el filtrado y se purifica el producto crudo por medio de cromatografla flash sobre sílice (elución: gradiente de heptano hasta 100% de EtOAc) para producir 103,5 mg del producto esperado.
Yld = 82%
Masa: ES- = 632,4.
Ejemplo T_{6} Formación de las aminas 6-metil-N-[3-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
(Ejemplo 58 de la tabla de compuestos)
Se disuelve N-[3-(piperidin-4-iloxi)fenil]-6-metil-4'-trifluorometoxibifenil-2-carboxamida (94,1 mg; 0,2 mmol) en 1 ml de una mezcla 4/1 de THFBMA, y se añaden luego 4,5 ml de DMA. Se añaden benzaldehído (1,3 eq.; 0,26 mmol; 26,5 ml) y ácido acético (1,0 eq.; 0,2 mmol; 63,6 mg). Después de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añade triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq.; 0,3 mmol; 63,6 mg) y se agita el medio de reacción durante la noche. Se evapora el medio de reacción hasta sequedad, se recoge en diclorometano y se lava sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio y con agua (dos veces), y luego se evapora hasta sequedad. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografia flash sobre sílice (elución: gradiente de heptano hasta 100% de EtOAc) para producir 75 mg del producto esperado.
Yld = 67%
Masa: ES+ = 561,4.
Los compuestos de los Ejemplos T_{1} a T_{6} anteriores, y también otros compuestos que corresponden a la fórmula general (I) de acuerdo con la invención y preparados de acuerdo a procedimientos similares, se recopilan en la siguiente tabla:
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148
Sección biológica experimental Ensayos de actividad biológica Análisis de la inhibición de la actividad de la MTP
Se analizó la inhibición de la actividad de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) por medio del uso del siguiente protocolo de operación.
La inhibición de la actividad de la MTP con un compuesto se puede cuantificar observando la inhibición de la transferencia de un triglicérido marcado, de una partícula donante a una partícula aceptora, en presencia de la MTP. El procedimiento para la preparación de la MTP se basa en el método de Wetterau y Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875, 610). Se toman unos pocos gramos de hígado de hámster dorado y luego se lava varias veces en una solución de sacarosa 250 mM a 0ºC. Todas las etapas siguientes se realizaron a +4ºC. Se prepara un homogenizado con una concentración del 50% en sacarosa 250 mM utilizando un molino de Teflón y luego se centrifuga durante 10 minutos a 10.000 x g a +4ºC. Se centrifuga luego el sobrenadante a 105.000 x g durante 75 minutes a +4ºC. Se descarta el sobrenadante y se recolecta el precipitado microsomal en 3 ml (por g del hígado de partida) de Tris/HCl 150 mM, pH 8,0. Se guardan fracciones de alícuotas de 1 ml a -80ºC hasta el momento de utilizarlas.
Después de descongelar una fracción de microsomas (1 ml), se añaden 12 ml refrigerados de de Tris/HCl 50 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, amortiguadores de pH 7,4 y 1,2 ml de desoxicolato (0,54% en agua). Después de incubación durante 30 minutos a +4ºC con agitación suave, se centrifuga la suspensión a 105.000 x g durante 75 minutos. Se dializa el sobrenadante que contiene la MTP soluble contra Tris/HCl 150 mM, NaCl 40 mM, EDTA 1 mM, azida de sodio al 0,02%, amortiguador de pH 7,4 (5 veces un litro durante 2-3 días). Se almacena la MTP a +4ºC es estable al menos durante 30 días y se la utiliza en forma no modificada en el análisis.
Se preparan las partículas donantes (liposomas) a partir de 208 ml de L-fosfatidilcolina con una concentración de 10 mg/ml en cloroformo, y 480 ml de [^{3}H]-trioleína con una concentración de 0,5 mCi/ml en tolueno. Después de agitación, se evapora la solución bajo una atmósfera de nitrógeno, se recoge en 6 ml de Tris/HCl 50 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, amortiguador de pH 7,4 y se incuba en un baño de ultrasonido durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se almacenan los liposomas a +4ºC y se sonican nuevamente durante 10 minutes antes de cada uso.
Las partículas aceptoras son lipoproteínas biotiniladas de baja densidad (LDL-biot). Estas partículas son suministradas por la compañía Amersham.
Se prepara la mezcla de reacción en placas blancas no tratadas con ½ pozo (Corning Costar) por medio de la adición, en el siguiente orden, de: 5 ml de HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, BSA al 0,1% (p/v), azida de sodio al 0,05% (p/v), amortiguador de pH 7,4; 5 ml de liposomas; 5 ml de LDL-biot; 5 ml de productos para el análisis en DMSO; 5 ml de MTP. Después de incubación durante 18-24 horas a 37ºC, se detiene la reacción por medio de la adición de 100 ml de gránulos para SPA (Análisis de centelleo por Proximidad) de Amersham acoplados a estreptavidina, y se hace recuento de la radioactividad utilizando un equipo Top Count (Packard) al menos una hora después. La inhibición de la transferencia de los triglicéridos con un compuesto se refleja por medio de una reducción en la radioactividad transferida. El porcentaje de inhibición para un compuesto dado se determina con relación a controles que no contienen compuestos en la mezcla de reacción.
Los resultados se expresan en términos de la IC_{50}, es decir, la concentración que permite una inhibición del 50% de la MTP. Estos resultados están resumidos a continuación en la Tabla A para una cantidad de compuestos representativos de la invención.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A
149
Análisis de la secreción de apo B en la linea de células humanas HepG2
Se puede evaluar la actividad de un compuesto de acuerdo con la invención midiendo la inhibición de la secreción de apo B en células HepG2.
Las células HepG2 (ECACC-No. 85011430) son usadas como modelo en el estudio de la secreción hepática in vitro de lipoproteínas (Dixon J. y Ginsberg H., J. Lipid. Res., 1993, 34,167-179).
Se cultivan las células HepG2 en medio modificado de Eagle de Dulbecco que contiene suero de ternera fetal al 10% (DMEM y FBS-Gibco) en placas de 96 pozos bajo una atmósfera de dióxido de carbono al 5% durante 24 horas (aproximadamente 70% de confluencia).
\newpage
Se disuelven los compuestos del análisis con una concentración de 2 ó 10 mM en dimetil sulfóxido (DMSO). Se hacen diluciones seriales (1:3:16) en DMSO y se las añade (1:200-Robot Multimek Beckman) al medio de cultivo (200 mL) y luego se incuba finalmente durante 24 horas en los diferentes pozos que contienen las células HepG2.
Se analiza el sobrenadante del cultivo a las 24 horas diluido 1:5 (solución salina amortiguada con fosfato: PBS que contiene albúmina de suero bovino al) de acuerdo a un método de ELISA tipo sándwich específico para apo B humano.
Los resultados se expresan en términos de IC_{50}, es decir, de la concentración que produce una inhibición del 50% de secreción de apo B en las células HepG2.
En la Tabla B a continuación, se recogen los resultados para una cantidad de compuestos representativos de la invención.
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TABLA B
150
TABLA B (continuación)
151
Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir Ios errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 2004102490 A1 [0007]
\bullet WO 2003068760 A [0028] [0050]
\bullet WO 0242291 A [0007]
Literatura citada en la descripción que no es de patente
\bullet C. J. Glueck; P. S. Gartside; M. J. Mellies; P. M. Steiner. Trans. Assoc. Am. Physicians, 1977, vol. 90, 184 [0004]
\bulletWetterau; Zilversmit. Biochem. Biophys. Acta, 1986, vol. 875, 610 [0060]
\bulletDixon J.; Ginsberg H. J. Lipid. Res., 1993, vol. 34, 167-179 [0067].

Claims (10)

1. Compuestos de la estructura de la aroil-O-piperidina de la fórmula (I):
152
en la cual:
\bullet
Se escoge R^{1} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi;
\bullet
Se escoge R^{2} entre un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical trifluorometilo y un radical trifluorometoxi;
\bullet
Se escoge R^{3} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo;
\bullet
Se escoge R^{4} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical arilo, un radical arilalquilo, un radical arilalquenilo, un radical arilalquinilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterociclilo, un radical heterociclialquilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilalquilo, un radical -C(=Z)-R^{5}, en el cual Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, y un radical -S(O)_{n}-R^{6}, en el cual n representa 1 ó 2,
\bullet
Se escoge R^{5} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilo, un radical arilalquilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilalquilo, un radical-O-R^{7}, un radical -C(=O)-O-R^{7}, un radical -S-R^{8} y un radical -NR^{9}R^{10},
\bullet
Se escoge R^{6} entre un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo;
\bullet
Se escoge R^{7} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical alcoxialquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo;
\bullet
Se escoge R^{8} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo y un radical alquinilo;
\bullet
Se escoge R^{9} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo;
\bullet
Se escoge R^{10} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, opcionalmente sustituido por.un radical -C(=O)-O-R^{7}, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical -S(O)_{n}R^{6}, en el cual n representa 1 ó 2, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical heterocicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heteroarilalquilo;
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, para los cuales el radical R^{3} representa hidrógeno,
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
\bullet
alquilo denota a un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
\bullet
alquenilo denota un radical alquilo lineal o ramificado que contiene al menos una insaturación en la forma de un doble enlace y que contiene de 2 a 6 átomos de carbono,
\bullet
alquinilo denota un radical alquilo lineal o ramificado que contiene al menos una insaturación en la forma de un triple enlace y que contiene de 2 a 6 átomos de carbono,
\bullet
los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo definidos anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos por una o más especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, escogidas entre un radical hidroxilo, un radical alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un radical -C(=O)-O-R^{7}, siendo R^{7} como se definió anteriormente,
\bullet
cicloalquilo denota un radical cicloalquilo mono, bi o tricíclico puenteado o no puenteado que contiene de 3 a 13 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, incluidos también compuestos espirano,
\bullet
heterociclilo denota un radical mono, bi o tricíclico que contiene un total de 3 a 13 átomos, entre los cuales se escogen 1, 2, 3 ó 4, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de nitrógeno y azufre), siendo los otros átomos, átomos de carbono, conteniendo dicho radical heterocíclico opcionalmente también uno o más dobles enlaces, incluidos también compuestos espirano,
\bullet
arilo denota un radical mono, bi o tricíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono,
\bullet
heteroarilo denota un radical aromático mono, bi o tricíclico que contiene un total de 3 a 13 átomos de carbono, entre los cuales se escogen 1, 2, 3 ó 4, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de nitrógeno y azufre), siendo los otros átomos, átomos de carbono,
\bullet
los radicales cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo definidos anteriormente pueden ser opcionalmente sustituidos con una o más especies químicas, que pueden ser idénticas o diferentes, escogidas entre flúor, cloro, bromo yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y -C(=O)-O-R^{7}, siendo R^{7} como se definió anteriormente, y siendo -NR^{9}R^{10}, R^{9} y R^{10} como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1 o a la Reivindicación 2, para los cuales el radical R^{1} representa hidrógeno o un radical metilo,
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los cuales R^{2} representa un radical trifluorometoxi, un radical trifluorometilo, un radical metoxi, o un radical metoxietoxi, y R^{2} representa más preferiblemente un radical trifluorometoxi o un radical trifluorometilo,
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y formas opcionalmente oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los cuales R^{4} representa -S(O)_{2}-R^{6}, -C(=O)-O-R^{7} o -C(=O)-NHR^{10},
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
6. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, en los cuales:
\bullet
R^{1} representa hidrógeno o un radical metilo; y
\bullet
Se escoge R^{2} entre un radical trifluorometoxi, un radical trifluorometilo, un radical metoxi y un radical metoxietoxi, preferiblemente escogido entre un radical trifluorometoxi y un radical trifluorometilo; y
\bullet
R^{3} representa hidrógeno; y
\bullet
R^{4} representa -S(O)_{2}-R^{6}, -C(=O)-O-R^{7} o -C(=O)-NHR^{10},
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y las posibles formas oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, escogidos entre:
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluoro-metoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[(1-acetil-4-piperidinil)oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
metil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
etil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
fenilmetil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metilpropil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
4-nitrofenil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
S-metil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carbotioato;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-fenil-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-etil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-[(1-metiletil)sulfonil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-(fenilsulfonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-[(fenilmetil)sulfonil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil]oxi]-fenil]-6-metil-4'-(trifluoro- metoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(butilsulfonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorornetoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-(4-metoxifeni))-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
etil N-[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil]glicinato;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-i)]carbonil]amino]-fenoxi]-N-2-propenil-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-butil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-(fenilmetil)-1-piperidin carboxamida;
\bullet
metil 2-[[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil]amino]benzoato;
\bullet
N-(3-cianofenil)-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]-carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-[4-(metiltio)fenil]-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-(2-feniletil)-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-hexil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
butil N-[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil] glicinato;
\bullet
4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
metil 4-[[[4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidinil]carbonil]amino]benzoato;
\bullet
N-1,3-benzodioxol-5-il-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxamida;
\bullet
[1,1'-bifenil]-6-metil-N-[[3-[(1-(fenilmetil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)-2-carboxamida;
\bullet
[1,1'-bifenil]-6-metil-N-[3-[[1-(2-tienilmetil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(2-benzofuranilmetil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
metil 4-[3-[[[4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
metil 4-[3-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metoxietil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metoxietil 4-[3-[[[4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-l]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
2-metoxietil 4-[3-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
etil 4-[3-[[[4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
N-[3-[[1(4 metoxibenzoil)-4-piperidinil]oxi]fenil]6-metil-4'(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(5-isoxazolilcarbonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-[2-(4-metoxifenil)acetil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-[2-(acetiloxi)acetil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(3,4-dimetoxibenzoil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-6-metil-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(4-nitrobenzoil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
N-[3-[[1-(5-isoxazolilcarbonil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-[(2E)-1-oxo-2-butenil]-4-piperidinil]oxi]fenil]-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
6-metil-N-[3-[[1-(2-metil-1-oxopropil)-4-piperidinil]oxi]fenil]-1-4'-(trifluorometoxi)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
metil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]-amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
metil 4-[3-[[(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-2-il)carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
1,1-dimetiletil 4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]-carbonil]amino[fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
1,1-dimetiletil-4-[3-[[(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-2-il)carbonil]amino]-fenoxi]-1-piperidin carboxilato;
\bullet
6-metil-N-[3-(4-piperidiniloxi)fenil]-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
\bullet
2-metoxietil-4-[3-[[[6-metil-4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]-carbonil]amino]fenoxi]-1-piperidin carboxilato,
los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas, y formas opcionalmente oxidadas, especialmente óxidos de amina, al igual que los solvatos e hidratos de estos compuestos;
y también las posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque reaccionan un ácido de la fórmula (II) y una amina de la fórmula (III) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual T representa un grupo lábil de protección, y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la Reivindicación 1, para producir los compuestos de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual T, R^{1}, R^{2} y R^{3} son coma se definió anteriormente,
\newpage
la función lábil de protección T es removida para producir los compuestos de la fórmula (I_{A}), que es un caso especial de los compuestos de la fórmula (I) para la cual R^{4} representa hidrógeno:
155
en la cual T, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente
la amina de la fórmula (I_{A}) siendo luego posiblemente convertida en los derivados de amina que forman el conjunto de compuestos de la fórmula (I), en la cual R^{4} es como se define en la Reivindicación 1, con la excepción del hidrógeno, los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos siendo luego posiblemente purificados, según el caso, siendo posiblemente separados, convertidos los isómeros ópticos y/o geométricos de los mismos, si así se desea, en las formas oxidadas de los mismos, especialmente óxidos de amina, o en las formas solvatadas o hidratadas de los mismos, o alternativamente formando sales con un ácido o una base, para producir las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertrigliceridemia relacionada con diabetes, hipercolesterolemia y dislipidemia, pero también para la prevención y el tratamiento de la obesidad.
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