ES2317496T3 - Derivados del trifluorometilbenzamida y los usos terapeuticos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula (I):: ver fórmula** en la cual R1 y R2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son un radical alquilo (C1-C6) o un radical cicloalquilo (C 3-C 10), o de manera alterna los dos radicales R 1 y R 2 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los soporta, un radical heterocíclico saturado de la fórmula (II):** ver fórmula** en la cual: Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, son cadenas basadas en hidrocarburos C1, C2 o C3, opcionalmente sustituidas por uno o más radicales R4, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de un alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10), X es un átomo de carbono, oxígeno o azufre, un grupo >CR6R7 con R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes, representando un grupo OH, -COOAlk, Alk significa alquilo C1-C6, un grupo -CH2OH, un radical arilo (C6-C16) sustituido o no sustituido, un radical aroil (C6-C18) sustituido o no sustituido, un grupo N-R5 siendo R5 un radical alquilo (C 1-C 6), o de manera alterna los dos radicales R 1 y R 2 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que lo soporta, un radical tetrahidroisoquinolil R3 es NO2, NH2, CN, Cl o Br AR es un radical arilo (C 6-C 18) sustituido o no sustituido de la fórmula (III): en la cual R8, R9, R10, R11 y R12, que pueden ser idénticos o diferentes, son seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo (C1-C10) ramificado o no ramificado, un radical arilo sustituido o no sustituido, un radical CN y un grupo trifluorometilo, o de manera alterna R 8 y R 9 o R 9 y R 10 o R 10 y R 11 o R 11 y R 12 juntos forman una cadena -(CH 2) p- con p = 1-5, los isómeros ópticos y geométricos, las formas óxido, solvatos y la formas tautoméricas de estos, y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos con ácidos o bases.
Description
Derivados del trifluorometilbenzamida y los usos
terapéuticos de los mismos.
La presente invención se relaciona con los
derivados de la trifluorometilbenzamida, con procesos para la
preparación de estos derivados, con composiciones farmacéuticas o
medicamentos que comprenden estos derivados, y también con métodos
de tratamiento o prevención, y con el uso de estos derivados como
represores de proteína de transferencia del éster del colesterol,
CETP, para la prevención y tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, y en particular la aterosclerosis, dislipemia y
diabetes tipo II.
La aterosclerosis, y enfermedades
cardiovasculares en general, son una de las principales causas de
muerte en los países desarrollados. A pesar de los esfuerzos
dirigidos hacia la minimización de los factores de riesgo, tales
como fumar, un estilo de vida sedentario y una dieta pobremente
balanceada, y también tratamientos terapéuticos para la dislipemia
utilizando composiciones farmacéuticas, la muerte causada por
infarto de miocardio y otras enfermedades cardiovasculares,
permanece muy alta.
Se ha demostrado que los riesgos de enfermedades
cardiovasculares son altamente dependientes de los niveles de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el plasma sanguíneo.
Mientras que altos niveles de colosterol LDL y
triglicéridos, contribuyen a los riegos de desarrollar enfermedades
cardiovasculares, los altos niveles de colosterol lipoproteínas de
alta densidad (HDL) reducen estos riesgos. De esta manera, la
dislipemia no solo tiene un perfil de riesgo para enfermedades
cardiovasculares, sino que puede abarcar una o más disfunciones
lipídicas.
Entre los muchos factores que actúan sobre los
niveles de triglicéridos, LDL y HDL, CETP (proteína de transferencia
del éster del colesterilo) juegan un papel importante. CETP
cataliza la transferencia e intercambio de los ésteres del
colosterol y triglicéridos entre las HDLs del plasma y las
lipoproteínas de baja densidad (LDLs) y lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDLs) que contienen triglicéridos. La acción de CETP
sobre los niveles de estos varios lípidos contenidos en las
lipoproteínas se incrementa, y se considera como
pro-aterogénico en individuos en quienes el perfil
lípido representa un alto riesgo de enfermedades
cardiovasculares.
De esta manera, la modulación de la actividad de
CETP, ya sea mediante la inhibición directa o por regulación
controlada de la expresión de CETP, se puede considerar como un
medio posible de tratamiento terapéutico (ver, por ejemplo, Kushwaha
et al., J. Lipid Research, 34, (1993),
1285-1297).
Esta es la causa de que los esfuerzos
considerables de investigación han sido dirigidos hacia los
inhibidores de CETP, y han dado lugar a inhibidores del tipo
péptido y no-péptido. Entre estos últimos, se puede
hacer mención de los inhibidores de CETP del tipo
tetrahidroquinolina (EP-A-0 818 448)
o aquellos del tipo 2-arilpiridina
(EP-A-0 796 846), o de manera
alterna aquellos descritos en EPA- 0 818 197, para mencionar solo
unos pocos.
A pesar de la existencia en la literatura de
estos diferentes inhibidores, sigue siendo de principal interés
disponer de inhibidores de CETP novedosos, más eficientes, más
específicos, que tengan una mayor duración de acción, una mejor
absorción y una mejor solubilidad en medio biológico, y muestran
menos riesgos de efectos secundarios.
El solicitante se propone lograr estos
objetivos, en su totalidad o en parte, por medio de los compuestos
de la estructura de trifluorometilbenzamida. Un cierto número de
trifluorometilbenzamidas han sido descritas, pero ninguno de los
datos de literatura sugiere que dichos derivados puedan tener un
efecto sobre la CETP y por esta razón ser útiles en el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares:
- J. Med. Chem., 12, pp.
299-303, (1969): a, a ,a -Trifluorotoluamides as
anticoccidial agents
- FR 2 329 266: Nouveaux
amino-b enzamides, leur préparation et leur
utilisation en tant que médicaments [Novel aminobenzamides,
preparation thereof and use thereof as medicaments]
- Pharmazie 37,H,6, pp. 413-415
(1982): Synthesis of substituted benzamides and benzimidazoles as
anthelmintic and antimicrobial agents
- EP 947 500: Sulfonamide and carboxamide
derivatives and drugs comprising the same as the active
ingredient
- FR 2 838 739: Preparation of
N-[phenyl(piperid-2-yl)methyl]b
enzamides as specific inhibitors of glycine transporters glyt1
andlor glyt2
- WO9206964: Preparation of
pyrimidinoylbenzamides and analogs as acaricides and
insecticides
Los derivados fenil urea para el tratamiento o
la prevención de dislipemia o diabetes tipo II se revelan en WO
2004/007455 A.
\newpage
Derivados del bifenilcarboxamida para el
tratamiento o la prevención de la dislipemia, obesidad o diabetes
tipo II se revelan en WO 2004/017969 A.
Sorprendentemente, el Aplicante ha identificado
novedosos derivados de la trifluorometilbenzamida, que permiten que
estos objetivos se logren.
Más específicamente, la presente invención se
relaciona con derivados de la benzamida de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
\bullet R_{1} y R_{2}, los cuales pueden
ser idénticos o diferentes, son un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) o un radical cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), o de manera alterna los dos
radicales R_{1} y R_{2} juntos forman, con el átomo de nitrógeno
que los soporta, un radical heterocíclico saturado de la fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes,
son cadenas basadas en hidrocarburos C_{1}, C_{2} o C_{3},
opcionalmente sustituidas por uno o más radicales R_{4}, que
pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de un alquilo
(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}),
X es un átomo de carbono, oxígeno o azufre, un
grupo >CR_{6}R_{7} con R_{6} y R_{7}, que pueden ser
idénticos o diferentes, representando un grupo OH, -COOAlk, Alk
significa alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
-CH_{2}OH, un radical arilo (C_{6}-C_{18})
sustituido o no sustituido, un radical aroil
(C_{6}-C_{18}) sustituido o no sustituido, un
grupo N-R_{5} con R_{5} que es un radical
alquilo (C_{1}-C_{6}), o de manera alterna los
dos radicales R_{1} y R_{2} juntos forman, con el átomo de
nitrógeno que los soporta, un radical tetrahidroisoquinolil
\bullet R_{3} es un NO_{2}, NH_{2}, CN,
Cl o Br
\bullet AR es un radical arilo
(C_{6}-C_{18}) sustituido o no sustituido de la
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la cual R_{8}, R_{9},
R_{10}, R_{11} y R_{12}, que pueden ser idénticos o
diferentes, se seleccionan de un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{10}),
ramificado o no ramificado un radical arilo sustituido o no
sustituido, un radical CN y un grupo trifluorometilo, o de manera
alterna R_{8} y R_{9} o R_{9} y R_{10} o R_{10} y
R_{11} o R_{11} y R_{12} juntos forman una cadena
-(CH_{2})_{p} con p = 1-5, los isómeros
ópticos y geométricos, las formas óxido, solvatos y las formas
tautoméricas de estos, y también las farmacéuticamente aceptables
sales de adición de estos con ácidos o
bases.
Los ácidos que se pueden utilizar para formar
sales de compuestos de la fórmula (I) son ácidos orgánicos o
minerales. Las sales resultantes son, por ejemplo, los clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, dihidrógeno
fosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos,
2-naftalenosulfonatos y
para-toluenosulfonatos.
La invención especialmente cubre las sales
farmacéuticamente aceptables, pero también las sales que permiten
una separación o cristalización apropiada de los compuestos de la
fórmula (I), tales como las sales obtenidas con ácidos quirales.
Los ejemplos de ácidos quirales que se pueden
utilizar incluyen ácido
(+)-D-di-O-benzoiltartárico,
ácido
(-)-L-di-O-benzoiltartárico,
ácido
(-)-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico,
ácido
(+)-di-O,O'-p-toluil-D-tartárico,
ácido (R)-(+)-málico, ácido
(S)-(-)-málico, ácido (+)-camfánico,
ácido (-)-camfánico,
R(-)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diil
hidrógeno fosfato,
(S)-(+)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diil
hidrógeno fosfato, ácido (+)-camfórico, ácido
(-)-camfórico, ácido
(S)-(+)-2-fenilpropiónico,
(R)-(-)-2-fenilpropiónico ácido,
ácido D-(-)-mandélico, ácido
L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico y
ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o más de
estos.
La invención también cubre los isómeros ópticos,
en particular cuando sea apropiado, los estereoisómeros y
diastereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I), y también las
mezclas de isómeros ópticos en todas las proporciones, incluyendo
mezclas racémicas.
Los isómeros geométricos, comúnmente conocidos
son isómeros cis y trans, también se incluyen en el campo de la
presente invención, en formas puras o como mezclas en todas las
proporciones.
Dependiendo de la naturaleza de los
sustituyentes, los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar
en diferentes formas tautoméricas que también se incluyen en la
presente invención, solas o como mezclas de dos o más de estas, en
todas las proporciones.
Los compuestos de la fórmula (I) arriba también
incluyen los profármacos de estos compuestos.
El término "profármacos" significa
compuestos que, una vez administrados al paciente, se convierten
química y/o biológicamente en el organismo, en los compuestos de la
fórmula (I).
En la presente descripción de ahora en adelante,
el término "radical alquilo (C_{1}-C_{6}) "
significa una cadena lineal o ramificada basada en hidrocarburos,
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos de radicales alquilo
(C_{1}-C_{6}) son el metil, etil, propil,
isopropil, butil, isobutil, ter-butil, pentil,
isopentil, neopentil, metilbutil, etilpropil, hexil, isohexil,
neohexil, metilpentil, dimetilbutil, etilbutil y
metiletilpropil.
El término radical cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) indica un radical con base en
hidrocarburo mono-, bi- o policíclico que contiene de 3 a 10 átomos
de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo
C_{3}-C_{10} son especialmente los radicales
ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil,
ciclooctil y ciclodecil.
Aún en el contexto de la presente invención, el
término "radical arilo (C_{6}-C_{18})"
significa un radical aromático mono-, bi- o policíclico que
contiene de 6 a 18 átomos de carbono. Los radicales arilo que pueden
ser mencionados incluyen radicales fenil, naftil, antril y
fenantril.
Aún en el contexto de la presente invención, el
término "radical aroil (C_{6}-C_{18})"
significa un radical del tipo aril
(C_{6}-C_{18})-C(=O)-, aril
(C_{6}-C_{18}) que tenga la misma definición que
la anterior. Los radicales aoril (C_{6}-C_{18})
que pueden ser mencionados incluyen los radicales benzoil, naftoil,
antroil y fenantroil.
Heterocíclicos monocíclicos de 5 a 8 miembros,
saturados o insaturados son los derivados de los heterociclos
aromáticos saturados o, respectivamente, los insaturados.
Más particularmente, se puede hacer mención de
la morfolina, piperidina, tiazolidina, oxazolidina,
tetrahidrotienil, tetrahidrofuril, pirrolidina, isoxazolidina,
imidazolidina, tetrahidroquinolina y pirazolidina, y más
particularmente:
Los diferentes grupos arilo y radicales
definidos en la presente descripción, opcionalmente se sustituyen
por uno o más de los siguientes radicales G: trifluorometilo;
estiril; átomo de halógeno; radical aromático heterocíclico
monocíclico bicíclico o tricíclico que comprende uno o más hetero
átomos seleccionados de O, N y S; y opcionalmente sustituidos por
uno o más radicales T como se definen a continuación; un grupo
arilo-CO- en el cual arilo representa un radical
arilo como se define anteriormente, opcionalmente sustituidos por
uno o más radicales T; nitro; ciano; alquilo
(C_{1}-C_{10}); carbonilalquilo
(C_{1}-C_{10}); alcoxicarbonil
(C_{1}-C_{10})-A- en el cual A
representa un alquileno (C_{1}-C_{6}),
alquenileno (C_{2}-C_{6}) o un enlace;
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); trifluorometoxi;
dialquilamino (C_{1}-C_{10}); alcoxi
(C_{1}-C_{10})alquilo
(C_{1}-C_{10}); alcoxi
(C_{1}-C_{10}); arilo
(C_{6}-C_{18}) opcionalmente sustituido por uno
o más radicales T; arilo (C_{6}-C_{18}) alcoxi
(C_{1}-C_{10})(CO)_{n}- en el cual n es
0 o 1, y arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales
T; ariloxi (C_{6}-C_{18}) (CO)n- en el
cual n es 0 o 1 y en el cual arilo se sustituye opcionalmente por
uno o más radicales T; ariltio (C_{6}-C_{18}) en
el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más radicales
T; ariloxi (C_{6}-C_{18})alquilo
(C_{1}-C_{10})(CO)n- en el cual n es 0 o
1 y en el cual el arilo se sustituye opcionalmente por uno o más
radicales T; un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado de 5
a 8 miembros que comprende uno o más hetero átomos seleccionados de
O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más radicales T;
arilcarbonilo (C_{6}-C_{18}) opcionalmente
sustituido por uno o más radicales T; arilcarbonilo
(C_{6}-C_{18})-B-(CO)n-
en el cual n es 0 o 1; B representa un alquileno
(C_{1}-C_{6}) o alquenileno
(C_{2}-C_{6}) y el arilo se sustituye
opcionalmente por uno o más radicales T; arilo
(C_{6}-C_{18})-C-(CO)n-
en el cual n es 0 o 1, C representa un alquileno
(C_{1}-C_{6}) o alquenileno
(C2-C6) y arilo se sustituye opcionalmente por uno o
más radicales T; arilo (C_{6}-C_{18}) fusionado
a un heterociclo saturado o insaturado como se define anteriormente
opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; alquinilo
(C_{2}-C_{10}); T se selecciona de un átomo de
halógeno; arilo (C_{6}-C_{18}); alquilo
(C_{1}-C_{6}); alcoxi
(C_{1}-C_{6}); alcoxi
(C_{1}-C_{6})arilo
(C_{6}-C_{18}); nitro; carboxilo;
alcoxicarboxilo (C1-C6); y T puede representar oxo
si sustituye un heterociclo saturado o insaturado; o de manera
alterna T representa un alcoxi
(C_{1}-C_{6})carbonilalquilo
(C_{1}-C_{6}); o alquilcarbonil
(C_{1}-C_{6})(alquilo
(C_{1}-C_{6}))n- en el cual n es 0 o 1.
Si dos átomos de carbono vecinales se
sustituyen, T puede representar una cadena alquilenodiil
C_{1}-C_{6} o una cadena alquilenodioxi
C_{1}-C_{6}.
El término "átomo de halógeno" significa un
átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.
El término "cadena alquilenodiil" significa
un radical divalente de tipo basado en hidrocarburos alifáticos
lineales o ramificados derivados de los grupos alquilo definidos
anteriormente por abstracción de un átomo de hidrógeno. Los
ejemplos preferidos de cadenas alquilenodiil son las cadenas
-(CH_{2})_{k}- en la cual k representa un número entero
seleccionado de 2, 3, 4, 5 y 6 y las cadenas
>C(CH_{3})_{2} y
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-.
Las cadenas alquilenodioxi indican cadenas
-O-Alk-O- en las cual Alk representa
un alquileno lineal o ramificado, siendo entendido que el alquileno
es como se define anteriormente para el alquilenodiil. Los
significados preferidos de
-O-Alk-O-son, por
ejemplo,
-O-C(CH_{3})_{2}-O
y
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-.
El término "alquenileno" define una cadena
alquileno insaturada que contiene uno o más insaturaciones
etilénicas, preferiblemente una a tres insaturaciones etilénicas.
Ejemplos de cadenas alquileno son -CH=CH- y
-CH=CH-CH=CH-.
El término "alquinilo" significa un grupo
basado en hidrocarburos alifáticos, que contiene una o más
insaturaciones del tipo acetilénico. Un ejemplo preferido es
HC\equivC-.
\newpage
Un primer subgrupo preferido de compuestos de la
invención consiste de los compuestos de la fórmula (I) para la
cual:
\bullet R_{1} y R_{e} forman con el
nitrógeno los siguientes grupos:
siendo los otros sustituyentes como
se definieron
anteriormente.
Un segundo subgrupo preferido de los compuestos
de la invención consiste de los compuestos de la fórmula (I) para
los cuales:
\bullet R_{3} es NO_{2}, NH_{2}, CN, Cl
o Br:
siendo los otros sustituyentes como se
definieron anteriormente.
Un tercer subgrupo preferido de los compuestos
de la invención consiste de los compuestos de la fórmula (I) para la
cual:
\bullet AR es un radical de la fórmula
(III):
con R_{8}, R_{9} y R_{12}
representados por un
hidrógeno;
y R_{10} y R_{11} representados por un
cloro;
siendo los otros sustituyentes como se
definieron anteriormente.
De acuerdo con una modalidad, los compuestos de
la invención son aquellos que combinan las características de estos
tres subgrupos.
Más particularmente, los compuestos preferidos
son aquellos de la fórmula (I) seleccionados de:
\bullet
N-(3,4-diclorofenil)-3-nitro-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-amino-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-ciano-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
2-azepan-1-il-3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-metilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
metil-1-[2-cloro-6-(((3,4-diclorofenil)amino)carbonil)-4-(trifluorometil)fenil]piperidina
-4-carboxilato;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-hidroximetilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(3,5-dimetilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(octahidroisoquinol-2(1H)il)-5-trifluorometilbenzamida.
La invención también se relaciona con
composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden una
cantidad efectiva farmacéuticamente de al menos un compuesto de la
fórmula (I) (principio activo) como se define anteriormente en
combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con una primera modalidad, estas
composiciones son en la forma sólida y pueden tener cualquier forma
de unidad convencional o dispersa. El término "forma de unidad"
significa una conformación, tal como una tableta, una cápsula de
gelatina. El término "forma dispersa" significa cualquier forma
pulverulenta, granular o similar. Estas diversas formas sólidas,
por ejemplo tableta, cápsula de gelatina, polvo o gránulo, pueden
ser del tipo de liberación inmediata o del tipo de liberación
controlada o retardada. Estas composiciones o medicamentos en la
forma sólida generalmente tienen la intención de uso oral,
opcionalmente después de diluir o disolver en un vehículo o
excipiente líquido. Sin embargo, en particular para las formas
pulverulenta o granular, estas composiciones o medicamentos pueden
tener la intención de otras rutas de vía de administración, tales
como la ruta parenteral, preferiblemente la ruta intravenosa, en la
forma de una solución para inyección después de la disolución o
dispersión en un excipiente o vehículo líquido, o vía ruta local o
tópica, después de la disolución o dispersión en una forma
farmacéutica apropiada, por ejemplo una solución, crema, pomada,
gel o similares para la aplicación local o tópica. También pueden
estar concebidas para incorporar tal composición o medicamento en
un dispositivo u otro producto, que preferiblemente sea adhesivo,
para la aplicación en la piel, preferiblemente con el fin de
administrar el principio activo a través de la piel (por ejemplo un
parche transdérmico).
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos
de acuerdo con la invención también, de acuerdo con una segunda
modalidad, pueden ser directamente en la forma de una solución para
administración oral, una solución en singular para inyección
parenteral y preferiblemente intravenosa, o de manera alterna en la
forma de una solución, crema, pomada, gel, o de manera alterna en
cualquier forma de producto o dispositivo para aplicación tópica o
local, el principio activo que posiblemente se disuelva o disperse
en estas composiciones.
De acuerdo con una modalidad, una composición
sólida, por ejemplo para administración oral, se prepara adicionando
al principio activo un relleno y, opcionalmente, un aglutinante, un
desintegrante, un lubricante, un colorante y/o un mejorador del
sabor, y formando la mezcla en una tableta, una tableta cubierta, un
gránulo, un polvo o una cápsula.
Ejemplos de rellenos incluyen lactosa, almidón
de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido
de silicona; ejemplos de aglutinantes incluyen poli(vinil
alcohol), poli(vinil éter), etilcelulosa, metilcelulosa,
acacia, goma tragacanto, gelatina, barniz de goma laca,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de
calcio, dextrina y pectina. Ejemplos de lubricantes incluyen
estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, silica y aceites
vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante
permitido para su uso en medicamentos. Ejemplos de mejoradores del
sabor incluyen polvo de cocoa, menta en forma de hierba, polvo
aromático, menta en forma de aceite, borneol y polvo de canela. No
es necesario decir, que la tableta o gránulo se puede cubrir en
forma debida con azúcar, gelatina.
De acuerdo con una modalidad, una forma
inyectable que comprende el principio activo se prepara, cuando sea
apropiado, por mezcla del citado principio activo con un regulador
de pH, un agente regulador, un agente de suspensión, un
solubilizador, un estabilizador, un agente de tonicidad y/o un
agente conservante, y convirtiendo la mezcla en una forma para
inyección parenteral, por ejemplo, intravenosa, subcutánea o
intramuscular, de acuerdo con un proceso estándar. Cuando sea
apropiado, la forma inyectable obtenida puede ser liofilizada vía
un proceso estándar. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen
metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma
tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sodio y sorbitan
monolaurato polietoxilado. Ejemplos de solubilizantes incluyen
aceite de castor solidificado con polioxietileno, polisorbato 80,
nicotinamida, sorbitan monolaurato polietoxilado y el etil éster de
ácido graso de aceite de castor. Además, los estabilizantes
incluyen sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que
los agentes conservantes incluyen metil
p-hidroxibenzoato, etil
p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y
clorocresol.
La presente invención también se relaciona con
el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la invención para la
preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la
dislipemia, aterosclerosis y/o diabetes tipo II y enfermedades
relacionadas, tales como obesidad y complicaciones microvasculares
(por ejemplo nefropatía y neuropatía). El uso especialmente se
dirige hacia el tratamiento o prevención de estas enfermedades por
medio de un efecto represivo sobre CETP.
La invención también se relaciona con un método
para el tratamiento o prevención de estas enfermedades, método en
el cual una cantidad efectiva de una composición farmacéutica o
medicamento de acuerdo con la invención se administra a un paciente
con necesidad de estos. Para la implementación de dicho método, la
composición farmacéutica o medicamento se puede administrar vía
cualquier ruta apropiada, tal como la ruta oral, la ruta parenteral
o la ruta tópica o local, como emerge especialmente de la presente
descripción.
Más generalmente, la presente invención se
relaciona con un método para el tratamiento o prevención de
cualquier enfermedad, condición o estado causado por o asociado con
la actividad de CETP, para inducir en el paciente una represión de
CETP. Este método hace posible beneficiarse del efecto positivo de
esta represión sobre la prevención y tratamiento de las
enfermedades relacionadas, tales como aquellas descritas
anteriormente.
La administración efectiva de dosis y posologías
de los compuestos de la invención, destinados a la prevención o
tratamiento, dependiendo de un gran número de factores, por ejemplo
el tamaño del paciente, el objetivo deseado del tratamiento, la
naturaleza de la patología que se trata, la composición farmacéutica
específica utilizada y las observaciones y conclusiones del médico
tratante.
Por ejemplo, en el caso de una administración
oral, por ejemplo una tableta o una cápsula de gelatina, una
dosificación apropiada posible del compuesto de la fórmula (I)
(principio activo) es entre aproximadamente 0.1 mg y
aproximadamente 100 mg de principio activo por kg de peso corporal
por día, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 mg/kg y
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más
preferiblemente entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10
mg/kg de peso corporal por día y más preferiblemente entre
aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal
por día.
Si pesos corporales representativos de 10 kg y
100 kg se consideran con el fin de ilustrar el rango de dosificación
oral diaria que se pueden utilizar y como se describe
anteriormente, las dosificaciones apropiadas de los compuestos de
la fórmula (I) estarán entre aproximadamente 1-10 mg
y 1000-10 000 mg por día, preferiblemente entre
aproximadamente 5-50 mg y 500-5000
mg por día, más preferiblemente entre aproximadamente
10.0-100.0 mg y 100.0-1000.0 mg por
día, y más preferentemente entre aproximadamente
20.0-200.0 mg y aproximadamente
50.0-500.0 mg por día de principio activo.
Estos rangos de dosificación representan
cantidades totales de principio activo por día para un paciente
dado. El número de administraciones por día puede variar dentro
proporciones amplias como una función de factores farmacocinéticos
y farmacológicos, tales como la vida media del material activo, que
refleja su velocidad de catabolismo y de despeje, y también los
niveles mínimos y óptimos del citado material activo que se alcanzan
en el plasma sanguíneo u otros fluidos corporales del paciente y que
se requieren para la eficacia terapéutica.
Otros factores también pueden estar considerados
para decidir sobre el número de administraciones diarias y sobre la
cantidad de material activo que deberían ser administrados en una
sola ingesta. Entre estos otros factores, y no menos de los cuales,
es la respuesta individual del paciente que se trata.
La presente invención también se relaciona con
varios procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula
(I), que se ilustran específicamente y con detalle en los esquemas
sintéticos 1 (método A), 2 (método B) y 3 (método C) dados en la
Figura 1, Figura 2 y Figura 3, en las cuales los diferentes
sustituyentes son como se definen anteriormente para los compuestos
de la fórmula (I).
Método A: este es más particularmente
apropiado para los compuestos de la fórmula (I) para la cual R_{3}
representa un grupo NH_{2} o NO_{2}.
En general:
- un ácido
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilo
de la fórmula (IV) representado en la figura 1 se trata con un
agente de cloración en medio de solvente orgánico, y el producto
resultante luego se somete a la acción de una amina AR de la fórmula
(V), R_{8} a R_{12} que se definen como arriba, en medio de
solvente cetónico/agua, para dar una amida de la fórmula (VI),
\newpage
- la amida se somete a la acción de una amina
HNR_{1}R_{2}, R_{1} y R_{2} que se definen como arriba, para
proporcionar el derivado de benzamida de la fórmula (IA),
- opcionalmente, el compuesto de la fórmula (IA)
se convierte en un derivado de benzamida de la fórmula (IB) vía
reducción catalítica bajo hidrógeno.
El proceso se puede realizar iniciando con ácido
2-cloro-5-tifluorometilbenzoico,
que se trata con ácido nítrico en medio sulfúrico para obtener el
ácido de la fórmula (IV) (Welch D.E et al., J. Med. Chem.,
(1969), 12, pp. 299-303). Esta reacción se realiza
a temperatura elevada, especialmente entre 40 y 80ºC, por ejemplo a
aproximadamente 60ºC, por un periodo suficiente, por ejemplo entre
15 minutos y 1 hora. El ácido de la fórmula (IV) obtenida se puede
recuperar en la forma sólida, por ejemplo por precipitación mediante
enfriamiento y opcionalmente la recristalización.
El ácido de la fórmula (IV) luego se trata con
un agente de cloración, tal como PCl_{5}, POCl_{3}, SOCl_{2}
o (COCl)_{2} en reflujo en un solvente aromático, tal como
tolueno o xileno, por un periodo suficiente, que puede oscilar de
una a varias horas, por ejemplo de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 3 horas (por ejemplo 2 horas).
El cloruro de ácido obtenido de esta manera
(opcionalmente después de la evaporación del medio de reacción) se
trata con una amina de la fórmula (V) por un periodo suficiente, que
pueda oscilar de una a varias horas, por ejemplo de aproximadamente
15 horas a aproximadamente 24 horas (por ejemplo 18 horas). La
temperatura de reacción generalmente oscila entre 15ºC y 100ºC, por
ejemplo entre 15ºC y 60ºC y mejor todavía una a temperatura
ambiente entre 15ºC y 30ºC (por ejemplo 25ºC). La reacción se
realiza en una mezcla que comprende agua y un solvente cetónico,
por ejemplo acetona, preferiblemente en una relación de solvente
cetónico/agua entre 0.5 y 3 y mejor todavía una entre 0.5 y 1.5.
Preferiblemente, una solución de amina (V) en el solvente cetónico
(preferiblemente a baja temperatura, por ejemplo 0ºC) gradualmente
se adiciona (por ejemplo gota a gota) a una solución de (IV) en el
medio de solvente cetónico/agua, y la mezcla luego se incuba a la
temperatura deseada. Después de la incubación, un sólido (VI) se
puede precipitar por ejemplo, adicionando agua. De esta manera se
obtiene el compuesto de la fórmula (VI).
El compuesto de la fórmula (VI) luego se trata
con una amina de la fórmula HNR_{1}R_{2}. La reacción
preferiblemente se realiza en un solvente aprótico, tal como un
éter del tipo lineal o cíclico, tal como etil éter,
di-ter-butil éter, diisopropil éter
o dimetoxietano, o de manera alterna del tipo, tal como dioxano o
tetrahidrofurano (THF), tetrahidrofurano y siendo preferido el
dioxano. La temperatura de reacción de la citada reacción
generalmente oscila entre 20ºC y 150ºC, por ejemplo entre 20ºC y
120ºC y mejor todavía una entre 20ºC y 100ºC. El compuesto de la
fórmula (IA) se obtiene de esta manera. Preferiblemente, la amina se
adiciona en una solución de (IV) en el solvente. Después de la
incubación, el derivado de benzamida obtenido (IA) se puede
recuperar y luego opcionalmente se convierte como se describe a
continuación. La recuperación se puede realizar adicionando agua,
extrayendo con acetato de etilo, secando y concentrando la fase
orgánica, disolviendo el etil éter y etano, y luego recuperando y
secando el sólido.
Por reducción catalítica, por ejemplo en la
presencia de un catalizador apropiado, tal como Raney níquel o
paladio, el derivado de benzamida de la fórmula (IB) se obtiene. Más
específicamente, el catalizador se adiciona a una solución del
compuesto de la fórmula (IA) en un solvente aprótico, tal como THF y
se realiza una hidrogenación, preferiblemente a temperatura
ambiente (15-30ºC, por ejemplo 25ºC) y a una presión
parcial apropiada de H_{2}, especialmente entre 30 y 60 bares,
por ejemplo aproximadamente 45 bares. En el final de la reacción, el
catalizador se puede retirar y a continuación se recupera el
compuesto (IB).
Este proceso (método A) se detalla más
particularmente en los Ejemplos 1 y 2.
Método B: esta variante descrita en el
esquema 2 (figura 2) es apropiado más particularmente para los
compuestos de la fórmula (I) para la cual R_{3} representa un
grupo Br o CN.
En general:
- un amino éster de la fórmula (IX) representado
en la Figura 2 se somete a una reacción de Sandmeyer para
proporcionar el correspondiente bromo éster,
- este bromo éster se convierte en el ácido de
la fórmula (XA) por tratamiento con una base en una mezcla
agua/alcohol,
- el ácido se trata con un agente de cloración
en medio de solvente orgánico y el producto resultante luego se
trata con una amina AR de la fórmula (V), R_{8} a R_{12} que se
definen como arriba, en medio de solvente cetónico/agua, para dar
una amida de la fórmula (IC),
- opcionalmente, el compuesto de la fórmula (IC)
se convierte en el derivado de benzamida de la fórmula (ID) por
reacción con CuCN en la presencia de un catalizador basado en una
metal de transición.
El proceso se puede realizar iniciando con el
cloruro de ácido de la fórmula (IV) preparado como en el método A
(etapa 1) en la figura), que luego se trata con etanol a una
temperatura de aproximadamente 10ºC a 50ºC, por ejemplo a
temperatura ambiente. El etil éster de la fórmula (IVA) se obtiene
de esta manera, que se puede recuperar por evaporación, y luego
opcionalmente se purifica, por ejemplo por filtración (ver el
Ejemplo 3, etapa a)).
El compuesto de la fórmula (IVA) luego se trata
con una amina de la fórmula HNR_{1}R_{2}. La reacción
preferiblemente se realiza en un solvente aprótico, tal como un éter
del tipo lineal o cíclico, tal como etil éter,
di-ter-butil éter, diisopropil éter
o dimetoxietano, o de manera alterna del tipo, tal como dioxano o
tetrahidrofurano, tetrahidrofurano y siendo preferido el dioxano. La
incubación puede durar de 12 a 24 horas, por ejemplo
aproximadamente 18 horas, preferiblemente a temperatura ambiente,
entre 15 y 30ºC, por ejemplo 25ºC. Esta etapa se puede realizar
especialmente adicionando la amina a una solución de (IVA) en el
solvente aprótico. Después de la incubación, el compuesto (VIII) se
puede recuperar, por ejemplo adicionando agua y extrayendo el
compuesto con etil éter, siguiendo con un lavado con agua, secando y
opcionalmente concentrando la fase orgánica. De esta manera se
obtiene el compuesto de la fórmula (VIII).
Por reducción catalítica del compuesto de la
fórmula (VIII), se obtiene el compuesto amino de la fórmula (IX).
Esta reducción se puede realizar en la presencia de un catalizador,
tal como Raney níquel o paladio, por ejemplo Pd/C (paladio
soportado sobre carbón vegetal), especialmente adicionando el
catalizador y un solvente, tal como ciclohexeno para el compuesto
(VIII) en un alcohol, tal como etanol, y agitando por 1 a varias
horas (por ejemplo 10), por ejemplo 5 horas, en reflujo. El
catalizador luego se puede retirar, por ejemplo por filtración, y el
sólido opcionalmente purificado, por ejemplo por cromatografía, por
ejemplo sobre silica.
El compuesto (IX) de esta manera obtenido, luego
se trata con ter-butil nitrito y CuBr_{2} en un
solvente polar, por ejemplo acetonitrilo, de acuerdo con una
reacción de Sandmeyer y más particularmente de acuerdo con Doyle
M.P., J. Org. Chem., Vol. 42, No 14, pp. 2426-2431
(1977). Esto se puede realizar adicionando una solución de
compuesto (IX) en el solvente polar, a una solución de
ter-butil nitrito y CuBr_{2}. La temperatura de
reacción preferiblemente se conserva a temperatura ambiente, entre
15 y 30ºC, por ejemplo entre 20 y 25ºC. La reacción se realiza por
algunas decenas de minutos, por ejemplo 1 hora, con agitación. El
compuesto (X) luego se recupera, se concentra y/o purifica; por
ejemplo, el medio se puede verter en EtOAc, la fase orgánica se
lava con agua y luego con solución saturada de NHCO_{3}, y luego
con salmuera; esto se continúa por el secado, por ejemplo sobre
Na_{2}SO_{4}, y la concentración, seguido por la purificación
por cromatografía, por ejemplo sobre silica.
De esta manera se obtiene, el compuesto de la
fórmula (X), compuesto que, por tratamiento con una base, tal como
NaOH o KOH, en una mezcla alcohol/agua (preferiblemente un alcohol
C_{1}-C_{4}, tal como metanol, etanol, propanol
o isopropanol, siendo preferido el etanol), por ejemplo etanol/agua,
la citada reacción que se lleva acabo a temperatura elevada y
preferiblemente en el punto de reflujo de la mezcla agua/alcohol y
preferiblemente con agitación, para proporcionar el compuesto de la
fórmula (XA). La recuperación del compuesto se puede realizar por
precipitación, por ejemplo por evaporación, disolviéndose en agua,
acidificación, lavado y secado del precipitado.
El compuesto (XA) se convierte en un producto de
la fórmula (IC) de acuerdo con un proceso idéntico al descrito para
la producción del compuesto de la fórmula (VI), método A. Este
derivado de benzamida de la fórmula (IC) se puede recuperar y luego
opcionalmente además se convierte como se describe a
continuación.
El compuesto de la fórmula (IC) luego se trata
con CuCN en la presencia de un catalizador basado en una metal de
transición, tal como complejos de Ni(0) y/o Pd(0), por
ejemplo: Ni(PPh_{3})_{4},
Pd(PPh_{3})_{4} y
Pd(PPh)_{2}Cl_{2}, y más particularmente Pd
(PPh_{3})_{4} (Sakalibara Y. et al. Bull. Chem.
Soc. Jpn., 1988, vol 61, pp. 1985-1990 y
EP-A-1 246 813). La relación cianuro
de cobre/compuesto de la fórmula (IC) puede ser entre 0.5 y 5, más
particularmente entre 0.5 y 3 y aún mejor entre 1 y 3, y el
catalizador preferiblemente se utiliza en una cantidad
correspondiente a 0.5-10, preferiblemente
2-6 y más particularmente aproximadamente
4-5% en peso relativo al compuesto de la fórmula
(IC). De esta manera se obtiene, el derivado de benzamida de la
fórmula (ID). Más específicamente, la reacción se puede realizar
como sigue: se adicionan CuCN y el complejo a una solución del
compuesto (IC) en un solvente, tal como DMF; la mezcla se somete a
reflujo por unas pocas horas, por ejemplo 3 horas, bajo una
atmósfera de nitrógeno; esto se puede continuar por enfriamiento,
adición de agua y extracción con, por ejemplo acetato de etilo, y
etapas de lavado y secado de la fase orgánica, y opcionalmente
purificación, por ejemplo por cromatografía, por ejemplo sobre
silica.
Este proceso (método B) se detalla más
particularmente en los Ejemplos 3 y 4.
Método C: este es apropiado más
particularmente para los compuestos de la fórmula (I) para la cual
R_{3} representa un cloro.
En general:
- un cloruro de ácido de la fórmula (XI)
representado en la Figura 3 se somete a la acción de una amina AR de
la fórmula (V), R_{8} a R_{12} que se definen como
anteriormente, en medio de solvente cetónico/agua, para dar una
amida de la fórmula (XII),
- la amida se somete a la acción de una amina
HNR_{1}R_{2}, R_{1} y R_{2} que son como se definen
anteriormente, para proporcionar el derivado de benzamida de la
fórmula (IE).
De acuerdo con esta variante, el
3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometilo)benzoil
cloruro (fórmula (XI)) se trata con una amina de la fórmula (V) por
un periodo que oscila de una a varias horas, por ejemplo de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas. La temperatura
de reacción generalmente oscila entre 0ºC y 50ºC, por ejemplo entre
0ºC y 20ºC y mejor todavía una entre 5ºC y 15ºC. La reacción se
realiza en una mezcla que contiene agua y un solvente cetónico, por
ejemplo acetona, en una relación de solvente cetónico/agua de entre
0.5 y 3 y mejor todavía una entre 0.5 y 1.5. Más específicamente,
el proceso se puede realizar como sigue: se adiciona gradualmente
una solución de (XI) en un solvente cetónico, preferiblemente gota a
gota, a una solución de amina en una mezcla solvente cetónico/agua,
este solvente preferiblemente que es el mismo en ambos casos, por
ejemplo acetona. Después de la incubación con agitación en la
temperatura seleccionada, se puede adicionar agua, especialmente
agua fría, y el precipitado de color blanco formado luego se
recupera, y además se puede tratar como se describe en los ejemplos.
De esta manera se obtiene, el compuesto de la fórmula (XIII).
El compuesto de la fórmula (XII) luego se trata
con una amina de HNR_{1}R_{2}. La reacción preferiblemente se
realiza en un solvente aprótico, tal como un éter del tipo lineal o
cíclico, tal como etil éter,
di-ter-butil éter, diisopropil éter
o dimetoxietano, o de manera alterna del tipo, tal como dioxano o
tetrahidrofurano, tetrahidrofurano y siendo preferido el dioxano.
La temperatura de reacción de la citada reacción generalmente
oscila entre 20ºC y 150ºC, por ejemplo entre 50ºC y 120ºC y mejor
todavía una entre 70ºC y 100ºC. Por ejemplo, una mezcla de
compuesto (XII) y de amina en el solvente aprótico se agita por
varias horas (entre 2 y 20 horas, por ejemplo aproximadamente 6
horas) a la temperatura seleccionada. La mezcla luego se puede
evaporar y el sólido se lleva en una mezcla solvente/agua, tal como
diclorometano/agua, seguido por el secado de la fase orgánica, y
opcionalmente la purificación, por ejemplo por cromatografía, por
ejemplo sobre silica. Se obtiene de esta manera, el derivado de
benzamida de la fórmula (IE).
Este proceso (método C) se detalla más
particularmente en los Ejemplos 5 a 11.
En los procesos descritos anteriormente, se
debería entender que las condiciones de operación pueden variar
sustancialmente como una función de los diferentes sustituyentes
presente en los compuestos de la fórmula (I) que se desea preparar.
Tales variaciones y adaptaciones son fácilmente accesibles para
aquellos de habilidad en el oficio, por ejemplo a partir de las
revisiones científicas, la literatura de patentes, Compendios
Químicos, y bases de datos de ordenador, incluyendo el Internet. De
manera similar, los materiales iniciales son tanto disponibles
comercialmente como accesible vía síntesis que una persona de
habilidad en el oficio puede encontrar fácilmente, por ejemplo en
las diferentes publicaciones y bases de datos descritos
anteriormente.
Los posibles isómeros ópticos de los compuestos
de la fórmula (I) se pueden obtener por una parte vía técnicas
estándar de separación y/o purificación de isómeros, conocidas por
aquellos de habilidad en el oficio, a partir de la mezcla racémica
del compuesto de la fórmula (I). Los isómeros ópticos también se
pueden obtener directamente vía síntesis estéreoselectivas de un
compuesto inicial ópticamente activo.
Los ejemplos a continuación, ilustran la
presente invención. En estos ejemplos y en los datos de resonancia
magnética nuclear de protones (300 MHz NMR), las siguientes
abreviaturas han sido utilizadas: letra s para singlete, d para
doblete, t para triplete, q para cuarteto, o para octeto, m para
multiplete complejo, y b para amplitud. Los cambios químicos
\delta se expresan en ppm, a menos que se especifique de otra
manera. TFA significa ácido trifluoroacético.
Etapa
a)
Después de disolver a temperatura ambiente el
ácido
2-cloro-5-trifluorometilbenzoico
(2.25 g; 10 mmol) en ácido sulfúrico humeante que comprende 20% de
aceite (6 ml), ácido nítrico humeante (1.7 ml) se adiciona gota a
gota durante 30 minutos, así como mantener la temperatura del medio
de reacción por debajo de 60ºC. Después del enfriamiento, se
adiciona hielo y el precipitado se separa completamente, se lava con
agua y se seca. Después de la recristalización a partir de agua,
2.15 g del correspondiente sólido al ácido
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoico
se obtienen (m.p. = 173ºC).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.41 (d, 1 H), 8.71 (d, 1H), 14.30 (s, 1 H).
Etapa
b)
A una solución de ácido
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoico
(1.35 g) en tolueno (15 ml) se le adicionan 1.2 ml de SOCl_{2}.
Después de someter a reflujo por 2 horas, el final de la reacción se
confirma por monitoreo con infrarrojo (nueva banda a 1788
cm^{-1}). El medio de reacción se evapora a sequedad y el aceite
de color amarillo resultante,
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoil
cloruro, se utiliza sin una purificación adicional en la siguiente
etapa.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
c)
A una solución de
3,4-dicloroanilina (2.6 g; 2 eq.) en una mezcla 1/1
acetona/agua (30 ml) se le adiciona gota a gota a 0ºC, una solución
de
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoil
cloruro (2.3 g; 1 eq.) en acetona (10 ml). Después de 18 horas a
temperatura ambiente, se adicionan 20 ml de agua. El sólido
resultante se filtra completamente por succión, se lava con agua y
se seca. 3.1 g de
N-(3,4-diclorofenil)-2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzamida
se obtienen (m.p. = 202ºC).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.47 (m, 2H), 7.67 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.14 (d, 1H), 8.19 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
A una solución de
N-(3,4-diclorofenil)-2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzamida
(0.76 g; 1 eq.) en dioxano (12 ml) se le adiciona piperidina (0.4
ml; 2.2 eq.). Después de la agitación por 18 horas a 25ºC, se
adicionan 10 ml de agua y el producto se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca y se concentra. El aceite de color
naranja obtenido se disuelve en 2 ml de etil éter y 120 ml de
hexano. Después de 3 días a 0ºC, el sólido se filtra completamente
por succión y
se seca. 540 mg de N-(3,4-diclorofenil)-3-nitro-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida se obtienen (m.p. = 144ºC).
se seca. 540 mg de N-(3,4-diclorofenil)-3-nitro-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida se obtienen (m.p. = 144ºC).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.7 (m, 6 H), 3.2 (m, 4 H), 7.4 (m, 2 H), 7.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H),
8.0 (s, 1 H), 8.5 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 10.5 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(3,4-diclorofenil)-3-nitro-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida,
El Ejemplo 1 (4.15 g) en THF (80 ml), se le adiciona Raney níquel
(2 g) bajo nitrógeno. El medio de reacción se hidrogena a
temperatura ambiente bajo una presión de 45 bares. En el final de
la reacción (absorción estable de hidrógeno), el catalizador se
retira y el medio se concentra. 3.15 g de
3-amino-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida
se obtienen como un sólido de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.8 (m, 6 H), 3.2 (m, 4 H), 3.7 (m, 1 H), 4.7 (amplitud s, 1 H), 7.0
(s, 1 H), 7.4 (m, 3 H), 8.0 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.6 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
El
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoil
cloruro (5.5 g; 18 mmol), obtenido en la etapa b) de Ejemplo 1, se
disuelve en etanol (50 ml) y se agita por 1 hora a temperatura
ambiente. Después se evapora a sequedad, el sólido pastoso se
purifica por filtración sobre silica (eluente: diclorometano). 4.2 g
de etil
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoato
se obtienen en la forma de un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.44 (t, 3 H), 4.44 (q, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
A una solución de etil
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoato
(4.2 g; 1 eq.) en dioxano (40 ml) se le adiciona piperidina (3.9
ml; 2.1 eq.). Después de agitar por 18 horas a temperatura ambiente,
el medio se vierte en agua (50 ml) y el producto se extrae con etil
éter. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. Se
obtienen 4.9 g de etil
3-nitro-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoato,
en la forma de un aceite incoloro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.41 (t, 3 H), 1.62 (m, 6 H), 3.05 (m, 4 H), 4.41 (q, 2 H), 7.84
(d, 1 H), 7.88 (d, 1 H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
A una solución de etil
3-nitro-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoato
(4.9 g; 1 eq.) en etanol (50 ml) se le adiciona ciclohexeno (10.5
ml; 7.5 eq.) y Pd/C al 10% (0.6 g), y la mezcla se agita en reflujo
por 5 horas. Después de retirar el catalizador por filtración y
concentrar a sequedad, el sólido pastoso se purifica por
cromatografía sobre silica (eluente: 4/1 pentano/éter). Se obtienen
2.15 g de etil
3-amino-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoato
en la forma de un aceite rojizo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.43 (t, 3 H), 1.64 (s, 2 H), 2.74 (m, 6 H), 4.30 (s, 4 H), 4.38 (q,
2 H), 7.02 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
A una solución de t-butil
nitrito (1.7 ml; 1.9 eq.) y CuBr_{2} (3.25 g; 2.15 eq.) en
acetonitrilo (25 ml) se le adiciona una solución de etil
3-amino-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoato
(2.15 g; 1 eq.) en acetonitrilo (14 ml), mientras se mantiene la
temperatura entre 20 y 25ºC. Después de agitar por una hora a esta
temperatura, el medio se vierte en EtOAc y la fase orgánica se lava
con agua, con NaHCO_{3} saturado y luego con salmuera. Después se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo vacío, el sólido
pastoso se purifica por cromatografía sobre silica (eluente: 9/1
hexano/EtOAc). Se obtienen 830 mg de etil
3-bromo-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoato
en la forma de un aceite de color beige.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.40 (t, 3 H), 1.67 (m, 6 H), 3.07 (s, 4 H), 4.38 (q, 2 H), 7.68
(d, 1 H), 7.88 (d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
A una solución de etil
3-bromo-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoato
(830 mg; 1 eq.) en etanol (30 ml) se le adiciona hidróxido de
potasio (610 mg; 5 eq.). Después de agitar en reflujo por 2 horas,
el medio de reacción se evapora a sequedad, se lleva en agua (20
ml) y se acidifica con HCl 1N. El precipitado se filtra
completamente por succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen
600 mg de ácido
3-bromo-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoico
en la forma de un sólido de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1.58 (m, 3 H), 1.64 (m,
3 H), 3.08 (m, 4 H), 7.84 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 14.07 (s, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
A una solución de ácido
3-bromo-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzoico
(680 mg; 1 eq.) en tolueno (15 ml) se le adiciona SOCl_{2} (0.55
ml). Después de someter a reflujo por 2 horas, el medio de reacción
se evapora a sequedad y el aceite obtenido se lleva en acetona (5
ml). Esta solución se adiciona gota a gota, mientras se mantiene la
temperatura entre 15 y 20ºC, a una solución de
3,4-dicloroanilina (625 mg; 2 eq.) en agua (7 ml) y
acetona (10 ml). Después de agitar por 1 hora a temperatura
ambiente, el precipitado se filtra completamente por succión, se
lava con agua y se seca. Se obtienen 820 mg de
3-bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida
en la forma de un sólido de color blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.8 (m, 6 H) 3.4 (m, 4 H) 7.5 (m, 2 H) 7.9 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.0
(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.4 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida,
Ejemplo 3 (620 mg; 1 eq.) en DMF (10 ml, se desgasifica por 1 hora
con nitrógeno), se adiciona CuCN (200 mg; 1.8 eq.) y
Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg; 0.04 eq.). Después de
someter a reflujo por 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, el
medio de reacción se enfría y vierte en 20 ml de agua. El producto
se extrae con acetato de etilo. Después de lavar con agua y luego
con solución saturada de NaCl, la fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo vacío. El aceite obtenido se
purifica por cromatografía sobre silica (eluente: heptano/EtOAc
9/1). Se obtienen 310 mg de
3-ciano-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida
(sólido de color blanco: m.p. = 175ºC)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.8 (m, 6 H) 3.4 (m, 4 H) 7.5 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 8.7 (d, J=1.9
Hz, 1 H) 11.7 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una solución de arilamina (20 mmol; 2 eq.) en
una mezcla acetona/agua 2/1 (60 ml) se le adiciona gota a gota, a
5ºC, una solución de
3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoil
cloruro (2.68 g; 1 eq.) en acetona (40 ml). Después de agitar por 3
horas a 5ºC, se adicionan 120 ml de agua fría. El precipitado de
color blanco de
N-aril-3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzamida
se filtra completamente por succión, se aclara con agua y luego con
heptano, y se seca bajo vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Una mezcla de
N-aril-3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzamida
(1.7 mmol; 1 eq.) y de cicloalquilamina de la fórmula (II) (3.4
mmol; 2 eq.) se disuelve en dioxano (28 ml) se agita por 6 horas a
90ºC. Después se evapora a sequedad y se lleva en una mezcla
diclorometano/agua, la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de concentrar, el
N-aril-3-cloro-2-(cicloalquilamino)-5-trifluorometilbenzamida
se purifica por cromatografía sobre silica (eluente: heptano/ EtOAc
3/1).
Los compuestos de los Ejemplos
5-11 a continuación se prepararon de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente, utilizando
3,4-dicloroanilina como arilamina y la
cicloalquilamina indicada.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.8 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 3.4 (m, 4 H), 7.5 (m, 2 H), 7.8 (d,
J=1.9 Hz, 1 H), 7.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.6 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 12.7
(s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.1 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.6 (m, 5 H), 3.1 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H),
7.4 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.6 (dd, J=8.7 2.6 Hz, 1 H), 7.7 (d, J=2.3
Hz, 1 H), 8.0 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 13.1 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.7 (m, 1 H), 2.0 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 3.1 (m, 2 H), 4.3 (m, 2
H), 7.3 (m,1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.5 (m, 2 H), 7.6 (dd, J=8.7 2.3 Hz,
1 H), 7.8 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.8 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.5 (m, 1 H),
13.1 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Para la etapa b) de este ejemplo, 6 equivalentes
de metil 4-piperidinacarboxilato se hicieron
reaccionar por 18 horas.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2.0 (m, 4 H), 2.6 (m, 1 H), 3.2 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.8 (s, 3
H), 7.4 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (d, J=1.9 Hz, 1 H),
8.1 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.5 (m, 1 H), 12.7 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.7 (m, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 3.7 (d, J=4.9 Hz, 2 H),
3.78 (m, 2H), 7.4 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 8.0 (d, J=2.6
Hz, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 13.0 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0.9 (m, 1 H), 1.0 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.9 (m, 3 H), 3.0 (m, 2 H),
3.3 (t, J=11.1 Hz, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.7 (m, 1 H), 8.0 (d, J=1.5
Hz, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 12.8 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1.4 (m, 7 H), 1.9 (m, 5 H), 2.9 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 7.5 (m, 2
H), 7.7 (m,1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 13.3 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
La medida de la actividad de CETP se realiza,
determinando la transferencia de ^{3}H-éster del colesterol a
partir de las HDLs con las LDLs biotiniladas.
La transferencia se mide después de la
incubación por 24 horas en la presencia del donante (HDL), aceptor
(LDL) y CETP, con o sin inhibidor. La reacción se detiene y la
transferencia se mide por adición de perlas de estreptavidina SPA
(Amersham).
El incremento en centelleo es proporcional a la
transferencia de ^{3}H-éster del colesterol vía CETP con las
LDLs.
Para realizar la prueba, 10 \mul del
^{3}H-éster del colesterol HDL, 10 \mul de biotinilada LDL y 10
\mul de solución reguladora HEPES (HEPES 50 mM/NaCl 0.15 mM /0.1%
de BSA/0.05% de NaN3, pH 7.4) se mezclan con 10 \mul de CETP (1
mg/ml) y el producto de prueba (1 \mul de la solución stock a 10
mM en DMSO) o 1 \mul de DMSO solo en una microplaca de
96-pozos (Costar).
La selección se realiza a una concentración
final de 10 \muM por pozo en 0.1% de solvente.
Las placas luego se cubren con una película, se
agitan e incuban bajo una atmósfera húmeda a 37ºC por 24 horas.
\newpage
200 \mul de solución de perlas de
estreptavidina SPA (Amersham, TRKQ 7005) se adicionan y se toman las
lecturas de radioactividad 1 hora después en un contador de
centelleo (Top Count, Packard) con un tiempo de lectura de 0.5
minutos.
Los resultados de inhibición se expresan
relativos a la prueba control (CETP + solvente).
Los valores IC_{50} se determinaron y se
expresaron en \muM.
Para todos los Ejemplos 1 a 11, la inhibición es
mayor del 50% a 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet EP 0818448 A [0007]
\bullet EP 0796846 A [0007]
\bullet EP 0818197 A [0007]
\bullet FR 2329266 [0009]
\bullet EP 947500 A [0009]
\bullet FR 2838739 [0009]
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Claims (17)
1. Compuesto de la fórmula (I):
en la
cual:
\bullet R_{1} y R_{2}, los cuales pueden
ser idénticos o diferentes, son un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) o un radical cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), o de manera alterna los dos
radicales R_{1} y R_{2} juntos forman, con el átomo de nitrógeno
que los soporta, un radical heterocíclico saturado de la fórmula
(II):
en la
cual:
Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes,
son cadenas basadas en hidrocarburos C_{1}, C_{2} o C_{3},
opcionalmente sustituidas por uno o más radicales R_{4}, que
pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de un alquilo
(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo
(C3-C10),
X es un átomo de carbono, oxígeno o azufre, un
grupo >CR_{6}R_{7} con R_{6} y R_{7}, que pueden ser
idénticos o diferentes, representando un grupo OH, -COOAlk, Alk
significa alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
-CH_{2}OH, un radical arilo (C_{6}-C_{16})
sustituido o no sustituido, un radical aroil
(C_{6}-C_{18}) sustituido o no sustituido, un
grupo N-R_{5} siendo R_{5} un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}), o de manera alterna los dos
radicales R_{1} y R_{2} juntos forman, con el átomo de nitrógeno
que lo soporta, un radical tetrahidroisoquinolil
\bullet R_{3} es NO_{2}, NH_{2}, CN, Cl
o Br
\bullet AR es un radical arilo
(C_{6}-C_{18}) sustituido o no sustituido de la
fórmula (III):
en la cual R_{8}, R_{9},
R_{10}, R_{11} y R_{12}, que pueden ser idénticos o
diferentes, son seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{10})
ramificado o no ramificado, un radical arilo sustituido o no
sustituido, un radical CN y un grupo trifluorometilo, o de manera
alterna
R_{8} y R_{9} o R_{9} y R_{10} o
R_{10} y R_{11} o R_{11} y R_{12} juntos forman una cadena
-(CH_{2})_{p}- con p = 1-5,
los isómeros ópticos y geométricos, las formas
óxido, solvatos y la formas tautoméricas de estos, y también las
sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos con ácidos o
bases.
2. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación, 1
en la cual R_{1} y R_{2} forman con el nitrógeno:
3. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1
o la Reivindicación 2, para el cual R_{3} representa un NO_{2},
NH_{2}, CN, Cl o Br.
4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual AR representa un radical de
la fórmula (III):
con R_{8}, R_{9} y R_{12}
representando un
hidrógeno;
y R_{10} y R_{11} representando un
cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1,
en el cual:
\bullet R_{1} y R_{2} forman con el
nitrógeno:
\bullet R_{3} representa un NO_{2},
NH_{2}, CN, Cl o Br;
\bullet AR representa el radical de la fórmula
(III):
con R_{8}, R_{9} y R_{12}
representando un
hidrógeno;
y R_{10} y R_{11} representando un
cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1,
seleccionado de:
\bullet
N-(3,4-diclorofenil)-3-nitro-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-amino-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-bromo-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-ciano-N-(3,4-diclorofenil)-2-piperid-1-il-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
2-azepan-1-il-3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-metilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
metil-1-[2-cloro-6-(((3,4-diclorofenil)amino)carbonil)-4-(trifluorometilo)fenil]
piperidina -4-carboxilato;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-hidroximetilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(3,5-dimetilpiperid-1-il)-5-trifluorometilbenzamida;
\bullet
3-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-2-(octahidroisoquinol-2(1H)il)-5-trifluorometilbenzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva farmacéuticamente de al menos un compuesto de la
fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6,
y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 7, para la prevención o tratamiento de la
dislipemia.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 7, para la prevención o tratamiento de la
aterosclerosis.
10. Composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 7, para la prevención o tratamiento de la diabetes
tipo II.
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de
acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, para la
preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la
dislipemia, la aterosclerosis y/o la diabetes tipo II.
12. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de
acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, para la
prevención o tratamiento de la obesidad, complicaciones
microvasculares, nefropatía, neuropatía.
13. Proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, en los cuales R_{3} representa NH_{2} o
NO_{2}, en el proceso que:
el ácido
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilo
de la fórmula (IV)
se trata con un agente de cloración
en medio de solvente orgánico, y el producto resultante luego se
somete a la acción de una amina AR de la fórmula
(V).
R_{8} a R_{12} que se definen como en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 y 4, en medio de solvente
cetónico/agua, para dar una amida de la fórmula (VI),
la amida se somete a la acción de
una amina HNR_{1}R_{2}, R_{1} y Br que se definen como en la
Reivindicación 1 o 2, para proporcionar el derivado de benzamida de
la fórmula
(IA)
14. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 13,
en la cual el compuesto de la fórmula (IA)
se convierte en el derivado de
benzamida de la fórmula
(IB)
vía reducción catalítica bajo
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, en la cual R_{3} representa un Br o CN,
proceso en el cual:
el amino éster de la fórmula (IX)
se somete a una reacción de
Sandmeyer en la presencia de CuBr_{2} para proporcionar el
correspondiente bromo éster, este bromo éster se convierte en el
ácido de la fórmula
(XA)
por tratamiento con una base en una
mezcla
agua/alcohol,
el ácido se trata con un agente de cloración en
medio de solvente orgánico y el producto resultante luego se trata
con una amina AR de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
R_{8} a R_{12} que se definen como en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 y 4, en medio de solvente
cetónico/agua, para dar una amida de la fórmula (IC)
\vskip1.000000\baselineskip
16. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 15,
en la cual el compuesto de la fórmula (IC) se convierte en el
derivado de benzamida de la fórmula (ID)
\vskip1.000000\baselineskip
por reacción con CuCN en la
presencia de un catalizador basado en una metal de
transición.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, en la cual R_{3} representa un Cl, proceso
en el cual:
el cloruro de ácido de la fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
se somete a la acción de una amina
AR de la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{8} a R_{12} que se definen como en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 y 4, en medio de solvente
cetónico/agua, para dar una amida de la fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
la amida se somete a la acción de
una amina HNR_{1}R_{2}, R_{1} y R_{2} que se definen como en
la Reivindicación 1 o 2, para proporcionar el derivado de benzamida
de la fórmula
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