ES2330102T3 - Proceso para la preparacion del hexapeptido biciclico nepadutant. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de compuestos peptídicos bicíclicos de fórmula (I) en fase líquida: **(Ver fórmula)** que comprende las siguientes etapas: 1) desprotección del pentapéptido lineal de fórmula (II) en presencia de un solvente para obtener el compuestos de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en los que A1 y A2 son dos grupos protectores de nitrógeno diferentes entre sí, y R5 y R6, siendo diferentes entre sí, se escogen del grupo formado por grupos benciloxi y grupos alquiloxi inferiores en los cuales la parte alquilo comprende un grupo C1-C4 lineal o ramificado; 2) ciclación intramolecular del compuesto de fórmula (III) procedente de la etapa 1) en presencia de un solvente y de un agente de acoplamiento adecuado dando lugar al compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** en el que R5 es tal como se ha definido anteriormente; 3) desprotección del compuesto de fórmula (IV) procedente de la etapa 2) en presencia de un solvente dando lugar al compuesto de fórmula (V) **(Ver fórmula)** en el que R5 es tal como se ha definido anteriormente; 4) acoplamiento entre el compuesto de fórmula (V) procedente de la etapa 3) y un aminoácido protegido de fórmula (VIa) en presencia de un solvente, dando lugar a compuestos de fórmula (VII) **(Ver fórmula)** en el que A3 es un grupo protector de nitrógeno; R7 se selecciona entre grupos benciloxi y alquioxi inferiores, en los cuales la parte alquilo comprende un grupo C1-C4 lineal o ramificado; R8 es un grupo residual que deriva de un procedimiento de activación del grupo carboxilo; 5) desprotección del compuesto de fórmula (VII) procedente de la etapa 4) en presencia de un solvente dando lugar al compuesto de fórmula (VIII) **(Ver fórmula)** en el que R7 es tal como se ha definido anteriormente; 6) ciclación intramolecular en presencia de un solvente y un agente de acoplamiento adecuado, del compuesto de fórmula (VIII) procedente de la etapa 5) dando lugar a un compuesto bicíclico de fórmula (IX) **(Ver fórmula)** en el que R7 es tal como se ha definido anteriormente; 7) desprotección del compuesto bicíclico de fórmula (IX) procedente de la etapa 6) en presencia de un solvente obteniendo el compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que R7 es tal como se ha definido anteriormente.
Description
Proceso para la preparación del hexapéptido
bicíclico nepadutant.
La presente invención hace referencia a un nuevo
proceso para la preparación de compuestos peptídicos bicíclicos de
fórmula (I) dados a conocer a continuación, útiles como productos
intermedios en la preparación de compuestos farmacológicamente
activos, y en particular en la preparación de glicopéptidos
bicíclicos de fórmula (I-A) dados a conocer a
continuación, que poseen actividad antagonista del receptor NK2 de
la taquiquinina.
Los compuestos de fórmula (I-A)
y en particular el compuesto
[N-4-(2-acetilamino-2-deoxi-\beta-glucopiranosil)-L-asparaginil-L-\alpha-aspartil-L-triptofanil-L-fenilalanil-L-2,3-diaminopropionil-L-leucil]-C-4,2-N-3,5-lactam-C-1,6-N-2,1-lactam
(compuestos de fórmula (I-A) dado a conocer a
continuación, en el cual R_{1} = R_{2} = R_{3} = H, conocido
con la marca comercial de "Nepadutant") son compuestos que
poseen una potente actividad antagonista del receptor NK2 de la
taquiquinina, y pueden, por tanto, ser utilizados para la
preparación de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de
enfermedades, útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades
en las que están implicadas las taquiquininas como
neuromoduladores. En la Patente europea nº 815 126 B1,
particularmente en el Ejemplo 4, se describen este compuesto y
algunos de sus productos intermedios. Este documento describe, en
las páginas 4 y 5, los métodos, ya conoci-
dos en la literatura, de síntesis en fase líquida o sólida de péptidos lineales mediante el acoplamiento secuencial de ami-
noácidos adecuadamente protegidos y su ciclación final subsiguiente, para obtener compuestos de fórmula general (I).
dos en la literatura, de síntesis en fase líquida o sólida de péptidos lineales mediante el acoplamiento secuencial de ami-
noácidos adecuadamente protegidos y su ciclación final subsiguiente, para obtener compuestos de fórmula general (I).
Estos métodos se han descrito de forma muy
general, proporcionándose más detalles para la preparación de
compuestos en los Ejemplos 1 y 2. En estos ejemplos, la síntesis
utilizada es el acoplamiento de aminoácidos Fmoc en fase sólida
hasta que se obtiene de un péptido lineal el cual, tras ser
desprendido de la resina, es ciclado, purificado mediante HPLC y
ciclado de nuevo. Es importante resaltar que, siguiendo esta
trayectoria de síntesis, la cadena glicosídica colgante es
introducida en la etapa de síntesis en fase sólida del péptido
lineal en la resina, en forma de cadena lateral adecuadamente
protegida en la Asparagina.
En Weisshoff y otros, Febs Lett. 491,
99-304, se describe un método para la preparación de
un compuesto de fórmula (I) en el que el proceso en fase líquida
comprende una etapa de purificación mediante HPLC invertida.
Tuchalski y otros (1996) Peptides 1996,
Proceedings of the European Peptide Symposium, 24th, Edinburgh,
Sept. 8-13, 1996'' (Veinticuatroavas Actas del
simposio europeo de péptidos, Edinburgo, 8-13 de
Septiembre de 1996) (1998), fecha del congreso 1996,
845-846, da a conocer cómo puede prepararse el
compuesto citado previamente de fórmula (I), según el método
descrito en Caciagli y otros (1997) J. Peptide Sci. 3,
224-230 en el cual a su vez se refiere a un
compuesto análogo al anteriormente citado compuesto de fórmula (I)
preparado mediante un proceso en fase sólida.
El Solicitante ha hallado ahora de forma
sorprendente un nuevo proceso y más eficiente para la preparación
de compuestos peptídicos bicíclicos de fórmula (I), dados a conocer,
a continuación, útiles como productos intermedios para la
preparación de compuestos con actividad farmacológica. El nuevo
proceso se lleva a cabo enteramente en solución en lugar de en fase
sólida y permite que se obtengan productos con gran pureza y con un
elevado rendimiento.
Es, por tanto, materia de la presente invención
un proceso para la preparación de compuestos peptídicos bicíclicos
de fórmula (I) (Identificador de secuencia nº 1)
que comprende las siguientes
etapas:
1) desprotección del pentapéptido lineal de
fórmula (II) (Identificador de secuencia nº 2) en presencia de un
solvente dando lugar al compuesto de fórmula (III):
en el que A_{1} y A_{2} son dos
grupos protectores de nitrógeno diferentes entre sí, y R_{5} y
R_{6}, también diferentes entre sí, se seleccionan del grupo
formado por grupos benciloxi y alquiloxi inferiores y en los cuales
la parte alquilo comprende un grupo C1-C4 lineal o
ramificado;
2) ciclación intramolecular del compuesto de
fórmula (III) procedente de la etapa 1) en presencia de un solvente
y de un agente de acoplamiento adecuado dando lugar al compuesto de
fórmula (IV) (Identificador de secuencia nº 3):
en el que R_{5} es tal como se ha
definido
anteriormente;
3) desprotección del compuesto de fórmula (IV)
procedente de la etapa 2) en presencia de un solvente dando lugar
al compuesto de fórmula (V)
en el que R_{5} es tal como se ha
definido
anteriormente;
4) acoplamiento entre el compuesto de fórmula
(V) procedente de la etapa 3) y un aminoácido protegido de fórmula
(VIa) en presencia de un solvente, dando lugar a compuestos de
fórmula (VII) (Identificador de secuencia nº 4):
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en el que A_{3} es un grupo protector de
nitrógeno; R_{7} se selecciona entre grupos benciloxi y alquioxi
inferiores, en los cuales la parte alquilo comprende un grupo
C1-C4 lineal o ramificado; R_{8} es un grupo
residual que deriva de un procedimiento de activación del grupo
carboxilo;
5) desprotección del compuesto de fórmula (VII)
procedente de la etapa 4) en presencia de un solvente dando lugar
al compuesto de fórmula (VIII)
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{7} es tal como se ha
definido
previamente;
\newpage
6) ciclación intramolecular, en presencia de un
solvente y de un agente de acoplamiento adecuado del compuesto de
fórmula (VIII) procedente de la etapa 5) dando lugar al compuesto
bicíclico de fórmula (IX)
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{7} es tal como se ha
definido
previamente;
7) desprotección del compuesto bicíclico de
fórmula (IX) procedente de la etapa 6) en presencia de un solvente,
obteniendo el compuesto de fórmula (I)
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en el que R_{7} es tal como se ha
definido
previamente,
El compuesto de fórmula (III) se representa por
el identificador de secuencia nº 2 en el que
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse,
por ejemplo, para la preparación de compuestos glicopeptídicos
bicíclicos de fórmula (I-A) dados a conocer, a
continuación, que poseen una poderosa actividad antagonista del
contra el receptor NK2 de la taquiquinina; el Solicitante ha hallado
un nuevo proceso de preparación, mediante el cual la cadena
colgante glicosídica es introducida en los compuestos de fórmula (I)
mediante una reacción llevada a cabo en solución, y no siendo
necesaria la purificación final del producto mediante HPLC, de
manera que puede conseguirse la producción de dichos productos a
gran escala a costes decididamente inferiores de los de los
procesos de la producción actual.
\newpage
Es una materia adicional de la presente
invención un proceso para la preparación de compuestos
glicopeptídicos bicíclicos de fórmula (I-A)
(Identificador de secuencia nº 5)
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en el que R_{1}, R_{2}, y
R_{3}, iguales o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno o un
grupo protector de oxígeno, que comprende las etapas
siguientes:
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1A) activación de compuestos peptídicos
bicíclicos de fórmula (I) con un agente de acoplamiento adecuado
para obtener un derivado de fórmula (II-A)
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R se selecciona del grupo
formado por benzotriazol, posiblemente substituido con un halógeno,
azabenzotriazol y
succinimidilo;
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
2A) reacción del compuesto de fórmula
(II-A) procedente de la etapa 1A) con un solvente
con un derivado glicosílico de fórmula (III-A)
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en el que R, R_{1}, R_{2}, y
R_{3} son tal como se ha definido anteriormente y en el que dichos
compuestos peptídicos bicíclicos de fórmula (I) se preparan
mediante el proceso descrito
anteriormente.
Es materia adicional de la presente invención un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
(I-A) que parte de compuestos de fórmula (II) y
fórmula (III), pasando a través de la formación del compuesto de
fórmula (I) tal como se ha descrito en los dos procesos previamente
mencionados.
Los procesos de la invención, llevados a cabo
completamente mediante reacciones en solución, en lugar de en fase
sólida, muestran rendimientos inesperadamente elevados y no
requieren la utilización de procesos de purificación mediante HPLC,
permitiendo de este modo una reducción significativa de los costes
de producción y conseguir una preparación a gran escala.
Los grupos protectores de nitrógeno utilizados
en los presentes procesos pueden seleccionarse entre cualquiera de
los grupos protectores que pueden utilizarse en la síntesis de
péptidos, tales como los mencionados en M. Bodansky, "Peptide
Chemistry" (Química de péptidos), Springer Verlag 1988 o en J.
Jones, "The Chemical Synthesis of Peptides" (Síntesis química
de péptidos), Clarendon Press. Oxford 1994. De acuerdo con la
invención, los grupos protectores de nitrógeno se seleccionan
preferentemente del grupo formado por benziloxicarbonilo y
alcoxicarbonilo en los cuales la parte carbonilo comprende un grupo
C1-C4 lineal o ramificado; de forma más preferente
pueden escogerse entre t-butoxicarbonilo (Boc) y
benciloxicarbonilo (Z).
R_{8} es un grupo residual derivado de un
procedimiento de activación, seleccionado preferentemente del grupo
formado por benziloxicarbonilo y alcoxicarbonilo comprendiendo la
parte carbonilo un grupo C1-C4 lineal o ramificado,
succinimidilo, benzotriazol, posiblemente substituido con un
halógeno y azabenzotriazol.
Los péptidos lineales de fórmula (II) pueden
prepararse mediante una de las siguientes estrategias:
- a)
- estrategia por etapas: con esta estrategia los aminoácidos necesarios para obtener el péptido de fórmula (II) se acoplan secuencialmente partiendo de un derivado del aminoácido Dpr de fórmula (X), protegido en nitrógeno y preparado por separado o generado in situ
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en el
que:
A_{2} y A_{4}, diferentes entre sí, son
grupos protectores de nitrógeno, tal como se han definido
anteriormente;
R_{9} es un grupo residual derivado de un
procedimiento de activación, seleccionado preferentemente del grupo
formado por benziloxicarbonilo, alcoxicarbonilo comprendiendo la
parte carbonilo un grupo C1-C4 lineal o ramificado
y succinimidilo;
el derivado de fórmula (X) mencionado
previamente se hace reaccionar con un éster Leu (XI) en presencia de
un solvente
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en el que R_{5} es tal como se ha
definido
previamente,
obteniendo de este modo el dipéptido
A_{4}-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5},
que a continuación es desprotegido mediante un método adecuado
dependiendo del grupo protector de nitrógeno que se desee eliminar y
compatible con el grupo protector que se quiere preservar.
El dipéptido desprotegido de este modo es
acoplado a continuación con el éster activado del aminoácido Phe y
así sucesivamente de forma secuencial con Trp y Asp hasta obtener
los compuestos de fórmula (II).
b) Estrategia 2+2+1: esta estrategia consiste en
el acoplamiento del dipéptido
H-Drp(A_{2})-Leu-R_{5}
monodesprotegido, obtenido tal como se ha descrito anteriormente
según la estrategia a) con un derivado activado del dipéptido que
posee la fórmula (XII)
(XII)A_{5}-Trp-Phe-OH
en el que A_{2} y A_{5},
diferentes entre sí, son grupos protectores de nitrógeno tal como se
ha definido
previamente;
preparado por separado o generado in situ
mediante el acoplamiento de un éster activado de un Trp protegido
en nitrógeno preparado por separado o generado in situ, con
un éster Phe y la subsiguiente hidrólisis del grupo éster.
\newpage
El tetrapéptido resultante
A_{5}-Trp-Phe-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5}
es desprotegido adecuadamente del grupo unido al nitrógeno de Trp y
acoplado con un compuesto de fórmula (VIb)
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que A_{1}, R_{6} y
R_{8} son tal como se ha definido
previamente.
c) estrategia 3+2: de acuerdo con esta
estrategia el tripéptido
A_{1}-Asp(R_{6})-Trp-Phe-OH
obtenido mediante la eliminación del grupo protector de nitrógeno
de los compuestos de fórmula (XII) mencionados previamente, y el
subsiguiente acoplamiento con un compuesto de fórmula (VIb)
mencionado previamente, es acoplado a continuación con el dipéptido
H-Dpr-(A_{2})-Leu-R_{5}
monodesprotegido preparado tal como se ha descrito según el
procedimiento de la estrategia a).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "grupos alcoxilo inferiores" hace referencia a aquellos
grupos alcoxilo en los que la parte alquilo comprende un grupo
C1-C4 lineal o ramificado, seleccionado
preferentemente del grupo formado por metilo, etilo, propilo,
butilo, isopropilo y t-butilo. Ello debe entenderse
también para los grupos alquiloxicarbonilo de la presente
invención, en los cuales la parte alquilo comprende un grupo
C1-C4 lineal o ramificado, seleccionado
preferentemente del grupo formado por metilo, etilo, propilo,
butilo, isopropilo y t-butilo.
El agente acoplador puede seleccionarse entre
cualquiera de los más frecuentemente utilizados en la síntesis de
péptidos, de manera que generen un derivado de aminoácido activado
tales como los mencionados, por ejemplo, en M. Bodansky, "Peptide
Chemistry" (Química de péptidos), Springer Verlag 1988 o en J.
Jones, "The Chemical Synthesis of Peptides" (Síntesis química
de péptidos), Clarendon Press. Oxford 1994.
Los derivados activados, si no se encuentran
disponibles comercialmente, pueden prepararse por separado o in
situ mediante la reacción entre un aminoácido o un péptido y uno
o más de los numerosos agentes de acoplamiento conocidos, tales
como el cloroformato de isobutilo (IBCF), una carbodiimida
seleccionada entre diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (EDAC.HCl) posiblemente en combinación con un
hidroxiderivado seleccionado entre
1-hidroxibenzotriazol(HOBt),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt),
6-cloro-1-hidroxibenzotriazol
(Cl-HOBt) y hidroxisuccinimida (HOSu); una sal de
fosfonio, una sal N-óxido de guanidina o una sal de uronio, tal
como el hexafluorofosfato de
(Benzotriazol-1-iloxi)tri(dimetilamino)fosfononio
(BOP), el hexafluorofosfato de
(Benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidin
fosfonio (PiBOP), el hexafluorofosfato de 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol
(HBTU), el hexafluorofosfato de 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)metilen]-5-cloro-1H-benzotriazol
(HCTU), el tetrafluoroborato de 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)
metilen]-1H-benzotriazol (TBTU), el
hexafluorofosfato de 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio
(HATU), el tetrafluoroborato de 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)metilen]-5-cloro-1H-benzotriazol
(TCTU), el tetrafluoroborato de
O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TOTU), el tetrafluoroborato de
O-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarboximido)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TNTU), o el tetrafluoroborato de
O-(N-succinimidil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TSTU).
Cuando el derivado es generado in situ,
la reacción de acoplamiento se lleva a cabo inmediatamente después
mediante la adición de otro reactivo el cual, obviamente, en el caso
de ciclados intramoleculares, se corresponde con el extremo amino
libre presente en la propia molécula.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
habitualmente en presencia de una amina terciaria tal como
N-metilmorfolino (NMM), trietilamina (TEA) o
diisopropiletilamina (DIPEA) en un solvente orgánico seleccionado
entre los generalmente utilizados en la síntesis de péptidos. Los
solventes preferentes para la reacción de acoplamiento son el
acetato de etilo (AcOEt), la dimetilformamida (DMF) y la
N-metilpirrolidona (NMP).
Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a
cabo a una temperatura que no provoque degradaciones o haga que la
reacción sea demasiado lenta, estando dicha temperatura comprendida
preferentemente entre -20 y +50ºC.
Las desprotecciones se consiguen en los procesos
de la presente invención mediante métodos adecuados para los grupos
a ser eliminados y compatibles con los grupos que quiere retenerse;
generalmente las reacciones de desprotección actuales se llevan a
cabo mediante hidrogenación catalítica o mediante tratamientos con
ácidos o bases.
Para las hidrogenaciones, el catalizador puede
seleccionarse entre aquellas variedades de catalizadores disponibles
y adecuadas para este objetivo; siendo preferente el paladio al 5%
o 10%. El solvente para las reacciones de desprotección mediante
hidrogenación catalítica puede seleccionarse entre aquellos que
disuelven los compuestos presentes en la reacción, excluyendo las
cetonas tales como la acetona, los solventes que alteran el
catalizador y aquellos que reaccionan con los propios componentes
de la reacción. Como solventes para la reacción son preferentes
DMF, NMP, ácidos orgánicos como el ácido acético y el ácido
p-toluén sulfónico (PTSA) y alcoholes tales como el
metanol, el etanol y el isopropanol, o mezclas de los mismos. La
temperatura de la reacción de hidrogenación está comprendida entre
-20 y +50ºC.
Para desprotecciones mediante tratamiento ácido,
se utilizan preferentemente ácidos minerales, tales como el ácido
clorhídrico, o ácidos orgánicos tales como el ácido trifluoroacético
o el ácido fórmico, que pueden utilizarse solos o mezclados con
otros solventes. La temperatura es de entre -20 y +50ºC.
Para desprotecciones mediante tratamiento
básico, se utilizan preferentemente hidróxidos de metales alcalinos
y alcalinotérreos en presencia de un solvente tal como agua,
dioxanos, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, o mezclas de
los mismos; la temperatura está comprendida entre -20 y +50ºC.
El término "grupo protector de oxígeno",
tal como se utiliza en la presente invención, hace referencia a un
grupo protector seleccionado entre los habitualmente utilizados para
la protección de grupos -OH y bien conocidos por los expertos en la
técnica, seleccionados, por ejemplo, del grupo formado por
-COR_{4}, siendo R_{4} un grupo alquilo lineal o ramificado,
con entre 1 y 4 átomos de carbono, el fenilo posiblemente
substituido con un átomo de halógeno, bencilo o benzoilo; el grupo
protector de oxígeno es preferentemente el acetilo.
De acuerdo con la invención, los compuestos
glicopeptídicos de fórmula (I-A) pueden obtenerse
haciendo reaccionar un derivado glicosílico de fórmula
(III-A) con un derivado peptídico activado de
fórmula (II-A), obtenido mediante una reacción de
activación o generado in situ por un compuesto de fórmula
(I). Por tanto, en el proceso de preparación de los compuestos
glicopeptídicos bicíclicos de fórmula (1-A), el
grupo glicosídico no se introduce en el péptido lineal, sino en el
compuesto peptídico bicíclico.
Si se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(III-A) en los cuales R_{1}, R_{2} y R_{3} no
son hidrógeno, los compuestos de fórmula (I-A)
obtenidos pueden ser transformados en los compuestos
correspondientes en los que R_{1} = R_{2} = R_{3} = H,
mediante hidrogenación catalítica o mediante tratamiento ácido o
básico, según la naturaleza de los grupos protectores R_{1},
R_{2} y R_{3}.
Los compuestos glicosílicos de fórmula
(III-A) utilizados preferentemente en el proceso de
la invención se han seleccionado del grupo formado por
2-acetamida-2-deoxi-\beta-D-glucopiranosilamina
y
2-acetamida-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoxi-\beta-D-glucopiranosilamina,
los cuales son conocidos en la literatura y pueden prepararse, por
ejemplo, tal como se describe respectivamente en I. Shin y otros,
Tetrahedron Letters, 42 (2001) 1325-1328 y D.
Macmillan y otros, Organic Letters, Vol. 4, Nº 9, 2002.
Los ejemplos y esquemas de síntesis siguientes
se presentan para ilustrar de modo no limitante la presente
invención.
El esquema 1 muestra la trayectoria de síntesis
en la cual, partiendo de compuestos de fórmula (II) se llega a
compuestos de fórmula (I-A), mientras que los
esquemas 2-4 muestran las tres estrategias
diferentes para la preparación de los compuestos de fórmula
(II).
Los grupos protectores mostrados como ejemplos
son el t-butoxicarbonilo (BOC) y el
benciloxicarbonilo (Z) para los extremos amino y metiléster y el
t-butiléster para los extremos de carboxilo.
Los numerales mostrados al lado de cada
compuesto en los esquemas siguientes corresponden a los numerales
atribuidos a los compuestos en los ejemplos.
La identificación y evaluación de la pureza de
los compuestos preparados se han establecido mediante análisis
elemental, HPLC, ^{1}H-NMR, IR y análisis de
masas.
\newpage
Esquema
1
Síntesis de compuestos de
fórmula
(I-A)
\newpage
Esquema
2
Síntesis de compuestos de
fórmula (II), según la estrategia a) (estrategia por
etapas)
\newpage
Esquema
3
Síntesis de compuestos de
fórmula (II), según la estrategia b) (estrategia 2 + 2 +
1)
\newpage
Esquema
4
Síntesis de compuestos de
fórmula (II), según la estrategia c) (estrategia 3 +
2)
Se calienta una solución de
Z-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dpr(BOC)-Leu-OMe,
preparada tal como se describe en el ejemplo 15, en ácido fórmico a
una concentración de 72 mmol/l, a 40ºC bajo vacío durante 4
horas.
Se evapora la mezcla de reacción bajo presión
reducida y se vuelve a disolver el residuo con una mezcla 8:2 de
CH_{3}CN-H_{2}O.
Se enfría la suspensión a
15-20ºC y se corrige el pH a un valor de 6 añadiendo
solución acuosa al 20% de NMM.
Se evapora el acetonitrilo bajo presión reducida
y se filtra la suspensión resultante.
Se lava el sólido blanquecino obtenido con
H_{2}O y se seca bajo vacío a 30-40ºC obteniéndose
un rendimiento igual a 96,4%.
^{1}H-NMR
dimetilsulfóxido-d_{6}
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,86 (2d; 6H); 1,47-1,75 (m;
3H); 2,32-2,68 (m; 2H); 2,79-3,55
(m; 6H); 3,63 (s; 3H); 4,25-4,65 (m; 5H); 4,99
(AB-Sist,; 2H); 6,91-7,43 (m; 14H);
7,48-7,60 (2d; 2H); 7,82 (b; 2H);
8,03-8,43 (4d; 4H); 10,83 (s; 1H); 12,35 (b;
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
se añaden 2,2 equivalentes de NMM a una solución
de 24 mmol/l de
Z-Asp(OH)-Trp-Phe-Dpr(NH_{2})-Leu-Ome
en DMF y tras 5-10 minutos se añaden 1,2
equivalentes de PyBOP.
Tras 2-3 horas de agitación a
temperatura ambiente se evapora la solución bajo presión reducida
hasta obtener un residuo fluido que se añade gota a gota a una
solución acuosa de NaHCO_{3} 0,5 M.
Se filtra la suspensión resultante y se lava el
sólido obtenido con una mezcla 4:6 de DMF-H_{2}O y
a continuación con H_{2}O hasta conseguir un pH neutro y se seca
bajo vacío a 30-50ºC, obteniéndose un rendimiento
igual a 84,2%.
^{1}H-NMR (DMSO d_{6})
\delta:
0,83 (2d; 6H); 1,34-1,69 (m;
3H); 2,31-2,92 (m; 4H); 3,03-3,91
(m; 4H); 3,61 (s; 3H); 4,17-4,63 (m; 5H); 5,01
(AB-sist,; 2H); 6,84-7,48 (m; 16H);
7,60 (d; 1H); 7,87 (d; 2H); 8,01(t; 1H); 8,27 (d; 1H); 10,81
(s; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución turbia que contiene 77 mmol/l;
de
en una mezcla 8:2 de
dioxano-H_{2}O se calienta a 35ºC y se mantiene a
un pH entre 12,0 y 12,5 mediante adición lenta y continua de NaOH
1,5
N.
Al final de la reacción la solución turbia se
lleva a un pH de 9 mediante adición de HCl 6N, se clarifica
mediante filtración en un lecho filtrante coadyuvante y se acidifica
a pH 3 añadiendo de nuevo HCl 6N.
Se concentra la solución bajo presión reducida
hasta obtener una solución filtrable.
El sólido blanquecino filtrado se lava con una
mezcla 1:1 de dioxano-H_{2}O y se seca bajo vacío
a 30-40ºC, obteniéndose un rendimiento igual a
97,7%. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
\delta:
0,84 (2d; 6H); 1,42-1,76 (m;
3H); 2,29-3,48 (m; 7H); 3,85 m; 1H);
4,10-4,65 (m; 5H); 5,00 (AB-Sist,;
2H); 6,86-7,47 (m; 16H); 7,55-8,36
(4d+m; 5H); 10,80 (d; 1H); 12,65 (b; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 66 mmol/l de
en DMF se hidrogena a temperatura
ambiente en presencia de 1 equivalente de NMM y cantidades
catalíticas de Pd/C al 10% con una humedad del
50%.
Tras permitir la reacción durante 6 horas, se
filtra la suspensión para eliminar el catalizador y el filtrado se
diluye con DMF para obtener una solución de 53 mmol/l de
a la que se añaden 4 equivalentes
de NMM y 1,05 equivalentes de
Z-Asp(OtBu)Osu.
Tras agitar durante 5 horas a temperatura
ambiente se evapora la mezcla bajo presión reducida hasta obtener
un residuo que se añade gota a gota a H_{2}SO4 0,05 N.
Se filtra la suspensión resultante y se lava el
sólido obtenido con una mezcla 1:1 de DMF-H_{2}O y
a continuación con H_{2}O y se seca bajo vacío a
30-40ºC, obteniéndose un rendimiento igual a 93,7%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
\delta:
0,84 (2d; 6H), 1,35 (s; 9H);
1,40-1,70 (m; 3H); 2,20-3,94 (m;
10H); 4,10-4,81 (m; 6H); 4,92-5,12
(AB-Sist.; 2H); 6,74-7,57 (m; 17H);
7,71-8,35 (4d+1t; 5H); 10,70 (s; 1H); 12,70
(b;1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogena una solución de 47 mmol/l de
en DMF a temperatura ambiente, en
presencia de 1 equivalente de DIPEA y cantidades catalíticas de Ps/C
al 10% en un 50% de
humedad.
Tras dejar reaccionar durante aproximadamente 2
horas, se filtra la suspensión para eliminar el catalizador y se
diluye hasta obtener una solución de 19 mmol/l de
Se obtiene Leu-OH a la que se
añaden 1,4 equivalentes de DIPEA y 1,2 equivalentes de HATU.
Tras agitar durante 30-60
minutos a temperatura ambiente se evapora la solución bajo presión
reducida hasta que se obtiene un residuo que se añade gota a gota
en una solución acuosa de NaHCO_{3} 0,5 M. Se filtra la
suspensión resultante y el sólido obtenido se lava con abundante
H_{2}O hasta que se alcanza un pH neutro, y se seca bajo vacío a
30-50ºC, obteniéndose un rendimiento igual a 94,1%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
\delta:
0,88 (2d; 6H); 1,38 (s; 9H);
1,31-1,72 (m; 3H); 2,33-2,99 (m;
6H); 3,20-3,63 (m; 3H); 3,87-4,62
(m; 7H); 6,75-7,50 (m; 13H); 8,04 (b; 1H); 8,56 (d;
1H); 8,76 (d; 1H); 9,18 (b; 1H); 10,84 (s; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una solución de 83 mmol/l de
en ácido fórmico al 90% a 40ºC bajo
vacío durante 2
horas.
Se evapora la mezcla de reacción bajo presión
reducida hasta obtener un residuo denso que se vuelve a disolver en
H_{2}O.
Se filtra la suspensión resultante y se lava el
sólido obtenido con H_{2}O, se seca bajo vacío a
30-40ºC y finalmente se purifica mediante una
columna Sephadex® LH-20, que se eluye con
metanol.
Se obtienen 314 g de un sólido blanco (título
95,2%, rendimiento 82,0%). 1H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,88 (2d; 6H); 1,31-1,77 (m;
3H); 2,32-3,73 (m; 9H); 3,80-4,65
(m; 7H); 6,82-7,51 (m; 13H);
7,94-9,19 (2d; 2b; 4H); 10,85 (s; 1H); 12,20 (s;
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
se añaden 3 equivalentes de NMM,
1,2 equivalentes de HATU y
2-acetamida-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoxi-\beta-D-gluopiranosilamina
a una solución de 0,24 mol/l
de
en DMF a intervalos de 10
minutos.
Tras agitar durante 1 hora a
0-4ºC la mezcla de reacción se evapora bajo presión
reducida hasta obtener un residuo fluido que se añade gota a gota
en una solución acuosa de NaHCO_{3} al 1%.
\newpage
Se filtra la suspensión resultante y el sólido
obtenido se lava con H_{2}O, se seca bajo vacío a
30-40ºC y se purifica mediante cristalización a
partir de una mezcla EtOH-H_{2}O.
Se obtienen 117 g de un sólido blanco (título
96,0%, rendimiento 87,0%). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,80 (d;1H); 8,90 (b;
1H); 8,72 (d; 1H); 8,47 (d; 1H); 8,46 (d; 1H); 8,08 (b; 1H); 7,84
(d; 1H); 7,43 (dd; 1H); 7,33 (dd; 1H); 7,24 (b; 1H); 7,23 (m; 2H);
7,16 (m; 3H); 7,14 (d; 1H); 7,06 (dt; 1H); 7,00 (d; 1H); 6,98 (dt;
1H); 6,90 (t; 1H); 5,18 (dd; 1H); 5,12 (dd; 1H); 4,82 (dd; 1H), 4,18
(dd; 1H); 3,96 (dd; 1H); 3,85 (ddd; 1H); 3,80 (ddd; 1H); 4,53 (m,
1H); 4,47 (m; 1H); 4,43 (m; 1H); 4,39 (m; 1H); 4,16 (m; 1H); 4,08
(m; 1H), 3,58 (m; 1H); 3,30 (m; 1H); 2,98 (m; 1H); 2,88 (m; 1H);
2,86 (m; 1H); 2,70 (m; 1H); 2,65 (m; 1H); 2,60 (m; 1H); 2,19 (m;
1H); 2,00 (s, 3H); 1,96 (s; 3H); 1,90 (s; 3H), 1,73 (s; 3H); 1,65
(m; 1H); 1,52 (m; 1H); 1,37 (m; 1H); 0,92 (d; 3H); 0,85 (d;
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
a)
Se añaden 2 equivalentes de NMM y 1,3
equivalentes de TBTU y
2-acetamida-2-deoxi-\beta-D-glucopiranosilamina
a intervalos de 10 minutos a una solución de 83 mmol/l en DMF
de
(preparado tal como se describe en
el ejemplo
6).
Tras agitar durante 1 hora a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida
hasta obtener un resido aceitoso denso que se vuelve a disolver con
una mezcla 2:8 de
acetonitrilo-t-butoximetano (TBME).
La suspensión resultante se agita vigorosamente durante 30 minutos a
temperatura ambiente y a continuación se filtra.
El sólido obtenido se lava con TBME, se seca
bajo vacío a 25-30ºC y finalmente se purifica
mediante HPLC preparativa utilizando mezclas de eluyentes
compuestas por acetonitrilo y agua.
Se obtienen 151 g de un sólido blanco (título
93,0%, rendimiento 89,3%). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,85 (d; 3H); 0,92 (d; 3H); 1,36 (m; 1H); 1,51
(m; 1H); 1,65 (m; 1H); 1,76 (s; 3H); 2,16 (dd; 1H); 2,57 (dd; 1H);
2,63 (dd; 1H); 2,67 (dd; 1H); 2,83 (dd; 1H); 2,88 (dd; 1H); 2,93 (m;
1H); 3,04-3,09 (m; 2H); 3,27-3,32
(m; 2H); 3,42 (m; 1H); 3,50 (ddd + b; 2H); 3,65 (dd; 1H); 3,96 (b;
1H); 4,09 (m; 1H); 4,12 (m; 1H); 4,35 (m; 1H); 4,43 (m; 1H); 4,50
(m; 1H); 4,53 (m + t; 2H); 4,81 (dd; 1H); 4,94 (d; 1H); 4,98 (d;
1H); 6,91 (b; 1H); 6,98 (t + b; 2H); 7,06 (t; 1H);
7,14-7,17 (m; 4H); 7,24 (t; 2H); 7,27 (b; 1H); 7,33
(d; 1H); 7,42 (d; 1H); 7,77 (d; 1H); 8,05 (b; 1H); 8,10 (d; 1H);
8,51 (d; 1H); 8,77 (d; 1H); 9,00 (b; 1H); 10,84 (d; 1H).
Método
b)
Se añaden 0,04 equivalentes de NaOMe 0,1 N en
MeOH a una solución de 0,89 mol/l de
preparado tal como se describe en
el ejemplo
7.
Tras agitar durante 3 horas a temperatura
ambiente se corrige el pH a 6,5-7 y
se añade Amberlyst®. Tras eliminar la resina, se
concentra la solución bajo presión reducida hasta obtener un
residuo que se diluye en TBME.
La suspensión resultante se filtra y el sólido
blanco obtenido se lava con TBME y se seca bajo vacío a
35-40ºC, obteniéndose un rendimiento igual a
94,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
a)
Se añaden 1,2 equivalentes de NMM a una solución
de 0,66 mol/l de
Z-Dpr(BOC)-OH en DMF. Se
enfría la solución a -25ºC y se añade gota a gota 1 equivalente de
IBCF mientras se mantiene una temperatura inferior a los -20ºC.
Tras aproximadamente 10 minutos, se añade gota a
gota una solución previamente enfriada de 0,78 mol/l que contiene 1
equivalente de H-Leu-OME HCl y NMM
en DMF, manteniendo siempre la temperatura inferior a los -15ºC.
Tras agitar durante una hora la mezcla de
reacción se añade gota a gota a una solución acuosa 0,5 M de
NaHCO_{3}.
La suspensión resultante se filtra y el sólido
obtenido se lava secuencialmente con H_{2}O, H_{2}SO_{4} 0,05
M y H_{2}O hasta alcanzar un pH neutro y se seca bajo vacío a
30-50ºC, obteniéndose un rendimiento igual a
89,0%.
Punto de fusión 122-125ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d6) \delta:
0,85 (2d; 6H); 1,37 (s; 9H);
1,40-1,71 (m; 3H); 3,01-3,36 (m;
2H); 3,61 (s; 3H); 4,06-4,37 (m; 2H); 5,03 (s; 2H);
7,35 (s; 5H); 6,66 (t; 1H); 7,20 (d; 1H); 8,29 (d; 1H).
Método
b)
Se añade 1 equivalente de DCC a una solución de
0,35 mol/l de Z-Dpr(BOC)-OH
en DMF que contiene 1 equivalente de de HOSu, enfriando a
0-5ºC. Se incrementa la temperatura de la mezcla
hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se elimina el
DCC mediante filtración y se añaden 1,2 equivalentes de
H-Leu-Ome HCl y 2,6 equivalentes de
NMM para aclarar el filtrado. Tras agitar a temperatura ambiente
durante 2-3 horas, se diluye la mezcla con
NaHCO_{3} 0,5 N y se enfría a -5ºC.
Se filtra la suspensión resultante y se lava el
sólido obtenido secuencialmente con NaHCO_{3} 0,5 N, una mezcla
2:1 de H_{2}O-DMF y agua, y a continuación se seca
bajo vacío a 30-40ºC, obteniéndose un rendimiento
igual a 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogena a temperatura ambiente una solución
de 0,14 mol/l de
Z-Dpr(BOC)-Leu-OMe
en MeOH que contiene 1 equivalente de PTSA en presencia de
cantidades catalíticas de Pd/C al 10%, 50% de humedad.
Tras dejar reaccionar durante aproximadamente 2
horas, se filtra la suspensión para eliminar el catalizador y se
diluye el filtrado con DMF.
Se evaporan completamente el MeOH y el H_{2}O
bajo presión reducida y se utiliza la solución DMF residual, que
contiene el dipéptido, para el acoplamiento subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto a partir del dipéptido
H-Dpr(BOC)-Leu-OMe
del ejemplo 10, según el método descrito en el ejemplo 9 utilizando
Z-Phe-OH.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
\delta:
0,86 (2d; 6H); 1,38 (s; 9H);
1,40-1,74 (m; 3H); 2,73-3,02 (m;
2H); 3,10-3,41 (m; 2H); 3,62 (s; 3H);
4,17-4,46 (m; 3H); 4,94 (AB-Sist.;
2H); 7,18-7,39 (m; 10H); 6,52 (t; 1H); 7,52 (d; 1H);
8,13 (d; 1H); 8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto a partir del derivado
protegido del ejemplo 11, de acuerdo con el método del ejemplo 10,
utilizando DMF como solvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto utilizando el método del
ejemplo 9 a partir del tripéptido del ejemplo 12 y utilizando
Z-Trp-OH o mediante el acoplamiento
de los dos dipéptidos
Z-Trp-Phe-OH y
H-Dpr(BOC)-Leu-OMe,
obtenidos tal como se describe en los ejemplos 17 y 10
respectivamente.
1H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,86 (2d; 6H); 1,37 (s; 9H);
1,40-1,76 (m; 3H); 2,73-3,41 (m;
6H); 3,62 (s; 3H), 4,16-4,67 (m; 4H); 4,93
(AB-Sist.; 2H); 6,89-7,65 (m; 16H);
6,55 (t; 1H); 8,07 (d; 1H); 8,11 (d; 1H); 8,29 (d; 1H);10,79 (s;
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto a partir del derivado
protegido del ejemplo 13, según el método descrito en el ejemplo
10, utilizando NMP como solvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
a)
Se añaden 1 volumen de CH_{3}CN, 1,5
equivalentes de DIPEA y 1,15 equivalentes de
Z-Asp(OtBu)-OSu a una
solución de 0,16 mol/l de
H-Trp-Phe-Dpr(BOC)-Leu-OMe
en NMP, derivado de la reacción de hidrogenación. Tras agitar
durante 3-4 horas a temperatura ambiente se enfría
la mezcla de reacción a 5ºC y se diluye con H_{2}O. Se filtra la
suspensión resultante y el sólido obtenido se lava con una mezcla
3:7 de CH_{3}CN-H_{2}O y a continuación se seca
bajo vacío a 30-50ºC, obteniéndose un rendimiento
igual a 90%.
Método
b)
Se añaden 1 equivalente de DIPEA, 1,1
equivalente de TBTU y tras 5 minutos 1 equivalente de la solución de
0,25 mol/l de
H-Dpr(BOC)-Leu-OMe
en DMF derivado de la reacción de hidrogenación (ejemplo 10) a una
solución de 0,22 mol/l de
Z-Asp-(OtBu)-Trp-Phe-OH
en DMF enfriada a -5ºC, manteniendo una temperatura inferior a
-5ºC.
Tras agitar durante 2 horas aproximadamente, se
diluye la mezcla de reacción con una solución acuosa de NaHCO_{3}
0,5 M.
Se filtra la suspensión resultante y el sólido
obtenido se lava secuencialmente con H_{2}O, una mezcla 3:4 de
DMF-NaHCO_{3} 0,5 M en H_{2}O y H_{2}O y, a
continuación, se seca bajo vacío a 30-40ºC,
obteniéndose un rendimiento del 84,4%.
Punto de fusión 215-218ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
\delta:
0,86 (2d; 6H); 1,34 (s; 9H); 1,37 (s; 9H),
1,40-1,72 (m; 3H); 2,23-2,67 (m;
2H); 2,71-3,39 (m; 6H); 3,62 (s; 3H);
4,23-4,58 (m; 5H); 5,01 (AB-Sist.,
2H); 6,89-7,58 (m; 16H); 6,50 (t; 1H);
7,87-8,29 (4d; 4H); 10,78 (s; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto, según el método del
ejemplo 9, acoplando los dos aminoácidos
Z-Trp-OH y
H-Phe-OMe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta:
2,88-2,98 (m; 2H); 3,11 (dd;
1H); 3,32 (dd; 1H); 3,62 (s; 3H); 4,40-4,58 (m; 1H);
4,16-4,30 (m; 1H); 5,11 (s; 2H); 5,45 (d; 1H), 6,11
(d; 1H); 6,72-6,85 (m; 2H),
6,92-7,46 (m; 12H); 7,67 (d; 1H); 8,03 (s; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto a partir del éster de
metilo del ejemplo 16, según el método descrito en el ejemplo
3.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta:
2,70-3,15 (m; 4H);
4,20-4,36 (m; 1H); 4,38-4,55 (m;
1H); 4,92 (s; 2H); 6,85-7,42 (m; 15H); 7,63 (d; 1H);
8,26 (d; 1H); 10,81 (s; 1H); 12,30 (b; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto a partir del derivado
protegido del ejemplo 17, según el método del ejemplo 10, utilizando
ácido acético como solvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto según el método del
ejemplo 15 (método a) a partir del dipéptido del ejemplo 18.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,35 (s; 3H); 2,21-2,67 (m; 2H);
2,71-3,18 (m; 4H); 4,22-4,58 (m;
3H); 5,00 (AB-Sist.; 2H); 6,87-7,43
(m; 14H); 7,55 (m; 2H); 7,94 (d; 1H); 8,17 (d; 1H); 10,80 (s; 1H);
12,25 (b; 1H).
<110> Menarini Ricerche S.p.A.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Proceso para la preparación de
compuestos peptídicos bicíclicos
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 3874PTWO
\vskip0.400000\baselineskip
<150> FI2002A000239
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2002-06-12
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<170> Versión de patente 3.2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> pentapéptido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a un grupo
benziloxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4) .. (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) .. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> METILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> pentapéptido cíclico
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a un grupo
benziloxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Dpr se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4) .. (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) .. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> METILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> pentapéptido cíclico
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a un grupo
benziloxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Dpr se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4) .. (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hexapéptido cíclico
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a un grupo
benziloxicarbonilo y a un grupo tert-butilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2) .. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Dpr se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-aminopropiónico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hexapéptido bicíclico
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Leu se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a un grupo
tert-butilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Dpr se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) .. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hexapéptido bicíclico
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Leu se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Dpr se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) .. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> glicopéptido bicíclico
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Leu se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARBOHYD
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a
2-acetamida-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoxi-beta-D-glucopiranosilamina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Dpr se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) .. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> glicopéptido bicíclico
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Leu se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARBOHYD
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a
2-acetamida-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoxi-beta-D-glucopiranosilamina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> LUGAR
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp y Dpr se unen entre sí formando
un ciclo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) .. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> tetrapéptido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Trp se une a un grupo a
benziloxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) .. (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dpr se une a un grupo a un grupo
tert-butoxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> METILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> tetrapéptido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dpr se une a un grupo a un grupo
tert-butoxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> METILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> pentapéptido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp se une a un grupo
tert-butoxi y a un grupo benziloxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISC
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4) .. (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Dpr (por ejemplo, ácido
2,3-diaminopropiónico)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Dpr se une a un grupo
tert-butoxicarbonilo
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> METILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip1cm
Claims (24)
1. Proceso para la preparación de compuestos
peptídicos bicíclicos de fórmula (I) en fase líquida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las siguientes
etapas:
1) desprotección del pentapéptido lineal de
fórmula (II) en presencia de un solvente para obtener el compuestos
de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que A_{1} y A_{2} son dos grupos
protectores de nitrógeno diferentes entre sí, y R_{5} y R_{6},
siendo diferentes entre sí, se escogen del grupo formado por grupos
benciloxi y grupos alquiloxi inferiores en los cuales la parte
alquilo comprende un grupo C1-C4 lineal o
ramificado;
\newpage
2) ciclación intramolecular del compuesto de
fórmula (III) procedente de la etapa 1) en presencia de un solvente
y de un agente de acoplamiento adecuado dando lugar al compuesto de
fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{5} es tal como se ha
definido
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
3) desprotección del compuesto de fórmula (IV)
procedente de la etapa 2) en presencia de un solvente dando lugar
al compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{5} es tal como se ha
definido
anteriormente;
\newpage
4) acoplamiento entre el compuesto de fórmula
(V) procedente de la etapa 3) y un aminoácido protegido de fórmula
(VIa) en presencia de un solvente, dando lugar a compuestos de
fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A_{3} es un grupo
protector de nitrógeno; R_{7} se selecciona entre grupos benciloxi
y alquioxi inferiores, en los cuales la parte alquilo comprende un
grupo C1-C4 lineal o ramificado; R_{8} es un grupo
residual que deriva de un procedimiento de activación del grupo
carboxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
5) desprotección del compuesto de fórmula (VII)
procedente de la etapa 4) en presencia de un solvente dando lugar
al compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{7} es tal como se ha
definido
anteriormente;
\newpage
6) ciclación intramolecular en presencia de un
solvente y un agente de acoplamiento adecuado, del compuesto de
fórmula (VIII) procedente de la etapa 5) dando lugar a un compuesto
bicíclico de fórmula (IX)
en el que R_{7} es tal como se ha
definido
anteriormente;
7) desprotección del compuesto bicíclico de
fórmula (IX) procedente de la etapa 6) en presencia de un solvente
obteniendo el compuesto de fórmula (I)
en el que R_{7} es tal como se ha
definido
anteriormente.
2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
los péptidos lineales de fórmula (II) se obtienen mediante una
estrategia de acoplamiento secuencial de los aminoácidos adecuados
partiendo de un derivado del aminoácido Dpr de fórmula (X),
protegido en nitrógeno y preparado por separado o generado in
situ.
en el
que,
A_{2} y A_{4}, diferentes entre sí, son
grupos protectores de nitrógeno;
R_{9} es un grupo residual derivado de un
procedimiento de activación, seleccionado preferentemente del grupo
formado por benciloxicarbonilo, aloxicarbonilo comprendiendo un
grupo C1-C4 lineal o ramificado en la parte
alquilo, y succinimidilo;
según las siguientes etapas:
- reacción del derivado de fórmula (X) citado
anteriormente en presencia de un solvente con un éster de Leu de
fórmula (XI)
en el que R_{5} se define como en
la reivindicación 1, obteniéndose el dipéptido
A_{4}-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5},
- desprotección del dipéptido
A_{4}-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5},
obteniendo el dipéptido
H-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5}
monodesprotegido;
- acoplamiento del dipéptido
H-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5}
monodesprotegido con el éster activado del aminoácido Phe
subsiguiente y así sucesivamente con Trp y Asp, hasta obtener los
compuestos de fórmula (II).
3. Procedimiento, de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual los péptidos lineales de fórmula (II)
se obtienen mediante una estrategia de síntesis que comporta las
siguientes etapas:
- acoplamiento del dipéptido
H-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5}
monodesprotegido, obtenido tal como se describe en la
reivindicación 2, con un derivado activado del dipéptido de fórmula
(XII) siguiente:
(XII)A_{5}-Trp-Phe-OH
en el que A_{2} y A_{5},
diferentes entre ellos, son grupos protectores de nitrógeno,
preparados por separado o generados in situ mediante el
acoplamiento de un éster activado de Trp protegido en nitrógeno
preparado por separado o generado in situ, con un éster Phe
y la hidrólisis subsiguiente del grupo éster, obteniendo el
tetrapéptido
A_{5}-Trp-Phe-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5},
- desprotección adecuada del tetrapéptido
A_{5}-Trp-Phe-Dpr(A_{2})-Leu-R_{5},
a partir del grupo unido al nitrógeno de Trp,
- acoplamiento del tetrapéptido desprotegido con
un compuesto de fórmula (VIb)
en el que A_{1}, R_{6} y
R_{8} se definen como en la reivindicación
1.
4. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
los péptidos lineales de fórmula (II) se obtienen mediante una
estrategia de síntesis del tipo 3+2 que supone el acoplamiento del
tripéptido
A_{1}-Asp(R_{6})-Trp-Phe-OH,
obtenido mediante la eliminación del grupo protector de nitrógeno
de los compuestos de fórmula (XII) citados anteriormente, el
acoplamiento subsiguiente con un compuesto de fórmula (VIb) citado
anteriormente y a continuación el acoplamiento adicional con el
dipéptido
H-Dpr-(A_{2})-Leu-R_{5}
monodesprotegido preparado tal como se describe en la
reivindicación 2.
5. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
dichos grupos protectores de nitrógeno se seleccionan del grupo
formado por benciloxicabonilo y alcoxicarbonilos en los que la parte
alquilo comprende un grupo C1-C4 lineal o
ramificado.
6. Proceso, según la reivindicación 5, en el que
dichos grupos protectores de nitrógeno se seleccionan entre
t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
7. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
dicho grupo R_{8} se selecciona del grupo formado por
beniciloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo comprendiendo un grupo
C1-C4 lineal o ramificado en la parte alquilo,
succinimidilo, benzotriazol posiblemente substituido con un
halógeno y azabenzotriazol.
8. Proceso, según las reivindicaciones 1 a 7, en
el dicho grupo C1-C4 lineal o ramificado se
selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, butilo,
isopropilo y t-butilo.
9. Proceso para la preparación de un compuesto
glicopeptídico de fórmula (I-A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1}, R_{2}, y
R_{3}, iguales o diferentes entre sí, pueden ser hidrógeno o un
grupo protector de oxígeno, que comprende las etapas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
1A) activación de compuestos peptídicos
bicíclicos de fórmula (I) con un agente de acoplamiento adecuado
obteniendo un derivado de fórmula (II-A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R se selecciona del grupo
formado por benzotriazol, posiblemente substituido con un halógeno,
azabenzotriazol y
succinimidilo;
\newpage
2A) reacción del compuesto de fórmula
(II-A) procedente de la etapa 1A) en presencia de un
solvente con un derivado glicosídico de fórmula
(III-A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R, R_{1}, R_{2}, y
R_{3} son tal como se ha definido
anteriormente
caracterizado porque dichos compuestos
peptídicos bicíclicos de fórmula (I) se preparan mediante el proceso
de acuerdo con la reivindicación 1.
10. Proceso, según la reivindicación 9, en el
que los compuestos de fórmula (I-A) en los que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son diferentes de H, se transforman en
los compuestos correspondientes de fórmula (I-A) en
los que R_{1} = R_{2} = R_{3} = H, mediante una reacción de
desprotección en presencia de un solvente.
11. Proceso, según la reivindicación 9, en el
que dichos grupos protectores de oxígeno se seleccionan del grupo
formado por -COR_{4} en el que R_{4} es un grupo alquilo
C1-C4 lineal o ramificado, fenilo posiblemente
substituido con un átomo de halógeno, bencilo o benzoilo.
12. Proceso, según la reivindicación 11, en el
que dicho grupo C1-C4 se selecciona del grupo
formado por metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo y
t-butilo.
13. Proceso, según la reivindicación 12, en el
que dicho grupo alquilo C1-C4 es metilo.
14. Proceso, según la reivindicación 9, en el
que dichos derivados glicosídicos de fórmula (III-A)
se seleccionan del grupo formado por
2-acetamida-2-deoxi-\beta-D-glucopiranosilamina
y
2-acetamida-3,4,6-tri-O-acetil-2-deoxi-\beta-D-glucopiranosilamina.
15. Proceso, según las reivindicaciones 1 a 9,
en el que dicho agente de acoplamiento se selecciona del grupo
formado por isobutilo, cloroformato, carbodiimida posiblemente en
combinación con un hidroxiderivado, sales de fosfonio, sales de
N-óxido de guanidina y sales de uronio.
16. Proceso, según la reivindicación 15, en el
que dichas carbodiimidas se seleccionan entre
diciclohexilcarbodiimida y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
dicho hidroxiderivado se selecciona entre
1-hidroxibenzotriazol,
6-cloro-1-hidroxibenzotriazol,
hidroxisuccinimida y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
dichas sales de fosfonio, sales de N-óxido guanidina y sales de
uronio se seleccionan entre hexafluorofosfato de
(Benzotriazol-1-iloxi)tri(dimetilamino)fosfonio,
hexafluorofosfato de
(Benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidin
fosfonio, hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio-3-óxido,
hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio-3-óxido,
tetrafluoroborato de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio-3-óxido,
hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio-3-óxido,
tetrafluoroborato de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio-3-óxido,
tetrafluoroborato de
O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
tetrafluoroborato de
O-(biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2,3-dicarboximido)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
y tetrafluoroborato de
O-(N-succinimidil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Proceso, según las reivindicaciones 1 o 9,
en el que dichas reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en
presencia de una amina terciaria en un solvente orgánico a una
temperatura comprendida entre -20 y +50ºC.
18. Proceso, según la reivindicación 17, en el
que dicha amina terciaria se selecciona del grupo formado por
N-metilmorfolina, trietilamina y
diisopropiletilamina, y dicho solvente orgánico se selecciona del
grupo formado por acetato de etilo, dimetilformamida y
N-metilpirrolidona.
19. Proceso, según las reivindicaciones 1 o 10,
en el que dichas reacciones de desprotección se llevan a cabo
mediante hidrogenación en presencia de un catalizador en un solvente
seleccionado entre los solventes que disuelven los componentes de
la reacción sin reaccionar con los mismos, excluyendo cetonas y
solventes que alteran el catalizador, a una temperatura comprendida
entre -20 y +50ºC.
20. Proceso, según la reivindicación 19, en el
que dicho catalizador se selecciona entre Paladio al 5% y al 10% y
dicho solvente se selecciona entre dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, ácido acético, ácido
p-toluénsulfónico, metanol, etanol, isopropanol, y
mezclas de los mismos.
21. Proceso, según las reivindicaciones 1 o 10,
en el que dichas reacciones de desprotección se llevan a cabo
mediante tratamiento ácido con ácidos puros o con ácidos mezclados
con otros solventes, a una temperatura comprendida entre -20 y
+50ºC.
22. Proceso, según la reivindicación 19, en el
que dicho ácido se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético y ácido fórmico.
23. Proceso, según las reivindicaciones 1 o 10,
en el que dichas reacciones de desprotección se llevan a cabo
mediante tratamiento con un compuesto básico en presencia de un
solvente, a una temperatura comprendida entre -20 y +50ºC.
24. Proceso, según la reivindicación 23, en el
que dicho compuesto básico se selecciona entre hidróxidos de
metales alcalinos o metales alcalinotérreos, y dicho solvente se
selecciona del grupo formado por agua, dioxanos, acetonitrilo,
metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos.
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