ES2333110T3 - Beta-aminoalcoholes sustituidos como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Medicamentos que contienen al menos un aminoalcohol de fórmula general I, R 1 y R 2 , iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C1-3) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH2)n, siendo n un número entero de 2 a 9; R 3 representa un grupo alifático(C 1-3) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C 5-6) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado de entre el grupo que incluye pirrolilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piranilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un grupo trihaloalquilo y/o estar unido a través de un puente alifático(C 1-3) lineal o ramificado, saturado o insaturado; R 4 y R 5 forman juntos una cadena (CH 2) m, siendo m igual a 6 y pudiendo uno o más grupos CH 2 estar en caso dado sustituidos con oxígeno; en forma de sus diastereoisómeros, sus enantiómeros y mezcla de los mismos, incluyendo racematos, y también en forma de las bases, sales y solvatos correspondientes, como principios activos; y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
Description
Beta-aminoalcoholes sustituidos
como medicamentos.
La presente invención se refiere a medicamentos
que contienen aminoalcoholes sustituidos y a la utilización de
aminoalcoholes sustituidos para la producción de medicamentos, y
también a compuestos
2-(aminometil)cicloalcan-1-ol
sustituidos y a procedimientos para su preparación.
El tratamiento del dolor tiene gran importancia
en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el
dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un
tratamiento selectivo y adaptado al paciente de estados de dolor
crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento
del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se documenta en
la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido
últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la
investigación fundamental sobre la nocicepción.
La invención tenía por objetivo poner a
disposición nuevos medicamentos para el tratamiento del dolor.
Este objetivo se resuelve según la invención
poniendo a disposición medicamentos que contienen los aminoalcoholes
de fórmula I, mostrada más abajo, ya que estos medicamentos
presentan principalmente un marcado efecto analgésico y pueden ser
utilizados para el tratamiento del dolor, como antieméticos y/o
nootrópicos (neurotrópico), para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, prurito,
medicamentos para la dependencia del alcohol y/o de drogas y/o la
inflamación, para el tratamiento de depresiones, para aumentar la
vigilancia y/o para aumentar la libido.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en medicamentos que contienen aminoalcoholes de fórmula
general I,
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, representan en cada caso un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, o forman juntos una cadena
(CH_{2})_{n}, siendo n un número entero de 2 a
9;
- R^{3}
- representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado de entre el grupo que incluye pirrolilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piranilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un grupo trihaloalquilo y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{4} y R^{5} forman juntos una
cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a 6 y pudiendo uno o
más grupos CH_{2} estar en caso dado sustituidos con
oxígeno;
en forma de sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros y mezcla de los mismos, incluyendo racematos, y también
en forma de las bases, sales y solvatos correspondientes, como
principios activos; y en caso dado sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles.
Son preferentes aquellos medicamentos que
contienen al menos un compuesto de fórmula general I donde
R^{1} y R^{2} representan en
cada caso un grupo metilo o forman juntos una cadena
(CH_{2})_{n}, siendo n 2, 3, 4, 5 ó
9;
- R^{3}
- representa un grupo vinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o un grupo fenilo, pudiendo el grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo y/o en caso dado estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal saturado o un puente etinilo;
R^{4} y R^{5} forman juntos una
cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a
6.
Son especialmente preferentes los medicamentos
que contienen al menos un compuesto de fórmula general II
en la
que
- m
- es igual a 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los medicamentos
que contienen al menos un compuesto de fórmula general III
en la
que
- n
- es un número entero de 2 a 9 y m es 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son preferentes los medicamentos que
contienen al menos un compuesto de fórmula general II o III, en los
que
- R^{3}
- representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado de entre el grupo que incluye pirrolilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piranilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con un halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un grupo trihaloalquilo y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
y los demás símbolos tienen el significado
arriba mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son preferentes los medicamentos que
contienen al menos un compuesto de fórmula general II o III, en los
que
- R^{3}
- representa un grupo vinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o fenilo, pudiendo el grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo y/o en caso dado estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal saturado o un puente etinilo;
y los demás símbolos tienen el significado
arriba mencionado.
Por "grupo heteroarilo" se entiende un
grupo heteroarilo en caso dado sustituido de forma simple o múltiple
seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, furilo
(furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y piranilo. La unión puede tener lugar a
través de cualquier átomo del anillo con capacidad de enlace. Los
sustituyentes eventualmente presentes pueden ser iguales o
diferentes y estar unidos a cualquier átomo del anillo con capacidad
de enlace.
Por "grupo arilo" se entiende un grupo
fenilo en caso dado sustituido de forma simple o múltiple. La unión
puede tener lugar a través de cualquier átomo del anillo con
capacidad de enlace. Los sustituyentes eventualmente presentes
pueden ser iguales o diferentes y estar unidos a cualquier átomo del
anillo con capacidad de enlace.
Son especialmente preferentes los medicamentos
que contienen al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo
que incluye
2-azepan-1-ilmetil-1-fenilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluor-3-metilfenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-o-tolilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclopentilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-m-tolilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetilbiciclohexil-1-ol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-tiofen-2-ilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,4-diclorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-p-tolilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-clorofenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluor-3-metilfenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-o-tolilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetilbiciclopentil-1-ol
2-azepan-1-ilmetil-1-m-tolilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclohexilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorofenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-feniletinilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-tiofen-2-ilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxifenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclopentanol
\global\parskip0.970000\baselineskip
2-azepan-1-ilmetil-1-p-tolilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-metoxifenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluor-3-metilfenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-o-tolilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclopentilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-m-tolilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclohexilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorofenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-feniletinilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-tiofen-2-ilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,4-diclorofenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxifenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-p-tolilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-metoxifenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,3-diclorofenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)ciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-clorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclohexilmetilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2-cloro-6-fluorobencil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,5-dimetilbencil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorobencil)cicloheptanol
1-azepan-1-il-3-ciclohexilmetil-2-metil-3-pentanol
1-azepan-1-il-3-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
\global\parskip1.000000\baselineskip
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxibencil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxibencil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fluorobencil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclooctanol.
Los medicamentos según la invención pueden
contener los compuestos de fórmula I, preferentemente de fórmula
general II o III, en forma de sus enantiómeros, en forma de sus
diastereoisómeros o en forma de mezcla de al menos dos de los
estereoisómeros arriba mencionados, incluyendo sus racematos.
Preferentemente, los medicamentos según la
invención son adecuados para el tratamiento del dolor, como
antieméticos y/o nootrópicos (neurotrópicos), para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea,
prurito, medicamento para la dependencia del alcohol y/o drogas y/o
para la inflamación, para el tratamiento de depresiones, para
aumentar la vigilancia y/o para aumentar la libido. Otro objeto de
la invención consiste en la utilización de los aminoalcoholes
sustituidos de fórmula general I, preferentemente de fórmula II o
III, para la producción de medicamentos para el tratamiento del
dolor, y también la utilización de los aminoalcoholes sustituidos
de fórmula general I, preferentemente de fórmula II o III, para la
producción de medicamentos para el tratamiento de la emesis,
enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea,
prurito, medicamentos para la dependencia del alcohol y/o drogas y/o
para la inflamación, para el tratamiento de depresiones, para
aumentar el estímulo, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar
la libido, o para la producción de un nootrópico
(neurotrópico).
Los medicamentos según la invención se pueden
formular y administrar en forma de medicamentos líquidos,
semisólidos o sólidos, por ejemplo en forma de soluciones para
inyección, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones,
pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas,
cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma
multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados.
Además de como mínimo un compuesto de fórmula
general I, preferentemente de fórmula general II o III, los
medicamentos según la invención contienen normalmente otras
sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles,
preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en
materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes,
agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes,
agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las
mismas depende de la forma de administración del medicamento, es
decir, vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal,
rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las
mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados
preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas,
cápsulas, granulados, pellets, gotas, jugos y jarabes; para la
administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y los
aerosoles. Los compuestos de fórmula general I, preferentemente de
fórmula general II o III, en un depósito en forma disuelta o en un
parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración
en la piel, son preparados adecuados para la administración
percutánea.
La preparación de los medicamentos según la
invención tiene lugar con ayuda de los medios, dispositivos, métodos
y procedimientos habituales y conocidos por los especialistas, tal
como se describen, por ejemplo, en A.R. Gennaro (Editores),
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 Edición, Mack Publishing
Company, Easton, Pa. (1985), en particular volumen 8, capítulos 76
a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como
referencia y sirve como parte de esta exposición.
La cantidad del compuesto correspondiente de
fórmula general I, preferentemente de fórmula general II o III, que
se ha de administrar a los pacientes es variable y depende por
ejemplo del peso o la edad del paciente y también del tipo de
administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, preferentemente
entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos un
compuesto de fórmula general I, preferentemente de fórmula general
II o III.
Otro objeto de la invención consiste en
compuestos
2-(aminometil)cicloalcan-1-ol
de fórmula general III,
en la
que
- n
- es un número entero de 2 a 9 y m es igual a 6 en las siguientes combinaciones,
- \quad
- pudiendo uno o más grupos CH_{2} de la cadena (CH_{2})_{m} ser sustituidos en caso dado por oxígeno;
- R^{3}
- representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado de entre el grupo que incluye pirrolilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piranilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con un halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un grupo trihaloalquilo y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
en forma de sus diastereoisómeros puros, sus
enantiómeros puros y mezclas de los mismos, incluyendo sus
racematos, y también en forma de las bases, sales y solvatos
correspondientes.
Son preferentes los compuestos de fórmula
general III en los que
- R^{3}
- representa un grupo vinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o fenilo, pudiendo el grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo y/o en caso dado estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal saturado o un puente etinilo;
y los demás símbolos tienen el significado
arriba mencionado.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la preparación de los compuestos según una de
las reivindicaciones 10-11, caracterizado porque
- A.
- una cetona de fórmula (1), en la que n tiene el significado mencionado en la reivindicación 10,
- \quad
- se somete a reacción con paraformaldehído y una amina cíclica de fórmula (2), en la que m tiene el significado mencionado en la reivindicación 10,
- \quad
- según una reacción de Mannich, en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol añadiendo ácido clorhídrico o en ácido acético, bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción, se aísla el producto de fórmula (3) y en caso dado se purifica;
o
- B.
- un compuesto de fórmula (3) se somete a reacción con un compuesto de Grignard o con un compuesto de organo-litio de fórmulas R^{3}MgCl, R^{3}MgBr, R^{3}MgI, MgR^{3}_{2} o LiR^{3}, teniendo R^{3} el significado mencionado en la reivindicación 10, en un disolvente adecuado, preferentemente en dietil éter o tetrahidrofurano, y a continuación se procesa la mezcla de reacción, se aísla el producto de fórmula general I y en caso dado se purifica.
Los compuestos de partida utilizados se pueden
adquirir en el mercado o se pueden obtener de acuerdo con métodos
habituales conocidos por los especialistas.
Los especialistas conocen las reacciones por la
literatura.
Los disolventes y las condiciones de reacción
utilizados para cada etapa de procedimiento corresponden a los
disolventes y las condiciones de reacción habituales para este tipo
de reacciones.
Las bases libres de cada uno de los compuestos
de fórmula general III según la invención se pueden transformar en
las sales fisiológicamente compatibles correspondientes mediante
reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con
los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico,
acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico,
láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas
consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos,
carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos,
succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos.
Las bases libres de cada uno de los compuestos
de fórmula general III según la invención se pueden transformar en
los clorhidratos correspondientes mezclando los compuestos de
fórmula general I según la invención, como bases libres, disueltos
en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo
2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de
trimetilsililo (TMSCI). También se pueden transformar
correspondientemente en los bromhidratos.
Los hidratos se pueden formar por cristalización
a partir de una solución acuosa.
Cuando, después del procedimiento de preparación
según la invención, los compuestos de fórmula general III según la
invención se obtienen en forma de sus racematos o de otras mezclas
de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se
pueden separar y en caso dado aislar mediante los procedimientos
habituales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se
mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en
particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión
normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y
HPLC, y procedimientos de cristalización fraccionada. En este
contexto se pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros
individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas,
mediante HPLC en fase quiral o mediante
cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos de fórmula general III según la
invención son toxicológicamente inocuos y, por consiguiente, son
adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Un equivalente del clorhidrato de amina,
1-1,5 equivalentes de cetona y 1-1,2
equivalentes de paraformaldehído en 8-10
equivalentes de ácido acético se calentaron a
95-98ºC durante 15-20 minutos bajo
agitación. A continuación, el ácido acético se retiró con cuidado
por destilación en vacío y el medio de reacción se mezcló con
acetona o sucesivamente con acetona y diisopropil éter. El
compuesto de Mannich precipitó como un clorhidrato en forma
cristalina.
En algunos casos, la reacción de Mannich se pudo
llevar a cabo en etanol, mezclado con unas gotas de ácido
clorhídrico concentrado, bajo reflujo a lo largo de varias horas
(normalmente de 5 a 7 horas).
La purificación adicional del compuesto de
Mannich, en caso necesario, se llevó a cabo mediante cromatografía
en gel de sílice con acetato de etilo como agente eluyente.
En un recipiente de reacción desgasificado y
enfriado a -10ºC, bajo gas inerte se introdujo el compuesto de
Mannich disuelto en THF (400 \mul, 0,5M). A continuación, se
añadieron bajo agitación 2 equivalentes del reactivo de Grignard u
organo-litio preparado en THF o dietil éter (800
\mul, 0,5M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente. Tres horas después, la mezcla se enfrió de nuevo a -10ºC y
se hidrolizó con una disolución de cloruro de amonio.
La mezcla de reacción se extrajo dos veces con
acetato de etilo y se concentró en vacío a 40ºC.
Para la caracterización del producto se registró
un ESI-MS.
Los compuestos según la invención son
inhibidores de la reabsorción de NA.
Para poder realizar estos estudios in
vitro se aislaron sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de
rata. En cada caso se utilizó la llamada "fracción P_{2}",
que se preparó de acuerdo con las instrucciones de Gray y Whittaker
(E.G. Gray y V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76,
79-88). Para la reabsorción de NA, estas partículas
vesiculares se aislaron de hipotálamo de cerebros de ratas
macho.
Para la proteína transportadora de NA se
calcularon los siguientes datos de referencia:
Reabsorción de NA: Km = 0,32 \pm 0,11
\muM
(En cada caso N = 4, es decir, valores medios
\pm EEM de 4 series de ensayos independientes realizados en
ensayos triples paralelos).
En la literatura se puede obtener una
descripción detallada del método (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W.
Englberger, M. Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug
Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Se determinó la inhibición de la reabsorción de
NA de compuestos seleccionados. Los valores se determinaron a una
concentración de ensayo de 10^{-5} M.
Claims (12)
1. Medicamentos que contienen al menos un
aminoalcohol de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, representan en cada caso un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, o forman juntos una cadena
(CH_{2})_{n}, siendo n un número entero de 2 a
9;
- R^{3}
- representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado de entre el grupo que incluye pirrolilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piranilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un grupo trihaloalquilo y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{4} y R^{5} forman juntos una
cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a 6 y pudiendo uno o
más grupos CH_{2} estar en caso dado sustituidos con
oxígeno;
en forma de sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros y mezcla de los mismos, incluyendo racematos, y también
en forma de las bases, sales y solvatos correspondientes, como
principios activos; y en caso dado sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} representan en cada caso un grupo metilo o forman
juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a un 2,
3, 4, 5 ó 9; R^{3} representa un grupo vinilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, tiofenilo o un grupo fenilo, pudiendo el grupo
ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno
o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma
simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo
isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo y/o en caso
dado estar unido a través de un puente
alifático(C_{1-3}) lineal saturado o un
puente etinilo; R^{4} y R^{5} forman juntos una cadena
(CH_{2})_{m}, siendo m igual a 6.
3. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto según la reivindicación 1 correspondiente a la fórmula
general II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m es igual a
6.
\newpage
4. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto según la reivindicación 1 correspondiente a la fórmula
general III,
en la que n es igual a un número
entero de 2 a 9 y m es igual a
6.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Medicamento que contiene al menos un
compuesto según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque
R^{3} representa un grupo
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado, un grupo
cicloalifático(C_{5-6}) saturado o
insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis
miembros seleccionado de entre el grupo que incluye pirrolilo,
furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y piranilo, pudiendo el sistema de anillo
correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o
múltiple con halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un
grupo trihaloalquilo y/o estar unido a través de un puente
alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado,
saturado o insaturado.
6. Medicamento que contiene al menos un
compuesto según una de las reivindicaciones 3 y 4,
caracterizado porque R^{3} representa un grupo vinilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o un grupo fenilo, pudiendo el
grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente
metileno o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido
de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un
grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo y/o
en caso dado estar unido a través de un puente
alifático(C_{1-3}) lineal saturado o un
puente etinilo.
7. Medicamento que contiene al menos un
aminoalcohol sustituido según la reivindicación 1, seleccionado de
entre el grupo que incluye
2-azepan-1-ilmetil-1-fenilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluor-3-metilfenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-o-tolilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclopentilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-m-tolilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetilbiciclohexil-1-ol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-tiofen-2-ilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,4-diclorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-p-tolilciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-clorofenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluor-3-metilfenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-o-tolilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetilbiciclopentil-1-ol
2-azepan-1-ilmetil-1-m-tolilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclohexilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorofenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-feniletinilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-tiofen-2-ilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxifenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-p-tolilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-metoxifenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluor-3-metilfenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-o-tolilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclopentilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-m-tolilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclohexilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorofenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-feniletinilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-tiofen-2-ilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,4-diclorofenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxifenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-p-tolilcicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-metoxifenil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,3-diclorofenil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-bencilciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-vinilciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-terc-butilfenil)ciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-fenetilciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclododecanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-clorofenil)ciclohexanol
2-azepan-1-ilmetil-1-ciclohexilmetilciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2-cloro-6-fluorobencil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(2,5-dimetilbencil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(4-fluorobencil)cicloheptanol
1-azepan-1-il-3-ciclohexilmetil-2-metil-3-pentanol
1-azepan-1-il-3-(5-fluor-2-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxibencil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-metoxibencil)cicloheptanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fluorobencil)ciclopentanol
2-azepan-1-ilmetil-1-(3-fenilpropil)ciclooctanol.
en forma de sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros y mezclas de los mismos, incluyendo sus racematos, y
también en forma de las bases, sales y solvatos correspondientes; y
en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Utilización de al menos un compuesto según
una de las reivindicaciones 1-7 para la producción
de un medicamento para el tratamiento del dolor.
9. Utilización de al menos un compuesto según
una de las reivindicaciones 1-7 para la producción
de un medicamento para el tratamiento la emesis, enfermedades
cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, prurito,
medicamentos para la dependencia del alcohol y/o drogas y/o para la
inflamación, para el tratamiento de depresiones, para aumentar el
estímulo, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la libido, o
para la producción de un nootrópico (neurotrópico).
10. Compuestos
2-(aminometil)cicloalcan-1-ol
de fórmula general III,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
- n
- es un número entero de 2 a 9 y m es igual a 6 en las siguientes combinaciones,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- pudiendo uno o más grupos CH_{2} de la cadena (CH_{2})_{m} ser sustituidos en caso dado por oxígeno;
- R^{3}
- representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado de entre el grupo que incluye pirrolilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piranilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un grupo trihaloalquilo y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
en forma de sus diastereoisómeros puros, sus
enantiómeros puros y mezclas de los mismos, incluyendo sus
racematos, y también en forma de las bases, sales y solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos según la reivindicación 10,
caracterizados porque R^{3} representa un grupo vinilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o un grupo fenilo, pudiendo el
grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente
metileno o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de
forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo
isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo y/o en
caso dado estar unido a través de un puente
alifático(C_{1-3}) lineal saturado o un
puente etinilo.
12. Procedimiento para la preparación de
compuestos según una de las reivindicaciones 10-11,
caracterizado porque
- A.
- una cetona de fórmula (1), en la que n tiene el significado mencionado en la reivindicación 10,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se somete a reacción con paraformaldehído y una amina cíclica de fórmula (2), en la que m tiene el significado mencionado en la reivindicación 10,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- según una reacción de Mannich, en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol añadiendo ácido clorhídrico o en ácido acético, bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción, se aísla el producto de fórmula (3) y en caso dado se purifica;
o
- B.
- un compuesto de fórmula (3) se somete a reacción con un compuesto de Grignard o con un compuesto de organo-litio de fórmulas R^{3}MgCl, R^{3}MgBr, R^{3}MgI, MgR^{3}_{2} o LiR^{3}, teniendo R^{3} el significado mencionado en la reivindicación 10, en un disolvente adecuado, preferentemente en dietil éter o tetrahidrofurano, y a continuación se procesa la mezcla de reacción, se aísla el producto de fórmula general I y en caso dado se purifica.
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