ES2347224T3 - Compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos. - Google Patents

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Abstract

Compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde R1 y R2, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH2)n, siendo n igual a un número entero mayor o igual que 3; R3 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, y/o pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico; R4 y R5, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo arilo unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH2)m, siendo m igual a un número entero; R6 y R7, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo arilo unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH2)p, siendo p igual a un número entero; R8 representa hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado sustituido de forma simple o múltiple, pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico; en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; a excepción de los compuestos 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-il-3-pentanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenil-ciclohexanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y 2,7-bis[(N, N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol.

Description

Compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos para la producción de medicamentos.
El tratamiento del dolor tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que ha aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, como la morfina, son eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos. Sin embargo, frecuentemente presentan efectos secundarios no deseables, entre otros: depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son menos eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes de tumores.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proponer nuevos compuestos que puedan ser utilizados como principios activos farmacéuticos en medicamentos y que sean adecuados en especial para la terapia del dolor, en particular del dolor crónico y/o no crónico.
Este objetivo se resuelve según la invención mediante la propuesta de compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos de la siguiente fórmula general I, ya que estos compuestos en especial presentan un notable efecto analgésico y pueden ser utilizados para el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico y/o no crónico, como anestésico local, antiarrítmico, antiemético y/o nootrópico (neurotrópico), para el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o alérgicas, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, gastritis, úlcera, estados de shock, migraña, narcolepsia, sobrepeso, asma, glaucoma, tinnitus, síndrome hipercinético, prurito, abuso y o dependencia del alcohol y/o de drogas y/o medicamentos, y/o inflamaciones y/o depresiones y/o para aumentar la vigilancia, para aumentar la libido y/o para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Huntington, para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, infarto cerebral, edema cerebral y/o como ansiolítico y/o como anestésico.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos de fórmula general I,
1
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a un número entero mayor o igual que 3;
R^{3}
representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, y/o pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico;
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo arilo unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a un número entero;
R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo arilo unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a un número entero;
R^{8}
representa hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado sustituido de forma simple o múltiple, pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
a excepción de los compuestos 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-il-3-pentanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenilciclohexanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y 2,7-bis[(N,
N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol.
Son preferentes los compuestos de fórmula general I en los que
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático (C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a un número entero de 3 a 9;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{3-7}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo fenilo unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a un número entero de 4 a 10;
R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo fenilo unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a un número entero de 4 a 10;
R^{8}
representa hidrógeno;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
a excepción de los compuestos 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-il-3-pentanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenilciclohexanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y 2,7-bis[(N,
N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol.
Son especialmente preferentes los compuestos de fórmula general I en los que
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a un número entero de 3 a 5;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y/o un grupo trihaloalquilo, preferentemente un grupo trihalometilo, y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a un número entero de 4 a 6;
R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a un número entero de 4 a 6;
R^{8}
representa hidrógeno;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
a excepción de los compuestos 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-il-3-pentanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenilciclohexanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y 2,7-bis[(N,
N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol.
\newpage
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmula general I en los que
R^{1} y R^{2} forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a 3;
R^{3}
representa un grupo vinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o grupo fenilo, pudiendo el grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno, o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo, y/o en caso dado estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal y saturado o a través de un puente etinilo;
R^{4} y R^{5} forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a 5;
R^{6} y R^{7} forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a 5;
R^{8}
representa hidrógeno;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Son especialmente preferentes los compuestos de fórmula general II,
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m y p, iguales o diferentes, representan un número entero de 4 a 10;
n
representa un número entero mayor o igual que 3;
R^{3}
representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, y/o pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico; y
R^{8}
representa hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo en caso dado sustituido de forma simple o múltiple, pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de los estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Son especialmente preferentes los compuestos de fórmula general II en los que
m y p, iguales o diferentes, representan un número entero de 4 a 10;
n
representa un número entero de 3 a 9;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{3-7}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{8}
representa hidrógeno;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmula general II en los que
m y p, iguales o diferentes, representan un número entero de 4 a 6;
n
representa un número entero de 3 a 5;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y/o un grupo trihaloalquilo, preferentemente un grupo trihalometilo, y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{8}
representa hidrógeno;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Son totalmente preferentes los compuestos de fórmula general II en los que
m y p son iguales a 5;
n
es igual a 3;
R^{3}
representa un grupo vinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o un grupo fenilo, pudiendo el grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno, o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo, y/o en caso dado estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal y saturado o a través de un puente etinilo; y
R^{8}
representa hidrógeno;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Por el concepto "grupo heteroarilo" se entiende un grupo aromático de cinco o seis miembros, en caso dado sustituido de forma simple o múltiple, con al menos un heteroátomo, en caso dado con 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, que puede formar parte de un sistema policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. De forma especialmente preferente, los grupos heteroarilo se seleccionan de entre el grupo que incluye los grupos pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo y fenotiazinilo. La unión puede tener lugar a través de cualquier átomo del anillo con capacidad de enlace. Los sustituyentes dado el caso presentes pueden ser iguales o diferentes y estar unidos a cualquier átomo del anillo con capacidad de enlace.
Por el concepto "grupo arilo" se entiende un grupo aromático en caso dado sustituido de forma simple o múltiple, que puede formar parte de un sistema policíclico. El grupo fenilo es especialmente preferente. La unión puede tener lugar a través de cualquier átomo del anillo con capacidad de enlace. Los sustituyentes dado el caso presentes pueden ser iguales o diferentes y estar unidos a cualquier átomo del anillo con capacidad de enlace.
Son totalmente preferentes los compuestos seleccionados de entre el grupo que incluye
1-fenil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-clorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-bencil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-fluor-3-metilfenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-o-tolil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-vinil-ciclohexanol,
1-(4-terc-butilfenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-ciclopentil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-m-tolil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-biciclohexil-1-ol,
1-(4-fluorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-fenetil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-feniletinil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-tiofen-2-il-ciclohexanol,
1-(2,4-diclorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-fenilpropil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2,3-diclorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-p-tolil-ciclohexanol,
1-(4-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-ciclohexilmetil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(5-fluor-2-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-fluorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-clorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3,5-diclorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-clorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-fluorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-metoxibencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-fluorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-metilbencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexanol,
1-(3-metilbencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-clorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2,5-dimetilbencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-clorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol y
1-(2,4-diclorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la preparación de los compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos de fórmula general I, donde
A_{1})
una cetona de fórmula general (1), en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado arriba mencionado,
3
\quad
se somete a reacción paso a paso con paraformaldehído y en cada caso una amina de fórmula general (2) o (2a), teniendo R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} el significado arriba mencionado y siendo las dos aminas de fórmulas generales (2) y (2a) preferiblemente idénticas,
4
\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol, bajo adición de ácido clorhídrico o en ácido acético y bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el producto de fórmula general (3), que en caso dado se purifica; o
5
A_{2})
una enamina de fórmula general (1a), en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado arriba mencionado y R representa un grupo alifático(C_{1-6}) o un grupo morfolinilo, piperidilo o pirrolidinilo, pudiendo los dos grupos R ser iguales o diferentes,
6
\quad
se somete a reacción con un aldehído de fórmula general (4), teniendo R^{8} el significado arriba mencionado a excepción de hidrógeno,
7
\quad
y una amina de fórmula general (2a), teniendo R^{4} y R^{5} el significado arriba mencionado, en caso dado en forma de su clorhidrato,
8
\quad
conforme a una reacción de Mannich en presencia de trietilamina, clorotrimetilsilano y yoduro de sodio en un disolvente adecuado, preferentemente en acetonitrilo, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla la cetona de fórmula general (3a), que en caso dado se purifica,
9
\quad
y a continuación la cetona de fórmula general (3a) se somete a reacción con paraformaldehído y una amina de fórmula general (2), teniendo R^{6} y R^{7} el significado arriba mencionado y siendo la amina de fórmula general (2) preferiblemente idéntica a la amina de fórmula general (2a),
10
\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol, bajo adición de ácido clorhídrico o en ácido acético y bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el producto de fórmula general (3b), que en caso dado se purifica; o
11 
\newpage
A_{3})
una enamina de fórmula general (1a), en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado arriba mencionado y R representa un grupo alifático(C_{1-6}) o un grupo morfolinilo, piperidilo o pirrolidinilo, pudiendo los dos grupos R ser iguales o diferentes,
12
\quad
se somete a reacción con una sal de iminio de fórmula general (5), en la que R^{8} tiene el significado arriba mencionado, a excepción de hidrógeno, y R^{4} y R^{5} tienen el significado arriba mencionado e Y^{-} representa un ion cloruro, bromuro, yoduro o AlCl_{4}^{-},
\vskip1.000000\baselineskip
13
\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en acetonitrilo, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla la cetona de fórmula general (3a), que en caso dado se purifica,
14
\quad
y a continuación la cetona de fórmula general (3a) se somete a reacción con paraformaldehído y una amina de fórmula general (2), teniendo R^{6} y R^{7} el significado arriba mencionado y siendo la amina de fórmula general (2) preferiblemente idéntica a la amina de fórmula general (2a),
15
\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol, bajo adición de ácido clorhídrico o en ácido acético y bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el producto de fórmula general (3b), que en caso dado se purifica; y
16
B)
el compuesto de fórmula general (3) o (3b) se somete a reacción con un compuesto de Grignard o un compuesto organo-litio de fórmulas R^{3}MgCl, R^{3}MgBr, R^{3}MgI, MgR^{3}_{2} o LiR^{3}, teniendo R^{3} el significado arriba mencionado, en un disolvente adecuado, preferentemente en dietil éter o tetrahidrofurano, a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el compuesto de fórmula general I, que en caso dado se purifica.
Los compuestos de partida utilizados se pueden adquirir en el mercado o se pueden obtener de acuerdo con métodos usuales conocidos por los especialistas.
Los especialistas conocen las reacciones por la literatura.
Los disolventes utilizados y las condiciones de reacción aplicadas para cada paso de procedimiento corresponden a los disolventes y las condiciones de reacción usuales para estos tipos de reacción.
Las bases libres de los compuestos de fórmula general I según la invención correspondientes, al igual que los estereoisómeros correspondientes, se pueden transformar en las sales fisiológicamente tolerables correspondientes mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas consisten, entre otros, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos.
Las bases libres de los compuestos de fórmula general I según la invención correspondientes, al igual que los estereoisómeros correspondientes, se pueden transformar en los clorhidratos correspondientes mezclando los compuestos de fórmula general I según la invención o los estereoisómeros correspondientes como bases libres, disueltos en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI). También se pueden transformar correspondientemente en los bromhidratos.
Las bases libres de los compuestos de fórmula general I según la invención correspondientes, al igual que los estereoisómeros correspondientes, se pueden transformar en las sales fisiológicamente tolerables correspondientes con el ácido libre o con una sal de un azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame.
Los hidratos se pueden formar por cristalización a partir de una solución acuosa.
Si, después del procedimiento de preparación según la invención, los compuestos de fórmula general I según la invención se obtienen en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas, formadas mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos de fórmula general I según la invención y los estereoisómeros correspondientes, y también en cada caso las bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y, por consiguiente, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en medicamentos que contienen al menos un compuesto de fórmula general I según la invención, preferentemente de fórmula general II, incluyendo los compuestos arriba excluidos, en forma de su racemato, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de su base o en forma de su sal, en particular una sal fisiológicamente tolerable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, y en caso dado también sustancias auxiliares fisiológicamente tolerables.
Cuando los compuestos de fórmula general I según la invención o sus bases, sales o solvatos fisiológicamente tolerables correspondientes son quirales, pueden estar contenidos (como ya se ha mencionado) en el medicamento según la invención en forma de sus enantiómeros puros, sus diastereoisómeros puros o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros arriba mencionados, incluyendo sus racematos.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico y/o no crónico, como anestésico local, antiarrítmico, antiemético y/o nootrópico (neurotrópico), para el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o alérgicas, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, gastritis, úlcera, estados de shock, migraña, narcolepsia, sobrepeso, asma, glaucoma, tinnitus, síndrome hipercinético, prurito, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, y/o inflamaciones y/o depresiones y/o para aumentar la vigilancia, para aumentar la libido y/o para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Huntington, para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, infarto cerebral, edema cerebral y/o como ansiolítico y/o como anestésico.
La utilización de al menos un compuesto de fórmula general I, preferentemente de fórmula general II, incluyendo los compuestos arriba excluidos, en forma de su racemato, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de su base o en forma de su sal, en particular una sal fisiológicamente tolerable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico y/o no crónico, como anestésico local, para el tratamiento de arritmias, emesis, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, gastritis, úlcera, estados de shock, migraña, narcolepsia, sobrepeso, asma, glaucoma, tinnitus, síndrome hipercinético, prurito, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, y/o inflamaciones y/o depresiones y/o como estimulante, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la libido y/o para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Huntington, para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, infarto cerebral, edema cerebral y/o como ansiolítico y/o como anestésico, constituye otro objeto de la presente
invención.
Los medicamentos según la invención se pueden formular y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados.
Además de al menos un compuesto de fórmula general I según la invención, preferentemente de fórmula general II, incluyendo los compuestos arriba excluidos, en forma de su racemato, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de su base o en forma de su sal, en particular una sal fisiológicamente tolerable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, los medicamentos según la invención normalmente también contienen otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente tolerables, seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en materiales vehículo, agentes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, pellets, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los compuestos de fórmula general I según la invención, preferentemente de fórmula general II, incluyendo los compuestos arriba excluidos, en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de su base o en forma de su sal, en particular una sal fisiológicamente tolerable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, en un depósito, en forma disuelta o en un apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea.
La producción de los medicamentos según la invención se lleva a cabo con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos por los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en A.R. Gennaro (Editores), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
La cantidad de compuesto de fórmula general I según la invención correspondiente, preferentemente de fórmula general II, incluyendo los compuestos arriba excluidos, en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de su base o en forma de su sal, en particular una sal fisiológicamente tolerable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato, que se ha de administrar a los pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos un compuesto de fórmula general I según la invención, preferentemente de fórmula general II, incluyendo los compuestos arriba excluidos, en forma de su racemato, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de su base o en forma de su sal, en particular una sal fisiológicamente tolerable, o en forma de su solvato, en particular de hidrato.
Método para determinar la afinidad de unión por el receptor alfa2A-adrenérgico humano
La afinidad de los compuestos según la invención por el receptor alfa2A, que es relevante para el dolor, se investigó de la siguiente manera.
La afinidad de los compuestos según la invención por el receptor alfa2A-adrenérgico humano se determinó en una carga en placas de microtitulación. Para ello, los compuestos a ensayar se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y bajo exclusión de luz, en una concentración de 10 \mumol/l, en una preparación de membrana de receptor de células HT29 humanas (RB-HAL2A, firma NEN, Zaventem, Bélgica), que expresan el receptor alfa2A-adrenérgico de forma endógena, con una concentración proteínica de 40 \mug de proteína/250 \mul de carga de incubación, en presencia de 0,5 nmol/l del ligando marcador radiactivo [^{3}H]-MK-912 (NET-1059, firma NEN, Zaventem, Bélgica). Como sistema tampón se utilizó un tampón de fosfato de sodio 25 mmol/l con un pH 7,4. La unión no específica se determinó en presencia de 10 \mumol/l de fentolamina. Después de la incubación, las placas de microtitulación se filtraron sobre placas de filtro de microtitulación de fibra de vidrio (Whatman GF/B, firma Hassel, Munich) con un Brandel Cell Harvester (tipo MPRI-96T, firma Hassel, Munich) y, después del secado de las placas de filtro de fibra de vidrio y el revestimiento subsiguiente de las placas con 35 \mul de un escintilador (Ultima Gold, firma Canberra-Packard, Freiburg), se midieron en un contador de placas de microtitulación (1450 Microbeta Trilux, firma PerkinElmer-Wallac, Freiburg) después de un retardo de al menos 90 minutos de duración. Antes de la filtración de las placas de incubación, las placas de filtro de microtitulación de fibra de vidrio se sometieron a un tratamiento previo con 50 \mul por pocillo de un tampón de fosfato de sodio 25 mmol/l a pH 7,4 complementado con un 0,5% (v/v) de polietilenimina. El efecto inhibidor porcentual de los compuestos se calculó como el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión específica con el receptor alfa2A adrenérgico humano.
La invención se describe a continuación por medio de ejemplos. Estos ejemplos se dan únicamente a modo ilustrativo y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran la síntesis de los compuestos según la invención y los análisis de eficacia realizados con los compuestos según la invención.
Los productos químicos y disolventes utilizados se han adquirido comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se han sintetizado.
Instrucciones generales de síntesis para la preparación de compuestos 1,5-diamino-3-pentanol según la invención Reacción de Mannich I
0,1 mol del compuesto amina correspondiente de fórmula general (2a), 0,1 mol de paraformaldehído y 0,05 mol del compuesto cetona correspondiente de fórmula general (1) se calentaron durante 6 horas bajo reflujo junto con 20 ml de etanol y 0,15 ml de ácido clorhídrico concentrado. A continuación se añadieron 0,05 mol de paraformaldehído y 0,05 mol del compuesto amina correspondiente de fórmula general (2), siendo en cada caso el compuesto amina de fórmula general (2) preferiblemente idéntico al compuesto amina de fórmula general (2a), y la mezcla se agitó a reflujo durante otras 10 horas. El tiempo total de reacción fue de 16 horas. A continuación, el disolvente se retiró por destilación en vacío y el residuo se mezcló con 50 ml de acetona y se dejó reposar durante varios días a +7ºC para la cristalización del compuesto de Mannich de fórmula general (3).
Reacción de Mannich II
A una solución de yoduro de sodio en acetonitrilo (2,2 equivalentes) se añadió, bajo enfriamiento con hielo, el compuesto amina correspondiente de fórmula general (2a) (1 equivalente). Después se añadieron gota a gota trietilamina (1 equivalente) y clorotrimetilsilano (2,2 equivalentes). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego se añadió bajo enfriamiento con hielo el aldehído correspondiente de fórmula general (4) (1 equivalente) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se añadió, también bajo enfriamiento con hielo, 1 equivalente de la enamina correspondiente y la mezcla se agitó durante otras dos horas a temperatura
ambiente.
La carga se mezcló bajo enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico diluido y se agitó durante 15 minutos. La solución se lavó 3 veces con éter. Después se ajustó un valor pH básico con una disolución de amoníaco diluida y se extrajo con éter. Después de secado mediante sulfato de magnesio, se concentró la fase etérica que contenía el producto deseado.
A continuación, el producto de reacción de fórmula general (3a) se sometió a reacción subsiguiente.
0,1 mol (1 equivalente) del compuesto amina de fórmula general (2), siendo el compuesto amina de fórmula general (2) preferiblemente idéntico al compuesto amina de fórmula general (2a), 0,1 mol de paraformaldehído y 0,05 mol (0,5 equivalentes) del producto de reacción se calentaron durante 6 horas bajo reflujo junto con 20 ml de etanol y 0,15 ml de ácido clorhídrico concentrado. A continuación, el disolvente se retiró por destilación en vacío y el residuo se mezcló con 50 ml de acetona y se dejó reposar durante varios días a +7ºC para la cristalización del compuesto de Mannich de fórmula general (3b).
Reacción de Grignard
El compuesto de Mannich de fórmulas generales correspondientes (3) o (3b) (400 \mul, 0,5M), disuelto en THF, se cargó en un recipiente de reacción desgasificado y enfriado a -10ºC bajo gas inerte. Después se añadieron bajo agitación 2 equivalentes del reactivo de Grignard o de organo-litio preparado en THF o en dietil éter (800 \mul, 0,5M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tres horas después se enfrió de nuevo a -10ºC y se hidrolizó con una disolución de cloruro de amonio.
La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y se concentró en vacío a 40ºC.
En cada caso se registró una ESI-MS para la caracterización del compuesto de fórmula general I según la invención, preferentemente de fórmula general II.
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Determinación de la afinidad de unión por el receptor alfa2A-adrenérgico humano
Las afinidades de unión por el receptor alfa2A-adrenérgico humano se determinaron de acuerdo con el método arriba indicado.
La Tabla 1 siguiente muestra los valores de algunos ejemplos de compuestos seleccionados.
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TABLA 1
17

Claims (53)

1. Compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos de fórmula general I,
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18 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a un número entero mayor o igual que 3;
R^{3}
representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, un grupo arilo o heteroarilo, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, y/o pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico;
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo arilo unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a un número entero;
R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo arilo unido a través de un puente alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a un número entero;
R^{8}
representa hidrógeno o un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado sustituido de forma simple o múltiple, pudiendo el grupo arilo o heteroarilo formar parte de un sistema policíclico;
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
a excepción de los compuestos 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-il-3-pentanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenil-ciclohexanol, 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y 2,7-bis[(N,
N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático (C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a un número entero de 3 a 9;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{3-7}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo fenilo unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a un número entero de 4 a 10;
R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo fenilo unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a un número entero de 4 a 10;
R^{8}
representa hidrógeno.
3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a un número entero de 3 a 5;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y/o un grupo trihaloalquilo, preferentemente un grupo trihalometilo, y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a un número entero de 4 a 6;
R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, o forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a un número entero de 4 a 6;
R^{8}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque el sistema de anillo correspondiente del grupo R^{3} puede estar sustituido en caso dado de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y/o un grupo trihalometilo, y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} forman juntos una cadena (CH_{2})_{n}, siendo n igual a 3;
R^{3}
representa un grupo vinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o un grupo fenilo, pudiendo el grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno, o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo, y/o en caso dado estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal y saturado o a través de un puente etinilo;
R^{4} y R^{5} forman juntos una cadena (CH_{2})_{m}, siendo m igual a 5;
R^{6} y R^{7} forman juntos una cadena (CH_{2})_{p}, siendo p igual a 5;
R^{8}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según la reivindicación 1 correspondientes a la fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m y p, iguales o diferentes, representan un número entero de 4 a 10;
n
representa un número entero mayor o igual que 3.
\newpage
7. Compuestos según la reivindicación 6, caracterizados porque
m y p, iguales o diferentes, representan un número entero de 4 a 10;
n
representa un número entero de 3 a 9;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-6}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{3-7}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-5}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{8}
representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según la reivindicación 6, caracterizados porque
m y p, iguales o diferentes, representan un número entero de 4 a 6;
n
representa un número entero de 3 a 5;
R^{3}
representa un grupo alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo cicloalifático(C_{5-6}) saturado o insaturado, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, pudiendo el sistema de anillo correspondiente en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y/o un grupo trihaloalquilo, y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado;
R^{8}
representa hidrógeno.
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9. Compuestos según la reivindicación 8, caracterizados porque el sistema de anillo correspondiente del grupo R^{3} puede estar sustituido en caso dado de forma simple o múltiple con halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y/o un grupo trihalometilo, y/o estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal o ramificado, saturado o insaturado.
10. Compuestos según la reivindicación 6, caracterizados porque
m y p son iguales a 5;
n
es igual a 3;
R^{3}
representa un grupo vinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo o un grupo fenilo, pudiendo el grupo ciclohexilo en caso dado estar unido a través de un puente metileno, o pudiendo el grupo fenilo en caso dado estar sustituido de forma simple o múltiple con flúor, cloro, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi y/o un grupo trifluorometilo, y/o en caso dado estar unido a través de un puente alifático(C_{1-3}) lineal y saturado o a través de un puente etinilo; y
R^{8}
representa hidrógeno.
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11. Compuesto 1,5-diamino-3-pentanol sustituido según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que incluye
1-fenil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-clorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-bencil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-fluor-3-metilfenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-o-tolil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-vinil-ciclohexanol,
1-(4-terc-butilfenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-ciclopentil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-m-tolil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-biciclohexil-1-ol,
1-(4-fluorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-fenetil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-feniletinil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-tiofen-2-il-ciclohexanol,
1-(2,4-diclorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-fenilpropil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2,3-diclorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-p-tolil-ciclohexanol,
1-(4-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-ciclohexilmetil-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(5-fluor-2-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-fluorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-clorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3,5-diclorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-clorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-fluorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-metoxibencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-fluorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-metoxifenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-metilbencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-1-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexanol,
1-(3-metilbencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(4-clorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(2,5-dimetilbencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
1-(3-clorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol y
1-(2,4-diclorobencil)-2,6-bis-piperidin-1-ilmetil-ciclohexanol,
en forma de sus racematos, en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
12. Procedimiento para la preparación de los compuestos 1,5-diamino-3-pentanol sustituidos según una de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque
A_{1})
una cetona de fórmula general (1), en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado según la reivindicación 1,
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20 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
se somete a reacción paso a paso con paraformaldehído y en cada caso una amina de fórmula general (2) o (2a), teniendo R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} el significado indicado en la reivindicación 1 y siendo las dos aminas de fórmulas generales (2) y (2a) preferiblemente idénticas,
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol, bajo adición de ácido clorhídrico o en ácido acético y bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el producto de fórmula general (3), que en caso dado se purifica; o
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
A_{2})
una enamina de fórmula general (1a), en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado según la reivindicación 1 y R representa un grupo alifático(C_{1-6}) o un grupo morfolinilo, piperidilo o pirrolidinilo, pudiendo los dos grupos R ser iguales o diferentes,
\vskip1.000000\baselineskip
23
\quad
se somete a reacción con un aldehído de fórmula general (4), teniendo R^{8} el significado indicado en la reivindicación 1 a excepción de hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
24
\quad
y una amina de fórmula general (2a), teniendo R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1, en caso dado en forma de su clorhidrato,
25
\quad
conforme a una reacción de Mannich en presencia de trietilamina, clorotrimetilsilano y yoduro de sodio en un disolvente adecuado, preferentemente en acetonitrilo, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla la cetona de fórmula general (3a), que en caso dado se purifica,
26
\quad
y a continuación la cetona de fórmula general (3a) se somete a reacción con paraformaldehído y una amina de fórmula general (2), teniendo R^{6} y R^{7} el significado indicado en la reivindicación 1 y siendo la amina de fórmula general (2) preferiblemente idéntica a la amina de fórmula general (2a),
27
\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol, bajo adición de ácido clorhídrico o en ácido acético y bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el producto de fórmula general (3b), que en caso dado se purifica; o
28
A_{3})
una enamina de fórmula general (1a), en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado de la reivindicación 1 y R representa un grupo alifático(C_{1-6}) o un grupo morfolinilo, piperidilo o pirrolidinilo, pudiendo los dos grupos R ser iguales o diferentes,
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
se somete a reacción con una sal de iminio de fórmula general (5), en la que R^{8} tiene el significado de la reivindicación 1 a excepción de hidrógeno, y R^{4} y R^{5} tienen el significado de la reivindicación 1 e Y^{-} representa un ion cloruro, bromuro, yoduro o AlCl_{4}^{-},
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en acetonitrilo, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla la cetona de fórmula general (3a), que en caso dado se purifica,
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31 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y a continuación la cetona de fórmula general (3a) se somete a reacción con paraformaldehído y una amina de fórmula general (2), teniendo R^{6} y R^{7} el significado de la reivindicación 1 y siendo la amina de fórmula general (2) preferiblemente idéntica a la amina de fórmula general (2a),
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32 
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\quad
conforme a una reacción de Mannich en un disolvente adecuado, preferentemente en etanol, bajo adición de ácido clorhídrico o en ácido acético y bajo calentamiento, y a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el producto de fórmula general (3b), que en caso dado se purifica; y
33 
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B)
el compuesto de fórmula general (3) o (3b) se somete a reacción con un compuesto de Grignard o un compuesto organo-litio de fórmulas R^{3}MgCl, R^{3}MgBr, R^{3}MgI, MgR^{3}_{2} o LiR^{3}, teniendo R^{3} el significado según la reivindicación 1, en un disolvente adecuado, preferentemente en dietil éter o tetrahidrofurano, a continuación se procesa la mezcla de reacción y se aísla el compuesto de fórmula general I, que en caso dado se purifica.
13. Medicamento que contiene al menos un compuesto 1,5-diamino-3-pentanol sustituido según una de las reivindicaciones 1-11 y/o 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-ilpentan-3-ol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenilciclohexanol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y/o 2,7-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol como principio activo y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
14. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del dolor.
15. Medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento del dolor crónico y/o no crónico.
16. Medicamento según la reivindicación 13 como anestésico local.
17. Medicamento según la reivindicación 13 como antiarrítmico.
18. Medicamento según la reivindicación 13 como antiemético.
19. Medicamento según la reivindicación 13 como nootrópico (neurotrópico).
20. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de reacciones inflamatorias.
21. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de reacciones alérgicas.
22. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
23. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
24. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la diarrea.
25. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la gastritis.
26. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de úlceras.
27. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de estados de shock.
28. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la migraña.
29. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la narcolepsia.
30. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del sobrepeso.
31. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del asma.
32. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del glaucoma.
33. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del tinnitus.
34. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del síndrome hipercinético.
35. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del prurito.
36. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del abuso y/o la dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos.
37. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la inflamación.
38. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de la depresión.
39. Medicamento según la reivindicación 13 para aumentar la vigilancia.
40. Medicamento según la reivindicación 13 para aumentar la libido.
41. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.
42. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia.
43. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de la esquizofrenia.
44. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
45. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de la apoplejía.
46. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de la isquemia cerebral.
47. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o la profilaxis del infarto cerebral.
48. Medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o la profilaxis del edema cerebral.
49. Medicamento según la reivindicación 13 como ansiolítico.
50. Medicamento según la reivindicación 13 como anestésico.
51. Utilización de al menos un compuesto 1,5-diamino-3-pentanol sustituido según una de las reivindicaciones 1-11 y/o de 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-ilpentan-3-ol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenilciclohexanol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y/o 2,7-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor.
52. Utilización de al menos un compuesto 1,5-diamino-3-pentanol sustituido según una de las reivindicaciones 1-11 y/o de 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-ilpentan-3-ol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenilciclohexanol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y/o 2,7-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico y/o no crónico.
53. Utilización de al menos un compuesto 1,5-diamino-3-pentanol sustituido según una de las reivindicaciones 1-11 y/o de 1,5-bis(N,N'-dimetilamino)-2,4-dimetil-3-piridin-2-ilpentan-3-ol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-fenilciclohexanol y/o 2,6-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilciclohexanol y/o 2,7-bis[(N,N'-dimetilamino)metil]-1-piridin-2-ilcicloheptanol para la producción de un medicamento como anestésico local, para el tratamiento de arritmias, emesis, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, gastritis, úlcera, estados de shock, migraña, narcolepsia, sobrepeso, asma, glaucoma, tinnitus, síndrome hipercinético, prurito, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, y/o inflamaciones, depresiones y/o como estimulante, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la libido y/o para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, infarto cerebral y/o edema cerebral y/o como ansiolítico y/o como anestésico.
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