ES2334223T3 - Peptidos liberadores de hormona de crecimiento. - Google Patents

Peptidos liberadores de hormona de crecimiento. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): (I)R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: A1 es Aib, Ape o Inp; A2 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp; A3 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp; A4 es 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pirn, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl); A5 es Ape, Dab, Dap, Lys, Orn, o suprimido; R1 es hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo (C5-14), alquil(C1-6)-arilo(C5-14), cicloalquilo (C3-8) o acilo (C2-10); y R2 es OH o NH2; con la condición de que cuando A5 es Dab, Dap, Lys, o Orn, entonces: A2 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o A3 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o A4 es 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl), o Puff, cuando A5 se suprime, entonces: A3 es D-Bip, D-Bpa, o D-Dip; o A4 es 2Fua, Pff, Taz, orThr(Bzl); o A1 es Ape y - A2 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o A3 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o A4 es 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal, o 4Pal.

Description

Péptidos liberadores de hormona del crecimiento
La liberación pulsátil de hormona del crecimiento de las células somatotropas de la pituitaria es regulada por dos neuropéptidos hipotalámicos: la hormona liberadora de hormona del crecimiento y la somatostatina. La hormona liberadora de hormona del crecimiento estimula la liberación de hormona del crecimiento, mientras que la somatostatina inhibe la secreción de hormona del crecimiento (Frohman y col., Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253, y Strobi y col., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34).
La liberación de hormona del crecimiento de células somatotropas de la pituitaria también se puede controlar mediante los péptidos liberadores de hormona del crecimiento (GHRP). Se encontró que un hexapéptido, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amida (GHRP-6), liberaba hormona del crecimiento de células somatotropas de una forma dependiente de la dosis, en varias especies incluyendo el hombre. (Bowers y col., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Estudios químicos posteriores sobre el GHRP-6 condujeron a la identificación de otros potentes secretagogos de hormona del crecimiento tales como GHRP-1, GHRP-2 y hexarelina (Cheng y col., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C.Y. "Novel GH-Releasing Peptides". En: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, y Deghenghi y col. Life Sci. 1994, 54, 1321-1328):
GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH_{2};
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH_{2};
Hexarelina His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH_{2}.
GHRP-I, GHRP-2, GHRP-6 y hexarelina son secretagogos sintéticos de la hormona del crecimiento (GHS). Los GHS estimulan la secreción de hormona del crecimiento por un mecanismo diferente del de la hormona liberadora de hormona del crecimiento. (Bowers y col., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng y col., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C.Y. Novel GH-Releasing Peptides. En: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, y Deghenghi y col., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).
La baja disponibilidad oral (<1%) de los secretagogos de peptidilo de la hormona del crecimiento ha estimulado la búsqueda de nuevos compuestos que mimeticen la acción de GHRP-6 en la pituitaria. Se ha descrito que varias benzolactamas y espiroindanos estimulan la liberación de la hormona del crecimiento en diferentes especies animales y en el hombre. (Smith y col., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005, y Chen y col., Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169.) Un ejemplo específico de un espiroindano pequeño es MK-0677 (Patchett y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005):
1
Parece que las acciones de los GHS mencionados antes (tanto peptídicos como no peptídicos) son mediadas por un receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento específico (receptor de GHS). (Howard y col., Science 1996, 273, 974-977, y Pong y col., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Este receptor está presente en la pituitaria y el hipotálamo de diferentes especies de mamíferos (GHSR1a) y es diferente del receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH). El receptor de GHS también se detectó en otras zonas del sistema nervioso central y en tejidos periféricos, por ejemplo en glándulas suprarrenales y tiroideas, corazón, pulmón, riñón y músculo esquelético. (Chen y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard y col., Science 1996,273, 974-977, Pong y col., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan y col., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, y McKee y col., Genomics 1997, 46, 426-434). Se ha descrito una versión truncada de GHSR1a. (Howard y col., Science 1996, 273, 974-977).
El receptor de GHS es un receptor acoplado a proteína G. Los efectos de la activación del receptor de GHS incluyen la despolarización e inhibición de canales de potasio, un aumento de las concentraciones intracelulares de trifosfato de inositol (IP3) y un aumento transitorio de la concentración de calcio intracelular. (Pong y col., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan y col., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, y McKee y col., Genomics 1997, 46, 426-434).
La grelina es un péptido natural que se cree que es un ligando endógeno para el receptor de GHS. (Kojima y col., Nature 1999, 402, 656-660). Se conocen las estructuras nativas de las grelinas de varias especies de mamíferos y no mamíferos (Kaiya y col., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; solicitud de patente internacional PCT/JP00/04907 (WO 01/07475)). Se encontró que una región central presente en la grelina proporciona la actividad en el receptor de GHS. La región central comprende los 4 aminoácidos N-terminales, en los que la serina de la posición 3 normalmente está modificada con n-octanoico. Sin embargo, además de la acilación con ácido n-octanoico, se ha observado que la grelina es acilada con ácido n-decanoico. (Kaiya y col., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448). Los análogos de la grelina tienen una variedad de usos terapéuticos diferentes así como usos como herramientas de investigación.
Resumen de la invención
La presente invención presenta análogos peptidílicos activos en el receptor de GHS. Los análogos de la invención se pueden unir al receptor de GHS y, preferiblemente, producir la transducción de señal.
Por lo tanto, en un primer aspecto la presente invención presenta un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
(I)R^{1}-A^{1}-A^{2}-A^{3}-A^{4}-A^{5}-R^{2}
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:
A^{1} es Aib, Ape o Inp;
A^{2} es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A^{3} es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A^{4} es 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pirn, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl);
A^{5} es Ape, Dab, Dap, Lys, Orn, o suprimido;
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo (C_{5-14}), alquil(C_{1-6})-arilo(C_{5-14}), cicloalquilo (C_{3-8}) o acilo (C_{2-10}); y
R^{2} es OH o NH_{2};
con la condición de que
cuando A^{5} es Dab, Dap, Lys, o Orn, entonces:
A^{2} es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A^{3} es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A^{4} es 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl), o Puff,
cuando A^{5} es suprime, entonces:
A^{3} es D-Bip, D-Bpa, o D-Dip; o
A^{4} es 2Fua, Pff, Taz, orThr(Bzl); o
A^{1} es Ape y -
A^{2} es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A^{3} es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A^{4} es 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal, o 4Pal.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de fórmula (I), denominado un compuesto del Grupo 1, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en la que:
A^{1} es Aib, Apc o Inp;
A^{2} es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A^{3} es D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, o D-Trp;
A^{4} es Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pirn, Taz, 2Thi, o Thr(Bzl); y
A^{5} es Ape, Lys, o suprimido;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto del Grupo 1 preferido, denominado un compuesto del Grupo 1A, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
A^{1} es Ape o Inp;
A^{2} es D-Bal, D-Bip, D-1Nal, o D-2Nal;
A^{3} es D-Bal, D-1Nal, D-2Nal, o D-Trp;
A^{4} es 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pirn, Taz, 2Thi, o Thr(Bzl); y
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula (I), denominado un compuesto del Grupo 2, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Ape-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NF_{2};
H-Inp-D-1Nal-DTrp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2}; o
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido del Grupo 2, denominado compuesto del Grupo 2A, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-DTrp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-DTrp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Inp-D-Blp-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH_{2}; o
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido del Grupo 2A, denominado un compuesto del Grupo 2B, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2}; o
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Un compuesto preferido del Grupo 2B, denominado un compuesto del Grupo 2B-1, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-BakD-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-DTrp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2}; o
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido del Grupo 2B-1, denominado un compuesto del Grupo 2B-1a, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
HApc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-TrpTaz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2}; o
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto más preferido del Grupo 2B-1, denominado un compuesto del Grupo 2B-1b, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-TrP-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2}; o
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto todavía más preferido del Grupo 2B-1, denominado un compuesto del Grupo 2B-1c, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particularmente preferido del Grupo 2B-1c es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Otro compuesto más del Grupo 2B-1 más preferido, denominado un compuesto del Grupo 2B-1d, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-Phe-Apc-NH_{2}; o
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido del Grupo 2B, denominado un compuesto del Grupo 2B-2, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2}; o
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido del Grupo 2B-2, denominado un compuesto del Grupo 2B-2a, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2}; o
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particularmente preferido de la invención, denominado un compuesto del Grupo 3, es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2}; o
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Además se describe un procedimiento para determinar la capacidad de un compuesto para unirse a un receptor de GHS, y dicho procedimiento comprende la etapa de medir la capacidad de un compuesto para afectar a la unión de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o de acuerdo con uno cualquiera de los Grupos 1, 1A, 2, 2A, 2B, 2B-1, 2B-1a, 2B-1b, 2B-1c, 2B-1d, 2B-2, o 2B-2a, a dicho receptor, a un fragmento de dicho receptor, a un polipéptido que comprende dicho fragmento de dicho receptor, o a un derivado de dicho polipéptido.
Se describe además, un procedimiento para lograr un efecto beneficioso en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2, o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha cantidad eficaz es eficaz para producir un efecto beneficioso para ayudar a tratar (p. ej., curar o reducir la gravedad) o prevenir (p. ej., reducir la posibilidad de inicio o gravedad) de una enfermedad o trastorno.
Además se describe un procedimiento para estimular la secreción de hormona del crecimiento en un sujeto que necesite dicha estimulación, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un agonista de grelina de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un aumento detectable de la secreción de la hormona del crecimiento, preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
En una realización del aspecto inmediatamente anterior, dicha estimulación de la secreción de la hormona del crecimiento, está indicada para el tratamiento de un estado deficiente en hormona del crecimiento, para aumentar la masa muscular, aumentar la densidad ósea, para la disfunción sexual en hombres y mujeres, para facilitar el aumento de peso, facilitar el mantenimiento de peso, facilitar el mantenimiento del funcionamiento físico, facilitar la recuperación de la función física y/o facilitar el aumento de apetito. Preferiblemente, dicha dichos facilitar la ganancia de peso, facilitar el mantenimiento de peso y/o facilitar el aumento de apetito, están indicadas en un paciente que tiene una enfermedad o trastorno, o sometido a un tratamiento, acompañados de pérdida de peso. Más preferiblemente, dichas enfermedades o trastornos acompañados de pérdida de peso incluyen anorexia, bulimia, caquexia por cáncer, SIDA (p. ej., debilitante), caquexia, y debilitamiento en personas mayores delicadas. Preferiblemente también, dichos tratamientos acompañados por pérdida de peso también incluyen quimioterapia, terapia con radiación, inmovilización temporal o permanente y diálisis.
Se describe además, un procedimiento para suprimir la secreción de la hormona del crecimiento en un sujeto que necesite dicha supresión, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un antagonista de grelina de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir una disminución detectable de la secreción de la hormona del crecimiento y, preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
En una realización del aspecto inmediatamente anterior, dicha supresión de la secreción de la hormona del crecimiento, está indicada para el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la secreción excesiva de hormona del crecimiento, para facilitar la pérdida de peso, facilitar la disminución de apetito, facilitar el mantenimiento de peso, tratar la obesidad, tratar la diabetes, tratar complicaciones de la diabetes incluyendo la retinopatía, y/o tratar trastornos cardiovasculares.
En una realización preferida del aspecto inmediatamente anterior, el peso excesivo es un factor que contribuye a enfermedades o afecciones que incluyen hipertensión, diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, piedras en la vesícula, osteoartritis y cánceres. Más preferiblemente, dicha acción de facilitar la pérdida de peso comprende al menos parte de un tratamiento para dichas enfermedades o afecciones.
Se describe un procedimiento para provocar un efecto agonista de grelina en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de un agonista de grelina de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un aumento detectable de la secreción de la hormona del crecimiento y, preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
Se describe además un procedimiento para provocar un efecto antagonista de grelina en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de un antagonista de grelina de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir una disminución detectable de la secreción de la hormona del crecimiento y, preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
Los compuestos de la invención son activos en el receptor de GHS. Los compuestos se pueden unir al receptor, y preferiblemente, estimular la actividad del receptor. Por lo tanto, un compuesto de la invención es útil como un análogo de grelina funcional, tanto como una herramienta de investigación y/o como un agente terapéutico.
Las aplicaciones de herramientas de investigación en general implican el uso de un compuesto de la invención y la presencia de un receptor de GHS o fragmento del mismo. El receptor de GHS puede estar presente en diferentes entornos tales como un sujeto mamífero, una célula entera o un fragmento de membrana celular. Los ejemplos de aplicaciones de herramientas de investigación incluyen la selección de compuestos activos en el receptor de GHS, determinación de la presencia del receptor de GHS en una muestra o preparación, y examen de la función o efecto de la grelina.
Un aspecto de la presente invención presenta un procedimiento de selección de agonistas de grelina y/o antagonistas de grelina. La selección de agonistas de grelina se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en un experimento de competición con compuestos de ensayo. La selección de antagonistas de grelina se puede realizar, por ejemplo, usando un compuesto de acuerdo con la con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para producir actividad de receptor de GHS y después medir la capacidad de un compuesto de ensayo para alterar la actividad de receptor de
GHS.
Otro aspecto de la presente invención presenta un procedimiento de selección de un compuesto capaz de unirse a un receptor de GHS. El procedimiento comprende la etapa de medir la capacidad de un compuesto de ensayo para afectar a la unión de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al receptor, a un fragmento del receptor que comprende un sitio de unión de grelina, a un polipéptido que comprende el fragmento o a un derivado del polipéptido.
Se pueden usar agonistas de grelina para lograr un efecto beneficioso en un sujeto. Por ejemplo, la grelina induce la liberación de hormona del crecimiento de células de la pituitaria en cultivo primario de una forma dependiente de la dosis, sin estimular la liberación de otras hormonas pituitarias. Inyectada por vía intravenosa en ratas anestesiadas, la grelina estimulaba la liberación de hormona del crecimiento pulsátil. (Kojima y col., Nature 1999, 402, 656-660). Por lo tanto, una lista no exclusiva de ejemplos en los que puede estar indicado dicho efecto beneficioso, incluiría: tratar un estado deficiente en hormona del crecimiento, aumentar la masa muscular, aumentar la densidad ósea, tratar la disfunción sexual en hombres y mujeres, facilitar la ganancia de peso, facilitar el mantenimiento de peso, facilitar el mantenimiento del funcionamiento físico, facilitar la recuperación de la función física, y/o facilitar el aumento de apetito. Facilitar la ganancia de peso, el mantenimiento de peso o el aumento de apetito, es particularmente útil en un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno, o sometido a un tratamiento, acompañado de pérdida de peso. Las enfermedades o trastornos acompañados de pérdida de peso incluyen, por ejemplo, anorexia, bulimia, caquexia por cáncer, SIDA (p. ej., debilitante), caquexia, debilitamiento en personas mayores delicadas y similares. Los tratamientos acompañados por pérdida de peso también incluyen, p. ej., quimioterapia, terapia con radiación, inmovilización temporal o permanente, diálisis y similares.
Se describe además, un procedimiento para lograr un efecto beneficioso en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad eficaz es eficaz para lograr un efecto beneficioso para ayudar a tratar (p. ej. curar o reducir la gravedad de) o prevenir (p. ej., reducir la probabilidad de inicio o la gravedad de) una enfermedad o trastorno.
En una realización preferida del procedimiento inmediatamente anterior, dicho efecto beneficioso comprende estimular la secreción de la hormona del crecimiento en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicha etapa administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un aumento detectable de la secreción de la hormona del crecimiento, y preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente. En una realización más preferida del procedimiento inmediatamente anterior, dicha estimulación de la secreción de la hormona del crecimiento está indicada para el tratamiento de un estado deficiente en hormona del crecimiento, para aumentar la masa muscular, para aumentar la densidad ósea, para la disfunción sexual en hombres y mujeres, para facilitar la ganancia de peso, para facilitar el mantenimiento de peso, para facilitar el mantenimiento del funcionamiento físico, para facilitar la recuperación de la función física, y/o facilitar el aumento de apetito.
En otra realización preferida del método inmediatamente anterior, dicha acción de facilitar la ganancia de peso, facilitar el mantenimiento de peso y/o facilitar el aumento de apetito, está indicada en un paciente que tiene una enfermedad o trastorno, o está sometido a un tratamiento, acompañado de pérdida de peso. Más preferiblemente, dichas enfermedades o trastornos acompañados de pérdida de peso incluyen, anorexia, bulimia, caquexia por cáncer, SIDA (p. ej., debilitante), caquexia y debilitamiento en personas mayores delicadas.
En otra realización más preferida del procedimiento inmediatamente anterior, dichos tratamientos acompañados por pérdida de peso también incluyen quimioterapia, terapia con radiación, inmovilización temporal o permanente y diálisis.
Los antagonistas de grelina también pueden ser útiles para lograr un efecto beneficioso en un paciente. Por ejemplo, un antagonista de grelina se puede usar para facilitar la pérdida de peso, facilitar la disminución de apetito, facilitar el mantenimiento de peso, tratar la obesidad, tratar la diabetes, tratar complicaciones de la diabetes incluyendo la retinopatía, y/o tratar trastornos cardiovasculares. El peso excesivo es un factor que contribuye a diferentes enfermedades que incluyen la hipertensión, diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, piedras en la vesícula, osteoartritis y determinadas formas de cáncer. El producir la pérdida de peso se puede usar, por ejemplo, para reducir la probabilidad de dichas enfermedades y como parte de un tratamiento para dichas enfermedades.
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Los compuestos de la invención también pueden antagonizar los efectos de la grelina in vitro e in vivo. Así pues, se describe además un procedimiento para suprimir la secreción de la hormona del crecimiento en un sujeto que necesite dicha supresión, que comprende la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), Grupo 1, Grupo 1A, Grupo 2, Grupo 2A, Grupo 2B, Grupo 2B-1, Grupo 2B-1a, Grupo 2B-1b, Grupo 2B-1c, Grupo 2B-1d, Grupo 2B-2 o Grupo 2B-2a, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir una disminución detectable de la secreción de la hormona del crecimiento y, preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
En una realización preferida del procedimiento inmediatamente anterior, dicha supresión de la secreción de la hormona del crecimiento está indicada para tratar una enfermedad o afección caracterizada por la secreción excesiva de la hormona del crecimiento, para facilitar la pérdida de peso, facilitar la disminución de apetito, facilitar el mantenimiento de peso, tratar la obesidad, tratar la diabetes, tratar complicaciones de la diabetes incluyendo la retinopatía, y/o tratar trastornos cardiovasculares.
En una realización más preferida del procedimiento inmediatamente anterior, el peso excesivo es un factor que contribuye a enfermedades o afecciones que incluyen la hipertensión, diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, piedras en la vesícula, osteoartritis y cánceres.
En otra realización más preferida del procedimiento inmediatamente anterior, dicha facilitación de la pérdida de peso reduce la probabilidad de dichas enfermedades o afecciones y dicha facilitación de la pérdida de peso comprende al menos parte de un tratamiento de dichas enfermedades o afecciones.
Como apreciarán también los expertos en la materia, la grelina y los agonistas del mismo también se pueden usar para lograr efectos cardiovasculares beneficiosos (Nagaya, y col., Regul. Pept. 15 Jul 2003: 114(2-3): 71-77). Por ejemplo, se sabe que la grelina inhibe la apoptosis de cardiomiocitos y células endoteliales in vitro, que la administración repetida de grelina mejora la estructura y función cardiaca y atenúa el desarrollo de la caquexia cardiaca en ratas con insuficiencia cardiaca, y que la grelina disminuye la resistencia vascular sistémica y aumenta el rendimiento cardiaco en paciente humanos con insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, se ha reconocido que la grelina y los agonistas de grelina representan potenciales productos terapéuticos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica grave.
En una realización particularmente preferida de cada uno de los procedimientos que usan un agonista de grelina descrito en el presente documento, el agonista de grelina es un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Se puede administrar a un sujeto un compuesto o compuestos de la invención. Un "sujeto" se refiere a un animal mamífero o no mamífero, incluyendo, por ejemplo y sin limitación, un ser humano, una rata, un ratón o un animal de granja. La referencia a un sujeto no indica necesariamente la presencia de una enfermedad o trastorno. Por lo tanto, el término sujeto incluye además, por ejemplo, un animal mamífero o no mamífero al que se le administra un análogo de grelina como parte de un experimento, un animal mamífero o no mamífero que se está tratando para ayudar a aliviar una enfermedad o trastorno, y un animal mamífero o no mamífero al que se está tratando de forma profiláctica para retrasar o prevenir el inicio de una enfermedad o trastorno.
Otras características y ventajas de la presente invención son evidentes a partir de las descripciones adicionales proporcionadas en el presente documento, incluyendo los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles para la práctica de la invención.
Salvo que se indique lo contrario, los aminoácidos con un centro quiral se proporcionan como el enantiómero L. La referencia a "un derivado del mismo" se refiere a un aminoácido modificado tal como el correspondiente D-aminoácido, un N-alquilaminoácido, un \beta-aminoácido o un aminoácido marcado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención presenta análogos peptidílicos activos en el receptor de GHS. La grelina humana es un péptido modificado de 28 aminoácidos en el que un grupo de hidroxilo de la serina está esterificado con ácido n-octanoico (Kojima y col., Nature 1999, 402, 656-660, y Kojima, (Abstract), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, EE.UU. 2000, Febrero 17-19). Algunos aminoácidos presentes en los compuestos de la invención se representan en el presente documento como sigue:
A3c
ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
A4c
ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico
A5c
ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
A6c
ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico
Abu
ácido \alpha-aminobutírico
Acc
ácido 1-amino-1-cicloalquil(C_{3}-C_{9})-carboxílico
Act
2 
\vskip1.000000\baselineskip
4-amino-4-carboxitetrahidropirano, es decir:
Aib
ácido \alpha-aminoisobutírico
Ala o A
alanina
\beta-Ala
beta-alanina
Apc
3 
\vskip1.000000\baselineskip
ácido aminopiperidinilcarboxílico, es decir:
Arg o R
arginina
hArg
homoarginina
Asn o N
asparagina
Asp o D
ácido aspártico
Bal
4 
\vskip1.000000\baselineskip
3-benzotienilalanina, es decir:
Bip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
4,4'-bifenilalanina, es decir:
Bpa
6 
\vskip1.000000\baselineskip
4-benzoilfenilalanina, es decir:
Cha
\beta-ciclohexilalanina;
Cys o C
cisteína;
Dab
ácido 2,4-diaminobutírico, (ácido \alpha,\gamma-Diaminobutírico);
Dap Dip
ácido 2,3-diaminopropiónico, (ácido \alpha,\beta-Diaminopropiónico);
\vskip1.000000\baselineskip
\beta,\beta-Difenilalanina, es decir:
7
Dhp
3,4-deshidroprolina
Dmt
ácido 5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico
2Fua
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\beta-(2-furil)-alanina, es decir:
Gln o Q
glutamina
Glu o E
ácido glutámico
Gly o G
glicina
His o H
histidina
3Hyp
trans-3-hidroxi-L-prolina, es decir, ácido (2S,3S)-3-hidroxipyrrolidina-2-carboxílico;
4Hyp
4-hidroxiprolina, es decir, ácido (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico;
Ile o I
isoleucina
Inc Inp
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido indolina-2-carboxílico, ácido isonipecótico, es decir:
Ktp
4-cetoprolina
Leu o L
leucina
hLeu
homoleucina
Lis o K
lisina
Met o M
metionina
1Nal
\beta-(1-Naftil)alanina;
2Nal
\beta-(2-Naftil)alanina;
Nle
norleucina
Nva
norvalina
Oic
ácido octahidroindol-2-carboxílico
Orn
ornitina
2Pal
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
\beta-(2-Piridil)-alanina, es decir,
3Pal
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\beta-(3-Piridil)-alanina, es decir:
4Pal
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\beta-(4-Piridil)-alanina, es decir:
Pff
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
pentafluorofenilalanina, es decir:
Phe o F
fenilalanina
hPhe
homofenilalanina
Pim
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
2'-(4-Fenil)imidazolil, es decir:
Pip
ácido pipecólico
Pro o P
prolina
Ser o S
serina
Taz
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\beta-(4-tiazolil)alanina, es decir,
2Thi
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\beta-(2-tienil)alanina, es decir:
3Thi
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\beta-(3-tienil)alanina, es decir:
Thr o T
treonina
Thz
ácido tiazolidina-4-carboxílico
Tic
ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
Tle
terc-leucina
Trp o W
triptófano
Tyr o I
tirosina
Val o V
valina
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas otras abreviaturas usadas en el presente documento se definen a continuación:
Boc:
terc-butiloxicarbonilo
Bzl:
bencilo
DCM:
diclorometano
DIC:
N, N-diisopropilcarbodiimida
DIEA:
diisopropiletilamina
Dmab:
4-{N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil)-amino}bencilo
DMAP:
4-(dimetilamino)piridina
DMF:
dimetilformamida
DNP:
2,4-dinitrofenilo
Fmoc:
Fluorenilmetiloxicarbonilo
HBTU:
hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
cHex:
ciclohexilo
HOAT:
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt:
1-hidroxi-benzotriazol
HOSu:
N-hidroxisuccinimida
Mmt:
4-metoxitritilo
NMP:
N-metilpirrolidona
Pbf:
2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
tBu:
terc-butilo
TIS:
triisopropilsilano
TOS:
tosilo
trt
tritilo
TFA:
ácido trifluoroacético
TFFH:
hexafluorofosfato de tetrametilfluoroforamidinio
Z:
benciloxicarbonilo
Salvo que se indique otra cosa, las abreviaturas (p. ej., Ala) de los aminoácidos en esta descripción representan la estructura de -NH-C(R)(R')-CO-, en la que R y R' son cada uno independientemente, hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido (p. ej., R = CH_{3 } y R' = H para Ala), o R y R' pueden estar juntos para formar un sistema anular.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo que contiene uno o más átomos de carbono, en el que si hay presentes múltiples átomos de carbono, están unidos por enlaces sencillos. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser de cadena lineal o puede contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
"Alquilo sustituido" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarburo se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo), -OH, -CN, -SH, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NO_{2}, -alquilo C_{1-2} sustituido con 1 a 6 halógenos, -CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3} y -(CH_{2})_{0-4}-COOH. En realizaciones diferentes, están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes. La presencia de -(CH_{2})_{0-4}-COOH da como resultado la producción de un ácido de alquilo. Los ejemplos de ácidos de alquilo que contienen, o consisten en -(CH_{2})_{0-4}-COOH incluyen ácido 2-norbornanacético, ácido terc-butírico y ácido 3-ciclopentilpropiónico.
"Heteroalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono en el grupo hidrocarburo se sustituyen por uno o más de los siguientes grupos: amino, amido, -O- o carbonilo. En diferentes realizaciones, hay presentes 1 ó 2 heteroátomos.
"Heteroalquilo sustituido" se refiere a un heteroalquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarburo se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo), -OH, -CN, -SH, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NO_{2}, -alquilo C_{1-2} sustituido con 1 a 6 halógenos, -CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y -(CH_{2})_{0-4}-COOH. En diferentes realizaciones están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo compuesto de dos o más carbonos, en el que están presentes uno o más dobles enlaces carbono-carbono. El grupo hidrocarburo alquenilo puede ser de cadena lineal o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
"Alquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo en el que uno o más hidrógenos se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo), -OH, -CN, -SH, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NO_{2}, -alquilo C_{1-2} sustituido con 1 a 6 halógenos, -CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y -(CH_{2})_{0-4}-COOH. En diferentes realizaciones están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi, que contiene hasta 2 sistemas anulares conjugados o condensados. Arilo incluye grupos arilo carbocíclicos, arilo heterocíclicos y biarilo. Preferiblemente, el arilo es un anillo de 5 ó 6 miembros. Los átomos preferidos para un arilo heterocíclico son uno o más azufres, oxígenos y/o nitrógenos. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indol, quinolina, 2-imidazol y 9-antraceno. Los sustituyentes de arilo se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo C_{1-4}, -alcoxi C_{1-4}, halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo), -OH, -CN, -SH,
-NH_{2}, -NO_{2}, -alquilo C_{1-2} sustituido con 1 a 5 halógenos, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -(CH_{2})_{0-4}-COOH. En diferentes realizaciones, el arilo contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Alquiarilo" se refiere a un "alquilo" unido a un "arilo".
Cuando hay presente un resto de imidazol no aminoácido (p. ej., Pim, definido antes) en el extremo C de un compuesto de la invención, se entiende que el resto de imidazol está unido al aminoácido adyacente por un enlace pseudopeptídico, en el que se forma un enlace entre el carbono de la posición 2 del anillo de imidazol y el carbono alfa del aminoácido. Por ejemplo, en el caso de que el aminoácido adyacente sea D-triptófano (D-Trp) y el resto de imidazol sea Pim, el extremo C del péptido aparecerá como sigue:
18
Por claridad, en la fórmula escrita para dicho compuesto, la presencia de este enlace se indica mediante la letra griega "\Psi" sola entre paréntesis. Por ejemplo, la fórmula escrita H-Inp-D-Trp-D-2Nal(\Psi)-Pim indica la estructura:
19
La presente invención incluye distereoisómeros así como formas racémicas y enantiómeros resueltos puros. Los análogos de grelina pueden contener D-aminoácidos, L-aminoácidos o una combinación de los mismos. Preferiblemente, los aminoácidos presentes en un análogo de grelina son enantiómeros L.
Los derivados preferidos de análogos de la invención comprenden D-aminoácidos, N-alquil-aminoácidos, \beta-aminoácidos y/o uno o más aminoácidos marcados (incluyendo una versión marcada de un D-aminoácido, un N-alquilaminoácido o un \beta-aminoácido). Un derivado marcado indica la alteración de un aminoácido o derivado de aminoácido con un marcador detectable. Los ejemplos de marcadores detectables incluyen marcadores luminiscentes, enzimáticos y radiactivos. Tanto el tipo de marcador como la posición del marcador pueden ejercer una actividad análoga. Los marcadores deben seleccionarse y colocarse para no alterar sustancialmente la actividad de la grelina en el receptor de GHS. El efecto de un marcador y posición particulares en la actividad de la grelina se puede determinar usando ensayos que miden la actividad y/o unión de la grelina.
Un grupo protector unido covalentemente al grupo carboxi C-terminal reduce la reactividad del extremo carboxi en condiciones in vivo. El grupo protector del extremo carboxi está unido preferiblemente al grupo \alpha-carbonilo del último aminoácido. Los grupos protectores del extremo carboxi preferidos incluyen amida, metilamida y etilamida.
Ejemplos
A continuación se proporcionan ejemplos para ilustrar mejor las diferentes características de la invención. Los ejemplos también ilustran la metodología útil para practicar la invención. Estos ejemplos no limitan la invención reivindicada.
Síntesis
Los compuestos de la invención se pueden producir usando las técnicas descritas en los ejemplos del presente documento así como técnicas que son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, una región de polipéptido de un análogo de GHRP se puede sintetizar por vía química o bioquímica y modificar. Los ejemplos de técnicas para la síntesis bioquímica que implican la introducción de un ácido nucleico en una célula y expresión de los ácidos nucleicos, se encuentran en Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998, y Sambrook y col., en Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Las técnicas para la síntesis química de polipéptidos también son conocidas en la materia (véase, por ejemplo, Vincent en Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). Por ejemplo, los péptidos de esta invención se pueden preparar por síntesis estándar de péptidos en fase sólida (véase, p. ej., Stewart, J.M., y col., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2ª ed. 1984)).
El sustituyente R^{1} en la fórmula (I) anterior puede unirse a la amina libre del aminoácido N-terminal por procedimientos estándar conocidos en la materia. Por ejemplo, se pueden unir grupos alquilo, p. ej. alquilo (C_{1}-C_{30}), usando alquilación reductora. Los grupos hidroxialquilo, p. ej. hidroxialquilo (C_{1}-C_{30}), también pueden unirse usando alquilación reductora en la que el grupo hidroxi libre se protege con un éster de t-butilo. Los grupos acilo, p. ej., COE^{1}, se pueden unir por acoplamiento del ácido libre, p. ej., E^{1}COOH, a la amina libre del aminoácido N-terminal mezclando la resina completada con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre como de diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante aproximadamente 1 hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, p. ej., ácido p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento debe realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de
HOBT.
Los péptidos de la invención también pueden sintetizarse y se sintetizaron de una forma paralela en un sintetizador ACT 396 Multiple Biomolecular (Advanced ChemTech, Louisville, KY), ("sintetizador"), como sigue. El sintetizador se programó paar realizar el siguiente ciclo de reacción: (1) lavado con dimetilformamida (DMF), (2) eliminación del grupo protector Fmoc con piperidina al 20% en DMF durante 1 X 5 min y 1 X 25 min, (3) lavado con DMF, (4) acoplamiento con Fmoc-aminoácido durante 1 h a temperatura ambiente en presencia de diispropilcarbodiimida (DIC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y (5) repetición de la etapa 4.
Ejemplos 1-65
Cada uno de los pocillos de reacción contenía 0,0675 mmol de resina Rink Amide MBHA (sustitución = 0,72 mmol/g, Novabiochem, San Diego, CA). Se usaron los siguientes Fmoc-aminoácidos (Novabiochem, San Diego, CA; Chem-Impex International, Wood Dale, IL; SyntheTech, Albany, OR; Pharma Core, High Point, NC): Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-H-Inp-OH, Fmoc-D-1Nal-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-4Pal-OH, Fmoc-Om(Boc)-OH, Fmoc-D-Bip-OH, Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-Pff-OH, Fmoc-2Thi-OH, Fmoc-Taz-OH, Fmoc-D-Dip-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Bal-OH, y Fmoc-Apc(Boc)-OH.
Cada uno de los Fmoc-aminoácidos se disolvió en disolución de HOBT 0,3 N en DMF en la que la concentración del Fmoc-aminoácido resultante era 0,3 N. Para cada acoplamiento se usó un exceso de 4 veces del Fmoc-aminoácido (0,27 mmol, 0,9 ml de la disolución 0,3 N). Se usó DIC (0,27 mmol, 0,6 ml de disolución de DIC 0,45 N en DMF) como el reactivo de acoplamiento. Se llevó a cabo la desprotección usando piperidina al 20% en DMF (2 x 1,5 ml por resto).
Los péptidos se escindieron de la resina por tratamiento de las resinas-péptidos con triisopropilsilano al 8% (TIP) en ácido trifluoroacético (TFA) (1,5 ml por pocillo de reacción) a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se separó por filtración. Cada filtrado se diluyó hasta 25 ml con éter en un tubo de centrífuga. El precipitado resultante en cada tubo se centrifugó y se decantaron los disolventes del precipitado. Después, el precipitado de cada tubo se disolvió en metanol (3 ml) y se diluyó con agua (1 ml). La purificación de los productos brutos se hizo en una columna de HPLC preparativa de fase inversa (100 X 21,20 mm, 5 \mum) de LUNA 5 \mum C8(2) (Phenomenex, Torrance, CA). Para cada péptido, la columna se eluyó con un gradiente lineal de 85% de A y 15% de B a 25% de A y 75% de B en 15 min, con un caudal de 25 ml/min. A era TFA al 0,1% en agua y B era TFA al 0,1% en acetonitrilo/agua (80/20, v/v). Las fracciones se comprobaron por HPLC analítica y las que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron hasta sequedad.
Los rendimientos estaban en el intervalo de 13% a 71% y la pureza de cada uno de los ejemplos 1-65 era superior a 94% basándose en el análisis de HPLC analítico. Se llevó a cabo el análisis de espectrometría de masas de ionización por electropulverización (ES-MS) y los pesos moleculares estaban de acuerdo con los pesos moleculares observados. Los resultados se detallan en la siguiente Tabla I.
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Ejemplos 66-69
Los ejemplos 66-69 se sintetizaron de acuerdo con el siguiente procedimiento:
1.a. Se combinaron BOC-(D)-Trp-OH (4,0 g, 13,1 mmol) (Novabiochem San Diego, Calif.) en metanol (36 ml) y Cs_{2}CO_{3} (2,14 g, 6,57 mmol) en agua (10 ml) y la mezcla se agitó hasta obtener una mezcla homogénea. Se separaron los disolventes a vacío y el residuo se disolvió en DMF (45 ml). Se añadió 2-bromoacetofenona (2,61 g, 13,1 mmol) en DMF (9 ml) a la disolución y la disolución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se separó el bromuro de cesio por filtración y el filtrado se concentró a vacío. El concentrado resultante se disolvió en xilenos (45 ml), se añadió NH_{4}OAc (17,1 g) y la disolución se calentó a reflujo durante 1 h. La disolución enfriada se lavó 2 veces con disolución saturada de NaHCO_{3} (45 ml) y después con disolución saturada de NaCl. La capa orgánica resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 4,1 g (77%) del producto intermedio 1A representado en el esquema 1A ("Compuesto 1A").
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Esquema 1A
20 
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1b. El compuesto 1A (403 mg) se desbloqueó usando una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA) (8 ml) diclorometano (DCM) (8 ml) y triisopropilsilano (TIPS) (1,4 ml). Después de mezclar durante 1 hora la disolución se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DCM (40 ml), se lavó 2 veces con una disolución saturada de NaHCO_{3} (40 ml), y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar una disolución del producto intermedio 1B, representado en el siguiente esquema 1B.
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Esquema 1B
21 
\newpage
1c.-f. La disolución anterior del producto intermedio 1B se dividió en 4 porciones iguales y se acoplaron con los ésteres de HOBT preactivados de los aminoácidos protegidos con FMOC, como se resume en los siguientes esquemas de reacción 1C, 1D, 1E y 1F. El aminoácido usado para cada uno de los ejemplos 66, 67, 68 y 69 era el siguiente:
Ej. 66: FMOC-D-2Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Synthetech Albany, Oregon)
Ej. 67: FMOC-D-1Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Advanced Chemtech Louisville, KY)
Ej. 68: FMOC-D-Bal-OH (132 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL)
Ej. 69: FMOC-DSer(Bzl)-OH (124mg. 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL)
Cada uno de los aminoácidos anteriores se preactivó con HOBT (46 mg, 0,30 mmol) y DIC (38 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 ml) durante 10 minutos antes de la adición de 1 de las 4 porciones de la disolución anterior del producto intermedio 1B. Después se dejó proceder la reacción de acoplamiento durante 30 minutos a temperatura ambiente.
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Esquema 1C
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22 
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Esquema 1D
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23 
\newpage
Esquema 1E
24 
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Esquema 1F
25
1.g-j. Se elimina el grupo FMOC de cada uno de los compuestos resultantes 1C, 1D, 1E y 1F por adición de tris(2-aminoetil)amina (0,9 ml) a las respectivas mezclas de reacción de la etapa anterior y se mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción que contenían los compuestos desbloqueados después se lavaron 3 veces con tampón de fosfato al 10% a pH 5,5 (10 ml).
Las disoluciones de amina libre resultantes se acoplaron con ésteres de HOBT preactivado de aminoácidos protegidos con FMOC o BOC, como sigue:
- Ej. 66: FMOC-Inp-OH (105 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL)
- Ej. 67: FMOC-Inp-OH (105 mg, 0,30 mmol)
- Ej. 68: BOC-Inp-OH (68,3 mg, 0,30 mmol) (Bachem Torrance, Calif.)
- Ej. 69: BOC-Aib-OH (60,6 mg, 0,30 mmol) (Bachem Torrance, Calif.)
Cada uno de los aminoácidos inmediatamente anteriores se preactivó con HOBT (46 mg, 0,30 mmol) y DIC (38 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 ml) durante 10 minutos antes de la adición de la amina desprotegida adecuada. Después se dejó proceder la reacción de acoplamiento durante 1 hora a temperatura ambiente.
Desprotección - Compuestos 66-67. El grupo FMOC se eliminó de los compuestos protegidos con FMOC resultantes por adición de tris(2-aminoetil)amina (0,9 ml) y mezcla durante 30 minutos. Los compuestos desbloqueados se lavaron 3 veces con veces con tampón de fosfato al 10% a pH 5,5 (10 ml) y se recogieron los productos brutos en forma de un precipitado.
Desprotección - Compuestos 68-69. Los compuestos protegidos con BOC se purificaron por cromatografía ultrarrápida y después se desbloquearon durante 1 hora con TIPS (0,50 ml), TFA (0,50 ml), en DCM (2,75 ml). Después, los productos brutos se concentraron y secaron a vacío.
La purificación por HPLC proporcionó los productos con 5% y 29% de rendimiento para los compuestos de los ejemplos 66 y 67, respectivamente, y 15% y 43% para los compuestos de los ejemplos 68 y 69, respectivamente.
Las etapas anteriores de desprotección, acoplamiento y desprotección se resumen en los siguientes esquemas de reacción 1G, 1H, 1I y 1J.
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Esquema 1G
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Esquema 1H
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27 
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Esquema 1I
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Esquema 1J
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29 
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Ejemplo 70 H-Inp-D-Trp-D-2Nal(\Psi)-Pim
El compuesto 70 se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento.
2.a.1 y 2.a.2.: El compuesto 2A se hizo de forma análoga al compuesto 1A, usando BOC-D-2Nal-OH y 2-bromoacetofenona como materiales de partida.
Las etapas 2.a.1. y 2.a.2. se resumen en el siguiente esquema 2A.
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Esquema 2A
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30 
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2.b.1. El compuesto 2A (100 mg, 0,242 mmol) se desbloqueó en TFA (2 ml) y DCM (2 ml) durante 1 hora. Después se separaron los componentes volátiles bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se disolvió en DCM (10 ml). La disolución resultante se lavó 3 veces con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) para dar una disolución del compuesto 2A en forma de amina libre.
2.b.2. El éster activo de FMOC-D-Trp-(BOC)-OH (153 mg, 0,290 mmol) se preparó con N-hidroxisuccinimida (HOSu; 33 mg, 0,290 mmol) y DIC (37 mg, 0,290 mmol) en DCM (1,5 ml). Después de 1 hora se separó la diisopropilurea por filtración y el filtrado se añadió a la disolución del compuesto 2A (amina libre). La disolución resultante se diluyó con DCM hasta 4 ml y se dejó proceder la reacción de acoplamiento durante 30 minutos.
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Las etapas 2.b.1. y 2.b.2. se resumen en el siguiente esquema 2B.
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Esquema 2B
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31 
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2.c.1 El compuesto 2B se desbloqueo por adición de tris(2-aminoetil)amina (TEA) (0,9 ml) a la disolución de reacción de acoplamiento inmediatamente anterior y mezclando durante 30 min a temperatura ambiente. La disolución de la reacción después se lavó 3 veces con disolución saturada de NaCl (10 ml) seguido de 3 veces con tampón de fosfato al 10% a pH 5,5 (10 ml) para dar una disolución del compuesto 2B en forma de la amina libre.
2.c.2 El éster activo de BOC-Inp-OH (66,5 mg, 0,290 mmol) se preparó con HOSu (33 mg, 0,290 mmol) y DIC (37 mg 0,290 mmol) en DCM (1,5 ml). Después de 1 hora se separó la diisopropilurea por filtración y el filtrado se añadió a la disolución del compuesto 2B (amina libre). La disolución resultante se diluyó con DCM hasta 4 ml y se dejó proceder la reacción de acoplamiento durante 12 horas.
Después la mezcla de reacción se lavó 3 veces con tampón de fosfato al 10% a pH 5,5 (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se separó el disolvente a vacío y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida.
2.c.3 El producto intermedio se desbloqueó usando TFA (2,75 ml) y TIPS (0,5 ml) en DCM (2,75 ml) durante 30 minutos. Los componentes volátiles se separaron de la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró con éter (15 ml). Después de centrifugar, el éter se decantó y el sólido resultante se sometió a HPLC para dar el compuesto 70 purificado con 39% de rendimiento.
Las etapas 2.c.1 y 2.c.2 y 2.c.3, se resumen en el siguiente esquema 2C.
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Esquema 2C
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32 
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Un experto en la materia puede preparar otros péptidos de la invención usando procedimientos sintéticos análogos a los descritos en general en lo que antecede y/o a los descritos específicamente en los ejemplos anteriores, como los compuestos representados en la Tabla 1.
TABLA 1
33
34 
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Ensayos biológicos
Las actividades de los compuestos de la invención en el receptor de GHS se pueden determinar y se determinaron usando técnicas tales como las descritas en los ejemplos proporcionados a continuación. En diferentes realizaciones un análogo de grelina tiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90%, de actividad funcional con respecto a la grelina, determinada usando uno o más de los ensayos de actividad funcional descritos a continuación; y/o tiene una CI_{50} mayor que aproximadamente 1.000 nM, mayor que aproximadamente 100 nM o mayor que aproximadamente 50 nM, usando el ensayo de unión al receptor descrito a continuación. Con respecto a la CI_{50}, mayor se refiere a la potencia y por lo tanto que es necesaria una menor cantidad para lograr la inhibición de la unión.
Los ensayos para medir la capacidad de un compuesto para unirse a un receptor de GHS usan un receptor de GHS, un fragmento del receptor que comprende un sitio de unión de grelina, un polipéptido que comprende dicho fragmento, o un derivado del polipéptido. Preferiblemente, el ensayo usa el receptor de GHS o un fragmento del mismo. Un polipéptido que comprende un fragmento de receptor de GHS que se une a la grelina también puede contener una o más regiones de polipéptido que no se encuentran en un receptor de GHS. Un derivado de dicho polipéptido comprende un fragmento de receptor de GHS que se une a la grelina junto con uno o más componentes no peptídicos.
La secuencia de aminoácidos del receptor de GHS implicada en la unión se puede identificar fácilmente usando grelina marcada o análogos estructurales o funcionales de la grelina y diferentes fragmentos del receptor. Se pueden usar diferentes estrategias para seleccionar fragmentos para ensayar, para limitar la región de unión. Los ejemplos de dichas estrategias incluyen ensayar fragmentos consecutivos de 15 aminoácidos de longitud empezando en el extremo N, y ensayando fragmentos más largos. Si se ensayan fragmentos más largos, un fragmento de unión a la grelina se puede subdividir para localizar más la región de unión a la grelina. Los fragmentos usados para los estudios de unión se pueden generar usando técnicas de ácido nucleico recombinantes.
Los ensayos de unión se puede realizar usando compuestos individuales o preparaciones que contienen diferentes números de compuestos de la presente invención. Una preparación que contiene diferentes números de compuestos de la invención que tienen capacidad de unirse al receptor de GHS se puede dividir en grupos menores de compuestos que se pueden ensayar para identificar el o los compuestos que se unen al receptor de GHS. En una realización de la presente invención, se usa una preparación de ensayo que contiene al menos 10 compuestos, en el ensayo de
unión.
Los ensayos de unión se puede realizar usando polipéptidos del receptor de GHS producidos de forma recombinante presente en diferentes entornos. Dichos entornos incluyen, por ejemplo, extractos de células y extractos de células purificados que contienen el polipéptido del receptor de GHS expresado a partir de ácido nucleico recombinante o ácido nucleico natural; y también incluyen, por ejemplo, el uso de un polipéptido del receptor de GHS purificado producido por medios recombinantes o a partir de ácido nucleico natural que se introduce en un entorno diferente.
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Selección de compuestos activos en el receptor de GHS
La selección de compuestos activos en el receptor de GHS se facilita usando un receptor expresado de forma recombinante. El uso de un receptor de GHS expresado de forma recombinante ofrece varias ventajas tales como la capacidad para expresar el receptor en un sistema celular definido, de forma que se pueda diferenciar más fácilmente una respuesta a un compuesto en el receptor de GHS de respuestas en otros receptores. Por ejemplo, el receptor de GHS se puede expresar en una línea celular tal como HEK 293, COS 7 y CHO que normalmente no expresan el receptor, mediante un vector de expresión, en el que la misma línea celular sin el vector de expresión puede actuar como un control.
La selección de compuestos que reducen la actividad del receptor de GHS se facilita mediante el uso de un análogo funcional de la grelina en el ensayo. El uso de un análogo funcional de la grelina en un ensayo de selección proporciona la actividad del receptor de GHS. Se puede medir el efecto de los compuestos de ensayo en dicha actividad para identificar, por ejemplo, moduladores alostéricos y antagonistas.
La actividad del receptor de GHS se puede medir usando diferentes técnicas tales como detectar un cambio en la conformación intracelular del receptor de GHS, en las actividades acopladas a la proteína G, y/o en los mensajeros intracelulares. Preferiblemente, la actividad del receptor de GHS se mide usando técnicas tales como las de medición del Ca^{2+} intracelular. Los ejemplos de técnicas conocidas en la materia que se pueden usar para medir el Ca^{2+} incluyen el uso de colorantes tales como Fura-2 y el uso de proteínas receptores de Ca^{2+} con sensibilidad bioluminiscente tales como la aequorina. Un ejemplo de una línea celular que usa la aequorina, para medir la actividad de la proteína G es HEK293/aeq17. (Button y col., 1993. Cell Calcium 14, 663-671, y Feighner y col., 1999, Science 284, 2184-2188).
También se pueden usar receptores quiméricos que contienen una región de unión de grelina funcionalmente acoplados a una proteína G diferente, para medir la actividad del receptor de GHS. Un receptor de GHS quimérico contiene un dominio extracelular N-terminal; un dominio de transmembrana compuesto de regiones transmembrana, regiones de bucle extracelular y regiones de bucle intracelular; y un extremo carboxi intracelular. Las técnicas para producir receptores quiméricos y medir las respuestas acopladas a la proteína G se proporcionan, por ejemplo en la solicitud internacional número WO 97/05252, y la patente de EE.UU. nº 5.264.565.
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Estimulación de la actividad del receptor de GHS
Se pueden usar análogos estructurales y/o funcionales de la grelina para estimular la actividad del receptor de GHS. Dicha estimulación se puede usar, por ejemplo, para estudiar el efecto de la modulación del receptor de GHS, para estudiar el efecto de la secreción de hormona del crecimiento, para buscar o estudiar los antagonistas de grelina, o para lograr un efecto beneficioso en un sujeto. Los efectos beneficiosos que se pueden lograr incluyen uno o más de los siguientes: tratamiento de un estado deficiente en hormona del crecimiento, aumento de la masa muscular, aumento de la densidad ósea, tratar la disfunción sexual en hombres y mujeres, facilitar el aumento de peso, facilitar el mantenimiento de peso, facilitar el mantenimiento del funcionamiento físico, facilitar la recuperación de la función física y/o facilitar el aumento de apetito.
El aumento de peso o del apetito pueden ser útiles para mantener el peso o producir un aumento de peso o del apetito en un sujeto por debajo del peso normal, o en un paciente que tiene una enfermedad o sometido a un tratamiento que afecta al peso o al apetito. Además, por ejemplo, se pueden tratar animales de granja tales como cerdos, vacas y pollos para ganar peso.
Los sujetos por debajo del peso normal incluyen los que tienen un peso corporal de aproximadamente 10% o menos, 20% o menos o 30% o menos que el extremo inferior de un intervalo de peso "normal" o índice de masa corporal ("IMC"). El IMC mide la relación altura/peso de un sujeto y se determina calculando el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado. El IMC mide su relación altura/peso. Se determina calculando el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado. El intervalo "normal" del IMC para seres humanos en general se considera que es 19-22. Los intervalos de peso "normales" son conocidos en la materia y tienen en cuenta factores tales como la edad, altura y tipo corporal del sujeto.
Ensayos biológicos - Ejemplos 1. Ensayo de unión al receptor A. Preparación de células CHO-K1 que expresan el receptor de GHS recombinante humano
Se clonó el ADNc para el receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento humana (hGHS-R o receptor de grelina) por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) usando ARN de cerebro humano como molde (Clontech, Palo Alto, CA), cebadores específicos del gen que flanquean la secuencia codificante de longitud completa de hGHS-R, (homosentido: 5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3' (SEQ ID NO: 1) y antisentido: 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3') (SEQ ID NO:2), y el kit de PCR Advantage 2 (Clontech). El producto de la PCR se clonó en el vector pCR2.1 usando el kit Original TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA). El GHS-R humano de longitud completa se subclonó en el vector de expresión de mamíferos pcDNA3.1 (Invitrogen). El plásmido se transfectó a la línea celular de ovario de hámster chino, CHO-K1 (American Type Culture Collection, Rockville, MD), por el procedimiento del fosfato de calcio (Wigler, M y col., Cell 11, 223, 1977). Los clones individuales que expresaban establemente el hGHS-R se obtuvieron por selección de células transfectadas hechas crecer en anillos de clonación en medio RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10% y piruvato de sodio 1 mM que contenía G418 0,8 mg/ml (Gibco, Grand Island, NY).
B. Ensayo de unión a GHS-R
Las membranas para los estudios de unión de radioligandos se pueden preparar y se prepararon por homogeneización de las células CHO-K1 anteriores que expresaban el receptor de GHS recombinante humano en 20 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo con un Brinkman Polytron (Westbury, NY) (ajustado a 6, 15 s). Los homogeneizados se lavaron 2 veces por centrifugación (39.000 g/10 min), y los sedimentos finales se volvieron a suspender en Tris-HCl 50 mM, que contenía MgCl_{2} 2,5 mM, y BSA al 0,1%. Para el ensayo, se incubaron partes alícuotas (0,4 ml) con (^{125}I)grelina 0,05 nM (-2000 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA), con o sin 0,05 ml de compuestos de ensayo no marcados competitivos de la invención. Después de 60 min de incubación (4ºC), se separó la (^{125}I)grelina unida de la libre por filtración rápida a través de filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), que se habían sumergido previamente en polietilenimina al 0,5%/BSA al 0,1%. Los filtros después se lavaron 3 veces con partes alícuotas de 5 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo y albúmina de suero bovino al 0,1%, y se hizo el recuento de la radiactividad unida atrapada en los filtros por espectrometría gamma (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). La unión específica se definió como la (^{125}I)grelina total unida menos la unida en presencia de grelina 1000 nM (Bachem, Torrence,
CA).
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2. Ensayos de la actividad funcional de GHS-R A. Movilización de iCa^{2+} intracelular mediada por el receptor de GHS in vitro
Las células CHO-K1 anteriores que expresaban el receptor de GHS humano se recogieron por incubación en EDTA/disolución salina tamponada con fosfato al 0,3% (25ºC), y se lavaron 2 veces por centrifugación. Las células lavadas se volvieron a suspender en disolución salina tamponada de Hank (HBSS) para la carga del indicador de Ca^{2+} de fluorescencia Fura-2AM. Se incubaron suspensiones celulares de aproximadamente 10^{6} células/ml con Fura-2AM 2 \muM durante 30 min a aproximadamente 25ºC. El Fura-2AM no cargado se separó por centrifugación 2 veces en HBBS, y las suspensiones finales se transfirieron a un espectrofluorómetro (Hitachi F-2000) equipado con un mecanismo de agitación magnética y un soporte de cubeta de temperatura regulada. Después de equilibrado a 37ºC, se añadieron los compuestos de la invención para medir la movilización del Ca^{2+} intracelular. Las longitudes de onda de excitación y emisión eran 340 y 510 nm, respectivamente.
B. Liberación/supresión de GH in vivo
Como se sabe en la materia, se puede ensayar la capacidad de los compuestos para estimular o suprimir la liberación de hormona del crecimiento (GH) in vivo. (Véase, p. ej., Deghenghi, R., y col., Life Sciences 54, 1321-1328 (1994); solicitud internacional nº WO 02/08250). Así, por ejemplo, con el fin de evaluar la capacidad de un compuesto para estimular la liberación de GH in vivo, se puede inyectar el compuesto por vía subcutánea a ratas de 10 días de edad con una dosis de, p. ej., 300 mg/kg. La GH circulante se puede determinar, p. ej., 15 min después de la inyección y comparar con los niveles de GH en ratas a las que se ha inyectado un control de disolvente.
De igual forma, se puede ensayar la capacidad de los compuestos para antagonizar la secreción de GH inducida por grelina in vivo. Así pues, se puede inyectar un compuesto por vía subcutánea a ratas de 10 días de edad con una dosis, p. ej., de 300 mg/kg, junto con grelina. Otra vez se puede determinar la GH circulante, p. ej., 15 minutos después de inyección y compararla con los niveles de GH en ratas a las que se ha inyectado solo grelina.
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Administración
Los compuestos de la invención se pueden formular y administrar a un sujeto usando las directrices proporcionadas en el presente documento junto con técnicas conocidas en la materia. La vía de administración preferida asegura que llega una cantidad eficaz de compuesto al objetivo. Las directrices para la administración farmacéutica se proporcionan en general, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences 18ª edición, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 1990, and Modem Pharmaceutics 2nd Edition, Eds. Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sales ácidas o básicas. Las sales farmacéuticamente aceptables (en forma de productos dispersables o solubles en agua o aceite) incluyen las sales no tóxicas o las sales de amonio cuaternarias que se forman, p. ej., a partir de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de ácido tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato; y sales de bases tales como sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-N-glucamina y sales de aminoácidos tales como arginina y lisina.
Los compuestos de la invención se pueden administrar usando diferentes vías incluyendo la vía oral, nasal, por inyección, transdérmica o intramucosa. Los principios activos que se van a administrar por vía oral como una suspensión, se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la formulación farmacéutica, y pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agente edulcorantes/de sabor. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato magnésico y lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, aditivos, disgregantes, diluyentes y lubricantes.
Las formulaciones administradas por aerosol o inhalación nasal se pueden preparar, por ejemplo, en forma de disoluciones en disolución salina, usando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, usando fluorocarbonos, y/o usando otros agentes solubilizantes o dispersantes.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intravenosa (como bolo e infusión), intraperitoneal, subcutánea, tópica con o sin oclusión, o intramuscular. Cuando se administra por inyección, la disolución o suspensión inyectable se puede formular usando diluyentes o disolventes adecuados, no tóxicos, aceptables por vía parenteral, tales como disolución de Ringer o disolución de cloruro sódico isotónica, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Los regímenes de dosificación adecuados se determinan preferiblemente teniendo en cuenta factores conocidos en la materia, que incluyen el tipo de sujeto al que se va a administrar; edad, peso, sexo y estado médico del sujeto; la vía de administración, la función renal y hepática del sujeto; el efecto deseado; y el compuesto particular usado.
La precisión óptima para alcanzar concentraciones del fármaco dentro del intervalo que produce eficacia sin toxicidad, requiere un régimen basado en la cinética de la biodisponibilidad del fármaco en los sitios objetivo. Esto implica una consideración de la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco. La dosis diaria de un sujeto se espera que esté entre 0,01 y 1.000 mg por día y por sujeto.
Los compuestos de la invención se pueden proporcionar en un kit. Dicho kit normalmente contiene un compuesto activo en formas de dosificación para su administración. Una forma de dosificación contiene una cantidad suficiente de compuesto activo, de modo que se pueda obtener un efecto deseado cuando se administra a un sujeto durante intervalos regulares, tales como 1 a 6 veces al día, durante el transcurso de 1 o más días. Preferiblemente, un kit contiene instrucciones que indican el uso de la forma de dosificación para lograr un efecto deseable y la cantidad de forma de dosificación que hay que tomar a lo largo de un periodo de tiempo específico.
La bibliografía científica y de patentes a la que se hace referencia en el presente documento, representa el conocimiento que está disponible para el experto en la materia.
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<110> SOCIETE DE CONSEIL DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES S.A.S.
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Dong, Zheng Xin 
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<120> PÉPTIDOS LIBERADORES DE HORMONA DEL CRECIMIENTO
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<130> BIO-120.1 PCT
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<150> 60/402.263
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<151> 2002-08-09
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<160> 2
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<170> PatentIn versión 3.2
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<210> 1
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<211> 27
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<212> ADN
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<213> artificial
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<220>
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<223> cebador específico del gen para la clonación de hGHS-R
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<400> 1
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LISTADO DE SECUENCIAS 
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<110> SOCIETE DE CONSEIL DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES S.A.S.
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Dong, Zheng Xin 
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<120> PÉPTIDOS LIBERADORES DE HORMONA DEL CRECIMIENTO
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Claims (45)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
(I)R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:
A1 es Aib, Ape o Inp;
A2 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A3 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A4 es 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pirn, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl);
A5 es Ape, Dab, Dap, Lys, Orn, o suprimido;
R1 es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo (C_{5-14}), alquil(C_{1-6})-arilo(C_{5-14}), cicloalquilo (C_{3-8}) o acilo (C_{2-10}); y
R2 es OH o NH_{2};
con la condición de que
cuando A5 es Dab, Dap, Lys, o Orn, entonces:
A2 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A3 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A4 es 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl), o Puff,
cuando A5 se suprime, entonces:
A3 es D-Bip, D-Bpa, o D-Dip; o
A4 es 2Fua, Pff, Taz, orThr(Bzl); o
A1 es Ape y -
A2 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A3 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A4 es 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal, o 4Pal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A1 es Aib, Apc o Inp;
A2 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A3 es D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, o D-Trp;
A4 es Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pirn, Taz, 2Thi, o Thr(Bzl); y
A5 es Ape, Lys, o suprimido;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
A1 es Ape o Inp;
A2 es D-Bal, D-Bip, D-1Nal, o D-2Nal;
A3 es D-Bal, D-1Nal, D-2Nal, o D-Trp;
A4 es 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pirn, Taz, 2Thi, o Thr(Bzl); y
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Ape-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1 Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1 Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NF_{2};
H-Inp-D-1Nal-DTrp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2}; o
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-DTrp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-DTrp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH_{2};
H-Inp-D-Blp-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH_{2}; o
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2}; o
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-BakD-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-DTrp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2}; o
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH_{2};
HApc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-TrpTaz-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH_{2}; o
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-TrP-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2}; o
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-2Thi-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-DTrp-Phe-Apc-NH_{2}; o
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2}; o
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH_{2};
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH_{2}; o
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2}; o
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento para determinar la capacidad de un compuesto para unirse a un receptor de GHS, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de medir la capacidad de un compuesto para afectar a la unión de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, a dicho receptor, a un fragmento de dicho receptor, a un polipéptido que comprende dicho fragmento de dicho receptor o a un derivado de dicho polipéptido.
16. Uso de una cantidad eficaz de un agonista de grelina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para estimular la secreción de hormona del crecimiento en un sujeto que necesite dicha estimulación, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un aumento detectable de la secreción de hormona del crecimiento, y preferiblemente es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha estimulación de la secreción de hormona del crecimiento está indicada para el tratamiento de un estado deficiente en hormona del crecimiento, para aumentar la masa muscular, aumentar la densidad ósea, para la disfunción sexual en hombres y mujeres, para facilitar el aumento de peso, facilitar el mantenimiento de peso, facilitar el mantenimiento del funcionamiento físico, facilitar la recuperación de la función física y/o facilitar el aumento de apetito.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dichos facilitar la ganancia de peso, facilitar el mantenimiento de peso y/o facilitar el aumento de apetito, están indicados en un paciente que tiene una enfermedad o trastorno, o sometido a un tratamiento, acompañado de pérdida de peso.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dichas enfermedades o trastornos acompañados por la pérdida de peso incluyen anorexia, bulimia, caquexia por cáncer, SIDA, SIDA debilitante, caquexia, y debilitamiento en personas mayores delicadas.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dichos tratamientos acompañados de pérdida de peso incluyen quimioterapia, terapia por radiación, inmovilización temporal o permanente y diálisis.
21. Uso de una cantidad eficaz de un agonista de grelina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto agonista de la grelina en un sujeto, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un aumento detectable de la secreción de la hormona del crecimiento, y preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
22. Uso de una cantidad eficaz de un agonista de grelina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto cardiovascular beneficioso en un sujeto que lo necesite, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un efecto beneficioso en dicho sujeto.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende la inhibición de la apoptosis de cardiomiocitos, células endoteliales cardiacas o células endoteliales vasculares.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende la mejora de la estructura o función cardiaca.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende la atenuación del desarrollo de caquexia cardiaca.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende una reducción de la resistencia vascular sistémica.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende un aumento del rendimiento cardiaco.
28. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-27, en el que dicho sujeto comprende un sujeto humano.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho ser humano padece insuficiencia cardiaca crónica o insuficiencia cardiaca grave.
30. Un compuesto de acuerdo con la fórmula:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH_{2};
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un procedimiento para determinar la capacidad de un compuesto para unirse a un receptor de GHS, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de medir la capacidad de un compuesto para afectar a la unión de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, a dicho receptor, a un fragmento de dicho receptor, a un polipéptido que comprende dicho fragmento de dicho receptor o a un derivado de dicho polipéptido.
32. Uso de una cantidad eficaz de un agonista de grelina de acuerdo con la reivindicación 30, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para estimular la secreción de hormona del crecimiento en un sujeto que necesite dicha estimulación, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un aumento detectable de la secreción de hormona del crecimiento, y preferiblemente es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
33. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicha estimulación de la secreción de hormona del crecimiento está indicada para el tratamiento de un estado deficiente en hormona del crecimiento, para aumentar la masa muscular, aumentar la densidad ósea, para la disfunción sexual en hombres y mujeres, para facilitar la ganancia de peso, facilitar el mantenimiento de peso, facilitar el mantenimiento del funcionamiento físico, facilitar la recuperación de la función física y/o facilitar el aumento de apetito.
34. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dichos facilitar la ganancia de peso, facilitar el mantenimiento de peso y/o facilitar el aumento de apetito, están indicados en un paciente que tiene una enfermedad o trastorno, o sometido a un tratamiento, acompañado de pérdida de peso.
35. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dichas enfermedades o trastornos acompañados por la pérdida de peso incluyen anorexia, bulimia, caquexia por cáncer, SIDA, SIDA debilitante, caquexia, y debilitamiento en personas mayores delicadas.
36. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dichos tratamientos acompañados de pérdida de peso incluyen quimioterapia, terapia por radiación, inmovilización temporal o permanente y diálisis.
37. Uso de una cantidad eficaz de un agonista de grelina de acuerdo con la reivindicación 30, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto agonista de la grelina en un sujeto, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un aumento detectable de la secreción de la hormona del crecimiento, y preferiblemente, es una cantidad suficiente para lograr un efecto beneficioso en un paciente.
38. Uso de una cantidad eficaz de un agonista de grelina de acuerdo con la reivindicación 30, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto cardiovascular beneficioso en un sujeto que lo necesite, en el que dicha cantidad eficaz es al menos una cantidad suficiente para producir un efecto beneficioso en dicho sujeto.
39. Uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende la inhibición de la apoptosis de cardiomiocitos, células endoteliales cardiacas o células endoteliales vasculares.
40. Uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende la mejora de la estructura o función cardiaca.
41. Uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende la atenuación del desarrollo de caquexia cardiaca.
\newpage
42. Uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende una reducción de la resistencia vascular sistémica.
43. Uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho efecto cardiovascular beneficioso comprende un aumento del rendimiento cardiaco.
44. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 43, en el que dicho sujeto comprende un sujeto humano.
45. Uso de acuerdo con la reivindicación 44, en el que dicho ser humano padece insuficiencia cardiaca crónica o insuficiencia cardiaca grave.
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