ES2334433T3 - Amidas sustituidas de acidos benzoicos y su utilizacion para la inhibicion de una angiogenesis. - Google Patents

Amidas sustituidas de acidos benzoicos y su utilizacion para la inhibicion de una angiogenesis. Download PDF

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ES2334433T3 ES01925566T ES01925566T ES2334433T3 ES 2334433 T3 ES2334433 T3 ES 2334433T3 ES 01925566 T ES01925566 T ES 01925566T ES 01925566 T ES01925566 T ES 01925566T ES 2334433 T3 ES2334433 T3 ES 2334433T3
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Dieter Seidelmann
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Abstract

Compuestos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que A representa el grupo =NR7, W representa oxígeno o dos átomos de hidrógeno, Z representa un enlace, el grupo =NR10, o alquilo de C1-12 ramificado o sin ramificar, R1 representa alquilo de C1-6 ramificado o sin ramificar, o bien cicloalquilo de C3-10 eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C1-6, o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o con alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11, X representa alquilo de C2-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6, R11 representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C1-6 o hidroxi, R4, R5, R6 y R7 representan hidrógeno, R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo de C1-6, no representando R2 y R3 al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R2 represente un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y en el caso de que R3 represente un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, así como sus isómeros y sales.

Description

Amidas sustituidas de ácidos benzoicos y su utilización para la inhibición de una angiogénesis.
El invento se refiere a amidas sustituidas de ácidos benzoicos y a su utilización como medicamentos para el tratamiento de unas enfermedades, que son provocadas por una angiogénesis persistente, así como a sus productos intermedios para la preparación de las amidas de ácidos benzoicos.
Una angiogénesis persistente puede ser la causa original de diferentes enfermedades tales como psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales y arteriosclerosis, o conducen a un empeoramiento de estas enfermedades.
Una inhibición directa o indirecta del receptor de VEGF (VEGF = acrónimo de vascular endothelial growth factor = factor de crecimiento endotelial vascular) se puede utilizar para el tratamiento de tales enfermedades y de otras angiogénesis patológicas inducidas por el VEGF y de condiciones con permeabilidad vascular, tales como vascularización de los tumores. Por ejemplo, es conocido que, mediante receptores solubles del VEGF, y anticuerpos contra él, se puede inhibir el crecimiento de tumores.
La angiogénesis persistente es inducida por el factor VEGF a través de su receptor. Para que el VEGF pueda desarrollar este efecto, es necesario que el VEGF se fije al receptor y se provoque una fosforilación de tirosina.
Se han descrito solamente unos derivados alejados de los compuestos aquí reivindicados, tales como inhibidores de la calpaína (documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 9823581, WO 9825883), inhibidores de la fosfolipasa A2 (documento WO 9700583), antagonistas de la prostaglandina D2 (documento WO 9700853), antagonistas de la neurocinina A (documento WO 9516682), tranquilizantes (documento de patente de los EE.UU. US 3892752) o agentes anorexígenos (documento de patente francesa FR 1600541).
Hasta ahora no se describió ningún efecto de estos compuestos conocidos, en conexión con el VEGF.
Como estado general de la técnica del actual invento se pueden citar las siguientes publicaciones:
En la solicitud de patente PCT WO 98/23581 se describen unos derivados de benzamido-aldehídos y su utilización como inhibidores de cisteína proteasas.
En el documento de patente francesa FR 1.600.541, se describen unos procedimientos para la preparación de nuevos alcoholes 2-aminometil-bencílicos sustituidos en posición alfa.
Se ha encontrado ahora que unos compuestos de la fórmula general I
1
en la que
A
representa el grupo =NR^{7},
W
representa oxígeno, dos átomos de hidrógeno o el grupo =NR^{8},
Z
representa un enlace, el grupo =NR^{10}, o
\quad
alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar,
R^{1}
representa alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-12} o alquinilo de C_{3-12}, ramificado o sin ramificar eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6}, o bien cicloalquilo de C_{3-10} o cicloalquenilo de C_{3-10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
\quad
o bien arilo o heteroarilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR^{11},
X
representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
R^{11}
representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o hidroxi,
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno,
R^{7}
representa hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan hidrógeno o alquilo de C_{1-6},
no representando R^{2} y R^{3} al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R^{2} represente un grupo OH, R^{3} no representa hidrógeno, y en el caso de que R^{3} represente un grupo OH, R^{2} no representa hidrógeno,
así como sus isómeros y sales,
detienen una angiogénesis y por consiguiente impiden el crecimiento y una propagación de tumores.
Por el concepto de alquilo ha de entenderse en cada caso un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo, prefiriéndose los radicales alquilo de C_{1-4}.
Por el concepto de cicloalquilo ha de entenderse en cada caso ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo.
Por el concepto de cicloalquenilo ha de entenderse en cada caso ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o ciclodecenilo, pudiendo efectuarse la unión tanto al doble enlace como también a los enlaces simples.
Por el concepto de halógeno ha de entenderse en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.
Los sustituyentes alquenilo y alquinilo son en cada caso de cadena lineal o ramificados y contienen 2 - 6, de manera preferida 2 - 4 átomos de C. Por ejemplo, se han de mencionar los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-1-en-3-ilo, etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo, but-3-en-1-ilo y alilo.
El radical arilo tiene en cada caso 6 - 12 átomos de carbono, tal como por ejemplo naftilo, bifenilo y en particular fenilo.
El radical heteroarilo puede estar en cada caso condensado con benzo. Por ejemplo, como compuestos heteroaromáticos con anillos de 5 miembros se han de mencionar: tiofeno, furano, oxazol, tiazol, imidazol y derivados con benzo de los mismos, y como compuestos heteroaromáticos con anillos de 6 miembros se han de mencionar piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina y sus derivados con benzo.
El radical arilo y el radical heteroarilo pueden estar sustituidos en cada caso 1, 2 o 3 veces, de igual o diferente manera, con halógeno, alcoxi de C_{1-4}, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{q}R^{5} o alquilo de C_{1-4}, realizándose que q representa 0 - 2.
Si está contenida una función de carácter ácido, entonces como sales son apropiadas las sales fisiológicamente compatibles de bases orgánicas e inorgánicas, tales como por ejemplo las sales bien solubles de metales alcalinos y alcalino-térreos, así como las de N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, amino-propanodiol, la base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol.
Si está contenida una función de carácter básico, entonces son apropiadas las sales fisiológicamente compatibles de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, entre otros.
Como especialmente eficaces se han acreditado los compuestos de la fórmula general I, en la que
A
representa el grupo =NR^{7},
W
representa oxígeno, azufre o dos átomos de hidrógeno,
Z
representa un enlace, el grupo =NR^{10} o alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar
R^{1}
representa alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
\quad
o bien cicloalquilo de C_{3-10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
\quad
o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indanilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6}, o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR^{11},
X
representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
R^{11}
significa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C_{1-6} o hidroxi,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, realizándose que R^{2} y R^{3} no representan al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R^{2} represente un grupo OH, R^{3} no representa hidrógeno, y en el caso de que R^{3} represente un grupo OH, R^{2} no representa hidrógeno,
así como sus isómeros y sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han acreditado como muy especialmente eficaces los compuestos de la fórmula general I, en la que
A
representa el grupo =NR^{7},
W
representa oxígeno o uno o dos átomos de hidrógeno,
Z
representa un enlace, el grupo =NR^{10} o alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar
R^{1}
representa alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar,
\quad
o bien cicloalquilo de C_{3-10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
\quad
o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo o tienilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR^{11},
X
representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
R^{11}
significa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C_{1-6} o hidroxi,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan hidrógeno o alquilo de C_{1-6},
no representando R^{2} y R^{3} al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R^{2} represente un grupo OH, R^{3} no representa hidrógeno, y en el caso de que R^{3} represente un grupo OH, R^{2} no representa hidrógeno, así como sus isómeros y sales.
\newpage
Los compuestos conformes al invento impiden una fosforilación, es decir que se pueden inhibir selectivamente determinadas tirosina cinasas, pudiendo ser detenida la angiogénesis persistente. Por consiguiente, se reprimen por ejemplo el crecimiento y la propagación de tumores.
Los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, comprenden también las posibles formas tautómeras y abarcan los isómeros E o Z o, en el caso de que esté presente un centro quiral, también los racematos y enan-
tiómeros.
Los compuestos de la fórmula I así como sus sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar como medicamentos, a causa de su actividad inhibidora en lo que se refiere a la fosforilación del receptor de VEGF. A causa de su perfil de efectos, los compuestos conformes al invento son apropiados para el tratamiento de unas enfermedades, que son provocadas por una angiogénesis persistente.
Puesto que los compuestos de la fórmula I son identificados como agentes inhibidores de las tirosina cinasas KDR y FLT, ellos son apropiados en particular para el tratamiento de las enfermedades que son provocadas por la angiogénesis persistente provocada a través del receptor de VEGF, o por una elevación de la permeabilidad vascular.
Es objeto del presente invento también la utilización de los compuestos conformes al invento como inhibidores de las tirosina cinasas KDR y FLT.
Son objeto del presente invento, por consiguiente, también unos medicamentos para el tratamiento de tumores, o respectivamente su utilización.
Los compuestos conformes al invento pueden pasar a emplearse o bien a solas o en una formulación, como medicamentos para el tratamiento de psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
En el caso del tratamiento de lesiones del tejido nervioso, con los compuestos conformes al invento se puede impedir una rápida formación de cicatrices junto a los sitios de las lesiones, es decir se impide que se inicie la formación de cicatrices, antes de que las axonas acepten de nuevo una unión unas con otras. Por consiguiente, se facilitaría una reconstitución de las uniones nerviosas.
Además con los compuestos conformes al invento se puede reprimir la formación de ascitis en el caso de pacientes. Asimismo se pueden reprimir los edemas condicionados por el VEGF.
Tales medicamentos, sus formulaciones y utilizaciones son asimismo objeto del presente invento.
El invento se refiere además a la utilización de los compuestos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulonefritis, enfermedades fibróticas, tales como la cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
Para la utilización de los compuestos de la fórmula I como medicamentos, éstos son llevados a la forma de una formulación farmacéutica, que junto a la sustancia activa contiene materiales de soporte y vehículo inertes, farmacéuticos, orgánicos o inorgánicos, que son apropiados para la aplicación por vía enteral o parenteral, tales como por ejemplo agua, una gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, aceites vegetales, poli(alquilenglicoles), etc. Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en una forma sólida, por ejemplo como tabletas, grageas, supositorios, cápsulas, o en una forma líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Eventualmente, ellas contienen, además de esto, sustancias auxiliares tales como agentes de conservación, estabilización y humectantes, o agentes emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica o tampones.
Para la administración por vía parenteral son apropiadas en particular soluciones o suspensiones para inyección, más en particular soluciones acuosas de los compuestos activos en un aceite de ricino poli(hidroxi-etoxilado).
Como sistemas de soporte y vehículo se pueden utilizar también sustancias auxiliares activas interfacialmente, tales como sales de los ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, pero también mezclas de los mismos, así como liposomas o sus componentes.
Para la administración por vía oral se adecuan en particular tabletas, grageas o cápsulas con talco y/o vehículos o aglutinantes hidrocarbonados, tales como por ejemplo lactosa, o un almidón de maíz o de patata. La administración puede efectuarse también en una forma líquida, tal como por ejemplo como un zumo, al que se le ha añadido eventualmente una sustancia edulcorante.
La dosificación de las sustancias activas puede variar dependiendo de la vía de administración, de la edad y del peso del paciente, del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, y de factores similares. La dosis diaria es de 0,5-1.000 mg, de manera preferida de 50-200 mg, pudiendo la dosis ser entregada como dosis individual a administrar de una sola vez o subdividida en 2 o más dosis diarias.
Las formulaciones y las formas de presentación arriba descritas son asimismo objeto del presente invento.
La preparación de los compuestos conformes al invento se efectúa de acuerdo con métodos en sí conocidos. Por ejemplo, se llega a compuestos de la fórmula I mediante el recurso de que
a)
en un compuesto de la fórmula II
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2 
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\quad
en la que R^{4} hasta R^{6} tienen los significados anteriores y A es halógeno o bien OR^{11},
\quad
significando R^{11} hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o acilo de C_{1-4} y significando R^{2'} o R^{3'} hidrógeno, aldehído, halógeno u OH, O-triflato, O-tosilato o bien O-mesilato,
\quad
primeramente se transforma R^{2'} o R^{3'} en un alquenilo o alquinilo, eventualmente se satura para formar el correspondiente alcano y luego se transforma COA en una amida, o
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b)
un compuesto de la fórmula III
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3 
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en la que R^{4} hasta R^{6} tienen los significados anteriores y T significa un grupo protector, se acila, y luego eventualmente el grupo ceto se reduce para dar el alcohol o alcano, se separa el grupo protector, la amina se transforma en un nitrilo, el nitrilo se saponifica y se transforma en una amida.
El orden de sucesión de las etapas se puede permutar en todos los casos.
La formación de una amida se efectúa de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía.
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Para la formación de una amida se puede partir de un correspondiente éster. El éster es hecho reaccionar, de acuerdo con J. Org. Chem. 1995, 8414, con aluminio-trimetilo, y se convierte químicamente a la correspondiente amina en el seno de disolventes tales como tolueno, a unas temperaturas de 0ºC hasta del punto de ebullición del disolvente. Si la molécula contiene dos grupos de éster, ambos son transformados en la misma amida.
En el caso del empleo de nitrilos, en lugar del éster se obtienen, en condiciones análogas, amidinas.
Para la formación de amidas están a disposición sin embargo también todos los procedimientos que se conocen a partir de la química de los péptidos. Por ejemplo, el correspondiente ácido puede ser hecho reaccionar con la amina en el seno de disolventes apróticos polares, tales como por ejemplo dimetil-formamida, por medio de un derivado de ácido activado, obtenible por ejemplo con hidroxi-benzotriazol, y con una carbodiimida, tal como por ejemplo diiisopropil-carbodiimida o también con reactivos previamente formados, tales como por ejemplo HATU (Chem. Comm. 1994, 201), o BTU, a unas temperaturas comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, de manera preferida a 80ºC. Para la formación de una amida se puede emplear también el procedimiento que pasa por el anhídrido de ácido mixto, la imidazolida o la azida.
Se llega a las salicil-amidas, cuando el correspondiente fenol se hace reaccionar en presencia de un catalizador de Friedel-Crafts, tal como tricloruro de boro, con isocianatos o isotiocianatos, en el seno de disolventes, tales como por ejemplo tolueno, a unas temperaturas de desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
Si se deben de introducir en la molécula diferentes grupos de amidas, por ejemplo el segundo grupo de éster, después de la producción del primer grupo de amida, se debe de introducir en la molécula y luego amidar, o se tiene una molécula en la que un grupo se presenta en forma de un éster y el otro en forma de un ácido, y se amidan los dos grupos consecutivamente de acuerdo con métodos diferentes.
La tioamidas se pueden obtener a partir de las antranilamidas por reacción con difosfaditianos de acuerdo con Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978, o por reacción con pentasulfuro de fósforo en el seno de disolventes, tales como piridina, o también totalmente sin ningún disolvente a unas temperaturas de 0ºC a 200ºC.
Los productos pueden ser sometidos también a unas sustituciones aromáticas electrófilas. La sustitución se efectúa entonces en presencia de compuestos de la fórmula III en la posición orto o para, para dar el grupo amino, o uno de los grupos amino, (en presencia de compuestos de la fórmula II en la posición meta) con relación al grupo carbonilo. Así, mediante una acilación de Friedel-Crafts con cloruros de ácidos en presencia de catalizadores de Friedel-Crafts, tales como por ejemplo tricloruro de aluminio, se acila en el seno de disolventes tales como nitrometano, sulfuro de carbono, cloruro de metileno o nitrobenceno, a unas temperaturas comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, de manera preferida a la temperatura ambiente. De acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía, por ejemplo mediante un ácido nitrador, ácidos nítricos concentrados diversamente sin ningún disolvente, o mediante nitratos metálicos tales como por ejemplo nitrato de cobre(II) o nitrato de hierro(III), en el seno de disolventes polares tales como etanol, o bien ácido acético glacial, o también en anhídrido de ácido acético, se puede(n) introducir uno o varios grupo(s) nitro.
La introducción de halógenos se efectúa de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía, p.ej. por reacción con bromo, N-bromo- o N-yodo-succinimida o hidrotribromuro de urotropina en el seno de disolventes polares, tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, ácido acético glacial o dimetil-formamida.
La reducción del grupo nitro se lleva a cabo en el seno de disolventes polares a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Como catalizadores para la reducción son apropiados unos metales tales como níquel Raney o catalizadores de metales nobles tales como paladio o platino, o también hidróxido de paladio eventualmente sobre soportes. En vez de hidrógeno, se pueden usar también, por ejemplo, formiato de amonio, ciclohexeno o hidrazina, de un modo conocido. Se pueden utilizar asimismo unos agentes de reducción tales como cloruro de estaño-II o cloruro de titanio-(III) así como hidruros metálicos complejos, eventualmente en presencia de sales de metales pesados. Como agente de reducción se puede usar también hierro. La reacción se lleva a cabo entonces en presencia de un ácido, tal como p.ej. ácido acético o cloruro de amonio, eventualmente mediando adición de un disolvente, tal como por ejemplo agua, metanol, hierro/amoníaco, etc. En el caso de un período de reacción prolongado, en el caso de esta variante puede establecerse una acilación del grupo amino.
Si se desea una alquilación de un grupo amino, entonces se puede alquilar de acuerdo con métodos usuales - por ejemplo con halogenuros de alquilo - o de acuerdo con la variante de Mitsonubo por reacción con un alcohol, en presencia, por ejemplo, de trifenil-fosfina o de un éster de ácido azodicarboxílico. También se puede someter a la amina a una alquilación reductora con aldehídos o cetonas, haciéndose reaccionar en presencia de un agente de reducción, tal como por ejemplo cianoborohidruro de sodio, en el seno de un disolvente inerte apropiado, tal como por ejemplo etanol, a unas temperaturas de desde 0ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente. Si se parte de un grupo amino primario, entonces se puede hacer reaccionar eventualmente de un modo consecutivo con dos diferentes compuestos carbonílicos, obteniéndose unos derivados mixtos [bibliografía, p.ej., Verardo y colaboradores Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic y colaboradores Synthesis (1991), 1043]. Puede ser ventajoso formar primeramente la base de Schiff por reacción del aldehído con la amina, en el seno de disolventes tales como etanol o metanol, eventualmente mediando una adición de sustancias auxiliares tales como ácido acético glacial, y tan solo entonces añadir agentes de reducción tales como p.ej. cianoborohidruro de
sodio.
La hidrogenación de grupos alqueno o alquino en la molécula se efectúa de un modo usual, por ejemplo mediante hidrógeno excitado catalíticamente. Como catalizadores se pueden usar metales pesados, tales como paladio o platino, eventualmente sobre un soporte o níquel Raney. Como disolventes entran en cuestión alcoholes, tales como p.ej. etanol. Se trabaja a unas temperaturas de desde 0ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente y a unas presiones hasta de 20 bares, pero preferiblemente a la temperatura ambiente y a la presión normal. Mediante la utilización de catalizadores, tales como por ejemplo un catalizador de Lindlar, se pueden hidrogenar parcialmente enlaces triples para formar enlaces dobles, resultando preferiblemente la forma Z. De manera preferida, esta hidrogenación se lleva a cabo en el seno de piridina como disolvente con paladio sobre carbonato de calcio como catalizador. De igual manera, se puede producir el doble enlace Z a partir del enlace triple por reducción con una diimina, de acuerdo con R. M. Moriatry y colaboradores Synth. Comm. 17, 703, 1987.
La acilación de un grupo amino se efectúa de un modo usual, por ejemplo con un halogenuro de ácido o anhídrido de ácido, eventualmente en presencia de una base, tal como dimetilamino-piridina, en el seno de disolventes, tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o piridina, de acuerdo con la variante de Schotten-Baumann en una solución acuosa a un valor del pH débilmente alcalino, o mediante reacción con un anhídrido en el seno de ácido acético glacial.
Una reducción de un grupo ceto se efectúa de acuerdo con procedimientos en sí conocidos. Así, mediante hidruros metálicos complejos, tales como por ejemplo borohidruro de sodio, en el seno de disolventes, tales como metanol o isopropanol, el grupo ceto situado junto al grupo amido o al grupo éster se puede reducir selectivamente para dar el alcohol. Una reducción de un grupo ceto para dar el grupo metileno se puede efectuar, de acuerdo con Clemmensen, con zinc en ácido clorhídrico o sino por ejemplo con silanos en el seno de ácido trifluoroacético.
La introducción de los halógenos cloro, bromo, yodo o del grupo azido a través de un grupo amino, se puede efectuar por ejemplo también de acuerdo con Sandmeyer, haciendo reaccionar las sales de diazonio, que se han formado de modo intermedio con nitritos, con cloruro de cobre(I) o bromuro de cobre(I) en presencia del correspondiente ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o con yoduro de potasio.
Cuando se usa un éster de ácido nitroso orgánico, los halógenos se pueden introducir p.ej. mediante una adición de yoduro de metileno o tetrabromometano en el seno de un disolvente tal como por ejemplo dimetil-formamida. La eliminación del grupo amino se puede realizar o bien por reacción con un éster de ácido nitroso orgánico en el seno de tetrahidrofurano, o por diazotación y descomposición térmica en condiciones reductoras de la sal de diazonio, por ejemplo con ácido fosforoso, eventualmente mediando adición de óxido de cobre(I).
La introducción de flúor se consigue por ejemplo mediante una reacción según Balz-Schiemann del tetrafluoroborato de diazonio o, de acuerdo con J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62, por diazotación en presencia de HFxpiridina y subsiguiente descomposición térmica, eventualmente en presencia de una fuente de iones de un fluoruro, tal como ejemplo fluoruro de tetrabutil-amonio.
La introducción del grupo azido se consigue, después de la diazotación, por reacción con aziduro de sodio a la temperatura ambiente.
Los desdoblamientos de éteres se llevan a cabo de acuerdo con métodos usuales en la bibliografía. En tal contexto se puede conseguir un desdoblamiento selectivo también en el caso de varios grupos presentes en la molécula. En tal caso, el éter es tratado por ejemplo con tribromuro de boro en el seno de disolventes, tales como diclorometano, a unas temperaturas situadas entre -100ºC hasta llegar al punto de ebullición del disolvente, de manera preferida a -78ºC. Sin embargo, también es posible desdoblar el éter mediante tiometilato de sodio en el seno de disolventes, tales como dimetil-formamida. La temperatura puede estar situada entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, de manera preferida en 150ºC.
La introducción del grupo alquenilo se efectúa con los correspondientes compuestos vinílicos, en las condiciones de la reacción de Heck. Para la introducción de los grupos etinilo sirve la reacción de Songashira.
Como grupo lábil R^{2'} son apropiados halógenos tales como flúor, cloro, bromo, yodo, o bien O-mesilato, O-tosilato, O-triflato o O-nonaflato. La sustitución nucleófila, con el fin de introducir radicales etinilo o respectivamente etenilo, se lleva a cabo mediando catálisis por compuestos complejos de metales de transición, tales como de Pd(0), p.ej. paladio-tetraquis-trifenil-fosfina, o de Pd(2+), tales como dicloruro de paladio-bis-tri-o-tolil-fosfina, de níquel(II) o de níquel(0), de acuerdo con métodos conocidos a partir de la bibliografía, eventualmente en presencia de una base y eventualmente mediando catálisis concomitante (cocatálisis) por una sal, tal como por ejemplo yoduro de cobre(I) o cloruro de litio.
Como compuestos nucleófilos son apropiados por ejemplos compuestos vinílicos o etinílicos, compuestos orgánicos de estaño o compuestos orgánicos de zinc. La reacción se puede llevar a cabo en el seno de disolventes polares, tales como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidona, acetonitrilo, en el seno de hidrocarburos tales como tolueno, o en el seno de éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano o dietil-éter. Como bases son apropiadas unas bases inorgánicas tales como hidróxidos o hidrógeno-carbonatos, carbonatos y fosfatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, o bien unas bases orgánicas tales como aminas cíclicas, alicíclicas y aromáticas, tales como piridina, trietil-amina, DBU y la base de Hünig, pudiendo en algunos casos ser también simultáneamente disolventes unas bases tales como dietil-amina o piridina. La utilización de una presión puede ser también fomentadora de la
reacción.
Si se introduce un grupo de trimetil-silil-etinilo, entonces el grupo trimetil-sililo se puede introducir mediante una reacción con fluoruros, tales como por ejemplo fluoruro de potasio o fluoruro de tetrabutil-amonio, en el seno de disolventes tales como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o acetonitrilo, a unas temperaturas de desde 0ºC hasta llegar al punto de ebullición del disolvente.
Sin embargo, un grupo alquenilo se puede introducir también mediante reacciones de olefinación, tales como p.ej. la olefinación de Peterson, y la reacción de Wittig o la de Wittig-Horner. Para esto, el aldehído se hace reaccionar con el anión precedentemente producido, p.ej. de una sal de fosfonio o de un éster de ácido fosfónico, correspondientemente sustituida/o, en el seno de disolventes, tales como tolueno, tetrahidrofurano, dietil-éter o dimetoxietano. Como bases se adecuan p.ej. hidruros de metales alcalinos, amiduros de metales alcalinos, alcoholatos de metales alcalinos, tales como por ejemplo butilato terciario de potasio, carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinos-térreos, eventualmente en presencia de catalizadores de transferencia de fases, tales como p.ej. éteres corona o también unas bases orgánicas, tales como trietil-amina, diisopropil-etil-amina o diaza-bicicloundecano, eventualmente en presencia de unas sales, tales como bromuro de litio.
Las mezclas de isómeros se pueden separar, de acuerdo con métodos usuales, tales como ejemplo una cristalización, una cromatografía o una formación de sales, en los enantiómeros o respectivamente los isómeros E/Z.
La preparación de las sales se efectúa de un modo usual, mediante el recurso de que se reúne una solución del compuesto de la fórmula I con la cantidad equivalente o con un exceso de una base o de un ácido, que eventualmente está en solución, y se separa el precipitado, o se trata la solución de un modo usual.
Siempre y cuando que no se describa la preparación de los compuestos intermedios, entonces es que éstos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a la de compuestos conocidos o a la de procedimientos aquí descritos.
Por ejemplo, a partir del estado de la técnica, se pueden citar las siguientes publicaciones, en las cuales se describen tales procedimientos:
Kang S.-K. y colaboradores, "Copper-Catalyzed Coupling of Polymer Bound Iodide with Organostannanes" [Acoplamiento catalizado por cobre de un yoduro fijado a un polímero con organoestannanos], Tetrahedron Letters, 1998, 39(19), páginas 3011-3012;
Srogl, Jiri y colaboradores, "Bio-organometallic Organosulfur Chemistry. Transition Metat-Catalysed Cross-Coupling Using Coenzyme M or Thioglycolic Acid as the Leaving Group" [La química de los compuestos orgánicos de azufre bio-organometálicos. Acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición usando la coenzima A o el ácido tioglicólico como el grupo lábil], J. Amer. Chem. Soc., 1999, 121(40), páginas 9449-9450;
Shi, Chongsheng y colaboradores, "Biradicals from Thermolysis of N-[2-(1-Alkynyl)phenyl]-N-phenyl-carbodiimides and their subsequent transformations to 6H-indolo[2,3-b]quinolines" [Birradicales procedentes de una termólisis de N-[2-(1-alquinil)fenil]-N-fenil-carbodiimidas y sus subsiguientes transformaciones en 6H-indolo[2,3-b]quinolinas], J. Org. Chem., 1999, 64(3), páginas 925-932;
Ohno, Masatomi y colaboradores, "Phl(OAc)2-Promoted Rearrangement of the Hydroxyl Group: Ring Expansion of 4-Hydroxy-2-cyclobutenone to 2(5H)-furanone in Comparison with Ring Cleavage of the alpha-hydroxycycloalkanone to the omegaformyl ester" [Transposición promovida por Phl(OAc)2 del grupo hidroxilo: expansión del anillo de la 4-hidroxi-2-ciclobutenona para dar 2(5H)-furanona en comparación con la rotura del anillo de las alfa-hidroxi-cicloalcanonas para dar el éster omega-formílico], J. Org. Chem., 1999, 64(25), 8995-9000;
Justus Liebigs Ann. Chem., 463; 1928, página 267, (2-Phenylethyl-benzoic acid methyl ester) [éster metílico del ácido feniletil-benzoico];
Can. J. Chem., Tomo 73, Nº 10, 1995, páginas 1660-1665, (2-Styryl-benzoic acid methyl ester) [Éster metílico del ácido 2-estiril-benzoico];
y Magn. Reson. Chem., Tomo 27, Nº 6, 1989, páginas 585-591 (3-benzyl-benzoic acid methyl ester) [Éster metílico del ácido 3-bencil-benzoico].
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Los compuestos intermedios descritos son especialmente apropiados para la preparación de las amidas de ácidos benzoicos conformes al invento.
Son especialmente apropiados aquellos compuestos intermedios de la fórmula general II
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4 
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en los que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno o el grupo XR^{11},
X
significa alquilo de C_{-1-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
R^{11}
significa fenilo o piridilo eventualmente sustituido con alcoxi de C_{1-6}, no representando R^{2} y R^{3} al mismo tiempo hidrógeno, así como sus isómeros y sales.
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Los productos intermedios son activos en parte por sí mismos, y por consiguiente pueden pasar a emplearse asimismo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas tales como la cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervio-
so.
Los siguientes Ejemplos explican la preparación de los compuestos conformes al invento, sin limitar el alcance de los compuestos reivindicados a estos ejemplos.
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Ejemplo 1.0
Preparación de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(4-piridil-etil)benzoico
105 mg del éster metílico del ácido 2-(4-piridil-etil)benzoico se reúnen en 7,5 ml de tolueno con 56 mg de 4-cloro-anilina, se enfrían a 4ºC y se reúnen bajo argón y mediando exclusión de la humedad con 0,22 ml de trimetil-aluminio (solución 2 M en hexano). A continuación, la mezcla se calentó durante 2 h a una temperatura del baño de 120ºC. Después de haber enfriado, se reúne con 30 ml de una solución diluida de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces, cada vez con 25 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1 : 1 como agente de elución. Se obtienen 133 mg (89% del rendimiento teórico) de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(4-piridil-etil)-benzoico en forma de un aceite.
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En un modo de procedimiento análogo al del Ejemplo 1.0 se preparan:
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Ejemplo 2.0
Preparación de E-N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(2-piridil-etenil)-benzoico
179 mg de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(2-piridil-etinil)benzoico se reúnen en 7 ml de piridina con 20 mg de paladio sobre carbonato de calcio (al 5%) y se hidrogenan a la temperatura ambiente bajo una presión normal de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de haber separado por filtración con succión del catalizador a través de Kieselgur (tierra de infusorios), el material filtrado se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano = 1:1 como agente de elución. Se obtienen 123 mg (68% del rendimiento teórico) de la (Z)-N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(2-piridil-etenil)-benzoico en forma de un aceite.
En un modo de procedimiento análogo al del Ejemplo 2.0 se preparan también los siguientes compuestos:
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Ejemplo 3.0
Preparación de la (E)-N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(2-piridil-etenil)benzoico
120 mg de la (Z)-N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(2-piridil-etenil)benzoico se reúnen con yodo en el seno de tolueno y se hierven a reflujo durante 7 h. Después de haber concentrado por evaporación, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano = 1:1 como agente de elución. Se obtienen 60 mg (50% del rendimiento teórico) de la (E)-N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(2-piridil-etenil)benzoico de punto de fusión 212,7ºC.
De una manera análoga se preparan:
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Ejemplo 4.0
Preparación de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(3-[4-hidroxi-fenil)-propil)]-benzoico
90 mg de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(3-[4-metoxi-fenil)propil)]-benzoico se reúnen gota a gota en 8 ml de cloruro de metileno, a -78ºC, con 1,2 ml de tribromuro de boro y después de haberse terminado la adición se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación se reúne con agua, el cloruro de metileno se separa por destilación en vacío y el agua se extrae por agitación con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo = 8:2 como agente de elución. Se obtienen 24 mg (28% del rendimiento teórico) de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(3-[4-hidroxi-fenil)-propil)]-benzoico.
De una manera análoga se preparan:
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24
Ejemplo 5.0
Preparación de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(4-metoxi-estiril)-salicílico
904 mg de 4-metoxi-2'-hidroxi-estireno se disponen previamente en 40 ml de tolueno y se reúnen a 4ºC con 4 ml de una solución de tricloruro de boro (1 molar en hexano). Luego se agita a la temperatura ambiente durante 1 h, se reúne con 614 mg de isocianato de 4-cloro-fenilo y se calienta a 120ºC durante 1,5 h. A continuación, se reúne con 5 ml de metanol y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía dos veces a través de gel de sílice, primeramente con una mezcla de acetato de etilo y hexano = 1:1 y una segunda vez con una mezcla de tolueno y acetato de etilo = 100:3,5 como agente de elución. Se obtienen 150 mg (10% del rendimiento teórico) de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(4-metoxi-estiril)- salicílico en forma de un aceite.
En un modo de procedimiento análogo, a partir de los correspondientes materiales de partida se preparan:
25
26
Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo Z - 5.0
Preparación de 4-metoxi-2'-hidroxi-estireno
2,44 g del aldehído salicílico se reúnen en 200 ml de tolueno primeramente con 12,5 g de cloruro de 4-metoxi-bencil-trifenil-fosfonio. Mediando enfriamiento con hielo se añaden luego 2,24 g de terc.-butilato de potasio. Después de esto, se agita primeramente durante 1 h a esta temperatura y a continuación durante 3,5 h a la temperatura ambiente. Después de haber reunido con 100 ml de agua y de haber acidificado con ácido clorhídrico 1 N, se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca, se filtra y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano = 2:8 como agente de elución. Se obtienen 3,1 g (68% del rendimiento teórico) de 4-metoxi-2'-hidroxi-estireno.
\newpage
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En un modo de procedimiento análogo se preparan también los siguientes compuestos
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
Ejemplo 6.0
Preparación de la N-(4-cloro-fenil)-amida de ácido 3-(4-metoxi-fenetil)salicílico
813 mg de 4-metoxi-2'-hidroxi-1,2-difenil-etano se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo Z-5.0. El residuo obtenido después del tratamiento allí descrito, se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano = 1:1 como agente de elución, y las correspondientes fracciones se concentran por evaporación y se agitan en estado cristalino con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 375 mg (27,6% del rendimiento teórico) de la N-(4-cloro-fenil)-amida del ácido 3-(4-metoxi-fenetil)salicílico de punto de fusión 141ºC.
En un modo de procedimiento análogo se preparan también los siguientes compuestos:
29
30
Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo Z 6.0
Preparación de 4-metoxi-2'-hidroxi-1,2-difenil-etano
905 mg de 4-metoxi-2'-hidroxi-estireno se reúnen en 50 ml de etanol con 1,3 g de paladio sobre carbono (10) y se hidrogena durante 70 min a la temperatura ambiente bajo una presión normal de hidrógeno. Después de haber separado por filtración con succión del catalizador y de haber concentrado por evaporación, se obtienen 880 mg de 4-metoxi-2'-hidroxi-1,2-difenil-etano.
En un modo de procedimiento análogo se preparan también los siguientes compuestos:
31
32
Ejemplo 7.0
Preparación de los productos intermedios
Los siguientes Ejemplos explican la preparación de los productos intermedios conformes al invento, que son especialmente apropiados para la preparación de los compuestos de la fórmula general I conformes al invento, sin limitar el invento a estos Ejemplos.
Método A
Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-piridil-etenil)benzoico
Bajo argón, una mezcla de 2,10 g del éster metílico de ácido 2-yodo-benzoico y de 0,97 g de 4-vinil-piridina en 24 ml de dimetil-formamida se reúne con 1,04 g de trietil-amina y con 40 mg de acetato de paladio(II) así como con 24 mg de tri-o-tolil-fosfina y se calienta a 100ºC durante 5 h en un recipiente a presión de vidrio. Después de haber concentrado por evaporación en vacío, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo = 1:1 como agente de elución.
Se obtienen 1,8 g (94% del rendimiento teórico) del éster metílico de ácido 2-(4-piridil-etenil)benzoico.
Método B
Preparación del éster metílico de ácido 2-(4-piridil-etinil)benzoico
2,10 g del éster metílico de ácido 2-yodo-benzoico se reúnen en 25 ml de dimetil-formamida, bajo argón, con 2,94 g de trietil-amina, 179 mg de cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio(II), 111 mg de yoduro de cobre(I) y 900 mg de 4-etinil-piridina, y se calientan en un recipiente a presión de vidrio durante 3,5 h a una temperatura del baño de 80ºC. Después de haber concentrado por evaporación en vacío, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetona = 1:1 como agente de elución.
Se obtienen 1,08 g (45% del rendimiento teórico) del éster metílico de ácido 2-(4-piridil-etinil)benzoico.
Método C
Preparación del éster metílico de ácido 2-(4-piridil-etil)benzoico
237 mg del éster metílico del ácido 2-(4-piridil-etil)benzoico se reúnen en 30 ml de etanol con 200 mg de paladio sobre carbono (al 10%) y se hidrogenan durante 20 minutos a la presión normal y a la temperatura ambiente. A continuación, se separa por filtración con succión del catalizador a través de tierra de infusorios y el material filtrado se concentra por evaporación. Se obtienen 220 mg del éster metílico de ácido 2-(4-piridil-etil)benzoico.
En vez del compuesto etinílico se puede emplear también el correspondiente compuesto etenílico.
Método D
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2.0 se pueden transformar también los correspondientes ésteres en los compuestos Z.
Método E
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.0 se pueden preparar también los compuestos E, en el caso de ésteres, a partir del correspondiente compuesto Z.
Método F
De acuerdo con el método descrito en el método B, se puede preparar también, a partir del éster etílico de ácido 2-yodo-benzoico, con etinil-trimetil-silano, con un rendimiento de 83%, el éster metílico de ácido 2-trimetil-silil-etinil-benzoico.
Método G
464 mg del éster metílico de ácido 2-trimetil-silil-etinil-benzoico se reúnen en 15 ml de cloruro de metileno absoluto con 2,75 ml de fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en tetrahidrofurano) y se agitan durante 2,5 h a la temperatura ambiente. Después de haber lavado con amoníaco diluido, la fase orgánica se seca, se filtra y se concentra por evaporación, y se emplea en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Método H
440 mg del éster metílico de ácido 2-etinil-benzoico se hacen reaccionar con 1,94 g de 3-yodo-anisol de acuerdo con el método B y proporcionan, después de una cromatografía en columna a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano = 2:8 como agente de elución, 680 mg (55,3% del rendimiento teórico) de 2-carboetoximetil-3'-metoxi-difenil-acetileno.
En un modo de procedimiento análogo, se preparan también los siguientes compuestos:
33
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Los siguientes Ejemplos de aplicación explican el efecto biológico y la utilización de los compuestos conformes al invento, sin limitar éstos a los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones necesarias para los ensayos Soluciones originales
Solución original A:
3 mM de ATP en agua pH 7,0 (-70ºC).
Solución original B:
g-33P-ATP 1 mCi/100 \mul.
Solución original C:
poli-(Glu4Tyr) 10 mg/ml en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución para diluciones
Disolvente del substrato:
10 mM de DTT, 10 mM de cloruro de manganeso, 100 mM de cloruro de magnesio
Solución de enzimas:
120 mM de Tris/HCl, pH 7,5, 10 \muM de óxido de vanadio y sodio
\newpage
Ejemplo de aplicación 1
Inhibición de la actividad como cinasas da las KDR y FLT-1 en presencia de los compuestos conformes al invento
En una placa de microtitulación que termina en punta (sin fijación de las proteínas) se vierten 10 \mul de una mezcla de substrato (10 \mul de vol de la solución original A de ATP + 25 \muCi de g-33P-ATP (aproximadamente 2,5 \mul de la solución original B) + 30 \mul de poli-(Glu4Tyr) solución original C + 1,21 ml de disolventes del substrato), 10 \mul de una solución inhibidora (sustancias correspondientes a las diluciones, como testigo 3% de DMSO en el disolvente del substrato) y 10 \mul de una solución de enzimas (11,25 \mug de una solución original de enzimas (cinasas KDR o FLT-1) se añaden a 4ºC (diluidas en 1,25 ml de una solución de enzimas). Se mezcla a fondo y se incuba durante 10 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden 10 \mul de una solución de detención (250 mM de EDTA, pH 7,0) se mezcla y se transfieren 10 \mul de la solución a un filtro de fosfo-celulosa P 81. A continuación, se lava múltiples veces en ácido fosfórico 0,1 M. El papel de filtro se seca, se reviste con Meltilex y se mide en un micro-contador de partículas beta.
Los valores de CI50 (concentración inhibidora del 50%) se determinan a partir de la concentración de agente inhibidor que es necesaria con el fin de inhibir la incorporación de fosfato a un 50% de la cantidad incorporada no inhibida, después de haber restado el valor en vacío (reacción detenida con EDTA).
Los resultados de la inhibición de cinasas CI50 en \muM se representan en la siguiente tabla:
39

Claims (8)

1. Compuestos de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A
representa el grupo =NR^{7},
W
representa oxígeno o dos átomos de hidrógeno,
Z
representa un enlace, el grupo =NR^{10},
\quad
o alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar,
R^{1}
representa alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar,
\quad
o bien cicloalquilo de C_{3-10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
\quad
o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR^{11},
X
representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
R^{11}
representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C_{1-6} o hidroxi,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan hidrógeno o alquilo de C_{1-6},
no representando R^{2} y R^{3} al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R^{2} represente un grupo OH, R^{3} no representa hidrógeno, y en el caso de que R^{3} represente un grupo OH, R^{2} no representa hidrógeno,
así como sus isómeros y sales.
2. Utilización de los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
3. Medicamentos que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación 3 destinados al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, con apropiadas sustancias de formulación y de soporte o vehículo.
6. Utilización de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, como inhibidores de las tirosina cinasas KDR y FLT.
7. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una formulación farmacéutica destinada a la aplicación por vía enteral, parenteral y oral.
8. Utilización de los compuestos de la fórmula general II
41
en la que
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno o el grupo XR^{11}
X
significa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6}, o alquinilo de C_{2-6},
R^{11}
significa fenilo o piridilo eventualmente sustituido con alcoxi de C_{1-6},
\quad
no representando R^{2} y R^{3} al mismo tiempo hidrógeno, así como sus isómeros y sales,
\quad
para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
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