ES2334685T3 - Procedimiento mejorado de preparacion de cefixima. - Google Patents

Procedimiento mejorado de preparacion de cefixima. Download PDF

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ES2334685T3 ES05732994T ES05732994T ES2334685T3 ES 2334685 T3 ES2334685 T3 ES 2334685T3 ES 05732994 T ES05732994 T ES 05732994T ES 05732994 T ES05732994 T ES 05732994T ES 2334685 T3 ES2334685 T3 ES 2334685T3
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Bandi Parthasaradhi Reddy
Reddy Rapolu Hetero Drugs Ltd. RAJI (R & D)
Reddy Kura Hetero Drugs Ltd. RATHNAKAR (R & D)
Nagabelli Hetero Drugs Ltd. MURALI (R & D)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Un procedimiento para preparar cefixima, de fórmula I: **(Ver fórmula)** que comprende: a) hacer reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de fórmula III: **(Ver fórmula)** con un derivado del ácido tiazolilacético de fórmula IV: **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un alquilo C1 a C4 en una mezcla de agua y un disolvente aprótico miscible en agua en presencia de una base de la fórmula V: **(Ver fórmula)** en la que R2, R3 y R4, con independencia entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo o aralquilo para obtener una masa de reacción que comprende el compuesto de fórmula II: **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4 son según se ha descrito más arriba; b) extraer la masa de reacción del paso (a) con acetato de etilo o dicloruro de metileno y separar la capa acuosa; c) hidrolizar la sal de la fórmula II presente en la capa acuosa separada usando una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino a 0-15ºC; d) añadir un ácido inmediatamente después de la terminación de la reacción de hidrólisis para ajustar el pH entre 4,5 y 8,0; y e) cristalizar cefixima de fórmula I ajustando el pH de la solución resultante del paso (d) entre 2,0 y 3,5 con un ácido y enfriamiento si hace falta.

Description

Procedimiento mejorado de preparación de cefixima.
Campo de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de cefixima de elevada pureza.
Antecedentes de la invención
La patente estadounidense Nº 4.409.214 dio a conocer derivados del ácido y 7-acilamino-3-vinilcefalosporánico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Estos compuestos son agentes antibacterianos. Entre ellos la cefixima, químicamente ácido 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico, es un antibiótico oralmente activo de cefalosporina y es más potente contra bacterias gramnegativas. La cefaxima está representada por la siguiente estructura:
1
Se dieron a conocer procedimientos para las preparaciones de cefixima y de compuestos relaciones en la patente estadounidense Nº 4.409.214, en J. Antibiotics (1985), 38, 1738 y en el documento WO 95/33753, en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 140, en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 141, en la patente estadounidense Nº 6.313.289, en el documento WO 98/06723 y en la patente estadounidense Nº 6.800.755 B2.
La solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 141 describió el procedimiento para la preparación de cefaxima hidrolizando en un hidrocarburo alifático halogenado (por ejemplo, con dicloruro de metileno) el compuesto de éster de la fórmula A:
2
en la que R representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
con carbonato potásico en presencia de un catalizador de transferencia de fase a temperatura ambiente durante 30-90 minutos.
La solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 140 describió un procedimiento para la preparación de cefixima tratando el compuesto de la fórmula A con una base inorgánica en dimetilformamida y agua durante entre 1 hora y 30 minutos y 2 horas y aislando la cefixima.
La patente estadounidense Nº 6.800.755 B2 describió un procedimiento para la preparación de cefixima disolviendo el ester de alquilo de la fórmula A en agua y un disolvente inmiscible en agua, como el acetato de etilo, usando bicarbonato sódico, hidrolizando con hidróxido sódico a 0-25ºC y aislando la cefixima acidulando la masa de reacción.
Los procedimientos descritos en la solicitud de patente del reino unido Nº 2 330 141, en la solicitud de patente del reino unido Nº 2 330 140 y en la patente estadounidense Nº 6.800.755 B2 adolecen de cualquiera de los siguientes problemas: a) el color y la calidad son deficientes, b) la contaminación de la cefixima con disolvente con punto de ebullición elevado, como la dimetilformamida. La eliminación de los disolventes residuales es difícil, debido a la sensibilidad de la cefixima a la temperatura elevada.
J. Antibiotics (1985), 38, 1738 describió procedimientos para la preparación de cefixima que involucraban pasos de protección y de desprotección. Los procedimientos descritos requerían la purificación de la cefixima mediante cromatografía en columna. Los procedimientos que conllevan purificaciones cromatográficas en columna no pueden usarse para operaciones a gran escala, con lo que el procedimiento se hace comercialmente inviable.
Los procedimientos para la preparación de cefixima descritos en la patente estadounidense Nº 4.409.214 y en el documento WO 95/33753 llevan mucho tiempo, al involucrar muchos pasos de protección y de desprotección, y, por ello, comercialmente inviables.
La patente estadounidense Nº 6.313.289 B1 describió la purificación de cefixima mediante la formación de una sal de amina cristalina de cefixima cruda, convirtiendo la sal en una sal de cefixima de adición de ácido sulfúrico y recuperando cefixima de la sal de cefixima de adición de ácido sulfúrico.
El documento WO 98/06723 está relacionado con la sal de amina de diciclohexilo de cefixima y con la purificación de cefixima por medio de la sal de amina de diciclohexilo.
La purificación de la cefixima mediante los procedimientos descritos en la patente estadounidense Nº 6.313.289 B1 y el documento WO 98/06723 lleva mucho tiempo y es complicada, al involucrar muchas cristalizaciones, neutralizaciones y formaciones de sales.
El documento WO 98/31685 da a conocer ácido 2-(aminotiazol-4-il)-2-(tert-butoxicarbonilmetoxiimino)acético cristalino -S-mercapto-benzo-tiazoliléster en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida, una sal cristalina de un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico con una amina de la fórmula N(R_{1})(R_{2})(R_{3}), en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen diversos significados, una sal cristalina de adición de ácido sulfúrico de un ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico y el uso de estas sales en la producción de cefixima.
La presente invención es un procedimiento mejorado y comercialmente viable que resuelve los problemas anteriormente mencionados asociados con los procedimientos descritos en la técnica anterior.
Resumen de la invención
Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de cefixima, de la fórmula I:
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que comprende:
a)
hacer reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de la fórmula III:
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con un derivado del ácido tiazolilacético de la fórmula IV:
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en la que R_{1} representa un alquilo C_{1} a C_{4} en una mezcla de agua y un disolvente aprótico miscible en agua en presencia de una base de la fórmula V:
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en la que R_{2}, R_{3} y R_{4}, con independencia de las demás, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo o aralquilo para obtener una masa de reacción que comprende el compuesto de la fórmula II:
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son según se ha descrito más arriba;
b)
extraer la masa de reacción del paso (a) con acetato de etilo o dicloruro de metileno y separar la capa acuosa;
c)
hidrolizar la sal de la fórmula II presente en la capa acuosa separada usando una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino a 0-15ºC;
d)
añadir un ácido inmediatamente después de la terminación de la reacción de hidrólisis para ajustar el pH a entre 4,5 y 8,0; y
e)
cristalizar cefixima de la fórmula I ajustando el pH de la solución resultante del paso (d) a entre 2,0 y 3,5 con un ácido y enfriamiento si hace falta.
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Descripción detallada de la invención
Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de cefixima, de la fórmula I:
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Conforme a la presente invención, se hace reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de la fórmula III:
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con un derivado del ácido tiazolilacético de la fórmula IV:
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en la que R_{1} representa un alquilo C_{1} a C_{4} en una mezcla de agua y un disolvente aprótico miscible en agua en presencia de una base de la fórmula V:
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en la que R_{2}, R_{3} y R_{4}, con independencia de las demás, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo o aralquilo para obtener una masa de reacción que comprende el compuesto de la fórmula II:
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son según se ha descrito más arriba.
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo por debajo de 15ºC, más preferentemente a 0-10ºC.
Preferentemente, el disolvente aprótico miscible en agua se selecciona entre tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos. El disolvente usado más preferible es tetrahidrofurano.
Preferentemente, puede usarse al menos 1 mol por mol del compuesto de la fórmula IV por mol del compuesto de la fórmula III, y más preferentemente pueden usarse de 1 a 1,4 moles del compuesto de la fórmula IV por mol del compuesto de la fórmula III.
Las bases preferibles son los compuestos de la fórmula V en la que R_{2}, R_{3} y R_{4}, con independencia de los demás, representan hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. Bases más preferibles son las bases de amina, como la trietilamina, la trimetilamina, la tributilamina y la n-butilamina.
La cantidad usada de la base de la fórmula V es de al menos 1 mol por mol del compuesto de la fórmula III, preferentemente de 1 a 2 moles por mol del compuesto de la fórmula III y, más preferentemente, se usan de 1 a 1,4 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
La proporción entre el disolvente aprótico miscible en agua y el agua no resulta crítica, pero la proporción está, preferentemente, entre 5,0 y 0,2.
La masa de reacción obtenida arriba es extraída con disolvente de acetato de etilo o de dicloruro de metileno. El disolvente más preferible es el acetato de etilo.
El paso de la extracción elimina de la masa de reacción el disolvente aprótico miscible en agua junto con las impurezas no miscibles en el agua, lo que deja la sal de la fórmula II en el medio acuoso.
Preferentemente, la masa de reacción obtenida tras la extracción puede ser filtrada para eliminar cualquier materia insoluble.
Según los procedimientos conocidos, las sales de amina formados son neutralizadas y, después, el éster libre de la fórmula II así formado se precipita como procedimiento de purificación del compuesto del éster; o las sales de amina son aisladas como sólidos cristalinos como procedimiento de purificación. Las sales así separadas tienen que recibir un tratamiento ulterior, añadiendo pasos adicionales, para obtener por fin cefixima.
La presente invención garantiza que puede obtenerse cefixima de gran pureza sin necesidad de aislamiento de las sales de la fórmula II o del correspondiente compuesto libre para obtener cefixima pura.
La presente invención también logra el objeto de evitar el paso de neutralización de la sal de la fórmula II para obtener el compuesto en forma libre; y la cristalización y la disolución de la forma libre así formada para avanzar más en la obtención de cefixima.
Tras el paso de extracción, la sal de la fórmula II presente como solución acuosa es sometida a hidrólisis de éster con una solución de hidróxido acuoso de metal alcalino a 0-15ºC. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a 0-10ºC.
El hidróxido de metal alcalino usado es, preferentemente, hidróxido sódico o hidróxido potásico.
La cantidad de hidróxido de metal alcalino usado es, al menos, de 2 moles por mol del compuesto de la fórmula III, preferentemente de 2,5 a 4,0 moles por mol del compuesto de la fórmula III, y, más preferentemente, de 2,8 a 3,5 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
La hidrólisis requiere más tiempo en presencia de disolventes orgánicos. Así, por ejemplo, lleva al menos 1 hora y 30 minutos en un medio acuoso en presencia de dimetilformamida.
Hay un efecto adverso de desarrollo del color en la cefixima formada y la formación de impurezas indeseables en la cefixima obtenida cuando la hidrólisis se lleva a cabo en periodos más prolongados.
Los inventores han encontrado que el paso de la hidrólisis se completa en menos de 30 minutos bajo la condición de la presente invención.
Inmediatamente después de la terminación de la hidrólisis, el pH de la masa de reacción se ajusta a entre 4,5 y 8,0, preferentemente entre 4,5 y 6,0, usando un ácido.
Preferentemente, el ácido usado es ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico acuoso o ácido fosfórico acuoso.
Después del paso de la neutralización, la cefixima se cristaliza a partir de la solución acuosa ajustando el pH a entre 2,0 y 3,5 con un ácido, y se precisa enfriamiento para efectuar la cristalización. El contenido puede opcionalmente ser inoculado para iniciar la cristalización.
Típicamente, la cefixima cristalizada es en forma de trihidrato de cefixima, de la fórmula Ia:
13
Los ácidos preferidos son el ácido clorhídrico acuoso o el ácido sulfúrico acuoso.
Si no se define lo contrario en el presente documento, el alquilo incluye el alquilo-(C_{1}-C_{10}); el alquilo inferior incluye el alquilo-(C_{1}-C_{4}); el cicloalquilo incluye el cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), preferentemente el cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}); y el arilo incluye el arilo-(C_{6}-C_{12}), preferentemente fenilo.
Un procedimiento aún más preferido de la invención se describe como sigue. Se hace reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de la fórmula III con un derivado del ácido tiazolilacético de la fórmula IV, en la que R_{1} es metilo o etilo en una mezcla de agua y tetrahidrofurano en presencia de trietilamina, trimetilamina o tributilamina en al menos 1 mol por mol usado del compuesto de la fórmula III, más preferentemente de 1 a 1,4 moles por mol usado del compuesto de la fórmula III para obtener una masa de reacción que comprende el compuesto de la fórmula II:
14
en la que NR_{2}R_{3}R_{4} representa Et_{3}N, Me_{3}N o (butil)_{3}N y R_{1} representa metilo o etilo.
\newpage
La masa de reacción se extrae con acetato de etilo o con cloruro de metileno, preferentemente con acetato de etilo. Tras la extracción, se separa la capa acuosa.
Se añade de inmediato una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, preferentemente una solución acuosa de NaOH que contiene de 2,5 a 4,0 moles de hidróxido de metal alcalino por mol del compuesto usado de la fórmula III a la capa acuosa separada, agitando durante menos de 30 minutos, preferentemente de 5-20 minutos, a 0-10ºC. Se añade inmediatamente ácido clorhídrico acuoso a la masa de reacción resultante para ajustar el pH a 4,5-8,0, preferentemente de 4,5 a 6,0. A continuación, se añade ácido acuoso, como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso, para ajustar el pH de la solución a 2,0-3,5, enfriada si hace falta, para cristalizar la cefixima como trihidrato de cefixima.
Los compuestos de las fórmulas III y IV son conocidos y pueden ser obtenidos mediante procedimientos conocidos.
A continuación la invención será descrita adicionalmente mediante el siguiente ejemplo, que es ilustrativo y no limitante.
Ejemplo de referencia
A)
Se añade acetado sódico (120 g) en agua (400 ml) y tiourea (41,6 g) a 25-30ºC, se enfría a 12ºC y, a continuación, se añade ácido (Z)-4-cloro-2-[[(metoxicarbonil)metoxy]imino]acetoacético a 12ºC. El contenido se agita durante 3 horas a 25-30ºC, se enfría a 5ºC, y el pH se ajusta a 3,0 con ácido clorhídrico concentrado a 5-10ºC. A continuación, la masa de reacción es enfriada a 0ºC y agitada durante 1 hora a 0-5ºC. Se filtra el sólido resultante, se lava dos veces con agua fría (100 ml cada vez) y se seca a 100-105ºC para dar 95 g de ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-(metoxicarbonil)metoxiimino acético (pureza según Cromatografía Líquida de Elevado Rendimiento (HPLC): 99,5%).
B)
Se añaden 2,2'-ditiobis(benzotiazol) (117,75 g) y acetonitrilo (580 ml) al ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-(metoxicarbonil)metoxiimino acético (75 g) a 25-30ºC y luego se separan por destilación 50 ml de acetonitrilo al vacío a 45-50ºC. El contenido se enfría hasta 25ºC bajo atmósfera de N_{2}, se lava con 20 ml de acetonitrilo y se enfría a 13ºC. Se añade trietilamina (30 g) al contenido a 13ºC, se agita durante 30 minutos a 13ºC bajo atmósfera de N_{2} y luego se enfría a 0ºC. Se añade trifenilfosfina (96 g) a la masa de reacción a 0ºC, se agita durante 1 hora a 0-2ºC y se enfría hasta -10ºC. A continuación, la masa de reacción es agitada de 4 a 5 horas a -10ºC, se filtra la masa y se lava con metanol frío. Se añade metanol (470 ml) a la masa de reacción a 25ºC, se enfría a -5ºC bajo atmósfera de N_{2}, se añade la torta húmeda durante 5 minutos a -5ºC y se agita durante 1 hora a -5ºC. Se filtra la masa, se lava con metanol (100 ml) y se seca para dar 93,75 g de 2-mercapto-1,3-benzotiazolil-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonil)-metoxiimino acetato (pureza según HPCL: 98,2%).
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Ejemplo
Se añade tetrahidrofurano (340 ml) en agua (350 ml) y se enfría a 4ºC. Se añaden ácido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (25 g) y 2-mercapto-1,3-benzotiazolil-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxicarbonil)-metoxiimino acetato (55 g) a 4ºC. A continuación, se añade lentamente la mezcla de trietilamina (12 gm) y tetrahidrofurano (350 ml) durante 2 horas a 4ºC, y se agita durante 4 horas a la misma temperatura. Acto seguido, se añade acetato de etilo (250 ml). El contenido se filtra mediante lecho de flujo elevado y se lava el lecho con acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se separa y se lava con acetato de etilo (350 ml) a 14ºC. La capa orgánica combinada es extraída con agua (110 ml). Se añade carbono eno (2,5 g) a la capa acuosa combinada que contiene sal de trietilamina del ácido 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico a 25ºC, se agita durante 30 minutos, se filtra mediante lecho de flujo elevado y se lava el lecho con agua (300 ml). El filtrado se enfría a 0ºC, se añade de inmediato una solución de hidróxido sódico (13,5 g de NaOH en 75 ml de agua) y se agita durante 15 minutos a 0-8ºC. Después, se añaden de inmediato 30 ml de ácido clorhídrico 1:1 a la masa de reacción para ajustar el pH a 4,8-5,2. Se añade carbono eno (5 g) a la masa de reacción a 15-20ºC, se agita durante 15 minutos, se filtra y se lava con agua (166 ml). A continuación, se añade sal disódica (EDTA, 0,25 gm) del ácido etilenodiaminatetraacético al filtrado anterior a 20-25ºC, se aumenta la temperatura a 35ºC y se ajusta el pH a 2,5 con ácido clorhídrico 1:1. La masa de reacción es inoculada con trihidrato de cefixima, agitada durante 30 minutos a 35ºC y enfriada a 30ºC. A continuación, la masa de reacción es agitada durante 3 horas a 30-32ºC, enfriada nuevamente a 2ºC y agitada durante 1 hora a 2-5ºC. El sólido resultante es filtrado, lavado tres veces con agua fría (110 ml cada vez) y secado para dar 40 g de trihidrato de cefixima cristalino blanco (contenido en agua del 11,1%, pureza según PHLC: 99,9%, tetrahidrofurano mediante Cromatografía en Fase Gaseosa (GC): no detectado, acetato de etilo mediante GC: no detectado).

Claims (21)

1. Un procedimiento para preparar cefixima, de fórmula I:
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15 
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que comprende:
a)
hacer reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de fórmula III:
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16 
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con un derivado del ácido tiazolilacético de fórmula IV:
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en la que R_{1} representa un alquilo C_{1} a C_{4} en una mezcla de agua y un disolvente aprótico miscible en agua en presencia de una base de la fórmula V:
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18 
\newpage
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4}, con independencia entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo o aralquilo para obtener una masa de reacción que comprende el compuesto de fórmula II:
19
en la que R_{1}, R_{2}, R3 y R_{4} son según se ha descrito más arriba;
b)
extraer la masa de reacción del paso (a) con acetato de etilo o dicloruro de metileno y separar la capa acuosa;
c)
hidrolizar la sal de la fórmula II presente en la capa acuosa separada usando una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino a 0-15ºC;
d)
añadir un ácido inmediatamente después de la terminación de la reacción de hidrólisis para ajustar el pH entre 4,5 y 8,0; y
e)
cristalizar cefixima de fórmula I ajustando el pH de la solución resultante del paso (d) entre 2,0 y 3,5 con un ácido y enfriamiento si hace falta.
2. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la reacción del paso (a) se lleva a cabo por debajo de 15ºC.
3. El procedimiento conforme a la reivindicación 2 en el que la reacción se lleva a cabo a 0-10ºC.
4. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el disolvente aprótico miscible en agua se selecciona entre tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento conforme a la reivindicación 4 en el que el disolvente aprótico miscible en agua es tetrahidrofurano.
6. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} de fórmula V, con independencia de los demás, representan hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
7. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la base se selecciona entre trietilamina, trimetilamina, tributilamina y n-butilamina.
8. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la cantidad usada de la base de fórmula V es de al menos 1 mol por mol del compuesto de la fórmula III.
9. El procedimiento conforme a la reivindicación 8 en el que la cantidad usada de la base de la fórmula V es de 1 a 1,4 moles por mol del compuesto de fórmula III.
10. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el disolvente usado en el paso (b) es acetato de etilo.
11. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la reacción de hidrólisis del paso (c) se lleva a cabo a 0-10ºC.
12. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico o hidróxido potásico.
13. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la cantidad de hidróxido de metal alcalino es al menos de 2 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
14. El procedimiento conforme a la reivindicación 13 en el que la cantidad de hidróxido de metal alcalino es de 2,5 a 4,0 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
15. El procedimiento conforme a la reivindicación 14 en el que la cantidad de hidróxido de metal alcalino es de 2,8 a 3,5 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
16. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el pH de la masa de reacción en el paso (d) es ajustado entre 4,5 y 6,0 con un ácido.
17. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el ácido usado en el paso (d) se selecciona entre el ácido clorhídrico acuoso, el ácido sulfúrico acuoso y el ácido fosfórico acuoso.
18. El procedimiento conforme a la reivindicación 17 en el que el ácido es ácido clorhídrico acuoso.
19. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el ácido en el paso (e) se selecciona entre el ácido clorhídrico acuoso y el ácido sulfúrico acuoso.
20. El procedimiento conforme a la reivindicación 19 en el que el ácido es ácido clorhídrico acuoso.
21. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la cefixima cristalizada en el paso (e) es trihidrato de cefixima de fórmula Ia:
20
ES05732994T 2005-03-29 2005-03-29 Procedimiento mejorado de preparacion de cefixima. Expired - Lifetime ES2334685T3 (es)

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