ES2268467T3 - Sales de intermediario de cefdinir. - Google Patents

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ES2268467T3
ES2268467T3 ES03788921T ES03788921T ES2268467T3 ES 2268467 T3 ES2268467 T3 ES 2268467T3 ES 03788921 T ES03788921 T ES 03788921T ES 03788921 T ES03788921 T ES 03788921T ES 2268467 T3 ES2268467 T3 ES 2268467T3
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cefdinir
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Giovanni Pozzi
Patricio Martin Gomez
Marco Alpegiani
Walter Cabri
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Olon SpA
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Abstract

Sales de **fórmula**, en las que: R1 es hidrógeno o un grupo amino-protector, seleccionado entre un grupo acilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de cloro o flúor, un grupo alquil- o aril-oxicarbonilo, o un grupo tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi y/o metilo; R2 es un grupo hidroxi-protector, seleccionado entre un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo bencilo, benzhidrilo, o tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi, nitro y/o metilo; B es amoniaco o una base orgánica seleccionada entre aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias, guanidina, amidinas; solvatos o aductos de las mismas.

Description

Sales de intermediario de cefdinir.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a cefalosporinas, en particular a intermediarios de cefdinir y a un procedimiento para la preparación de dichos intermediarios.
Sumario
La presente invención se refiere a sales de fórmula general (I)
1
en los que R_{1}, R_{2} y B son como se definen en la descripción. Estas sales son útiles como intermediarios para la preparación de cefdinir.
Los compuestos (I) pueden obtenerse a través de un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
2
en el que R_{1} y R_{2} son como se definen en la descripción,
con ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-carboxílico de fórmula (III)
3
Antecedentes de la invención
El ácido [(-)-(6R,7R)]-7-((Z)-2-(2-Amino-4-tiazol)-2-hidroxiiminoacetamido)-8-oxo-3-vinil-5-tia-1-azabiciclo
[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxílico (IV), conocido comúnmente como cefdinir,
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Es una cefalosporina semisintética de tercera generación para uso oral, caracterizada por un amplio espectro antibacteriano contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, siendo su actividad antibiótica más alta que la de otros antibióticos para administración oral. En particular, muestra excelente actividad antibacteriana contra estafilococos y estreptococos.
Cefdinir se sintetiza normalmente a través de intermediarios de fórmula (V) en los que se protege el grupo hidroxiimino (y opcionalmente el grupo amino principal).
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Siendo R_{1} y R_{2} como se definen en la descripción.
De acuerdo con la bibliografía, los intermediarios (V) pueden obtenerse de diferentes maneras, pero su recuperación es difícil y no es conveniente desde el punto de vista industrial.
Por ejemplo, de acuerdo con el documento WO 97/24358, un intermediario de fórmula (V) en el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es tritilo (Va), se recupera en forma de la sal con ácido p-toluenosulfónico (VIa).
6
La desventaja de este procedimiento el que la recuperación se realiza añadiendo a la mezcla de reacción anti-disolventes tales como éteres, que son peligrosos y por lo tanto no adecuados para uso industrial.
Otros procedimientos no prevén la recuperación de los intermediarios (V); como consecuencia, la calidad del producto final es mala y se requieren purificaciones adicionales (documento WO 98/45299; Kamachi, H. y col., J. Antibiot. 1988 41(11), 1602-16).
Como alternativa, la cadena lateral puede unirse al núcleo cefalosporánico por medio de posteriores etapas de síntesis, con disminución en el rendimiento general y aumento en el tiempo del procedimiento (Documentos US 4559334, EP 304019).
Los intermediarios (V) también pueden recuperarse a partir de agua en forma de ácidos libres, pero la filtración y el secado son muy difíciles.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto ahora que los intermediarios (V) pueden recuperarse con alto rendimiento y pureza en forma de las sales con amoniaco o bases orgánicas, en disolventes orgánicos inertes de uso industrial común, mejorando extraordinariamente de este modo la fabricación de cefdinir en términos de tiempo, costes y calidad del producto
final.
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Por consiguiente, la presente invención se refiere a sales de fórmula (I)
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En las que
R_{1} es hidrógeno o un grupo amino-protector, por ejemplo un grupo acilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro, preferiblemente formilo, un grupo alquil- o aril-oxicarbonilo, preferiblemente terc-butoxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo, o un grupo tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi y/o metilo, preferiblemente tritilo:
R_{2} es un grupo hidroxi-protector, por ejemplo un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente terc-butilo, un grupo bencilo, benzhidrilo, o tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi, nitro y/o metilo, preferiblemente p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, benzhidrilo, bis(p-metoxifenil)metilo y tritilo;
B es amoniaco o una base orgánica seleccionada entre aminas primarias, preferiblemente ciclohexilamina, 2-etilhexilamina, bencilamina, \alpha-metilbencilamina y terc-octilamina; aminas secundarias, preferiblemente dietilamina, morfolina, diciclohexilamina, N,N-metilbencilamina o N,N'-dibenciletilendiamina; aminas terciarias, preferiblemente trietilamina, tributilamina, triisooctilamina, etildidisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina o quinolina; guanidina, preferiblemente 1,1,3,3-tetrametilguanidina; amidinas, preferiblemente 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); hidratos, solvatos o aductos de los mismos.
Una sal preferida de acuerdo con la invención es la sal de diciclohexilamina de la fórmula (Ia)
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Las sales de fórmula (I) se obtienen a través de un procedimiento que prevé tres alternativas posibles, cuya característica común es que los ácidos de la fórmula (V) no están aislados. Las alternativas se ilustran en el siguiente esquema.
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Esquema
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En una primera realización de la invención (procedimiento 1), un ácido 2-(aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acético activado derivado de fórmula (II)
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En el que R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente y Z es un grupo carboxil-activador seleccionado entre -Cl, -S-mercaptobenzotiazolilo, -O-P^{+}(Ph)_{3}Cl-, -O-P(S)(OEt)_{2}, -O-P(O)(OEt)_{2}, -O-SO_{2}Me, -O-SO_{2}Ph, -O-SO_{2}-pTol, -O-COtBu, -O-C(O)OEt, -O-benzotriazol-1-ilo, -S-(2-metil-tiadiazol-5-ilo), -O-CH=N^{+}(CH3)2Cl^{-} o benzotriazol-1-il-3-óxido, se hace reaccionar con ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (III),
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en presencia de amoniaco o una base orgánica seleccionada entre los enumerados anteriormente. Los compuestos (II) y (III) comprenden también sus hidratos y solvatos. La reacción se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre: hidrocarburos halogenados, preferiblemente cloruro de metileno; ésteres de ácido carboxílico, preferiblemente dimetilcarbonato, acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas, preferiblemente acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; nitrilos, preferiblemente acetonitrilo o propionitrilo; amidas preferiblemente N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona; hidrocarburos aromáticos, preferiblemente tolueno y xileno; éteres, preferiblemente tetrahidrofurano, dioxano o etilenglicol dimetil éter; sulfóxidos o sulfotas, preferiblemente dimetilsulfóxido, dimetilsulfona y sulfolano; alcoholes, preferiblemente metanol o etanol, o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura que varía entre -20ºC y +80ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC. Disolventes preferidos de acuerdo con la invención son N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. La cantidad de base puede ser estequiométrica al compuesto de fórmula (III) o en exceso molar hasta 3 veces, preferiblemente variando de 1 a 2 equivalentes.
Las sales de la fórmula (I) resultantes precipitan mediante adición de un anti-disolvente seleccionado entre los enumerados anteriormente. La temperatura de cristalización puede variar de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de -10ºC a 30ºC.
En una segunda realización de la invención (procedimiento 2) la reacción se realiza como se ha descrito anteriormente, pero las sales (I) no precipitan inmediatamente, en su lugar se convierten en un ácido de la fórmula (V), que se extrae de la mezcla de reacción y precipitan a partir del disolvente de extracción mediante tratamiento con amoniaco o una amina seleccionada entre las enumeradas anteriormente, que pueden ser las mismas o diferentes de las usadas en la etapa anterior. La sal se precipita usando una cantidad de base estequiométrica al ácido de la fórmula (V) o en exceso molar de hasta dos veces, preferiblemente variando de 1 a 1,5 equivalentes. También en este caso la temperatura de cristalización puede variar de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de -10ºC a 30ºC. De acuerdo con una realización preferida de este procedimiento, los compuestos (II) y (III) se hacen reaccionar con 1,1,3,3-tetrametilguanidina o trietilamina. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) es el S-mercaptobenzotiazolil tioéster (IIa)
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y el compuesto de fórmula (III) es ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (III)
13
En una tercera realización de la invención (procedimiento 3), la reacción entre los compuestos (II) y (III) se realiza en presencia de un agente sibilante, preferiblemente N,O-bis-trimetilsililacetamida. El ácido de fórmula (V) obtenido después de la hidrólisis se extrae y precipita como una sal de fórmula (I) mediante tratamiento con amoniaco o con una amina seleccionada entre las enumeradas anteriormente. También en este caso, se hará uso de una cantidad de base estequiométrica al ácido de fórmula (V) o en un exceso molar de hasta dos veces, preferiblemente variando de 1 a 1,5 equivalentes. De acuerdo con una realización preferida de este procedimiento, el éster (IIa) se hace reaccionar con el ácido (IIIa) en presencia de N,O-bis-trimetilsililacetamida, para dar, después de la hidrólisis, el ácido (Va)
14
Entre los tres procedimientos descritos anteriormente, el segundo y el tercero son particularmente preferidos, puesto que permiten obtener las sales de fórmula (I) con mayor pureza.
Las sales (I) precipitan en forma de cristales de la mezcla de reacción y pueden recuperarse fácilmente por filtración o centrifugado. A través de la cristalización de las sales (I), se retiran los intermediarios (V) del medio de reacción; de este modo se reduce extraordinariamente la degradación, mientras que el rendimiento y la calidad de los intermediarios aumentan. Las sales (I) pueden obtenerse en forma de anhidros, o como hidratos, o también pueden recuperarse como solvatos. El agua de hidratado o el disolvente de solvatado pueden algunas veces retirarse en parte o casi totalmente secando a presión reducida, lo que aumenta la estabilidad del producto. Típicamente, puede obtenerse una sal que tiene un contenido de agua del 0,5% o menos y un contenido de disolvente del 3% o menos después del secado. Las sales de fórmula (I) también pueden recuperarse en forma de aductos con derivados de fórmula H-Z, en los que Z es como se ha definido anteriormente. Los derivados de fórmula H-Z pueden estar presentes en una proporción molar de 1:1 o inferior.
La conversión de las sales (I) a cefdinir (IV) mediante la retirada de los grupos protectores puede realizarse de acuerdo con procedimientos ya conocidos en la bibliografía (documentos WO 0179211, WO 9724358, Kamachi, H y col., J. Antibiot. 1988 41(11), 1602-16).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de sal diciclohexilamina de ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
Se añade 1,1,3,3-tetrametilguanidina (35,8 ml) en 15 min a una suspensión de ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (65,0 g) en N,N-dimetilformamida (0,78 l) enfriada previamente a 10ºC y la mezcla se agita a esta temperatura hasta la completa disolución. A ello se añade S-mercaptobenzotiazolico éster de ácido 2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)acético (172,7 g) en 15 min la mezcla se agita a esta temperatura hasta la completa conversión del ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (análisis por HPLC). Después de la conclusión de la reacción se añaden agua (1,7 l) y acetato de etilo (2,2 l) y el pH se ajusta a 3,0 con ácido clorhídrico diluido. Las fases se separan, y la orgánica se lava con una solución de cloruro sódico al 20% en agua (0,86 l). Las fases se separan y se añade diciclohexilamina (54,1 ml) en 30 min a la orgánica. Se observa la formación de cristales. Después de 15 min más, la mezcla se enfría a 0ºC, se agita a esta temperatura durante 1 hora, a partir de entonces el precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo (1,7 l) y se seca. Se obtienen 226,0 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): 9,86 (1 H, d, J = 8,3 Hz, -CONH-), 7,34-7,20 (15 H, m, Ph_{3}), 7,01 (1 H, J = 17,9 y 11,6 Hz, -CH=CH_{2}), 6,59 (1 H, s H-heteroarilo), 5,78 (1 H, dd, J = 8,3 y 5,0 Hz, -CONH-CH-), 5,24 (1 H, d, J = 17,9 Hz, -CH=CHH trans), 5,15 (1 H, d, J = 5,0 Hz, -CON-CH-), 5,00 (1 H, d, J = 11,6 Hz, -CH=CHH cis), 3,62 (1 H, sistema AB, J_{AB} = 17,0 Hz, -SCH_{2}), 3,46 (1 H, sistema AB, J_{AB} = 17,0 Hz, SCH_{2}), 3,06-3,00 (2 H, m, 2 x HN-CH diciclohexilamina), 1,99-1,06 (20 H, m, 10 x CH_{2} diciclohexilamina).
Ejemplo 2 Preparación de sal diciclohexilamina de ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
Se añade trietilamina (9,1 ml) en 20 min a una suspensión del ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (7,5 g) en N,N-dimetilformamida (90 ml) previamente enfriada a 15ºC. A ello se añade S-mercaptobenzotiazolico éster de ácido 2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)acético (19,7 g) en 15 min y la mezcla se agita a esta temperatura hasta la completa conversión del ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (análisis por HPLC). Después de la conclusión de la reacción se añaden agua (200 ml) y acetato de etilo (250 ml) y el pH se ajusta a 3,0 con ácido clorhídrico diluido. Las fases se separan, y la orgánica se lava con una solución de cloruro sódico al 20% en agua (200 ml). Las fases se separan y se añade diciclohexilamina (7,2 ml) en 30 min a la orgánica. Se observa la formación de cristales. Después de 15 min más, la mezcla se enfría a 0ºC, se agita a esta temperatura durante 1 hora, a partir de entonces el precipitado se filtra, se lava con acetato de etilo (100 ml) y se seca. Se obtienen 26,4 g del compuesto del título.
Ejemplo 3 Preparación de sal diciclohexilamina de ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (8,0 ml) en 15 min a una suspensión del ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (7,5 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 25ºC. después de 20 min más, se añade S-mercaptobenzotiazolico éster de ácido 2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)acético (19,8 g) en 15 min y la mezcla se agita a esta temperatura hasta la completa conversión del ácido 7-amino-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico (análisis por HPLC). Después de la conclusión de la reacción se añaden acetato de etilo (250 ml) y metanol (3 ml) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Después se añade agua (200 ml) y se continúa la agitación durante 15 min más.
Las fases se separan, y la orgánica se lava con una solución de cloruro sódico al 20% en agua (200 ml). Las fases se separan y se añade diciclohexilamina (7,2 ml) en 15 min a la orgánica. Se observa la formación de cristales. Se permite reposar a la mezcla durante 15 min más, se enfría a 0ºC y se agita a esta temperatura durante 1 hora. El precipitado se filtra, se lava con catato de etilo (100 ml) y se seca. Se obtienen 25,8 g del compuesto del título.
Ejemplo 4 Preparación de sal (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina de ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(tritiloxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cefen-4-carboxílico
Se sigue inicialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 3. Después de lavar la fase orgánica con cloruro sódico acuoso, se añade (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (4,6 ml) en 15 minutos. Se observa la formación de cristales. Se permite reposar a la mezcla durante 15 min más, se enfría a 0ºC y se agita a esta temperatura durante 1 hora. El precipitado se filtra, se lava con catato de etilo (100 ml) y se seca. Se obtienen 20,4 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): 9,84 (1 H, d, J = 8,0 Hz, -CONH-), 7,49-7,18 (20 H, m, 4xPh), 7,01 (1 H, dd,
J = 17,6 y 11,0 Hz, -CH=CH_{2}), 6,59 (1 H, s, H-heteroarilo), 5,77 (1 H, dd, J = 8,0 y 5,0 Hz, -CONH-CH), 5,20 (1 H, d, J = 17,6 Hz, -CH=CHH trans), 5,13 (1 H, d, J = 5,0 Hz, -CON-CH-), 4,97 (1 H, d, J = 11,6 Hz, -CH=CHH cis), 4,34 (1 H, q, J = 6,9 Hz, CHMe bencilamina), 3,58 (1 H, sistema AB, J_{AB} = 17,1 Hz, -SCH_{2}), 3,45 (sistema AB, J_{AB} =
17,1 Hz, -SCH_{2}), 1,47 (3 H, d, J = 6,9 Hz, Me).

Claims (12)

1. Sales de fórmula (I)
15
en las que
R_{1} es hidrógeno o un grupo amino-protector, seleccionado entre un grupo acilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de cloro o flúor, un grupo alquil- o aril-oxicarbonilo, o un grupo tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi y/o metilo;
R_{2} es un grupo hidroxi-protector, seleccionado entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un grupo bencilo, benzhidrilo, o tritilo en el que cada anillo de benceno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi, nitro y/o metilo;
B es amoniaco o una base orgánica seleccionada entre aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias, guanidina, amidinas; solvatos o aductos de las mismas.
2. Sales de acuerdo con la reivindicación 1, en las que R_{1} es un grupo formilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxi-
benciloxicarbonilo, o tritilo.
3. Sales de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en las que R_{2} es un grupo terc-butilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, benzhidrilo, bis(p-metoxifenil)metilo y tritilo.
4. Sales de acuerdo con la reivindicación 1, en las que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es tritilo.
5. Sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en las que B es una amina primaria seleccionada entre ciclohexilamina, 2-etilhexilamina, bencilamina, \alpha-metilbencilamina y terc-octilamina.
6. Sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en las que B es una amina secundaria seleccionada entre dietilamina, morfolina, diciclohexilamina, N,N-metilbencilamina o N,N'-dibenciletilendiamina.
7. Sales de acuerdo con la reivindicación 6, en las que B es diciclohexilamina.
8. Sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en las que B es una amina terciaria seleccionada entre trietilamina, tributilamina, triisooctilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina o quinolina.
9. Sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en las que B es 1,1,3,3-tetrametilguanidina.
10. Sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en las que B es 1,5-diazabibiclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
11. Sal de la fórmula (Ia)
16
12. Uso de las sales de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de cefdinir.
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