ES2335383T3 - Una formulacion farmaceutica que contiene un inhibidor de carboxipeptidasa y un inhibidor de trombina. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica, que comprende: el inhibidor de carboxipeptidasa U mergetpa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con el inhibidor de trombina inogatrán, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o el inhibidor de carboxipeptidasa U ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con el inhibidor de trombina melagatrán, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Una formulación farmacéutica que contiene un
inhibidor de carboxipeptidasa y un inhibidor de trombina.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de ciertos inhibidores de carboxipeptidasa U (CPU) y
ciertos inhibidores de trombina en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, así como un kit
de piezas y el uso de las formulaciones para el tratamiento de
trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos.
La coagulación sanguínea es el proceso clave
implicado tanto en la hemostasia (es decir la detención de la
pérdida de sangre de un vaso dañado) como en la trombosis (es decir
la oclusión patológica de un vaso sanguíneo por un coágulo de
sangre). La coagulación es el resultado de una compleja serie de
reacciones enzimáticas, en las que una de las etapas finales es la
conversión de la proenzima protrombina a la enzima activa
trombina.
La trombina juega un papel central en la
coagulación. Activa las plaquetas, convierte el fibrinógeno en
monómeros de fibrina, que polimerizan espontáneamente en
filamentos, y activa el factor XIII, que a su vez reticula el
polímero a fibrina insoluble. La trombina activa además el factor V
y el factor VIII en una reacción de retroalimentación positiva. Por
lo tanto, se espera que los inhibidores de trombina sean
anticoagulantes eficaces por inhibición de plaquetas, de formación
de fibrina y de estabilización de fibrina. Inhibiendo el mecanismo
de retroalimentación positiva se espera que ejerzan la inhibición al
principio de la cadena de eventos que conducen a la coagulación y
la trombosis.
La fibrinolisis es el resultado de una serie de
reacciones enzimáticas que dan como resultado la degradación de la
fibrina mediante la plasmina. La activación del plasminógeno es el
proceso central en la fibrinolisis. La escisión del plasminógeno
para producir plasmina se lleva a cabo mediante los activadores del
plasminógeno, el activador tisular del plasminógeno
(t-PA, por sus siglas en inglés) o el activador del
plasminógeno de tipo urocinasa (u-PA, por sus
siglas en inglés). La degradación inicial por plasmina de la fibrina
genera residuos carboxiterminales de lisina que sirven como sitios
de unión de alta afinidad para el plasminógeno. Ya que el
plasminógeno unido a fibrina se activa mucho más fácilmente que el
plasminógeno libre este mecanismo proporciona una regulación de
retroalimentación positiva de la fibrinolisis.
Uno de los inhibidores endógenos de la
fibrinolisis es la CPU. La CPU también se conoce como
carboxipeptidasa B plasmática, inhibidor activo de la fibrinolisis
activable por trombina (TAFIa), carboxipeptidasa R y actividad
carboxipeptidasa inducible. La CPU se forma a partir de su precursor
la procarboxipeptidasa U (proCPU) mediante la reacción de enzimas
proteolíticas por ejemplo trombina, complejo
trombina-trombomodulina o plasmina. La CPU escinde
aminoácidos básicos en el extremo carboxílico de fragmentos de
fibrina. La pérdida de las lisinas carboxiterminales y así de los
sitios lisina de unión para el plasminógeno sirve entonces para
inhibir la fibrinolisis.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que contienen ciertos inhibidores de CPU y ciertos
inhibidores de trombina en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o
vehículo farmacéuticamente aceptable, así como el uso de las
formulaciones para el tratamiento de trombosis e hipercoagulabilidad
en sangre y tejidos.
La invención se refiere además a un kit de
piezas de recipientes que contienen el inhibidor de CPU y el
inhibidor de trombina e instrucciones para la administración de los
inhibidores a un paciente que los necesita.
La invención también se refiere a un kit de
piezas de formulaciones que contienen el inhibidor de CPU y el
inhibidor de trombina cada uno en mezcla con un adyuvante, diluyente
y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Sorprendentemente se ha encontrado que,
comparado con el uso de ciertos inhibidores de CPU y trombina de
forma separada, la presente invención que comprende una combinación
de ciertos inhibidores de CPU y ciertos inhibidores de trombina
potencia los efectos anti-trombóticos, reduciendo
así el riesgo de trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y
tejidos de mamíferos. Además, la presente invención ofrece la
administración de dosis más bajas de los ingredientes activos,
reduciendo así el riesgo de los efectos secundarios potenciales de
los inhibidores de trombina.
En un aspecto, la presente invención se refiere
así a una formulación farmacéutica, que comprende:
el inhibidor de carboxipeptidasa U mergetpa
(ácido
2-mercaptometil-3-guanidinoetiltiopropanoico),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
el inhibidor de trombina inogatrán, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o el inhibidor de
carboxipeptidasa U ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
el inhibidor de trombina melagatrán, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a un kit de piezas que comprende:
- -
- un recipiente que contiene el inhibidor de carboxipeptidasa U mergetpa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un recipiente que contiene el inhibidor de trombina inogatrán; o
- -
- un recipiente que contiene el inhibidor de carboxipeptidasa U ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un recipiente que contiene el inhibidor de trombina melagatrán; e instrucciones para la administración secuencial, separada o simultánea de los inhibidores de carboxipeptidasa U y trombina a un paciente que los necesita.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit
de piezas que comprende:
- -
- una formulación farmacéutica que contiene el inhibidor de carboxipeptidasa U mergetpa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una formulación farmacéutica que contiene el inhibidor de trombina inogatrán, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o
- -
- una formulación farmacéutica que contiene el inhibidor de carboxipeptidasa U ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una formulación farmacéutica que contiene el inhibidor de trombina melagatrán, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
- -
- en el que los inhibidores de carboxipeptidasa U y trombina se proporcionan, cada uno, en una forma que es adecuada para la administración conjuntamente con la otra.
Por "administración conjuntamente con",
incluimos que las formulaciones respectivas que comprenden el
inhibidor de CPU y el inhibidor de trombina se administran,
secuencialmente, separadamente y/o simultáneamente, durante el
curso del tratamiento de la enfermedad pertinente, enfermedad que
puede ser aguda o crónica. Preferentemente, la terminología incluye
que las dos formulaciones se administran (opcionalmente de manera
repetida) lo suficientemente cerca en el tiempo para que haya un
efecto beneficioso para el paciente, que es mayor, en el transcurso
del tratamiento de la enfermedad pertinente, que si cualquiera de
las dos formulaciones se administran (opcionalmente de manera
repetida) solas, en ausencia de la otra formulación, durante el
mismo curso de tratamiento. La determinación de si una combinación
proporciona un efecto beneficioso mayor en relación con, y en el
transcurso del tratamiento de, una enfermedad particular, dependerá
de la enfermedad a tratar o prevenir, pero se puede lograr de forma
rutinaria por el experto en la técnica.
Así, la terminología "conjuntamente con"
incluye que una u otra de las dos formulaciones se puede administrar
(opcionalmente de manera repetida) antes de, después, y/o al mismo
tiempo que, la administración con el otro componente. Cuando se
utiliza en este contexto, las terminologías "administrado
simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo que"
incluyen que las dosis individuales del inhibidor de CPU y el
inhibidor de trombina se administran dentro de las 48 horas, por
ejemplo 24 horas, de uno al otro.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un método para fabricar un kit de piezas según se
define en la presente memoria, método que comprende poner un
componente (a), según se define más arriba, en asociación con el
otro componente (b), según se define más arriba, haciendo así a los
dos componentes adecuados para la administración conjunta de cada
uno con el otro.
Poner los dos componentes en asociación cada uno
con el otro, incluye que los componentes (a) y (b) se pueden:
- (i)
- proporcionar como formulaciones separadas (es decir independientemente la una de la otra), que posteriormente se ponen juntas para el uso conjuntamente cada una con la otra en politerapia; o
- (ii)
- empaquetar y presentar juntas como componentes separados de un "paquete de combinación" para el uso conjuntamente cada uno con el otro en politerapia.
Aún un aspecto adicional de la invención se
refiere al uso de las formulaciones farmacéuticas en la presente
memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos.
Para evitar dudas, como se emplea en esta
memoria, el término "tratamiento" incluye tratamiento
terapéutico y/o profiláctico.
Los enantiómeros puros, las mezclas racémicas y
las mezclas desiguales de los dos enantiómeros están dentro del
alcance de la presente invención. Se debe entender también que todos
las formas diastereómeras posibles están dentro del alcance de la
invención.
\newpage
Dependiendo de las condiciones de proceso se
pueden obtener los llamados compuestos inhibidores de CPU o en
forma neutra, como sales, por ejemplo como sales farmacéuticamente
aceptables, o como solvatos, por ejemplo como hidratos, todos los
cuales están dentro del alcance de la presente invención.
Los inhibidores de trombina incluyen
HOOC-CH_{2}-(R)Cha-Pic-Nag-H
(conocido como inogatrán) y
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(conocido como melagatrán) (véase la Solicitud de Patente
Internacional WO 93/11152 y WO 94/29336, respectivamente, y las
listas de abreviaturas contenidas en aquellas memorias.
La Solicitud de Patente Internacional WO
97/23499 describe varios compuestos que se ha encontrado que son
útiles como profármacos de inhibidores de trombina. Dichos
profármacos tienen la fórmula general
R^{a}OOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{b}
en la que R^{a} representa H,
bencilo o alquilo C_{1-10}, R^{b} (que reemplaza
uno de los átomos de hidrógeno en la unidad amidino de
Pab-H) representa OH, OC(O)R^{c} o
C(O)OR^{d}, R^{c} representa alquilo
C_{1-17}, fenilo o 2-naftilo y
R^{d} representa alquilo C_{1-12}, fenilo,
alquiloC_{1-3}fenilo, o
2-naftilo. Los compuestos preferidos incluyen
R^{a}OOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
en la que R^{a} representa bencilo o alquilo
C_{1-10}, por ejemplo etilo o isopropilo,
especialmente
EtOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
Los inhibidores activos de trombina se describen en el documento WO
94/29336.
La presente invención se refiere a ciertas
composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de CPU
(Mergetpa o el compuesto A- véase el Ejemplo 2) y un inhibidor de
trombina (viogatrán o melagatrán) o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, como ingredientes activos.
Las formulaciones adecuadas para el uso con
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(melagatrán) se describen en la literatura, por ejemplo como se
describen entre otras en las solicitudes de patente internacionales
WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO
97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 y WO 99/27913, las descripciones
en los documentos se incorporan por la presente como referencia.
Para uso clínico, el inhibidor de CPU y el
inhibidor de trombina se formulan en una formulación farmacéutica
para administración oral, intravenosa, subcutánea, traqueal,
bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal,
parenteral o algún otro modo de administración. La formulación
farmacéutica contiene los inhibidores en mezcla con un adyuvante,
diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad total de ingredientes activos está
convenientemente en el intervalo de aproximadamente 0,1% (p/p) a
aproximadamente 95% (p/p) de la formulación, convenientemente desde
0,5% a 50% (p/p) y preferentemente desde 1% a 25% (p/p).
La relación molar entre el inhibidor de CPU y el
inhibidor de trombina puede estar en el intervalo de aproximadamente
1000:1 a aproximadamente 1:1000. La relación molar entre el
inhibidor de CPU y el inhibidor de trombina está convenientemente
en el intervalo de 300:1 a 1:300, y preferentemente desde 50:1 a
1:50.
En la preparación de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención los ingredientes activos se
pueden mezclar con ingredientes sólidos en polvo, tales como
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina,
derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así
como con agentes disgregantes y agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de
sodio y ceras de polietilenglicol. A continuación la mezcla se
puede procesar en gránulos o prensar en comprimidos.
Los ingredientes activos se pueden premezclar de
manera separada con los otros ingredientes no activos, antes de ser
mezclados para formar una formulación. Los ingredientes activos
también se pueden mezclar uno con otro, antes de ser mezclados con
los ingredientes no activos para formar una formulación.
Se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda
con cápsulas que contengan una mezcla de los ingredientes activos
de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado
para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura
pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las cápsulas
de gelatina dura también pueden contener los ingredientes activos
en combinación con ingredientes sólidos en polvo tales como lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz,
amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Se pueden preparar unidades de dosificación para
administración rectal (i) en forma de supositorios que contienen la
sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en forma
de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa
en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro
vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en
forma de un micro enema prefabricado; o (iv) en forma de una
formulación seca de micro enema para ser reconstituida en un
disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las preparaciones líquidas se pueden preparar en
forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones o
suspensiones que contienen los ingredientes activos y el resto que
consiste, por ejemplo, de azúcar o alcoholes de azúcar y una mezcla
de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se
desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes
colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, sacarina y
carboximetil celulosa u otros agentes espesantes. También se pueden
preparar preparaciones líquidas en forma de un polvo seco para ser
reconstituido con un disolvente adecuado antes de su uso.
Las disoluciones para administración parenteral
se pueden preparar como una disolución de una formulación de la
invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas
disoluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes,
conservantes y/o ingredientes de tamponamiento. También se pueden
preparar disoluciones para administración parenteral como una
preparación seca para ser reconstituida con un disolvente adecuado
antes de su uso.
La dosis del compuesto que se va a administrar
dependerá de la indicación pertinente, la edad, peso y sexo del
paciente y puede determinarse por un médico. La dosificación estará
preferentemente en el intervalo de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg.
La dosis diaria típica de los principios activos
varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diferentes
factores tales como la indicación pertinente, la vía de
administración, la edad, peso y sexo del paciente, y puede
determinarla un médico. En general, las dosificaciones oral y
parenteral estarán en el intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día de
ingredientes activos totales.
En la presente invención, "una cantidad total
terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad total del
inhibidor de CPU y el inhibidor de trombina que cuando se dan en
combinación dan un efecto terapéutico, a pesar de que cada cantidad
por separado podrá ser inferior que la cantidad terapéuticamente
eficaz.
También se proporcionan según la presente
invención formulaciones y kits de piezas para el uso en terapia
médica; el uso de formulaciones de la presente invención en la
fabricación de medicamentos para el uso en el tratamiento de
trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos.
El inhibidor de CPU y el inhibidor de trombina
se pueden administrar secuencialmente, separadamente y/o
simultáneamente. Además, el inhibidor de CPU se puede administrar
antes de la administración del inhibidor de trombina o
viceversa.
La terminología "terapia médica" como se
utiliza en la presente memoria está pensada para incluir regímenes
profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in
vivo o ex vivo sobre seres humanos u otros mamíferos.
Las formulaciones de la invención contienen un
inhibidor de CPU y un inhibidor de trombina, o como tales o, en el
caso de profármacos, después de la administración. Así, las
formulaciones de la invención de la invención se espera que sean
útiles en el tratamiento de la trombosis y la hipercoagulabilidad en
sangre y tejidos de mamíferos, incluido el hombre.
Se sabe que la hipercoagulabilidad puede
conducir a enfermedades tromboembólicas. Las enfermedades asociadas
con la hipercoagulabilidad y las enfermedades tromboembólicas que
pueden mencionarse incluyen la resistencia heredada o adquirida
activada a la proteína C, tal como la mutación del factor V (factor
V de Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina
III, proteína C, proteína S, cofactor II de la heparina. Otras
enfermedades que se sabe que están asociadas con la
hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen
anticuerpos antifosfolípidos circulantes (anticoagulante lúpico),
homocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina y defectos
en la fibrinolisis.
El tratamiento de afecciones en las que hay un
exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad,
por ejemplo, en enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades particulares que pueden
mencionarse incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
trombosis venosa (por ejemplo, DVI) y embolia pulmonar, trombosis
arterial (por ejemplo, en el infarto de miocardio, angina
inestable, apoplejía basada en trombosis y trombosis arterial
periférica), y embolia sistémica usualmente desde la aurícula
durante la fibrilación arterial o desde el ventrículo izquierdo
después del infarto de miocardio transmural, o provocada por fallo
congestivo del corazón; la profilaxis de reoclusión (es decir,
trombosis) después de la trombolisis, la angioplastia transluminal
percutánea (ATP) y las operaciones de derivación coronaria; la
prevención de la retrombosis después de microcirugía y cirugía
vascular en general.
Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular
diseminada provocada por bacterias, traumatismo múltiple,
intoxicación o cualquier otro mecanismo; el tratamiento
anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies
extrañas en el cuerpo tales como los injertos vasculares,
endoprótesis vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas
mecánicas y biológicas, o cualquier otro dispositivo médico; y el
tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con
dispositivos médicos fuera del cuerpo tal como durante la cirugía
cardiovascular usando una máquina corazón-pulmón o
en hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del
síndrome de dificultad respiratoria aguda e idiopática, fibrosis
pulmonar después del tratamiento con radiación o quimioterapia,
choque septicémico, septicemia, respuestas inflamatorias, que
incluyen, pero no se limitan a, edema, ateroesclerosis aguda o
crónica tal como la enfermedad arterial coronaria, enfermedad
arterial cerebral, enfermedad arterial periférica, daño por
reperfusión, y reestenosis después de angioplastia transluminal
percutánea (PTA, por sus siglas en inglés).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se pretende que
ilustren, pero que de ningún modo limiten el alcance de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La batroxobina Nº 520 CRY (American Diagnostica
Inc., Greenwich, CT, USA) se mantuvo a 8ºC tanto mientras se
liofilizaba como cuando se disolvió en solución salina a una
concentración de 10 UB/ml. Se utilizó dentro de los 5 días
siguientes en los experimentos. El fármaco restante se congeló y se
mantuvo a -20ºC durante un máximo de 30 días.
La endotoxina L-3129 (Sigma, St.
Louis, MO, USA) se disolvió en solución salina a una concentración
de 50 \mug/ml. Se preparó una disolución reciente para cada
experimento.
El fibrinógeno humano marcado con ^{125}I
(Amersham, Little Chalfont, Buck.,UK) se almacenó a 8ºC mientras se
liofilizaba. Después de disolver en solución salina/agua destilada,
(80/20 v/v) una disolución de almacenamiento de aproximadamente 0,8
MBq/ml (20 \muCi/ml), se dividió en alícuotas (una para cada
experimento), se congeló rápidamente y se almacenó a -20ºC. Se
utilizó en los experimentos dentro de los 14 días después de la
fecha de producción.
La Inactina, sal sódica del tiobarbital
(Research Biochemicals International, Natick, USA), se disolvió en
solución salina/agua destilada (50/50 v/v) a una concentración de 50
mg/ml.
El inhibidor de trombina inogatrán se disolvió
en ciclodextrina (HP\betaCD) al 40% (p/p) a una concentración de
5 mg/ml y se almacenó a -20ºC. Se diluyó más con ciclodextrina al
40% antes de su uso en los diferentes experimentos. En los estudios
el fármaco se administro subcutáneamente.
El inhibidor de trombina melagatrán se disolvió
en solución salina.
Los inhibidores de CPU MERGETPA y Compuesto A se
disolvieron en solución salina desoxigenada. La solución salina se
desoxigenó por ultrasonicación durante 20 min y pasando
posteriormente nitrógeno durante otros 20 min. Las soluciones
fueron siempre recién hechas para cada experimento. El inhibidor de
CPU se administró a las ratas como una infusión i.v. durante 5
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron en estos experimentos ratas macho
de la raza Sprague Dawley (Charles River, Suecia) con un peso
corporal de 325 - 425 g. Los animales se dejaron acomodar en
AstraZeneca R&D, Mölndal, Suecia durante 1 semana antes de su
uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se indujo y se mantuvo la anestesia mediante
Inactina 100 mg/kg i.p.
Se insertaron dos catéteres en la vena yugular
izquierda, uno para la administración de
^{125}I-fibrinógeno y batroxobina y el otro para
la administración de endotoxina e inhibidor de CPU o sus
correspondientes vehículos. Un tercer catéter se insertó en la
arteria carótida para el muestreo de sangre y la medición de la
presión sanguínea arterial media y de la frecuencia cardíaca. Para
evitar coágulos de sangre en el catéter arterial se mantuvo una
lenta infusión de solución salina (aproximadamente 1,0 ml/kg*h) a lo
largo del experimento. Las ratas se traqueotomizaron para facilitar
la respiración espontánea. La temperatura corporal se monitorizó y
mantuvo a 38ºC mediante calefacción
externa.
externa.
\vskip1.000000\baselineskip
A los animales se les dio una inyección i.v. de
endotoxina (50 \mug/kg) al comienzo del experimento. Dos horas
más tarde se inyecto subcutáneamente el inhibidor de trombina o su
vehículo y otros 15 min más tarde se les dio
^{125}I-fibrinógeno (0,04 MBq) como una inyección
i.v. Después de 5 minutos se inició una infusión que duró cinco
minutos del inhibidor de CPU o su vehículo. Después de 5 minutos, se
les dio batroxobina (10 BU/kg) como inyección i.v. rápida durante
un minuto.
Se tomaron muestras de sangre para la
determinación del contenido de ^{125}I en todos los experimentos
justo antes y 5, 20 y 30 min después de la administración de
batroxobina. Al final del experimento se extirparon los pulmones,
el tejido se lavó con cuidado en solución salina y a partir de
entonces se secaron y se pesaron. Se determinó el contenido de
^{125}I en las muestras de tejido y sangre utilizando un contador
Wallac 1282 Compugamma. La concentración de ^{125}I en plasma y
en los pulmones se expresó como un porcentaje de la radioactividad
en la muestra de sangre arterial de referencia tomada justo antes de
la inyección de batroxobina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El inhibidor de CPU mergetpa (ácido
DL-2-mercaptanoetil-3-guanidinoetiltiopropanoico)
conocido por ejemplo a partir de Biochimica & Biophysica Acta
1034 (1990) 86-92, se utilizó en combinación con el
inhibidor de trombina inogatrán.
Los resultados de los experimentos se desprenden
de la Tabla I. Los resultados se expresan como la fibrina restante
en el pulmón después del tratamiento, es decir 100% es igual a
ningún efecto. n indica el número de experimentos (ratas).
A partir de la Tabla I es evidente que la
administración de la combinación de un inhibidor de CPU y un
inhibidor de trombina es superior a la administración de cualquiera
de los dos inhibidores en lo que respecta a la fibrina restante
después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El inhibidor de CPU (ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico)
(Compuesto A) se utilizó en combinación con el inhibidor de
trombina melagatrán.
Los resultados de los experimentos se desprenden
de la Tabla II. Los resultados se expresan como la fibrina restante
en el pulmón después del tratamiento, es decir 100% es igual a
ningún efecto. n indica el número de experimentos (ratas).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la Tabla II es evidente que la
administración de la combinación de un inhibidor de CPU y un
inhibidor de trombina es superior a la administración de cualquiera
de los dos inhibidores en lo que respecta a la fibrina restante
después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El inhibidor de CPU (ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico)
(Compuesto A) se utilizó en combinación con el inhibidor de
trombina melagatrán.
Los resultados de los experimentos se desprenden
de la Tabla III. Los resultados se expresan como la fibrina
restante en el pulmón después del tratamiento, es decir 100% es
igual a ningún efecto. n indica el número de experimentos
(ratas).
Para cada una de las cuatro diferentes
combinaciones de dosis, solamente inhibidor de CPU, solamente
inhibidor de trombina, inhibidor de trombina junto con inhibidor de
CPU a 0,2 y 0,28 \mumol/kg respectivamente, se ajustaron modelos
separados de E-max. Los modelos se ajustaron sobre
una escala logarítmica dando estimados de la dosis mediana eficaz,
es decir, la dosis en la que la mitad de la población tiene 50% de
efecto. En la Fig. 1 se trazan los intervalos de confianza de estas
ED_{50}'s. En ausencia de un efecto sinérgico la ED_{50} para
una combinación de inhibidor de CPU e inhibidor de trombina caería
sobre la línea que conecta las ED_{50}'s para cada fármaco dado
solo (véase la Fig. 1). Para estimar el efecto sinérgico, las cuatro
combinaciones de dosis se ajustaron a un modelo
E-max, en el que la ED_{50} para el inhibidor de
trombina junto con el inhibidor de CPU a 0,2 y 0,28 \mumol/kg
respectivamente se modelizaron utilizando el parámetro \Delta,
como se describe en la figura. El parámetro \Delta se estimó en
0,52 con un intervalo de confianza del 95% [0,116, 0,934], y era
estadísticamente significativo de 0. p<0,001.
- Ac =
- acetato
- AIBN =
- \alpha,\alpha'-azoisobutironitrilo
- Aze =
- ácido (S)-azetidino-2-carboxílico
- Bn =
- bencilo
- Bu =
- butilo
- BU =
- unidades de batroxobina según se define por American Diagnostica Inc., USA
- Bz =
- benzoil
- Cha =
- \beta-ciclohexil alanina
- Cgl =
- (S)-ciclohexil glicina
- DCC =
- diciclohexilcarbodiimida
- DIAD =
- diisopropil azodicarboxilato
- DIPEA =
- diisopropiletilamina
- DMAP =
- N,N-dimetil amino piridina
- EDC =
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EtOH =
- etanol
- HMDS =
- hexametil disilazano
- HOAc =
- ácido acético
- HOBt =
- 1-hidroxibenzotriazol
- HP\betaCD =
- hidroxipropil \beta-ciclodextrina
- i.p. =
- intraperitoneal
- i.v. =
- intravenosa
- KHMDS =
- bis(trimetilsilil)amiduro de potasio
- LDA =
- diisopropilamiduro de litio
- Me =
- metilo
- MeOH =
- metanol
- Nag-H =
- noragmatina
- Pab-H =
- 1-amidino-4-aminometil benceno
- Ph =
- fenilo
- Pic =
- ácido pipecolínico
- PMB =
- 4-metoxibencilo
- PyBOP =
- hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
- SD =
- desviación típica
- TEA =
- trietilamina
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- THF =
- tetrahidrofurano
- TMSCN =
- cianuro de trimetilsililo
- Tos(yl) =
- toluen-4-sulfonilo
Claims (9)
1. Una formulación farmacéutica, que
comprende:
el inhibidor de carboxipeptidasa U mergetpa, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
el inhibidor de trombina inogatrán, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o el inhibidor de
carboxipeptidasa U ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
el inhibidor de trombina melagatrán, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la relación molar entre el inhibidor de
carboxipeptidasa U y el inhibidor de trombina cae en el intervalo de
aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente de
50:1 a 1:50.
3. Un kit de piezas, que comprende:
- un recipiente que contiene el inhibidor de
carboxipeptidasa U mergetpa, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un recipiente que contiene el inhibidor de trombina
inogatrán; o
- un recipiente que contiene el inhibidor de
carboxipeptidasa U ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable
- del mismo, y un recipiente que contiene el
inhibidor de trombina melagatrán;
e instrucciones para la administración
secuencial, separada o simultánea de los inhibidores de
carboxipeptidasa U y trombina a un paciente que los necesita.
4. El kit de piezas según la reivindicación 3,
en el que la relación molar entre el inhibidor de carboxipeptidasa
U y el inhibidor de trombina cae en el intervalo de aproximadamente
1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente de 50:1 a
1:50.
5. Un kit de piezas, que comprende:
- una formulación farmacéutica que contiene el
inhibidor de carboxipeptidasa U mergetpa, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una formulación
farmacéutica que contiene el inhibidor de trombina inogatrán, en
mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable; o
- una formulación farmacéutica que contiene el
inhibidor de carboxipeptidasa U ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-2-mercaptometil-propanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una
formulación farmacéutica que contiene el inhibidor de trombina
melagatrán, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable;
en el que los inhibidores de carboxipeptidasa U
y trombina se proporcionan, cada uno, en una forma que es adecuada
para la administración conjuntamente con la otra.
6. El kit de piezas según la reivindicación 5,
en el que los inhibidores de carboxipeptidasa U y trombina son
adecuados para su administración secuencial, separada o
simultánea.
7. El kit de piezas según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 6, en el que la relación molar entre el
inhibidor de carboxipeptidasa U y el inhibidor de trombina cae en el
intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000,
preferentemente de 50:1 a 1:50.
8. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, o un kit de piezas según una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 7, para el uso en terapia médica.
9. El uso de una formulación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trombosis e hipercoagulabilidad
en sangre y tejidos de mamíferos, incluido el hombre.
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