ES2335968T3 - Uso de un analogo de 1,3-oxatilano nucleosido en la fabricacion de un medicamento para administracion especifica. - Google Patents

Uso de un analogo de 1,3-oxatilano nucleosido en la fabricacion de un medicamento para administracion especifica. Download PDF

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Abstract

El uso de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona o una sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para incitar un efecto antiviral en un paciente donde dicho medicamento se administra por administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación.

Description

Uso de un análogo de 1,3-oxatiolano nucleósido en la fabricación de un medicamento para administración específica.
La presente invención se refiere a nucleósidos análogos y su uso en medicina. Más específicamente, la invención trata de nucleósidos análogos de 1,3-oxatiolano, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de infecciones virales.
El único compuesto aprobado actualmente para el tratamiento de enfermedades causadas por HIV es 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina, BW 509U). Sin embargo, este compuesto tiene un riesgo significativo de efectos secundarios y, así, o no se puede utilizar o, una vez utilizado, puede que tenga que retirarse en un número significativo de pacientes. En consecuencia, hay una continua necesidad de proporcionar compuestos que sean eficaces frente a HIV, pero con un concomitante índice terapéutico significativamente mejor.
El compuesto de fórmula (I)
1
es una mezcla racémica de los dos enantiómeros de fórmulas (I-1) y (I-2):
2
Ahora hemos encontrado que, sorprendentemente, el (-)-enantiómero del compuesto de fórmula (I) es mucho más activo que el (+)-enantiómero, aunque ambos enantiómeros muestran una citotoxicidad inesperadamente baja.
El (-)-enantiómero tiene el nombre químico (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (de aquí en adelante, compuesto (A)). Este enantiómero tiene la estereoquímica absoluta mostrada en la fórmula (I-1).
Preferiblemente el compuesto (A) se proporciona substancialmente libre del correspondiente (+)-enantiómero, es decir, está presente no más de alrededor de 5% en peso del (+)-enantiómero, más preferentemente no más de alrededor de 2%, y lo más preferentemente menos de alrededor de 1% en peso.
Por "un derivado aceptable farmacéuticamente" se indica cualquier sal aceptable farmacéuticamente, éster o sal de tal éster, del compuesto (A) o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) compuesto (A) o un metabolito antiviralmente activo o residuo suyo.
Se apreciará por los expertos en la técnica que el compuesto (A) se puede modificar para proporcionar derivados suyos farmacéuticamente aceptables, en los grupos funcionales tanto de la base como del grupo hidroximetilo del anillo oxatiolano. Se incluyen dentro del alcance de la invención modificaciones en todos esos grupos funcionales. Sin embargo, son de particular interés los derivados, aceptables farmacéuticamente, obtenidos por modificación del grupo 2-hidroximetilo del anillo oxatiolano.
Los ésteres preferidos del compuesto (A) incluyen los compuestos en los que el
3
hidrógeno del grupo 2-hidroximetilo se sustituye por una función acilo
en la que el resto no carbonílico R del éster se selecciona de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, benzilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}); ésteres sulfónicos tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); ésteres aminoácidos (por ejemplo, L-valil o L-isoleucil) y ésteres mono-, di- o tri-fosfato.
Con respecto a los ésteres anteriormente descritos, a menos que se especifique de otro modo, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente 1 a 16 átomos de carbono, particularmente 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo.
En particular, los ésteres pueden ser un éster alquílico C_{1-16}, un éster bencílico no sustituido o un éster bencílico sustituido con al menos un halógeno (bromo, cloro, flúor, o yodo), grupos alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro o trifluorometilo.
Las sales aceptables farmacéuticamente del compuesto (A) incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencensulfónico. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque en sí mismos no aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles como intermedios para preparar compuestos de la invención y sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), de amonio y NR_{4}^{+} (donde R es alquilo C_{1-4}).
Las referencias de más adelante a un compuesto usado de acuerdo con la invención incluyen tanto el compuesto (A) como sus derivados aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos de la invención, o poseen ellos mismos actividad antiviral y/o son metabolizables a tales compuestos. En particular, estos compuestos son eficaces en inhibir la replicación de retrovirus, incluyendo retrovirus humanos tales como los virus de inmunodeficiencia humana (HIV's), los agentes causantes del AIDS (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o SIDA).
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de animales, incluyendo al hombre infectado con el virus de la hepatitis B (HBV).
La presente solicitud describe pero no se refiere a una composición farmacéutica que comprende (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación.
La presente invención se refiere al uso de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para incitar un efecto antiviral en un paciente, en donde dicho medicamento se administra por administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el AIDS, tales como el complejo relacionado con el AIDS (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), enfermedades neurológicas relacionadas con el AIDS (tales como demencia o paraparesis tropical), enfermedades positivas de anticuerpos anti-HIV y positivas-HIV, sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica e infecciones oportunistas asociadas, por ejemplo pneumocystis carinii.
Los compuestos de la invención son también útiles en la prevención del avance hacia enfermedad clínica de individuos que son positivos de anticuerpos anti-HIV o positivos de antígenos HIV y en la profilaxis que sigue a la exposición al HIV.
El compuesto (A) o sus derivados aceptables farmacéuticamentese pueden usarse también para la prevención de contaminación viral de fluidos fisiológicos tales como la sangre o semen in vitro.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de animales, incluyendo al hombre, infectados con el virus de la hepatitis B.
Se apreciará por los expertos en la técnica que la presente referencia al tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones establecidas o síntomas.
Se apreciará además que la cantidad de un compuesto usado de acuerdo con la invención requerida para su uso en el tratamiento variará no solamente con el compuesto particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la enfermedad que es tratada y la edad y estado de salud del paciente, y estará finalmente a la discreción del médico o veterinario asistente. Sin embargo, en general, una dosis adecuada estará en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 750 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente en el intervalo de 0,5 a 60 mg/kg/día, lo más preferentemente en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/día.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día.
El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, conteniendo 10 a 1500 mg, convenientemente 20 a 1000 mg, lo más convenientemente 50 a 700 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria.
Idealmente el principio activo se debe administrar para conseguir concentraciones máximas, en plasma, del compuesto activo de 1 a 75 \muM, preferentemente de 2 a 50 \muM, lo más preferentemente de 3 a 30 \muM.
Las formulaciones farmacéuticas que comprenden compuesto (A) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo pueden incluir, opcionalmente, otros agentes terapéuticos y/o profilácticos. El/los vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no deletéreos para el receptor.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las que son adecuadas para administración rectal, nasal, vaginal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Cuando es apropiado, las formulaciones se pueden presentar convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, después, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal en las que el vehículo es un sólido se presentan lo más preferentemente como supositorios de dosis unitarias. Los excipientes adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales normalmente usados en la técnica, y los supositorios se pueden formar convenientemente por mezcla del compuesto activo con el(los) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s) seguida de enfriamiento y modelado en moldes.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tapones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del principio activo vehículos tales como los que se sabe en la técnica que son apropiados.
Para administración intra-nasal los compuestos de la invención se pueden usar como un pulverizador líquido o polvo dispersable o en la forma de gotas.
Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa comprendiendo también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Los líquidos pulverizados (sprays) se liberan convenientemente de envases presurizados.
Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se suministran convenientemente desde un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otros medios convenientes de liberar un líquido pulverizado aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida.
Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden tomar la forma composición en polvo seca, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos o, por ejemplo, envases de gelatina o burbuja (blister) de los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Cuando se desee se pueden emplear las formulaciones anteriormente descritas adaptadas para dar liberación sostenida del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener también otros principios activos tales como agentes antimicrobianos, o agentes de conservación.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo otros agentes antiinfecciosos. En particular, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con agentes antivirales conocidos.
La invención proporciona, como se ha definido anteriormente, una combinación que comprende el compuesto (A) o un derivado suyo aceptable fisiológicamente junto con otro agente activo terapéuticamente, en particular un agente antiviral.
Las combinaciones referidas anteriormente se pueden presentar convenientemente para usarlas en la forma de una formulación farmacéutica y, así, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la definida anteriormente junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente para ello comprenden un aspecto adicional de la invención.
Los agentes terapéuticos adecuados para usar en tales combinaciones incluyen nucleósidos acíclicos tales aciclovir o ganciclovir, interferones tales como alfa, beta o gamma interferón, inhibidores de la excreción renal tales como probenecida, inhibidores del transporte de nucleósidos tales como dipiridamol, 2',3'-didesoxinucleósidos tales como AZT, 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, 2',3'-didesoxitimidina, 2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrocitidina, inmunomoduladores tales como interleuquina-2 (IL-2) y factores estimulantes de colonias de macrófagos granulocíticos (GM-CSF), eritropoyetina, ampligen, timomodulina, timopentina, foscarnet, ribavirina e inhibidores de la unión de HIV a receptores CD4, por ejemplo, CD4 soluble, fragmentos CD4, moléculas híbridas CD4, inhibidores de glicosilación tales como 2-desoxi-D-glucosa, castanospermina y 1-desoxinojirimicina.
Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar, o secuencialmente o simultáneamente, en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando el compuesto (A) o un derivado suyo aceptable farmacéuticamente se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente al mismo virus, la dosis de cada compuesto puede ser, o la misma o diferente que cuando el compuesto se usa solo. Se apreciarán fácilmente dosis apropiadas por los expertos en la técnica.
El compuesto (A) y sus derivados aceptables farmacéuticamente se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga, por ejemplo como se describió en la Publicación de la Patente Europea 0382526 A2.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, para alguno de los métodos descritos más abajo, la estequiometría deseada del compuesto (A) se puede obtener, o partiendo de un material de partida ópticamente puro, o resolviendo la mezcla racémica en cualquier etapa conveniente de la síntesis. En el caso de todos los procedimientos, el producto deseado ópticamente puro se puede obtener por resolución del producto final de cada reacción.
En uno de tales procesos se hace reaccionar con una base apropiada un 1,3-oxatiolano de fórmula (VIII)
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en la que el grupo anomérico L es un grupo desplazable. Los grupos L adecuados incluyen -OR, donde R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6} tal como metilo, o R es un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6} tal como acetilo, o halógeno, por ejemplo yodo, bromo o cloro.
El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar convenientemente con 5-fluoro-citosina o un precursor suyo de base pirimidínica apropiado (sililado previamente con un agente sililante tal como mexametildisilazano) en un disolvente compatible tal como cloruro de metileno, usando un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio, triflato de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo (TMSI) o un compuesto de estaño (IV) tal como SnCl_{4}.
Los 1,3-oxatiolanos de fórmula (VIII) se pueden preparar por ejemplo mediante reacción de un aldehido de fórmula (VII) con un mercaptoacetal de fórmula (VI) en un disolvente orgánico compatible tal como tolueno, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc.
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Los mercaptoacetales de fórmula (VI) se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, G. Hesse and I. Jorder, Chem. Ber., 85, pp. 924-932 (1952).
Los aldehidos de fórmula (VII) se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo E. G. Halloquist and H. Hibbert, Can. J. Research, 8, pp. 129-136 (1933). Convenientemente el aldehido (VII) en bruto se puede purificar mediante conversión por adición de bisulfito al aducto cristalino y subsiguiente reconversión al aldehido libre.
En un segundo procedimiento, el compuesto (A) se obtiene por interconversión de base de un compuesto de fórmula (IX)
6
en la que B es una base convertible a 5-fluoro-citosina. Tal interconversión se puede efectuar, o por simple transformación química (por ejemplo, la conversión de la base uracilo a citosina) o por una conversión enzimática usando una desoxirribosiltransferasa. Tales métodos y condiciones para la interconversión de la base son bien conocidos en la técnica de la química de nucleósidos.
En un tercer procedimiento, un compuesto de fórmula (XI)
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se puede convertir al compuesto (A) por conversión del grupo anomérico NH_{2} a la base 5-fluoro-citosina mediante métodos bien conocidos en la técnica de la química de nucleósidos.
Muchas de las reacciones descritas anteriormente se han relatado extensivamente en el contexto de la síntesis de nucleósidos, por ejemplo en Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications, R. T. Walker et al., Eds., Plenum Press, New York (1979) en las páginas 165-192 y T. Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Vol. I, L. B. Townsend Ed., Plenum Press, New York (1988) en las páginas 165-192.
Se apreciará que las anteriores reacciones pueden requerir el uso de, o se pueden aplicar convenientemente a, materiales de partida que tienen grupos funcionales protegidos, y se podría así requerir la desprotección como una etapa intermedia o final para producir el compuesto deseado. Así, por ejemplo, los grupos amino se pueden proteger por un grupo seleccionado de aralquilo (por ejemplo bencilo), acilo, arilo (por ejemplo, 2,4-dinitrofenilo) o sililo, siendo efectuada la subsiguiente separación del grupo protector cuando se desee, por hidrólisis o hidrogenolisis apropiada usando condiciones estándar. Los grupos hidroxilo se pueden proteger usando cualquier protector convencional de grupos hidroxilo, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973) o T. W. Greene, Protected Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, New York (1981). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilos incluyen grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo metilo, t-butilo o metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), grupos heterocíclicos tales como tetrahidropiranilo, acilo (por ejemplo, acetilo o benzoílo) y grupos sililo tales como trialquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo). Los grupos protectores de hidroxilos se pueden separar por técnicas convencionales. Así, por ejemplo, los grupos alquilo, sililo, acilo y grupos heterocíclicos se pueden separar por solvolisis, por ejemplo, por hidrólisis bajo condiciones ácidas o básicas. Similarmente, los grupos aralquilo tales como trifenilmetilo se pueden separar por solvolisis, por ejemplo, por hidrólisis bajo condiciones ácidas. Los grupos aralquilo tales como bencilo se pueden separar, por ejemplo por tratamiento con BF_{3}/eterato y anhídrido acético seguido de la separación de los grupos acetato así formados en una etapa apropiada de la síntesis. Los grupos sililo también se pueden separar convenientemente usando una fuente de iones fluoruro tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio.
En los anteriores procedimientos, el compuesto (A) se obtiene generalmente como una mezcla de los isómeros cis y trans de la que el isómero cis es el compuesto de interés.
Estos isómeros se pueden separar por medios físicos, por ejemplo cromatografía sobre gel de sílice o por cristalización fraccionada, bien directamente o sobre un derivado suyo adecuado, por ejemplo, acetatos (preparados por ejemplo con anhídrido acético) seguido, tras separar, por nueva conversión al producto matriz (por ejemplo, por desacetilación con amoníaco metanólico).
Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la invención se pueden preparar como está descrito en la Patente de US No. 4.383.114.
Así, por ejemplo, cuando se desea preparar una sal de adición de ácidos del compuesto (A) el producto de cualquiera de los anteriores procedimientos se puede convertir a una sal por tratamiento de la base libre resultante con un ácido adecuado usando métodos convencionales. Las sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente se pueden preparar reaccionando la base libre con un ácido apropiado, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como un éster (por ejemplo, acetato de etilo) o un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol). Las sales básicas inorgánicas se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto matriz con una base adecuada tal como un alcohol (por ejemplo, metanol). Las sales aceptables farmacéuticamente se pueden preparar también a partir de otras sales, incluyendo otras sales aceptables farmacéuticamente, del compuesto (A) usando métodos convencionales.
El compuesto (A) se puede convertir en un fosfato aceptable farmacéuticamente u otro éster por reacción con un agente fosforilante, tal como POCl_{3}, o un agente esterificante adecuado, tal como un apropiado haluro de ácido o anhídrido, según sea apropiado. Un éster o sal del compuesto (A) se puede convertir al compuesto matriz, por ejemplo mediante hidrólisis.
La resolución del producto final, o un producto intermedio o material de partida para ello se puede efectuar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica: ver por ejemplo E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) y S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents.
Así, por ejemplo el compuesto (A) se puede obtener por HPLC quiral usando una fase estacionaria adecuada, por ejemplo \beta-ciclodextrina acetilada o triacetato de celulosa, y un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como etanol o una disolución acuosa de, por ejemplo, acetato de trietilamonio. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver mediante catabolismo enantioselectivo mediado por enzimas con un enzima adecuado, tal como citidinadesaminasa, o degradación enzimática selectiva de un derivado adecuado con una 5'-nucleotidasa. Cuando la resolución se efectúa enzimáticamente, el enzima se puede emplear, bien en disolución o, más convenientemente, en forma inmovilizada. Los enzimas se pueden inmovilizar por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo por adsorción sobre una resina tal como Eupergit C.
La invención se describirá además por los siguientes ejemplos que de ningún modo están destinados a limitar la invención. Todas las temperaturas son en grados Celsius.
Intermedio 1
(\pm)-Cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano (i) 2-Benzoiloximetil-5-acetoxi-1,3-oxatiolano
Se disolvió benzoiloxiacetaldehido (216,33 g, 1,33 moles) en piridina (373 ml, 4,61 moles) y se añadió 1,4-ditian-2,5-diol (100,31 g, 0,66 moles) a la disolución. La mezcla heterogénea se agitó a 60-65ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Al final de la reacción, se obtuvo una disolución completa. Se añadió diclorometano (650 ml) a la mezcla de reacción y se enfrió a 0ºC con baño de sal-hielo. Se añadió cloruro de acetilo (281 ml, 3,95 moles) gota a gota a la disolución a 0-5ºC a lo largo de 1,5-2 horas. La mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 30 minutos, se vertió después cuidadosamente sobre una disolución fría (0ºC) de bicarbonato sódico saturada. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato sódico saturada (3 x 200 ml) y agua salada (200 ml). La disolución se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. Las trazas de piridina se separaron por destilación azeotrópica con benceno. Se obtuvieron 320,79 g de producto en bruto que se purificó por destilación Kugelrohr o filtración a través de una columna corta de sílica gel. [Sistema disolvente: hexano/acetato de etilo (3/1)].
(ii) Cis- y trans- 2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-5'-fluoro-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
Se hirvieron bajo reflujo 5-fluorocitosina (4,30 g, 33,3 mmoles), hexametildisilazano (25 ml) y sulfato amónico (120 mg) hasta que la citosina se disolvió (3 horas) y después se sometieron a reflujo adicional durante 2 horas. Se evaporó a vacío el hexametildisilazano y se añadió tolueno (100 ml) al residuo para coevaporar los disolventes. La disolución resultante, bis(trimetilsilil)-fluorocitosina en diclorometano (40 ml) se añadió bajo argón a una disolución de 2-benzoiloximetil-5-acetoxi-1,3-oxatiolano (8,537 g, 30,3 mmoles) en diclorometano seco (100 ml) y tamices moleculares (4A 2 g) preparada previamente bajo argón y enfriada a 0ºC durante 20 minutos. Se añadió [(trifluorometano-sulfonil)oxi]-trimetilsilano (6 ml, 31 mmoles) a esta mezcla a 0ºC y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El filtrado se agitó dos veces con 300 ml de agua salada y una vez con agua destilada. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y evaporó a sequedad. Esto produjo un derivado de 5-fluoro-citosina en bruto (10,1 g). Rf = 0,57 (EtOAC:MeOH 9:1).
Este residuo se acetiló en la próxima etapa sin purificación adicional. El material en bruto se disolvió en diclorometano seco (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml bajo argón. Se añadió trietilamina (12,7 ml, 91,1 mmoles) y dimetilamino-piridina (111 mg, 0,9 mmoles) a la disolución. El matraz se sumergió después en un baño de hielo durante 1 hora bajo argón. Se introdujo mediante jeringa en el matraz enfriado anhídrido acético (4,3 ml, 45 mmoles), destilado sobre acetato sódico. La mezcla se agitó toda la noche y después se decantó cuidadosamente en un frasco erlenmeyer que contenía disolución de bicarbonato sódico saturado. El producto se lavó después con agua destilada seguida por disolución salina. Las porciones de cloruro de metileno se secaron y evaporaron bajo alto vacío hasta sequedad, produciendo una mezcla \alpha/\beta acetilada como una espuma incolora, pesando 9,6 g tras secar. La cromatografía flash de este material usando acetato de etilo:metanol (9:1) proporcionó 3,1 g, 7,8 mmoles (46%) de compuesto trans-título puro y 3,5 g, 8,9 mmoles (30%) de compuesto cis-título puro.
Isómero trans: R_{f} = 0,65 en acetato de etilo:metanol 9:1.
U. V.: (MeOH) Lambda máx: 309 nm.
^{1}H-NMR \delta (ppm en CDCl_{3})
8,77 (b, 1H; C_{4}'-NH-Ac)
8,06 (m, 2H; aromático)
7,70 (d, 1H; C_{6}'-H, J_{CF} = 6,3 Hz)
7,62 (m, 1H; aromático)
7,49 (m, 2H; aromático)
6,51 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,91 (dd, 1H; C_{2}-H)
4,48 (dd, 2H; C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,66 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,34 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,56 (s, 3H; NH-COCH_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero cis: R_{f} = 0,58 en acetato de etilo:methanol 9:1
U.V.: (MeOH) Lambda máx: 309 nm
^{1}H-NMR \delta (ppm en CDCl_{3})
8,72 (b, 1H; C_{4}'-NH-Ac)
8,06 (m, 2H; aromático)
7,87 (d, 1H; C_{6}'-H, J_{CF} = 6,2 Hz)
7,60 (m, 1H; aromático)
7,49 (m, 2H; aromático)
6,32 (dd, 1H; C_{5}-H)
5,47 (dd, 1H; C_{2}-H)
4,73 (dd, 2H; C_{2}-CH_{2}OCOC_{6}H_{5})
3,62 (dd, 1H; C_{4}-H)
3,19 (dd, 1H; C_{4}-H)
2,55 (s, 3H; NH-COCH_{3})
(iii) (\pm)-Cis-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
Se agitaron 1,2 g (3,05 mmoles) de cis-2-benzoiloximetil-5-(N_{4}'-acetil-5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano en 30 ml de amoníaco metanólico a 0ºC durante 1 hora y después durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró dos veces (2 x 30 ml) con éter anhidro. El residuo sólido se recristalizó en etanol absoluto para dar 655 mg (2,64 mmoles, 87%) de producto cis-título puro: m.p. 204-206ºC; R_{f} = 0,21 en acetato de etilo:metanol (9:1). El compuesto deseado se identificó por ^{1}H-NMR, ^{13}C-NMR y U. V. Lambda máx (H2O) 280,9 nm.
Isómero cis:
^{1}H-NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6})
8,22 (d, 1H; C_{6}'-H, J_{CF} = 7,26 Hz)
7,84 (d, 2H; C_{4}'-NH_{2})
6,16 (t, 1H; C_{5}-H)
5,43 (t, 1H; C_{2}-CH_{2}-OH)
5,19 (t, 1H; C_{2}-H)
3,77 (m, 2H; C_{2}-CH_{2}OH)
3,55 (dd, 1H; C_{4}-H)
^{13}C-NMR (DMSO-d_{6})
8
Ejemplo 1 (-)-4-Amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (i) (\pm) Cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano monofosfato
A una mezcla agitada de producto intermedio 1 (500 mg, 2,024 mmoles) en fosfato de trimetilo seco (10 ml) enfriada a 0ºC se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,22 ml, 13,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora y después se enfrió rápidamente en agua hielo. El pH de la mezcla fría se ajustó a 3 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 1N, después se aplicó a una columna de carbón activo (5 g, DARCO), que se eluyó con agua seguida de etanol y amoníaco acuoso en una proporción (10:10:1). Las fracciones que contenían monofosfato en bruto se combinaron y evaporaron y la subsiguiente mezcla se aplicó a una columna que contenía 15 g de sephadex DEAE A25 (forma HCO_{3}). La elución se realizó con un gradiente de agua (300 ml), NH_{4}HCO_{3} 0,1M (300 ml), y NH_{4}HCO_{3} 0,2M (100 ml). La evaporación de las fracciones apropiadas tras dilución con agua (30 ml) proporcionó (\pm)-cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano mo-nofosfato como un sólido blanco, R_{f} = 0,5 (n-PrOH:NH_{4}OH 6:4), rendimiento = 612 mg, 1,77 mmoles, 87,9%. ^{1}H NMR \delta (ppm en D_{2}O) 8,27 (d, 1H, C_{6}'-H J_{H-F} = 6,47 Hz), 6,33 (dd, 1H, C_{5}-H), 5,47 (t, 1H, C_{2}-H), 4,84 (m, 2H, C_{2}-CH_{2}OH), 3,63 (dd, 1H, C_{4}H), 3,30 (dd, 1H, C_{4}H). HPLC > 99%.
(ii) (+) Cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
A una disolución de (\pm)-Cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano monofosfato (100 mg, 0,29 mmoles) en 3 ml de disolución tampón de glicina [glicina (52,6 mg) y cloruro magnésico (19 mg) en agua (10 ml)], se añadió en una porción 5'-nucleotidasa [Sigma, 3,5 mg a 29 unid/mg]. La mezcla resultante se incubó a 37ºC con agitación. La reacción se monitorizó por HPLC [glicoproteina \alpha-ácida de columna quiral (AGP) usando fosfato sódico 0,2M como eluyente a pH 7 con un caudal de 0,15 ml/min] a intervalos diferentes. Se observó solamente el (+)-enantiómero después de 2,5 horas. Se añadió más enzima (2 mg), y la incubación se continuó durante 3 horas más. El análisis por HPLC mostró claramente hidrólisis selectiva y completa del (+)-enantiómero. La mezcla resultante se aplicó a una columna de sephadex DEAE A-25 (forma HCO_{3}). La elución se realizó con agua (155 ml), seguida por NH_{4}HCO_{3} 0,1 y 0,2M (100 ml cada). Las fracciones apropiadas que contenían el primer nucleósido eluido se combinaron y concentraron. El sólido restante se purificó sobre una sílice en columna corta utilizando acetato de etilo, metanol (4,5:0,5) como eluyente y se separó después por HPLC (empleando las condiciones mencionadas anteriormente). Esto proporcionó (+)-Cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano puro (23 mg, 0,093 mmoles, 32%) como un sólido blanco, (\alpha)^{21}_{\delta}+123ºC [c, 1,00, MeOH], m.p. 185ºC, NMR \delta (ppm en DMSO). 8,26 (d 1H, C_{6}'-H, J_{H-F} = 5,22 Hz), 7,87 (s, 1H, NH_{2}, intercambiable en D_{2}O), 7,63 (s, 1H, NH_{2}, intercambiable en D_{2}O), 6,20 (dd, 1H, C_{5}-H), 5,48 (t, 1H, C_{2}H), 5,24 (t, 1H, CH_{2}-OH, intercambio en D_{2}O), 3,84 (m, 2H, C_{2}-CH_{2}OH), 3,50 (dd, 1H, C_{4}H), 3,37 (dd, 1H, C_{4}H).
(iii) (-)-Cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
Se combinaron fracciones apropiadas de la columna de sephadex que contenía el segundo nucleósido eluído descrito en la etapa (ii) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de agua y se trató con fosfatasa alcalina (Sigma, 1 ml a 60 unidades/ml) seguido de incubación a 37ºC durante 1,5 horas. Después se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc:MeOH (4:1) como eluyente seguida por HPLC (separación usando las mismas condiciones mencionadas anteriormente). Esto proporcionó (-)-Cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano puro (20 mg, 0,081 mmoles, 28%), m. p. 190ºC (d), R_{f} = 0,21, EtOAc:MeOH (4:1). U. V.: (H_{2}O) máx: 279,1 nm. ^{1}H NMR \delta (ppm en DMSO-d_{6}), 8,25 (d, 1H, C_{6}'-H, J_{HF} = 7,26 Hz), 7,88 (b, 1H, C_{4}'-NH_{2}, intercambiable en D_{2}O), 7,85 (b, 1H, C_{4}'-NH2: intercambiable en D_{2}O), 5,24 (t, 1H, C_{2}-H), 3,83 (m, 2H, C_{2}-CH_{2}-OH), 3,19 (dd, 1H, C_{4}-H), 3,15 (dd, 1H, C_{4}-H).
El intermedio 2 y el Ejemplo 2 representan un procedimiento alternativo para preparar el compuesto de fórmula (A).
Intermedio 2
(1'R,2'S,5'R)-mentil-5R-(5'-fluorocitosin-1''-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilato
A una suspensión de 5-fluorocitosina (155 mg, 1,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón se añadió, sucesivamente, 2,4,6-collidina (0,317 ml, 2,4 mmoles) y t-butildimetil-sililtrifluorometano-sulfonato (0,551 ml, 2,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y se obtuvo una disolución clara. Se introdujo una disolución de (1'R,2'S,5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (330 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml), seguido por yodotrimetilsilano (0,156 ml, 1,1 mmoles). La agitación se continuó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó sucesivamente con NaHSO_{3} acuoso saturado, agua, agua salada y después se concentró. Se recogió el residuo en éter-hexanos (1:1, 10 ml) y NaHSO_{3} acuoso saturado (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La capa acuosa se separó y la fase orgánica se centrifugó para proporcionar un sólido blanco que se lavó con hexanos (3x5 ml) y se secó después a vacío. El producto (1'R,2'S,5'R)-mentil-5R-(5''-fluorocitosin-1''-il)-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (350 mg, 88%) así obtenido contenía alrededor de 6% de (1'R,2'S,5'R)-mentil-5S-(5''-fluorocitosin-1''-il)-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (NMR). Este material se recristalizó de MeOH/CH_{2}Cl_{2}/benceno para dar un producto cristalino: [\alpha]_{D}^{26}+22º (c, 0,19, MeOH); m.p. 216-218ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,39-2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J = 4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (S, 1H), 5,75 (bs, 1H, intercambiable), 6,42 (5t, 1H, J = 5,0 Hz), 8,10 (bs, 1H, intercambiable), 8,48 (d, 1H, J = 6,6 Hz); ^{13}C NMR (CDC_{l3}-DMSO-d_{6}): \delta 16,7 21,2 22,4, 23,7, 26,6 31,8 34,4, 36,6 40,5 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (d, J = 33 Hz), 137,1 (d, J = 244 Hz), 154,2, 158,3 (d, J = 15 Hz), 170,1.
Ejemplo 2 2S-hidroximetil-5R-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (10 mg, 0,54 mmoles) en THF (tetrahidrofurano) (1 ml), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, se añadió lentamente una disolución de (1'R,2'S,5'R)-mentil-5R-(5''-fluorocitosin-1''-il)-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (54 mg, 0,135 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 30 minutos, después se enfrió rápidamente con metanol en exceso (2 ml), seguido por la adición de gel de sílice (3 g). La suspensión resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc-Hexano-MeOH, 1:1:1) para proporcionar un sólido gomoso que se secó azeotrópicamente con tolueno para dar 20,7 mg (63%) de un sólido blanco como producto: [\alpha]_{D}^{26}+114º (c, 0,12, MeOH); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,14 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, intercambiable), 7,83 (br m, 1H, intercambiable), 8,20 (d, 1H, J = 7,66 Hz).
Ejemplo 3 Actividad Biológica (i) Actividad Antiviral
Se determinó la actividad antiviral del compuesto del Ejemplo 1 frente al HIV-1 en las siguientes líneas celulares.
Células C8166, una línea celular humana T-linfoblastoide, infectadas con HIV-1, estirpe RF.
Células MT-4, una línea celular de leucemia humana de células T, infectadas con HIV-1, estirpe RF.
La actividad antiviral en las células C8166 se determinó por inhibición de la formación de sinticio (Tochikura et al., Virology, 164, 542-546) y en células MT-4 por inhibición de la conversión de formazan [Baba et al., Biochem Biophys Res Commun., 142, pp. 128-134 (1987); Mossman, J. Immun. Meth., 65, pp. 55-57 (1983)]. Las actividades antivirales se determinaron también analizando la cantidad de antígeno p24 de HIV sintetizado en presencia y ausencia de enantiómeros.
Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2 más adelante.
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TABLA 1
9 
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TABLA 2
10
(ii) Citotoxicidad
Las citotoxicidades de los compuestos del Ejemplo 1 y del compuesto racémico (Intermedio 1) se determinaron en dos líneas celulares CD4: H9 y CEM.
Los compuestos para el ensayo se diluyeron en serie, desde 100 mg/ml hasta 0,3 mg/ml (concentraciones finales) en placas de microvaloración con 96 pocillos. Se inocularon 3,6 x 10^{4} células en cada pocillo de las placas, incluyendo controles libres de fármaco. Tras incubación a 37ºC durante 5 días, el número de células viables se determinó separando una muestra de suspensión celular y contando el azul tripán, que excluye las células viables, en un hemocitómetro.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
11

Claims (12)

1. El uso de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona o una sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para incitar un efecto antiviral en un paciente donde dicho medicamento se administra por administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está sustancialmente libre del correspondiente (+)-enantiómero.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el (+)-enantiómero de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está presente en una cantidad no mayor que 5% p/p.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el (+)-enantiómero de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está presente en una cantidad no mayor que 2% p/p.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el (+)-enantiómero de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está presente en una cantidad no mayor que 1% p/p.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está en forma sustancialmente pura.
7. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración rectal.
8. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración intranasal.
9. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración vaginal.
10. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración por inhalación.
11. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH.
12. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección hepatitis B.
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