ES2317964T5 - Derivado de prostaglandina-F2alfa para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular - Google Patents
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Description
Derivado de prostaglandina-F2α para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
La invención está relacionada con el uso de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PKF2α.
El glaucoma es un trastorno del ojo caracterizado por un incremento de la presión intraocular, una excavación de la cabeza del nervio óptico y una pérdida gradual del campo visual. Es comúnmente sabido que una presión intraocular 5 anormalmente alta es perjudicial para el ojo, y existen indicaciones claras de que, en los pacientes con glaucoma, éste es probablemente el factor más importante que causa cambios degenerativos en la retina. El mecanismo patofisiológico del glaucoma de ángulo abierto, no obstante, todavía es desconocido. A menos que se trate con éxito el glaucoma conducirá a una ceguera antes o después, su transcurso hacia esa fase es típicamente lento con una pérdida progresiva de la visión. 10
La presión intraocular, PIO (abr. de presión intraocular) puede ser definida de acuerdo con la fórmula:
PIO = Pe + F x R (1)
donde Pe es la presión venosa epiescleral, considerada generalmente en torno a 9 mm Hg, F el flujo de humor acuoso, y R la resistencia al flujo de salida del humor acuoso a través de la malla trabecular y el tejido adyacente al canal de Schlemm. 15
Además de pasar a través del canal de Schlemm, el humor acuoso también podría pasar a través del músculo ciliar al espacio supracoroidal y finalmente dejar el ojo a través de la esclera. Esta ruta uveoescleral ha sido descrita por ejemplo por Bill (1975). El gradiente de presión en este caso es insignificante en comparación con el gradiente a lo largo de la pared interior del canal de Schlemm y el tejido adyacente en el primer caso. Se supone que la etapa limitante del flujo a lo largo de la ruta uveoescleral es el flujo desde la cámara anterior al espacio supracoroidal. 20
Una fórmula más completa viene dada por:
PIO = Pe + (Ft - Fu) x R (2)
donde Pe y R se definen como antes, Ft es el flujo de salida total del humor acuoso y Fu es la fracción que pasa a través de la ruta uveoescleral.
La PIO en seres humanos se encuentra normalmente en el intervalo de 12 - 22 mm Hg. A valores más altos, por 25 ejemplo, por encima de 22 mm Hg, existe riesgo de que el ojo pueda resultar afectado. En una forma concreta de glaucoma, el glaucoma de tensión baja, se puede producir una lesión a niveles de presión intraocular distintos de los considerados fisiológicamente normales. La razón de esto podría ser que el ojo en estos individuos es inusualmente sensible a la presión. También se conoce la situación contraria, que ciertos individuos pueden mostrar una presión intraocular anormalmente elevada sin defectos manifiestos en el campo visual o la cabeza del nervio óptico. Tales 30 condiciones son referidas normalmente como hipertensión ocular.
Los tratamientos del glaucoma pueden ser administrados por medio de fármacos, láser o cirugía. En el tratamiento con fármacos, el propósito es disminuir el flujo (F) o la resistencia (R) que, de acuerdo con la fórmula (1) anterior, dará como resultado una reducción de la PIO; alternativamente incrementar el flujo por medio de la ruta uveoescleral que de acuerdo con la fórmula (2) también proporciona una reducción de la presión. Los agonistas colinérgicos, por 35 ejemplo la pilocarpina, reducen la presión intraocular principalmente aumentando el flujo de salida a través del canal de Schlemm.
Las prostaglandinas, que recientemente han satisfecho un interés creciente como sustancias que disminuyen la PIO pueden ser activas ya que causarán un incremento en el flujo de salida uveoescleral (Crawford et al, 1987, y Nilsson et al, 1987). Sin embargo no parece que tengan efecto alguno sobre la formación del humor acuoso o sobre el flujo 40 de salida convencional a través del canal de Schlemm (Crawford et al, 1987).
El uso de prostaglandinas y sus derivados son descritos por ejemplo en los documentos US 4599353 y EP 87103714.9, y por Bito LZ et al (1983), Camras CB et al (1981, 1987a, 1987b, 1988), Giuffrè G (1985), Kaufman PL (1986), Kersetter JR et al (1988), Lee P-Y et al (1988) y Villumsen J et al (1989).
Con respecto a la utilidad práctica de algunas prostaglandinas y derivados descritos previamente, como fármacos 45 adecuados para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular, un factor limitante es su propiedad de causar irritación superficial y vasodilatación en la conjuntiva. Por otra parte, es probable que las prostaglandinas tengan un efecto irritante sobre los nervios sensoriales de la córnea. De este modo los efectos secundarios locales surgirán en el ojo ya cuando las cantidades de prostaglandina administradas sean bastante pequeñas - esto es, ya cuando las dosis sean inferiores a las dosis que serían deseables para lograr una reducción de la presión máxima. De este modo se 50 ha encontrado, por ejemplo, que por esta razón es clínicamente imposible utilizar éster 1-isopropílico de PGF2α en una cantidad que produciría la reducción de la presión máxima. Las prostaglandinas, que son autacoides de origen natural, son muy potentes farmacológicamente y afectan tanto a nervios sensoriales como a la musculatura lisa de los vasos sanguíneos. Puesto que los efectos causados por las administraciones de PGF2α y sus ésteres al ojo,
comprenden además de la reducción de la presión también irritación e hiperemia (aumento del flujo sanguíneo), las dosis utilizables en la práctica en la actualidad en los ensayos clínicos son necesariamente muy bajas. La irritación experimentada cuando se aplican la PGF2α o sus ésteres, consiste principalmente en una sensación de arenilla o de tener un cuerpo extraño en el ojo, acompañada normalmente de aumento del lagrimeo.
Los autores de la presente invención han descubierto ahora que una solución a los problemas comentados antes es 5 el uso de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19, 20-trinor-PKF2α para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular. La invención se refiere al uso de una cantidad eficaz reductora de la presión intraocular de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PKF2α y un vehículo oftalmológicamente compatible, para la preparación de una composición oftalmológica para el tratamiento tópico del glaucoma o la hipertensión ocular en un ser humano, cuya cantidad eficaz comprende una dosis de 0,1-30 microgramos de éster isopropílico de 13,14-10 dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PKF2α en 10-50 microlitros de la composición.
El método para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular consiste en poner en contacto una cantidad eficaz de una composición reductora de la presión intraocular, como se ha mencionado antes, con el ojo con el fin de reducir la presión ocular y mantener dicha presión a un nivel reducido. La composición contiene 0,1-30 µg, especialmente 1-10 µg, por aplicación de la sustancia activa éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PKF2α; el 15 tratamiento se puede llevar a cabo ventajosamente ya que una gota de la composición, correspondiente a aproximadamente 30 μl, se administra aproximadamente 1 ó 2 veces por día al ojo del paciente. Esta terapia es aplicable tanto a seres humanos como a animales.
La invención hace referencia adicionalmente al uso de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PKF2α para la preparación de una composición oftalmológica para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión 20 ocular.
El derivado de prostaglandina se mezcla con un vehículo oftalmológicamente compatible conocido per se. El vehículo que se puede emplear para preparar composiciones de esta invención comprende disoluciones acuosas como p. ej. disoluciones salinas fisiológicas, disoluciones oleosas o pomadas. El vehículo puede contener además conservantes oftalmológicamente compatibles tales como p. ej. cloruro de benzalconio, tensioactivos como p. ej. 25 polisorbato 80, liposomas o polímeros, por ejemplo metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y ácido hialurónico; estos se pueden utilizar para incrementar la viscosidad. Además, también es posible utilizar insertos de fármacos solubles o insolubles cuando se va a administrar el fármaco.
La invención está relacionada con el uso de composiciones oftalmológicas para el tratamiento tópico del glaucoma o la hipertensión ocular que comprenden una cantidad eficaz de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-30 trinor-PKF2α y un portador oftalmológicamente compatible, comprendiendo la cantidad eficaz una dosis de 0,1-30 µg en 10-50 µl de la composición.
En los experimentos llevados a cabo en esta investigación se disolvió el compuesto activo, en una cantidad que varía con la potencia del fármaco, de 30 µg a 300 µg/ml en una disolución acuosa esterilizada (solución salina al 0,9%) que contenía polisorbato-80 al 0,5% como agente solubilizante. 35
La invención se ilustra por medio del siguiente ejemplo 9 y ejemplos de referencia 1-4, 7, 8 y 10-11.
Síntesis de derivados de prostaglandina
Ejemplo 1: Preparación de éster isopropílico de 16-fenil-17,18,19,20-tetranor PGF2α (1).
Un matraz de 50 ml de fondo redondo equipado con una varilla de agitación magnética se cargó con 17,5 mg (0,04 mmoles) de 16-fenil-17,18,19,20-tetranor PGF2α (Cayman Chemical), 5 ml de CH2Cl2, 30,2 mg (0,23 mmoles) de 40 diisopropiletilamina. Esta disolución se agitó a -10 °C y se añadieron 13,5 mg (0,07 mmoles) de triflato de isopropilo (recién preparado). Esta disolución se dejó reposar a -10°C durante 15 min y después se templó lentamente a la temperatura ambiente. Cuando la esterificación fue completa de acuerdo con la TLC (normalmente después de 3-4 h a la temperatura ambiente) el disolvente se separó a vacío. El residuo se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con 2x10 ml de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y 2x10 ml de ácido cítrico al 3%. La capa orgánica se secó 45 sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice-60 utilizando acetato de etilo: acetona 2: 1 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora (rendimiento 71%).
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ
- 1,2
- (6H d) 3,3 (1H q)
- 2,85
- (2H d) 5,0 (1H m)
- 3,85
- (1H m) 5,3-5,7 (4H m)
- 4,15
- (1H t) 7,15-7,35 (5H m)
Ejemplo 2: Preparación de éster isopropílico de 17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α (2).
Un matraz de 50 ml de fondo redondo equipado con una varilla de agitación magnética se cargó con 20 mg (0,05 mmoles) de 17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α (Cayman Chemicals), 6 ml de acetona, 39,2 mg (0,25 mmoles) de DBU y 42,5 mg (0,25 mmoles) de yoduro de isopropilo. La disolución se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 24 5 h, el disolvente se separó a vacío y el residuo se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con 10 ml de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y 10 ml de ácido cítrico al 3%. El disolvente se separó a vacío, y el producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice-60 utilizando acetato de etilo: acetona 2:1 como eluyente. El compuesto del título (2) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa (rendimiento 65%).
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ 10
- 1,2
- (6m) 4,9 (1H m)
- 3,9
- (1H m) 5,4-5,6 (4H m)
- 4,1
- (1H t) 7,1-7,3 (5H m)
- 4,2
- (1H m)
Ejemplo 3: Preparación de éster isopropílico de 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α(3)
Se añadieron 20,9 mg (0,092 mmoles) de DDQ a una disolución de 10 mg (0,023 mmoles) de 17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α (2) en 8 ml de dioxano.La mezcla de reacción viró a color pardo inmediatamente, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. El producto precipitado formado se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo, el producto filtrado se diluyó con 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 2x10 ml de agua, 2x10 ml de NaOH 15 1M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo: éter 1:1 como eluyente. El compuesto del título (3) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora (rendimiento 76%).
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ
- 1,2
- (6H d) 5,4 (2H m)
- 4,0
- (1H m) 6,2 (1H d)
- 4,2
- (1H m) 6,7 (1H q)
- 5,0
- (1H m) 7,15-7,35 (5H m)
Ejemplo 4: Preparación de éster isopropílico de 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor PGF2α (4). 20
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2 utilizando 20 mg (0,051 mmoles) de 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor PGF2α (Cayman Chemicals). El compuesto del título (4) fue una sustancia oleosa (rendimiento 53,2%).
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ
- 1,2
- (6H d) 5,4 (2H m)
- 3,9
- (3H m) 5,7 (2H m)
- 4,2
- (1H m) 6,9 (3H m)
- 4,5
- (1H m) 7,3x (2H m)
- 5,0
- (1H m)
Ejemplo 7: Preparación de éster isopropílico de 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α (7). (Tabla II)
7.1 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-(3-oxo-5-fenil-1-trans-pentenil)-7-(R)-(4-fenilbenzoiloxi)-cis-biciclo [3,3,0]octano (13).
Se cargaron 18 g (0,05 moles) de alcohol (11), 32 g (0,15 moles) de DCC, 39,1 g (0,5 moles) de DMSO (recién 5 destilado de CaH2) y 30 ml de DME en un matraz de 200 ml en nitrógeno. Se añadió ácido ortofosfórico en una porción, y se produjo una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se agitó mecánicamente a la temperatura ambiente durante 2 h, y el producto precipitado resultante se filtró y se lavó con DME. El producto filtrado (12) se puede utilizar directamente para la reacción de condensación de Emmon.
A una suspensión de 1,2 g (0,04 moles) de NaH (lavado al 80% con n-pentano para separar el aceite mineral) en 10 100 ml de DME en nitrógeno se añadieron gota a gota 12,3 g (0,048) de dimetil-2-oxo-4-fenilbutil-fosfonato en 30 ml de DME. La mezcla se agitó mecánicamente durante 1 h a temperatura ambiente, después se enfrió a -10°C y se añadió gota a gota una disolución del aldehído bruto (12). Después de 15 min a 0°C y l h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético glacial, el disolvente se separó a vacío, y al residuo se añadieron 100 ml de acetato de etilo, se lavaron con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre 15 sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó a vacío y el producto precipitado de color blanco se filtró y se lavó con éter frío. El compuesto del título (13) se obtuvo en forma de una sustancia cristalina p.f. 134,5-135,5 (rendimiento 53%).
7.2 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-[3-(R,S)-hidroxi-4-fenil-1-trans-pentenil]-7-(R)-(4-fenilbenzoil-oxi)cis-biciclo-[3,3,0]octano (14). 20
Se cargaron 10 g (0,021 moles) de la enona (13) y 3,1 g (0,008 moles) de cloruro heptahidratado ceroso en 50 ml de metanol y 20 ml de CH2Cl2 en un matraz de fondo redondo de 200 ml equipado con una varilla de agitación magnética y se enfriaron a -78°C en nitrógeno. Se añadió borohidruro de sodio en pequeñas porciones, después de 30 min la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado, y se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron y se concentraron para dejar un aceite incoloro (rendimiento 98%). 25
7.3 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-[3-(R,S)-hidroxi-4-fenil-1-trans-pentenil]-7-(R)-hidroxi-cis-biciclo-[3,3,0]octano (15).
A una disolución de 9,8 g (0,02 moles) del cetal (14) en 100 ml de metanol absoluto se añadieron 1,7 (0,012 moles) de carbonato de potasio. La mezcla se agitó con una varilla magnética, a la temperatura ambiente después de 3 h. La mezcla se neutralizó con 40 ml de HCl 1 M, y se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron 30 después sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo: acetona como eluyente. El compuesto del título (15) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa (rendimiento 85%).
7.4 Preparación de 1-(S)-2-oxa-3-hidroxi-6-(R)-[3-(R,S)-hidroxi-4-fenil-1-trans-pentenil]-7-(R)-hidroxi-cis-biciclo[3,3,0]octano (16). 35
A una disolución de 3 g (0,011 moles) de la lactona (15) en 60 ml de THF anhidro, agitada magnéticamente y enfriada a -78°C, se añadieron gota a gota 4,5 g (0,0315 moles) de DIBAL-H en tolueno. Después de 2 horas la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 75 ml de metanol. La mezcla se filtró, el producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice-60 utilizando acetato de etilo: acetona 1:1 como eluyente. El compuesto del título (16) se obtuvo en forma de una sustancia semisólida (rendimiento 78%). 40
7.5 Preparación de 15-(R,S)-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α (17).
Se añadieron gota a gota 2,5 g (25 mmoles) de sal de sodio de metil sulfinilmetano en DMSO (recién preparado a partir de anhídrido de sodio y DMSO) a una disolución de 5,6 g (12,6 mmoles) de bromuro de 4-carboxibutil-trifenil-fosfonio en 12 ml de DMSO. A la disolución de color rojo resultante del iluro se añadió gota a gota una disolución de 1,2 g (4,2 mmoles) del hemiacetal (16) en 13 ml de DMSO, y la mezcla se agitó durante 1h. La mezcla de reacción 45
se diluyó con 10 g de hielo y 10 ml de agua y se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo, después de lo cual la capa acuosa se enfrió, se aciduló con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo, y después la capa orgánica se secó y se concentró. El producto bruto resultante fue una sustancia incolora. La pureza del compuesto del título (17) fue estimada mediante TLC sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo: acetona: ácido acético 1:1:0,2 v/v/v como eluyente. 5
7.6 Preparación de éster isopropílico de 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α (7).
El producto bruto (17) se esterificó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2; el producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 utilizando acetato de etilo como eluyente y la mezcla resultante de alcoholes epiméricos C15 se separó.
El compuesto del título (7) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora (rendimiento 46%). 10
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ
- 1,2
- (6H m) 5,4 (2H m)
- 3,9
- (1H m) 5,6 (2H m)
- 4,15
- (2H m) 7,2 (5H m)
- 4,95
- (1H m)
Ejemplo 8: Preparación de 16-[4-(metoxi)fenil]-17,18,19,20-tetranor PGF2α (8).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7 con la etapa 7-2 modificada, se hizo reaccionar el aldehído 12 descrito en la etapa 7-2 con dimetil-2-oxo-3-[4-(metoxi)fenil]-propilfosfonato y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 utilizando acetato de etilo: tolueno 1:1 como eluyente. Se obtuvo 15 una sustancia oleosa incolora (rendimiento 57%).
El compuesto del título éster isopropílico de 16-[4-(metoxi)fenil]-17,18,19,20-tetranor PGF2α (8) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 utilizando acetato de etilo como eluyente (rendimiento 46%).
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ 20
- 1,2
- (6H d) 5,0 (1H m)
- 2,8
- (2H d) 5,4 (2H m)
- 3,75
- (3H S) 5,6 (2H m)
- 3,9
- (1H m) 6,8 (2H d)
- 4,15
- (1H m) 7,2 (2H d)
- 4,3
- (1H m)
Ejemplo 9: Preparación de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α (9)
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7, con modificaciones mínimas, se redujeron 5 g (0,018 moles) de la enona (13) en 100 ml de THF utilizando 2,03 g de pd/c al 10% en atmósfera de hidrógeno. Una vez completada la reacción (como se determina mediante TLC sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo: tolueno 1:1 como eluyente) la mezcla se filtró sobre celite. El producto filtrado se concentró a vacío y se obtuvo una sustancia 25 oleosa (rendimiento 86%).
El producto final éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α que contenía una mezcla de alcoholes epiméricos C15 se separó mediante cromatografía líquida preparativa utilizando CH3CN al 40% en agua v/v como eluyente.
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ
- 1,2
- (6H d) 5,0 (1H m)
- 3,6
- (1H m) 5,4 (2H m)
- 3,9
- (1H m) 7,2 (5H m)
- 4,15
- (1H m)
Ejemplo 10: Preparación de éster isopropílico de 18-fenil-19,20-trinor PGF2α (10).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo (7) con la etapa 7-2 modificada. Se hizo reaccionar el aldehído (12) descrito en 7-2 con fosfonato de dimetil-2-oxo-5-fenilo y pentilo para producir una sustancia cristalina trans-enona lactona (rendimiento 67%). 5
El producto final éster isopropílico de 18-fenil-19,20-dinor-PGF2α (10) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 utilizando acetato de etilo como eluyente para producir un aceite incoloro (rendimiento 41%).
- 1,2
- (6H d) 5,0 (1H m)
- 3,95
- (1H m) 5,4 (2H m)
- 4,10
- (1H m) 5,6 (2H q)
- 4,20
- (1H m) 7,2 (5H m)
Ejemplo 11: Preparación de éster isopropílico de 19-fenil-20-nor-PGF2α (20).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo (7) con la etapa 7-2 modificada.
Se hizo reaccionar el aldehído (12) descrito en (7-2) con fosfonato de dimetil-2-oxo-6-fenilhexilo para producir una 10 trans-enona lactona oleosa (rendimiento 56%).
El producto final éster isopropílico de 19-fenil-20-nor-PGF2α (20) fue un aceite incoloro, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 utilizando acetato de etilo como eluyente (rendimiento 30%).
Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDCl3)- ppm: δ
- 1,2
- (6H d) 5,0 (1H m)
- 2,6
- (2H t) 5,4 (2H m)
- 3,9
- (1H m) 5,5 (2H t)
- 4,1
- (1H m) 7,2 (5H m)
- 4,2
- (1H m)
Estudios del efecto de la disminución de la presión ocular y reacciones adversas 15
Se determinó la presión intraocular (PIO) en animales con un pneumatonómetro (Digilab Modular One®, Bio Rad), calibrado especialmente para el ojo de la especie concreta. La córnea se anestesió con 1-2 gotas de oxibuprocaína antes de cada medición de la PIO. Se midió la PIO en voluntarios humanos sanos con tonometría de aplanación o con un tonómetro de aire (Keeler Pulsair). Para la tonometría de aplanación se utilizó o bien un pneumatonómetro (Digilab) o bien un tonómetro de aplanación de Goldmann montado sobre un microscopio con lámpara de hendidura. 20 La córnea se anestesió con oxibuprocaína antes de cada medición con la tonometría de aplanación. No se empleó anestesia local antes de la medición con el tonómetro Pulsair.
Se evaluó la incomodidad ocular después de la aplicación de sustancias de ensayo en gatos. Se siguió el comportamiento de los gatos después de la aplicación tópica del compuesto de ensayo y se gradúo la incomodidad ocular en una escala de 0 a 3, indicando 0 completa ausencia de signo alguno de incomodidad, e indicando 3 25 máxima irritación como resulta obvio por el cierre completo del párpado.
Se evaluó la hiperemia de la conjuntiva después de la aplicación tópica de las sustancias de ensayo en conejos. Se inspeccionó la conjuntiva en la inserción del músculo recto superior del ojo o se fotografió a intervalos regulares y se
evaluó más tarde el grado de hiperemia de las fotografías en color de una manera ciega. Se evaluó la hiperemia de la conjuntiva en una escala de 0 a 4, indicando 0 la ausencia completa de cualquier hiperemia, e indicando 4 una hiperemia marcada con quimosis conjuntival.
Para la determinación de los efectos sobre la presión intraocular, se emplearon principalmente monos (cynomolgus). La razón de esto es que el ojo del mono presenta muchas reminiscencias con el ojo humano y por eso, 5 generalmente, los efectos del fármaco son fácilmente extrapolados al ojo humano. No obstante, la desventaja de utilizar ojo de mono como modelo es que la conjuntiva en esta especie está pigmentada haciendo imposible evaluar la hiperemia de la conjuntiva y además, el ojo del mono es relativamente insensible a la irritación. Por lo tanto, se utilizó el ojo de gato, que es muy sensible a las prostaglandinas para evaluar la incomodidad ocular y se utilizó el ojo de conejo con una tendencia pronunciada a reacciones hiperémicas para evaluar la hiperemia conjuntival y 10 epiescleral.
Resulta evidente a partir de la Tabla III que la modificación de la cadena omega del esqueleto de la prostaglandina introducía rasgos nuevos e inesperados a las prostaglandinas con respecto a la irritación ocular (incomodidad). Concretamente la 17-fenil,18,19,20-trinor-PGF2α-IE y los análogos fueron únicos al mostrar una pérdida completa de la irritación ocular con un efecto de disminución de la PIO conservado en monos. Mientras los derivados de 17-15 fenil,18,19,20-trinor-PGF2α eran extremadamente bien tolerados, la 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE causaba una clara incomodidad ocular aunque en menor grado que PGF2α-IE o 15-propionato-PGE2-IE (Tabla III). No obstante, la sustitución de un átomo de hidrógeno del anillo de fenilo por un grupo metoxi que tenía propiedades donadoras de electrones dejó la molécula prácticamente libre de efecto irritante ocular, Tabla III. También es evidente a partir de la Tabla III que la 18-fenil-19,20-dinor-PGF2αIE, la 19-fenil-20-nor-PGF2α-IE así como la 17-fenil-20 18,19,20-trinor-PGE2-IE y la 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA2-IE, no tenían o tenían muy poco efecto irritante en el ojo de los gatos. Esto indica que el efecto técnico no solamente es válida para para análogos 16-, y 17-tetra- y trinor de PGF2α si no para una gama de análogos de cadena omega modificada y de anillo sustituido de PGF2α (como se ilustra con 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE para 19-fenil-20-nor-PGF2α-IE), y más importantemente incluso para diferentes miembros de la familia de las prostaglandinas tales como PGE2 y PGA2 25 modificados de una manera análoga (Tabla III). De este modo, la modificación de la cadena omega y la sustitución de un átomo de carbono de la cadena por una estructura anular introducen cualidades completamente nuevas, inesperadas y ventajosas en las prostaglandinas de origen natural ya que se anula el efecto irritante en la conjuntiva y la córnea. En el caso de la 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE que muestra cierto efecto irritante la sustitución de un átomo de hidrógeno de la estructura anular p. ej. por un grupo metoxi atenúa o anula el efecto irritante. 30
Además de carecer de incomodidad ocular los análogos con la cadena omega modificada también muestran una desventaja sobre las prostaglandinas de origen natural ya que causan considerablemente menos hiperemia conjuntival como se estudió en el ojo de conejo (Tabla IV). Concretamente, la 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE, la 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE, y la 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGA2-IE resultaron ventajosas en este aspecto. Asimismo la 18-fenil-19,20-dinor-PGF2α-IE y la 19-fenil-20-nor-PGF2α-IE 35 indujeron una hiperemia conjuntival muy pequeña (Tabla lV).
El efecto de disminución de la presión intraocular de los análogos de prostaglandina con la cadena omega modificada y el anillo sustituido se demuestra en la Tabla V. Se puede observar que concretamemte los análogos de prostaglandina 16-fenil-tetranor y 17-fenil-trinor reducían significativamente la PIO en ojos de animales (Tabla V). En todas las series de experimentos excepto en dos se utilizaron monos cinomolgus. Resulta de particular interés 40 observar que los derivados de 17-fenil-18,19,20-trinor PGF2α que no muestran irritación ocular y solamente una modesta hiperemia conjunctival/epiescleral disminuyeron significativamente la PIO en primates. Se debe observar además que tanto 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGFα-IE, 18-fenil-19,20-dinor-PGF2α-IE como 19-fenil-20-nor-PGFα-IE redujeron significativamente la presión intraocular, así, la modificación de la cadena omega y la sustitución de un átomo de carbono de la cadena con una estructura anular no vuelve inactiva la molécula con respecto al efecto 45 sobre la presión intraocular.
Además, se debe observar que la sustitución de un hidrógeno de la estructura anular de la 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE por un grupo metoxi eliminó mucho del efecto de irritación ocular conservando la mayor parte del efecto de disminución de la presión intraocular. De este modo, los análogos de prostaglandina con la cadena omega modificada y el anillo sustituido reducen la PIO eficazmente en animales. Se demuestra adicionalmente en la Tabla 50 V que la 16-fenoxi-17,18,19,10-tetranor-PGF2α-IE disminuye eficazmente la presión intraocular como se estudió en gatos. De este modo, la sustitución del carbono 17 de la cadena omega por un heteroátomo, en este caso oxígeno, no vuelve inactiva la molécula con respecto al efecto sobre la PIO.
Es notable que la mayoría de los análogos de 17-fenil-18,19,20-trinor-prostaglandina tuvieran un escaso efecto de disminución de la presión intraocular en gatos, incluso a dosis elevadas. Se debe observar que las dosis a las cuales 55 se utilizaron los compuestos presentados en la Tabla III son menores que las de, p. ej., la Tabla V. Las dosis presentadas en la Tabla III deben ser comparadas explícitamente con las de las prostaglandinas de origen natural de la misma tabla. Lo mismo se verifica para la Tabla IV. Está claro que con las dosis crecientes pueden aumentar los efectos secundarios. No obstante, las dosis de los derivados de prostaglandinas utilizadas en monos son comparativamente similares a las utilizadas en voluntarios humanos, (Tabla VI) estando prácticamente libres de 60 efectos secundarios.
El efecto de algunos análogos de prostaglandinas con la cadena omega modificada, más específicamente 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE, 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE, 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE, 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE, y 18-fenil-19,20-dinor-PGF2α-IE sobre la presión intraocular de voluntarios humanos sanos se demuestra en la Tabla VI. Todos los compuestos redujeron significativamente la presión intraocular. Es particularmente significativo en este aspecto que ninguno de los compuestos tuviera un 5 efecto irritante significativo (incomodidad ocular) y que la 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE y la 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE causaran muy poca, si causaban, hiperemia conjuntival/epiescleral en seres humanos. De este modo, los análogos de prostaglandinas con la cadena omega modificada, y el anillo sustituido parecen ser únicos ya que estos compuestos reducen la PIO sin causar efectos secundarios oculares significativos tales como hiperemia e incomodidad. 10
La presente invención describe de este modo un compuesto que muestran la única propiedad de causar efectos secundarios oculares insignificantes a la vez que conservan el efecto de disminuir la presión intraocular. A partir de lo anterior resulta evidente que la modificación crucial de la molécula es una estructura anular en la cadena omega. Además, se pueden introducir sustituyentes en la estructura anular y/o la cadena omega en ciertas moléculas mostrando todavía ciertos efectos secundarios en el ojo. También se pueden introducir heteroátomos en la cadena 15 omega sustituida con un anillo. En la actualidad, concretamente los derivados de 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α parecen muy prometedores para el uso terapéutico en el glaucoma. A partir de la literatura científica resulta evidente que la PGE2 y la PGA2 o sus ésteres disminuyen la PIO en el mono (véase Bito et al, 1989). También se han realizado estudios clínicos con PGE2 demostrando el efecto de disminución de la PIO en ser humano (Flach y Eliason (1988)). De este modo, la analogía con la PGF2α y sus ésteres que disminuyen la PIO en ojos de primate es 20 lógica. Es muy razonable suponer que otras prostaglandinas con la cadena omega modificada muestren esencialmente las mismas propiedades que PGF2α con la cadena omega modificada, esto es un efecto de disminución de la PIO sin efectos secundarios.
TABLA I
25
TABLA II
Reactivos: a) DCC/DMSO/DME
b) NaH/ fosfonato de dimetil-2-oxo-4-fenilbutilo/DME
c) CeCl3.7H2O/NaBH4/ CH3OH/ -78°C 5
d) K2CO3/CH3OH
e) DibaI/ -78°C
f) NaCH2SOCH3/bromuro de (4-carboxibutil)-trifenilfosfonio/DMSO
g) DBU/IprI/acetona
Tabla III. Efecto irritante de las prostaglandinas de origen natural (PGF2α, PGD2 y PGE2), y análogos con la cadena 10 omega modificada aplicadas en forma de éster isopropílico en ojo de gato. El grado medio de incomodidad se evaluó durante 60 min después de la aplicación tópica del respectivo fármaco de ensayo. Los números entre paréntesis hacen referencia a la Tabla I.
- Sustancia
- Dosis (µg) Grado de irritación ocular
- éster isopropílico de PGF2α (-IE)
- 3,0 ± 0,0
- 15-propionato-PGE2-IE
- 0,1-1 3,0 ± 0,0
- 15-propionato-PGD2-IE
- 1,3 ± 0,2
- 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (2) 1-5
- 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (3)
- 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (7) 1-5
- Sustancia
- Dosis (µg) Grado de irritación ocular
- 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (9)
- 17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2-IE
- (5) 0,3
- 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA2-IE
- (6)
- 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE
- (1) 2,2 ± 0,3
- 16-[4-(metoxi)-fenil]-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE
- (8) 0,2 ± 0,1
- 18-fenil-19,20-dinor-PGF2α-IE
- (10) 0,7 ± 0,1
- 19-fenil-20-nor-PGF2α-IE
- (20) 0,5 ± 0,1
- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE
- (4) 0,3 ± 0,2
Tabla IV. Grado de hiperemia conjuntival en ojo de conejo después de la aplicación de prostaglandinas de origen natural (PGF2α, y PGE2), y análogos con la cadena omega modificada aplicados en forma de ésteres isopropílicos.
- Sustancia
- Dosis (µg) Grado de hiperemia
- éster isopropílico de PGF2α (-IE)
- 0,1 2,8 ± 0,2
- 15-propionato-PGE2-IE
- 0,5 2,7 ± 0,3
- 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE
- (1) 0,5 1.3 ±0.9
- 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (2) 0,5 2,0 ± 0,3
- 15-deshidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (3) 0,5 0,7 ± 0,3
- 15-(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (7) 0,5 2,0 ± 0,0
- 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (9) 0,5 1,3 ± 0,3
- 17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2-IE
- (5) 0,5 2,7 ± 0,2
- 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGA2-IE
- (6) 0,5 0,3 ± 0,3
- 18-fenil-19,20-dinor-PGF2α-IE
- (10) 0,5 0,3 ± 0,2
- 19-fenil-20-nor-PGF2α-IE
- (20) 0,5 0,2 ± 0,2
- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-IE
- (4) 0,5 2,3 ± 0,3
- Tabla V. Efecto de reducción de la presión intraocular de la prostaglandina de origen natural (PGF2α) y análogos con la cadena omega modificada determinado en monos cynomolgus o gatos. A menos que se especifique los datos se obtuvieron en monos. Las cifras entre paréntesis hacen referencia a las fórmulas dadas en la Tabla I. * Indica la significación estadística p <0,05. Las sustancias se aplicaron tópicamente. ** Datos obtenidos en ojos de gato.
- Sustancia
- Dosis (µg) Tiempo después de la administración (horas)
- (mmHg)
- 1-2 (mmHg) 3-4 (mmHg)
- (mmHg)
- éster isopropílico de PGF2α (IE)
- 1,5 E 11,4±0,7 C11,0±0,7 8,3±0,5 *10,7±0,4 8.0±0.6 * 10,1±0,4 9.3±0.8 10.6±0.9
- 16-fenil-17,18,19,20- tetranor-PGF2α-IE
- (1) 3,2 E 12,8±0,5 C12,8±0,5 11,8±1,1 14,0±0,2 9,1±0,8 * 13,0±0,8 8,4±0,7 * 11,7±0,8
- 17-fenil-18,19,20- trinor-PGF2α-IE
- (2) 3,2 E 12,8±0,6 C13,4±0,6 11,9±0,5 11,7±0,6 8,6±0,3 * 12,4±0,2 9.5±0,7 11,9±0,7
- 13,14-dihidro-17-fenil- 18,19,20trinor-PGF2α-IE
- (9) 10,4 E 12,8±0,9 C10,6±0,7 8,3±0,6 8,8±0,9 6,9±0,4 * 10,3±1,1 7,7±0,8 9,5±1,0
- 18-fenil-19,20-dinor- PGF2α-IE
- (10) 3,1 E 9,7±0,9 C10,1±1,0 9,6±1,1 9,4±1,2 9,6±0,7 9,8±1,2 8,8±0,9 * 9,4±0,9
- 16-fenoxi-17,18,19,20- tetranor-PGF2α-IE
- (4) 5** E 20,5±1,2 C20,7±1,2 25,7±1,2 22,7±1,1 19,2±1,8 19,5±0,9 15,0±1,2 * 19,2±0,8
- 16-[4-(metoxi)-fenil]- 17,18,19,20tetranor-PGF2α-IE
- (8) 3,2 E 11,2±0,9 C10,4±1,1 10,5±1,3 10,9±1,0 9,8±1,4 * 11,3±1,4 9,2±0,9 9,2±0,6
- 19-fenil-20-nor- PGF2α-IE
- (20) 1** E 16,9±1,0 C17,1±0,4 16,6±0,7 18,1±0,6 15,8±0,8 * 18,9±0,6 18,1±1,2 19,2±0,8
- Tabla VI, Efecto de reducción de la presión intraocular de diferentes análogos de PGF2α con la cadena omega modificada o el anillo sustituido en voluntarios humanos sanos, El número de la sustancia se da entre paréntesis, * Indica la significación estadística p <0,05.
- Sustancia
- Dosis (µg) n Ojo Tiempo después de la administración (horas)
- 0 (mmHg)
- 4 (mmHg) 6 (mmHg) 8 (mmHg)
- éster isopropílico de 17-fenil-18,19,20-trinor- PGF2α (IE)
- (2) Exp Contr 11,9±1,7 12,7±1,7 11,0±0,9 * 13,9±0,7 10,1±0,7 * 13,5±1,2 9,8±0,7 * 12,5±0,7
- 15-(R)-17-fenil-18,19,20- trinor-PGF2α-IE
- (7) Exp Contr 12,9±0,9 13,2±1,4 11,8±0,6 13,7±0,9 11,0±0,3 13,8±1,0 11,2±1,3 * 15,1±1,3
- 15-deshidro-17-fenil- 18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (3) Exp Contr 17,7±0,6 17,5±0,7 14,6±0,2 * 16,4±0,5 13,6±0,7 * 16,3±1,0
- -
- -
- 13,14-dihidro-17-fenil- 18,19,20-trinor-PGF2α-IE
- (9) Exp Contr 14,2±0,5 13,5±0,6 13,3±1,1 14,2±1,2 12,2±0,4 * 15,2±1,0 12,5±0,9 15,1±0,7
- 18-fenil-19,20-dinor- PGF2α-IE
- (10) Exp Contr 14,4±1,0 15,2±0,1 12,2±1,1 13,7±1,2 12,4±1,2 14,4±0,2 11,9±0,7 * 13,2±0,5
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Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Uso de una cantidad eficaz reductora de la presión intraocular de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PKF2α y un vehículo oftalmológicamente compatible, para la preparación de una composición oftalmológica para el tratamiento tópico del glaucoma o la hipertensión ocular en un ser humano, cuya cantidad eficaz comprende una dosis de 0,1-30 microgramos de éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PKF2α en 10-50 microlitros de la composición. 5
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