BRPI0610994A2 - forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetraidro furan-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, composição farmacêutica, uso da referida forma cristalina e método para a fabricação da mesma - Google Patents

forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetraidro furan-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, composição farmacêutica, uso da referida forma cristalina e método para a fabricação da mesma Download PDF

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Frank Himmelsbach
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Martin Schuehle
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de 1-cloro-4-(<225>-D-glicopiranos-1-iI)-2-[4-( (<sym>)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, a um método para a preparação da mesma, bem como ao uso da mesma para a preparação de medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMACRISTALINA DE 1-CLORO-4-(BETA-D-GLICOPIRANOS-1-IL)-2-[4 -((S)-TETRAIDROFURAN-3-ILÓXI)-BENZIL]-BENZENO, COMPOSIÇÃO FAR-MACÊUTICA, USO DA REFERIDA FORMA CRISTALINA E MÉTODO PA-RA A FABRICAÇÃO DA MESMA".
A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de 1-cloro-(B-D-glicopiranos-l-il)-2-[4-((S)-tetraidrofuran-S-ilóxiJ-benzilJ-benzeno, aum método para a preparação da mesma, bem como ao uso da mesma paraa preparação de medicamentos.
Antecedentes da invenção
O composto l-cloro^-ÍB-D-glicopiranos-l-iO^-^-ífS^-tetraidrofu-ran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno (no que se segue referido como "composto A")está descrito no Pedido de Patente Internacional WO 2005/092877 e tem aestrutura química de acordo com a fórmula A
<formula>formula see original document page 2</formula>
Os compostos descritos no mesmo têm um efeito de inibiçãovalioso sobre o co-transportador de sódio dependente de glicose SGLT1mais especificamente SGLT2. O método de fabricação do composto A comodescrito no mesmo não produz uma forma cristalina.
Uma atividade farmacêutica determinada é por certo o pré-requisito básico a ser preenchido por um agente farmaceuticamente ativoantes que o mesmo seja aprovado como um medicamento no mercado. Noentanto, existe uma variedade de exigências adicionais que um agente far-macêutico ativo tem que cumprir. Essas exigências são baseadas em diver-sos parâmetros que estão ligados com a natureza da própria substância ati-va. Sem ser restritivo, os exemplos desses parâmetros são a estabilidade doagente ativo sob diversas condições ambientais, sua estabilidade durante aprodução da formulação farmacêutica e a estabilidade do agente ativo nascomposições finais de medicamento. A substância farmaceuticamente ativausada para a preparação das composições farmacêuticas deve ser tão puraquanto possível e a sua estabilidade em armazenamento a longo prazo deveser garantida sob diversas condições ambientais. Isso é essencial para evi-tar o uso de composições farmacêuticas que contenham, além da substânciaativa principal, produtos de quebra da mesma, por exemplo. Nesses casos oconteúdo da substância ativa no medicamento pode sem menos do que a-quela especificada.
A distribuição uniforme do medicamento na formulação em umfator importante, especificamente quando o medicamento tem que ser admi-nistrado em doses baixas. Para assegurar uma distribuição uniforme, o ta-manho de partícula da substância ativa pode ser reduzido para um nível a-dequado, por exemplo, por trituração. Uma vez que a divisão da substânciafarmaceuticamente ativa como um efeito colateral da trituração (ou da mi-cronização) tem que ser evitada o tanto quanto possível, a despeito dascondições rígidas exigidas durante o processo, é essencial que a substânciaativa deva ser altamente estável através de todo o processo de trituração.
Somente se a substância ativa for suficientemente estável durante o proces-so de trituração é possível a produção de uma formulação farmacêutica ho-mogênea que sempre contenha a quantidade especificada da substânciaativa de uma maneira reproduzível.
Um outro problema que pode aparecer no processo de trituraçãopara a preparação da formulação farmacêutica desejada é a entrada de e-nergia ocasionada por esse processo e o esforço sobre a superfície dos cris-tais. Isso pode, em determinadas circunstâncias levar a mudanças polimórfi-cas, a uma amorfisação ou a uma mudança na treliça do cristal. Uma vezque a qualidade farmacêutica de uma formulação farmacêutica exige que asubstância ativa tenha a mesma morfologia cristalina, a estabilidade e aspropriedades da substância cristalina ativa também estão submetidas a exi-gências rigorosas a partir deste ponto de vista.
A estabilidade de uma substância farmaceuticamente ativa tam-bém é importante nas composições farmacêuticas para a determinação daduração em armazenamento do medicamento específico; a duração em ar-mazenamento é o espaço de tempo durante o qual o medicamento pode seradministrado sem nenhum risco. A alta estabilidade de um medicamento nascomposições farmacêuticas acima mencionadas sob diversas condições dearmazenamento é por essa razão uma vantagem adicional tanto para o pa-ciente como para o fabricante.
A absorção de umidade reduz o teor da substância farmaceuti-camente ativa como o resultado do aumento do peso ocasionado pela ab-sorção de água. As composições farmacêuticas com uma tendência a ab-sorver umidade têm que ser protegidas da umidade durante o armazena-mento, como por exemplo, pela adição de agentes de secagem adequadosou pelo armazenamento do fármaco em um ambiente no qual ele está prote-gido da umidade. Por esse motivo, de preferência, uma substância farma-ceuticamente ativa deve ser somente ligeiramente higroscópica.
Além disso, a disponibilidade de uma forma cristalina bem-definida permite a purificação da substância do fármaco através de recristalização.
À parte das exigências indicadas acima, deve ser em geralguardado na memória que qualquer mudança no estado sólido de uma com-posição farmacêutica que seja capaz de aumentar a sua estabilidade física equímica oferece uma vantagem significativa dobre formas menos estáveis aomesmo medicamento.
O objetivo da invenção é por esse motivo o de prover uma formacristalina estável de um composto A que satisfaça as exigências impostassobre as substâncias farmaceuticamente ativas como mencionado acima.
Objetivo da Invenção
Em um primeiro aspecto a presente invenção se refere a umaforma cristalina de um composto A.
Em um segundo aspecto a presente invenção se refere à formacristalina do composto A que tenha um padrão de difração de raios X sobrepó que compreenda picos a 18,84, 20,36 e 25,21 graus 2Θ (±0.05 graus 2Θ),em que o padrão de difração de raios X sobre pó é feito com a utilização deradiação CuKai.
Em um terceiro aspecto a presente invenção se refere ao com-posto A no qual pelo menos 50 % da referida substância está presente naforma de uma forma cristalina como definida anteriormente e em seguidaaqui, neste pedido de patente.
Na luz da eficácia farmacêutica do composto A, um quarto as-pecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou aum medicamento que compreende uma forma cristalina como definida ante-riormente e em seguida aqui, neste pedido de patente.
Em um quinto aspecto a presente invenção se refere ao uso deuma forma cristalina como definida anteriormente e em seguida aqui, nestepedido de patente para a preparação de uma composição farmacêutica queseja adequada para o tratamento ou a prevenção de doenças ou condiçõesque possam ser influenciadas pela inibição do co-transportador de glicosedependente de sódio SGLT, de preferência o SGLT2.
Em um sexto aspecto a presente invenção se refere ao uso deuma forma cristalina como definida anteriormente e em seguida aqui, nestepedido de patente para a preparação de uma composição farmacêutica queseja adequada para o tratamento ou a prevenção de distúrbios metabólicos.
Em um sétimo aspecto a presente invenção se refere ao uso deuma forma cristalina como definida anteriormente e em seguida aqui, nestepedido de patente para a preparação de uma composição farmacêutica paraa inibição do co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT2.
Em um oitavo aspecto a presente invenção se refere ao uso deuma forma cristalina como definida anteriormente e em seguida aqui, nestepedido de patente para a preparação de uma composição farmacêutica paraa prevenção da degeneração de células beta pancreáticas e/ou para melho-rar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas.
Em um nono aspecto a presente invenção se refere ao uso deuma forma cristalina como definida anteriormente e em seguida aqui, nestepedido de patente para a preparação de uma composição farmacêutica paraprevenir, tornar mais lenta, retardar ou tratar doenças ou condições atribuí-das a uma acumulação anormal de gordura no fígado em um paciente queesteja necessitando do mesmo.
Em um décimo aspecto a presente invenção se refere a um mé-todo para a fabricação da forma cristalina como definida anteriormente e emseguida aqui, neste pedido de patente, o referido método compreendendo asetapas que se seguem:
(a) dissolvendo o composto A em um solvente ou em uma mistu-ra de solventes para a formação de uma solução saturada ou aproximada-mente saturada;
(b) armazenando, de preferência com resfriamento a soluçãopara precipitar a forma cristalina e desse modo produzir uma suspensão;
(c) isolando o precipitado a partir da suspensão; e
(d) secando o precipitado até que qualquer excesso do referidosolvente ou da mistura de solventes tenha sido removido.
Outros aspectos da presente invenção se tornam, aparentes auma pessoa versada na técnica a partir da descrição detalhada que se se-gue da invenção e dos exemplos.
Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 mostra um difratograma de raios X sobre pó da formacristalina.
A Figura 2 mostra a análise térmica e a determinação do pontode fusão através de DSC da forma cristalina.
Descrição detalhada da invenção.
Surpreendentemente, foi descoberto que existe uma forma cris-talina do composto A que preenche necessidades importantes mencionadasacima, neste pedido de patente. Por conseqüência, a presente invenção serefere a uma forma cristalina do composto A.
Esta forma cristalina pode ser identificada por meio de seus pa-drões característicos de difração de raio X sobre pó (XRPD).
A forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração deraio X sobre pó que compreende picos a 18,84, 20,36 e 25,21 graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ), em que o referido padrão de difração de raios-X sobre pó éfeito com a utilização de radiação CuKa1.
Especificamente o referido padrão de difração de raios-X sobrepó compreende picos a 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 e 25,21 graus 2Θ(±0.05 graus 2Θ), em que o referido padrão de difração de raios-X sobre póé feito com a utilização de radiação CuKa1.
Mais especificamente, a forma cristalina é caracterizada por umpadrão de difração de raios-X sobre pó, feito com a utilização de radiaçãoCuKa1i que compreende picos em graus 2Θ (±0.05 graus 2Θ), como contidosna Tabelai.
Tabela 1: padrão de difração de raios-X sobre pó da forma cristalina (somen-te os picos até 30e em 2Θ estão relacionados):
<table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table>
Ainda mais especificamente, a forma cristalina é caracterizadapor um padrão de difração de raios-X sobre pó, feito com a utilização de ra-diação CuKa1, que compreende picos em graus 2Θ (±0.05 graus 2Θ), comomostrados na Figura 1.
Além disso, a forma cristalina do composto A é caracterizada porum ponto de fusão de cerca de 149eC ± 3QC (determinado através de DSC;avaliado como a temperatura do início; taxa de aquecimento de 10 K/minuto)A curva de DSC obtida está mostrada na Figura 2.
Os padrões de difração de raios-X sobre pó são registrados,dentro do âmbito da presente invenção, com a utilização de um STOE -STADI P-difratômetro em modo de transmissão equipado com um detectorsensível a localização (OED) e um anodo de Cu como uma fonte de radia-ção (CuKotI)^ = 1,54056 Á , 40kV, 40mA). Na Tabela 1 acima os valores»2θ" [9] indicam o ângulo de difração em graus e os valores "d"[Â] indicam asdistancias específicas em Á entre os planos das treliça. A intensidade mos-trada na Figura 1 é dada em unidades de cps (contagens por segundo).
Com a finalidade de permitir ser levado em conta o erro experi-mental, os valores 2Θ acima descritos devem ser considerados acuradosdentro de ± 0,05 graus 2Θ. Isso quer dizer, quando for avaliado se a amostradada de cristais do composto A é a forma cristalina de acordo com a inven-ção, um valor de 2Θ que seja observado de forma experimental para a a-mostra deve ser considerado idêntico com o valor característico descrito a-cima, se ele ficar dentro dos ± 0,05 graus 2Θ do valor característico.
O ponto de fusão é determinado por DSC (Calorimetria de Var-redura Diferencial) usando um DSC 821 (Mettler Toledo).
Um aspecto adicional da invenção se refere a um método para afabricação da forma cristalina do composto A como definido anteriormente eem seguida aqui, neste pedido de patente, o referido método compreenden-do as etapas que se seguem:
(a) dissolvendo o composto A em um solvente ou em uma mistu-ra de solventes para a formação de uma solução saturada ou aproximada-mente saturada;
(b) armazenando, a solução para precipitar a forma cristalina apartir da solução;
(c) removendo o precipitado a partir da solução; e
(d) secando o precipitado até que qualquer excesso do referidosolvente ou da mistura de solventes tenha sido removido.
As expressões "saturado" ou "quase saturado" estão relaciona-das ao material de partida do composto A na forma usada na etapa (a). Porexemplo, uma solução que está saturada com relação ao material de partidado composto A pode estar super saturada com relação a forma cristalina.
Os solventes adequados são de preferência selecionados a par-tir do grupo que consiste em C1-4 alcanóis, água, acetato de etila, acetonitri-Ia, acetona, éter de dietila e as misturas de dois ou mais desses solventes.
De mais preferência, os solventes são selecionados a partir dogrupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, éter dedietila, acetona, água e a mistura de dois ou mais desses solventes, especi-ficamente as misturas de um ou mais dos referidos solventes orgânicos comágua.
Os solventes de preferência específica são selecionados a partirdo grupo que consiste em acetato de etila, etanol, isopropanol e as misturasde etanol e/ou isopropanol com água.
No caso que for tomada uma mistura de água com um ou maisC1-4 alcanóis, especificamente de metanol, etanol e/ou isopropanol, de maispreferência de etanol, uma proporção de preferência em volume de água: oalcanol fica na faixa a partir de cerca de 1 : 4 até 4 : 1, de mais preferência apartir de cerca de 1 : 2 até 2 : 1; ainda de mais preferência a partir de cercade 2 : 3 até 3 : 2.
De preferência a etapa (a) é executada em cerca da temperaturaambiente (cerca de 20SC) ou em uma temperatura elevada de até o ponto deebulição do solvente ou da mistura de solventes usada.
Com a finalidade de reduzir a solubilidade do composto A nasolução, na etapa (a) e/ou na etapa (b) um ou mais solventes ou não-solventes podem ser adicionados, de preferência durante a etapa (a) ou noinício da etapa (b). A água é um exemplo adequado de um anti-solvente ounão solvente. A quantidade de anti-solvente ou de não solvente de uma mis-tura dos mesmos é escolhida de preferência para ser obtida uma soluçãosuper saturada ou quase super saturada.
Na etapa (b) a solução é armazenada durante um espaço detempo suficiente para ser obtido um precipitado. A temperatura da soluçãona etapa (b) é cerca da mesma ou mais baixa do que na etapa (a). Durantea armazenagem a temperatura da solução contendo o composto A é de pre-ferência abaixada, de preferência até uma temperatura na faixa de 209C atéO9C ou mesmo mais baixa. A etapa (b) pode ser executada com ou sem agi-tação. Como é conhecido das pessoas versadas na técnica, pelo período detempo e a diferença de temperatura na etapa (b) o tamanho, formato e aqualidade dos cristais obtidos podem ser variados. Além disso, a cristaliza-ção pode ser induzida por meio de métodos como os conhecidos na técnica,por exemplo, pra arranhadura ou esfregação. Opcionalmente a solução(quase) saturada pode ser inoculada com cristais como semente.
Na etapa (c) o(s) solvente(s) pode(m) ser removido(s) a partir doprecipitado or meio de métodos conhecidos como por exemplo, filtragem,filtragem por sucção, decantação ou centrifugação.Na etapa (d) um excesso do(s) solvente(s) é removido a partir doprecipitado por meio de métodos conhecidos de uma pessoa versada natécnica, como por exemplo, através da redução da pressão parcial do(s) sol-vente(s), de preferência sob vácuo, e/ou pelo aquecimento acima de cercade 20-C, de preferência em uma faixa de temperatura abaixo de 80QC, aindade mais preferência abaixo de 509C.
O composto A pode ser sintetizado através de métodos comoespecificamente e/ou geralmente descritos ou citados no pedido de patenteinternacional WO 2005/ 092877. Além disso, as propriedades biológicas docomposto A podem ser investigadas como está descrito no pedido de paten-te internacional WO 2005/ 092877 que fica incorporado aqui, neste pedidode patente, por referência em sua totalidade.
A forma cristalina de acordo com a invenção é de preferênciaempregada como uma substância ativa do fármaco em forma substancial-mente pura, quer dizer, essencialmente isento de outras formas cristalinasdo composto A. Não obstante, a invenção também abrange a forma cristali-na como definida aqui, neste pedido de patente em mistura com outra formaou formas cristalinas. Deve a substância ativa do fármaco ser uma misturade formas cristalinas, é de preferência que a substância compreenda pelomenos 50% da forma cristalina como descrita aqui, neste pedido de patente.
Em vista da sua capacidade de inibir a atividade SGKT, a formacristalina de acordo com a invenção é adequada para a preparação de com-posições farmacêuticas para o tratamento e/ou o tratamento preventivo detodas aquelas condições ou doenças que podem ser afetadas através dainibição da atividade de SGLT, especificamente a atividade SGLT-2. Por es-se motivo, a forma cristalina é especificamente adequada para a preparaçãode composições farmacêuticas para a prevenção ou o tratamento de doen-ças, especificamente distúrbios metabólicos, ou condições tais como a dia-bete mellitus do tipo 1 e tipo 2, complicações de diabetes (tais como, porexemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras, macroangiopatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, hiperinsuli-nemia, distúrbio metabólico da glicose, resistência a insulina, síndrome me-tabólica, dislipidemias de origens diferentes, aterosclerose e doenças rela-cionadas, obesidade, pressão arterial elevada, insuficiência cardíaca crôni-ca, edema e hiperuricemia. A forma cristalina também é adequada para apreparação de composições farmacêuticas para a prevenção da degenera-ção de células beta tais como, por exemplo, a apoptose ou a necrose dascélulas beta pancreáticas. A forma cristalina também é adequada para apreparação de composições farmacêuticas para aumentar ou restaurar afuncionalidade de células pancreáticas, e também para o aumento do núme-ro e tamanho das células beta pancreáticas. A forma cristalina de acordocom a invenção também pode ser usada para a preparação de composiçõesfarmacêuticas úteis como diuréticos ou anti-hipertensores e adequada para aprevenção e o tratamento de insuficiência renal aguda.
Através da administração da forma cristalina de acordo com estainvenção uma acumulação anormal de gordura no fígado pode ser reduzidaou inibida. Por essa razão de acordo com outro aspecto da presente inven-ção é provido um método para, prevenir, tornar mais lenta, retardar ou tratardoenças ou condições atribuídas a uma acumulação anormal de gordura nofígado em um paciente que esteja necessitando do mesmo, em que umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção é administra-da. Doenças ou condições que são atribuídas a uma acumulação anormalde gordura no fígado são especificamente selecionadas a partir do grupoque consiste de gordura geral no fígado, gordura do fígado não alcoólica(NAFL), esteatohepatite não alcoólica (NASH), gordura do fígado induzidapor hiperalimentação, gordura do fígado diabética, gordura do fígado induzi-da por alcoolismo ou gordura do fígado tóxica.
De forma específica, a forma cristalina de acordo com a inven-ção é adequada para a preparação de composições farmacêuticas para aprevenção ou tratamento de diabetes, especificamente do diabete mellitusdo tipo 1 e do tipo 2, e/ou complicações diabéticas.
Além disso, a forma cristalina de acordo com a invenção é espe-cificamente adequada para a prevenção ou o tratamento de excesso de pe-so, obesidade (incluindo a obesidade da classe I, classe Il e/ou classe III),obesidade visceral e/ou obesidade abdominal.
A dosagem requerida para ser alcançada a atividade correspon-dente para o tratamento ou a prevenção depende usualmente do paciente,da natureza e da gravidade da doença ou condição e do método e freqüên-cia de administração e é para ser decidida pelo médico do paciente. Conve-nientemente a dosagem pode ser a partir de 1 até 100 mg, de preferência de1 até 30 mg por via intravenosa, e de 1 até 1000 mg, de preferência de 1 até100 mg, por via oral, em cada caso administrada de 1 a 4 vezes por dia. Pa-ra essa finalidade, as composições farmacêuticas de acordo com a invençãocompreendem, de preferência, a forma cristalina em conjunto com um oumais veículos e/ou diluentes inertes convencionais. Essas composições far-macêuticas podem ser formuladas como preparações galênicas convencio-nais tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspen-sões ou supositórios.
O exemplo de síntese que se segue serve para ilustrar um mé-todo para a preparação do composto A e sua forma cristalina. Ele deve serconsiderado somente como um método possível descrito a titulo de exemplo,sem restringir a invenção ao seu conteúdo.
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I
<formula>formula see original document page 13</formula>
(5-bromo-2-cloro-fenilM4-metoxi-fenil)-metanona
38,3 ml cloreto de oxalila e 0,8 ml de dimetilformamida são adi-cionados a uma mistura de 100 g do ácido 5-bromo-2-cloro-benzóico em 500ml de diclorometano. A mistura de reação é agitada durante 14 h, em segui-da filtrada e separada de todos os constituintes voláteis no evaporador gira-tório. O resíduo é dissolvido em 150 ml de diclorometano, a solução é resfri-ada para -5°C, e 46,5 g de anisola são adicionados. Em seguida 51,5 g tri-cloreto de alumínio são adicionados em lotes de tal forma que a temperaturanão exceda a 5°C. A solução é agitada durante outra 1 h a de 1 até 5°C eem seguida vertida por cima de gelo triturado. A fase orgânica é separada, euma fase aquosa é extraída outra três vezes com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas são lavadas com 1 M ácido clorídrico aquoso, duasvezes com um 1 M solução aquosa de hidróxido de sódio e com salmoura.Em seguida a fase orgânica é secada, o solvente é removido e o resíduo érecristalizado em etanol.
Rendimento: 86,3 g (64% da teoria)
Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br+CI) [M+H]+
Exemplo II
<table>table see original document page 14</column></row><table>
4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxi-benzil)-benzeno
Uma solução de 86,2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona e 101,5 ml trietilsilano em 75 ml de diclorometano e 150 mlde acetonitrila é resfriada para 10°C. Em seguida com agitação são adicio-nados 50,8 ml de etearato de tri fluoreto de boro, de tal forma que a tempe-ratura não exceda a 20°C. A solução é agitada durante 14 h à temperaturaambiente, antes que outros 9 ml de trietilsilano e 4,4 ml de etearato de triflu-oreto de boro sejam adicionados. A solução é agitada durante mais 3 h a 45até 50°C e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Uma soluçãode 28 g de hidróxido de potássio em 70 ml de água é adicionada, e a misturaresultante é agitada durante 2 h. Em seguida a fase orgânica é separada afase aquosa é extraída outra três vezes com éter de diisopropila. As fasesorgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 2 M de uma soluçãoaquosa de hidróxido de potássio e uma vez com salmoura e em seguida se-cada sobre sulfato de sódio. Depois que o solvente tenha sido removido oresíduo é lavado em etanol, separado de novo e secado a 60°C.Rendimento: 50,0 g (61% da teoria)
Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+CI)[M+H]+
Exemplo Ill
<formula>formula see original document page 15</formula>
4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol
Uma solução de 14,8 g 4-bromo-1-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-benzeno in 150 ml diclorometano é resfriada em um banho de gelo. Em se-guida 50 ml de 1 M solução de tribrometo de boro em diclorometano são a-dicionados, e a solução é agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Asolução é em seguida resfriada de novo em um banho de gelo, e uma solu-ção aquosa saturada de carbonato de potássio é adicionada gota a gota. Àtemperatura ambiente a mistura é ajustada com 1 M ácido clorídrico aquosopara um pH de 1, a fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraídaoutras três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas sãosecadas sobre sulfato de sódio, e o solvente é removido completamente.
Rendimento: 13.9 g (98% da teoria)
Espectrometria de massa (ESI ): m/z = 295/297/299 (Br+CI) [M-H]-
Exemplo IV
<formula>formula see original document page 15</formula>
Uma solução de 13,9 g 4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenol em 140ml de diclorometano é resfriada em um banho de gelo. Em seguida 7,54 g decloreto de terc-butildimetilsilila em 20 ml de diclorometano são adicionadosseguidos por 9,8 ml de trietilamina e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina. A solu-ção é agitada durante 16 h à temperatura ambiente e em seguida diluídacom 100 ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada duas vezes com 1Mácido clorídrico aquoso e uma vez com uma solução aquosa de carbonatode hidrogênio e em seguida secada sobre sulfato de sódio. Depois do sol-vente ter sido removido o resíduo é filtrado através de sílica-gel (ciclohexa-no/acetato de etila 100:1).
Rendimento: 16,8 g (87% da teoria)
Espectrometria de massa (El): m/z = 410/412/414 (Br+CI) (M]+
Exemplo V
<formula>formula see original document page 16</formula>
2.3,4.6-tetracis-Q-(trimetilsilil)-P-qlicopiranona
Uma solução de 20 g de D-glicono-1,5-lactona e 98,5 ml de N-metilmorfolino em 200 ml de tetraidrofurano é resfriada para -5 °C. Em se-guida 85 ml de cloreto de trimetilsilila são adicionados gota a gota de tal for-ma que a temperatura não exceda a 5 °C. A solução é em seguida agitadadurante 1 h à temperatura ambiente, 5 h a 35 0C e de novo durante 14 h àtemperatura ambiente. Depois da adição de 300 ml de tolueno a solução éresfriada em um banho de gelo, e 500 ml de água são adicionados de talforma que a temperatura não exceda a 10°C. A fase orgânica é em seguidaseparada e lavada em cada caso uma vez com uma solução aquosa de fos-fato de sódio dihidrogênio, água e salmoura. O solvente é removido, o resí-duo é tomado em 250 ml de tolueno, e o solvente é de novo removido com-pletamente.
Rendimento: 52,5 g (aprox. 90% puro)
Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+Exemplo Vl
<formula>formula see original document page 17</formula>
1 -cloro-4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-2-(4-ídroxibenzil)-benzeno
Uma solução de 4,0 g de [4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi]-ferc-butil-dimetil-silano em 42 ml de éter de dietila seco é resfriada para -80 0Csob argônio. 11,6 ml de uma 1,7 M solução de terc-butilítio em pentano sãoadicionados lentamente gota a gota à solução resfriada, e em seguida a so-lução é agitada durante 30 min a -80 0C. Esta solução é em seguida adicio-nada gota a gota através de uma agulha de transferência que é resfriadacom gelo seco, para uma solução de 4,78 g de 2,3,4,6-tetracis-O-(trimetilsilil)-D-glicopiranona em 38 ml de éter de dietila resfriado para -80 °C.
A solução resultante é agitada durante 3 h a -78 0C. Em seguida uma solu-ção de 1,1 ml de ácido metanossulfônico em 35 ml de metanol é adicionadae a solução é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A solução é emseguida neutralizada com carbonato de sódio hidrogênio sólido, acetato deetila é adicionado e o metanol é removido junto com o éter. Uma soluçãoaquosa de carbonato de hidrogênio é adicionada à solução restante, e a mis-tura resultante é extraída quatro vezes com acetato de etila. As fases orgâ-nicas são secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissol-vido em 30 ml de acetonitrila e 30 ml de diclorometano e a solução é resfria-da para -10 °C. Depois da adição de 4,4 ml de trietilsilano, são adicionados2,6 ml de etearato de trifIuoreto de boro gota a gota de tal forma que a tem-peratura não exceda a -5 °C. Depois que a adição é completada a solução éagitada durante outras 5 h a -5 até -10 0C e em seguida extinta pela adiçãode uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio. A fase orgânica é sepa-rada, e a fase aquosa é extraída quatro vezes com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, o solvente é re-movido, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (dicloro-metano/metanol 1:0->3:1). O produto em seguida obtido é uma mistura deaproximadamente 6:1 de β/α que pode ser convertida no β-anômero puropela acetilação global dos grupos hidróxi com anidrido acético e piridina emdiclorometano e a recristalização do produto a partir de etanol. O produtoassim obtido é convertido no composto do titulo por meio de desacetilaçãoem metanol com uma solução aquosa de 4 M de hidróxido de potássio.
Rendimento: 1,6 g (46% da teoria)
Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]+
Preparação do composto A:
<formula>formula see original document page 18</formula>
1-cloro-4-(B-D-qlicopiranos-1-il)-2-f4-(^SMetraidrofuran-3-iloxi)-benzin-benzeno.
0,19 g de (/?)-3-(4-metilfenilsulfoniloxi)-tetraidrofurano são adi-cionados a uma mistura de 0,20 g de 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibenzil)-benzeno e 0,29 g de carbonato de césio em 2,5 ml de dimetil-formamida. A mistura é agitada a 75 0C durante 4 h, antes que outras 0,29 gde carbonato de césio e de 0,19 g de (/?)-3-(4-metilfenil-sulfonilóxi)-tetraidrofurano sejam adicionados. Depois de uma agitação adicional duran-te 14 h á 75 0C a mistura é resfriada para a temperatura ambiente e é adi-cionada salmoura. A mistura resultante é extraída com acetato de etila, osextratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, e o sol-vente é removido. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel(diclorometano/metanol 1:0 -> 5:1).
Rendimento: 0,12 g (49% da teoria)
Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
Preparação da forma cristalina:
Variante 1:
30 mg de l-cloro^B-D-glicopiranos-l-il-4-S,)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno (obtido como descrito acima) são dis-solvidos em 0,8 ml de acetato de etila (contendo de 0,5 a 3% de água)quando aquecendo para cerca de 50 °C. A solução é deixada resfriar lenta-mente (cerca de 1 até 3 h) para cerca de 20 °C. Depois de 48 h a forma cris-talina é isolada como cristais brancos por filtragem. Um excesso do solventeé removido pelo armazenamento dos cristais em temperatura elevada (40até 50 °C) durante cerca de 3 até 4 h em pressão reduzida.
Variante 2:
1 g de l-cloro^-ÍB-D-glicopiranos-l-iO^-K-ífSj-tetraidrofuran-S-ilóxi)-benzil]-benzeno é dissolvido em 5 ml de uma mistura de água/etanol (2: 3 proporção em volume) quando do aquecimento para cerca de 50 °C. 8 mlde água são adicionados e a solução é deixada resfriar para 20 0C em de 1até 3 h. Depois de 16 h a forma cristalina é isolada como cristais brancos pormeio de filtragem. O excesso de solvente é removido pelo armazenamentodos cristais em temperatura elevada (40 to 50 °C) durante cerca de 4 to 6 h.Variante 3:
1 g 1 -cloro-4-(p-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-(('S>tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno são dissolvidos em 11 ml de isopropanol quando doaquecimento para cerca de 50 °C. A solução é deixada resfriar para 20 0Cem de 1 até 3 h. Depois de 16 h a forma cristalina é isolada como cristaisbrancos por meio de filtragem. O solvente residual é removido pelo armaze-namento dos cristais em temperatura elevada (40 to 50 °C) durante cerca de4 to 6 h.
Variante 4:
8,9 g de l-cloro^-ÍB-D-glicopiranos-l-iO^-^-ífSj-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno são dissolvidos em 60 ml de uma mistura de á-gua/etanol (2 : 3 proporção em volume) quando do aquecimento para cercade 50°C. A solução é deixada resfriar para 20°C em 3 h e o composto crista-lino é isolada por meio de filtragem. O sólido branco separado é secado a40°C durante 16 h para um rendimento de cerca de 6 g da forma cristalina.

Claims (11)

1. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é de 1-cloro-4(B-D-glicopiranos-l-iO^-K-ífS^-tetraidrofuran-S-ilóxO-benzill-benzeno ten-do um padrão de difração de raios X sobre pó que compreende picos a 18,84, 20,36 e 25,21 graus 2Θ (±0,05 grau 2Θ), em que o referido padrão dedifração de raios X sobre pó é feito com a utilização de radiação de CuKa1.
2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-da pelo fato de que o padrão de difração de raios X sobre pó ainda compre-ende picos a 14,69, 19,16 e 19,50 graus 2Θ (±0,05 grau 2Θ), em que o refe-rido padrão de difração de raios X sobre pó é feito com a utilização de radia-ção de CuKaI-
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1 -il)-2-[4-((S^-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, em quepelo menos 50% da referida substância está presente na forma da formacristalina como definida na reivindicação 1 ou 2.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende a forma cristalina como definida na reivindicação 1 ou 2.
5. Uso da forma cristalina, como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição far-macêutica que seja adequada para o tratamento ou a prevenção de doençasou condições que possam ser influenciadas por meio da inibição do co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT.
6. Uso da forma cristalina, como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição far-macêutica que seja adequada para o tratamento ou a prevenção de distúr-bios metabólicos, em particular de um distúrbio metabólico selecionado dogrupo que consiste em diabetes mellitus do tipo 1 ou do tipo 2, complicaçõesde diabetes, acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, hiperinsuli-nemia, distúrbio metabólico da glicose, resistência à insulina, síndrome me-tabólica, dislipidemias de origens diferentes, aterosclerose e doenças rela-cionadas, obesidade, pressão arterial elevada, insuficiência cardíaca crôni-ca, edema e hiperuricemia.
7. Uso da forma cristalina, como definida na reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição far-macêutica para o tratamento de diabetes, particularmente diabetes mellitusdo tipo 1 ou do tipo 2, e/ou complicações de diabetes.
8. Uso da forma cristalina, como definida na reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição far-macêutica para a inibição do co-transportador de glicose dependente de só-dio SGLT2.
9. Uso da forma cristalina, como definida na reivindicação 1 ou- 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição far-macêutica para a prevenção da degeneração de células beta pancreáticase/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade das células beta pancreá-ticas.
10. Uso da forma cristalina, como definida na reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição far-macêutica para a prevenção ou tratamento do excesso de peso, obesidade,obesidade visceral e/ou obesidade abdominal.
11. Método para a fabricação da forma cristalina, como definidana reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende as se-guintes etapas:(a) dissolver o 1-cloro-4-(&-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-(CRJ-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno em um solvente ou em uma mistura desolventes para a formação de uma solução saturada ou aproximadamentesaturada;(b) armazenar a solução para precipitar a forma cristalina comodefinida na reivindicação 1 ou 2, a partir da solução e dessa forma produziruma suspensão;(c) isolar o precipitado a partir da suspensão; e(d) secar o precipitado até que qualquer excesso do referido sol-vente ou da mistura de solventes tenha sido removido.
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