ES2337682T3 - Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de la gsk3. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: Z es N; Y es CONR5; X es N; P es fenilo; Q es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; R es alquilC1-6NR10R11; m es 0; n es 0; R5 es hidrógeno; R10 es hidrógeno, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo o alquilC0-6heteroarilo; R11 es alquilC0-6cicloalquiloC3-6; como una base libre o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de la GSK3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I, en forma de una base libre o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia.
Antecedentes de la invención
La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3, por sus siglas en inglés) es una proteína serina/treonina cinasa compuesta por dos isoformas (\alpha y \beta), que son codificadas por distintos genes pero son altamente homólogas en el dominio catalítico. La GSK3 se expresa extensamente en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila diversos substratos incluyendo tau, \beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y factor 2b de iniciación de la elongación (eIF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína cinasa B, que fosforila la GSK3 en el resto de serina 9 y lo inactiva.
Demencias en la Enfermedad de Alzheimer (EA) y taupatías
La EA se caracteriza por deterioro cognitivo, disfunción colinérgica y muerte neuronal, ovillos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de \beta-amiloide. La secuencia de estos hechos en la EA no está clara, pero se cree que está relacionada. La glucógeno sintasa cinasa 3\beta (GSK3\beta) o Tau (\tau) que fosforila la cinasa fosforila selectivamente a la proteína \tau asociada a los microtúbulos en las neuronas en los sitios que están hiperfosforilados en los cerebros con EA. La proteína \tau hiperfosforilada tiene menos afinidad por los microtúbulos y se acumula como filamentos en doble hélice, que son los componentes principales que constituyen los ovillos neurofibrilares y las hebras de neurópilo en cerebros con EA. Esto da como resultado la despolimerización de microtúbulos, que conduce al deterioro de axones y distrofia neurítica. Los ovillos neurofibrilares se encuentran de modo consistente en enfermedades tales como la EA, esclerosis lateral amiotrófica, parkinson-demencia de Gaum, degeneración corticobasal, demencia pugilística y traumatismo craneal, síndrome de Down, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos primarios de hipocampo da como resultado la hiperfosforilación de \tau y un estado similar a los filamentos de doble hélice mediante la inducción de actividad GSK3\beta, seguido por la interrupción del transporte axonal y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem. 121:179-188,1997). La GSK3\beta marca preferentemente los ovillos neurofibrilares y se ha demostrado que es activa en las neuronas preovillo en cerebros con EA. Los niveles de proteína GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con EA. Además, la GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2.719-2.723, 1.996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. Así, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en el desarrollo así como en los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades referidas anterior-
mente.
Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas
Se ha demostrado que la activación mediada por el factor de crecimiento de la ruta PI3K/Akt juega un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes (Bhat et. al., PNAS 97:11.074-11.079 (2.000)) indican que la actividad de la GSK3\beta aumenta en modelos celulares y animales de neurodegeneración tales como isquemia cerebral o después de privación del factor de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación de sitios activos aumentó en neuronas vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que normalmente se pensaba que tenía lugar en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y demencia por VIH, apoplejía isquémica y traumatismo craneal. El litio fue neuroprotector en la inhibición de la apoptosis en las células y en el cerebro con dosis que dieron como resultado la inhibición de la GSK3\beta. Así, los inhibidores de la GSK3\beta podrían ser útiles en la atenuación del desarrollo de enfermedades neurodege-
nerativas.
Trastornos bipolares (TB)
Los trastornos bipolares se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. El litio se ha usado para tratar el TB basándose en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es el estrecho margen terapéutico y el peligro de sobredosis, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe la GSK3 en concentraciones terapéuticas ha aumentado la posibilidad de que esta enzima represente un objetivo clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1.664-1.668, 1.996; Klein y Melton; PNAS 93:8.455-8.459, 1.996). La inhibición de la GSK3\beta puede ser por lo tanto de importancia terapéutica en el tratamiento del TB así como en pacientes con EA con trastornos afectivos.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Esquizofrenia
La GSK3 está implicada en las cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, en particular durante el desarrollo neural. Kozlovsky et al. (Am. J. Psychiatry, mayo de 2.000; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3\beta eran 41% inferiores en los pacientes esquizofrénicos que en los individuos de comparación. Este estudio indica que la esquizofrenia implica patología del neurodesarrollo y que la regulación anormal de la GSK3 podía desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se han indicado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes que presentan esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport. 9:1.379-1.383 (1.998)).
Diabetes
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en los músculos esqueléticos mediante la desfosforilación y así activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de reposo, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa mediante desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en los músculos de pacientes diabéticos de Tipo II (Nikoulina et al., Diabetes, Febrero de 2.000; 49 (2): 263-71). La inhibición de la GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa por su conversión en glucógeno. La inhibición de la GSK3 puede ser, 
\hbox{por lo tanto, de importancia
terapéutica en el tratamiento  de la diabetes de Tipo I y Tipo II y
neuropatía diabética.}
Caída del cabello
La GSK3 fosforila y degrada la \beta-catenina. La \beta-catenina es un efectuador de la ruta para la síntesis de la queratonina. La estabilización de la \beta-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo de cabello. Los ratones que expresan una \beta-catenina estabilizada por mutación de sitios fosforilados por GSK3 experimentan un proceso que se parece a la morfogénesis de nuevo cabello. (Gat et al., Cell, 25 de Nov. de 1.998; 95 (5):605-14)). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papila dérmica, normalmente establecidos sólo en la embriogénesis. Así, la inhibición de la GSK3 puede ofrecer tratamiento para la calvicie.
Anticonceptivos orales
Vijajaraghavan et al. (Biol. Reprod. 2000 Jun; 62 (6):1647-54) publicaron que la GSK3 es alta en espermatozoides móviles frente a inmóviles. La inmunocitoquímica puso de manifiesto que la GSK3 está presente en el flagelo y la parte anterior de la cabeza del espermatozoide. Estos datos sugieren que la GSK3 podría ser un elemento clave subyacente en el inicio de la movilidad en el epidídimo y la regulación de la función de espermatozoides maduros. Los inhibidores de la GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos para hombres.
El documento WO 01/068612 se refiere a compuestos de pirazina sustituidos con arilo que están indicados para actuar como bloqueadores de los canales de sodio, y como tales son útiles en el tratamiento de la mejora de enfermedades neurodegenerativas incluida la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson, así como la neuropatía diabética.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un efecto inhibidor selectivo en la GSK3, así como que tengan una buena biodisponibilidad. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I
1
en la que:
Z es N;
Y es CONR^{5};
X es N;
P es fenilo;
Q es anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene un nitrógeno;
R es alquilC_{1-6}NR^{10}R^{11};
m es 0;
n es 0;
R^{5} es hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno, alquilC_{0-6}cicloalquiloC_{3-6},
alquilC_{0-6}fenilo o alquilC_{0-6}heteroarilo;
R^{11} es alquilC_{0-6}cicloalquiloC_{3-6};
como una base libre o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización de este aspecto se proporcionan compuestos de fórmula I, en los que alquiloC_{1-6} en alquilC_{1-6}
NR^{10}R^{11} representa propilo; R^{10} y R^{11} representa ciclobutilo; y Q representa piridina.
En otro aspecto de la invención se proporcionan los compuestos siguientes: hidrocloruro de 3-Amino-6-{4-[3-(diciclobutilamino)propil]fenil}-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal, solvato o sal de solvato alternativa farmacéuticamente aceptable de la misma.
A continuación se listan las definiciones de diversos términos y expresiones usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se debe entender que cuando en esta memoria descriptiva se califica un grupo como "anteriormente definido en la presente memoria", "definido anteriormente en la presente memoria", "es como se define más arriba" o "son como se definen más arriba", dicho grupo abarca la primera ocurrencia y la definición más amplia, así como todas y cada una de las definiciones preferidas para ese grupo.
Para evitar dudas, debe entenderse que en esta memoria descriptiva "C_{0-6}" significa un grupo de carbonos que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Alquilo C_{1-6} puede ser: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, hexilo.
Ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, las terminologías "heteroarilo" y "anillo heteroaromático de 6 miembros" que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S pueden ser, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, triazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C o N" puede ser, pero no se limita a, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene un heteroátomos seleccionado independientemente de N" puede ser, pero no se limita a, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo.
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente en la presente memoria, así como a sus sales. Las sales para usar en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de Fórmula I.
Se pueden emplear ácidos tanto orgánicos como inorgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, de los compuestos de esta invención. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención, que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo o una sal con una base orgánica, que proporciona un catión fisiológicamente aceptable.
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Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos diastereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos que poseen actividad inhibidora de la GSK3.
Se debe entender que la presente invención se refiere a todas y cada una de las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos de fórmula I para uso terapéutico, en especial compuestos que son útiles para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) en mamíferos, incluyendo el ser humano. En particular, los compuestos de fórmula I presentan una afinidad selectiva para GSK-3.
Métodos de preparación
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A lo largo de la siguiente descripción de dichos procedimientos se entiende que, donde sea apropiado, se añadirán grupos protectores adecuados y se eliminarán posteriormente, de los diversos agentes reaccionantes y compuestos intermedios de una manera que se entenderá fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Se describen procedimientos convencionales para usar dichos grupos protectores además de ejemplos de grupos protectores adecuados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999.
Métodos de Preparación de Compuestos Intermedios
El procedimiento para la preparación de los intermedios, en los que Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, A, m y n se definen, a menos que se indique lo contrario, como en la fórmula I, comprende:
2
(i)
la halogenación de un compuesto de fórmula II, en la que Z es N y X son N o CH, R^{12} es hidrógeno, alquiloC_{1-6} o cuando R^{12} es hidrógeno en la forma de una sal tal como una sal de sodio, para obtener un compuesto de fórmula III, se puede llevar a cabo utilizando un reactivo halogenante adecuado tal como yodo, bromo, cloro, sales de haluro tales como ICl, BrCl o HOCl u otros reactivos de halogenación adecuados tales como N-bromosuccinimida o tribromuro de fósforo. La reacción se puede catalizar mediante metales o ácidos tales como Fe, sales de Cu, ácido acético o ácido sulfúrico o se la puede ayudar mediante agentes oxidantes tales como ácido nítrico, peróxido de hidrógeno o trióxido de azufre. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como agua, ácido acético o cloroformo a una temperatura en el intervalo de -70ºC a +100ºC.
3
(ii)
la amidación de un compuesto de fórmula III, en la que Z es N y X son N o CH, R^{12} es alquiloC_{1-6} para obtener un compuesto de fórmula IV, en la que Y es CONR^{5,} se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula III con la amina apropiada tal como un compuesto de fórmula W,
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4 
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\quad
en la que Q, R^{4} y m son como se definen más arriba. La reacción se puede llevar a cabo sola o usando un disolvente adecuado tales como N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o acetato de etilo a una temperatura que se extiende desde -25ºC a +150ºC. Se puede ayudar a la reacción utilizando una base tal como carbonato potásico, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o un ácido tal como trimetilaluminio o ácido p-toluensulfónico.
(iii)
la amidación de un compuesto de fórmula III, en la que R^{12} es hidrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IV, en la que Y es CONR^{5} y R^{4} es un sustituyente que no es susceptible a ciertos agentes de acoplamiento, se puede llevar a cabo mediante la activación de un compuesto de fórmula III tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento tales como 1,3-diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra- metiluronio, 1,1'-carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrame- tiluronio, donde se puede ayudar a la reacción por adición de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, o utilizando un reactivo de haluro de acilo tal como cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, seguido por tratamiento con la amina apropiada tal como un compuesto de fórmula V, en un disolvente apropiado tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o tetrahidrofurano y a una temperatura de reacción entre 0ºC y reflujo. Se puede ayudar a la reacción utilizando una base tal como carbonato potásico o una trialquilamina por ejemplo trietilamina o N-etil-N,N-diisopropilamina
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5 
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(iv)
la conversión de un compuesto de fórmula VI, en la que P, R^{3}, n y alquiloC_{1-6} son como se definen más arriba, en un compuesto de fórmula VII, en la que P, R^{3}, R^{10}, R^{11}, n y alquiloC_{1-6} son como se definen más arriba, se puede llevar a cabo mediante la reacción con un aldehído apropiado (R^{10}CHO y/o R^{11}CHO) y/o una cetona (R^{10}(CO)R^{11}) en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o metanol en presencia de un ácido adecuado tal como ácido acético seguido por la adición de un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico y a una temperatura de reacción entre 0ºC y +50ºC.
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Métodos de Preparación de Productos Finales
Otro objeto de la invención son los procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula general I, en la que Y, X, Z, P, Q, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, A, m y n se definen, a menos que se especifique lo contrario, como en la fórmula I, que comprenden:
A
acoplamiento deshalogenado, en el que R^{3} y R^{4} son sustituyentes que no son susceptibles a ciertos agentes en la reacción, de un compuesto de fórmula IV con una especie arilo apropiada para dar un compuesto de fórmula I:
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6 
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Así, el acoplamiento deshalogenado según el procedimiento A se puede llevar a cabo mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV con un ácido aril borónico o éster borónico apropiado. La reacción se puede llevar a cabo utilizando un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2} o Pd(OAc)_{2} con o sin un ligando tal como P(terc-butil)_{3} o, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o un catalizador de níquel tal como níquel sobre carbón o Ni(dppe)Cl_{2} junto con Zn y trifenilfosfinatrimetasulfonato de sodio. Una base adecuada tal como una alquilamina por ejemplo trietilamina, o carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico o fluoruro de cesio se puede utilizar en la reacción, que se lleva a cabo en el intervalo de temperaturas entre +20ºC y +160ºC utilizando un baño de aceite o un horno de microondas en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano/agua o N,N-dimetilformamida. El ácido aril borónico o éster borónico se puede formar a partir de un compuesto de fórmula VII utilizando una base adecuada tal como butil litio y un compuesto de boro adecuado tal como borato de trimetilo o borato de triisopropilo. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico por ejemplo tetrahidrofurano o hexano en un intervalo de temperatura entre -78ºC y +20ºC;
La sal clorhídrica del compuesto de fórmula I se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula I por tratamiento con ácido clorhídrico en un intervalo de temperatura entre 0ºC y +25ºC, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o mezcla cloruro de metileno/metanol.
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Ejemplos de trabajo
Ejemplo 1
3-Amino-6-bromo-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida
A 3-aminopiridina (10 g, 106 mmol) a 70ºC se añadieron 3-amino-6-bromo-2-pirazincarboxilato de metilo (1,0 g, 4,3 mmol) and 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (645 \muL, 4,3 mmol). La disolución de reacción se agitó durante 4 h, se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro amónico, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío.
El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice usando cloruro de metileno/etanol (9:1) como eluyente, para dar 750 mg (59% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,50 (s ancho, 1 H), 8,82 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 5 y 1 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,23 (ddd, J = 8, 3 y 2 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H); MS (TSP) m/z 294 (M^{+}+1).
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Ejemplo 2
N-[3-(4-Bromofenil)propil]-N,N-diciclobutilamina
Se mezclaron 3-(4-bromofenil)propan-1-amina (0,50 g, 2,34 mmol; descrita en: Davies, R.V. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans,1 1977, 2357-2364), ciclobutanona (0,393 g, 5,61 mmol) y ácido acético (0,140 mL, 2,34 mmol) en dicloroetano (6 mL) y se agitaron durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. La reacción se paró con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (50 mL). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna utilizando gradiente cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol, (2: 1), como eluyente dio 0,32 g (42% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro: MS (ESI) m/z 322 y 324 (M^{+}+1).
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Ejemplo 3
Hidrocloruro de 3-amino-6-{4-[3-(diciclobutilamino)propil]fenil}-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida
Se añadió gota a gota n-butillitio (0,97 mL, 1,55 mmol) durante un periodo de 20 min a una disolución enfriada (-78ºC) de N-[3-(4-bromofenil)propil]-N,N-diciclobutilamina (0,10 g, 0,31 mmol) y borato de triisopropilo (0,21 mL, 0,93 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadió HCl (ac. 3 M, 0,6 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió tetrahidrofurano (2 mL), seguido por carbonato sódico (1,1 g, 10,8 mmol), Pd(dppf)Cl_{2} (0,010 g, 12,2 \mumol) y 3-amino-6-bromo-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida (0,10 g, 0,34 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC durante 15 h. Se eliminó el disolvente y la purificación por cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol, (2: 1), como eluyente dio un sólido amarillo. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) y se añadió HCl 1 M en éter dietílico mientras se agitaba. El precipitado amarillo formado se filtró y se secó para dar 75 mg (53% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo: RMN ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta 9,47 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H), 7,98 (d, J =9 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,28 (m, 4 H), 2,17 (m, 4 H), 2,03 (m, 2 H), 1,79 (m, 4 H); MS (ESI) 457 m/z (M^{+}+1).
Composiciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, en forma de una base libre o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido, para inyección parenteral en forma de una solución o suspensión estéril. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional usando vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo al ser humano, son de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración peroral, y de aproximadamente 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral. La dosis diaria típica de los principios activos varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diferentes factores tales como la indicación relevante, la vía de administración, la edad, peso y sexo del paciente, y puede determinarla un médico.
Se puede usar por sí mismo un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pero normalmente se administrará en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de fórmula I (ingrediente activo) está en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), por ejemplo de 0,10 a 50% en peso, de principio activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Un diluyente o vehículo incluye agua, polietilenglicol acuoso, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, un azúcar (tal como lactosa), pectina, dextrina, almidón, tragacanto, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o manteca de cacao.
Una composición de la invención puede estar en forma de comprimido o inyectable. El comprimido puede comprender además un disgregante y/o puede estar recubierto (por ejemplo con un recubrimiento entérico o recubierto con un agente de recubrimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa).
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un ejemplo de una composición farmacéutica de la invención es una solución inyectable que contiene un compuesto de la invención, o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, y agua estéril, y si es necesario hidróxido sódico o ácido clorhídrico para llevar el pH de la composición final a aproximadamente pH 5, y opcionalmente un tensioactivo para ayudar a la disolución.
La solución líquida comprende un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, disuelto en agua.
7
Uso médico
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3). De acuerdo con esto, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de la glucógeno sintasa cinasa-3, es decir, se pueden usar los compuestos para producir un efecto inhibidor de la GSK3 en mamíferos, incluyendo el hombre, con necesidad de dicha prevención y/o tratamiento.
La GSK3 se expresa con altos niveles en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Así, se espera que los compuestos de la invención sean muy adecuados para la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, los compuestos de la invención se espera que sean adecuados para prevenir y/o tratar afecciones asociadas especialmente con demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de Parkinson y demencia de Guam, demencia asociada a VIH, enfermedades asociadas con patologías del ovillo neurofibrilar y demencia pugilística.
Otras afecciones se seleccionan del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de pelo y medicación anticonceptiva.
Otras enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en estados predemenciales, Deterioro Cognitivo Leve, Deterioro de la Memoria Asociado con la Edad, Disminución Cognitiva Relacionada con la Edad, Deterioro Cognitivo Sin Demencia, disminución cognitiva leve, disminución neurocognitiva leve, Olvido de la Edad Avanzada, deterioro de la memoria y deterioro cognitivo, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y alopecia androgénica y diabetes Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y trastornos relacionados con la diabetes.
Una realización de la invención se refiere a la prevención y/o tratamiento de la demencia y la enfermedad de Alzheimer.
La dosis que se requiere para el tratamiento terapéutico o preventivo de una enfermedad particular se variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se trata.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de dolencias asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "prevención", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente " deberían interpretarse en consecuencia.
Uso no médico
Además de sus usos en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I en forma de base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de análisis in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
Farmacología Determinación de la competición de ATP en Análisis de Centelleo por Proximidad Análisis de centelleo por Proximidad de GSK3\beta
Se realizaron experimentos de competición por duplicado, con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtítulo de fondo transparente (Wallac, Finlandia). Se añadió un substrato peptídico biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), con una concentración final 1 \muM en un tampón de ensayo que contenía 1 mU de GSK3\beta recombinante humana (Dundee University, R.U.), ácido morfolinopropanosulfónico 12 mM (MOPS), f 7,0, EDTA 0,3 mM, \beta-mercaptoretanol al 0,01%, Brij 35 al 0,004% (un detergente natural), glicerol al 0,5% y 0,5 \mug de BSA/25 \mul. La reacción se inició por adición de [\gamma-^{33}P]ATP 0,04 \muCi (Amersham, R.U.) y ATP no marcado a una concentración final 1 \muM y volumen de ensayo de 25 \mul. Después de incubación durante 20 min a temperatura ambiente, cada reacción terminó por adición de 25 \mul de disolución de detención que contenía EDTA 5 mM, ATP 50 \muM, Tritón X-100 al 0,1% y 0,25 mg de perlas para Análisis de Centelleo por Proximidad (SPA, por sus siglas en inglés) (Amersham, R.U.) recubiertas con estreptavidina. Después de 6 horas, se determinó la radiactividad en un contador de centelleo líquido (1,450 MicroBeta Trilux, Wallac). Se analizaron las curvas de inhibición por regresión no lineal usando GrafPad Prism, EE.UU. El valor K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20 \muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
MOPS
Ácido morfolinopropanosulfónico
AEDT
Ácido etilendiaminotetraacético
BSA
Albúmina de Suero Bovino
ATP
Adenosín-trifosfato
SPA
Análisis de Centelleo por Proximidad
GSK3
Glucógeno sintasa cinasa 3.
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Resultados
Los valores típicos de K_{i} para los compuestos de la presente invención están en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10,000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1,000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de aproximadamente 0,001 nM a aproximadamente 300 nM.

Claims (11)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I
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8 
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en la que:
Z es N;
Y es CONR^{5};
X es N;
P es fenilo;
Q es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
R es alquilC_{1-6}NR^{10}R^{11};
m es 0;
n es 0;
R^{5} es hidrógeno;
R^{10} es hidrógeno, alquilC_{0-6}cicloalquiloC_{3-6}, alquilC_{0-6}arilo o alquilC_{0-6}heteroarilo;
R^{11} es alquilC_{0-6}cicloalquiloC_{3-6};
como una base libre o una sal, solvato o sal de solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que alquiloC_{1-6} en alquilC_{1-6}NR^{10}R^{11} representa propilo; R^{10} y R^{11} representa ciclobutilo; y Q representa piridina.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, que es: hidrocloruro de 3-Amino-6-{4-[3-(diciclobutilamino)propil]fenil}-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida;
como una base libre o una sal, solvato o sal de solvato alternativa farmacéuticamente aceptable del mismo.
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4. Una formulación farmacéutica que comprende como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
5. La formulación farmacéutica según la reivindicación 4, para su uso en la prevención y/o tratamiento de dolencias asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3.
6. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en terapia.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de dolencias asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar la demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de Parkinson y demencia de Guam, demencia asociada a VIH, enfermedades con patologías del ovillo neurofibrilar asociadas y demencia pugilística.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo posencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, trastorno bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, caída del cabello y medicación anticonceptiva.
11. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de estados predemenciales, deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria asociado con la edad, declive cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo de tipo no demencia, declive cognitivo leve, declive neurocognitivo leve, olvido de la edad avanzada, deterioro de la memoria y deterioro cognitivo, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y alopecia androgénica y diabetes Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y trastornos relacionados con la diabetes.
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