ES2284892T3 - 4-(4-metoxibencil)-n'-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)urea y su uso en el tratamiento de patologias asociadas con glucogeno sintasa quinasa 3 (gsk3). - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I (Ver fórmula) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

4-(4-metoxibencil)-N'-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)urea y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3).
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a formulaciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto, y al uso de dicho compuesto activo en terapia. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I.
Un objeto de la invención es proporcionar un compuesto de fórmula I para uso terapéutico, especialmente un compuesto que sea útil para la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) en mamíferos, incluyendo el hombre. Particularmente, un compuesto de fórmula I que muestre una inhibición selectiva de GSK-3.
Antecedentes de la invención
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas (\alpha y \beta), que están codificadas por dos genes distintos pero son muy homólogas dentro del dominio catalítico. La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios sustratos, incluyendo tau, \beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y el factor 2b de iniciación del alargamiento (elF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína quinasa B, que fosforila GSK3 en el resto de serina 9, y lo inactiva.
Demencias por enfermedad de Alzheimer (AD), y taupatías
La AD se caracteriza por disminución cognitiva, disfunción colinérgica y muerte neuronal, enmarañamientos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de \beta-amiloide. La secuencia de estos sucesos en la AD no está clara, pero se cree que están relacionados. La glucógeno sintasa quinasa 3\beta (GSK3\beta) o quinasa fosforilante de Tau (\tau) fosforila selectivamente, en las neuronas, la proteína \tau asociada a los microtúbulos, en sitios que están hiperfosforilados en los cerebros con AD.
La proteína \tau hiperfosforilada tiene una menor afinidad por los microtúbulos, y se acumula como filamentos helicoidales emparejados, que son los componentes principales que constituyen los enmarañamientos neurofibrilares y las hebras de neurópilos en los cerebros con AD. Esto da como resultado la despolimerización de los microtúbulos, lo que conduce a la degeneración de los axones comenzando distalmente y progresando hacia áreas más próximas, y a la distrofia neurítica. Los enmarañamientos neurofibrilares se encuentran consecuentemente en enfermedades tales como AD, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo-demencia de Guam, degeneración corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos hipocámpicos primarios da como resultado la hiperfosforilación de \tau y un estado similar a filamentos helicoidales emparejados vía la inducción de la actividad de GSK3\beta, seguido de la interrupción del transporte axónico y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La GSK3\beta marca preferentemente enmarañamientos neurofibrilares, y se ha mostrado que es activa en neuronas antes del enmarañamiento en cerebros con AD. Los niveles de proteína de GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con AD. Además, GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica, y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como en las carencias cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades citadas anteriormente.
Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas
Se ha mostrado que la activación, mediada por factores de crecimiento, de la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) indican que la actividad de GSK3\beta está aumentada en modelos celulares y de animales de neurodegeneración tales como la isquemia cerebral o después de la privación de factores de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación del sitio activo aumentó en neuronas vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que se piensa que ocurre habitualmente en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y la demencia por VIH, la apoplejía isquémica y el trauma de cabeza. El litio fue neuroprotector inhibiendo la apoptosis en células y en el cerebro, a dosis que dieron como resultado la inhibición de GSK3\beta. De este modo, los inhibidores de GSK3\beta podrían ser útiles atenuando el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Trastornos bipolares (BD)
Los trastornos bipolares se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. Se ha usado litio para tratar BD basándose en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y el peligro de sobredosificación, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe GSK3 a concentraciones terapéuticas ha planteado la posibilidad de que esta enzima representa una diana clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668; 1996; Klein y Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de GSK3\beta puede tener importancia terapéutica en el tratamiento de BD así como en pacientes con AD que tengan trastornos afectivos.
Esquizofrenia
La GSK3 está implicada en cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, particularmente durante el desarrollo neuronal. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry 2000 May; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3\beta eran un 41% menores en pacientes esquizofrénicos que en personas comparables. Este estudio indica que la esquizofrenia implica una patología del neurodesarrollo, y que la regulación anormal de GSK3 podría desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se ha dado a conocer niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes que muestran esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
Diabetes
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en los músculos esqueléticos vía la desfosforilación y de este modo la activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de descanso, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa vía la desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en músculos de pacientes con diabetes tipo II (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2):263-71). La inhibición de GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa, disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa mediante su conversión a glucógeno. Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede ser de importancia terapéutica en el tratamiento de la diabetes de tipo I y de tipo II, y de la neuropatía diabética.
Pérdida del cabello
La GSK3 fosforila y degrada la \beta-catenina. La \beta-catenina es un efector de la ruta para la síntesis de queratonina. La estabilización de \beta-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una \beta-catenina estabilizada, mediante mutación de sitios fosforilados por GSK3, sufren un proceso que se asemeja a la morfogénesis del cabello de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov 25; 95(5):605-14). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, normalmente creadas sólo en embriogénesis. De este modo, la inhibición de GSK3 puede ofrecer tratamiento para la calvicie.
Anticonceptivos orales
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000 Jun; 62(6):1647-54) dieron a conocer que GSK3 es elevada en esperma móvil frente al inmóvil. La inmunocitoquímica reveló que GSK3 está presente en el flagelo y en la porción anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que GSK3 podría ser un elemento clave esencial en el inicio de la movilidad en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro. Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos masculinos.
El documento WO 0026203 describe 2-ureido-tiazoles como inhibidores de CDK útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos y de otras enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene un efecto inhibidor selectivo de GSK3, así como una buena biodisponibilidad.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
1
como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos, que sea suficientemente básico, tal como un ácido inorgánico u orgánico, o una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalino-térreo.
El compuesto de fórmula I se puede administrar en forma de un profármaco, que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula I.
Se entenderá también que el compuesto de fórmula I puede existir en forma solvatada, tal como la forma hidratada, así como en forma no solvatada. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas.
Métodos de preparación
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I comprende:
2
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de +70 hasta +150ºC.
Ejemplo 1 N-(4-Metoxibencil)-N'-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)urea
Una mezcla de 2-amino-5-nitrotiazol (0,89 g, 6,13 mmoles) e isocianato de 4-metoxibencilo (1 g, 6,13 mmoles), en N,N-dimetilformamida (6 ml), se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con otra porción de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 2,5 g de un producto bruto semisólido. La mayoría del material se disolvió en cloroformo/etanol (98:2, aprox. 15 ml) y trietilamina (3 ml), seguido de la filtración. El producto bruto disuelto se purificó en una columna de gel de sílice, usando como eluyente CHCl_{3}/etanol, 95:5, para dar 408 mg (rendimiento 22%) del compuesto del título como un sólido amarillento; p.f. >190ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,64 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,25-7,23 (m, 3H), 6,92-6,89 (m, 2H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 164,42, 158,43, 153,48, 143,47, 140,80, 130,82, 128,72, 113,82, 55,08, 42,60; ESMS m/z 309 (M^{+}+1).
Formulaciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3.
La formulación puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido, pastilla, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o mediante infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento, parche o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las formulaciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las dosis diarias adecuadas del compuesto de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración peroral, y alrededor de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. La dosis diaria típica del ingrediente activo varía dentro de un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y se puede determinar por un médico.
Uso médico
Sorprendentemente, se ha encontrado que el compuesto de la presente invención, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es muy adecuado para inhibir la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). En consecuencia, es de esperar que el compuesto de la presente invención sea útil en la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con la actividad de glucógeno sintasa quinasa 3, es decir, el compuesto se puede usar para producir un efecto inhibidor de GSK3 en mamíferos, incluyendo el hombre, que necesiten tal prevención y/o tratamiento.
La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico, y en otros tejidos. De este modo, se espera que el compuesto de la invención sea muy adecuado para la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, se espera que el compuesto de la invención sea adecuado para la prevención y/o tratamiento de una o más patologías tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, diabetes de tipo I y de tipo II y neuropatía diabética, pérdida de cabello, y medicación anticonceptiva.
La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando.
La presente invención se refiere también al uso del compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de patologías asociadas con GSK3.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye el tratamiento así como la prevención, excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia.
Uso no médico
Además de su uso en terapia, el compuesto de fórmula I, como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también es útil como una herramienta farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de GSK3 en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Farmacología Determinación de la competición de ATP en el ensayo de GSK3\beta de proximidad de centelleo Ensayo de proximidad de centelleo de GSK3\beta
Los experimentos de competición se llevaron a cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtitulación de fondo claro (Wallac, Finlandia). Se añadió un sustrato de péptido biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un tampón de ensayo que contiene 1 mU de GSK3\beta humana recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido morfolinopropanosulfónico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01% de \beta-mercaptoetanol, 0,004% de Brij 35 (un inhibidor de fosfatasa), 0,5% de glicerina y 0,5 \mug de BSA/25 \mul. La reacción se inició mediante adición de 0,04 \muCi [\gamma-^{33}P]ATP (Amersham, UK) y ATP no marcado, a una concentración final de 1 \muM, y en un volumen de ensayo de 25 \mul. Tras la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción se terminó por adición de 25 \mul de disolución de parada que contiene 5 mM de EDTA, 50 \muM de ATP, 0,1% de Triton X-100 y 0,25 mg de perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas con estreptavidina (Amersham, UK). Después de 6 horas, se determinó la radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (1450 MicroBeta Trilux, Wallac).
Las curvas de inhibición se analizaron mediante regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor de K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20 \muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
MOPS
Acido morfolinopropanosulfónico
EDTA
Acido etilendiaminotetraacético
BSA
Seroalbúmina bovina
ATP
Adenosina trifosfatasa
SPA
Ensayo de proximidad de centelleo
GSK3
Glucógeno sintasa quinasa 3
Resultados
El valor de K_{i} típicos para el compuesto de la presente invención es 96 nM.

Claims (10)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I
3
como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1, en asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
3. La formulación farmacéutica según la reivindicación 2, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una o más patologías tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, diabetes de tipo I y de tipo II, neuropatía diabética, pérdida de cabello, y medicación anticonceptiva.
4. La formulación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la patología es demencia o la enfermedad de Alzheimer.
5. El compuesto según la reivindicación 1, para uso en terapia.
6. El compuesto según la reivindicación 1, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una o más patologías tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, diabetes de tipo I y de tipo II, neuropatía diabética, pérdida de cabello, y medicación anticonceptiva.
7. El compuesto según la reivindicación 1, para uso en la prevención y/o el tratamiento de demencia o de la enfermedad de Alzheimer.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una o más patologías tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, diabetes de tipo I y de tipo II, neuropatía diabética, pérdida de cabello, y medicación anticonceptiva.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que la patología es demencia o la enfermedad de Alzheimer.
10. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.
4
ES02749474T 2001-07-05 2002-07-03 4-(4-metoxibencil)-n'-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)urea y su uso en el tratamiento de patologias asociadas con glucogeno sintasa quinasa 3 (gsk3). Expired - Lifetime ES2284892T3 (es)

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