ES2289171T3 - Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucogeno sintasa quinasa-3. - Google Patents

Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucogeno sintasa quinasa-3. Download PDF

Info

Publication number
ES2289171T3
ES2289171T3 ES02793676T ES02793676T ES2289171T3 ES 2289171 T3 ES2289171 T3 ES 2289171T3 ES 02793676 T ES02793676 T ES 02793676T ES 02793676 T ES02793676 T ES 02793676T ES 2289171 T3 ES2289171 T3 ES 2289171T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
heterocyclic group
alkoxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02793676T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Berg
Ratan Bhat
Philip AstraZeneca Wilmington EDWARDS
Sven Hellberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2289171T3 publication Critical patent/ES2289171T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que R1 es hidrógeno; R2 es carboxi, fluorometilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o un grupo R4X1, en el que X1 es alcanoilo C2-4, CONR5R6, SO2NR7R8 o SO2R9 (en los que R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-2, y R6, R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo C1-4 o un enlace, y en el que R4 está enlazado a R6, R8 y R9); y R4 es NRARB, ORA, CH(Oalquilo C1-6)2, o un grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, alcanoil C1-3-oxi, alquil C1-3-OH, alquil C1-3-fenilo, carbamoilo, N-alquil C1-4-carbamoilo, N, N-di(alquil C1-4)carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C1-4-aminosulfonilo, N, N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C1-4-carbonilo, y dicho grupo heterocíclico de 7 miembros puede estar condensado opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, ciano, amino y nitro.

Description

Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucógeno sintasa quinasa-3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I, como una base libre o sus sales, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I, y a nuevos intermedios usados en su preparación.
Antecedentes de la invención
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas (\alpha y \beta), que están codificadas por dos genes distintos pero son muy homólogas dentro del dominio catalítico. La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios sustratos, incluyendo tau, \beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y el factor 2b de iniciación del alargamiento (eIF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína quinasa B, que fosforila GSK3 en el resto de serina en 9, y lo inactiva.
Demencias por enfermedad de Alzheimer (AD), y taupatías
La AD se caracteriza por disminución cognitiva, disfunción colinérgica y muerte neuronal, enmarañamientos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos de \beta-amiloide. La secuencia de estos sucesos en la AD no está clara, pero se cree que están relacionados. La glucógeno sintasa quinasa 3\beta (GSK3\beta) o quinasa fosforilante de Tau (\tau) fosforila selectivamente, en las neuronas, la proteína \tau asociada a los microtúbulos, en sitios que están hiperfosforilados en los cerebros con AD. La proteína \tau hiperfosforilada tiene una menor afinidad por los microtúbulos, y se acumula como filamentos helicoidales emparejados, que son los componentes principales que constituyen los enmarañamientos neurofibrilares y las hebras de neurópilos en los cerebros con AD. Esto da como resultado la despolimerización de los microtúbulos, lo que conduce a la degeneración de los axones comenzando distalmente y progresando hacia áreas más próximas, y a la distrofia neurítica. Los enmarañamientos neurofibrilares se encuentran consecuentemente en enfermedades tales como AD, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo-demencia de Guam, degeneración corticobasal, demencia pugilística y trauma de cabeza, síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Pick. La adición de \beta-amiloide a cultivos hipocámpicos primarios da como resultado la hiperfosforilación de \tau y un estado similar a filamentos helicoidales emparejados vía la inducción de la actividad de GSK3\beta, seguido de la interrupción del transporte axónico y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La GSK3\beta marca preferentemente enmarañamientos neurofibrilares, y se ha mostrado que es activa en neuronas antes del enmarañamiento en cerebros con AD. Los niveles de proteína de GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con AD. Además, GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica, y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. De este modo, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como en las carencias cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades citadas anteriormente.
Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas
Se ha mostrado que la activación, mediada por factores de crecimiento, de la ruta de PI3K/Akt desempeña un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) indican que la actividad de GSK3\beta está aumentada en modelos celulares y de animales de neurodegeneración, tales como la isquemia cerebral o después de la privación de factores de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación del sitio activo aumentó en neuronas vulnerables a la apoptosis, un tipo de muerte celular que se piensa que ocurre habitualmente en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y la demencia por VIH, la apoplejía isquémica y el trauma de cabeza. El litio fue neuroprotector inhibiendo la apoptosis en células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la inhibición de GSK3\beta. De este modo, los inhibidores de GSK3\beta podrían ser útiles atenuando el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Trastornos bipolares (BD)
Los trastornos bipolares se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. Se ha usado litio para tratar BD basándose en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y el peligro de sobredosificación, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe GSK3 a las concentraciones terapéuticas ha planteado la posibilidad de que esta enzima representa una diana clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668; 1996; Klein y Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). Por lo tanto, la inhibición de GSK3\beta puede tener importancia terapéutica en el tratamiento de BD así como en pacientes con AD que tengan trastornos afectivos.
Esquizofrenia
La GSK3 está implicada en cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, particularmente durante el desarrollo neuronal. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry 2000, May; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3\beta eran un 41% menores en los pacientes esquizofrénicos que en personas comparables. Este estudio indica que la esquizofrenia implica una patología del neurodesarrollo, y que la regulación anormal de GSK3 podría desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se han dado a conocer niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes que muestran esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
Diabetes
La insulina estimula la síntesis de glucógeno en los músculos esqueléticos vía la desfosforilación, y de este modo estimula la activación de la glucógeno sintasa. En condiciones de descanso, la GSK3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa vía la desfosforilación. La GSK3 también está sobreexpresada en músculos de pacientes con diabetes de tipo II (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2):263-71). La inhibición de GSK3 aumenta la actividad de la glucógeno sintasa, disminuyendo de ese modo los niveles de glucosa mediante su conversión a glucógeno. Por lo tanto, la inhibición de GSK3 puede ser de importancia terapéutica en el tratamiento de diabetes de tipo I y de tipo II, y de la neuropatía diabética.
Pérdida del cabello
La GSK3 fosforila y degrada la \beta-catenina. La \beta-catenina es un efector de la ruta para la síntesis de queratonina. La estabilización de \beta-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una \beta-catenina estabilizada, mediante mutación de sitios fosforilados por GSK3, sufren un proceso que se asemeja a la morfogénesis del cabello de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov 25; 95(5):605-14). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papilas dérmicas, normalmente creadas sólo en embriogénesis. De este modo, la inhibición de GSK3 puede ofrecer tratamiento para la calvicie.
Anticonceptivos orales
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000 Jun; 62(6):1647-54) dieron a conocer que GSK3 es elevada en esperma móvil frente al inmóvil. La inmunocitoquímica reveló que GSK3 está presente en el flagelo y en la porción anterior de la cabeza del esperma. Estos datos sugieren que GSK3 podría ser un elemento clave esencial en el inicio de la movilidad en el epidídimo y la regulación de la función del esperma maduro. Los inhibidores de GSK3 podrían ser útiles como anticonceptivos masculinos.
Descripción de la invención
Los documentos WO-A-9742187 y WO-A-9910349 se refieren a compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre VEGF y FGF, lo que es útil en el tratamiento de un número de enfermedades que incluyen cáncer y artritis reumatoide.
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de GSK3, así como una buena biodisponibilidad.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es carboxi, fluorometilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o un grupo R^{4}X^{1}, en el que X^{1} es alcanoilo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente alquilo C_{1-4} o un enlace, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} y R^{9}); y
R^{4} es NR^{A}R^{B}, OR^{A}, CH(Oalquilo C_{1-6})_{2}, o un grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo, y dicho grupo heterocíclico de 7 miembros puede estar condensado opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano, amino y nitro; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo N,N-di(alquil C_{1-4})-carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo, y dicho fenilo o grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano, amino y nitro; y R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo y
bencilo;
R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{2-5}, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquil C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20}(en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
3)
alquil C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquil C_{1-5}-X^{5}-alquil C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, alquilo C_{1-5} o grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
alquenil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
7)
alquinil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
\newpage
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
9)
alquil C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
10)
alquenil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
11)
alquinil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
12)
alquil C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
13)
alquenil C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{45}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
14)
alquinil C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente); y
15)
alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente); y
17)
alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
n es 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sus sales.
alquilo, fenilo y bencilo.
En otro aspecto de la invención, R^{2} es carboxi.
En un tercer aspecto de la invención, X^{1} es CONR^{5}R^{6} (en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6} es alquilo C_{1-4} o un enlace, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}).
En todavía otro aspecto de la invención, R^{4} es NR^{A}R^{B}, OR^{A}, CH(O-alquil C_{1-6})_{2}, o un grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})-aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo; R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo.
En un aspecto adicional de la invención, R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico los cuales pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfo-
nilo.
En todavía otro aspecto de la invención, R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano, amino y nitro.
En otro aspecto de la invención, R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} es alquil C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en el que R^{21} y R^{26} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo)); y
m es 1 ó 2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen al menos un R^{2} y al menos un sustituyente R^{3}, en el que R^{3} representa un éster, y R^{2} es como se define anteriormente.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula general I, en la que el R^{2} está sustituido en la posición 5 y/ó 6, y R^{3} está sustituido en la posición 6, 7 y/u 8.
En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos:
(2-Oxoazepan-3-il)amida del ácido 3-[7-2-(metoxietoxi)quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(Metilfenilamino)propil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(1-Hidroxietil)fenil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4-Ciclohexilfenil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4,4-Dietoxibutil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[2-(5-Metil-1H-indol-3-ilmetil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
4-Sulfamoilbencilamida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1-Bencilpiperidin-4-il)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
como una base libre o sus sales.
Se enumeran a continuación las definiciones de diversos términos usados en la Memoria Descriptiva y en las Reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se entiende que cuando en esta Memoria Descriptiva un grupo se califica como "aquí anteriormente definido" o "definido aquí anteriormente", dicho grupo engloba la primera definición natural y más amplia, así como cada una y todas las definiciones preferidas de ese grupo.
Para evitar dudas, se entiende que, en esta Memoria Descriptiva, "C_{1-6}" significa un grupo de carbonos que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Alquilo C_{1-6} puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neopentilo, n-hexilo o i-hexilo.
El término "alcoxi", como se usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "alquilo"O, en los que "alquilo" es como se define aquí anteriormente. Alcoxi C_{1-6} puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi o i-hexiloxi.
El término "alcanoilo", como se usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos alquil-C=O, en los que "alquilo" es como se define aquí anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoilo y se refiere a CH_{3}C=O, alcanoilo C_{1} es formilo y se refiere a CHO. En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tal como 2-butenilo, son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
\newpage
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tal como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 4 átomos de carbono.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "enlace" puede ser un enlace saturado o insaturado.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado" y "grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado" incluye tanto anillos heteroaromáticos como anillos heterocíclicos que están saturados. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxa-azepanilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo. En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S" puede ser, pero no se limita a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciclohexilo o
ciclopentilo.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N" puede ser, pero no se limita a, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, la expresión "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S" puede ser, pero no se limita a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, triazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo.
En esta Memoria Descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Para evitar cualquier duda, se entiende que cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula NR^{11}CO, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{11} el que está unido al anillo de quinazolina, y el grupo carbonilo (CO) está unido a R^{10}, mientras que, cuando X^{2} es, por ejemplo, un grupo de fórmula CONR^{12}, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo de quinazolina, y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{12} está unido a R^{10}. Se aplica una convención similar a los otros dos grupos enlazantes X^{2} de átomos, tales como NR^{14}SO_{2} y SO_{2}NR^{13}. Cuando X^{2} es NR^{15}, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{15} el que está enlazado al anillo de quinazolina y a R^{10}. Se aplica una convención análoga a otros grupos. Se entiende además que cuando X^{2} representa NR^{15} y R^{15} es alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}, es el resto alquilo C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno de X^{2}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que, en un compuesto de fórmula I, cuando R^{10} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquil C_{1-5}-X^{10}-alquil C_{1-5}-R^{34}, el resto alquilo C_{1-5} terminal es el que está enlazado a X^{10}; de forma similar, cuando R^{10} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquenil C_{2-5}-R^{34}, el resto alquenilo C_{2-5} es el que está enlazado a X^{2}, y se aplica una convención análoga a los otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que cuando R^{34} tiene un sustituyente aminoalquílico C_{1-4}, el resto alquilo C_{1-4} es el que está unido a R^{34}; mientras que cuando R^{34} tiene un sustituyente alquil C_{1-4}-amino, el resto amino es el que está unido a R^{39}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, cuando X^{1} es alcanoilo C_{2-4}, el resto carbonilo es el que está enlazado al grupo oxindólico heteroaromático, y el resto alquilo es el que está enlazado a R^{4}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente, así como a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se pueden emplear tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para formar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de esta invención.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino-térreo o una sal con una base orgánica.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entiende que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos.
La invención también se refiere a cualesquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Métodos de preparación Intermedios
Los intermedios usados en la preparación de un compuesto de fórmula I como una base libre o sus sales se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en la Solicitud PCT WO 97/42187.
Métodos de preparación de productos finales
Otro objeto de la invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas I, Ib y Ic. El procedimiento A describe la preparación de compuestos de fórmula Ib en la que R^{2} es carboxi, que comprende:
2
La hidrólisis de un compuesto de fórmula Ia, en la que R^{2} es alcoxi C_{1-6}-carbonilo, y R^{1}, R^{3}, m y n son como se definen en la fórmula general I, para obtener un compuesto de fórmula Ib, en la que R^{2} es carboxi, y R^{1}, R^{3}, m y n son como se definen en la fórmula general I, se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, usando ácidos tales como H_{2}SO_{4}, HCl o HBr, en un disolvente adecuado, por ejemplo agua, etanol, metanol, o sus mezclas, y la reacción se puede producir entre +20ºC y +100ºC, o en condiciones básicas, usando bases tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado, por ejemplo agua, etanol, metanol, o sus mezclas, y la reacción se puede producir a una temperatura entre +20ºC y +100ºC.
El procedimiento B describe la preparación de compuestos de fórmula Ic, en la que R^{2} es R^{4}X^{1}, que comprende:
3
La amidación de un compuesto de fórmula Ib, en la que R^{2} es carboxi, y R^{1}, R^{3}, m y n son como se definen en la fórmula general I, para obtener un compuesto de fórmula Ic, en la que R^{2} es R^{4}X^{1} y X^{1} es CONR^{5}R^{6}, y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n son como se definen en la fórmula general I, se puede realizar mediante activación de un compuesto de fórmula Ib, en la que R^{2} es carboxi, tratando el compuesto con reactivos de acoplamiento, por ejemplo, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol o hidroxibencimidazol, 1,3-diciclohexilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 1,1'-carbonil-diimidazol o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, o usando un reactivo de haluro de acilo, por ejemplo cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o hexafluorofosfato bromotrispirrolidinofosfonio, seguido del tratamiento con la amina apropiada, con o sin la presencia de N,N-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura de reacción entre 0ºC y +80ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante un procedimiento C, que comprende:
4
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que L^{1} es un grupo saliente, tal como SCH_{3} o un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, y R^{3} y m son como se definen en la fórmula general I, con un compuesto de fórmula III, en la que R^{1}, R^{2} y n son como se definen en la fórmula general I.
De este modo, la reacción del procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido, y la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de +10 hasta +150ºC, preferiblemente en el intervalo de +20 hasta +90ºC.
La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de una base. Tal base puede ser una base de aminas orgánicas, tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa, tal base puede ser un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, tal como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de potasio o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio.
Cuando se desee obtener la sal de ácidos, se puede tratar la base libre con un ácido, usando un procedimiento convencional.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 2-Hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se lavó hidruro de sodio (58 mg, 1,45 mmoles, 60% en aceite) con éter de petróleo (3 x 5 ml), y se secó a vacío. El sólido se suspendió en tetrahidrofurano (3 ml), y se añadió 2-oxo-5-indolincarboxilato de metilo (140 mg, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y N-metilpirrolidinona (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (183 mg, 0,77 mmoles, descrita en el documento WO 97/42187) en tetrahidrofurano (2 ml) y *N-metilpirrolidinona (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío, y se añadió ácido clorhídrico 1 M. El precipitado formado se separó por filtración, y se secó a 40ºC a vacío toda la noche, para dar 150 mg (rendimiento 99%) del compuesto del título como un sólido naranja: MS (AP+) m/z 394,2 (M^{+}+1).
Ejemplo 2 Ácido 2-hidroxi-3[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
A una mezcla de 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxilato de metilo (5,15 g, 13,1 mmoles), metanol (100 ml) y agua (50 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (92 ml, 1 M), y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC toda la noche. El metanol se eliminó a vacío, y la capa acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se agitó durante 30 min. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con ácido clorhídrico (50 ml, 1 M) y agua (2 x 50 ml), y se secó a vacío a 50ºC toda la noche. El producto bruto se agitó en metanol a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se separó por filtración para dar 4,23 g (rendimiento 85%) del compuesto del título como un sólido naranja: MS (AP+) m/z 380,3 (M^{+}+1).
Ejemplos 3-11
Método General A
Se preparó una disolución madre A disolviendo ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico (2,0 g), hidrocloruro de (3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,2 g) e hidroxibencimidazol (1,54 g) en N-metilpirrolidinona (160 ml). Se preparó una disolución madre B disolviendo N,N-dimetilaminopiridina (2,8 g) en N-metilpirrolidinona (40 ml).
La reacción de amidación se realizó añadiendo la disolución A (8 ml, que corresponden a ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico: 100 mg, 0,26 mmoles, 1 eq; hidrocloruro de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: 110 mg, 0,51 mmoles, 2,2 eq; hidroxibencimidazol: 77 mg, 0,57 mmoles, 2,2 eq) a una vasija de reacción que contiene la amina deseada (0,4 mmoles, 1,5 eq). Se añadió la disolución B (2 ml, que corresponden a N,N-dimetilaminopiridina: 140 mg, 1,14 mmoles, 4,4 eq), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío para dar el producto bruto.
Ejemplo 3
(2-Oxoazepan-3-il)amida del ácido 3-[7-2-(metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando (3S)-3-aminoazepan-2-ona (50 mg, 0,40 mmoles). El producto bruto se trituró con acetonitrilo para dar 109 mg (rendimiento 86%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 490,3 (M^{+}+1).
Ejemplo 4
[3-(Metilfenilamino)propil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando N-(3-aminopropil)-N-metilanilina (0,07 ml, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con acetato de etilo. El sólido se decantó y se lavó con metanol para dar 35 mg (rendimiento 26%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 526,3 (M^{+}+1).
Ejemplo 5
Hidrocloruro de la [3-(1-hidroxietil)fenil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H- indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando 3-(1-hidroxietil)anilina (55 mg, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con ácido clorhídrico (1 M) para dar 71 mg (rendimiento 55%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 499,2 (M^{+}+1).
Ejemplo 6
(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando dihidrocloruro de 2-(aminometil)bencimidazol (88 mg, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con acetonitrilo para dar 28 mg (rendimiento 21%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 509.3 (M^{+}+1).
Ejemplo 7
Hidrocloruro de la (4-ciclohexilfenil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando 4-ciclohexilanilina (69 mg, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con ácido clorhídrico (1 M) para dar 110 mg (rendimiento 79%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 537,3 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 8
Hidrocloruro de la [2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando hidroclouro de 5-metiltriptamina (83 mg, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con ácido clorhídrico (1 M) para dar 101 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 536,2 (M^{+}+1).
Ejemplo 9
4-Sulfamoilbencilamida del ácido 2-hidroi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando hidrocloruro de 4-(aminometil)bencenosulfonamida (0,06 ml, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con metanol, y el sólido se recristalizó en metanol caliente para dar 72 mg (rendimiento 51%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 548,3 (M^{+}+1).
Ejemplo 10
(4,4-Dietoxibutil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando 4,4-dietoxibutilamina (0,07 ml, 0,395 mmoles). El producto bruto se lavó con acetona, y el sólido se lavó con metanol caliente para dar 10 mg (rendimiento 7,4%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 523,3 (M^{+}+1).
Ejemplo 11
Hidrocloruro de la (1-bencilpiperidin-4-il)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico
La reacción se realizó como se describe en el método A, usando bencil-4-piperidilamina (0,08 ml, 0,395 mmoles). El producto bruto se trituró con acetona. El sólido formado se agitó en ácido clorhídrico (1 M), se filtró y se secó a vacío para dar 39 mg (rendimiento 27%) del compuesto del título: MS (AP+) m/z 552,4 (M^{+}+1).
Composiciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, como una base libre o sus sales, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, de la enfermedad de Alzheimer, y afecciones asociadas con glucógeno sintasa quinasa 3, y otras afecciones enumeradas más abajo.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido, pastilla, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o mediante infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento, parche o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando vehículos o diluyentes farmacéuticos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, son aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración peroral, y alrededor de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y se puede determinar por un médico.
Uso médico
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, como una base libre o sus sales, son útiles en terapia. Los compuestos de la presente invención son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3). En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de glucógeno sintasa quinasa-3, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de GSK3 en mamíferos, incluyendo el hombre, que necesiten tal prevención y/o tratamiento.
La GSK3 está muy expresada en el sistema nervioso central y periférico, y en otros tejidos. De este modo, se espera que los compuestos de la invención sean muy adecuados para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con glucógeno sintasa quinasa-3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia y de la enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, estados predementes, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewis, demencia frontotemporal y demencia pugilística. También se espera que los compuestos de la invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de cabello y medicación anticonceptiva.
Se espera además que los compuestos de la invención sean adecuados en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la alteración cognitiva leve, la pérdida de memoria asociada con la edad, la disminución cognitiva relacionada con la edad, la alteración cognitiva sin demencia, la disminución cognitiva leve, la disminución neurocognitiva leve, la falta de memoria al final de la vida, la alteración de la memoria y la alteración cognitiva, y la alopecia androgenética.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con glucógeno sintasa quinasa-3.
En el contexto de la presente Memoria Descriptiva, el término "terapia" también incluye "la prevención", excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia.
La invención también proporciona un método de prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, de la enfermedad de Alzheimer y de afecciones asociadas con glucógeno sintasa quinasa-3, y de otras afecciones enumeradas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, que necesite tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, como se define aquí anteriormente.
Uso no médico
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I, como base libre o sus sales, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad relacionada con GSK3 en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Farmacología Determinación de la competición de ATP en el ensayo de GSK3\beta de proximidad de centelleo Ensayo de proximidad de centelleo de GSK3\beta
Los experimentos de competición se llevaron a cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtitulación de fondo claro (Wallac, Finlandia). Se añadió un sustrato de péptido biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un tampón de ensayo que contiene 1 mU de GSK3\beta humana recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido morfolinopropanosulfónico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01% de \beta-mercaptoetanol, 0,004% de Brij 35 (un detergente natural), 0,5% de glicerina y 0,5 \mug de BSA/25 \mul. La reacción se inició mediante adición de 0,04 \muCi de [\gamma-^{33}P]ATP (Amersham, UK) y de ATP no marcado, a una concentración final de 1 \muM y en un volumen de ensayo de 25 \mul. Tras la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción se terminó mediante adición de 25 \mul de disolución de parada que contiene 5 mM de EDTA, 50 \muM de ATP, 0,1% de Triton X-100 y 0,25 mg de perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas con estreptavidina (Amersham, UK). Después de 6 horas, se determinó la radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). Las curvas de inhibición se analizaron mediante regresión no lineal usando GraphPad Prism, USA. El valor de K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20 \muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
ATP
Adenosina trifosfatasa
BSA
Seroalbúmina bovina
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
GSK3
Glucógeno sintasa quinasa 3
MOPS
Ácido morfolinopropanosulfónico
SPA
Ensayo de proximidad de centelleo
Resultados
Los valores de K_{i} típicos para los compuestos de la presente invención están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 10.000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 1000 nM. Valores adicionales para K_{i} están en el intervalo de alrededor de 0,001 nM a alrededor de 300 nM.

Claims (17)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es carboxi, fluorometilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, o un grupo R^{4}X^{1}, en el que X^{1} es alcanoilo C_{2-4}, CONR^{5}R^{6}, SO_{2}NR^{7}R^{8} o SO_{2}R^{9} (en los que R^{5} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente alquilo C_{1-4} o un enlace, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}, R^{8} y R^{9}); y
R^{4} es NR^{A}R^{B}, OR^{A}, CH(Oalquilo C_{1-6})_{2}, o un grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo, y dicho grupo heterocíclico de 7 miembros puede estar condensado opcionalmente con un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano, amino y nitro; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo N,N-di(alquil C_{1-4})-carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo; o
R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo, y dicho fenilo o grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano, amino y nitro; y R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
R^{3} es hidroxi, halógeno, nitro, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O, CH_{2}, S, SO, SO_{2}, NR^{11}CO, CONR^{12}, SO_{2}NR^{13}, NR^{14}SO_{2} o NR^{15} (en los que R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), o X^{2} es un enlace directo; y
R^{10} se selecciona de uno de los siguientes grupos:
1)
hidrógeno o alquilo C_{2-5}, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquil C_{1-5}-X^{3}COR^{16} (en el que X^{3} es O o NR^{17} (en el que R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}) y R^{16} es alquilo C_{1-3}, NR^{18}R^{19} u OR^{20} (en los que R^{18}, R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
3)
alquil C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O, S, SO, SO_{2}, OCO, NR^{22}CO, CONR^{23}, SO_{2}NR^{24}, NR^{25}SO_{2} o NR^{26} (en los que R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} es hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquil C_{1-5}-X^{5}-alquil C_{1-5}-X^{6}R^{27} (en el que X^{5} y X^{6} son cada uno independientemente O, S, SO, SO_{2}, NR^{28}CO, CONR^{29}, SO_{2}NR^{30}, NR^{31}SO_{2} o NR^{32} (en los que R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil C_{1-5}-R^{33} (en el que R^{33} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, alquilo C_{1-5} o grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
alquenil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
7)
alquinil C_{2-5}-R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente);
8)
R^{34} (en el que R^{34} es un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, CONR^{35}R^{36} y NR^{37}COR^{38} (en los que R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
9)
alquil C_{1-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
10)
alquenil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
11)
alquinil C_{2-5}-R^{34} (en el que R^{34} es como se define anteriormente);
12)
alquil C_{1-5}-X^{7}R^{34} (en el que X^{7} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{39}CO, CONR^{40}, SO_{2}NR^{41}, NR^{42}SO_{2} o NR^{43} (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
13)
alquenil C_{2-5}-X^{8}R^{34} (en el que X^{8} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{44}CO, CONR^{41}, SO_{2}NR^{46}, NR^{47}SO_{2} o NR^{48} (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
14)
alquinil C_{2-5}-X^{9}R^{34} (en el que X^{9} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{49}CO, CONR^{50}, SO_{2}NR^{51}, NR^{52}SO_{2} o NR^{53} (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente); y
15)
alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{34} (en el que X^{10} es O, S, SO, SO_{2}, NR^{54}CO, ONR^{55}, SO_{2}NR^{56}, NR^{57}SO_{2} o NR^{58} (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{34} es como se define anteriormente);
16)
R^{33} (en el que R^{33} es como se define anteriormente); y
17)
alquil C_{1-3}-X^{10}-alquil C_{1-3}-R^{33} (en el que X^{10} y R^{33} son como se definen anteriormente));
n es 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, 3 ó 4;
como una base libre o sus sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} es CONR^{5}R^{6} (en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{6} es alquilo C_{1-4} o un enlace, y en el que R^{4} está enlazado a R^{6}).
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R^{4} es NR^{A}R^{B}, OR^{A}, CH(Oalquilo C_{1-6})_{2}, o un grupo heterocíclico de 7 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, alquil C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
R^{A} y R^{B} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y fenilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, cicloalquilo C_{3-6}, alquil C_{1-3}-OH, alquil C_{1-3}-fenilo, carbamoilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoilo N,N-di(alquil C_{1-4})-carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C_{1-4}-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R^{4} es fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y dicho grupo fenilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condensado con un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, ciano, amino y nitro.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es R^{10}X^{2},
en el que X^{2} es O; y
R^{10} es alquil C_{1-5}-X^{4}R^{21} (en el que X^{4} es O o NR^{26} (en el que R^{21} y R^{26} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo o ciclohexilo)); y
m es 1 ó 2.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} está sustituido en la posición 5 y/ó 6, y R^{3} está sustituido en la posición 6, 7 y/u 8.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, y 2 a 7, en el que R^{2} es carboxi.
9. Un compuesto que es:
(2-Oxoazepan-3-il)amida del ácido 3-[7-2-(metoxietoxi)quinazolin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(Metilfenilamino)propil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[3-(1-Hidroxietil)fenil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4-Ciclohexilfenil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(4,4-Dietoxibutil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
[2-(5-Metil-1H-indol-3-ilmetil]amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
4-Sulfamoilbencilamida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
(1-Bencilpiperidin-4-il)amida del ácido 2-hidroxi-3-[7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]-1H-indol-5-carboxílico,
como una base libre o sus sales.
10. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
11. La formulación farmacéutica según la reivindicación 10, para uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, de la enfermedad de Alzheimer y de afecciones asociadas con glucógeno sintasa quinasa-3.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con glucógeno sintasa quinasa-3.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, y de la enfermedad de Alzheimer.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que las enfermedades relacionadas con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo de demencia parkinsoniana de Guam, demencia por VIH, enfermedades con patologías de enmarañamiento neurofibrilar asociadas, estados predementes, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewis, demencia frontotemporal y demencia pugilística.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la degeneración corticobasal, el síndrome de Down, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo postencefálico, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Niemann-Pick, la apoplejía, el trauma de cabeza y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, pérdida de cabello y medicación anticonceptiva.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de estados predementes, de la alteración cognitiva leve, de la pérdida de memoria asociada con la edad, de la disminución cognitiva relacionada con la edad, de la alteración cognitiva sin demencia, de la disminución cognitiva leve, de la disminución neurocognitiva leve, de la falta de memoria al final de la vida, de la alteración de la memoria y de la alteración cognitiva, y de la alopecia androgenética.
ES02793676T 2001-12-21 2002-12-18 Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucogeno sintasa quinasa-3. Expired - Lifetime ES2289171T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34488501P 2001-12-21 2001-12-21
US344885P 2001-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2289171T3 true ES2289171T3 (es) 2008-02-01

Family

ID=23352481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02793676T Expired - Lifetime ES2289171T3 (es) 2001-12-21 2002-12-18 Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucogeno sintasa quinasa-3.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7342022B2 (es)
EP (1) EP1458711B1 (es)
JP (2) JP4393197B2 (es)
AT (1) ATE367387T1 (es)
AU (1) AU2002359162A1 (es)
DE (1) DE60221283T2 (es)
ES (1) ES2289171T3 (es)
WO (1) WO2003055877A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
SE0200979D0 (sv) * 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
EP1846396A2 (de) * 2005-02-11 2007-10-24 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(indol-3-yl)chinazoline und ihre verwendung
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007100880A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7851468B2 (en) 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007312165A1 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
US20090291982A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Astrazeneca Ab New Substituted Oxindole Derivative 352
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
EP2554163A4 (en) * 2010-03-26 2013-07-17 Univ Hokkaido Nat Univ Corp THERAPEUTIC ACTIVE FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9745253B2 (en) 2015-03-13 2017-08-29 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
CA2340701C (en) 1998-08-20 2009-05-26 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Oxindole derivatives as growth hormone releasers
EP1136493A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003055877A1 (en) 2003-07-10
AU2002359162A1 (en) 2003-07-15
ATE367387T1 (de) 2007-08-15
EP1458711A1 (en) 2004-09-22
JP4393197B2 (ja) 2010-01-06
DE60221283T2 (de) 2008-03-20
DE60221283D1 (de) 2007-08-30
JP2005516961A (ja) 2005-06-09
JP2010013459A (ja) 2010-01-21
US20050222181A1 (en) 2005-10-06
EP1458711B1 (en) 2007-07-18
US7342022B2 (en) 2008-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2289171T3 (es) Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de trastornos relacionados con la demencia, de la enfermedad de alzheimer y afecciones asociadas con glucogeno sintasa quinasa-3.
ES2284964T3 (es) Nuevos derivados de indol-2-ona.
ES2295440T3 (es) Uso medico de derivados de oxindol que inhiben gsk3.
ES2337682T3 (es) Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo de la gsk3.
ES2314123T3 (es) Uso de derivados de oxindol en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia, enfermedad de alzheimer y estados asociados a la glicogeno sintasa cinasa-3.
JP6073377B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤としての新規チアジアゾリジンジオン
RU2449998C2 (ru) Ингибиторы gsk-3
BRPI0709771A2 (pt) modulador de receptor de androgÊnio para o tratamento de cÂncer de pràstata e doenÇas associadas com receptor de androgÊnio
ES2284892T3 (es) 4-(4-metoxibencil)-n'-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)urea y su uso en el tratamiento de patologias asociadas con glucogeno sintasa quinasa 3 (gsk3).
US20060194854A1 (en) New 2-substituted - 1,3-thiazole compounds
EP4308097A1 (en) Non-hydroxamate hdac6 inhibitors and related methods of use
BRPI0618752A2 (pt) derivados de pirimidona bicìclica substituìda
ES2285221T3 (es) Compuestos que tienen un efecto inhibidor selectivo en gsk3.
HK1142070A (en) Compounds having selective inhibiting effect at gsk3