ES2339794T3 - Pirazolo(3,4-b)piridinas e indazoles terapeuticos. - Google Patents
Pirazolo(3,4-b)piridinas e indazoles terapeuticos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: X es N o C(R4); R2 es 2-piridinilo o fenilo, pudiendo estar dicho 2-piridinilo o dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF3, metoxi, CH2F, CHF2 y CH2OH; L está ausente o es metileno; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: 3-pirrolidinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo y 2-morfolinilo; y R4, R5, R6 y R7 son H; o tres de R4, R5, R6 y R7 son H y uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Pirazolo[3,4-b]piridinas
e indazoles terapéuticos.
Las monoaminas norepinefrina y serotonina tienen
una diversidad de efectos como neurotransmisores. Estas monoaminas
se captan por las neuronas después de liberarse en la figura
sináptica. La norepinefrina y la serotonina se captan de la fisura
sináptica por sus transportadores respectivos de norepinefrina y
serotonina.
Los fármacos que inhiben los transportadores de
norepinefrina y serotonina pueden prolongar los efectos de la
norepinefrina y la serotonina, respectivamente, en la sinapsis,
proporcionando tratamiento para varias enfermedades. Por ejemplo,
se ha observado que el inhibidor de la recaptación de serotonina
fluoxetina es útil en el tratamiento de la depresión y otros
trastornos del sistema nervioso. El inhibidor de la recaptación de
norepinefrina atomoxetina se ha aprobado para el tratamiento del
trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) como
STRATTERA®. Además, se está desarrollando el inhibidor del
transportador de norepinefrina y serotonina milnacipran para el
tratamiento de la fibromialgia, una enfermedad que afecta
aproximadamente al 2% de la población adulta en los Estados Unidos.
Sin embargo, la FDA actualmente no ha aprobado ningún fármaco para
el tratamiento de la fibromialgia. Por consiguiente, en la técnica
sigue existiendo la necesidad de compuestos que sean inhibidores
del transportador de norepinefrina, inhibidores del transportador de
serotonina y que inhiban los transportadores tanto de norepinefrina
como de serotonina, para el tratamiento de enfermedades que
incluyen fibromialgia, THDA, dolor neuropático, incontinencia
urinaria, trastorno de ansiedad generalizada, depresión y
esquizofrenia.
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos; en la que X es N o C(R^{4});
R^{2} es 2-piridinilo o fenilo, en los que dicho
2-piridinilo o dicho fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF_{3}, metoxi, CH_{2}F,
CHF_{2} y CH_{2}OH; L está ausente o es metileno; R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por:
3-pirrolidinilo, 4-piperidinilo,
3-piperidinilo y 2-morfolinilo; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; o tres de R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son H y uno de R^{4}, R^{5}, R^{6}
y R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi
y un alquilo C_{1}-C_{3}. Los ejemplos de un
grupo fenilo R^{2} sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF_{3}, metoxi, CH_{2}F,
CHF_{2} y CH_{2}OH incluyen, pero sin limitación,
3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo,
2,4,6-tribromofenilo,
2,6-diclorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-metil-fenilo,
4-metil-fenilo,
3,5-dimetil-fenilo,
3,4,5-trimetoxi-fenilo,
3,5-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3,5-difluoro-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-trifluorometil-fenilo,
3,5-dicloro-fenilo,
2-metoxi-5-metil-fenilo,
2-fluoro-5-metil-fenilo,
4-cloro-2-trifluorometil-fenilo,
y
similares.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo, y R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} son H; o tres de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H
y uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona entre el
grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo
C_{1}-C_{3}.- un compuesto de Fórmula II. En
ciertas realizaciones de Fórmula II, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} son H, y R^{2} está opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por: hidrógeno y fluoro. En ciertas realizaciones de
Fórmula II, R^{3} es un 3-pirrolidinilo. Los
ejemplos de compuestos de Fórmula II en la que R^{3} es un
3-pirrolidinilo incluyen:
(R)-1-(2,5-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
(R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
(R)-1-fenil-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
y
(S)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(pirrolidin-2-iloxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, R^{3} es un 3- o
4-piperidinilo. Los ejemplos de compuestos de
Fórmula II en la que R^{3} es un 3- o
4-piperidinilo incluyen:
(\pm)-1-(2,5-difluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
1-(3-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
1-fenil-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
1-(2,5-difluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
y
(\pm)-1-(3-fluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol.
Los compuestos adicionales de Fórmula II en la que R^{3} es un 3-
o 4-piperidinilo incluyen:
(S)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
y
(S)-(-)-1-fenil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, R^{3} es un
2-morfolinilo. Los ejemplos de compuestos de Fórmula
II en la que R^{3} es un 2-morfolinilo incluyen:
(S)-(+)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-(+)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-(+)-1-(2-fluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
y
(S)-(+)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1-fenil-1H-indazol.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula I es
(S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente invención
proporciona
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra
realización, la presente invención proporciona
L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo y R^{6} se selecciona entre
el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo
C_{1}-C_{3} - un compuesto de Fórmula III. En
ciertas realizaciones de Fórmula III, R^{2} está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y
fluoro. En ciertas realizaciones de Fórmula III, R^{3} es un
3-pirrolidinilo. Un ejemplo de un compuesto de
Fórmula III en la que R^{3} es un 3-pirrolidinilo
es
(R)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula III, R^{3} es un
4-piperidinilo o 3-piperidinilo. Un
ejemplo de compuestos de Fórmula III en la que R^{3} es un
4-piperidinilo o 3-piperidinilo es
1-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula III, R^{3} es un
2-morfolinilo. Los ejemplos de compuestos de Fórmula
II en la que R^{3} es un 2-morfolinilo incluyen:
(S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
(S)-(+)-1-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
y
(S)-(+)-5-fluoro-1-(2-fluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula I es
(S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas
realizaciones, un compuesto de fórmula I es
(S)-(+)-1-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo y R^{7} se selecciona entre
el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo
C_{1}-C_{3} - un compuesto de Fórmula IV. En
ciertas realizaciones de Fórmula IV, R^{2} está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y
fluoro. En ciertas realizaciones de Fórmula IV, R^{3} es un
3-pirrolidinilo. En ciertas realizaciones de Fórmula
IV, R^{3} es un 3- o 4-piperidinilo. Los ejemplos
de compuestos de Fórmula IV en la que R^{3} es un 3- o
4-piperidinilo incluyen:
4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
1-(2,5-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
1-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
(S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
y
(S)-4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula IV, R^{3} es un
2-morfolinilo. Un ejemplo de un compuesto de Fórmula
IV en la que R^{3} es un 2-morfolinilo es
(S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo y R^{5} se selecciona entre
el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo
C_{1}-C_{3} - un compuesto de Fórmula V. En
ciertas realizaciones de Fórmula I, X es C(R^{4}), R^{2}
es fenilo y R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por:
halo, metoxi y un alquilo C_{1}-C_{3} - un
compuesto de Fórmula VI. En ciertas realizaciones de Fórmula I, X
es C(R^{4}), y R^{2} es 2-piridinilo - un
compuesto de Fórmula VII. En ciertas realizaciones de Fórmula I, X
es N, y R^{2} es fenilo - un compuesto de Fórmula VIII. En ciertas
realizaciones de Fórmula I, X es N, y R^{2} es
2-piridinilo - un compuesto de Fórmula IX. En
ciertas realizaciones de Fórmula I, X es C(R^{4}), R^{2}
es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno y fluoro (por ejemplo,
2,6-difluoro-fenilo,
2-fluoro-fenilo,
4-fluoro-fenilo,
2,4-difluoro-fenilo,
2,5-difluoro-fenilo o
3,4-difluoro-fenilo).
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por: hidrógeno y fluoro, y
-L-R^{3} es:
en la que la línea ondulada indica
el punto de unión con el resto del
compuesto.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por: hidrógeno y fluoro, y
-L-R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la línea ondulada indica
el punto de unión con el resto del
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por: hidrógeno y fluoro, y
-L-R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea ondulada indica
el punto de unión con el resto del compuesto. En ciertas
realizaciones, -L-R^{3}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea ondulada indica
el punto de unión con el resto del
compuesto.
\newpage
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X es
C(R^{4}), R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por: hidrógeno y fluoro, y
-L-R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea ondulada indica
el punto de unión con el resto del
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula XI:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; en la que: X es N o C(R^{4}); R^{2}
es 2-piridinilo o fenilo, en los que dicho
2-piridinilo o dicho fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF_{3}, metoxi, CH_{2}F,
CHF_{2} y CH_{2}OH; L está ausente o es metileno; R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; o tres de R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} son H y uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y
un alquilo C_{1}-C_{3}; R^{3} se selecciona
entre el grupo constituido por: 3-pirrolidinilo,
4-piperidinilo, 3-piperidinilo y
2-morfolinilo, En la que el nitrógeno del anillo de
dicho 3-pirrolidinilo,
4-piperidinilo, 3-piperidinilo o
2-morfolinilo está sustituido con un alquilo
C_{1}-C_{3} o un
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4}. En ciertas realizaciones, un
compuesto de fórmula XI puede desprotegerse retirando dicho alquilo
C_{1}-C_{3} o
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4} del nitrógeno del anillo de dicho
3-pirrolidinilo, 4-piperidinilo,
3-piperidinilo o 2-morfolinilo
usando reactivos y condiciones adecuadas para formar un compuesto
de fórmula
I.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al compuesto o compuestos de fórmula I para usarlos en
procedimientos de tratamiento de un mamífero que padece un
trastorno mediado por norepinefrina y/o mediado por serotonina que
comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
I.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al compuesto o compuestos de fórmula I para usarlos en
procedimientos de tratamiento del trastorno de hiperactividad con
déficit de atención (THDA) que comprende administrar a un mamífero
que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al compuesto o compuestos de fórmula I para usarlos en
procedimientos de tratamiento de un trastorno o afección
seleccionada entre dolor neuropático, incontinencia urinaria de
esfuerzo, depresión y esquizofrenia, que comprende administrar a un
mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al compuesto o compuestos de fórmula I para usarlos en
procedimientos de tratamiento de fibromialgia que comprende
administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una
cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de fórmula I. En ciertas
realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto o
compuestos de fórmula I para usarlos en procedimientos de
tratamiento de fibromialgia que comprende administrar a un mamífero
que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz
de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas
realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto o
compuestos de fórmula I para usarlos en procedimientos de
tratamiento de fibromialgia que comprende administrar a un mamífero
que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz
de L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-iloxi)-1H-indazol.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al compuesto o compuestos de fórmula I para usarlos en
procedimientos de tratamiento de un mamífero que padece un
trastorno mediado por norepinefrina y/o mediado por serotonina que
comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento:
(a) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que
es un antidepresivo o un agente anti-ansiedad, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo
farmacéuticamente aceptable; En la que los compuestos activos
"a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la
composición sea eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o
afección.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas
composiciones son útiles en el tratamiento de un trastorno mediado
por norepinefrina y/o mediado por serotonina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una
realización, la presente invención proporciona
L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino. En ciertas realizaciones, el L-tartrato
de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 22,0, 20,9 y 18,6. En
ciertas realizaciones, el L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 13,2, 11,8 y
18,7.
18,7.
En ciertas realizaciones, el
L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 37,8, 33,8, 16,8, 11,9,
13,2, 29,0, 19,5, 27,6, 31,9, 25,5, 17,9, 23,8, 20,1, 26,0, 23,2,
29,6, 21,4, 22,0, 20,9 y 18,6.
En ciertas realizaciones, el edisilato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 22,5, 20,0 y 21,2. En
ciertas realizaciones, el edisilato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 33,0, 15,7, 12,4, 14,1,
28,2, 30,1, 17,3, 27,1, 19,0, 25,5, 24,1, 11,6, 22,5, 20,0 y
21,2.
En ciertas realizaciones, el fumarato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 24,6, 20,1 y 23,2. En
ciertas realizaciones, el fumarato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 12,7, 31,5, 11,7, 27,8,
22,4, 26,6, 20,9, 17,2, 15,9, 29,5, 28,4, 25,3, 18,1, 24,6, 20,1 y
23,2.
En ciertas realizaciones, el bromhidrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 23,8, 16,8 y 25,1. En
ciertas realizaciones, el bromhidrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 18,0, 21,6, 38,0, 15,4,
14,1, 30,4, 26,3, 33,5, 28,0, 25,6, 12,6, 29,3, 20,1, 24,0, 23,8,
16,8, 25,1 y 20,9.
En ciertas realizaciones, el hemi
L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 34,5, 36,2 y 39,2. En
ciertas realizaciones, el hemi L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 10,3, 14,9, 15,7, 17,0,
19,0, 20,5, 21,6, 22,7, 23,9, 24,7, 25,6, 27,7, 29,8, 32,6, 34,5,
36,2 y 39,2.
En ciertas realizaciones, el
L-malato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 21,9, 21,5 y 20,1. En
ciertas realizaciones, el L-malato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 36,8, 24,5, 26,3, 28,7,
12,2, 25,2, 23,1, 18,2, 30,4, 27,3, 14,7, 20,9, 11,4, 19,2, 16,7,
21,9, 21,5 y 20,1.
En ciertas realizaciones, el fosfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 21,2, 24,3 y 23,2. En
ciertas realizaciones, el fosfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 12,1, 34,7, 14,0, 30,9,
25,6, 29,3, 33,4, 16,9, 20,6, 15,6, 26,9, 22,8, 20,0, 27,3, 17,9,
21,2, 24,3 y 23,2.
En ciertas realizaciones, el sulfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 24,3, 20,2 y 12,1. En
ciertas realizaciones, el sulfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que
comprende los siguientes valores 2-theta \pm 0,1
medidos usando radiación de CuK\alpha: 26,7, 27,6, 17,2, 21,4,
25,4, 29,7, 16,4, 15,0, 20,0, 18,3, 23,0, 24,3, 20,2 y 12,1.
La expresión "grupo alquilo" o
"alquilo" incluye radicales de cadenas de carbono lineales o
ramificadas. El término "alquileno" se refiere a un dirradical
de un alcano sin sustituir o sustituido. Por ejemplo, un "alquilo
C_{1-6}" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal incluyen, pero sin
limitación, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo y
n-hexilo. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena
ramificada incluyen, pero sin limitación, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, etc. Los ejemplos de grupos
alquileno incluyen, pero sin limitación, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-
y -(CH_{2})_{1-3}. Los grupos alquileno
pueden estar sustituidos con grupos como los que se indican a
continuación para alquilo.
El término alquilo incluye tanto "alquilos sin
sustituir" como "alquilos sustituidos", refiriéndose estos
últimos a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan a
un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal del
hidrocarburo. Dichos sustituyentes se seleccionan independientemente
entre el grupo constituido por: halo, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH,
trifluorometilo, -NH_{2}, -OCF_{3} y O-alquilo
C_{1}-C_{3}.
Por lo tanto, son grupos alquilo sustituido
típicos 2,3-dicloropentilo,
3-hidroxi-5-carboxihexilo,
2-aminopropilo, pentaclorobutilo, trifluorometilo,
metoxietilo, 3-hidroxipentilo,
4-clorobutilo,
1,2-dimetil-propilo y
pentafluoroetilo.
"Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y
yodo.
Algunos de los compuestos en la presente
invención pueden existir en forma de estereoisómeros, incluyendo
enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Los isómeros
geométricos incluyen compuestos de la presente invención que tienen
grupos alquenilo, que pueden existir como conformaciones entgegen o
zusammen, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos,
tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y mezclas
de las mismas, están dentro del ámbito de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos
cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de
carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos,
tanto cis como trans, y mezclas de las mismas, están
dentro del ámbito de la presente invención. Todas estas formas,
incluyendo (R), (S), epímeros, diastereómeros, cis, trans, syn,
anti, (E), (Z), solvatos (incluyendo hidratos), tautómeros, y
mezclas de las mismas, se contemplan en los compuestos de la
presente invención.
Las Figuras 1-8 son espectros de
difracción de rayos X de polvo (PXRD) de: L-tartrato
de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 1); edisilato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 2); fumarato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 3); bromhidrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperi-
din-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 4); hemi-L-tartrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 5); L-malato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 6); fosfato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 7); y sulfato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 8).
din-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 4); hemi-L-tartrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 5); L-malato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 6); fosfato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 7); y sulfato de 1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol (Figura 8).
Las Figuras 9-16 son perfiles
térmicos de calorimetría diferencial de barrido de:
L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 9); edisilato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 10); fumarato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 11); bromhidrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 12); hemi-L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 13); L-malato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 14); fosfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 15); y sulfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 16).
La Figura 17 es un espectro de difracción de
rayos X de polvo (PXRD) calculado de: L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
Los compuestos de la presente invención (por
ejemplo, compuestos de Fórmula I) pueden prepararse aplicando la
metodología sintética conocida en la técnica y la metodología
sintética resumida en los esquemas que se muestran a
continuación.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Esquema
1
Una fenilhidrazina b (por ejemplo,
2-fluorofenilhidrazina) o piridinilhidrazina (por
ejemplo, 2-hidrazinopiridina) que se ha tratado con
o sin una base tal como N,N-diisopropiletilamina o
trietilamina en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol o
tetrahidrofurano (THF)) se hace reaccionar con el anhídrido a (por
ejemplo, anhídrido isatoico) para dar la hidrazida c (por ejemplo,
N'-(2-fluoro-fenil)-hidrazida
del ácido 2-amino-benzoico).
Después, c se acidifica y se hace reaccionar con nitrito sódico,
seguido de etanol para generar el indazol d (por ejemplo,
1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol).
Una mezcla del
1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol
d, un compuesto e
(LG-O-L-R^{3}-PG)
y una base tal como a hidruro básico (por ejemplo, hidruro sódico,
hidruro potásico),
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
(BEMP),
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
sobre poliestireno (resina PS-BEMP),
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} en DMF anhidra
(dimetilformamida) se hacen reaccionar para proporcionar f (por
ejemplo, éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico).
LG de e es un grupo saliente adecuado tal como metanosulfoniloxi,
bencenosulfoniloxi,
tolueno-4-sulfoniloxi y
trifluorometanosulfoniloxi. PG de e es un grupo protector de amina
adecuado tal como éster t-butílico (BOC). Los
expertos en la materia reconocerán que puede usarse una gran
diversidad de grupos protectores además de BOC como un grupo
protector de amina adecuado para R^{3} (véase, por ejemplo, Greene
y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience; 3ª edición (1999). Por lo tanto,
un ejemplo de e es éster terc-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico.
Después, el sustituyente PG de f se retira para proporcionar g (por
ejemplo,
1-(2-Fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol).
Los grupos tales como BOC pueden hidrolizarse en condiciones
ácidas.
Esquema
2
El Esquema 2 representa la síntesis del
anhídrido a. a (por ejemplo,
6-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona)
puede sintetizarse haciendo reaccionar un ácido
2-aminobenzoico j (por ejemplo, ácido
2-amino-5-fluorobenzoico)
con una base tal como carbonato sódico en agua, seguido de la
adición de una solución de fosgeno en tolueno.
Esquema
3
En el Esquema 3, se representa una ruta
sintética alternativa a c. Un ácido
2-amino-benzoico j (por ejemplo,
ácido
2-amino-5-cloro-benzoico)
se hace reaccionar con una hidrazina b (por ejemplo,
2,5-difluoro-fenil)-hidrazina)
en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como
dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-diisopropiletilamina
(DIPEA) o trietilamina para producir c (por ejemplo,
N'-(2,5-difluoro-fenil)-hidrazida
del ácido
2-amino-5-cloro-benzoico).
Como alternativa, j puede hacerse reaccionar con b y HOBT
(1-hidroxibenzotriazol hidrato) en un disolvente
tal como THF seco (tetrahidrofurano). Después, se añade
N-Me-morfolina (NMM) y antes de
añadir EDAC-HCl (hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida)
para proporcionar el compuesto c.
Esquema
4
El Esquema 4 representa la síntesis de la
1H-pirazolo[3,4-b]piridina
q. Un cloruro de nicotinoílo k (por ejemplo, cloruro de
2-cloronicotinoílo) con una hidrazina m (por
ejemplo, fenilhidrazina) y una base tal como trietilamina en un
disolvente tal como cloruro de metileno anhidro para dar o (por
ejemplo,
1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol).
Después, el compuesto o se cicla por calentamiento a 175ºC para
proporcionar p. p se hace reaccionar como en la transformación de d
en g en el Esquema 1 para proporcionar q.
Los compuestos de la presente invención (por
ejemplo, compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos) pueden ensayarse para determinar su
capacidad para inhibir un transportador de norepinefrina y/o un
transportador de serotonina.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir un transportador de norepinefrina y/o un
transportador de serotonina puede determinarse usando ensayos de
transporte de receptores de radioligandos convencionales. Los
receptores pueden expresarse heterólogamente en líneas celulares y
experimentos realizados en preparaciones de membrana de las líneas
celulares que expresan un transportador de norepinefrina y/o un
transportador de serotonina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de
fórmula I pueden ensayarse para determinar su capacidad de aliviar
la alodinia mecánica inducida por capsaicina en una rata (por
ejemplo, Sluka, KA, (2002) J of Neuroscience, 22(13):
5687-5693). Por ejemplo, un modelo de rata de
alodinia mecánica inducida por capsaicina) puede realizarse como se
indica a continuación:
El día 0, se ponen ratas
Sprague-Dawley macho (\sim150 g) en el ciclo de
oscuridad en jaulas con fondo de alambre suspendidas y se dejan
aclimatar durante 0,5 horas en una sala oscura y en silencio. El día
0 se determina el umbral de retirada de la pata (URP) en la pata
trasera izquierda por evaluación con filamentos de Von Frey usando
el método arriba-abajo de Dixon. Después de la
evaluación, en el músculo plantar de la pata trasera derecha se
inyectan 100 \mul de capsaicina (0,25% en etanol al 10% y Tween 80
al 10% en solución salina estéril). El día 6, se determina el URP
de la pata trasera izquierda (contralateral del sitio de inyección)
para cada animal. A partir de las prelecturas del día 6, los
animales con URP \leq 11,7 g se consideran respondedores
alodínicos y se reagrupan de forma que cada jaula tenga valores de
URP medios similares. El día 7, a los respondedores se les
dosifican (por ejemplo, por vía oral, intraperitoneal y subcutánea,
etc.) 10 ml/kg de vehículo (HPMC al 0,5%
(hidroxi-propilmetilcelulosa)/Tween^{TM} 80 al
0,2%) o vehículo más compuesto. Los valores de URP contralaterales
se determinan a las 2 horas (o aproximadamente en el punto de tiempo
que corresponde a valor de C_{max} estimado) después de la dosis
individual, desconociendo el investigador el esquema de
dosificación. Los expertos en la materia pueden determinar el tiempo
apropiado para determinar el valor de URP contralateral (por
ejemplo, 1 hora, 2 horas, etc.).
Para cada animal, el valor de URP del día 6 se
resta del valor de URP a las 2 horas para dar un valor de URP delta
que representa el cambio en el URP debido al tratamiento con fármaco
de 2 horas. Además, el URP del día 6 se resta del URP del día 0
para dar la ventana basal de alodinia presente en cada animal. Para
determinar el % de inhibición de la alodinia de cada animal
normalizado para los controles con vehículo, se usa la siguiente
fórmula:
Los compuestos a usar en la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como en formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas, pretenden incluirse
dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención (por
ejemplo, compuestos de Fórmula I) son capaces de formar
adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero
sin limitación, sales de adición de ácidos y/o de bases. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)
incluyen las sales de adición de ácidos y de bases (incluyendo
disales) de los mismos. Pueden encontrarse ejemplos de sales
adecuadas, por ejemplo, en Stahl y Wermuth, Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,
Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002); y Berge y
col., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science,
1977;66:1-19.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales son
tóxicas obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como
clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico,
yodhídrico, de fósforo, y similares, así como las sales obtenidas a
partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y
dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos
fenil-sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos,
ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácido sulfónicos alifáticos
y aromáticos, etc. Por lo tanto, dichas sales incluyen las sales
acetato, aspartato, benzoato, besilato (bencenosulfonato),
bicarbonato/carbonato, bisulfato, caprilato, camsilato (canfor
sulfonato), clorobenzoato, citrato, edisilato
(1,2-metano disulfonato),
dihidrogeno-fosfato, dinitrobenzoato, esilato (etano
sulfonato), fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,
hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro,
yodhidrato/yoduro, isobutirato, monohidrogenofosfato, isetionato,
D-lactato, L-lactato, malato,
maleato, malonato, mandelato, mesilato (metanosulfonato),
metafosfato, metilbenzoato, metilsulfato,
2-napsilato (2-naftaleno sulfonato),
nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmoato, fenilacetato,
fosfato, ftalato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sacarato,
sebacato, estearato, suberato, succinato sulfato, sulfito,
D-tartrato, L-tartrato, tosilato
(tolueno sulfonato) y xinafoato, y similares, de los compuestos de
Fórmula I. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como
arginato, gluconato, galacturonato, y similares.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
básicos pueden prepararse poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la
sal. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto
la forma de sal con una base y aislando la base libre. Las formas de
base libre se diferencian de sus respectivas formas de sal en
cierta medida en algunas propiedades físicas tales como solubilidad
en disolventes polares.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables pueden formarse con metales o aminas, tales como
hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas
orgánicas. Son ejemplos de metales usados como cationes aluminio,
calcio, magnesio, potasio, sodio, y similares. Los ejemplos de
aminas adecuadas incluyen arginina, colina, cloroprocaína,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
dietanolamina, diolamina, etilendiamina
(etano-1,2-diamina), glicina,
lisina, meglumina, N-metilglucamina, olamina,
procaína (benzatina) y trometamina.
Las sales de adición de bases de compuestos
ácidos pueden prepararse poniendo en contacto la forma de ácido
libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir
la sal. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en
contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre. Las
formas de ácido libre pueden diferenciarse de sus respectivas
formas de sal en cierta medida en algunas propiedades físicas tales
como solubilidad en disolventes polares.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. La
expresión "composición farmacéutica" se refiere a una
composición adecuada para la administración en el uso médico o
veterinario. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, suficiente para inhibir, detener o permitir
una mejora en la enfermedad que se trata cuando se administra solo o
junto con otro agente farmacéutico o tratamiento en un sujeto
particular o población de sujetos. Por ejemplo, en un ser humano u
otro mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz puede
determinarse de forma experimental en un laboratorio o escenario
clínico, para la enfermedad particular y el sujeto que se trate.
Debe apreciarse que la determinación de las
formas farmacéuticas, cantidades de dosificación y vías de
administración adecuadas están dentro del nivel de la experiencia
en las técnicas farmacéuticas y médicas, y se describe a
continuación.
Un compuesto de la presente invención puede
formularse en forma de composición farmacéutica en forma de un
jarabe, un elixir, una suspensión, un polvo, un gránulo, un
comprimido, una cápsula, una gragea, un trocisco, una solución
acuosa, una crema, una pomada, una loción, un gel, una emulsión,
etc. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención
provocará una disminución de los síntomas o de los indicios de
enfermedad asociados con un trastorno mediado por norepinefrina y/o
mediado por serotonina medidos cuantitativa o cualitativamente.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un
vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden
actuar como diluyentes, agentes saporíferos, aglutinantes,
conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de
encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido dividido
finamente, que está en una mezcla con el componente activo dividido
finamente. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el
vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en las
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Los polvos y comprimidos contienen del 1% al 95%
(p/p) del compuesto activo. En ciertas realizaciones, el compuesto
activo varía del 5% al 70% (p/p). Son vehículos adecuados carbonato
de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares. El término "preparación"
pretende incluir la formulación del compuesto activo con material
de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la
que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por
un vehículo, que por lo tanto está asociado con él. De forma
análoga, se incluyen obleas y grageas. Los comprimidos, polvos,
cápsulas, píldoras, obleas y grageas pueden usarse como formas
farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una
cera con bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa
de forma homogénea en su interior, tal como por agitación. Después,
la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño adecuado,
se deja enfriar y de ese modo solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de
agua o de agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, pueden
formularse preparaciones líquidas en solución en una solución
acuosa de polietilenglicol.
Pueden prepararse soluciones acuosas para uso
oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes
colorantes, saporíferos, estabilizantes y espesantes adecuados según
se desee. Pueden fabricarse suspensiones acuosas adecuadas para el
uso oral dispersando el componente activo dividido finamente en agua
con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas,
resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes
de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida, que pretenden convertirse, poco antes del uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
agentes colorantes, saporíferos, estabilizantes, tamponantes,
edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes,
solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente
en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación
se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en
viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser
una sola cápsula, comprimido, oblea, o gragea, o puede ser el número
apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg
a 1000 mg, preferiblemente de 1,0 mg a 100 mg, o del 1% al 95% (p/p)
de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la
potencia del componente activo. Por ejemplo, una dosis unitaria
puede contener 10, 15, 20, 25, 30, 40 ó 50 mg de un compuesto de la
presente invención. La composición puede contener además, si se
desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se
determinan en parte por la composición particular que se administre,
así como por el procedimiento particular usado para administrar la
composición. Por consiguiente, hay una gran diversidad de
formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la
presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 20ª ed., Gennaro y col. Eds., Lippincott
Williams y Wilkins, 2000).
Un compuesto de la presente invención, solo o
junto con otros componentes adecuados, puede prepararse en
composiciones de aerosol (es decir, puede estar "nebulizado")
para administrarse por inhalación. Las formulaciones en aerosol
pueden ponerse en propelentes presurizados aceptables, tales como
diclorodifluorometano, propano nitrógeno, y similares.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral, tales como, por ejemplo, por vías
intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, incluyen
soluciones para inyección acuosas y no acuosas, isotónicas,
estériles, que pueden contener antioxidantes, tamponantes,
bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con
la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y
no acuosas que puede incluir agentes de suspensión, solubilizantes,
agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. En la práctica
de la presente invención, las composiciones pueden administrarse,
por ejemplo, por infusión intravenosa, por vía oral, tópica,
intraperitoneal, intravesical o intratecal. Las formulaciones de
compuestos pueden presentarse en recipientes sellados de una sola
dosis o de múltiples dosis, tales como ampollas y viales. Las
soluciones y suspensiones para inyección pueden prepararse a partir
de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito
previamente.
La dosis administrada a un sujeto, en el
contexto de la presente invención, debe ser suficiente para producir
una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto con el tiempo.
El término "sujeto" se refiere a un miembro de la clase
Mammalia. Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, seres
humanos, primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos,
caballos, ganado, perros, gatos, ovejas y vacas. En ciertas
realizaciones, el "sujeto" es un ser humano.
La dosis se determinará por la eficacia del
compuesto particular empleado y la afección del sujeto, así como el
peso corporal o área superficial del sujeto a tratar. El tamaño de
la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y
extensión de cualquier efecto secundario adverso que acompañe a la
administración de un compuesto particular en un sujeto particular.
Para determinar la cantidad eficaz del compuesto a administrar en
el tratamiento o profilaxis de la enfermedad que se trate, el médico
puede evaluar factores tales como los niveles del compuesto en
plasma en circulación, toxicidades del compuesto y/o la progresión
de la enfermedad, etc. En general, la dosis equivalente de un
compuesto es de aproximadamente 1 \mug/kg a 100 mg/kg para un
sujeto típico. Se conocen muchos procedimientos de administración
diferentes por los expertos en la materia.
Para la administración, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse a un ritmo determinado por
factores que pueden incluir, pero sin limitación, el perfil
farmacocinético del compuesto, fármacos contraindicados, y los
efectos secundarios del compuesto a diversas concentraciones, que se
aplican a la masa y salud global del sujeto. La administración
puede realizarse mediante dosis únicas o divididas.
Un ejemplo de un comprimido tópico incluye lo
siguiente:
Los compuestos de la presente invención (por
ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo) pueden mezclarse con la lactosa y el almidón de
maíz (para mezcla) y mezclarse a uniformidad para dar un polvo. El
almidón de maíz (para pasta) se suspende en 6 ml de agua y se
calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se añade al
polvo mezclado y la mezcla se granula. Los gránulos húmedos se
pasan a través de un tamiz duro Nº 8 y se secan a 50ºC. La mezcla se
lubrica con estearato de magnesio al 1% y se prensa en un
comprimido. Los comprimidos se administran a un paciente a un ritmo
de 1 a 4 cada día para el tratamiento de un trastorno mediado por
norepinefrina y/o mediado por serotonina.
Los compuestos de la presente invención y las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
presente invención pueden administrarse para tratar a un sujeto que
padece un trastorno mediado por norepinefrina y/o mediado por
serotonina, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, que
se alivia mediante la inhibición de los transportadores de
norepinefrina y/o los transportadores de serotonina.
Los trastornos mediados por norepinefrina y/o
mediados por serotonina pueden tratarse profilácticamente, de forma
aguda y de forma crónica usando compuestos de la presente invención,
dependiendo de la naturaleza de la enfermedad. Típicamente, el
huésped o sujeto en cada uno de estos procedimientos es un ser
humano, aunque otros mamíferos también pueden beneficiarse de la
administración de un compuesto de la presente invención.
En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de
la presente invención pueden prepararse y administrarse en una
amplia diversidad de formas farmacéuticas orales y parenterales. El
término "administración" se refiere al procedimiento de poner
en contacto un compuesto con un sujeto. De esta manera, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse por
inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular,
intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parenteral o
intraperitoneal. Además, los compuestos descritos en la presente
memoria pueden administrarse por inhalación, por ejemplo por vía
intranasal. Además, los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía transdérmica, tópica y por implantación. En
ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se
administran por vía oral. Los compuestos también pueden
administrarse por vía rectal, bucal, intravaginal, ocular o por
insuflación.
Los compuestos utilizados en el procedimiento
farmacéutico de la invención pueden administrarse a la dosificación
inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg
al día. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificación
diario es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.
Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de los
requisitos del sujeto, la gravedad de la enfermedad a tratar y el
compuesto que se esté empleando. La determinación de la
dosificación apropiada para una situación particular está dentro de
la experiencia del experto. Generalmente, el tratamiento se inicia
con dosificaciones más pequeñas, que son menores que la dosis
óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se aumenta en
pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas
circunstancias. Por conveniencia, si se desea, la dosificación
diaria total puede dividirse y administrarse en partes durante el
día. El término "tratamiento" incluye el alivio o disminución
aguda, crónica o profiláctica de al menos un síntoma o
característica asociada con o producida por la enfermedad que se
está tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la
disminución de varios síntomas de una enfermedad, la inhibición de
la progresión patológica de una enfermedad o la erradicación
completa de una
enfermedad.
enfermedad.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para tratar un trastorno mediado por norepinefrina
y/o mediado por serotonina que comprende administrar a un mamífero
que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de trastornos mediados
por norepinefrina y/o mediados por serotonina incluyen
fibromialgia, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o
recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión
neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de
peso, insomnio, despertar precoz o retraso psicomotor; depresión
atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito,
hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno
afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o
depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno
de hiperactividad con déficit de atención (THDA); trastorno del
comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas
con retraso mental, trastorno autista y trastorno de conducta;
trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin
agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias
específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad
social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y
trastorno de estrés agudo y trastorno de ansiedad generalizada;
trastorno de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes,
trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos
psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos
psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de
ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del estado de
ánimo psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor severo;
trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos
tales como manía agua y depresión asociada con trastorno bipolar;
trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio,
demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o
neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson (EP),
enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida
de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por
ejemplo, debidas a la enfermedad por VIH, traumatismo craneal,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a
múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como
acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales
familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott,
parálisis (por ejemplo, parálisis de Bell, parálisis cerebral,
paresia del parto, parálisis braquial, paresia de consunción,
parálisis isquémica, parálisis bulbar progresiva y otras parálisis)
y síndrome acinético-rígido; trastornos del
movimiento extrapiramidal tales como trastorno del movimiento
inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por
neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda
inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por
neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y
temblores posturales inducidos por medicación; dependencias
químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones al
alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o
fenobarbitol) y adicciones conductuales tales como adicción al
juego; y trastornos oftálmicos tales como glaucoma y retinopatía
isquémica.
En una realización particular, a los pacientes
que padecen fibromialgia se les administra una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Los pacientes que padecen
fibromialgia típicamente presentan una historia de dolor
generalizado, y la presencia de dolor en 11 de 18 puntos después de
la palpación (véase, por ejemplo, Wolfe y col. (1990) Arthritis
Rheum. 33: 160-172). Los pacientes con fibromialgia
generalmente presentan anomalías en la percepción del dolor en forma
de alodinia (dolor por estimulación inocua) e hiperalgesia (una
mayor sensibilidad a un estímulo doloroso).
Los pacientes con fibromialgia típicamente
también presentan una serie de síntomas distintos, incluyendo
alteraciones del sueño y fatiga. Aunque son menos comunes que el
dolor, la fatiga y los problemas del sueño, también puede
producirse una diversidad de síntomas distintos. Éstos incluyen
dolores de cabeza, rigidez matinal, dificultad para concentrarse,
un problema circulatorio que afecta a los vasos sanguíneos pequeños
de la piel (fenómeno de Raynaud) y síndrome del intestino
irritable. Como ocurre con muchas afecciones que producen dolor
crónico, la ansiedad y la depresión son comunes en pacientes con
fibromialgia y pueden hacer que empeoren los síntomas. Los síntomas
pueden tender a ir y venir. Puede haber periodos en los que los
síntomas sean constantes (brotes), que pueden continuarse por
periodos en los que están ausentes los síntomas (remisiones).
Algunos pacientes con fibromialgia consideran que el frío, el clima
húmedo, el estrés emocional, el agotamiento y otros factores
exacerban sus
síntomas.
síntomas.
Una realización más específica de la presente
invención se refiere al procedimiento anterior En la que el
trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre
depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión
recurrente, depresión inducida por abusos infantiles, depresión
posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar.
Otra realización más específica de la presente
invención se refiere al procedimiento anterior En la que el
trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre
esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante,
trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico
breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a
un estado médico general y trastorno esquizofreniforme.
Otra realización más específica de la presente
invención se refiere al procedimiento anterior En la que el
trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre
autismo, trastorno pervasivo del desarrollo y trastorno de
hiperactividad con déficit de atención.
Otra realización más específica de la presente
invención se refiere al procedimiento anterior En la que el
trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
postraumático, y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y
fobias específicas.
Otra realización más específica de la presente
invención se refiere al procedimiento anterior En la que el
trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre
trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias,
incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades,
síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis (por ejemplo,
parálisis de Bell, parálisis cerebral, paresia del parto, parálisis
braquial, paresia de consunción, parálisis isquémica, parálisis
bulbar progresiva y otras parálisis) y síndrome
acinético-rígido; y trastornos del movimiento
extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por
medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos,
síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por
neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia
tardía inducida por neurolépticos y temblores posturales inducidos
por
medicación.
medicación.
Otra realización más específica de la presente
invención se refiere al procedimiento anterior En la que el
trastorno o afección que se está tratando es dolor. Dolor se refiere
al dolor agudo así como al dolor crónico. El dolor agudo
normalmente tiene corta duración y está asociado con hiperactividad
del sistema nervioso simpático. Son ejemplos dolor postoperatorio y
alodinia. El dolor crónico normalmente se define como dolor que
persiste de 3 a 6 meses e incluye dolor somatogénico y dolor
psicogénico. Otro dolor es el nociceptivo.
Los ejemplos de los tipos de dolor que pueden
tratarse con los compuestos de fórmula I de la presente invención y
sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen dolor resultante de
lesiones en tejidos blandos y lesiones periféricas, tales como
traumatismo agudo, dolor asociado con osteoartritis y artritis
reumatoide, dolor musculoesquelético, tal como el dolor
experimentado después de un traumatismo; dolor espinal, dolor
dental, síndromes de dolor miofascial, dolor de episiotomía, y
dolor debido a quemaduras; dolor profundo y visceral tal como dolor
cardíaco, dolor muscular, dolor de ojo, dolor orofacial, por
ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por
ejemplo dismenorrea, dolor de parto y dolor asociado con
endometriosis; dolor asociado con lesiones nerviosas y de la raíz
nerviosa, tales como dolor asociado con trastornos de nervios
periféricos, por ejemplo, compresión de nervios y avulsiones del
plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic dolorosos,
dolor facial atípico, lesión de raíz nerviosa, neuralgia del
trigémino, dolor neuropático lumbar, dolor neuropático relacionado
con VIH, dolor neuropático relacionado con cáncer, dolor neuropático
diabético, y aracnoiditis; dolor neuropático y no neuropático
asociado con carcinoma, denominado con frecuencia dolor de cáncer;
dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a una
lesión en la médula espinal o en el tronco cerebral; dolor lumbar;
ciática; dolor de miembro fantasma, dolor de cabeza, incluyendo
migraña y otros dolores de cabeza vasculares, dolor de cabeza de
tensión agudo o crónico, cefaleas en racimos, dolor
temperomandibular y dolor del seno maxilar; dolor resultante de
espondilitis anquilosante y gota; dolor producido por un aumento de
las contracciones de la vejiga; dolor postoperatorio; dolor de
cicatrices; y dolor no neuropático crónico tal como dolor asociado
con fibromialgia, VIH, artritis reumatoide y osteoartritis,
artralgia y mialgia, torceduras, esguinces y traumatismos tales
como huesos rotos; y dolor
posquirúrgico.
posquirúrgico.
Otro dolor es el producido por lesión o
infección de nervios sensoriales periféricos. Éste incluye, pero sin
limitación, dolor por traumatismo de nervios periféricos, infección
por virus del herpes, diabetes mellitus, fibromialgia, causalgia,
avulsión del plexo, neuroma, amputación de miembros y vasculitis. El
dolor neuropático también se produce por lesiones nerviosas debidas
a alcoholismo crónico, infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de
vitaminas. El dolor neuropático incluye, pero sin limitación, el
dolor producido por lesiones de nervios, tal como, por ejemplo, el
dolor que sufren los diabéticos.
El dolor psicogénico es el que se produce sin un
origen orgánico tal como el dolor lumbar, dolor facial atípico y
cefaleas crónicas.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio,
dolor osteoartrítico, neuralgia del trigémino, dolor de cáncer,
neuropatía diabética, síndrome de piernas inquietas, neuralgia
herpética aguda y postherpética, causalgia, avulsión del plexo
braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemaduras y
otras formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático y síndrome
de dolor idiopático.
Otra realización más específica de la presente
invención se refiere al procedimiento anterior En la que el
trastorno o afección que se está tratando se selecciona entre
delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos
cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson
(EP), enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Alzheimer,
demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de memoria,
pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias,
por ejemplo debidas a enfermedad por VIH, traumatismo craneal,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a
múltiples etiologías.
Los compuestos de la presente invención pueden
co-administrarse a un sujeto. El término
"co-administrarse" significa la administración
de dos o más agentes o tratamientos farmacéuticos diferentes (por
ejemplo, tratamiento por radiación) que se administran a un sujeto
por combinación en la misma composición farmacéutica o en
composiciones farmacéuticas separadas. De esta manera, la
co-administración implica la administración al mismo
tiempo de una sola composición farmacéutica que comprende dos o más
agentes farmacéuticos o la administración de dos o más
composiciones diferentes al mismo sujeto en el mismo momento o en
momentos diferentes. Por ejemplo, a un sujeto que se administra una
primera dosificación que comprende un compuesto de la presente
invención a las 8 a.m. y después se le administra un segundo agente
terapéutico 1-12 horas después, por ejemplo, a las
6 p.m. del mismo día, se le ha co-administrado un
compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico.
Como alternativa, por ejemplo, a un sujeto se le puede administrar
una sola dosificación que comprende un compuesto de la presente
invención y un segundo agente terapéutico a las 8 a.m. y se le ha
co-administrado un compuesto de la presente
invención y el segundo agente terapéutico.
Los compuestos de la presente invención pueden
co-administrarse adicionalmente para el tratamiento
de la fibromialgia con uno o más agentes útiles para el tratamiento
de uno o más indicios de fibromialgia seleccionados entre el grupo
constituido por: agentes antiinflamatorios no esteroideos (en lo
sucesivo AINE) tales como piroxicam, loxoprofeno, diclofenaco,
ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno,
ketoprofeno e ibuprofeno, ketorolac, nimesulida, acetaminofeno,
fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac,
apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales
como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como
CELEBREX® (celecoxib), BEXTRA® (valdecoxib) y etoricoxib:
esteroides, cortisona, prednisona, relajantes musculares incluyendo
ciclobenzaprina y tizanidina; hidrocodona, dextropropoxifeno,
lidocaína, opiáceos, morfina, Fentanyl, tramadol, codeína,
Paroxetina (PAXIL®), Diazepam, Femoxetina, Carbamazepina,
Milnacipran (IXEL®), Vestra®, Venlafaxina (EFFEXOR®), Duloxetina
(CYMBALTA®), Topisetron (NAVOBAN®), Interferón alfa (Veldona),
Ciclobenzaprina, CPE-215, oxbato sódico (XYREM®),
Celexa^{TM} (citalopram HBr), ZOLOFT® (sertralina HCl),
antidepresivos, antidepresivos tricíclicos, Amitriptilina,
Fluoxetina (PROZAC®), topiramato, escitalopram, benzodiazepinas,
incluyendo diazepam, bromazepan y tetrazepam, mianserina,
clomipramina, imipramina, topiramato y nortriptilina. El compuesto
de la presente invención también puede
co-administrarse con ligandos
alfa-2-delta. Son ejemplos de
ligandos alfa-2-delta para uso con
la presente invención los compuestos descritos general o
específicamente en la Patente de Estados Unidos Nº 4.024.175,
particularmente gabapentina (NEURONTIN®), en el documento EP641330,
particularmente pregabalina (LYRICA®), en la Patente de Estados
Unidos Nº 5563175, en los documentos WO9733858, WO9733859,
WO9931057, WO9931074, W09729101, WO02085839, particularmente ácido
[(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético,
en el documento WO9931075, particularmente
3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
y
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina,
en el documento WO9921824, particularmente ácido
(3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético,
en los documentos WO0190052 y WO0128978, particularmente ácido
(1\alpha,3\alpha,5\alpha)
(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
en los documentos EP0641330, WO9817627, WO0076958, particularmente
ácido
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico,
en el documento PCT/IB03/00976, particularmente ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico
y ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico,
en los documentos EP1178034, EP1201240, WO9931074, WO03000642,
WO0222568, WO0230871, WO0230881, WO02100392, WO02100347, WO0242414,
WO0232736 y WO0228881, y sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos de los mismos, incorporándose todos ellos en la presente
memoria por referencia.
Para el tratamiento de la depresión, ansiedad,
esquizofrenia o cualquiera de los otros trastornos y afecciones
mencionados anteriormente en las descripciones de los procedimientos
y composiciones farmacéuticas de la presente invención, los
compuestos de la presente invención pueden usarse junto con uno o
más agentes antidepresivos o anti-ansiedad
distintos. Los ejemplos de clases de antidepresivos que pueden
usarse en combinación con los compuestos activos de la presente
invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SRI),
antagonistas del receptor NK-1, inhibidores de
monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina
oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de
corticotropina (CRF), antagonistas del adrenorreceptor \alpha,
ligandos alfa-2-delta (A2D) (por
ejemplo, NEURONTIN® y LYRICA®, ácido
[(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
y
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina,
ácido
(3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)-acético,
ácido
(1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico
y ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico,
etc.)) y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de la recaptación
de norepinefrina adecuados incluyen tricíclicos de amina terciaria y
tricíclicos de amina secundaria. Los tricíclicos de amina terciaria
y los tricíclicos de amina secundaria adecuados incluyen
amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina,
dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina,
protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados
incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram y
sertralina. Los ejemplos de inhibidores de monoamina oxidasa
incluyen isocarboxazid, fenelzina y tranilciclopramina. Los
inhibidores reversibles adecuados de la monoamina oxidasa incluyen
moclobenida. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y
noradrenalina adecuados para uso en la presente invención incluyen
venlafaxina y duloxetina. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen
los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente
Internacionales Nº WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO
94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos adecuados
incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los
antagonistas del receptor NK-1 adecuados incluyen
los mencionados en la Publicación de Patente Mundial WO 01/77100.
Los ligandos de A2D adecuados incluyen los mencionados en las
Publicaciones de Patente Mundiales WO 99/21824, WO 01/90052, WO
01/28978, WO 98/17627, WO 00/76958 y WO 03/082807 y específicamente
NEURONTIN® y LYRICA®.
Las clases adecuadas de agentes
anti-ansiedad que pueden usarse en combinación con
los compuestos activos de la presente invención incluyen
benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina IA
(5-HT_{IA}), especialmente agonistas parciales de
5-HT_{IA}, y antagonistas del factor de liberación
de corticotropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen
alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam,
halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o
antagonistas del receptor 5-HT_{IA} adecuados
incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona.
Los agentes antipsicóticos adecuados incluyen
tanto antipsicóticos convencionales como antipsicóticos
atípicos.
Los antipsicóticos convencionales son
antagonistas de receptores de dopamina (D_{2}). Los antipsicóticos
atípicos también tienen propiedades antagonistas de D_{2} pero
poseen diferentes cinéticas de unión a esos receptores y actividad
en otros receptores, particularmente 5-HT_{2A},
5-HT_{2C} y 5-HT_{2D} (Schmidt
B y col., Soc. Neurosci. Abstr. 24; 2177, 1998).
La clase de antipsicóticos atípicos incluye
clozapina (CLOZARIL®,
8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(Patente de Estados Unidos Nº 3.539.573); risperidona (RISPERDAL®),
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona
(Patente de Estados Unidos Nº 4.804.663); olanzapina (ZYPREXA®),
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(Patente de Estados Unidos Nº 5.229.382); quetiapina (SEROQUEL®),
5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)etoxi]etanol
(Patente de Estados Unidos Nº 4.879.288); aripiprazol (ABILIFY®),
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro
carbostirilo y
7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona
(Patentes de Estados Unidos Nº 4.734.416 y 5.006.528); sertindol,
1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]imidazolidín-2-ona
(Patente de Estados Unidos Nº 4.710.500); amisulprida (Patente de
Estados Unidos Nº 4.410.822); y ziprasidona (GEODON®), clorhidrato
de
5-[2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazin-3-il]etil]-6-cloroindolín-2-ona
hidrato (Patente de Estados Unidos Nº 4.831.031).
Ejemplo
1
A una suspensión de clorhidrato de
2-fluorofenilhidrazina (40,1 g, 246,7 mmol) en 411
ml de EtOH se le añadió di-isopropiletilamina (47,27
ml, 271,4 mmol) seguido de anhídrido isatoico sólido (40,0 g, 246,7
mmol). La suspensión se calentó a reflujo. Después del
calentamiento a reflujo, todos los sólidos se disolvieron y el
calentamiento a reflujo se continuó durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y en reposo durante
una noche. El sólido que precipitó se filtró y se lavó con EtOH
(etanol). El filtrado se concentró a sequedad y el material
restante se recogió en EtOAc (acetato de etilo), se lavó con agua y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución de EtOAc se concentró y
el aceite restante se recogió en una cantidad mínima de éter.
Después, la solución de éter se trituró con heptano. El sólido
recuperado se combinó con lo anterior, dando 34,89 g de la
hidrazida. La hidrazida se suspendió en 307 ml de una solución 1 M
de HCl. La suspensión se enfrió a 0ºC y se añadió nitrito sódico
(19,62 g, 284,4 mmol) en 100 ml de agua. Luego, se añadieron 582 ml
de EtOH y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas y
después se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente.
La suspensión resultante se filtró y se lavó con EtOH. El filtrado
se concentró, dando más cantidad de sólido. Después de combinarse
con el 1^{er} lote de sólido, el material se recristalizó en 95:5
de EtOH:i-PrOH (isopropanol), dando 23,45 g de
1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol
(Intermedio 1). EM (IQPA): 229 (M+1, 100%).
A una solución de
4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de t-butilo (0,94 g, 4,66 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (0,43 ml, 5,56 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
anhidro a 0ºC se le añadió trietilamina (0,71 ml, 5,09 mmol). La
solución incolora se convirtió en una suspensión de color blanco. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas. A la suspensión
de color blanco se le añadió éter (50 ml) y los precipitados se
retiraron por filtración. El residuo se lavó dos veces con 10 ml de
éter. El filtrado y los lavados combinados se concentraron en un
evaporador rotatorio. El aceite residual se cromatografió sobre gel
de sílice con EtOAc al 50% en hexanos, dando 1,06 g del Intermedio
2 (éster terc-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico)
en forma de un sólido de color blanco. EM (IQPA): 224 (100%), 180
(32%).
Una mezcla del Intermedio 1 (0,41 g, 1,80 mmol),
el Intermedio 2 (0,53 g, 1,90 mmol) e hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite mineral, 0,099 g, 2,48 mmol) en 13 ml de DMF anhidra
(dimetilformamida) se agitó a 100ºC durante 7 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadieron una solución saturada
de NH_{4}Cl (40 ml) y agua (15 ml) para interrumpir la reacción.
La mezcla se extrajo tres veces con 50 ml de éter. Los extractos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y después se concentraron en
un evaporador rotatorio. El aceite residual se cromatografió sobre
gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos, dando 0,52 g del
Intermedio 3 (éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico)
en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM (IQPA): 412
(M+1, 62%), 356 (46%), 312 (100%).
A una solución del Intermedio 3 (0,52 g, 1,26
mmol) en 4 ml de EtOAc a temperatura ambiente se le añadieron 4 ml
de una solución 4 M de HCl en dioxano. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción
se concentró en un evaporador rotatorio. Se añadió EtOAc (30 ml)
para disolver el residuo oleoso. La solución se concentró de nuevo
en un evaporador rotatorio para retirar la última cantidad traza de
dioxano. Se añadió metanol (3 ml) para disolver de nuevo el residuo
oleoso. A la solución se le añadió lentamente éter (30 ml). La
solución turbia se concentró en un evaporador rotatorio, dando el
material sólido. El sólido se trituró con 5 ml de 1:1 de EtOAc en
éter durante 15 minutos. Se añadieron 20 ml más de éter y los
precipitados se recogieron por filtración. Después de lavar dos
veces con 5 ml de éter, el sólido se secó a 95ºC al vacío durante
una noche, dando 0,36 g del producto del título en forma de un polvo
de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparó
(S)-3-hidroximetilmorfolina de
acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1998, 41,
1934-1942. El Intermedio 5 (éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-hidroximetilmorfolina-4-carboxílico)
se preparó en condiciones convencionales (NaOH, dicarbonato de
di-terc-butilo, H_{2}O/THF, 0ºC).
P.F. = 67-68ºC.
El Intermedio 6 (éster
terc-butílico del ácido
2-metanosulfoniloximetil-morfolina-4-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 2 usando el Intermedio 5 como
material de partida. [\alpha]_{D}^{24} = +18,4º
(CHCl_{3}, c = 8,9), EM (IQPA): 240 (95%), 196 (100%).
El Intermedio 7 (éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloximetil]-morfolina-4-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 3 usando el Intermedio 6 como
material de partida y se agitó a 100ºC durante 3,5 horas.
[\alpha]_{D}^{24} 0 +16,0º (CHCl_{3}, c = 5,0), EM
(IQPA): 410 (M+H, 80%), 310 (100%).
\newpage
A una solución del Intermedio 7 (0,86 g, 2,00
mmol) en 6 ml de EtOAc se le añadieron 6 ml de una solución 4 M de
HCl en dioxano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se
cargó sobre una columna Varian Mega Bond Elut SCX prelavada con una
solución al 5% de HOAc en MeOH. La columna se lavó cuatro veces con
50 ml de MeOH para retirar el HCl. La amina se eluyó con NH_{3} 1
N en solución de MeOH (3 x 40 ml), dando 0,52 g de la base libre en
forma de un aceite incoloro. Después, el aceite se disolvió en 75 ml
de éter. A la solución de amina se le añadió lentamente una
solución de ácido maleico (0,187 g, 1,61 mmol) en 2 ml de MeOH a
temperatura ambiente. Se formó un precipitado de color blanco y la
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El
sólido de color blanco se recogió por filtración. Se lavó dos veces
con 10 ml de éter y después se secó al vacío durante una noche a
100ºC, dando 0,661 g del producto del título en forma de un polvo
de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una suspensión de clorhidrato de
2,4-difluorofenil hidrazina (15,2 g) en 140 ml de
EtOH a temperatura ambiente se le añadieron 15,64 ml de
di-isopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 20
minutos hasta que casi todo se disolvió y después se añadió
anhídrido isatoico (14,0 g). La mezcla se calentó a reflujo, momento
En la que se formó una solución. Después de 1,5 horas, la reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una
noche. El sólido que precipitó se retiró por filtración, se lavó con
EtOH y se secó, dando 9,36 g (rendimiento del 44%) de
N'-(2,4-difluoro-fenil)-hidrazida
del ácido 2-amino-benzoico
(Intermedio 17): EM (IQPA): (M+1) = 264, (M-1) =
262.
El Intermedio 17 (9,80 g, 37,3 mmol) se agitó en
82 ml de HCl 1 M (ac.), se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente
una solución de nitrito sódico (5,1 g, 74 mmol) en 18 ml de agua
mediante una pipeta. Se formó una suspensión espesa. Se añadieron
106 ml de EtOH y la reacción se calentó a reflujo. Se formó una
espuma espesa que no se agitó. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con 100 ml de 1:1 de EtOH:H_{2}O, se reanudó
una buena agitación y la mezcla se calentó a reflujo durante 2
horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente durante una
noche y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con
H_{2}O y se secó en el embudo Buchner, dando 7,55 g de un sólido
de color masilla,
1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol
(Intermedio 18) como producto: EM (IQPA): (M+1) =
247.
247.
El Intermedio 19 (éster
terc-butílico del ácido
2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloximetil]-morfolina-4-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 3 usando el Intermedio 6 y el
Intermedio 18 como materiales de partida y se agitó a 100ºC durante
3 horas. [\alpha]_{D}^{24} = +19,4º (CHCl_{3}, c =
5,4), EM (IQPA): 446 (M+H, 100%), 346 (90%).
El producto del título se preparó a partir de
Intermedio 19 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Ejemplo 2.
Los Ejemplos 4-13 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una suspensión de anhídrido isatoico (50,0 g,
308,3 mmol) en 514 ml de EtOH se le añadió fenilhidrazina (30,33 ml,
308,3 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo. Después del
calentamiento a reflujo, todo el sólido se disolvió y el
calentamiento a reflujo se continuó durante 1,5 horas. La solución
de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y en reposo
durante una noche. El sólido que precipitó se retiró por filtración
y se lavó con EtOH, dando 46,55 g (rendimiento del 66%) de un
sólido de color blanco como la hidrazida deseada. La hidrazida
(46,55 g, 204,8 mmol) se suspendió en 442,3 ml de una solución 1 M
de HCl. La suspensión se enfrió a 0ºC y se añadió nitrito sódico
(28,26 g, 409,6 mmol) en 100 ml de agua. Luego, se añadieron 582 ml
de EtOH y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas y
después se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante
una noche. La suspensión resultante se filtró, dando 15 g de un
sólido de color amarillo. El volumen del filtrado se redujo y se
recuperó más cantidad de sólido. Los sólidos se combinaron y se
recristalizaron en 95:5 de EtOH:iPrOH, produciendo 26,50 g (61%) de
un sólido de color amarillo claro como el Intermedio 28
(1-fenil-1H-indazol-3-ol):
P.F. = 209-211ºC.
El Intermedio 29 (éster
terc-butílico del ácido
(R)-3-(1-fenil-1H-indazol-3-iloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico)
se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para
la preparación del Intermedio 3 usando el Intermedio 28 (0,250 g,
1,19 mmol) y éster terc-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloximetil-pirrolidin-1-carboxílico
(0,370 g, 1,30 mmol, preparado de acuerdo con J. Med. Chem. 1999,
42, 677) como materiales de partida y 1,70 mmol de NaH al 95%,
calentando a 100ºC durante 18 horas y después añadiendo 1,70 mmol de
NaH al 60% y calentando a 100ºC durante 20 horas. El aceite
residual se cromatografió sobre gel de sílice con acetona al 10% en
hexanos, dando 0,275 g del Intermedio 29 en forma de un aceite
transparente. EM (M+1) =394, 294 (M-BOC).
El Intermedio 29 (0,275 g, 0,699 mmol) se
disolvió en 2,3 ml de EtOAc y se añadieron 2,3 ml de HCl (4 M en
dioxano) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una
noche, el disolvente se evaporó. El residuo se trató con \sim30
ml de EtOAc y después se concentró. Esto se repitió para retirar
todo el dioxano y el HCl. El sólido de color blanco resultante se
trituró con \sim20 ml de 1:2 de EtOAc:éter, se filtró, se lavó dos
veces con 5 ml de ml de éter y se secó en una estufa de vacío a
60ºC durante una noche, produciendo el producto del título en forma
de un polvo de color castaño claro (0,192 g, rendimiento del
83%):
Los Ejemplos 15-26 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo
14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El Intermedio 33
(1-(2,5-Difluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento anterior para la
preparación del Intermedio 28 usando
2,5-difluorofenil hidrazina (15,1 g, 105 mmol) y
anhídrido isatoico (17,0 g, 101 mmol) como materiales de partida y
calentando la reacción a reflujo durante 3,5 horas. La hidrazida se
aisló en forma de un sólido de color arena claro (15,6 g,
rendimiento del 59%): EM (IQPA): (M+1) = 264, (M-1)
= 262. Siguiendo el mismo procedimiento, la hidrazida (15,6 g, 59,3
mmol) se convirtió en el Intermedio 33 (12,89 g, rendimiento del
88%) en forma de un sólido con sapecto de masilla: EM (IQPA): (M+1)
= 247, (M-1) = 245.
A una solución del Intermedio 33 (0,300 g, 1,22
mmol) en 12 ml de DMF se le añadieron 0,600 g (1,80 mmol) de
carbonato de cesio seguido del Intermedio 2 (0,370 g, 1,30 mmol). La
mezcla se calentó a 80ºC durante 24 horas y después se enfrió a
temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl
saturado y una cantidad adicional de H_{2}O y después se extrajo
3 veces con Et_{2}O. Los extractos se lavaron una vez con
H_{2}O y después una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}
y se concentraron hasta 0,515 g de un aceite de color amarillo. El
producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al
5-10%/Hexanos, 90 g de sílice), aislando el
Intermedio 34 (éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2,5-difluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico)
en forma de un aceite de color amarillo (0,340 g, rendimiento del
65%): EM (M+1) = 430 (secundario), 330 (M-BOC).
El Intermedio 34 (0,334 g, 0,778 mmol) se trató
con HCl en dioxano/EtOAc de acuerdo con el procedimiento del
Intermedio 30, con agitación a temperatura ambiente durante 3,5
horas. Después del tratamiento convencional, el sólido se trituró
con 20 ml de 1:1 de EtOAc:éter, se filtró, se lavó dos veces con 5
ml de ml de éter y se secó en una estufa de vacío a 60ºC,
produciendo el producto del título en forma de un polvo de color
blanco (0,240 g, rendimiento del 84%): EM (IQPA): (M+1) = 330.
Los Ejemplos 28-40 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo
27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se suspendió clorhidrato de
4-clorofenilidrazina (2,105 g, 14,76 mmol) en EtOH
(25 ml), se trató con di-isopropiletilamina (2,253
ml, 12,93 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido
isatoico (1,918 g, 11,76 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. El material se concentró a
sequedad y el residuo resultante se repartió entre EtOAc (-25 ml) y
NaCl saturado al 50% (3 x 30 ml). La fase orgánica (que también
contenía una pequeña cantidad de emulsión que no se disiparía en 3
extracciones) se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un
sólido de color naranja. El material se trituró con EtOAc, se
filtró y se aclaró con más cantidad de EtOAc. El filtrado se
concentró a sequedad y se trató con DCM (diclorometano). La mezcla
se agitó durante una noche. La mezcla se filtró, se aclaró con DCM
y el sólido se secó, proporcionando 1,538 g (50%) de
N'-(4-cloro-fenil)-hidrazida
del ácido 2-amino-benzoico
(Intermedio 40) en forma de un sólido de color malva. EM (IQPA):
(M+1) = 262,1, (M-1) = 260,0.
El Intermedio 40 (1,538 g, 5,877 mmol) se
suspendió en HCl 1 M (12 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a
gota con una solución de nitrito sódico (811 mg, 11,75 mmol) en agua
(5 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0ºC, se diluyó con
1:1 de EtOH/H_{2}O (25 ml), se calentó a reflujo durante 3 horas y
después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante
aproximadamente 1 hora. La mezcla se filtró y se aclaró con agua.
El sólido aislado se trató con Et_{2}O y EtOAc, seguido de NaOH 1
N. Había una gran cantidad de sólido restante que no se disolvería.
La mezcla se vertió en un embudo de decantación y se dejó separar.
Todo el sólido se repartió en la fase orgánica, así que la fase
acuosa se drenó (fase acuosa designada 1). Después, la fase
orgánica se trató con más cantidad de NaOH 1 N. Después, el sólido
se repartió en la fase acuosa y ésta también se drenó (con sólido
- - fase acuosa designada 2). Las dos fases acuosas se
trataron con HCl concentrado hasta que se hicieron aproximadamente
neutras. La fase acuosa 1 formó un buen sólido que se filtró, se
aclaró con agua y se secó. El sólido se secó en una estufa de vacío
a 50ºC durante 2 días, produciendo 141 mg (9,8%) de
1-(4-cloro-fenil)-1H-indazol-3-ol
(Intermedio 41) en forma de un sólido de color castaño. Sin embargo,
la fase acuosa 2 formó grandes agrupaciones de sólidos que parecían
una emulsión. Este material se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 2 días y después se agitó vigorosamente hasta que
todas las agrupaciones se desmenuzaron. Después, se añadió acetato
de etilo, la mezcla se hizo básica con NaOH 1 N y el sólido se
filtró y se lavó con EtOAc. El sólido se secó en una estufa de vacío
a 50ºC durante tres días, produciendo 522 mg (36%) del Intermedio
41 en forma de un sólido de color blanco. EM (IQPA): (M+1) = 245,1,
(M-1) = 243,0.
El Intermedio 41 (300 mg, 1,226 mmol) se combinó
con DMF seca (10 ml), se trató con resina PS-BEMP
(2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
sobre poliestireno), (1,115 g) y se agitó durante 30 minutos. Se
añadió lentamente gota a gota una solución del Intermedio 2 (377
mg, 1,349 mmol) en DMF seca (5 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC
durante una noche. La mezcla se filtró para retirar la resina y la
resina se lavó con DMF caliente. El filtrado se concentró al vacío.
El material en bruto se cromatografió sobre 20 g de gel de sílice,
eluyendo con EtOAc al 8%/Hexanos. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se concentraron, produciendo 212 mg (40%) de éster
terc-butílico del ácido
4-[1-(4-cloro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(Intermedio 42) en forma de un vidrio incoloro. EM (IQPA):
(M-1) = 426,2.
El Intermedio 42 (212 mg, 0,495 mmol) se
disolvió en EtOAc (2 ml), se trató con HCl 4 M en dioxano (1,61 ml,
6,44 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La
mezcla se concentró al vacío, se trató con EtOAc y se concentró de
nuevo. Este procedimiento se repitió 5 veces. El sólido de color
blanco resultante se trituró con Et_{2}O, se filtró, se aclaró
con Et_{2}O y se secó en una estufa de vacío a 50ºC, produciendo
155 mg (86%) del producto del título - clorhidrato de
1-(4-cloro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en forma de un sólido de color blanco.
Los Ejemplos 42-43 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 41,
con la excepción de que la
di-isopropil-etilamina se reemplazó
por trietilamina y el etanol se reemplazó por tetrahidrofurano
(THF).
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Ejemplo
44
Una mezcla de anhídrido isatoico (3,51 g, 2,15
mmol) y 2-hidrazinopiridina (2,40 g, 2,20 mmol) en
35 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 17 horas. Después de
calentar a reflujo durante 15 minutos, la suspensión se convirtió en
una solución de color pardo y se observó desprendimiento de gas. Al
final del periodo de 17 horas, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y la solución de color pardo se concentró en un
evaporador rotatorio. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice con EtOAc al 65% en hexanos. Las fracciones que contenían el
producto se recogieron y se concentraron. El sólido se trituró con
éter (100 ml) durante 15 minutos y se recogió por filtración. Se
secó al aire, dando 2,68 g de
N'-piridin-2-il-hidrazida
del ácido 2-amino-benzoico
(Intermedio 9) en forma de un sólido de color blanco. EM (IQPA):
229 (M+1, 100%).
A una solución del Intermedio 9 (1,38 g, 6,04
mmol) en 21 ml de una solución 1 M de HCl a 0ºC se le añadió una
solución de nitrito sódico (0,90 g, 1,31 mmol) en 5 ml de agua. Se
obtuvo un precipitado de color blanco después de la adición de la
solución de nitrito sódico. Después, se añadió EtOH (30 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La suspensión de color
blanco se convirtió en una solución de color amarillo durante el
calentamiento a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente. La solución de color naranja se convirtió en
una suspensión de color naranja. La mezcla se concentró en un
evaporador rotatorio. El residuo sólido se disolvió en una mezcla
de EtOAc (70 ml), THF (30 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (80
ml) y agua (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se
extrajo dos veces con 70 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dando 1,05 g de
1-piridin-2-il-1H-indazol-3-ol
(Intermedio 10) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM
(IQPA): 212 (M+1,
100%).
100%).
El Intermedio 11 (éster
terc-butílico del ácido
(S)-3-metanosulfoniloximetil-piperidin-1-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 2 usando
(S)-3-hidroximetil-1-N-Boc-piperidina
(Astatech) como material de partida. (Boc =
terc-butiloxicarbonilo).
[\alpha]_{D}^{24} = +18,8º (CHCl_{3}, c = 4,9), EM
(IQPA): 238 (100%), 194 (73%).
El Intermedio 12 (éster
terc-butílico del ácido
(S)-3-(1-piridin-2-il-1H-indazol-3-iloximetil)-piperidin-1-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 3 usando el Intermedio 11 y el
Intermedio 10 como materiales de partida y se agitó a 100ºC durante
1,5 horas. [\alpha]_{D}^{24} = +21,8º (CHCl_{3}, c =
5,5), EM (IQPA): 409 (M+H, 100%), 309 (100%).
El producto del título se preparó a partir de
Intermedio 12 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Ejemplo 2.
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Ejemplo
45
A una solución de ácido
2-amino-5-fluorobenzoico
(15,34 g, 98,86 mmol) y carbonato sódico (10,66 g, 100,6 mmol) en
260 ml de agua a temperatura ambiente se le añadió lentamente una
solución 1,93 M de fosgeno en tolueno (63 ml, 121,6 mmol) con
agitación vigorosa. Se formó un precipitado de color amarillo
durante la adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos después de que se completara la adición de
fosgeno. El precipitado se recogió por filtración y se lavó cuatro
veces con 100 ml de agua. El sólido se secó al aire durante 30
minutos y después se lavó con una mezcla 1:1 de éter en hexanos (3 x
40 ml). El sólido se secó de nuevo al aire, dando 17,36 g del
Intermedio 21
(6-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona)
en forma de un sólido de color amarillo. RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 7,16 (dd, J = 8,78, 3,90 Hz, 1 H)
7,62 (dd, J = 8,66, 3,29 Hz, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 11,75 (s, 1H).
Una mezcla del Intermedio 21 (8,42 g, 46,48
mmol) y 2-fluorofenilhidrazina (6,00 g, 47,57 mmol)
en 100 ml de THF anhidro se calentó a reflujo durante 4 horas. La
mezcla de reacción se convirtió gradualmente de una suspensión de
color amarillo en una solución de color naranja. Al final del
periodo de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. El
residuo se trituró con una mezcla 1:1 de éter en hexanos (2 x 15
ml) durante 15 minutos y el sólido se recogió por filtración. Se
secó al aire, dando 7,62 g del Intermedio 22
(N'-(2-fluoro-fenil)-hidrazida
del ácido
2-amino-5-fluoro-benzoico)
en forma de un sólido de color blanco. EM (IQPA): 264 (M+1,
100%).
A una suspensión del Intermedio 22 (7,61 g,
28,92 mmol) en 65 ml de una solución 1 M de HCl a 0ºC se le añadió
una solución de nitrito sódico (4,20 g, 60,93 mmol) en 17 ml de
agua. Luego, se añadió EtOH (95 ml) y la suspensión se calentó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y después se concentró en un evaporador
rotatorio. Se añadieron una solución saturada de NaCl (40 ml), agua
(30 ml), EtOAc (150 ml) y THF (100 ml) para disolver el material
sólido. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y después se concentraron en un evaporador rotatorio. El
residuo se trituró con éter (40 ml) y el sólido se recogió por
filtración. El sólido se lavó de nuevo con una mezcla 1:1 de éter
en hexanos (2 x 10 ml) y se secó al aire, dando 5,66 g del
Intermedio 23
(5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol)
en forma de un polvo blanquecino. EM (IQPA): 247 (M+1, 100%),
248
(27%).
(27%).
El Intermedio 24 (éster
terc-butílico del ácido
(S)-3-[5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloximetil]-piperidin-1-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 3 usando el Intermedio 11 y el
Intermedio 23 como materiales de partida y se agitó a 100ºC durante
4 horas.
El producto del título se preparó a partir del
Intermedio 24 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Ejemplo 2.
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Ejemplo
46
El Intermedio 26 (éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-[5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloximetil]-morfolina-4-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 3 usando el Intermedio 6 y el
Intermedio 23 como materiales de partida y se agitó a 100ºC durante
3 horas. [\alpha]_{D}^{24} = +18,2º (CHCl_{3}, c =
5,1), EM (IQPA): 446 (M+H, 86%), 447 (22%), 390 (21%), 346 (100%),
347 (20%).
El producto del título se preparó a partir de
Intermedio 26 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Ejemplo 2.
Los Ejemplos 47-49 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 45.
El Ejemplo 50 se sintetizó de una manera similar a la descrita para
el Ejemplo 45, con la excepción de que se usó CDI
(1,1'-Carbonildiimidazol) en lugar de fosgeno.
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Ejemplo
51
El Intermedio 23 (1,00 g, 4,10 mmol) se disolvió
en 41 ml de CH_{3}CN y 10 ml de DMF. A la solución a 50ºC se le
añadieron 2,0 g de carbonato de cesio (6,10 mmol). Después de 10
minutos, se añadió el Intermedio 2 (1,14 g, 4,06 mmol) y la mezcla
se calentó a 80ºC. Después de 22 horas, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se interrumpió con NH_{4}Cl saturado y una
pequeña cantidad de H_{2}O y después se extrajo tres veces con
Et_{2}O. Los extractos se lavaron una vez con H_{2}O y después
una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron, dando 2,61 g de un aceite de color amarillo. El
producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (1 x
EtOAc al 10-20%/hexanos, 1 x EtOAc al 10%/hexanos),
aislando el Intermedio 31 (éster terc-butílico del
ácido
4-[5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico)
en forma de un aceite de color amarillo (1,13 g, 65%): EM (IQPA):
(M+1) = 430, 330 (M-BOC).
El Intermedio 31 (1,13 g, 2,63 mmol) se trató
con HCl en dioxano/EtOAc de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 14, con agitación a temperatura ambiente durante una noche.
Después del tratamiento convencional, el sólido se trituró con 40
ml de Et_{2}O, se filtró y se lavó con 2 porciones más de
Et_{2}O, dando el producto del título en forma de un sólido de
color blanco (0,721 g, rendimiento del 75%): EM (M+1) = 330. Los
Ejemplos 56-57 se sintetizaron de una manera similar
a la descrita para el Ejemplo 51.
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Ejemplo
52
A una solución a temperatura ambiente de
1-terc-butil éster del ácido
piperidin-1,3-dicarboxílico (5,00 g,
21,81 mmol) en MeOH al 20%/tolueno (100 ml) se le añadieron gota a
gota 14,18 ml de (trimetilsilil)diazometano (2,0 M, 28,35
mmol), la reacción se controló por TLC hasta que se completó y
después se concentró a presión reducida, produciendo 4,44 g (83,7%)
de 1-terc-butil
éster-3-metil éster del ácido
piperidin-1,3-dicarboxílico
(Intermedio 53). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,4 (s, 9H), 1,6 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 1,6 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H),
2,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 1 H), 3,7 (s, 3H),
3,9 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,1 (s, 1 H).
A una solución agitada a -78ºC del Intermedio 53
(2,22 g, 9,13 mmol) en THF seco (30 ml) se le añadió gota a gota
NaHMDS (hexametildisilazano sódico) (1,0 M en THF, 10,03 mmol). La
reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y después
se añadió gota a gota yodometano (0,682 ml, 10,95 mmol). La reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche con buena
agitación. La reacción se enfrió y después se interrumpió con
NH_{4}Cl saturado. Las fases se separaron, la fase acuosa se
extrajo tres veces con 20 ml de EtOAc y los extractos orgánicos se
combinaron. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. El aceite se purificó por
cromatografía sobre sílice usando hexanos/EtOAc (al
0\rightarrow15%), produciendo 2,25 g (95,8%) de
1-terc-butil éster
3-metil éster del ácido
3-metil-piperidin-1,3-dicarboxílico
(Intermedio 54). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,0 (s, 3 H), 1,3 (s, 9 H), 1,4 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 3,0 (d, J =
13,2 Hz, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,5 (s, 3 H), 3,7 (d, J =
13,4 Hz, 1 H).
A una solución agitada a 0ºC del Intermedio 54
(1,17 g, 4,56 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió gota a gota
LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 9,11 ml, 9,11 mmol) y la reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente. Después de que se completara tal
como se indicó mediante análisis por TLC, la reacción se interrumpió
cuidadosamente con NH_{4}Cl saturado y se añadió EtOAc. Las fases
se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y los
extractos orgánicos se combinaron. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida,
produciendo 0,844 g (42,1%) de éster terc-butílico
del ácido
3-hidroximetil-3-metil-piperidin-1-carboxílico
(Intermedio 55). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
0,9 (s, 3 H), 1,3 (m, 2 H), 1,5 (s, 9 H), 1,5 (m, 3 H), 2,9 (s, 1
H), 3,1 (s, 1 H), 3,5 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,8 (m, 2 H).
A una solución agitada a 0ºC de Intermedio 55
(0,844 g, 3,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) se le añadió
Et_{3}N (0,513 ml, 3,682 mmol) y la reacción se agitó durante 15
minutos. Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0,285 ml,
3,682 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
durante una noche con buena agitación. La reacción se completó
según se determinó mediante análisis por TLC, y se añadió Et_{2}O
(100 ml). La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con más
cantidad de Et_{2}O. Después, el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se cromatografió con hexanos/EtOAc (al
0\rightarrow25%) para producir 1,05 g (93,1%) de éster
terc-butílico del ácido
3-metanosulfonilmetil-3-metil-piperidin-1-carboxílico
(Intermedio 56). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,0 (s, 3 H), 1,4 (m, 1 H), 1,4 (s, 9 H), 1,6 (m, 3 H), 3,0 (s, 3
H), 3,2 (s, 1 H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (d, J = 2,4 Hz,
2 H).
2 H).
Al Intermedio 23 (0,300 g, 1,22 mmol) en DMF
seca (10 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (0,596 g, 1,83 mmol) y
la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió el Intermedio 56
(0,412 g, 1,34 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante una
noche con buena agitación. La reacción no se completó según se
determinó mediante análisis por HPLC (conversión del 81%), sin
embargo, el calentamiento se apagó y la reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl
saturado seguido de la adición de una pequeña cantidad de H_{2}O
y después se vertió en Et_{2}O. Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 15 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite se
purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/EtOAc (al
0\rightarrow10%) para producir 0,127 g (22,8%) de éster
terc-butílico del ácido
3-[5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloximetil]-3-metil-piperidin-1-carboxílico
(Intermedio 57). EM (IQPA): (M+1) = 458, RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 3 H), 1,4 (s, 9H), 1,5 (m, 1 H)
1,6 (m, 2 H), 1,7 (m, 1 H), 3,3 (s, 1 H), 3,5 (m, 3H), 4,2 (d, J =
30,0 Hz, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,3 (m, 2
H), 7,6 (m, 1 H).
A una solución agitada a temperatura ambiente
del Intermedio 57 (0,127 g, 0,278 mmol) en EtOAc (0,925 ml) se le
añadieron 0,902 ml de una solución 4,0 M de HCl en dioxano. La
reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura
ambiente. Después de que se completara tal como se determinó
mediante análisis por HPLC, la reacción se concentró a presión
reducida. Al residuo se le añadió EtOAc y después se concentró a
presión reducida. Este procedimiento se repitió cinco veces. El
sólido se trituró con EtOAc/Et_{2}O (2:1) y el sólido se filtró y
después se lavó con Et_{2}O (2 x 15 ml). El sólido se puso en una
estufa de secado a presión reducida, produciendo 0,089 g (81,7%)
del producto del título.
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Ejemplo
53
El producto del título se sintetizó de la misma
manera que en el Ejemplo 52 a partir del Intermedio 1 para producir
0,121 g (76,1%) de producto.
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Ejemplo
54
El compuesto se sintetizó de la misma manera que
en el Ejemplo 52 a partir de
5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol
(Intermedio 23) y éster terc-butílico del ácido
4-metanosulfoniloximetil-4-metil-piperidin-1-carboxílico,
sintetizado a partir de
mono-terc-butil éster del ácido
piperidin-1,4-dicarboxílico de la
misma manera que en el Intermedio 56, para producir 0,068 g (50,3%)
del producto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Se preparó éster terc-butílico
del ácido
3-[5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloximetil]-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento del Intermedio 57 a partir del
Intermedio 23 (0,500 g, 2,03 mmol) y éster
terc-butílico del ácido
(R)-3-metanosulfoniloximetil-piperidin-1-carboxílico
(0,655 g, 2,23 mmol). A temperatura ambiente, una solución agitada
de carbamato en EtOAc (5,43 ml) se trató con 5,30 ml de una solución
4,0 M de HCl en dioxano. La reacción se dejó en agitación durante
una noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida,
se trituró con EtOAc y se concentró de nuevo a presión reducida.
Este procedimiento se repitió tres veces. La recristalización de la
espuma se intentó en hexanos/EtOAc y acetona/hexanos sin éxito. La
base libre se formó mediante la adición de resina de intercambio
aniónico Dowex 550A (OH) a una solución agitada de la sal en MeOH
(10 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró y las
perlas se lavaron tres veces con 20 de metanol. La fase orgánica se
concentró a presión reducida, produciendo 0,3628 g de la base libre
en forma de un aceite de color amarillo. A una solución agitada del
aceite en EtOAc (10 ml) se le añadió ácido maleico (0,111 g, 1,0
equivalentes). Precipitó un sólido y la mezcla se concentró a
presión reducida. El sólido se trituró con hexanos/Et_{2}O, se
filtró y se lavó con Et_{2}O. El sólido de color blanco se secó en
la estufa a presión reducida a 80ºC durante una noche para producir
0,390 g (69,6%) de la sal maleato del título.
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Ejemplo
58
Una solución de ácido
2-amino-5-cloro-benzoico
(3,0 g, 17,0 mmol) y clorhidrato de
(2,5-difluoro-fenil)-hidrazina
(3,2 g, 17,5 mmol) en THF seco (tetrahidrofurano) (20 ml) se trató
con HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidrato) (5,4 g,
35,0 mmol). La mezcla resultante se enfrió a aproximadamente -12ºC.
Se añadió N-Me-morfolina (3,7 g,
36,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de añadir
EDAC-HCl (hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida)
(3,4 g, 17,5 mmol). La mezcla se agitó a -12ºC durante 1 hora y
después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
una noche. La reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50
ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó cuatro veces
con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío. El sólido resultante se trituró con éter, se filtró y se
secó en la estufa de vacío durante una noche a 70ºC y 15 mm de Hg
para proporcionar el Intermedio 36
(N'-(2,5-difluoro-fenil)-hidrazida
del ácido
2-amino-5-cloro-benzoico)
(4,0 g, rendimiento del 77%) en forma de un sólido de color amarillo
claro: EM (IQPA): (M+1) = 298,0.
A una solución a 0ºC del Intermedio 36 (3,9 g,
13,0 mmol) en HCl 1 M (35 ml) se le añadió lentamente una solución
de NaNO_{2} en 10 ml de agua. La mezcla resultante se agitó 10
minutos antes de diluirse con 1:1 de EtOH/H_{2}O (50 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se dejó en agitación 1 hora. El sólido se retiró por
filtración, se lavó dos veces con 20 ml de agua y se secó en la
estufa de vacío durante una noche a 70ºC (15 mm de Hg), produciendo
el Intermedio 37
(5-cloro-1-(2,5-difluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol)
(3,7 g, rendimiento del 95%) en forma de un sólido de color pardo:
EM (IQPA): (M+1) = 281,0.
El Intermedio 38 se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Intermedio 34 descrito anteriormente usando el
Intermedio 37 (0,5 g, 1,8 mmol) y el Intermedio 2 como materiales de
partida para obtener el producto deseado, Intermedio 38 (éster
terc-butílico del ácido
4-[5-cloro-1-(2,5-difluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico)
(0,48 g, rendimiento del 58%): EM (IQPA): (M+1) = 464,0.
El Intermedio 39 se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 14 descrito anteriormente usando el
Intermedio 38 (0,45 g, 0,97 mmol), como material de partida para
obtener el producto del título deseado clorhidrato de
5-cloro-3-ciclohexiloxi-1-(2,5-difluoro-fenil)-1H-indazol
(0,35 g, rendimiento del 90%).
Los Ejemplos 59-95 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 58
usando el ácido 2-amino-benzoico
apropiado. Los Ejemplos 96-97 se sintetizaron de una
manera similar a la descrita para el Ejemplo 58, con la excepción
de que se usó CH_{3}CN/DMF en lugar de DMF en la reacción del
indazol-3-ol con Cs_{2}CO_{3}.
El Ejemplo 98 se sintetizó de una manera similar a la descrita para
el Ejemplo 58, con la excepción de que se reemplazó
Cs_{2}CO_{3} por NaH. El Ejemplo 99 se sintetizó de una manera
similar a la descrita para el Ejemplo 58, con la excepción de que
se usó piridilhidrazina en lugar de fenilhidrazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
Se combinó ácido
2-amino-6-fluorobenzoico
(2,00 g, 12,89 mmol) con clorhidrato de
2-fluorofenilhidrazina (2,096 g, 12,89 mmol) y HOBt
(3,949 g, 25,79 mmol) en THF seco (75 ml) y se enfrió a
aproximadamente -12ºC. Se añadió N-metilmorfolina
(2,835 ml, 25,79 mmol), la mezcla se agitó durante 5 minutos y
después se añadió clorhidrato de EDC (2,66 g, 13,88 mmol). La
mezcla se mantuvo a una temperatura entre -14 y -10ºC durante 1 hora
y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y después se
filtró a través de CELITE® (tierra de diatomeas). El filtrado se
diluyó con EtOAc, se trató con NaHCO_{3} saturado y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con NaHCO_{3}
saturado al 50% y después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró.
El sólido resultante se trituró con diclorometano, se filtró, se
aclaró con una cantidad muy pequeña de diclorometano y se secó. El
filtrado de la trituración se trituró de nuevo con una pequeña
cantidad de diclorometano, se filtró, se aclaró con una cantidad
diminuta de diclorometano y se secó. El filtrado se concentró a
sequedad, se trituró con una pequeña cantidad de Et_{2}O, se
filtró, se aclaró con una cantidad diminuta de éter y se secó. Los
tres sólidos se combinaron, produciendo un total de 2,182 g (64%)
de
N'-(2-fluoro-fenil)-hidrazida
del ácido
2-amino-6-fluoro-benzoico
(Intermedio 44) en forma de un sólido de color blanquecino. EM
(IQPA): (M-1) =
262,0.
262,0.
El Intermedio 44 (2,182 g, 8,289 mmol) se
suspendió en HCl 1 M (20 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a
gota con una solución de nitrito sódico (1,144 g, 16,58 mmol) en
agua (7 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0ºC, se diluyó
con 1:1 de EtOH/H_{2}O (30 ml), se calentó a reflujo durante 3
horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
El sólido se filtró, se aclaró con agua y se secó, produciendo
1,939 g (95%) de
4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol
(Intermedio 45) en forma de un sólido de color castaño. EM (IQPA):
(M+1) = 247,1, (M-1) = 245,0.
Se preparó éster terc-butílico
del ácido
4-[4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(Intermedio 46) como se ha descrito anteriormente para el
Intermedio 42 usando el Intermedio 45 (300 mg, 1,218 mmol), resina
PS-BEMP (1,108 g) y éster
terc-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico
(Intermedio 2) (374 mg, 1,34 mmol) en DMF (10 ml), produciendo 265
mg (51%) de Intermedio 46 en forma de un aceite de color amarillo.
EM (M+1) = 430,2.
El producto del título se preparó como se ha
descrito anteriormente para el Ejemplo 41 usando (Intermedio 46)
(265 mg, 0,617 mmol) y HCl 4 M en dioxano (2,00 ml) en EtOAc (2 ml),
produciendo 202 mg (89%) en forma de un sólido de color blanco.
Los Ejemplos 101-103 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo
100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
A una solución de cloruro de
2-cloronicotinoílo (5,05 g, 2,87 mmol) en 50 ml de
cloruro de metileno anhidro a 0ºC se le añadió trietilamina (4,5
ml, 3,23 mmol) seguido de fenilhidrazina (2,9 ml, 2,95 mmol). La
mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio. Se
añadió agua (40 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con 80 ml de
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y
después se concentraron. El residuo sólido se trituró con una
mezcla 1:1 de EtOAc y hexanos (60 ml). El sólido se recogió por
filtración y después se secó al aire después de lavarse dos veces
con 10 ml de éter. Después, el sólido puro se calentó a 175ºC
durante aproximadamente 15 minutos. El sólido se fundió a 175ºC
para dar inicialmente un líquido de color naranja que después
solidificó, dando 1,84 g de un sólido de color pardo, el Intermedio
14
(1-fenil-1H-pirazolo
[3,4-b]piridin-3-ol).
EM (IQPA): 212 (M+1,
100%).
100%).
El Intermedio 15 (éster
terc-butílico del ácido
3-(1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-iloximetil)-piperidin-1-carboxílico)
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del Intermedio 3 usando el Intermedio 11 y el
Intermedio 14 como materiales de partida y se agitó a 100ºC durante
1,5 horas. [\alpha]_{D}^{24} = +17,4º (CHCl_{3}, c =
10,8), EM (IQPA): 409 (M+H, 60%), 309 (100%).
A una solución del Intermedio 15 (0,72 g, 1,75
mmol) en 7 ml de EtOAc a temperatura ambiente se le añadió una
solución 4 M de HCl en dioxano (5 ml, 20,0 mmol). La solución de
color amarillo pálido se convirtió en una solución de color
amarillo brillante y, después de agitar durante 5 minutos, se formó
un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con éter (5 x
10 ml). El sólido de color amarillo se secó durante una noche al
vacío a 90ºC, dando 0,52 g de la sal clorhidrato del título en
forma de un sólido de color blanco.
El Ejemplo 105 se sintetizó de una manera
similar a la descrita para el Ejemplo 104.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
A una suspensión agitada de clorhidrato de
2-fluorofenilhidrazina (100 g, 0,614 moles) en
etanol (1,0 l) se le añadió trietilamina (68,4 g, 0,68 moles) en
una corriente durante un periodo de 10 minutos a
22-23ºC. La suspensión se agitó durante 5 minutos y
después se añadió anhídrido isatoico (100 g, 0,614 moles). La
suspensión resultante se agitó a temperaturas que alcanzaban la
temperatura de reflujo (78ºC) durante la siguiente hora según se
formaba una solución. La solución se agitó a la temperatura de
reflujo durante 2,5 horas. Después, se agitó a -10ºC durante 2
horas y se filtró. El sólido se aclaró con acetato de etilo (100 ml)
y se secó por presión con succión. El sólido se suspendió en agua
(400 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El
sólido se retiró por filtración, se lavó con agua (5 x 30 ml) y se
secó a presión con succión. El secado adicional al vacío a 33ºC
durante 17 horas produjo 63,3 g (42%) del Intermedio 48
(N'-(2-fluoro-fenil)-hidrazida
del ácido 2-amino-benzoico). El
filtrado orgánico se concentró al vacío a sequedad. El residuo se
trituró con agua (500 ml, después 3 x 200 ml) y se suspendió en
etanol:acetato de etilo (1:1, 150 ml). El sólido se retiró por
filtración, se aclaró con acetato de etilo (50 ml) y se secó por
presión con succión. El secado adicional al vacío a 32ºC durante 6
horas proporcionó 13,7 g más (9%) de producto. Rendimiento total =
77,0 g (51%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 10,1
(s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,8
(t, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,5 (t, 1H), 6,4 (s, 2H).
A una suspensión agitada del Intermedio 48 (150
g, 0,257 moles) en HCl 1 N (560 ml) de -3ºC a -2ºC se le añadió
gota a gota durante un periodo de 40 minutos una solución de nitrito
sódico (35,5 g, 0,514 moles) en agua (175 ml). Se apreció
desprendimiento de gas. La suspensión espumosa se agitó de 0ºC a
-5ºC durante 0,5 horas. Se añadió etanol (1,05 l) y la solución se
calentó a reflujo durante un periodo de 45 minutos. La suspensión
se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. El etanol
(\sim250 ml) se retiró por destilación a presión atmosférica
durante los siguientes 45 minutos. La suspensión se enfrió con
agitación a -10ºC durante 0,5 horas y se filtró. El sólido se
aclaró cuatro veces con 30 ml de isopropanol y se secó por presión
con succión. El secado adicional al vacío a 58ºC durante 7 horas
produjo 52,5 g (89,5%) del Intermedio 1
(1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 7,7 (d, 1H), 7,6 (t,
1H). 7,3-7,5 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (t, 1H).
Al Intermedio 1 (52 g, 0,228 moles) en
dimetilformamida (480 ml) se le añadió carbonato de cesio (111,5 g,
0,342 moles) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. Se añadió el éster
terc-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico,
Intermedio 2 (70 g, 0,251 moles) y la mezcla se agitó a
80-85ºC durante 18 horas. La suspensión resultante
se enfrió a 10ºC con un baño de hielo-agua. Se
añadió cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml) en una corriente
durante un periodo de 20 minutos. La mezcla se vertió en
hielo-agua agitado (2 l). La mezcla se extrajo con
éter (1 l, 500 ml). El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró al vacío, dando un aceite de color naranja-ámbar (124
g). Este aceite se disolvió en una mezcla de hexano:acetato de
etilo (1:8, 150 ml). A la solución turbia se le añadió gel de
sílice (malla 230-400, 150 g). La suspensión se
vertió en un lecho de gel de sílice (malla 230-400,
850 g). El lecho se eluyó con acetato de etilo en hexano (al
5%\rightarrow8%). El volumen total de disolvente usado fue de 21
l. Los eluatos combinados se concentraron al vacío, dando 88 g (94%)
del Intermedio 3 (éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico)
en forma de una goma de color amarillo pálido. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 7,7 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,2-7,4 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 5,1 (m, 1H), 3,8 (m,
2H), 3,4 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (s,
9H).
A una solución agitada de Intermedio 3 (85 g,
0,207 moles) en acetato de etilo (600 ml) a 21ºC se le añadió HCl 4
M en dioxano (600 ml) en una corriente reducida durante un periodo
de 35 minutos, provocando un aumento de la temperatura hasta 24ºC.
La solución se agitó a 22-23ºC durante 3 horas. La
solución se concentró al vacío, dando un aceite pegajoso que
comenzó a solidificar. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la
suspensión espesa resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. El
sólido se retiró por filtración, se aclaró dos veces con 30 ml de
acetato de etilo y se secó por presión con succión. El secado
adicional al vacío a 35ºC durante 16 horas produjo 66,5 g (93%) de
clorhidrato de
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 7,7 (d, 1H), 7,6 (t, 1H),
7,5-7,6 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H),
7,25 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 5,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m,
2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 2,3-2,4 (m,
2H), 2,2-2,3 (m, 2H). EM (IQPA): (M+1) = 311.
Una mezcla de clorhidrato de
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(9,0 g, 0,026 moles) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (100 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas según se formaba una
solución. Se añadió en porciones carbonato sódico (15 g, 0,142
moles) durante un periodo de 5 minutos, seguido de éter (150 ml).
La mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo con éter (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, dando
una goma (8,0 g, al 99% en bruto). A esta goma se le añadió, toda
de una vez, una solución de ácido L-tartárico (4,0
g, 0,0267 mol) en agua (80 ml). La mezcla se agitó durante \sim2
minutos, momento En la que se formó una solución completa. La
agitación se continuó y después de \sim2 minutos comenzó a
precipitar un sólido. La suspensión se agitó a 0ºC durante 3 horas
y se filtró. El sólido se aclaró con agua (15 ml) y se secó por
presión con succión. El secado adicional al vacío a 50ºC durante 16
horas proporcionó 10,2 g (85,5%) de la sal
L-tartrato-L-tartrato
de
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-
indazol.
indazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
Se disolvió ácido
2-amino-5-fluoro-benzoico
(20,0 g, 129 mmol) en THF seco (390 ml). Se añadió en una porción
1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 22,0 g, 135 mmol). Se
observó un pequeño desprendimiento de gas y precipitó un sólido muy
denso de color beige. La suspensión se agitó durante 1 hora y 20
minutos a temperatura ambiente. Finalmente, el precipitado se hizo
menos denso. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 27
ml, 155 mmol), lo que provocó la disolución completa del
precipitado, seguido de la adición de clorhidrato de
(2-fluoro-fenil)-hidrazina
(23,1 g, 142 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. La reacción se interrumpió cuidadosamente con
agua (1 l) y se añadió acetato de etilo (500 ml). Las dos fases se
separaron y la fase acuosa se lavó dos veces con 200 ml de agua,
después dos veces con 100 ml de una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y después con salmuera saturada y se secó sobre
MgSO_{4}. El disolvente se retiró, dando 32,21 g (rendimiento del
95%) del Intermedio 22
(N'-(2-fluoro-fenil)-hidrazida
del ácido
2-amino-5-fluoro-benzoico)
en forma de un sólido de color pardo-rojo. EM
(IQPA): (M+1) = 264. Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{19}F eran
coherentes con la estructura. El sólido se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 500
ml equipado con un agitador magnético, un embudo de adición y un
termómetro se cargó con una suspensión del Intermedio 22 (10,00 g,
38 mmol) en HCl 1 N (130 ml) y etanol (130 ml). La suspensión se
calentó a 76ºC, lo que provocó la disolución completa del sólido. Se
añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (5,24 g, 76 mmol) en
agua (12 ml) durante 15 minutos. Se observó desprendimiento de gas
y, después de unos minutos, precipitó un sólido de color beige de la
solución. Cuando se completó la adición de la solución de
NaNO_{2}, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla
se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se filtró, se
lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó a 50ºC durante 24 horas en una
estufa de vacío a 17 torr, dando 4,18 g (92%) del Intermedio 23
(5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol)
en forma de un sólido de color beige. EM (IQPA): (M+1) = 247. Los
espectros de RMN de ^{1}H y ^{19}F fueron coherentes con la
estructura. El sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
El Intermedio 23 (9,86 g, 40 mmol) se disolvió
en DMF (100 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} (8,30 g, 60 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después,
se añadió en una porción una solución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-3-metanosulfoniloxi-metil-piperidin-1-carboxílico,
Intermedio 11 (11,75 g, 40 mmol) en 10 ml de DMF y la mezcla
resultante se agitó a 80-85ºC durante 18 horas. Se
añadieron una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y
agua (1 l) y la fase acuosa se extrajo con MTBE (metil
terc-butil éter) (3 x 200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron dos veces con 100 ml de agua y
después con salmuera saturada y se secaron sobre MgSO_{4}. El
disolvente se retiró al vacío, dando un sólido de color pardo que
se pasó a través de un lecho de gel de sílice (3/1 de
hexanos/acetato de etilo como fase móvil), dando 16,37 g
(rendimiento del 92%) del Intermedio 24 (éster
terc-butílico del ácido
(S)-3-[5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloximetil]-piperidin-1-carboxílico)
en forma de un aceite muy espeso de color amarillo. EM (IQPA):
(M+1) = 444. Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{19}F fueron
coherentes con la estructura.
El Intermedio 24 (20,6 g, 46 mmol) se disolvió
en acetato de etilo (150 ml) y la solución se enfrió en un baño de
agua enfriada con hielo. Se añadió en una porción HCl 4 M en dioxano
(150 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de 1 hora el disolvente se retiró al vacío, dando un aceite
muy espeso de color amarillo. Se añadió acetato de etilo para
redisolver el aceite y se retiró al vacío, dando un sólido espumoso
de color amarillo. Al aceite se le añadió éter dietílico (300 ml) y
la suspensión se suspendió durante 18 horas a temperatura ambiente.
El sólido resultante se filtró, se lavó dos veces con 50 ml de éter
dietílico y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 24 horas,
dando 15,39 g (87%) de clorhidrato de
(S)-5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol
en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (IQPA): (M+1)
=344. Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{19}F fueron coherentes
con la estructura.
Se suspendió clorhidrato de
(S)-5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol
(14,0 g, 37 mmol) en acetato de etilo (100 ml) y se añadió una
solución 1 M de K_{2}CO_{3} en agua (100 ml). La mezcla
resultante se agitó vigorosamente, lo que provocó que el sólido se
disolviera completamente. Después de 1 hora, las dos fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró al
vacío, dando 11,9 g (94%) de la base libre
(S)-5-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol
en forma de un aceite de color amarillo muy espeso. Los espectros
de RMN de ^{1}H y ^{19}F fueron coherentes con la
estructura.
La base libre (20,9 g, 61 mmol) se disolvió en
metanol (200 ml). Se añadió en una porción ácido
L-tartárico (9,1 g, 61 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos, dando una solución
transparente. El disolvente se retiró al vacío, dando un sólido de
color amarillo pálido, que se suspendió en éter dietílico (500 ml)
durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico (50
ml) y se secó en una estufa de vacío a 50ºC y 17 torr durante 2
horas y después a temperatura ambiente durante 48 horas, dando 27,8
g (93%) de la sal L-tartrato,
L-tartrato de
(S)-5-fluoro-1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol
en forma de un sólido de color blanco. Los espectros de RMN de
^{1}H y ^{19}F fueron coherentes con la estructura. HPLC:
pureza química: 98,7% a/a; quiral: 100% de ee. Análisis de
combustión (CHN): pasado.
Los Ejemplos 108-111 se
sintetizaron de una manera similar a la descrita para el Ejemplo
107, con la excepción de que se usó Cs_{2}CO_{3} en lugar de
K_{2}CO_{3} y se usó HCl para la desprotección y formación de
la sal.
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Ejemplo
112
Una solución agitada de 250 g (1,24 mol) de
éster terc-butílico del ácido
4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico
en 2,3 l de diclorometano se enfrió a -10ºC. Se añadieron 188 g
(1,86 mol) de trietilamina en una corriente reducida durante un
periodo de 20 minutos. No hubo ningún cambio significativo de la
temperatura. La solución resultante se agitó a -10ºC durante 30
minutos y después se añadieron gota a gota 172 g (1,50 mol) de
cloruro de metanosulfonilo durante un periodo de 30 minutos. La
temperatura aumentó hasta 0ºC durante la adición. La suspensión
resultante se agitó a temperaturas que alcanzaron 21ºC durante las
siguientes 18 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con
800 ml de acetato de etilo. El lavado se añadió al filtrado, que se
concentró hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 2 l. La
suspensión residual se diluyó con 1 l de acetato de etilo y se
filtró. El sólido se lavó con 500 ml de acetato de etilo. El lavado
se añadió al filtrado, que se pasó a través de un lecho de gel de
sílice (malla 230-400) que contenía 350 g de
adsorbente. El lecho se lavó con 600 ml de acetato de etilo. El
lavado se añadió al filtrado que se concentró hasta alcanzar un
volumen de aproximadamente 800 ml y se diluyó con 400 ml de hexano.
La suspensión se agitó a -10ºC durante 2 horas y se filtró. El
sólido se aclaró con acetato de etilo: hexano (2: 1, 300 ml) y se
secó por presión con succión. El secado adicional al vacío a 32ºC
durante 19 horas proporcionó 307 g (89%) de
producto.
producto.
\newpage
En una corriente de 563 g (5,57 mol) de
trietilamina se añadió una suspensión agitada de 845 g (5,03 mol) de
(2-fluoro-fenil)-hidrazina,
clorhidrato, al 97% en 7,6 l de etanol a 21-22ºC
durante un periodo de 20 minutos. Inicialmente se formó un gas de
color blanquecino. La mezcla oscura resultante se agitó a 21ºC
durante 20 minutos y después se añadieron 854 g (5,03 mol) de
1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
al 96%. La mezcla resultante se calentó a reflujo (78ºC) durante la
siguiente 1 hora. Durante este periodo, se apreció un
desprendimiento vigoroso de gas. El calentamiento a reflujo se
mantuvo durante 2 horas y después la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se recogió por
filtración, se aclaró una vez con 150 ml de etanol y después una vez
con 150 ml de etanol:acetato de etilo (1:1) y se secó por presión
con succión. El secado adicional al vacío a 35ºC durante 7 horas
proporcionó 498 g (40%) de producto. Se obtuvo una segunda
extracción de 51 g (4%) de material a partir de las aguas
madre.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de 105 g (0,429 mol) de
N'-(2-fluoro-fenil)-hidrazida
de ácido 2-amino-benzoico en 1250
ml de etanol y 1250 ml de ácido clorhídrico 1 N se calentó a 55ºC.
Se añadió gota a gota una solución de 59 g (0,858 mol) de nitrito
sódico en 200 ml de agua durante un periodo de 30 minutos.
Aproximadamente a los 10 minutos de la adición, comenzó a separarse
un sólido. El calentamiento externo se continuó hasta que la
temperatura de la reacción alcanzó 65ºC y después se quitó. La
temperatura permaneció a 65-68ºC durante la adición
y el desprendimiento de gas se hizo vigoroso aproximadamente a la
mitad de la adición. Hacia el final de la adición, el
desprendimiento de gas disminuyó y la temperatura cayó por debajo
de 65ºC. Se aplicó de nuevo calentamiento externo y la mezcla se
agitó a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -10ºC y se
filtró. El sólido se aclaró una vez con 50 ml de etanol y después
una vez con 100 ml de agua y se secó por presión con succión. El
secado adicional al vacío a 35ºC durante 7 horas produjo 92 g (94%)
de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 173 g (0,76 mol) de
1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol
en 1,5 l de N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente se le añadieron 371 g (1,14 mol) de carbonato de cesio. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y
después se añadieron 230 g (0,83 mol) de éster
terc-butílico del ácido
4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico.
La mezcla resultante se agitó a 85-90ºC durante 17
horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró al
vacío hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 1 l. El residuo
se inactivó mediante la adición gota a gota de 500 ml de cloruro de
amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos y después se vertió en 2,5 l de
hielo-agua agitado. La mezcla resultante se extrajo
una vez con 1,5 l de diclorometano y después dos veces con porciones
de 0,75 l de diclorometano. Durante estas extracciones se produjo
cierta formación de emulsión. Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, dando un
aceite. Se usó una bomba de vacío para retirar la
N,N-dimetilformamida restante. El residuo se recogió
en 1,2 l de éter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
10 minutos y se filtró. El sólido insoluble se aclaró con éter y el
aclarado se añadió al filtrado. El sólido se secó al vacío a 30ºC
durante 6 horas, produciendo 11,6 g de
1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-ol
recuperado. El filtrado se concentró al vacío, dando 268 g (86%)
del producto en forma de un aceite viscoso de color
rojo.
rojo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 187 g (0,456 mol) de
éster terc-butílico del ácido
4-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-indazol-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
en 600 ml de acetato de etilo se le añadieron gota a gota 300 ml de
cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano durante un periodo de 30
minutos. La temperatura aumentó de 21ºC a 24ºC durante la adición.
Cuando la adición se completó, se observó desprendimiento de gas y
la temperatura aumentó hasta 28ºC. Se usó un baño de agua fría para
disminuir la temperatura a 18ºC. Después de agitar durante
aproximadamente 40 min, comenzó a separarse un sólido. La agitación
se continuó a 18-20ºC durante 3 horas y después a
-10ºC (baño de hielo-acetona) durante 1 hora. El
sólido se recogió por filtración, se aclaró con 60 ml de acetato de
etilo y se secó por presión con succión. El secado adicional al
vacío a 30ºC durante 16 horas produjo 87,3 g (55%) de producto. El
filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío casi a
sequedad. El residuo se recogió en 250 ml de acetato de etilo y la
suspensión se agitó a -10ºC durante 2 horas. El sólido se recogió
por filtración, se aclaró con 30 ml de acetato de etilo y se secó
por presión con succión. El secado adicional al vacío a 30ºC durante
16 horas proporcionó 23,2 g más (15%) de producto. Rendimiento
total =110,5 g (70%). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta ppm: 7,7
(d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H),
7,3-7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 5,2 (m,
1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,2-3,3 (m,
2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,2-2,3 (m,
2H).
\newpage
Una mezcla de 276 g (0,794 mol) de
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol,
clorhidrato en 525 ml de tetrahidrofurano y 3,0 l de agua se agitó
hasta que se disolvió la mayor parte del sólido (>98%). La
solución se filtró de la pequeña cantidad de material insoluble. Al
filtrado agitado se le añadieron lentamente 135 g (1,28 mol) de
carbonato sódico. La mezcla resultante se agitó vigorosamente
durante 5 minutos, después se extrajo dos veces con 2 l de éter y
después una vez con 1 l de éter. Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío a sequedad. El
aceite viscoso residual (236 g, 96%) se disolvió en 600 ml de
tetrahidrofurano. A la solución agitada de tetrahidrofurano se le
añadió una solución de ácido L-tartárico en 2,4 l de
agua. La solución resultante se concentró al vacío para retirar el
tetrahidrofurano en forma de un sólido separado. La suspensión
resultante se agitó a 5ºC durante 1 hora y se filtró. El sólido se
aclaró una vez con 30 ml de tetrahidrofurano y después una vez con
100 ml de agua y se secó por presión con succión. El secado
adicional al vacío a 35ºC durante 16 horas produjo 234,8 g (67%) de
producto. Se obtuvo una segunda extracción de 35,5 g (10%) a partir
de las aguas madre. Rendimiento total = 270,3 g (77%). RMN de
^{1}H (DMSO) \delta ppm: 7,7 (d, 1H), 7,6 (t, 1H),
7,4-7,5 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 1H),
7,25 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 5,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 2H),
2,2 (m, 2H), 2,0 (m,
2H).
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
Se añadieron 65,9 mg de ácido
L-tartárico a 136,68 mg de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(aceite transparente) en 12,45 ml de metanol. La mezcla se puso en
una corriente de gas N_{2} hasta que sólo quedó aproximadamente 1
ml de solución. Durante esta etapa se observó la precipitación de
la sal. Se añadieron aproximadamente 5 ml de acetona y después la
solución posterior se agitó brevemente (\sim2 min). Se recuperó un
sólido de color blanco usando filtración al vacío con un filtro de
membrana. El sólido se secó en un desecador de vacío a temperatura
ambiente (presión no controlada).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 3,145 mg de ácido etanodisulfónico
a 0,56 ml de una solución de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en MeOH (metanol) (concentración = 10,3 mg/ml). La solución se
calentó y se agitó en viales sin tapar y después se puso en una
corriente de gas N_{2}. Estas etapas se repitieron hasta que
quedaron aproximadamente 0,100 ml o menos de solución. Después, se
añadieron aproximadamente 0,500 ml de MTBE (metil
terc-butil éter). Se observó precipitación y la
suspensión se tapó y se agitó durante 3 horas o menos. Después, el
vial se dejó sin tapar y se dejó en agitación durante
aproximadamente 16 horas. Quedó un sólido seco de color blan-
co.
co.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 2,162 mg de ácido fumárico a 0,58
ml de una solución de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en MeOH (concentración = 10,3 mg/ml). La solución se calentó y se
agitó en viales sin tapar y después se puso en una corriente de gas
N_{2}. Estas etapas se repitieron hasta que quedaron
aproximadamente 0,100 ml o menos de solución. Después, se añadieron
aproximadamente 0,500 ml de MTBE. Se observó precipitación y la
suspensión se tapó y se agitó durante 3 horas o menos. Después, el
vial se dejó sin tapar y se dejó en agitación durante
aproximadamente 16 horas. Quedó un sólido seco de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 4,840 mg de ácido bromhídrico
concentrado a 0,89 ml de una solución de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en MeOH (concentración = 10,3 mg/ml). La solución se puso en una
corriente de gas N_{2} hasta que no quedó disolvente. Se añadieron
aproximadamente 0,5 ml de MTBE y la muestra se dejó abierta y se
agitó durante una noche. Quedó un sólido después de la
recuperación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 9,94 mg de ácido
L-tartárico a 4 ml de una solución de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en MeOH (concentración = 10,3 mg/ml). La solución se puso en una
corriente de gas N_{2} hasta que quedaron aproximadamente 0,2 ml
de solución. Después, se añadieron aproximadamente 0,75 ml de IPA
(alcohol isopropílico) y la solución se devolvió a la corriente de
gas mencionada anteriormente durante menos de 1 minuto. Se observó
precipitación y la suspensión se tapó. La suspensión se agitó
durante una noche y la solución se había convertido en un gel. Se
añadieron aproximadamente 3 ml de acetona y se observó
precipitación. Se recuperó un sólido sobre un filtro de membrana
usando filtración al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 2,383 mg de ácido
L-málico a 0,55 ml de una solución de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en MeOH (concentración = 10,3 mg/ml). La solución se calentó y se
agitó en viales sin tapar y después se puso en una corriente de gas
N_{2}. Estas etapas se repitieron hasta que quedaron
aproximadamente 0,100 ml o menos de solución. Después, se añadieron
aproximadamente 0,500 ml de MTBE. Se observó precipitación y la
suspensión se tapó y se agitó durante 3 horas o menos. Se
observaron esferas de gel y no se vio ningún sólido. Después, el
vial se dejó sin tapar y se dejó en agitación durante
aproximadamente 16 horas. Quedó un sólido seco de color blanco. Los
intentos posteriores de repetir este procedimiento a mayor escala
no generaron material
sólido.
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 2,09 mg de ácido fosfórico
concentrado a 0,58 ml de una solución de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en MeOH (concentración = 10,3 mg/ml). La solución se calentó y se
agitó en viales sin tapar y después se puso en una corriente de gas
N_{2}. Estas etapas se repitieron hasta que quedaron
aproximadamente 0,100 ml o menos de solución. Después, se añadieron
aproximadamente 0,500 ml de MTBE. Se observó precipitación y la
suspensión se tapó y se agitó durante 3 horas o menos. Después, el
vial se dejó sin tapar y se dejó en agitación durante
aproximadamente 16 horas. Quedó un sólido seco de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,9 mg de ácido sulfúrico
concentrado a 0,58 ml de una solución de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
en MeOH (concentración = 10,3 mg/ml). La solución se calentó y se
agitó en viales sin tapar y después se puso en una corriente de gas
N_{2}. Estas etapas se repitieron hasta que quedaron
aproximadamente 0,100 ml o menos de solución. Después, se añadieron
aproximadamente 0,500 ml de MTBE. Se observó precipitación y la
suspensión se tapó y se agitó durante 3 horas o menos. Después, el
vial se dejó sin tapar y se dejó en agitación durante
aproximadamente 16 horas. Quedó un sólido seco de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
I. Se añadieron alícuotas de ácido cítrico,
ácido benceno, ácido canforsulfónico y ácido metanosulfónico a
alícuotas equimolares de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
de forma similar a los procedimientos mencionados anteriormente. No
se generaron sólidos usando estas condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
Los espectros experimentales de difracción de
rayos X de polvo de varias sales de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
del Ejemplo 114 se determinaron utilizando un difractómetro de
polvo de rayos X Bruker D8 con sistema C2 GADDS (Sistema Detector
de Difracción de Área General) con una configuración de espejo de
Goebel único. Las exploraciones se realizaron con el detector a
15,0 cm. Theta 1, o el colimador, estaba a 7º y Theta 2, o el
detector, estaba a 17º. El eje de exploración fue
2-omega con una anchura de 3º. Al final de cada
exploración, theta 1 está a 10º y theta 2 está a 14º. Las muestras
se procesaron durante 60 segundos a 40 kV y 40 mA con radiación con
CuK\alpha (\lambda = 1,5419 A). Las exploraciones se integraron
de 6,4º a 41º 2q. Las muestras se procesaron en portamuestras
ASC-6 adquiridos en Gem Dugota (State College, PA).
Las muestras se pusieron en la cavidad del medio del portamuestras
y se aplanaron con una espátula para que fueran uniformes por toda
la superficie del portamuestras. Todos los análisis se realizaron a
temperatura ambiente (generalmente 20ºC - 30ºC). La exploración se
evaluó usando el programa informático DiffracPlus, distribución
2003, con Eva versión 9.0.0.2. Los espectros de PXRD se indican en
las Figuras 1-8: L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 1); edisilato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 2); fumarato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 3); bromhidrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 4); hemi-L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 5); L-malato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 6); fosfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 7); y sulfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
(Figura 8).
\newpage
En las siguientes Tablas 1-8 se
indican los resúmenes de los valores de ángulo (2 theta) y valores
de intensidad (en forma de % de a del valor del pico más alto).
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
115
La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) se
realizó sobre las sales L-tartrato, edisilato,
fumarato, bromhidrato, hemi L-tartrato,
L-malato, fosfato y sulfato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
del Ejemplo 113 en un TA Instruments DSC Q1000 V8.1 Build 261 (TA
Instruments, New Castle, DE). Las muestras se prepararon pesando
2-4 mg de muestra en recipientes de aluminio que
después se cubrieron con una lámina de aluminio perforada (Nº de
parte de TA Instruments 900786,901 (fondos) y 900779,901
(superiores)). Los datos se analizaron usando Universal Analysis
2000 para Windows 95/98/2000/NT/Me/XP versión 3.8B, Distribución
3.8.019.
La velocidad del aumento de temperatura para
todos los experimentos fue la misma para todas las muestras excepto
para la sal L-tartrato. Los experimentos comenzaron
a temperatura ambiente y la muestra se calentó a 20ºC/minuto en una
purga de gas nitrógeno (el caudal fue de 50 ml/min). La sal
L-tartrato se calentó a 10ºC/minuto.
Las sales edisilato, bromhidrato, hemi
L-tartrato y sulfato se calentaron a 350ºC. Las
sales fumarato, L-malato y fosfato se calentaron a
250ºC. La sal L-tartrato se calentó a 300ºC. El
comienzo del punto de fusión (ºC) para las sales se indica en la
Tabla 9:
Ejemplo
116
La estructura de cristal único de
L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
se resolvió a partir del material sintetizado como se ha descrito
anteriormente en el Ejemplo 113. Los datos se recogieron a
temperatura ambiente usando un difractómetro APEX
(Bruker-AXS). La estructura se resolvió en el grupo
de espacio ortorrómbico P2_{1} con Z=4 (a = 9,585(3))
\ring{A}, b = 14,978(5)) \ring{A}, c = 14,952(5))
\ring{A}. La solución de la estructura contiene dos pares de
contraiones de L-tartrato en forma libre en la
unidad asimétrica. Los átomos de hidrógeno situados sobre los
heteroátomos se descubrieron experimentalmente, y los átomos de
hidrógeno restantes se pusieron en las posiciones calculadas. La
estructura cristalina muestra que hay un contraión
L-tartrato por
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
La estructura cristalina (no mostrada) es
coherente con la fórmula molecular de L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
El modelo final se refinó para dar una calidad de ajuste de 1,009
con R_{1} = 0,0481 (I>2sigma(I)) y
wR_{2} = 0,0863 (I>2sigma(I)). La estereoquímica
de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
se determinó a partir de la estereoquímica conocida del contraión
L-tartrato. Se obtuvo un patrón de PXRD calculado a
partir de la serie de programas informáticos Material Studios
(Figura 16) usando un refinamiento de Reitveld. En la siguiente
Tabla 10 se muestra un resumen de los valores de ángulo (2 theta) y
valores de intensidad (en forma de % de a del valor del pico más
alto) del espectro calculado.
Ejemplo biológico
1
Se prepararon pastas celulares de células
HEK-293 transfectadas con ADNc del transportador de
norepinefrina humano. Las pastas celulares se resuspendieron en 400
a 700 ml de tampón de ensayo de Krebs-HEPES (HEPES
25 mM, NaCl 122 mM, KCl 3 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 1,3 Mm
y glucosa 11 mM, pH 7,4) con un homogeneizador Polytron a la
potencia 7 durante 30 segundos. Se almacenaron alícuotas de
membranas (5 mg/ml de proteína) en nitrógeno líquido hasta que se
usaron.
El ensayo de unión se preparó en placas de
polipropileno de pocillos profundos Beckman con un volumen total de
250 \mul que contenían: compuesto de ensayo (de 10^{-5} M a
10^{-12} M), membranas celulares y
[^{125}I]-RTI-55 50 pM (Perkin
Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmol).
La reacción se incubó mediante agitación suave durante 90 minutos a
temperatura ambiente y se terminó por filtración a través de placas
de filtro Whatman GF/C usando un recolector de placas de 96
pocillos Brandel. Se añadió líquido de centelleo (100 \mul) a
cada pocillo y se determinó el
[^{125}I]-RTI-55 unido usando un
Wallac Trilux Beta Plate Counter. Los compuestos de ensayo se
procesaron por duplicado y la unión específica se definió como la
diferencia entre la unión en presencia y ausencia de desipramina 10
\muM.
Para el cálculo de los datos y el análisis se
usaron los programas informáticos Excel y GraphPad Prism. Los
valores de CI_{50} se convirtieron en valores de K_{i} usando la
ecuación de Cheng-Prusoff. Los valores de K_{i}
(nM) para el hNET se presentan más adelante en la Tabla 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon pastas celulares de células
HEK-293 transfectadas con ADNc del transportador de
serotonina humano. Las pastas celulares se resuspendieron en 400 a
700 ml de tampón de ensayo de Krebs-HEPES (HEPES 25
mM, NaCl 122 mM, KCl 3 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 1,3 Mm y
glucosa 11 mM, pH 7,4) con un homogeneizador Polytron a la potencia
7 durante 30 segundos. Se almacenaron alícuotas de membranas (-2,5
mg/ml de proteína) en nitrógeno líquido hasta que se usaron.
Los ensayos se prepararon en FlashPlates
recubiertas previamente con PEI al 0,1% en un volumen total de 250
\mul que contenía: compuesto de ensayo (de 10^{-5} M a
10^{-12} M), membranas celulares y
[^{125}I]-RTI-55 50 pM (Perkin
Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmol).
La reacción se incubó y se agitó suavemente durante 90 minutos a
temperatura ambiente y se terminó retirando el volumen de ensayo.
Las placas se cubrieron y se determinó el
[^{125}I]-RTI-55 unido usando un
Wallac Trilux Beta Plate Counter. Los compuestos de ensayo se
procesaron por duplicado y la unión específica se definió como la
diferencia entre la unión en presencia y ausencia de
citalopram
10 \muM.
10 \muM.
Para el cálculo de los datos y el análisis se
usaron los programas informáticos Excel y GraphPad Prism. Los
valores de CI_{50} se convirtieron en valores de K_{i} usando la
ecuación de Cheng-Prusoff. Los valores de K_{i}
(nM) para hSERT se presentan a continuación en la Tabla 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
2
Los compuestos de la presente invención pueden
ensayarse con respecto a su capacidad de aliviar la alodinia
mecánica inducida por capsaicina en un modelo de rata (por ejemplo,
Sluka (2002) J of Neuroscience, 22(13):
5687-5693). Por ejemplo, se realizó un modelo en
rata de alodinia mecánica inducida por capsaicina como se indica a
continuación:
El día 0, se pusieron ratas
Sprague-Dawley macho (-150 g) en el ciclo de
oscuridad en jaulas con fondo de alambre suspendidas y se dejaron
aclimatar durante 0,5 horas en una sala oscura y en silencio. El día
0 se determinó el umbral de retirada de la pata (URP) en la pata
trasera izquierda por evaluación con filamentos de Von Frey usando
el método arriba-abajo de Dixon. Después de la
evaluación, en el músculo plantar de la pata trasera derecha se
inyectaron 100 \mul de capsaicina (0,25% (p/v) en etanol al 10% y
Tween 80 al 10% en solución salina estéril). El día 6, se determinó
el URP de la pata trasera izquierda (contralateral del sitio de
inyección) para cada animal. A partir de las prelecturas del día 6,
los animales con URP \leq 11,7 g se consideraron respondedores
alodínicos y se reagruparon de forma que cada jaula tuviera valores
de URP medios similares.
\vskip1.000000\baselineskip
El día 7, los respondedores recibieron dosis
subcutáneas de 30 mg del compuesto del Ejemplo 7/kg de peso
corporal, 10 mg del compuesto del Ejemplo 48/kg de peso corporal o
vehículo solo. El vehículo era solución salina tamponada con
fosfato que contenía Cremophor® EL al 2% (BASF).
\vskip1.000000\baselineskip
Para los animales dosificados con el compuesto
del Ejemplo 7, los valores de URP contralaterales se determinaron 2
horas después de la única dosis, desconociendo el investigador el
esquema de dosificación.
Para cada animal, el valor de URP del día 6 se
restó del valor de URP de 2 horas para las dosis de 10 mg/kg para
proporcionar un valor de URP delta que representa el cambio en URP
debido al tratamiento con fármaco de 1 hora. Además, el URP del día
6 se restó del URP del día 0 para proporcionar la ventana basal de
alodinia presente en cada animal. Para determinar el % de
inhibición de alodinia de cada animal normalizado para los
controles con vehículo, se usó la siguiente fórmula:
\text{% de
Inhibición de Alodinia} = 100\ x\ [(URP\ Delta\ (fármaco) - URP\
Delta\ medio\ (\text{vehículo}))/ (Basal - URP\ Delta\ medio\
(\text{vehículo}))].
En la Tabla 12 se muestra el porcentaje medio de
inhibición del valor de alodinia (para ocho animales ensayados).
Los compuestos que presentan una inhibición mayor del 30% en el
ensayo de alodinia se consideran activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los animales dosificados con el compuesto
del Ejemplo 48, los valores de URP contralaterales se determinaron
1 hora después de la única dosis, desconociendo el investigador el
esquema de dosificación.
Para cada animal, se restó el valor de URP del
día 6 del valor de URP de 1 hora para las dosis de 10 mg/kg para
proporcionar un valor de URP delta que representa el cambio en URP
debido al tratamiento con fármaco de 1 hora. Además, el URP del día
6 se restó del URP del día 0 para proporcionar la ventana basal de
alodinia presente en cada animal. Para determinar el % de
inhibición de alodinia de cada animal normalizado para los
controles con vehículo, se usó la siguiente fórmula:
\text{% de
Inhibición de Alodinia} = 100\ x\ [(URP\ Delta\ (fármaco) - URP\
Delta\ medio\ (\text{vehículo}))/ (Basal - URP\ Delta\ medio\
(\text{vehículo}))].
\newpage
El porcentaje medio de inhibición del valor de
alodinia (para ocho animales ensayados) se muestra en la Tabla 12
+/- el error típico de la media (SEM). Los compuestos que presentan
una inhibición mayor del 30% en el ensayo de alodinia se consideran
activos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El día 7, los respondedores se dosificaron por
vía oral con 10 mg de compuesto/kg de peso corporal o con vehículo
solo. El vehículo era solución salina tamponada con fosfato que
contenía HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) al 0,5% y TWEEN^{TM}
80 al 0,2%. Los compuestos de ensayo se formularon en el vehículo
para la administración. Los valores de URP contralaterales se
determinaron 2 horas después de la única dosis, desconociendo el
investigador el programa de dosificación.
Para cada animal, el valor de URP del día 6 se
restó del valor de URP de 2 horas para dar un valor de URP delta
que representa un cambio en URP debido al tratamiento con fármaco de
2 horas. Además, el URP del día 6 se restó del URP del día 0 para
dar la ventana basal de alodinia presente en cada animal. Para
determinar el % de inhibición de alodinia de cada animal
normalizado para los controles con vehículo, se usó la siguiente
fórmula:
\text{% de
Inhibición de Alodinia} = 100\ x\ [(URP\ Delta\ (fármaco) - URP\
Delta\ medio\ (\text{vehículo}))/ (Basal - URP\ Delta\
medio\
(\text{vehículo}))].
Los porcentajes medios de inhibición de los
valores de alodinia (para ocho animales ensayados) +/- el error
típico de la media (SEM) se muestran en la Tabla 13.
Los compuestos que presentan una inhibición
mayor del 30% en el ensayo de alodinia se consideran activos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (36)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
- \quad
- X es N o C(R^{4});
- \quad
- R^{2} es 2-piridinilo o fenilo, pudiendo estar dicho 2-piridinilo o dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
- \quad
- hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF_{3}, metoxi, CH_{2}F, CHF_{2} y CH_{2}OH;
- \quad
- L está ausente o es metileno;
- \quad
- R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por: 3-pirrolidinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo y 2-morfolinilo; y
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; o tres de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H y uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C_{1}-C_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, En la que:
- \quad
- X es C(R^{4});
- \quad
- R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halo, metilo, etilo, CF_{3}, metoxi, CH_{2}F, CHF_{2} y CH_{2}OH;
- \quad
- L está ausente o es metileno;
- \quad
- R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por: 3-pirrolidinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo y 2-morfolinilo; y
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; o tres de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H y uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C_{1}-C_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 En la que:
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H; y
- \quad
- R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 En la que R^{3} es 3-pirrolidinilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (R)-1-(2,5-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (R)-1-fenil-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; y
- \quad
- (5)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(pirrolidin-2-iloxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 En la que R^{3} es 4-piperidinilo o
3-piperidinilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (\pm)-1-(2,5-difluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- 1-(3-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- 1-fenil-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- 1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- 1-(2,5-difluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- (\pm)-1-(3-fluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-(-)-1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; y
- \quad
- (S)-(-)-1-fenil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 En la que R^{3} es 2-morfolinilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8 En la que L-R^{3} es:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8 seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (S)-(+)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-(+)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-(+)-1-(2-fluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol; y
- \quad
- (S)-(+)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1-fenil-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2 En la que:
- \quad
- R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C_{1}-C_{3}; y
- \quad
- R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, En la que R^{3} es
3-pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12 que es
(R)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, En la que R^{3} es
4-piperidinilo o 3-piperidinilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14 que es
1-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, En la que R^{3} es
2-morfolinilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16 seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (S)-1-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-(+)-1-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol; y
- \quad
- (S)-(+)-5-fluoro-1-(2-fluorofenil)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, En la que
- \quad
- R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por: halo, metoxi y un alquilo C_{1}-C_{3}; y
- \quad
- R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, En la que
- \quad
- R^{3} es 4-piperidinilo o 3-piperidinilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19 seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- 4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- 1-(2,5-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- 1-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- (S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol; y
- \quad
- (S)-4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, En la que R^{3} es
2-morfolinilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, que es
(S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-4-fluoro-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que es
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Una sal de acuerdo con la reivindicación 23
que se selecciona entre el grupo constituido por:
- \quad
- sal L-tartrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- edisilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- fumarato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- bromhidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- hemi L-tartrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- L-malato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
- \quad
- fosfato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol; y
- \quad
- sulfato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol;
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una sal de acuerdo con la reivindicación 24
que es L-tartrato de
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
26. Una sal de acuerdo con la reivindicación 25
que es cristalina.
27. El L-tartrato de
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol
cristalino de acuerdo con la reivindicación 26 que tiene un
espectro de difracción de polvo de rayos X que comprende los
siguientes valores 2-theta \pm 0,1 medidos usando
radiación de CuK\alpha: 13,2, 11,8 y 18,7.
28. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 28 en la que el compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 es
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 29 en la que la sal farmacéuticamente aceptable es
sal L-tartrato de
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno o afección seleccionada entre el grupo constituido por:
trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA), dolor
neuropático, incontinencia urinaria de esfuerzo, ansiedad,
depresión, esquizofrenia y fibromialgia.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31,
En la que dicho compuesto es
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para usarlo como un medicamento.
34. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para usarlo en el tratamiento de una enfermedad o trastorno
seleccionado entre el grupo constituido por: trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (THDA), dolor neuropático,
incontinencia urinaria de esfuerzo, ansiedad, depresión,
esquizofrenia y fibromialgia.
35. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 34 En la que dicho compuesto es
1-(2-fluoro-fenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 35 En la que dicho compuesto es
L-tartrato
1-(2-fluorofenil)-3-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol.
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