ES2340053T3 - Formas de asministracion farmaceuticas solidas asministrables por via oral que contienen rivaroxaban con liberacion modificada. - Google Patents
Formas de asministracion farmaceuticas solidas asministrables por via oral que contienen rivaroxaban con liberacion modificada. Download PDFInfo
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Abstract
Forma de administración farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I) con liberación modificada, caracterizada porque libera un 80% del principio activo (I) durante un intervalo de tiempo de 2 a 24 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas).
Description
Formas de administración farmacéuticas sólidas
administrables por vía oral que contienen rivaroxaban con liberación
modificada.
La presente invención se refiere a formas de
administración farmacéuticas sólidas administrables por vía oral
que contienen
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
con liberación modificada, así como a procedimientos para su fabricación, a su uso como medicamentos, a su uso para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, así como a su uso para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades.
con liberación modificada, así como a procedimientos para su fabricación, a su uso como medicamentos, a su uso para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, así como a su uso para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades.
Por formas de administración con liberación
modificada se entienden según la invención aquellos preparados
cuyas características de liberación de principio activo después de
la toma se ajustan respecto al tiempo, perfil y/o sitio en el
tracto gastrointestinal en un modo que no puede conseguirse después
de la administración de formulaciones convencionales (por ejemplo,
soluciones orales o formas de administración sólidas de liberación
rápida del principio activo). Además del término "liberación
modificada", se usan también frecuentemente términos
alternativos como "liberación retardada", "retrasada" o
"controlada". Estos están igualmente comprendidos en el
alcance de la presente invención.
Son conocidos diferentes procedimientos para la
fabricación de formas de administración farmacéuticas con
liberación modificada, véase, por ejemplo, B. Lippold en "Oral
Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic
Assessment", Ed. U. Gundert-Remy y H. Möller
Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., 1989, 39-57.
La
5-cloro-N-(({5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
(I) es un inhibidor de bajo peso molecular administrable por vía
oral del factor de coagulación sanguínea Xa que puede utilizarse
para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de
distintas enfermedades tromboembólicas (véase para ello el
documento WO-A 01/47919). Cuando se habla en
adelante de principio activo (I), están comprendidas a este
respecto todas las modificaciones cristalinas y la forma amorfa de
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida
(I), así como los hidratos, solvatos y cocristales respectivos.
En enfermedades que deben tratarse durante un
largo intervalo de tiempo, o para las que es deseable una profilaxis
a largo plazo de las enfermedades, la frecuencia de toma de los
medicamentos ha de mantenerse lo más baja posible. Esto no es sólo
más cómodo para los pacientes, sino que aumenta también la
fiabilidad del tratamiento (cumplimiento), reduciendo las
desventajas de tomas irregulares. La reducción deseada de la
frecuencia de toma, por ejemplo de administración dos veces al día
a una vez al día, puede conseguirse mediante un alargamiento del
nivel plasmático eficaz terapéutico mediante una liberación
modificada de principio activo de las formas de administración.
Después de la toma de las formas de
administración con liberación modificada de principio activo, puede
reducirse además la aparición de efectos secundarios indeseados
correlacionados con los picos de concentración mediante el
aplanamiento del perfil de nivel plasmático (minimización de las
denominadas relaciones pico a valle), a saber, evitando altas
concentraciones plasmáticas de principio activo que se observan
frecuentemente después de la toma de formas farmacéuticas de
liberación rápida.
Es especialmente ventajoso para la terapia o la
profilaxis a largo plazo y la profilaxis secundaria de enfermedades
tromboembólicas arteriales y/o venosas (por ejemplo, trombosis de
venas profundas, apoplejía, infarto de miocardio y embolia
pulmonar) poner a disposición el principio activo (I) en una forma
que conduzca a una reducción de la relación pico a valle mediante
una liberación modificada del principio activo y que permita una
administración una vez al día.
En el desarrollo de formulaciones han de tenerse
en cuenta además las propiedades fisicoquímicas y biológicas del
principio activo (I), por ejemplo, la solubilidad en agua
relativamente baja (aprox. 7 mg/l; 25ºC), el punto de fusión
relativamente alto de aprox. 230ºC del principio activo (I) en la
modificación cristalina, en la que se obtiene el principio activo
(I) en la fabricación según el modo descrito en el documento WO
01/47919 ejemplo 44 y que se designa en adelante como modificación
I, y la semivida plasmática de aprox. 7 horas. Por consiguiente,
para la administración una vez al día deseada, son necesarias
formulaciones galénicas especiales que liberan el principio activo
(I) teniendo en cuenta sus propiedades fisicoquímicas y
biológicas.
Se describen formas de administración
farmacéuticas en el documento DE 10355461 que contienen el principio
activo (I) en forma hidrofilizada. Se prefieren a este respecto
comprimidos de liberación rápida que posean un valor de Q (30
minutos) de 75% según el procedimiento de liberación USP con el
aparato 2 (paletas).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
formas de administración que liberan el principio activo (I) a
determinada velocidad modificada definida permiten una
administración una vez al día a concentraciones plasmáticas
comparativamente constantes.
Son objeto de la presente invención formas de
administración farmacéuticas sólidas administrables por vía oral
con liberación modificada que contienen
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
(I), caracterizadas porque liberan un 80% del principio activo (I)
(referido a la cantidad total declarada de principio activo)
durante un intervalo de tiempo de al menos 2 y como máximo 24 horas
según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2
(paletas).
En una forma de realización preferida de la
presente invención, se libera un 80% del principio activo (I) en un
intervalo de tiempo de 4 a 20 horas según el procedimiento de
liberación USP con el aparato 2 (paletas).
El principio activo (I) puede presentarse en las
formas de administración farmacéuticas según la invención en forma
cristalina o en forma amorfa no cristalina, o en mezclas de
proporciones cristalinas y amorfas de principio activo.
En caso de que las formas de administración
según la invención contengan el principio activo (I) en forma
cristalina, se utiliza en una forma de realización preferida de la
presente invención el principio activo (I) en forma micronizada. A
este respecto, el principio activo (I) posee preferiblemente un
tamaño medio de partícula X_{50} menor de 10 \mum,
especialmente menor de 8 \mum, así como un valor de X_{90}
(proporción del 90%) menor de 20 \mum, especialmente menor de 15
\mum.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, en el caso de uso del principio activo (I)
cristalino, el principio activo (I) micronizado se presenta en forma
hidrofilizada, con lo que aumenta su velocidad de disolución. La
fabricación de principio activo (I) hidrofilizado se describe
expresamente en el documento DE 10355461.
Sin embargo, preferiblemente, el principio
activo (I) se presenta en las formas de administración farmacéuticas
según la invención no en forma cristalina, sino completamente o en
proporción mayoritaria en forma amorfa. Una gran ventaja de la
amorfización del principio activo (I) es el aumento de la
solubilidad del principio activo y, por tanto, la posibilidad de
aumentar la parte absorbida del principio activo (I), especialmente
en secciones intestinales profundas.
Para la amorfización del principio activo (I)
son concebibles distintos procedimientos de fabricación
farmacéuticamente adecuados.
A este respecto, el procedimiento de disolución
con el que se disuelven un principio activo y el(los)
coadyuvan-
te(s) eventualmente utilizado(s) y después se procesan adicionalmente es menos adecuado, ya que el principio ac-
tivo (I) cristalino presenta sólo una solubilidad limitada en disolventes orgánicos farmacéuticamente adecuados
como, por ejemplo, acetona o etanol, y por tanto deben usarse cantidades de disolvente desproporcionadamente
grandes.
te(s) eventualmente utilizado(s) y después se procesan adicionalmente es menos adecuado, ya que el principio ac-
tivo (I) cristalino presenta sólo una solubilidad limitada en disolventes orgánicos farmacéuticamente adecuados
como, por ejemplo, acetona o etanol, y por tanto deben usarse cantidades de disolvente desproporcionadamente
grandes.
El procedimiento preferido según la invención
para la amorfización del principio activo (I) es el procedimiento
de fusión, en el que se funde un principio activo junto con o en uno
o varios coadyuvantes adecuados.
Es especialmente preferido a este respecto el
procedimiento de extrusión en estado fundido [Breitenbach J.
"Melt extrusion: from process to drug delivery technology",
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 54
(2002), 107-117; Breitenbach, J., "Feste Lösungen
durch Schmelzextrusion-ein integriertes
Herstellkonzept", Pharmacie in unserer Zeit 29 (2000),
46-49].
Mediante la elección de una formulación adecuada
y de parámetros de fabricación adecuados, se asegura en este
procedimiento que la degradación del principio activo no supera los
límites farmacéuticamente aceptables. Éste es un cometido difícil
con un punto de fusión de aprox. 230ºC del principio activo (I) en
la modificación cristalina I, ya que en este elevado intervalo de
temperatura han de esperarse generalmente tasas de descomposición
significativas del principio activo y/o los coadyuvantes.
El procedimiento de extrusión en estado fundido
para la fabricación del principio activo (I) en forma amorfa se
lleva a cabo según la invención en presencia de un polímero como,
por ejemplo, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles (PEG),
polimetacrilatos, polimetilmetacrilatos, poli(óxidos de etileno) (de
forma particular resinas de poli(óxido de etileno) solubles en agua
como, por ejemplo, resinas solubles en agua POLYOX^{TM}, Dow),
copolímeros de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno, copolimerizados de
vinilpirrolidona-acetato de vinilo o un éter de
celulosa como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC) o una mezcla
de distintos polímeros como, por ejemplo, mezclas de dos o más de
los polímeros citados. A este respecto son polímeros preferidos
hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP) o una
mezcla de HPC y PVP. A este respecto se prefiere especialmente el
polímero hidroxipropilcelulosa (HPC) o polivinilpirrolidona
(PVP).
La proporción de polímero en el extruido de
estado fundido asciende preferiblemente según la invención al menos
a 50% de la masa total del extruido de estado fundido.
El principio activo (I) se presenta
preferiblemente según la invención en el extruido de estado fundido
en una concentración entre 1 y 20%, referida a la masa total del
extruido de estado fundido.
En el procedimiento de extrusión en estado
fundido para la fabricación del principio activo (I) en forma
amorfa, se ha mostrado ventajoso añadir una o varias sustancias
farmacéuticamente adecuadas para reducir la temperatura de fusión
del principio activo (I) o como plastificante, para reducir la
degradación del principio activo realizada durante el proceso de
extrusión y para facilitar el procesamiento.
Preferiblemente, las sustancias
farmacéuticamente adecuadas se añaden según la invención en una
concentración de 2 a 40%, referida a la masa total del extruido de
estado fundido.
Son adecuadas para ello, por ejemplo, urea,
polímeros como polivinilpirrolidona, polietilenglicoles,
polimetacrilatos, polimetilmetacrilatos, copolímeros de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno, copolimerizados de
vinilpirrolidona-acetato de vinilo o alcoholes de
azúcares como, por ejemplo, eritritol, maltitol, manitol, sorbitol y
xilitol. Se prefiere utilizar alcoholes de azúcares. Mediante la
elección de los parámetros de fabricación adecuados, ha de
asegurarse a este respecto que el principio activo (I) se transforma
lo más completamente posible en el estado amorfo para aumentar la
solubilidad del principio activo.
El extruido obtenido mediante el procedimiento
de extrusión en estado fundido que contiene el principio activo (I)
se corta, eventualmente se redondea y/o se laca y puede procesarse
adicionalmente, por ejemplo, hasta una formulación de sobrecito o
envasarse en cápsulas (formulaciones de múltiples unidades). Una
posibilidad adicional consiste en mezclar el extruido obtenido
mediante extrusión en estado fundido después del corte y molido con
coadyuvantes de formación de comprimidos habituales para comprimir
en comprimidos, y a continuación lacar eventualmente estos de nuevo
(formulaciones unitarias).
Pueden utilizarse distintas formas farmacéuticas
de administración oral con liberación modificada del principio
activo (I) según la invención. Sin limitar el alcance de la presente
invención, se citan como ejemplos y preferiblemente:
- 1.
- Formulaciones de comprimido ("unitarias") basadas en sistemas de matriz de erosión.
- 2.
- Formas de administración multiparticuladas con cinética de liberación controlada por erosión y/o difusión como gránulos, pellas, minicomprimidos y las formas farmacéuticas fabricadas a partir de ellos como, por ejemplo, sobrecitos, cápsulas o comprimidos.
- 3.
- Formas de administración basadas en sistemas de liberación osmótica.
\vskip1.000000\baselineskip
La liberación modificada de principio activo se
realiza a este respecto mediante la formulación del principio
activo en una matriz erosionable de uno o varios polímeros solubles,
en la que la liberación de principio activo depende de las tasas de
hinchamiento y disolución o erosión de la matriz, así como de la
velocidad de disolución, la solubilidad y la tasa de difusión del
principio activo. Este principio para la liberación modificada de
principio activo es también conocido con los términos sistema de
matriz de erosión o de matriz hidrocoloidal. El principio de matriz
de erosión/hidrocoloidal para la modificación de la liberación de
principio activo de formas de administración farmacéuticas se
describe, por ejemplo, en:
- \bullet
- Alderman, D.A., "A review of cellulose ethers in hydrophilic matrixes for oral controlled-release dosage forms", Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr. 5 (1984), 1-9.
- \bullet
- Melia, C.D., "Hydrophilic matrix sustained release systems based on polysaccharide carriers", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 8 (1991), 395-421.
- \bullet
- Vazques, M.J. et al., "Influence of technological variables on release of drugs from hydrophilic matrices", Drug Dev. Ind. Pharm. 18 (1992), 1355-1375.
\vskip1.000000\baselineskip
La cinética de liberación deseada puede
controlarse, por ejemplo, mediante el tipo de polímero, la
viscosidad del polímero, el tamaño de partícula del polímero y/o
del principio activo, la relación principio activo/polímero, así
como las adiciones de coadyuvantes farmacéuticos habituales
adicionales como, por ejemplo, cargas solubles y/o inso-
lubles.
lubles.
Como formadores de matriz son adecuados en el
marco de la presente invención numerosos polímeros, por ejemplo,
polisacáridos y éteres de celulosa como metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
etilhidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, utilizándose
preferiblemente hidroxipropilcelulosa (HPC) o
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o mezclas de
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilceluosa.
El formador de matriz está contenido
preferiblemente en las formulaciones de comprimidos según la
invención basadas en sistemas de matriz de erosión en una
concentración entre 10 y 95%, referida a la masa total del
comprimido.
El principio activo (I) está contenido
preferiblemente en las formulaciones de comprimidos según la
invención basadas en sistemas de matriz de erosión en una
concentración entre 1 y 50%, referida a la masa total del
comprimido.
Además del polímero o polímeros para la
formación de la matriz de erosión (hidrocoloidal) y del principio
activo, a las formulaciones de comprimidos según la invención pueden
añadirse coadyuvantes de formación de comprimidos adicionales
familiares para el experto (por ejemplo, aglutinantes, cargas,
agentes lubricantes, deslizantes, fluidificantes). Los comprimidos
pueden recubrirse también con una laca.
Son materiales adecuados para una laca
fotoprotectora y/o coloreada, por ejemplo, polímeros como
poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa y/o
hidroxipropilmetilcelulosa, eventualmente en combinación con
plastificantes adecuados como, por ejemplo, polietilenglicol o
polipropilenglicol y pigmentos como, por ejemplo, dióxido de
titanio u óxidos de hierro.
Además, son adecuados como materiales para la
fabricación de una laca, por ejemplo, dispersiones acuosas como,
por ejemplo, dispersión de etilcelulosa (por ejemplo Aquacoat, FMC)
o una dispersión de poli(acrilato de
etileno-metacrilato de metilo) (Eudragit NE 30 D,
Röhm/Degussa). Además, pueden añadirse a la laca plastificantes y
humectantes (por ejemplo, citrato de trietilo o polisorbatos),
agentes antiadherentes como, por ejemplo, talco o estearato de
magnesio y formadores de poro hidrófilos como, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o azúcar. La laca
causa esencialmente que después de la administración pueda
conseguirse un retardo de la liberación de principio activo durante
la primera hora a como máximo dos horas.
Además, son adecuados como materiales para la
fabricación de una laca sustancias para conseguir resistencia a los
jugos gástricos como, por ejemplo, polímeros aniónicos basados en
ácido metacrílico (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) o acetato de
celulosa ftalato.
Para la fabricación de formulaciones de
comprimido según la invención que contienen el principio activo (I)
en forma cristalina o mayoritariamente cristalina, son adecuados
procedimientos habituales conocidos por el experto como formación
directa de comprimidos, formación de comprimidos después de
granulación en seco, granulación en estado fundido, extrusión o
granulación en húmedo como, por ejemplo, granulación en lecho
fluidizado.
Preferiblemente, sin embargo, se utiliza para
las formulaciones de comprimido según la invención basadas en
sistemas de matriz de erosión el principio activo (I) en forma
amorfa o principalmente amorfa, especialmente como extruido de
estado fundido, de modo que el principio activo (I) se presenta en
forma amorfa en la formulación
acabada.
acabada.
Es un objeto adicional de la presente invención
un procedimiento para la fabricación de la formulación de
comprimido según la invención basada en sistemas de matriz de
erosión, en el que preferiblemente con la ayuda de extrusión en
estado fundido se fabrica un extruido que contiene principio activo
(I), que después se muele, se mezcla con otros coadyuvantes de
formación de comprimidos conocidos por el experto (formadores de
matriz, aglutinantes, cargas, agentes
lubricantes/deslizantes/fluidificantes) y a continuación se
comprimen en comprimidos preferiblemente mediante formación directa
de comprimidos, que finalmente pueden recubrirse con una laca.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de las formas de administración descritas
en el punto 1 denominadas "unitarias"
(single-unit), son adecuadas también para el
principio activo (I) formas de administración multiparticuladas cuya
liberación modificada de principio activo se realiza controlada por
erosión/difusión. Con el término "formas de administración
multiparticuladas" se entiende según la invención aquellas
formulaciones que constan, en contraposición con "unitarias"
(comprimidos), de varias partículas pequeñas como partículas
granuladas, gránulos esféricos (pellas) o minicomprimidos. El
diámetro de estas partículas asciende generalmente a entre 0,5 y 3,0
mm, preferiblemente entre 1,0 y 2,5 mm.
La ventaja de estos sistemas multiparticulados
en comparación con los "unitarios" consiste en una variabilidad
intra- e interindividual del paso gastrointestinal muy notablemente
menor, con una variabilidad del perfil plasmático resultante menor
y a menudo también una dependencia menor del alimento (efecto
alimento), es decir, menores diferencias después de la toma en un
estómago lleno o en ayunas. Los gránulos (pellas) o comprimidos de
pequeño formato (minicomprimidos de 3 mm de diámetro máximo) pueden
envasarse en cápsulas o prepararse como sobrecitos. Una posibilidad
adicional consiste en el procesamiento adicional de comprimidos
mayores que, después del contacto con agua/jugo gástrico, liberan
los gránulos/pellas primarios mediante disgregación rápida.
Para la fabricación de formas de administración
farmacéuticas multiparticuladas que contienen el principio activo
(I) son adecuados en principio todos los coadyuvantes y
procedimientos citados en 1.
Preferiblemente, a este respecto, se utiliza
como formador de matriz un polímero del grupo de éster de celulosa,
especialmente hidroxipropilcelulosa (HPC) o
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o una mezcla de
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
El polímero está contenido en las formas de
administración farmacéuticas, según la invención, basadas en formas
de administración multiparticuladas, preferiblemente, en una
concentración entre 10 y 99%, especialmente entre 25 y 95%,
referida a la masa total de la composición.
El principio activo (I) está contenido en las
formas de administración farmacéuticas, según la invención, basadas
en formas de administración multiparticuladas, preferiblemente, en
una concentración entre 1 y 30%, referida a la masa total de la
composición.
Para la fabricación de pellas que contienen el
principio activo (I) en forma cristalina o mayoritariamente
cristalina, es especialmente adecuado el procedimiento de
extrusión/esferonización, que se describe por ejemplo en Gandhi,
R., Kaul, C.L. Panchagnula, R., "Extrusion and spheronization in
the development of oral controlled-release dosage
forms", Pharmaceutical Science & Technology Today, vol. 2, nº
4 (1999), 160-170.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, las formas de administración multiparticuladas
contienen el principio activo (I) en forma amorfa y se fabrican a
este respecto preferiblemente con ayuda del procedimiento de
extrusión en estado fundido.
Las partículas/pellas/minicomprimidos pueden
lacarse igualmente, por ejemplo, con dispersiones acuosas como, por
ejemplo, dispersión de etilcelulosa (por ejemplo Aquacoat, FMC) o
una dispersión de poli(acrilato de etilo, metacrilato de
metilo) (Eudragit NE 30 D, Röhm/Degussa). Además, pueden añadirse a
la laca plastificantes y humectantes (por ejemplo, citrato de
trietilo o polisorbatos), antiadherentes como, por ejemplo, talco o
estearato de magnesio y formadores de poros hidrófilos tales como,
por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o
azúcares. La laca causa esencialmente que después de la
administración pueda conseguirse un retardo de la liberación de
principio activo durante la primera una a como máximo dos horas.
Además, son adecuados como materiales para la
fabricación de una laca sustancias para conseguir resistencia a los
jugos gástricos como, por ejemplo, polímeros aniónicos basados en
ácido metacrílico (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) o acetato de
celulosa ftalato.
Son objeto adicional de la presente invención
formas de administración farmacéuticas, preferiblemente cápsulas,
sobrecitos o comprimidos, que contienen las formas de administración
multiparticuladas anteriormente descritas.
Es un objeto adicional de la presente invención
un procedimiento para la fabricación de las formas de administración
farmacéuticas multiparticuladas según la invención, en el que se
obtiene preferiblemente mediante extrusión en estado fundido un
extruido que contiene el principio activo (I) en forma amorfa. En
una forma de realización preferida de la presente invención, se
fabrica mediante corte de esta hebra extruida, y eventualmente un
posterior redondeo, una forma de administración multiparticulada en
forma de pella. Las pellas así obtenidas pueden recubrirse a
continuación con una laca y envasarse en cápsulas o como
sobrecitos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras formas de administración adecuadas que
liberan el principio activo (I) modificadamente están basadas en
sistemas de liberación osmótica. A este respecto, se rodean núcleos,
por ejemplo, cápsulas o comprimidos, preferiblemente comprimidos,
con una membrana semipermeable que presenta al menos un orificio. La
membrana permeable al agua es impermeable para los componentes del
núcleo, pero permite la entrada en el sistema de agua del exterior
por ósmosis. El agua penetrada libera después por la presión
osmótica formada el principio activo disuelto o suspendido por
el(los) orificio(s) de la membrana. La liberación
total de principio activo y la tasa de liberación pueden
controlarse esencialmente mediante el grosor y la porosidad de la
membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número y
tamaño de los orificios. Las ventajas, aspectos de formulación,
formas de uso e informaciones sobre el procedimiento de fabricación
se describen, entre otras, en las siguientes publicaciones:
- \bullet
- Santus, G., Baker, R.W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21
- \bullet
- Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000)
- \bullet
- Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27
- \bullet
- documentos US 4.327.725, US 4.765.989, US 20030161882, EP 1024793.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el principio activo (I) son adecuados tanto
sistemas monocamerales (bomba osmótica elemental) como también
sistemas bicamerales (sistemas de contrafase). El principio activo
(I) puede presentarse en los sistemas osmóticos tanto en forma
cristalina, preferiblemente micronizada, como en forma amorfa o en
mezclas con proporciones cristalinas y amorfas.
La cubierta de los sistemas de liberación de
medicamento osmóticos consiste tanto en el sistema monocameral como
en el sistema bicameral en un material permeable al agua impermeable
para los componentes del núcleo. Dichos materiales de cubierta son
en principio conocidos y se describen, por ejemplo, en el documento
EP-B1-1024793, páginas
3-4. Según la invención, se utilizan preferiblemente
como material de cubierta acetato de celulosa o mezclas de acetato
de celulosa y polietilenglicol.
Puede aplicarse sobre la cubierta en caso
necesario una laca, por ejemplo, una laca fotoprotectora y/o
coloreada. Los materiales adecuados para ello son, por ejemplo,
polímeros como poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa
y/o hidroxipropilmetilcelulosa, eventualmente en combinación con
plastificantes adecuados como, por ejemplo, polietilenglicol o
polipropilenglicol y pigmentos como, por ejemplo, dióxido de titanio
u óxidos de hierro.
En el sistema monocameral osmótico, el núcleo
contiene preferiblemente:
- \bullet
- 2 a 30% de principio activo (I),
- \bullet
- 20 a 50% de xantano,
- \bullet
- 10 a 30% de un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo,
en el que la diferencia hasta 100% se forma
eventualmente mediante uno o varios componentes adicionales, que se
seleccionan del grupo de polímeros hidrófilos hinchables
adicionales, aditivos osmóticamente activos y coadyuvantes
farmacéuticos habituales. La suma de los componentes del núcleo
asciende a 100% y los datos de % se refieren respectivamente a la
masa total del núcleo.
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema monocameral osmótico contiene como un
componente esencial del núcleo el polímero hidrófilo hinchable con
agua xantano. A este respecto, se trata de un heteropolisacárido
aniónico que es obtenible comercialmente, por ejemplo, con la
referencia Rhodigel® (fabricado por Rhodia). Se presenta en una
cantidad de 20 a 50%, preferiblemente de 25 a 40% referida a la
masa total de los componentes del núcleo.
Es un componente esencial adicional del núcleo
el copolímero de vinilpirrolidona- acetato de vinilo. Este
copolímero es en sí conocido y puede fabricarse con relaciones de
mezcla discrecionales de monómeros. El Kollidon® VA64 (fabricado
por BASF) usado preferiblemente comercialmente obtenible es, por
ejemplo, un copolimerizado 60:40. Presenta en general un valor
medio ponderado del peso molecular Mw, determinado mediante medidas
de dispersión de luz, de aproximadamente 45.000 a aproximadamente
70.000. La cantidad de copolímero de
vinilpirrolidona-acetato de vinilo en el núcleo
asciende a 10 a 30%, preferiblemente a 15 a 25%, referida a la masa
total de componentes del núcleo.
Son polímeros hidrófilos hinchables adicionales
eventualmente presentes en el núcleo, por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, ácidos
poliacrílicos o sus sales.
Los aditivos osmóticamente activos adicionales
eventualmente presentes en el núcleo son, por ejemplo, todas las
sustancias solubles en agua cuyo uso sea inocuo en farmacia como,
por ejemplo, los coadyuvantes solubles en agua citados en las
farmacopeas o en "Hager" y "Remington Pharmaceutical
Science". Especialmente, pueden usarse sales solubles en agua de
ácidos inorgánicos u orgánicos o sustancias orgánicas no iónicas con
alta solubilidad acuosa como, por ejemplo, hidratos de carbono,
especialmente azúcares, alcoholes de azúcares o aminoácidos. Por
ejemplo, pueden seleccionarse los aditivos osmóticamente activos de
sales inorgánicas como cloruros, sulfatos, carbonatos y
bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos como litio,
sodio, potasio, magnesio, calcio, así como fosfatos,
hidrogenofosfatos o dihidrogenofosfatos, acetatos, succinatos,
benzoatos, citratos o ascorbatos de ellos. Además, pueden usarse
pentosas como arabinosa, ribosa o xilosa, hexosas como glucosa,
fructosa, galactosa o manosa, disacáridos como sacarosa, maltosa o
lactosa o trisacáridos como rafinosa. Se cuentan entre los
aminoácidos solubles en agua glicina, leucina, alanina o metionina.
Se usa de forma especialmente preferida según la invención cloruro
de sodio. Los aditivos osmóticamente activos están contenidos
preferiblemente en una cantidad de 10 a 30%, referida a la masa
total de los componentes del núcleo.
Los coadyuvantes farmacéuticos habituales
adicionales eventualmente presentes en el núcleo son, por ejemplo,
sustancias tampón como bicarbonato de sodio, aglutinantes como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o
polivinilpirrolidona, lubricantes como estearato de magnesio,
humectantes como laurilsulfato de sodio y/o agentes reguladores de
flujo como dióxido de silicio de alta dispersión.
Es otro objeto de la presente invención un
procedimiento para la fabricación de un sistema monocameral osmótico
según la invención en el que los componentes del núcleo se mezclan
entre sí, se granulan eventualmente en húmedo o en seco, a
continuación se forman comprimidos y se recubre el núcleo así
formado con la cubierta, que se recubre eventualmente de nuevo con
una laca fotoprotectora y/o coloreada y se proporcionan uno o varios
orificios.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, se someten los componentes del núcleo en la
fabricación del sistema monocameral osmótico a una granulación en
húmedo, ya que esta etapa de procedimiento causa una mejor
humectabilidad del núcleo del comprimido, con lo que el fluido
gastrointestinal que entra al núcleo penetra mejor, lo que muchas
veces conduce a una liberación más rápida y más completa del
principio activo.
En el sistema osmótico bicameral, el núcleo está
compuesto por dos capas, una capa de principio activo y una capa de
ósmosis. Se describe expresamente uno de dichos sistemas osmóticos
bicamerales en el documento DE 3417113 C2.
\vskip1.000000\baselineskip
La capa de principio activo contiene
preferiblemente:
- \bullet
- 1 a 40% de principio activo (I),
- \bullet
- 50 a 95% de uno o varios polímeros osmóticamente activos, preferiblemente poli(óxido de etileno) de viscosidad media (40 a 100 mPa.s; solución acuosa al 5%, 25ºC; preferiblemente medida con un viscosímetro Brookfield adecuado y un husillo adecuado con una velocidad de giro adecuada, de forma particular con un viscosímetro Brookfield modelo RVT y un husillo nº 1 con una velocidad de giro de 50 rpm -revoluciones por minuto- o con un modelo comparable en condiciones correspondientes (husillo, velocidad de giro).
\vskip1.000000\baselineskip
La capa osmótica contiene preferiblemente:
- \bullet
- 40 a 90% de uno o varios polímeros osmóticamente activos, preferiblemente poli(óxido de etileno) de alta viscosidad (5.000 a 8.000 mPa.s; solución acuosa al 1%, 25ºC; preferiblemente medida con un viscosímetro Brookfield adecuado y un husillo adecuado con una velocidad de giro adecuada, de forma particular con un viscosímetro Brookfield modelo RVT y un husillo nº 2 con una velocidad de giro de 2 rpm -revoluciones por minuto- o con un modelo comparable en condiciones correspondientes (husillo, velocidad de giro).
- \bullet
- 10 a 40% de un aditivo osmóticamente activo,
en las que la diferencia hasta 100% en las capas
individuales se forma independientemente entre sí respectivamente
mediante uno o varios componentes adicionales en forma de
coadyuvantes farmacéuticos habituales. Los datos de % se refieren
respectivamente a la masa total de la capa de núcleo respectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
En el núcleo del sistema osmótico bicameral
pueden usarse los mismos aditivos osmóticamente activos que en el
caso anteriormente descrito de sistema monocameral. Se prefiere a
este respecto el cloruro de sodio.
En el núcleo del sistema osmótico bicameral
pueden usarse los mismos coadyuvantes farmacéuticos habituales que
en el caso anteriormente descrito del sistema monocameral. Se
prefieren a este respecto aglutinantes como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, lubricantes
como estearato de magnesio, humectantes como laurilsulfato de sodio
y/o agentes reguladores del flujo como dióxido de silicio de alta
dispersión, así como un pigmento coloreado como óxido de hierro en
una de las dos capas, para diferenciar la capa de principio activo
y la de ósmosis.
Es objeto adicional de la presente invención un
procedimiento para la fabricación del sistema osmótico bicameral
según la invención, en el que los componentes de la capa de
principio activo se mezclan y se granulan, los componentes de la
capa de ósmosis se mezclan y se granulan, y a continuación se
comprimen ambos gránulos en una prensa de comprimidos bicapa hasta
un comprimido bicapa. El núcleo así formado se recubre después con
una cubierta, se proporciona a la cubierta en el lado de principio
activo uno o varios orificios, y a continuación se recubre
eventualmente de nuevo con una laca.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, en la fabricación del sistema osmótico bicameral
se granulan en seco tanto los componentes de la capa de principio
activo como los componentes de la capa de ósmosis respectivamente,
especialmente con ayuda de granulación con rodillo.
Según la invención, a causa de las propiedades
fisicoquímicas del principio activo (I) se prefieren los sistemas
osmóticos bicamerales (sistemas de contrafase), en los que la capa
de principio activo y la capa de ósmosis se presentan separadas,
por ejemplo y preferiblemente formuladas como comprimidos bicapa.
Las ventajas frente a los sistemas osmóticos monocamerales son a
este respecto la tasa de liberación más uniforme durante un periodo
de tiempo más largo, así como la posibilidad de reducir el exceso de
principio activo necesario condicionado por el sistema.
Son objeto adicional de la presente invención
medicamentos que contienen una forma de administración farmacéutica
sólida administrable por vía oral que contiene el principio activo
(I) con liberación modificada según la invención.
Es objeto adicional de la presente invención el
uso de la forma de administración farmacéutica sólida administrable
por vía oral con liberación modificada según la invención que
contiene el principio activo (I) para la profilaxis, la profilaxis
secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de
enfermedades tromboembólicas arteriales y/o venosas como infarto de
miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable),
reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o bypass
aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios,
enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o
trombosis de venas profundas.
Es objeto adicional de la presente invención el
uso de la forma de administración farmacéutica sólida administrable
por vía oral que contiene el principio activo (I) con liberación
modificada según la invención, para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el
tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades
tromboembólicas arteriales y/o venosas como infarto de miocardio,
angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y
reestenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario,
apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas
arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis de venas
profundas.
Es objeto adicional de la presente invención el
uso de
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
(I) para la fabricación de una forma de administración farmacéutica
sólida administrable por vía oral con liberación modificada según
la invención.
Es objeto adicional de la presente invención un
procedimiento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas arteriales y/o venosas
mediante la administración de una forma de administración sólida
administrable por vía oral que contiene el principio activo (I) con
liberación modificada según la invención.
La invención se ilustrará con detalle a
continuación mediante ejemplos de realización preferidos, a los que
no está sin embargo limitada. A menos que se indique otra cosa,
todos los datos de cantidades se refieren a porcentajes en
peso.
A menos que se indique otra cosa, se llevan a
cabo los análisis de liberación in vitro descritos a
continuación según el procedimiento de liberación USP con el
aparato 2 (paletas). La velocidad de giro del agitador se encuentra
en 75 rpm (revoluciones por minuto) en 900 ml de una solución tampón
de pH 6,8, que se preparó a partir de 1,25 ml de ácido
ortofosfórico, 4,75 g de ácido cítrico monohidratado y 27,46 g de
hidrogenofosfato de disodio dihidratado en 10 l de agua. Se añade
eventualmente a la solución también \leq 1% de tensioactivo,
preferiblemente laurilsulfato de sodio. Las formulaciones de
comprimidos se liberan preferiblemente de un lastre correspondiente
a la farmacopea japonesa.
Formulación ejemplo 1.1.1
Fabricación:
Se disuelve una parte de la
hidroxipropilcelulosa de tipo L y el laurilsulfato de sodio en agua.
Se suspende en esta solución el principio activo (I) micronizado.
Se pulveriza la suspensión así fabricada como líquido de
granulación en el marco de una granulación en lecho fluidizado sobre
la muestra de celulosa microcristalina, HPC-L y
HPC-M y lactosa monohidratada. Después de secar y
tamizar (amplitud de malla de 0,8 mm) los gránulos formados, se
añade estearato de magnesio y se mezcla. Se comprime la mezcla lista
para comprimir así formada hasta comprimidos de 7 mm de diámetro y
una resistencia a la rotura de 50 a 100 N. Se realiza el lacado
posterior de los comprimidos con dióxido de titanio, que se
suspende en una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (15
cp) y polietilenglicol.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación ejemplo 1.1.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la fabricación análogamente a la
formulación ejemplo 1.1.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Liberación in vitro de las
formulaciones ejemplo 1.1.1 y 1.1.2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de
tampón fosfato, pH 6,8 + laurilsulfato de sodio al 0,5%, lastre
JP.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación ejemplo 1.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricación:
Se mezclan principio activo (I) micronizado,
hidroxipropilcelulosa y xilitol y se procesan en un extrusor de
doble husillo (Leistritz Micro 18 PH) con tobera de salida de 2 mm
de diámetro. Se extruye la mezcla a una temperatura de 195ºC
(medida en la tobera de salida). Se corta la hebra extruida en
trozos de 1 a 2 mm de tamaño y a continuación se muelen en un
molino por rebotamiento.
Después de tamizar (0,63 mm), se mezclan los
coadyuvantes adicionales (véase la tabla anterior) del extruido
molido y se comprime esta mezcla hasta comprimidos de formato
oblongo de 15 x 7 mm (A + B) o bien 14 x 7 mm (C).
Liberación in vitro de las
formulaciones 1.2 A a C:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de
tampón fosfato, pH 6,8, lastre JP.
Un comprimido de liberación rápida convencional
que presenta la misma cantidad de principio activo de 30 mg de
principio activo (I) por comprimido en forma cristalina micronizada,
consigue en condiciones iguales sólo una liberación incompleta de
principio activo: después de 4 a 6 horas, se alcanza una meseta de
únicamente aprox. 33% de liberación de principio activo. En
comparación con esto, la liberación de principio activo
prácticamente completa de las formulaciones de extruido
A-C en el medio de liberación exento de
tensioactivos muestra una muy clara elevación de la solubilidad del
principio activo (I). Esto pudo alcanzarse mediante la
transformación del principio activo (I) en el estado amorfo
mediante el procedimiento de extrusión en estado fundido.
\newpage
Formulación ejemplo 2.1
Fabricación:
Se granula hidroxipropilcelulosa Klucel HXF con
una suspensión acuosa de principio activo (I) e
hidroxipropilcelulosa de tipo HPC-L y laurilsulfato
de sodio. Después de secar y tamizar los gránulos formados, se añade
estearato de magnesio y se mezcla. La mezcla lista para comprimir
así obtenida se comprime en minicomprimidos de 2 mm de 6,5 mg. La
liberación de una cantidad de los minicomprimidos (50 unidades)
equivalente a 25 mg de principio activo (I) se indica a
continuación:
Liberación in vitro de la formulación
2.1:
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de
tampón fosfato, pH 6,8 + laurilsulfato de sodio al 0,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación ejemplo 2.2.1
Composición en mg por 30 mg de monodosis de
principio activo (I)
\newpage
Fabricación:
Se mezclan principio activo (J) micronizado,
hidroxipropilcelulosa y xilitol. Se procesan 1,5 kg de esta mezcla
en un extrusor de doble husillo (Leistritz Micro 18 PH) con una
tobera de salida de 2 mm de diámetro. Se extruye la mezcla a una
temperatura de 200ºC (medida en la tobera de salida). Se corta la
hebra extruida obtenida en trozos de 1,5 mm de tamaño. Después de
tamizar para separar la parte fina, se lacan las pellas en un lecho
fluidizado. Para ello, se pulveriza sobre las partículas una
dispersión acuosa de lacado compuesta por los componentes
anteriormente descritos y una proporción de sólidos del 20%. Después
de secar y tamizar, puede realizarse el envasado de las pellas, por
ejemplo, en frascos de vidrio, sobrecitos o cápsulas de gelatina
dura.
Formulación ejemplo 2.2.2
Composición en mg por 30 mg de monodosis de
principio activo (I)
Se describe ciertamente un proceso/procedimiento
similar para la fabricación de preparados de liberación retardada
multiparticulados en el documento EP 1113787, pero con la diferencia
de que en los ejemplos 2.2.1 y 2.2.2. aquí descritos el principio
activo (I) se transforma en la forma amorfa debido a
parámetros de proceso adecuados. Así, se consigue especialmente un
aumento de la solubilidad del principio activo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Paletas USP, 75 rpm, 900 ml de
tampón fosfato pH 6,8.
Las formas de administración que contienen el
principio activo (I) en forma cristalina consiguen sólo una
liberación de aprox. 33% en iguales condiciones (véase también la
discusión de los resultados de liberación de la formulación ejemplo
1.2).
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación ejemplo 3.1
Composición de comprimido en mg/comprimido
(contenido declarado = 30 mg/comprimido)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricación:
Se mezclan goma xantana, copolividona, cloruro
de sodio, bicarbonato de sodio y carboximetilcelulosa de sodio y a
continuación se granulan en húmedo con una suspensión acuosa de
principio activo (I) e hidroxipropilmetilcelulosa. Después de secar
y tamizar, se mezclan Aerosil y estearato de magnesio y se comprime
la mezcla lista para comprimir así obtenida hasta comprimidos de 8
mm de diámetro. Se recubren los núcleos de comprimido con una
solución acetónica de acetato de celulosa y polietielngicol y se
secan. A continuación, se realizan en cada comprimido dos orificios
de 1 mm de diámetro cada uno mediante un taladro manual.
Procedimiento: Paletas USP,100 rpm, 900 ml de
tampón fosfato, H 6,8 + laurilsulfato de sodio al 1,0%, lastre
JP.
\newpage
Formulación ejemplo 3.2
Composición de comprimido en mg/comprimido
(contenido declarado = 30 mg/comprimido)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricación:
Se mezclan los componentes de la capa de
principio activo y se granulan en seco (granulación con rodillo).
Se mezclan igualmente los componentes de la capa de ósmosis y se
granulan en seco (granulación con rodillo). Se comprimen en una
prensa de comprimidos bicapa ambos gránulos hasta un comprimido
bicapa (diámetro 8,7 mm). Se recubren los comprimidos con una
solución acetónica de acetato de celulosa y polietilenglicol y se
secan. A continuación, se realiza en cada comprimido por la parte
del principio activo un orificio de 0,9 mm de diámetro mediante un
taladro manual.
Procedimiento: Paletas USP, 100 rpm, 900 ml de
tampón fosfato, pH 6,8 + laurilsulfato de sodio al 1,0%, lastre
JP.
Claims (42)
1. Forma de administración farmacéutica sólida
administrable por vía oral que contiene
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
(I) con liberación modificada, caracterizada porque libera
un 80% del principio activo (I) durante un intervalo de tiempo de 2
a 24 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2
(paletas).
2. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque libera un 80% del
principio activo (I) en un intervalo de tiempo de 4 a 20 horas según
el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas).
3. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio
activo (I) se presenta en forma cristalina.
4. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 3, que contiene el principio activo (I) en forma
micronizada.
5. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 4, que contiene el principio activo (I) en forma
hidrofilizada.
6. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio
activo (I) se presenta en forma amorfa.
7. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 6, caracterizada porque el principio activo
(I) se amorfizó mediante extrusión en estado fundido.
8. Forma de administración farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque se utiliza como
polímero en la extrusión en estado fundido hidroxipropilcelulosa
(HPC) o polivinilpirrolidona (PVP), ascendiendo la proporción de
polímero en el extruido de estado fundido al menos a 50%, y
presentándose el principio activo (I) en el extruido de estado
fundido en una concentración de 1 a 20%.
9. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque se
añade al menos una sustancia farmacéuticamente adecuada en una
concentración de 2 a 40% como plastificante y/o para reducir la
temperatura de fusión del principio activo (I).
10. Forma de administración farmacéutica según
la reivindicación 9, caracterizada porque el aditivo
farmacéuticamente adecuado es un alcohol de azúcar.
11. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 1 ó 2, basada en un sistema de matriz
de erosión.
12. Forma de administración farmacéutica según
la reivindicación 11, caracterizada porque el principio
activo (I) se presenta en forma amorfa.
13. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 11 ó 12, que contiene
hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa o mezclas de
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa como formadores
de matriz hidrófilos.
14. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el
principio activo (I) está contenido en una concentración entre 1 y
50%.
15. Procedimiento para la fabricación de una
forma de administración farmacéutica según una de las
reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque con la ayuda
de extrusión en estado fundido se fabrica un extruido que contiene
el principio activo (I), que se muele, se mezcla con coadyuvantes de
formación de comprimidos adicionales y a continuación se comprime
hasta comprimidos mediante formación directa de comprimidos.
16. Forma de administración farmacéutica
multiparticulada según una de las reivindicaciones 1 ó 2.
17. Forma de administración farmacéutica
multiparticulada según la reivindicación 16, caracterizada
porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
18. Forma de administración farmacéutica
multiparticulada según una de las reivindicaciones 16 ó 17, que
contiene hidroxipropilcelulosa como formador de matriz
hidrófilo.
19. Forma de administración farmacéutica
multiparticulada según la reivindicación 18, caracterizada
porque contiene hidroxipropilcelulosa como formador de matriz
hidrófilo en una concentración entre 10 y 99%.
20. Forma de administración farmacéutica
multiparticulada según una de las reivindicaciones 16 a 19,
caracterizada porque el principio activo (I) está contenido
en una concentración entre 1 y 30%.
21. Forma de administración farmacéutica
multiparticulada según una de las reivindicaciones 16 a 20,
caracterizada porque el diámetro de partícula asciende a
entre 0,5 y 3,0 mm.
22. Forma de administración farmacéutica
multiparticulada según la reivindicación 21, caracterizada
porque el diámetro de partícula asciende a entre 1,0 y 2,5 mm.
23. Forma de administración farmacéutica que
contiene formas de administración farmacéuticas multiparticuladas
según una de las reivindicaciones 16 a 22.
24. Forma de administración farmacéutica según
la reivindicación 23 en forma de una cápsula, un sobrecito o un
comprimido.
25. Procedimiento para la fabricación de una
forma de administración farmacéutica multiparticulada como se
define en una de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado
porque mediante extrusión en estado fundido se fabrica una hebra
extruida que contiene principio activo (I) que se corta.
26. Procedimiento según la reivindicación 25,
caracterizado porque tras el corte de la hebra extruida se
redondean los cuerpos de moldeo obtenidos.
27. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque los cuerpos de
moldeo obtenidos se lacan.
28. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 1 ó 2 basada en un sistema de liberación
osmótica.
29. Forma de administración farmacéutica según
la reivindicación 28, caracterizada porque el principio
activo (I) se presenta en forma amorfa.
30. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 28 ó 29, compuesta por un sistema
osmótico monocameral que comprende un núcleo que contiene
- \bullet 2 a 30% de principio activo (I),
- \bullet 20 a 50% de xantano,
- \bullet 10 a 30% de un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo,
así como una cubierta compuesta por un material
permeable al agua, impermeable para los componentes del núcleo, con
al menos un orificio.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Forma de administración farmacéutica según
la reivindicación 30, que contiene adicionalmente en el núcleo
cloruro de sodio como aditivo osmóticamente activo.
32. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 30 ó 31, caracterizada porque la
cubierta está compuesta por acetato de celulosa o una mezcla de
acetato de celulosa y polietilenglicol.
33. Procedimiento para la fabricación de un
sistema osmótico monocameral como se define en una de las
reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque los
componentes del núcleo se mezclan entre sí, se granulan y se forman
comprimidos, el núcleo así formado se recubre con una cubierta y
finalmente se proporciona al núcleo uno o varios orificios.
34. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 28 ó 29, compuesta por un sistema
osmótico bicameral que comprende un núcleo con una capa de principio
activo que contiene
- \bullet 1 a 40% de principio activo (I),
- \bullet 50 a 95% de uno o varios polímeros osmóticamente activos,
\vskip1.000000\baselineskip
y una capa de ósmosis que contiene
- \bullet 40 a 90% de uno o varios polímeros osmóticamente activos,
- \bullet 10 a 40% de un aditivo osmóticamente activo,
así como una cubierta compuesta por un material
permeable al agua, impermeable para los componentes del núcleo, con
al menos un orificio.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Forma de administración farmacéutica según
la reivindicación 34, que contiene en el núcleo en la capa de
principio activo poli(óxido de etileno) con una viscosidad de 40 a
100 mPa.s (solución acuosa al 5%, 25ºC) como polímero osmóticamente
activo, y en el núcleo en la capa de ósmosis poli(óxido de etileno)
con una viscosidad de 5.000 a 8.000 mPa.s (solución acuosa al 1%,
25ºC) como polímero osmóticamente activo.
36. Forma de administración farmacéutica según
una de las reivindicaciones 34 ó 35, caracterizada porque la
cubierta está compuesta por acetato de celulosa o una mezcla de
acetato de celulosa y polietilenglicol.
37. Procedimiento para la fabricación de un
sistema osmótico bicameral como se define en una de las
reivindicaciones 34 a 36, caracterizado porque
- \bullet los componentes de la capa de principio activo se mezclan y se granulan y
- \bullet los componentes de la capa de ósmosis se mezclan y se granulan,
- \bullet a continuación se comprimen en una prensa de comprimidos bicapa ambos gránulos hasta un comprimido {}\hskip0.2cm bicapa,
- \bullet el núcleo así formado se recubre entonces con la cubierta, y
- \bullet se proporciona a la cubierta por la parte de principio activo uno o varios orificios.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Medicamento que contiene una forma de
administración farmacéutica sólida administrable por vía oral con
una liberación modificada del principio activo (I) como se define en
la reivindicación 1.
39. Uso de una forma de administración
farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene el
principio activo (I) con liberación modificada como se define en la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de
enfermedades.
40. Uso según la reivindicación 39 para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis
secundaria y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
41. Uso según la reivindicación 40 para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis
secundaria y/o el tratamiento de infarto de miocardio, angina de
pecho, reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o
bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios,
enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares
o trombosis de venas profundas.
42. Uso de
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
(I) para la fabricación de una forma de administración farmacéutica
como se define en la reivindicación 1.
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