ES2340207T3 - Ciclobutano-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos de los receptores de quimiocinas-cxc. - Google Patents
Ciclobutano-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos de los receptores de quimiocinas-cxc. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** en las que: R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como, -CF3 y -CF2CH3; cicloalquilo y cicloalquilalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo, y R9 es igual o diferente y es 1-3 restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3 y -NO2; B se selecciona entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** en las que: R2 es OH, -NHC(O)R13 o -NHSO2R13; R3 es -SO2NR13R14 o -SO2R13; R4 es H, -NO2, ciano, -CH3, halógeno o -CF3 R5 es H, -CF3, -NO2, halógeno o ciano; R6 es H, alquilo o -CF3; R10 y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13 y ciano; R13 y R14 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre metilo, etilo e isopropilo; o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, sin sustituir o sustituido, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR18 donde R18 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20 donde R19 y R20 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos R13 y R14 ciclados son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 y halógeno, y donde R15 y R16 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R8a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; R12 es hidrógeno, -OC(O)R13, o un arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, alquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido o un grupo heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, donde los sustituyentes sobre los grupos R12 sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R9; y t es 0, 1 ó 2.
Description
Ciclobutano-1,2-dionas
3,4-di-sustituidas como ligandos de
los receptores de quimiocinas-CXC.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/284.026, presentada el 16
de abril del 2001.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos ciclobutanodiona sustituidos, a composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los
compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades mediadas por quimiocinas CXC.
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que
secretan una amplia diversidad de células para atraer a macrófagos,
células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células
endoteliales a los sitios de inflamación y crecimiento tumoral.
Existen dos clases principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC y
las quimiocinas CC. La clase depende de si las dos primeras
cisteínas están separadas por un único aminoácido (quimiocinas CXC)
o si son adyacentes (quimiocinas CC). Las quimiocinas CXC incluyen
interleuquina-8 (IL-8), proteína 1
de activación de neutrófilos (NAP-1), proteína 2 de
activación de neutrófilos (NAP-2), GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, ENA-78,
GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las
quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP-1\alpha,
MIP-2\beta, la proteína 1 quimioatrayente de
monocitos (MCP-1), MCP-2,
MCP-3 y eotaxina. Se sabe que los miembros
individuales de las familias de las quimiocinas están unidos por al
menos un receptor de quimiocina, estando generalmente las
quimiocinas CXC unidas por miembros de la clase de receptores CXCR y
las quimiocinas CC por miembros de la clase de receptores CCR. Por
ejemplo, IL-8 está unido por los receptores
CXCR-1 y CXCR-2.
Dado que las quimiocinas CXC promueven la
acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han
implicado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios agudos
y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide. Bagglioni
et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit
Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev.
Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87,
463 (1991); Miller et al., am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992);
Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
Las quimiocinas ELRCXC que incluyen
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 y ENA-78 (Strieter et
al. 1995 JBC 270 p. 27348-57) también se han
implicado en la inducción de la angiogénesis tumoral (desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos). Se piensa que todas estas quimiocinas
ejercen su función uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a proteína G
con 7 dominios transmembrana (también conocido como
IL-8RB), aunque que IL-8 también se
une a CXCR1 (también conocido como IL-8RA). Por
tanto, su actividad angiogénica es debida a su unión y activación
del CXCR2 y posible al CXCR1 para IL-8, expresada en
la superficie de las células endoteliales (EC) vasculares en los
vasos circundantes.
Se han observado que muchos tipos diferentes de
tumores producen quimiocinas ELRCXC y su producción se ha
correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al.
2000 Clin Cancer Res 6 p. 2104-2119) y un pronóstico
pobre (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 p.
447-454). Las quimiocinas son factores
quimiotácticos potentes y se ha demostrado que las quimiocinas
ELRCXC inducen la quimiotaxis de EC. Por tanto, probablemente estas
quimiocinas inducen la quimiotaxis de células endoteliales hacia su
sitio de producción en el tumor. Esto puede ser una etapa crítica en
la inducción de la angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de
CXCR2 o inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad
angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y por lo tanto bloquearán el
crecimiento del tumor. Esta actividad antitumoral se ha demostrado
para anticuerpos contra IL-8 (Arenberg et al.
1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2802),
ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest
1.02 p. 465-72) y GRO\alpha/Haghnegahdar et
al. J. Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62).
También se ha observado que muchas células
tumorales expresan CXCR2 y por tanto las células tumorales también
pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas
ELRCXC. Por tanto, junto con la disminución de la angiogénesis, los
inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de
células tumorales.
Por tanto, los receptores de quimiocinas CXC
representan dianas prometedoras para el desarrollo de nuevos agentes
antitumorales y antiinflamatorios.
Todavía existe una necesidad de compuestos que
sean capaces de modular la actividad de los receptores de
quimiocinas CXC. Por ejemplo, afecciones relacionadas con un
incremento en la producción de IL-8 (que es
responsable de la quimiotaxis de subseries de células T y
neutrófilos dentro del sitio inflamatorio y del crecimiento de
tumores) se beneficiarían de los compuestos que son inhibidores de
la unión al receptor de IL-8. El documento JP 06
092915 describe derivados
1,2-diaminociclobuteno-3,4-diona
y su uso para el tratamiento del asma, hipertensión, insuficiencia
cardiaca o estenocardia. Además, el documento WO 95/14005 se refiere
al diaminociclobuteno-3,4-dionas
como relajante de la musculatura lisa.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la
que
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
en las
que,
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}; cicloalquilo y cicloalquilalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo, y
- R^{9} es igual o diferente y es de 1 a 3 restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3}, y -NO_{20}
B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
y
en las
que
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3}, halógeno o -CF_{3}
- R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano;
- R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
- R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3} -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13} y ciano;
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre metilo, etilo e isopropilo; o
- R^{13} y R^{14} cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14} -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado, sin sustituir o sustituido, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o
- NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20} donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} ciclados son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
- R^{12} es hidrógeno, -OC(O)R^{13}, o un arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, alquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido o un grupo heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido,
- donde los sustituyentes sobre los grupos R^{12} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R^{9}; y
- t es 0, 1 ó 2,
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
en las
que,
- R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo t-butilo;
- R^{8} es H;
- R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF_{3},
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y
B es:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO, NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3} o -CF_{3};
- R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano; y
- R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
- R^{11} es H, halógeno o alquilo;
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y son independientemente metilo, etilo o isopropilo; o
- R^{13} y R^{14} cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidas en el grupo -SO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo heteroarilo, -C(O)R^{19}-SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}-SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; y
- t es o, 1 ó 2,
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
y B
es:
en las
que:
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, -CF_{3}, -CH_{3} o ciano,
- R^{5} es H, halógeno, -NO_{2}, ciano o -CF_{3};
- R^{6} es H, -CF_{3} o alquilo,
- R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
- R^{8} es H:
- R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo o -CF_{3};
- R^{11} es H, halógeno o alquil-,
- R^{13} y R^{14} son independientemente metilo o etilo; y
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que:
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
- (1)
- (2)
- donde los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- (3)
- y
- donde uno o los dos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- (4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9}; y
- (5)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
B es
- n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X es O; NH o S; z es de 1 a 3:
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, -S(O_{2})OH, -OC (O)R^{13}, un grupo heterocíclico ácido sin sustituir y un grupo heterocíclico ácido sustituido: en los que hay de 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo funcional heterocíclico sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo compuesto por: grupos R^{9};
- R^{3} es -SO_{(t)}NR^{13}R^{14},
- cada R^{7} y R^{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo; y donde hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes sobre dichos grupos R^{7} y R^{8} sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
- a)
- halógeno,
- b)
- -CF_{3},
- c)
- -COR^{13},
- d)
- -OR^{13},
- e)
- -NR^{13}R^{14},
- f)
- NO_{2},
- g)
- -CN,
- h)
- -SO_{2}OR^{13}
- i)
- -Si(alquilo)_{3}, donde cada alquilo se selecciona independientemente,
- j)
- -Si(arilo)_{3}, donde cada arilo se selecciona independientemente,
- k)
- -(R^{13})_{2}R^{14}Si, donde cada R^{13} se selecciona independientemente,
- l)
- -CO_{2}R^{13},
- m)
- -C(O)NR^{13}R^{14},
- n)
- -SO_{6}NR^{13}R^{14},
- o)
- -SO_{2}R^{13},
- p)
- -OC(O)R^{13},
- q)
- -OC(O)NR^{13}R^{14},
- r)
- -NR^{13}C(O)R^{14}, y
- s)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14};
- (fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno);
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
- cada R^{9} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
- a)
- -R^{13},
- b)
- halógeno,
- c)
- -CF_{3},
- d)
- -COR^{13},
- e)
- -OR^{13},
- f)
- -NR^{13}R^{14},
- g)
- -NO_{2},
- h)
- -CN,
- i)
- -SO_{2}R^{13},
- j)
- -SO_{2}NR^{13}R^{14},
- k)
- -NR^{13}COR^{14},
- l)
- -CONR^{13}R^{14},
- m)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14},
- n)
- -CO_{2}R^{13},
- o)
- p)
- alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupos -OH (por ejemplo, -(CH_{2})_{q}OH, donde q es de 1 a 6, habitualmente de 1 a 2 y preferiblemente 1),
- q)
- alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupos -NR^{13}R^{14} (por ejemplo, -(CH_{2})_{q}NR^{13}R^{14}, en el que q es habitualmente de 1 a 2, y preferiblemente 1), y
- r)
- -N(R^{13})SO_{2}R^{14} (por ejemplo, R^{13} es H y R^{14} es alquilo, tal como metilo);
- R^{11} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (por ejemplo, de C_{1} a C_{6}, tal como metilo), halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
- cada R^{13} y R^{14} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, heterocíclico sin sustituir o sustituido, fluoroalquilo sin sustituir o sustituido, y heterocicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1 a 6 sustituyentes sobre dichos grupos R^{13} y R^{14} sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF_{3}, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
- R^{13} y R^{14} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado sin sustituir o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR^{18}: donde hay de 1 a 3 sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos (es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R^{13} y R^{14} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} con la condición de que R^{15} no sea H, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -NHC(O)OR^{15}, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tenga al menos, y preferiblemente, un doble enlace en un anillo, por ejemplo,
- cada uno de R^{15} y R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
- R^{18} se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20};
- cada R^{19} y R^{20} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo;
- cada R^{40} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y
- t es 0,1 ó 2.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describen compuestos de referencia de
la fórmula (I):
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la
que
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\newpage
- y
- R^{2} es hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, -S(O_{2})OH, -OC(O)R^{13} o un grupo funcional heterocíclico ácido sin sustituir o sustituido,
- donde los sustituyentes de los grupos R^{2} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R^{9};
- R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}R^{13}, -C(O)NR^{13}OR^{14},
- -NHC(O)R^{17}, arilo sin sustituir o sustituido y heteroarilo sin sustituir o sustituido, donde los sustituyentes de los grupos R^{3} y R^{4} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R^{9};
- R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -C(O) NR^{13}OR^{14}, ciano, un arilo sin sustituir o sustituido y un grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido, donde los sustituyentes en los grupos R^{5} y R^{6} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R^{9};
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquinilalquilo, alquenilo, alquenilalquilo y cicloalquenilo, donde los sustituyentes en los grupos R^{7} y R^{8} sustituidos se seleccionan entre el grupo que consiste en:
- a)
- H,
- b)
- halógeno,
- c)
- -CF_{3},
- d)
- -COR^{13},
- e)
- -OR^{13},
- f)
- -NR^{13}R^{14},
- g)
- -NO_{2},
- h)
- -CN,
- i)
- -SO_{2}OR^{13},
- j)
- -Si(alquilo)_{3},
- k)
- -Si(arilo)_{3},
- l)
- -(R^{13})_{2}R^{14}Si,
- m)
- -CO_{2}R^{13},
- n)
- -C(O)NR^{13}R^{14},
- o)
- -SO_{2}NR^{13}R^{14},
- p)
- -SO_{2}R^{13},
- q)
- -O(C=O)R^{13},
- r)
- -O(C=O)NR^{13}R^{14},
- s)
- -NR^{13}C(O)R^{14}, y
- t)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14};
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
- R^{9} se selecciona independientemente entre 1 a 6 del grupo que consiste en:
- a)
- -R^{13},
- b)
- halógeno,
- c)
- -CF_{3},
- d)
- -COR^{13},
- e)
- -OR^{13},
- f)
- -NR^{13}R^{14},
- g)
- -NO_{2},
- h)
- -CN,
- i)
- -SO_{2}R^{13},
- j)
- -SO_{2}NR^{13}R^{14},
- k)
- -NR^{13}COR^{14},
- l)
- -CONR^{13}R^{14},
- m)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14},
- n)
- -CO_{2}R^{13}, y
- o)
- R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
- R^{12} es hidrógeno, -OC(O)R^{13}, o un arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, alquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido o un grupo heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, donde los sustituyentes en los grupos R^{12} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R^{9};
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, y fluoroalquilo sin sustituir o sustituido, o R^{13} y R^{14} pueden tomarse juntos cuando los dos están unidos a un átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros sin sustituir o sustituido, conteniendo el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
- donde los sustituyentes en los grupos R^{13} y R^{14} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 de H, alquilo, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{13}R^{14} y halógeno;
- R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
- R^{17} es -SO_{2} alquilo, -SO_{2} arilo, -SO_{2} cicloalquilo o -SO_{2}heteroarilo;
- R^{30} es alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2} o -SO_{2}R^{15};
- R^{31} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido y cicloalquilo sin sustituir o sustituido;
- donde los sustituyentes en los grupos R^{31} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R^{9}; y
- t es 0, 1 ó 2,
Esta invención proporciona compuestos de la
fórmula (I):
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que los
sustituyentes son los definidos en el Sumario de la
invención.
Otro aspecto de la presente invención es una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con
la invención en combinación con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de
una enfermedad mediada por \alpha-quimiocina en un
mamífero que comprende administrar a un paciente que lo necesita
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos de enfermedades mediadas por
quimiocinas incluyen psoriasis, dermatitis atópica, asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, síndrome del distrés respiratorio
adulto, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis
gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesión por
reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis o trombosis,
enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra huésped,
rechazos de aloinjertos y malaria.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de
un medicamento para el tratamiento del cáncer, que comprende
administrar a un paciente que lo necesita, simultáneamente o
secuencialmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un
compuesto de acuerdo con la invención y (b) un agente que afecte a
los microtúbulos o agente antineoplásico o agente
anti-angiogénesis o inhibidor quinasa del receptor
de VEGF o anticuerpos contra el receptor de VEGF o interferón y/o
(c) radiación.
En realizaciones adicionales, un compuesto de
acuerdo con la invención se combina con uno o más de los siguientes
agentes antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®),
5-Fluorouracil (5-FU),
ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere o
Vincristina.
En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para
la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, que
comprende administrar, simultáneamente o secuencialmente, una
cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo con
la invención y (b) un agente que afecte a los microtúbulos (por
ejemplo, paclitaxel).
A menos que se indique otra cosa, las siguientes
definiciones se aplican a través de la presente memoria y
reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente
de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros
términos. Por tanto la definición de "alquil" se aplica a
"alquil" así como a las partes "alquil" de "alcoxi",
etc.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
R^{2}) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, su
definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en
cualquier otra ocurrencia. Se permiten también combinaciones de
sustituyentes y/o de variables únicamente si dichas combinaciones
dan como resultado compuestos estables.
"Paciente" incluye seres humanos y otros
mamíferos.
"Mamífero" significa seres humanos y otros
mamíferos. Preferiblemente, mamífero significa seres humanos.
"Alquilo" se refiere a una cadena
hidrocarburo lineal o ramificada que tiene el número designado de
átomos de carbono. Cuando el número de átomos de carbono no se
especifica, se entiende de 1 a 20 carbonos. Los grupos alquilo
preferidos contienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los
grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a 6 átomos de carbono
en la cadena.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O en el que el alquilo es como se ha definido
anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen
metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi y n-butoxi. El enlace al
resto de partida es a través del oxígeno del éter.
"Alquenilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o
ramificado. Cuando el número de átomos de carbono no se especifica,
se entiende de 2 a 20 carbonos. Los grupos alquenilo preferidos
tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más
preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen
etenilo, propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o
ramificado. Cuando el número de átomos de carbono no se especifica,
se entiende de 2 a 15 carbonos. Los grupos alquinilo preferidos
tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen
etinilo, propinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo, y
decinilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos
monocíclico o multicíclico aromáticos que comprenden de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados
incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo,
antracenilo, fluorenilo y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo
aril-alquilo en el que los grupos arilo y alquilo
son como se han definido. Los ejemplos no limitantes de grupos
arilalquilo incluyen bencilo, fenetilo y naftilenilmetilo. El enlace
al resto de partida es a través del grupo alquilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillos no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de uno
a tres anillos, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los
grupos cicloalquilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el
anillo. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo,
adamantilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo unido al resto de partida a través de un grupo alquilo.
Los ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilmetilo,
ciclohexilmetilo y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de
anillos mono o multicíclico no aromáticos que comprenden de 3 a 10
átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono y que
contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en
el anillo. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo
incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, norbornenilo
y similares.
"Halo" significa grupos fluoro, cloro,
bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y los más
preferidos son fluoro y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son
flúor y cloro.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo
como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de
hidrógeno del alquilo se remplazan por un grupo halo que se ha
definido anteriormente.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se
refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico no
aromáticos que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo,
preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más
átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono,
por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No
hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en el sistema de
anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos en
el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz
heterociclilo significa que al menos hay un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo.
El átomo de nitrógeno o de azufre del
heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el
correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los
ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos
incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
El término grupo funcional heterocíclico ácido
pretende incluir grupos tales como pirrol, imidazol, triazol,
tetrazol y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de
anillos monocíclico o multicíclico no aromáticos que comprende de 5
a 14 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 átomos en el
anillo, y en el que uno o más de los átomos en el anillo es un
elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos
contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia
antes del nombre raíz del heteroarilo se refiere a que hay al menos
un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un
átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede
estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido.
Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen piridilo,
pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo,
pirrolilo, pirazolilo, triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo,
quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquilo en el que el enlace al resto de
partida es a través de un grupo alquilo.
Los N-óxidos pueden formarse en un nitrógeno
terciario presente en un sustituyente R, o en =N en un sustituyente
del anillo heteroarilo y están incluidos en los compuestos de
fórmula I.
El término "profármaco," como se usa en
este documento, representa compuestos que se transforman rápidamente
in vivo en el compuesto de partida de la fórmula anterior,
por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona una
descripción detallada en T Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel
Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en
Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers en Drug Design,
American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos
incorporados en este documento como referencia.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que se obtenga, directa o indirectamente,
de la combinación de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas. Además, "Bn" representa bencilo.
R^{13} y R^{14} cuando se toman junto con el
nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}
preferiblemente forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7
miembros, sin sustituir o sustituido, que opcionalmente contiene uno
o dos heteroátomos seleccionados cada uno de ellos
independientemente entre O, S o NR^{18} donde R^{18} se
selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y
-C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son
iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente
entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes en los
grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos son iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 3 de
alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15},
-C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16},
-C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15}
y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo,
arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. En un grupo
preferido de compuestos de acuerdo con la invención,
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\newpage
y
en las
que,
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}; cicloalquilo y cicloalquilalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo, y
- R^{9} es igual o diferente y es de 1 a 3 restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3}, y -NO_{2};
B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
y
en las
que
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3}, halógeno o -CF_{3};
- R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano;
- R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
- R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13} y ciano;
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre metilo, etilo e isopropilo; o
- R^{13} y R^{14} cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes en los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
Aún más preferiblemente,
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
- R^{8} es H;
- R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF_{3}, y
B es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3} o -CF_{3};
- R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano; y
- R^{6} es H, alquil o -CF_{3};
- R^{11} es H, halógeno o alquilo; y
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y are independientemente metilo, etilo o isopropilo; o
- R^{13} y R^{14} cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, forman un anillo heterocíclico saturado, de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes en los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
Aún más preferiblemente,
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y B
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, -CF_{3}, -CH_{3} o ciano,
- R^{5} es H, halógeno, -NO_{2}, ciano o -CF_{3};
- R^{6} es H, -CF_{3} o alquilo,
- R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
- R^{8} es H;
- R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo o -CF_{3};
- R^{11} es H, halógeno o alquilo; y
- R^{13} y R^{14} son independientemente metilo o etilo.
Más preferiblemente,
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
y B
es
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- R^{2} es-OH;
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14};
- R^{4} es H, -CH_{3} o -CF_{3};
- R^{5} es H o ciano;
- R^{6} es H, -CH_{3} o -CF_{3;}
- R^{11} es H, y
- R^{13} y R^{14} son metilo.
Las realizaciones descritas a continuación se
han numerado para fines de referencia a las mismas. Las
realizaciones Nº 1 a 21, 23, 25, 27 y 29 así como las realizaciones
Nº 30 a 46 hasta las referencias a las realizaciones Nº 1 a 21, 23,
25, 27 y 29 no ilustran la invención.
La realización Nº 1 se refiere a los métodos de
tratamiento que se han descrito anteriormente usando la fórmula I,
excepto los compuestos usados de fórmula IA:
y sus sales (por ejemplo, sales de
sodio o calcio) y solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en la
que:
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
- (1)
\vskip1.000000\baselineskip
- (2)
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- (3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- (4)
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que los anteriores anillos fenilo de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9}; y
\newpage
- (5)
B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
- n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X es O, NH o S; Z es de 1 a 3;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, - S(O_{2})OH, -OC(O)R^{13}, un grupo funcional heterocíclico ácido sin sustituir y un grupo funcional heterocíclico ácido sustituido; en los que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional heterocíclico ácido sustituido, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- cada R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13} -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}OR^{14}, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9}; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en el grupo heteroarilo sustituido y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9}; cada R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano, arilo sin sustituir o sustituido, y un grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en cada grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9}; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en cada grupo heteroarilo y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9}; cada R^{7} y R^{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R^{7} y R^{8} sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
- a)
- halógeno,
- b)
- -CF_{3},
- c)
- -COR^{13},
- d)
- -OR^{13},
- e)
- -NR^{13}R^{14},
- f)
- -NO_{2},
- g)
- -CN,
- h)
- -SO_{2}OR^{13},
- i)
- -Si(alquilo)_{3}, donde cada alquilo se selecciona independientemente,
- j)
- -Si(arilo)_{3}, donde cada alquilo se selecciona independientemente,
- k)
- -(R^{13})_{2}R^{14}Si, donde cada R^{13} se selecciona independientemente,
- l)
- -CO_{2}R^{13},
- m)
- -C(O)NR^{13}R^{14},
- n)
- -SO_{2}NR^{13}R^{14},
- o)
- -SO_{2}R^{13},
- p)
- -OC(O)R^{13},
- q)
- -OC(O)NR^{13}R^{14},
- r)
- -NR^{13}C(O)R^{14}, y
- s)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14};
- (fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno);
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
- cada R^{9} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
- a)
- -R^{13},
- b)
- halógeno,
- c)
- -CF_{3},
- d)
- -COR^{13},
- e)
- -OR^{13},
- f)
- -NR^{13}R^{14},
- g)
- -NO_{2},
- h)
- -CN,
- i)
- -SO_{2}R^{13},
- j)
- -SO_{2}NR^{13}R^{14},
- k)
- -NR^{13}COR^{14},
- l)
- -CONR^{13}R^{14},
- m)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14},
- n)
- -CO_{2}R^{13},
- o)
- p)
- alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupos -OH (por ejemplo, -(CH_{2})OH, donde q es 1-6, habitualmente de 1 a 2, y preferiblemente 1),
- q)
- alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupo -NR^{13}R^{14} (por ejemplo, -(CH_{2})_{q}NR^{13}R^{14}, donde q es 1-6, habitualmente de 1 a 2, y preferiblemente 1), y
- r)
- -N(R^{13})SO_{2}R^{14} (por ejemplo, R^{13} es H y R^{14} es alquilo, tal como metilo);
- cada R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (por ejemplo, de C_{1} a C_{6}, tal como metilo), halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
- R^{12} se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR^{13}, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, alquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, y un grupo heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R^{12} sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- cada R^{13} y R^{14} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, heterocíclico sin sustituir o sustituido, fluoroalquilo sin sustituir o sustituido, y heterocicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido (donde el "heterociloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1 a 6 sustituyentes de dichos grupos R^{13} y R^{14} sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF_{3}, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} con la condición de que R^{15} no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
- R^{13} y R^{14} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado sin sustituir o sustituido (preferiblemente a un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo opcionalmente dicho anillo un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR^{18}; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos (es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R^{13} y R^{14} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} con la condición de que R^{15} no sea H, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -NHC(O)OR^{15}, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene al menos, y preferiblemente, un doble enlace en un anillo, por ejemplo,
- cada R^{15} y R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
- R^{17} se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO_{2}alquilo, -SO_{2}arilo, -SO_{2}cicloalquilo y -SO_{2}heteroarilo;
- R^{18} se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20};
- cada R^{19} y R^{20} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo;
- R^{30} se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2} o -SO_{2}R^{15} con la condición de que R^{15} no sea H;
- cada R^{31} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido y cicloalquilo sin sustituir o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R^{31} sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- cada R^{40} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y
- t es 0, 1 ó 2.
En la Realización Nº 1, se usa al menos un
compuesto (por ejemplo, de 1 a 3, y habitualmente uno) de fórmula
IA.
La Realización Nº 2 se refiere al uso de al
menos un compuesto (por ejemplo, 1 a 3, y habitualmente 1) de
fórmula IA para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de las enfermedades que se han descrito anteriormente en los métodos
de tratamiento usando la fórmula I.
La realización Nº 3 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} se selecciona
entre el grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14},
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
donde todos los sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA
(3)
donde todos los sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
donde todos los sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
donde todos los sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
donde todos los sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o IA;
y
(7)
donde todos los sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA.
La Realización Nº 4 se refiere a compuestos de
Fórmula IA en la que B es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} se selecciona
entre el grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14},
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA.
La Realización Nº 5 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14},
y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la
fórmula I o IA.
La Realización Nº 6 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14},
R^{13} y R^{14} son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo,
y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la
fórmula I o IA.
La Realización Nº 7 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{13} y R^{14} son cada
uno el mismo o diferente grupo alquilo, y todos los demás
sustituyentes son como se han definido para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 8 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
y todos los demás sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA.
La Realización Nº 9 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es -OH, y todos los demás sustituyentes
son como se han definido para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 10 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2}, R^{13}, y R^{14} son como se han
definido para los compuestos de fórmula I o IA, y todos los demás
sustituyentes son como se han definido para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 11 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es -OH, R^{13} y R^{14} son como se
han definido para los compuestos de fórmula I o IA, y todos los
demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 12 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es como se ha definido para los
compuestos de fórmula I o IA, R^{13} y R^{14} son un grupo
alquilo igual o diferente, y todos los demás sustituyentes son como
se han definido para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 13 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es -OH, R^{13} y R^{14} son cada uno
el mismo o diferente grupo alquilo, y todos los demás sustituyentes
son como se han definido para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 14 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en la Realización Nº
8, R^{4} es H, R^{5} es H, R^{6} es H, y todos los demás
sustituyentes son como se han definido para la fórmula I o IA
La Realización Nº 15 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en la Realización Nº
9, R^{4} es H, R^{5} es H, R^{6} es H, y todos los demás
sustituyentes son como se han definido para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 16 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en las realizaciones
Nº 6, 7, 10 y 11, con la excepción de que cada uno de R^{13} y
R^{14} es metilo, y todos los demás sustituyentes son como se han
definido para la fórmula I o IA.
\newpage
La Realización Nº 17 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
en las que todos los sustituyentes
son como se han definido para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 18 de esta invención se
refiere a compuestos de fórmula IA en la que B es:
donde todos los sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 19 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{11} es H, y todos los demás sustituyentes
son como se han definido para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 20 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, y todos los demás sustituyentes
son como se han definido para la fórmula I o IA.
\newpage
La Realización Nº 21 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14},
y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la
fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 22 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (por ejemplo, t es 2), y
todos los demás sustituyentes son como se han definido para la
fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 23 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, y todos los demás
sustituyentes son como se han definido para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 24 de esta invención se
refiere a compuestos de fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, y R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (por ejemplo, t es 2), y
todos los demás sustituyentes son como se han definido para la
fórmula I o IA.
\newpage
La Realización Nº 25 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H, y todos los
demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula I o
IA.
La Realización Nº 26 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (por ejemplo, t es 2),
R^{11} es H, y todos los demás sustituyentes son como se han
definido para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 27 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H, y R^{13} y
R^{14} se seleccionan independientemente entre el grupo que
consiste en: alquilo, heteroarilo sin sustituir o sustituido, y
todos los demás sustituyentes son como se han definido para la
fórmula I o IA. En general, uno de R^{13} o R^{14} es alquilo
(por ejemplo, metilo). Un ejemplo de heteroarilo sustituido es:
La Realización Nº 28 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (por ejemplo, t es 2),
R^{11} es H, y R^{13} y R^{14} son el mismo o diferente grupo
alquilo (por ejemplo, metilo), y todos los demás sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 29 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es:
y todos los demás sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 30 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de
las Realizaciones Nº 3 a 29, y A es como se ha definido en todas las
descripciones preferidas anteriores para A en la fórmula I, o A es
como se ha descrito en la fórmula IA.
La Realización Nº 31 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de
las Realizaciones Nº 3 a 29, y A es:
en la que el anillo de furano está
sin sustituir o sustituido como se describe en la definición de A
para la fórmula I o IA, y todos los demás sustituyentes son como se
han definido para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 32 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se describe en una cualquiera de las
Realizaciones Nº 3 a 29, y A es:
en la que el anillo de furano está
sustituido y todos los demás sustituyentes son como se han definido
para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 33 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de
las Realizaciones Nº 3 a 29, y A es:
en la que el anillo de furano está
sustituido con al menos un grupo alquilo (por ejemplo, de 1 a 3, o
de 1 a 2) y todos los demás sustituyentes son como se han definido
para la fórmula I o
IA.
La Realización Nº 34 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de
las Realizaciones Nº 3 a 29, A es
en la que el anillo de furano está
sustituido con un grupo alquilo y todos los demás sustituyentes son
como se han definido para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 35 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de
las Realizaciones Nº 3 a 29, y A es
en la que el anillo de furano está
sustituido con un grupo alquilo C_{1} a C_{3} (por ejemplo,
metilo o isopropilo), y todos los demás sustituyentes son como se
han definido para la fórmula I o
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 36 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de
las Realizaciones Nº 3 a 29, y A es
como se ha definido en una
cualquiera de las Realizaciones Nº 31 a 35, con la excepción de que
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos se
selecciona entre el grupo que consiste en: H y
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 37 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de
las Realizaciones Nº 3 a 29, y A es
como se ha definido en una
cualquiera de las Realizaciones Nº 31 a 35, con la excepción de que
R^{7} es H, y R^{8} es alquilo (por ejemplo, etilo o
t-butilo).
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 38 se refiere a una cualquiera
de las Realizaciones Nº 3 a 37 en la que el compuesto de fórmula IA
es una sal farmacéuticamente aceptable.
La Realización Nº 39 se refiere a una cualquiera
de las Realizaciones Nº 3 a 37 en la que el compuesto de fórmula IA
es una sal de sodio.
La Realización Nº 40 se refiere a una cualquiera
de las Realizaciones Nº 3 a 37 en la que el compuesto de fórmula IA
es una sal de calcio.
La Realización Nº 41 se refiere a una sal
farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos
representativos de esta invención.
La Realización Nº 42 se refiere a una sal de
sodio de uno cualquiera de los compuestos representativos de esta
invención.
La Realización Nº 43 se refiere a una sal de
calcio de uno cualquiera de los compuestos representativos de esta
invención.
La Realización Nº 44 se refiere a una
composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de
fórmula IA (por ejemplo, 1 a 3, habitualmente 1) como se describe en
una cualquiera de las Realizaciones Nº 3 a 43 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La Realización Nº 45 se refiere a un método para
tratar una cualquiera de las enfermedades descritas anteriormente
que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal
tratamiento una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad
terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula IA como se
describe en una cualquiera de las Realizaciones Nº 3 a 43. Las
enfermedades citadas en esta realización son las descritas en los
métodos de tratamiento usando compuestos de Fórmula I.
La Realización Nº 46 se refiere al uso de un
compuesto de fórmula IA como se ha descrito en una cualquiera de las
Realizaciones Nº 3 a 43 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades descritas
anteriormente. Las enfermedades citadas en esta realización son las
descritas en los métodos de tratamiento usando compuestos de
Fórmula I.
También se describen los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo,
enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención
contempla todos estos estereoisómeros tanto en forma pura como en
mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse
usando métodos convencio-
nales.
nales.
Algunos compuestos serán ácidos en la
naturaleza, por ejemplos los compuestos que tienen un grupo
carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y
plata. También se contemplan sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y
similares.
Algunos compuestos básicos también forman sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de
ácidos. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno de pirido pueden formar
sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen
sustituyentes básicos tales como grupos amino también pueden formar
sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos adecuados para
la formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la
técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de
base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir una sal de la forma convencional. Las formas de base libre
pueden regenerarse tratando la sal con una solución básica acuosa
diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato potásico,
amoniaco y bicarbonato sódico. Las formas de base libre difieren de
sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal
como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácidos
y bases por lo demás son equivalentes a sus respectivas formas de
base libre para los fines de la invención.
Se entiende que todas estas sales de ácidos y
sales de bases son sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales de ácidos o bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I o IA pueden existir
en forma no solvatada o solvatada, incluyendo formas de hidrato. En
general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a
las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
\newpage
En una realización preferida, se combina un
compuesto de fórmula (1) o IA con uno de los siguientes agentes
antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®),
5-Fluorourcil (5-FU), ciclofosfamida
(Cytoxan®), temozolomida, o Vincristina.
En otra realización preferida, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la
invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento
del cáncer, que comprende administrar, simultáneamente o
secuencialmente, una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con
la invención y un agente que afecte a los microtúbulos por ejemplo,
placlitaxel.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos descritos en esta invención, los transportadores inertes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y
los comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a
aproximadamente el 95% del ingrediente activo. En la técnica se
conocen transportadores sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Como
formas de dosificación sólida pueden usarse comprimidos, polvos,
obleas y cápsulas para la administración oral. Ejemplos de
transportadores farmacéuticamente aceptables y métodos para preparar
diversas composiciones pueden encontrarse en A Gennaro (ed),
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack
Publisihing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden
mencionarse soluciones de agua o de agua en propilenglicol para
inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para
soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en
forma líquida también pueden incluir soluciones para la
administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo
que pueden estar en combinación con un transportador
farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido, por
ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que se pretenden convertir, poco antes del uso, en
preparaciones en forma líquida tanto para la administración oral
como parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la descripción también pueden
suministrarse por vía transdérmica. La composición transdérmica
también puede estar en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la
matriz o de tipo depósito de la manera convencional en la técnica
para este propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es
en una forma de dosificación unitaria, en dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias dimensionadas
adecuadamente conteniendo cantidades apropiadas del componente
activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito
deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosis de
preparación unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg
y más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
250 mg, de acuerdo con la solicitud particular.
La dosificación real empleada puede variarse
dependiendo de las necesidades del paciente y de la gravedad de la
afección que se está tratando. La determinación del régimen de
dosificación adecuado para una situación particular está dentro de
la especialidad en la técnica. Por conveniencia, la dosificación
total puede dividirse y administrarse en partes durante el día
según se requiera.
La cantidad y la frecuencia de la administración
de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del
médico tratante considerando factores tales como la edad, la
afección y el tamaño del paciente así como la gravedad de los
síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario
típicamente recomendado para la administración oral puede variar de
aproximadamente 0,04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, de dos a
cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer, que comprende
administrar a un paciente que lo necesita, simultáneamente o
secuencialmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un
compuesto de acuerdo con la invención y (b) un agente
antineoplásico, un agente que afecte a los microtúbulos o un agente
anti-angiogénesis.
Clases de compuestos que pueden usarse como el
agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes
alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados,
hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos) y productos
sintéticos. A continuación se proporcionan ejemplos de compuestos
dentro de estas clases.
\newpage
Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de
nitrógeno, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas
y triacenos): mostaza de Uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida
(Cytoxan®), Ifostamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman,
Trietilen-melamina, Trietilentiofosforamina,
Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbacina y
Temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo antagonistas del
ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e
inhibidores de adenosina deaminasa: Metotrexato,
5-Fluorouracil, Floxorudina, Citarabina,
6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina,
Fludarabina fosfato, Pentostatina y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo
vinca alcaloides, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y
epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina,
Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubincina,
Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel (el paclitaxel está disponible
en el mercado como Taxol® y se describe con más detalle a
continuación en la subsección titulada "Agentes que Afectan a los
Microtúbulos"), Mitramicina, Deoxico-formicina,
Mitomicina-C, L-Asparaginasa,
Interferones (especialmente IFN-\alpha), Etoposida
y Teniposida.
Hormonas y esteroides (incluyendo análogos
sintéticos): 17\alpha-Etinilestradiol,
Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona,
Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrolacetato,
Tamoxifen, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona,
Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona,
Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato,
Leuprolida, Flutamida, Toremifene, Zoladex.
Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos
tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino,
Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbacina, Mitotano,
Mitoxantrona, Levamisol, y Hexametilamina.
Los expertos en la materia conocen métodos para
la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes
quimioterapéuticos. Además, su administración se describe en la
bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos
de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk
Reference" (PDR), por ej. 2002 edición (Medical Economics
Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia en el
mismo.
Como se usa en este documento, un agente que
afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la
mitosis celular, es decir, que tiene un efecto
anti-mitótico, afectando a la formación y/o acción
de microtúbulos. Dichos agentes pueden, por ejemplo, ser agentes
estabilizantes de microtúbulos o agentes que alteran la formación
de microtúbulos.
Los expertos en la materia conocen bien agentes
que afectan a los microtúbulos útiles en la invención, e incluyen,
pero sin limitación alocolchicina (NSC 406042)m Halicondrina
B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por
ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), mayatansine (NSC
153858), rizoxin (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973),
derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo NSC
608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265),
sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC
67574), epotilona A, epotilona y discodermolida (véase Service,
(1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y
similares. Ejemplos de dichos agentes también se describen en la
bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo,
Bulinski (1997) J. Cells Sci. 110: 3055-3064; Panda
(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564;
Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou
(1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol.
Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem.
271: 29807-29812.
Los agentes particularmente preferidos son
compuestos con actividad similar a paclitaxel. Estos incluyen, pero
sin limitación paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos
similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados
están disponibles en el mercado. Además, los expertos en la técnica
conocen bien métodos para preparar paclitaxel y derivados y
análogos de paclitaxel (véanse, por ejemplo, las
Patentes de Estados Unidos Nº 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020;
5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854;
5.478.736; 5.475.120; 5.468-769; 5.461.169;
5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente, el término
"paclitaxel" como se usa en este documento se refiere al
fármaco disponible en el mercado como Taxol® (NSC número: 125973).
El Taxol® inhibe la replicación de las células eucariotas
potenciando la polimerización de los restos de tubulina en haces
estabilizados incapaces de reorganizarse dentro de las estructuras
propias para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos
disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia
en ensayos clínicos contra a tumores refractarios a fármacos, que
incluyen tumores glandulares de ovario y mama (Hawkins (1992)
Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends
Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J.
Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Los agentes adicionales que afectan a los
microtúbulos pueden evaluarse usando uno de muchos de dichos ensayos
conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semiautomatizado
que mide la actividad de polimerización de la tubulina de análogos
de paclitaxel en combinación con un ensayo celular para medir el
potencial de estos compuestos para bloquear células en la mitosis
(véase Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:
37-47).
Generalmente, la actividad de un compuesto de
ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese
compuesto y determinando si se altera o no el ciclo celular, en
particular, mediante la inhibición de un evento mitótico. Dicha
inhibición puede mediarse por la alteración del aparato mitótico,
por ejemplo, alteración de la formación normal del huso. Las
células en las que se interrumpe la mitosis pueden caracterizarse
por la morfología alterada (por ejemplo, compactación de
microtúbulos, número de cromosomas aumentado, etc).
En una realización preferida, los compuestos con
posible actividad de polimerización de tubulina se exploran in
vitro. En una realización preferida, los compuestos se exploran
frente a células WR21 cultivadas (derivadas de la línea murina
wap-ras 69) para determinar la inhibición de la
proliferación y/o para determinar la morfología celular alterada,
en particular para la compactación de microtúbulos. La exploración
in vivo de compuestos de ensayo positivos puede realizarse
por tanto usando ratones desnudos portadores de las células
tumorales WR21. En Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):
145-150, se describen protocolos detallados para
este método de exploración.
Los expertos en la materia conocen bien otros
métodos para explorar compuestos para detectar la actividad
deseada. Típicamente dichos ensayos implican ensayos para la
inhibición del ensamblaje y/o desensamblaje de los microtúbulos.
Ensayos para el ensamblaje de microtúbulos se describen, por
ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89:
737-758. La Patente de Estados Unidos Nº 5.569.720
también proporciona ensayos in vitro e in vivo para
compuestos con actividad similar a paclitaxel.
Los expertos en la materia conocen bien métodos
para la administración segura y eficaz de los agentes que afectan a
los microtúbulos anteriormente mencionados. Además, su
administración se describe en la bibliografía convencional. Por
ejemplo, la administración de muchos de los agentes
quimioterapéuticos se describe en el "Physicians' Dek
Reference" (PDR), por ejemplo, 1996 edition (Medical Economics
Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia en el
mismo.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de fórmula (I) o IA y los agentes quimioterapéuticos
y/o terapia de radiación se regulará de acuerdo con el criterio del
especialista clínico tratante (médico) considerando factores tales
como la edad, el estado y tamaño del paciente así como la gravedad
de la enfermedad que se está tratando. Un régimen de dosificación
del compuesto de fórmula (I) o IA puede ser administración oral de
aproximadamente 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a 1000
mg/día, más preferiblemente 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro
(preferiblemente dos) dosis divididas, para bloquear el desarrollo
del tumor. También puede usarse terapia intermitente (por ejemplo
una semana de tres semanas o tres de cuatro semanas). El agente
quimioterapéutico y/o la terapia de radiación puede administrarse de
acuerdo con los protocolos terapéuticos bien conocidos en la
técnica y para los expertos en la técnica resultará evidente que la
administración del agente terapéutico y/o la terapia de radiación
puede variarse dependiendo de la enfermedad que se esté tratando y
de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de
radiación en esa enfermedad. De acuerdo con el conocimiento del
especialista clínico, los protocolos terapéuticos (por ejemplo,
cantidades de dosificación y tiempos de administración) también
pueden variarse en vista de los efectos observados de los agentes
terapéuticos administrados (es decir, agente o radiación
antineoplásico) en el paciente y en vista de las respuestas
observadas de la enfermedad con respecto a los agentes terapéuticos
administrados.
Un compuesto de fórmula (I) o IA se administra
de manera simultánea o secuencial con un agente quimioterapéutico
y/o radiación. Por tanto, no es necesario que, por ejemplo, el
agente quimioterapéutico y el compuesto de fórmula (I) o IA o la
radiación y el compuesto de fórmula (I) o IA, deba administrarse de
manera simultánea o esencialmente de manera simultánea. La ventaja
de una administración simultánea o esencialmente simultánea se
incluye dentro de la correcta determinación por parte del
especialista clínico.
Además, en general, el compuesto de fórmula (I)
o IA y el agente quimioterapéutico no tienen que administrarse en
la misma composición farmacéutica y puede, debido a diferentes
características físicas y químicas, tener que administrarse por
diferentes vías. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) o IA puede
administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles
sanguíneos del mismo, aunque el agente quimioterapéutico puede
administrarse por vía intravenosa. La determinación del modo de
administración y la conveniencia de la administración, cuando es
posible, en la misma composición farmacéutica, se incluye en el
conocimiento del especialista clínico experto. La administración
inicial puede realizarse de acuerdo con los protocolos establecidos
conocidos en la técnica y por tanto basándose en los efectos
observados, dosificación, modos de administración y tiempos de
administración el especialista clínico experto puede
modificarlos.
La elección particular de un compuesto de
fórmula (I) o IA y el agente quimioterapéutico y/o radiación
dependerá del diagnostico del médico tratante y de su criterio
sobre el estado del paciente y del protocolo de tratamiento
apropiado.
El compuesto de fórmula (I) o IA y el agente
quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse al mismo
tiempo (por ejemplo, de manera simultánea, esencialmente de manera
simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o de manera
secuencial dependiendo de la naturaleza de la enfermedad
proliferativa, del estado del paciente, y de la elección real del
agente quimioterapéutico y/o la radiación a administrar junto con
el compuesto de fórmula (I) o IA (es decir, dentro de un único
protocolo de tratamiento).
Si el compuesto de fórmula (I) o IA, y el agente
quimioterapéutico y/o la radiación no se administran de manera
simultánea o esencialmente de manera simultánea, entonces el orden
inicial de la administración del compuesto de fórmula (I) y IA y el
agente quimioterapéutico y/o la radiación puede que no sea
importante. Por tanto, el compuesto de fórmula (I) o IA puede
administrarse en primer lugar, después de la administración del
agente quimioterapéutico y/o la radiación, o el agente
quimioterapéutico y/o la radiación pueden administrarse en primer
lugar, después de la administración del compuesto de fórmula (I) o
IA. Esta administración alternada puede repetirse durante un único
protocolo de tratamiento. La determinación del orden de
administración y del número de repeticiones de la administración de
cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se
encuentra dentro del conocimiento del médico especializado después
de evaluar la enfermedad a tratar y el estado del paciente.
Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o la
radiación pueden administrarse en primer lugar, especialmente si
este es un agente citotóxico, y después continuar el tratamiento con
la administración del compuesto de fórmula (I) o IA seguido de,
cuando se determine ventajoso, la administración del agente
quimioterapéutico y/o la radiación y así sucesivamente hasta
completar el protocolo del tratamiento.
Por tanto, de acuerdo con la experiencia y el
conocimiento, el médico tratante puede modificar cada protocolo
para administrar un componente (es decir agente terapéutico, el
compuesto de fórmula (I) o IA, el agente quimioterapéutico o la
radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades
individuales del paciente, según los procedimientos del
tratamiento.
En la valoración de si el tratamiento es eficaz
a la dosis administrada, el médico tratante considerará el
bienestar general del paciente así como señales más definitivas
tales como el alivio de los síntomas relacionados con la
enfermedad, la inhibición del crecimiento tumoral, la disminución
real del tumor, o la inhibición de la metástasis. El tamaño del
tumor puede medirse por métodos convencionales tales como estudios
radiológicos, por ejemplo, exploración CAT o MRI y pueden usarse
medidas sucesivas para evaluar si el crecimiento del tumor se ha
retrasado o no o incluso si ha revertido. El alivio de los síntomas
relacionados con la enfermedad tal como dolor y la mejora del
estado global también puede usarse para ayudar a evaluar la eficacia
del tratamiento.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de afecciones y enfermedades mediadas por
las quimiocinas CXC. Esta utilidad se manifiesta en su capacidad
para inhibir las quimiocinas IL-8 y
GRO-\alpha como se demuestra mediante los
siguientes ensayos in vitro.
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos,
se preparó una mezcla de reacción de membranas sobreexpresando
CHO-hCXCR1 10 \mug (Biosignal) y perlas
WGA-SPA 200 \mug/pocillo (Amersham) en 100 \mul
en un tampón de ensayo CXCR1 (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCl_{2} 2mM,
MgCl_{2} 1 mM, NaCl 125 mM, BSA al 0,1%) (Sigma). En el tampón de
ensayo CXCR1 se preparó una reserva de ligando
[125I]-IL-8 (NEN) 0,4 nM. En DMSO
(Sigma) se prepararon soluciones madre 20X de los compuestos de
ensayo. Se preparó una solución madre de IL-8
(R&D) 6X en tampón de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se
añadieron a una placa de ensayo de 96 pocillos (Perkin Elmer) como
se indica a continuación: compuesto del ensayo 10 \mul o DMSO,
tampón de ensayo CXCR1 40 \mul o solución madre de
IL-8, 100 \mul de mezcla de reacción, 50 \mul de
reserva de ligando ([Ligando] Final = 0,1 nM). Las placas del ensayo
se agitaron durante 5 minutos en un agitador de placa después se
incubaron durante 8 horas antes de determinar el valor cpm/pocillo
en un contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer). Para determinar los
valores CI50 se determinó el % de inhibición de unión total - unión
no específica (NSB) (IL-8 250 nM). Los compuestos de
esta invención tenían una CI_{50} <20 \muM. Los compuestos
más preferidos tenían una K_{i} dentro del intervalo de 3 nM a
1120 nM.
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos,
se preparó una mezcla de reacción de membranas sobreexpresando
CHO-hCXCR2 10 \mug (Biosignal) y perlas
WGA-SPA 200 \mug/pocillo (Amersham) en 100 \mul
en un tampón de ensayo CXCR2 (HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2mM,
MgCl_{2} 1 mM). Se preparó una reserva de ligando
[125I]-IL-8 (NEN) 0,4 nM en el
tampón de ensayo CXCR2. En DMSO (Sigma) se prepararon soluciones
madre de los compuestos de ensayo 20 X. Se preparó una solución
madre de GRO\alpha (R&D) 6 X en tampón de ensayo CXCR2. Las
soluciones anteriores se añadieron a una placa de ensayo de 96
pocillos (Perkin Elmer) como se indica a continuación: compuesto
del ensayo 10 \mul o DMSO, tampón de ensayo CXCR2 40 \mul o
solución madre GRO\alpha, 100 \mul de mezcla de reacción
reserva de ligando 50 \mul ([Ligando] Final= 0,1 nM). Cuando se
prepararon soluciones madre 40 X de los compuestos de ensayo en
DMSO, se usó el protocolo anterior excepto que en su lugar se
usaron 5 \mul del compuesto del ensayo o DMSO y CXCR2 45 \mul.
Las placas del ensayo se agitaron durante 5 minutos en un agitador
de placa, después se incubaron de 2 a 8 horas antes de determinar el
valor cpm/pocillo en el contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer).
Se determinó el % de inhibición de unión total menos la unión no
específica (GRO\alpha 250 nM o antagonista 50 \muM) y se
calcularon los valores CI50. Los compuestos de esta invención
tenían una CI_{50} <5 \muM. Los compuestos más preferidos
tenían una K_{i} dentro del intervalo de 0,8 nM a 40 nM.
Células 293 HEK transfectadas de manera estable
con hCXCR2 y G\alphal/q se sembraron en placa a 10.000 células
por pocillo en una placa de
Poli-D-Lisina Negra/Transparente
(Becton Dickinson) y se incubaron 48 horas con 5% de CO_{2},
37ºC. Después los cultivos se incubaron con 4mM
fluo-4, AM (Sondas Moleculares) en Tampón de Carga
Colorante (FBS 1%, HBSS w. Ca & Mg, HEPES 20 mM (Cellgro),
Probenicid 2,5 mM (Sigma) durante 1 hora. Los cultivos se lavaron
después con tampón de lavado (HBSS w Ca, & Mg, HEPES 20 mM,
Probenicid (2,5 mM)) tres veces, después se añadió tampón de lavado
100 \mul/pocillo.
Durante la incubación, los compuestos se
prepararon como reservas 4X en DMSO al 0,4% (Sigma) y se añadió
tampón de lavado a sus respectivos pocillos en la primera placa de
adición. Se prepararon concentraciones de IL-8 o
GRO-\alpha (R&D Systems) 4X en tampón de
lavado + BSA 0,1% y se añadió a sus respectivos pocillos en la
segunda placa de adición.
Las placas de cultivo y las placas de adición se
colocaron después en un sistema de imagen FLIPR para determinar el
cambio de la fluorescencia del calcio después de añadir el compuesto
y después el ligando. En resumen, se añadieron 50 \mul de
solución del compuesto o solución DMSO a los pocillos respectivos y
a través del FLIPR se midió el cambio de la fluorescencia del
calcio durante 1 minuto. Después 3 minutos de incubación dentro del
instrumento, se añadieron entonces 50 \mul de ligando y el
instrumento FLIP midió el cambio de la fluorescencia del calcio
durante 1 minuto. Se determinó el área bajo cada curva de
estimulación y los valores se usaron para determinar el % de
estimulación por el compuesto (agonista) y el porcentaje de
inhibición de la respuesta del calcio total al ligando
(IL-8 o GRO-\alpha 0,3 nM) para
determinar los valores CI50 de los compuestos del ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un ensayo de quimiotaxis usando
insertos de Fluorblok (Falcon) para células
293-CXCR2 (células HEK-293 que
sobre-expresan el CXCR2 humano). El protocolo
convencional usado en la actualidad es el siguiente:
- 1.
- Los insertos se recubren con colágeno IV (2 \mug/ml) durante 2 horas a 37ºC.
- 2.
- El colágeno se elimina y se deja que los insertos se sequen al aire durante una noche.
- 3.
- Las células se etiquetan con calcein AM (Sondas Moleculares) 10 \muM durante 2 horas. El etiquetado se realiza en medio completo con FBS al 2%.
- 4.
- Se realizan diluciones del compuesto en medio mínimo (BSA al 0,1%) y se colocan dentro del inserto que está situado dentro de los pocillos de una placa de 24 pocillos. Dentro del pocillo está un IL-8 a una concentración de 0,25 nM en medio mínimo. Las células se lavan y se resuspenden en medio mínimo y se colocan dentro del inserto a una concentración de 50.000 células por inserto.
- 5.
- La placa se incuba durante 2 horas y los insertos se eliminan y se colocan en una nueva placa de 24 pocillos. Se detecta la fluorescencia a una excitación de 485 nM y una emisión =530 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un ensayo de citotoxicidad para
compuestos CXCR2 en células 293-CXCR2. Las
concentraciones de los compuestos se ensayaron para determinar la
toxicidad a elevadas concentraciones para determinar si pueden
usarse para evaluaciones adicionales en ensayos basados en células y
de unión. El protocolo es como se indica a continuación:
- 1.
- Se siembran en placa células 293-CXCR2 durante una noche a una concentración de 5.000 células por pocillo en medio completo.
- 2.
- Se realizan diluciones del compuesto en medio mínimo (BSA al 0,1%). El medio completo se vierte y se añaden las disoluciones del compuesto. Las placas se incuban durante 4, 24 y 48 horas. Las células se etiquetan con calcein AM 10 \muM durante 15 minutos para determinar la viabilidad celular. El método de detección es el mismo que el anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 10.000 células
SKMEL-5/pocillo en una mezcla de agar al 1,2% y
medio completo con diversas diluciones de compuesto. La
concentración final de agar es del 0,6%. Después de 21 días las
colonias celulares viables se tiñen con una solución de MTT (1
mg/ml en PBS). Después las placas se examinan para determinar el
número de colonias y el tamaño. El valor de CI_{50} se determina
comparando el área total frente a la concentración del
compuesto.
compuesto.
Los compuestos de fórmula (I) o IA pueden
producirse mediante procesos conocidos por los expertos en la
materia que se muestran en los siguientes esquemas de reacción y en
las preparaciones y ejemplos a continuación.
\newpage
Un procedimiento general para la preparación de
compuestos de fórmula I o IA es como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Se condensa una amina (Etapa A) con un ácido
nitrosalicílico en condiciones de acoplamiento convencionales y la
nitrobenzamida resultante se reduce (Etapa B) en una atmósfera de
hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado. El compañero
restante requerido para la síntesis de la diana final se prepara por
condensación de una aril amina con el escuarato de dietilo
disponible en el mercado para dar el producto aminoetoxiescuarato.
La condensación posterior de este intermedio con la aminovenzamida
preparada anteriormente proporciona el antagonista de quimiocina
deseado (Esquema 1).
Esquema
2
Como alternativa, la aminobenzamida del Esquema
1 se condensa en primer lugar con escuarato de dietilo disponible
en el mercado para dar un intermedio alternativo de monoetoxi. La
condensación de este intermedio con una amina da el antagonista de
quimiocina deseado.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Esquema
3
Los compuestos de benzotriazol de Fórmula (I) o
IA se preparan por agitación de nitrofenilenodiaminas con nitrito
sódico en ácido acético a 60ºC para producir el intermedio de
nitrobenzotriazol (Esquema 3). La reducción del grupo nitro en
presencia de catalizador de paladio y una atmósfera de nitrógeno
proporciona el compuesto de amina. La posterior condensación de
este intermedio con el aminoetoxiescuarato preparado anteriormente
(Esquema 1) proporciona el antagonista de quimiocina deseado.
Esquema
4
La condensación de nitrofenilenodiaminas con
anhídridos o ácidos activados a reflujo (Esquema 4) produce
intermedios de bencimidazol que después de la reducción con gas
hidrógeno y catalizador de paladio y la condensación con el
aminoetoxiescuarato preparado anteriormente (Esquema 1) produce los
antagonistas bencimidazol de quimiocina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Las estructuras de indazol de fórmula (I) o IA
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5 por reducción de
nitroindazol A (J. Am. Chem Soc. 1943, 65,
1804-1805) para dar el aminoindazol B y la posterior
condensación con el aminoetoxiescuarato preparado anteriormente
(Esquema 1).
Esquema
6
Las estructuras de indol de Fórmula (I) o IA
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 6 por reducción del
nitroindol A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954)
para dar el aminoindol B y la posterior condensación con el
aminoetoxiescuarato preparado previamente (Esquema 1).
La preparación de compuestos de fórmula (I) o
(IA) se ilustra mediante los siguientes Ejemplos Preparativos. Los
compuestos de acuerdo con la invención se ilustran por los
siguientes Ejemplos 378.17, 378.18, 1125, 1130 y 1131. El resto de
los Ejemplos no ilustra los compuestos de acuerdo con la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) y
acetato de etilo (10 ml) y se agitaron durante 10 min. Se añadió
(R)-(-)-2-pirrolidinametanol
(0,27 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con
NaOH 1 N. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. La
fase orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró
y se concentró al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía de placa preparativa (gel de sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} saturada con AcON) dio el producto (338 mg, 46%,
MH+ = 267).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2
Etapa
A
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (9,2 g), hexafluorofosfato de
bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP, 23 g) y
N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 26 ml) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (125 ml) y se agitaron a 25ºC durante 30
min. Se añadió
(R)-(+)-3-pirrolidinol (8,7
g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) durante 25 min y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla se extrajo con NaOH 1 M (ac.) y la fase orgánica se desechó.
La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M (ac.), se extrajo con EtOAc,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al
vacío para producir el producto en bruto (7 g) que se usó sin
purificación adicional.
Etapa
B
El producto en bruto de la Etapa A anterior se
agitó con Pd al 10%/C (0,7 g) en MeOH (100 ml) en una atmósfera de
gas hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a
través de celite, el filtrado se concentró al vacío y el residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} saturada con NH_{4}OH) para dar el
producto (2,5 g, 41%, MH+ = 223).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.1
A
N-BOC-3-(amino)piperidina
(0,5 g) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió isocianato
de bencilo (3 mmol). Después de agitar durante 2 h, se añadió
resina eliminadora de amina (1,9 mmol) y la mezcla se agitó durante
una noche, se filtró, la resina se lavó de nuevo con
CH_{2}Cl_{2} y metanol y los extractos orgánicos se
concentraron al vacío. La agitación del material en bruto en HCl 4
N/dioxano (40 ml) durante 2,5 h antes de la concentración al vacío
dio el compuesto del título (41%, MH+ = 369).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.2-2.6
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 2.1 pero usando el isocianato (o cloroformiato)
indicado en la siguiente Tabla, se obtuvieron las aminas y se usaron
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.7
A
N-BOC-3-(amino)piperidina (5
mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se le añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico (5 mmol) y la mezcla se agitó durante una
noche. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (10
ml). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío
para dar el compuesto del título (43%, MH+ = 233,1).
\newpage
Ejemplo preparativo
2.8
Etapa
A
Se añadieron ácido
3-nitrosalicílico (5 mmol) y
N-hidroxisuccinimida (5 mmol) a una solución de DMF
al 2%/CH_{2}
Cl_{2}, seguido de DCC (5 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío y el residuo se usó directamente en la Etapa B.
Cl_{2}, seguido de DCC (5 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío y el residuo se usó directamente en la Etapa B.
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior se suspendió
en DMF y a esto se le añadieron ácido
morfolino-2-carboxílico HCl (5
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml)/DMF (5 ml) y diisopropiletilamina
(10 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se filtró, se
basificó con NaOH 1 N (50 ml), se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se
acidificó con HCl 5 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
dar el compuesto deseado que se usó directamente en la Etapa C (MH+
= 296).
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2 Etapa B, pero usando el producto de la Etapa
B anterior, se obtuvo el compuesto del título (23%, MH+ = 267).
Ejemplo preparativo
2.9
Etapa
A
Se agitaron ácido
2-piperazinacarboxílico y
2-cloro-1,3-pirimidina
con trietilamina y MeOH. Después de agitar durante una noche a la
temperatura de reflujo, la mezcla se filtró y se concentró al vacío
para dar el compuesto deseado que se usó directamente en la Etapa B
(MH+ = 209).
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa B con la excepción de que se usó el
producto del Ejemplo Preparativo 2.9 Etapa A anterior, se obtuvo el
compuesto deseado (41%, MH+ = 374).
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa
B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (99%, MH+ = 344).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa A con la excepción de que se usó
ácido 3-nitrobenzoico, se obtuvo el compuesto
deseado y se usó directamente en la Etapa B.
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa B con la excepción de que se usaron
los productos del Ejemplo Preparativo 2.9, Etapa A y Ejemplo
Preparativo 2.10, Etapa A, se obtuvo el compuesto deseado
(86%).
\newpage
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa
B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (67%, MH+ = 331).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.11
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitó N-bencilpiperidona (2
g, sal HCl, hidrato) con THF (20 ml), se concentró a sequedad y se
puso a alto vacío. El residuo se diluyó en THF (20 ml) y se añadió
mediante una jeringa metil litio (2,5 equiv. de 1,6 N en
Et_{2}O). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se concentró al
vacío, se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración al
vacío dieron el producto deseado (50%, MH+ = 205).
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa
A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+ = 116).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.12
Etapa
A
A
N-bencil-N-metilamina
(20 mmol) disuelta en acetona (50 ml) se le añadieron HCl
concentrado (20 mmol), paraformaldehído (30 mmol) y
2-propanol (2 ml). Después de agitar a reflujo
durante una noche, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con
agua, se basificó a pH 14 y se extrajo con éter. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
dar el producto deseado (98%) que se usó directamente en la Etapa
B.
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (500 mg) se
disolvió en MeOH (20 ml) y a esto se le añadió NaBH_{4} (50 mg).
Después de agitar durante 10 min, la solución se concentró al vacío
para dar el compuesto deseado que se usó directamente en la Etapa C
sin purificación.
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior se diluyó con
MeOH (20 ml), a esto se le añadieron AcOH (0,1 ml), una cantidad
catalítica de Pd/C (al 10%) y la mezcla se agitó en una atmósfera de
H_{2} (globo) durante una noche. La mezcla se filtró, se añadió
HCl 4 N en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío para dar
el compuesto deseado que se usó directamente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.13
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A con la excepción de que se usó
glicinato de metilo, se obtuvo el éster deseado. La mezcla se
vertió en 200 ml de NaOH 1 N y después se extrajo con
diclorometano. El pH se ajustó a 1 y se añadió NaCl hasta que se
produjo la saturación. Después de varias horas, el precipitado
resultante se filtró y se lavó con agua fría para dar el producto
deseado (42%).
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2 Etapa B, pero usando el producto de la Etapa
A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.14
\newpage
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.13, Etapa A con la excepción de que se usó
N-metilglicinato de metilo, se obtuvo el producto
deseado (18%).
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa
A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+ = 225).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio de ciclobutenodiona del Ejemplo
Preparativo 87 (200 mg), DIEA (100 \mul), ácido
3-aminosalicílico (120 mg) y EtOH (4 ml) se
combinaron y se calentaron a reflujo durante una noche para dar el
compuesto del título (90%, MH+ = 367).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El n-óxido anterior (2 g) se combinó con
H_{2}NMe/H_{2}O (15 cm^{3}) y se calentó a 140ºC durante una
noche. Se añadió carbonato potásico (1,3 g) y la mezcla se concentró
al vacío. La extracción con EtOH y la concentración del filtrado al
vacío dieron 1,56 g de la amina en bruto (MH+ = 125).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo preparativo
3-10.50
Siguiendo los procedimientos indicados en los
Ejemplos Preparativos 1-2 pero usando el ácido
carboxílico, amina y el agente de acoplamiento [DCC (Ej. Prep. 1) o
PyBrop (Ej. Prep. 2)] indicados en la siguiente Tabla, se
obtuvieron los siguientes productos de amida y se usaron sin
purificación adicional.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
10.55
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido nitrosalicílico (3 g) disuelto en
diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente se le añadieron
cloruro de oxalilo (4,3 ml) y DMF (0,01 equiv.). Después de agitar
durante un día, la mezcla se concentró al vacío para dar un
semisólido que se usó directamente en la etapa B.
\newpage
Etapa
B
Al material de la etapa A diluido en
diclorometano (50 ml) y enfriado a 0ºC se le añadieron dimetil amina
en THF (solución 2 N, 24,6 ml) y trietilamina (4 equiv.). Después
de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente la mezcla se
concentró al vacío, se diluyó con hidróxido sódico 1 M (30 ml) y
después de media hora se lavó con diclorometano. La fase acuosa se
acidificó con HCl 6 M (ac.), se extrajo con diclorometano y la fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar el compuesto del título (3,2 g, 93%).
Etapa
C
Una mezcla del producto de la etapa B anterior
(6 g), Pd al 10%/C (0,6 g) y EtOH (80 ml) se agitó en un agitador
Parr en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)) a
temperatura ambiente durante 2 días. La filtración a través de
celite y la concentración al vacío produjeron el producto del título
(5,1 g, 99%, MH+ = 181).
Ejemplo preparativo
11
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 1 con la excepción de que se usó dimetilamina (2
M en THF, 33 ml) y ácido 5-metilsalicílico (5 g), se
preparó el producto deseado (6,5 g).
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (0,8 ml) en
H_{2}SO_{4} a una suspensión enfriada (-20ºC) del producto de la
Etapa A anterior (3 g) en H_{2}SO_{4} (25 ml). La mezcla se
trató gota a gota con NaOH al 50% (ac.), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido en
bruto (2,1 g, 44%,
MH^{+} = 225).
MH^{+} = 225).
Etapa
C
El producto se preparó de la misma manera que se
ha descrito en la Etapa B del Ejemplo Preparativo 2 (0,7 g, 99%, MH+
= 195).
Ejemplo preparativo
11.1
Etapa
A
La amina anterior se hizo reaccionar con el
ácido usando el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2,
Etapa A para producir la amida deseada (54%).
Etapa
B
Se disolvió Na_{2}S_{2}O_{4} (1,22 g) en
agua (4 ml) seguido de la adición de NH_{3}/H_{2}O (300
\mul). Después, la solución se añadió al producto de la Etapa A
(200 mg) en dioxano (4 ml) y se agitó durante 30 min. El material
en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 20:1) para dar 100 mg de producto (56%, MH+
= 251).
Ejemplo preparativo
11.2
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 11.1, Etapas A y B, pero usando
N-metilmetoxilamina, se obtuvo el compuesto del
título (86%, MH+ = 181).
Ejemplo preparativo
11.10
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 1, pero usando
N-hidroxisuccinimida y DMF al 2% en
CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo la amida deseada (33%, M+ = 297).
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, se preparó la amina (99%, MH+ =
267).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
11.11-11.18
Siguiendo los procedimientos indicados en los
Ejemplos Preparativos 11,11 pero usando el ácido carboxílico, la
amina y el reactivo de acoplamiento DCC indicados, se obtuvieron los
productos de amida indicados y se usaron sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo preparativo
12
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo Preparativo 2 Etapa A con la excepción de que se usó
dimetilamina en lugar de
R-(+)-3-pirrolidinol, se preparó el
producto deseado.
Etapa
B
El producto de la etapa A anterior (8 g) se
combinó con yodo (9,7 g), sulfato de plata (11,9 g), EtOH (200 ml) y
agua (20 ml) y se agitó durante una noche. La filtración, la
concentración del filtrado, la redisolución en CH_{2}Cl_{2} y
el lavado con HCl 1 M (ac.) dieron una solución orgánica que se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío para
producir el producto (7,3 g, 57%, MH+ = 337).
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (3,1 g) se
combinó con DMF (50 ml) y MeI (0,6 ml). Se añadió en porciones NaH
(al 60% en aceite mineral, 0,4 g) y la mezcla se agitó durante una
noche. La concentración al vacío produjo un residuo que se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 M (ac.), se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/Hex,
1:1) dio el compuesto deseado (1,3 g, 41%, MH+ = 351).
Etapa
D
El producto de la Etapa D anterior (200 mg),
Zn(CN)_{2} (132 mg),
Pd(PPh_{3})_{4} (130 mg) y DMF (5 ml) se
calentaron a 80ºC durante 48 h, después se enfriaron a temperatura
ambiente y se diluyeron con EtOAc y NH_{4}OH 2 M. Después de
agitar bien, el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro,
se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en
placa preparativa (Sílice, EtOAc/Hex, 1:1) para dar el compuesto
deseado (62 mg, 44%, MH+ = 250).
Etapa
E
Se añadió BBr_{3} (1,3 ml, 1 N en
CH_{2}Cl_{2}) a una solución en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) del
producto de la etapa D anterior (160 mg) y se agitó durante 30 min.
La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío
para dar el compuesto deseado (158 mg, MH^{+} = 236).
Etapa
F
Una mezcla del producto de la etapa E anterior
(160 mg), óxido de platino (al 83%, 19 mg) y EtOH (20 ml) se agitó
en una atmósfera de hidrógeno (172,36-275,79 kPa
825-40 psi)) durante 1,5 h. La filtración a través
de celite y la concentración al vacío produjeron el producto (165
mg, MH+ = 206).
Ejemplo preparativo
12.1
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A con la excepción de que se usaron
3-(metilaminometil)piridina y ácido
3-nitrosalicílico, se preparó el compuesto deseado
(41%).
Etapa
B
El compuesto de la Etapa A anterior (0,3 g) se
diluyó con cloroformo (15 ml) y se agitó con mCPBA (0,4 g) durante 2
h. La purificación por cromatografía en columna (sílice, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}) dio el N-óxido de piridilo (0,32 g, 100%, MH+
= 303,9).
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 11.1, Etapa B, pero usando el producto de la
Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (15%, MH+ =
274).
Ejemplo preparativo
12.2
Etapa
A
Se agitaron ácido
3-nitrosalicílico (4 g) en MeOH (100 ml) y
H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml) a la temperatura de reflujo
durante una noche, se concentraron al vacío, se diluyeron con
CH_{2}Cl_{2} y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
purificación por cromatografía en columna (sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) dio el éster metílico (2,8 g, 65%).
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero usando el producto de la Etapa
A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (95%, MH+ = 167,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12.3
A ácido
morfolina-2-carboxílico (200 mg) en
EtOH (40 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de acetilo (3 ml) y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La
concentración al vacío, la dilución con CH_{2}Cl_{2} y el
lavado con NaHCO_{3} (ac.) dieron el compuesto del título (99%,
MH^{+}= 160,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12.4
A ácido N-Boc
morfolina-2-carboxílico (2 g) en THF
(5 ml) a 0ºC se le añadió una solución de complejo de
borano\cdotTHF (1 N, 10,38 ml) y la mezcla se agitó durante 30
min a 0ºC, y durante 2 h a temperatura ambiente. A la reacción se
le añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para dar 490
mg de producto (26%). Después, el producto se agitó en HCl 4
N/dioxano para dar la sal de amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13
\newpage
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 1 con la excepción de que se usaron dimetilamina
(2 M en THF, 50 ml) y ácido 4-metilsalicílico (15
g), se preparó el compuesto deseado (6,3 g, 35%).
Etapa
B
El producto de la etapa A anterior (1,5 g) se
combinó con yodo (2,1 g), NaHCO_{3} (1,1 g), EtOH (40 ml) y agua
(10 ml) y se agitó durante una noche. La filtración, la
concentración del filtrado, la redisolución en CH_{2}Cl_{2} y
el lavado con HCl 1 M (ac.) dieron una solución orgánica que se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de
sílice, MeOH al 0,5-0,7%/CH_{2}Cl_{2}) dieron el
producto (0,5 g, 20%, MH^{+} = 306).
Etapa
C
Se añadió ácido nítrico (3,8 ml) en AcOH (10 ml)
al producto de la Etapa B anterior (0,8 g) y la mezcla se agitó
durante 40 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido de
color naranja (0,8 g, 92%, MH+ = 351).
Etapa
D
Una mezcla del producto de la etapa C anterior
(800 mg), Pd al 10%/C (100 mg) y EtOH/MeOH (40 ml) se agitó en un
agitador Parr en una atmósfera de hidrógeno (310,26 kPa (45 psi))
durante 1,5 h. La filtración a través de celite y la concentración
al vacío produjeron el producto del título después de la
purificación por cromatografía de placa preparativa (Sílice, MeOH
al 10%/CH_{2}Cl_{2}, saturada con NH_{4}OH) para dar el
producto (92 mg, 22%, MH+ = 195).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A con la excepción de que se usaron
dimetilamina (2 M en THF, 23 ml) y ácido
5-bromosalicílico (5 g), se preparó el compuesto
deseado (4,2 g, 75%, MH+ = 244).
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml)
al producto de la Etapa A anterior (2 g) y la mezcla se agitó
durante 20 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido de
color amarillo (1,9 g, 80%, MH+ = 289).
\newpage
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (1,9 g) se
disolvió parcialmente en EtOH (50 ml). Se añadió HCl conc. en EtOH
(5 ml en 40 ml), seguido de SnCl_{2}.2H_{2}O (5,74 g) y se agitó
a temperatura ambiente durante una noche. La reacción en bruto se
concentró al vacío, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido (185
mg, 9%, MH+ = 259).
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Ejemplo preparativo
13.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A, con la excepción de que se usaron
dimetilamina (2 M en THF, 29 ml) y ácido
5-clorosalicílico (5 g), se preparó el compuesto
deseado (4,5 g, 78%,
MH+ = 200).
MH+ = 200).
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml)
al producto de la Etapa A anterior (2 g) y la mezcla se agitó
durante 20 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido (2,2
g, 88%, MH+ = 245).
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (2,2 g) se
disolvió parcialmente en EtOH (50 ml). Se añadió HCl conc. en EtOH
(5 ml en 40 ml), seguido de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (7,01 g) y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción en
bruto se concentró al vacío, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se
neutralizó con NaOH. La emulsión entera se filtró a través de
celite, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un
sólido (540 mg, 22%, MH+ = 215).
\newpage
Ejemplo preparativo
13.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (10 g), PyBroP (20,52 g) y DIEA
(28 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) y se agitaron a
temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió dimetilamina (2 M en
THF, 55 ml) y la reacción se dejó en agitación durante el fin de
semana. La mezcla se extrajo con NaOH 1 N (ac.) y la fase orgánica
se desechó. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N (ac.), se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró al vacío. El aceite se recogió en éter y
precipitó un sólido, que se trituró en éter para dar 4,45 g de un
sólido (39%,
MH+ = 211).
MH+ = 211).
Etapa
B
El producto de la Etapa A (2,99 g),
K_{2}C0_{3} (9,82 g) y yodometano (8,84 ml) se combinaron en
acetona y se calentaron a reflujo durante una noche. La reacción se
filtró y se concentró al vacío. El aceite se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 3,3 g de un
aceite (99%, MH+ = 225).
Etapa
C
El producto en bruto de la Etapa B (3,3 g) se
agitó con Pd al 10%/C (350 mg) en EtOH (50 ml) en una atmósfera de
gas hidrógeno a 137,89 kPa (20 psi)) durante una noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al
vacío para dar 2,34 g de un sólido (85%, MH+ = 195).
Etapa
D
El producto de la Etapa C (469 mg) se disolvió
en AcOH (6 ml). A la reacción se le añadió gota a gota Br_{2}
1,95 M en AcOH (1,23 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. A la reacción se le añadió NaOH al 50% a 0ºC y la
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se
purificó por cromatografía en placa preparativa (Sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado (298 mg, 23%, MH+
= 273).
\newpage
Etapa
E
Se añadió BBr_{3} (2,14 ml, 1 M en
CH_{2}Cl_{2}) a una solución en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) del
producto de la Etapa D anterior (290 mg) y se agitó durante una
noche. Se formó un sólido y se filtró, se recogió en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se purificó por cromatografía en placa
preparativa (Sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
producto deseado (137 mg, 49%,
MH+ = 259).
MH+ = 259).
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Ejemplo preparativo
13.4
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Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa D
(200 mg) se le añadieron ácido fenilborónico (98 mg), PdCl_{2}
(PPh_{3})_{2} (51 mg) y Na_{2}CO_{3} (155 mg) en
THF/H_{2}O (4 ml/1 ml). La solución se calentó a 80ºC durante una
noche. A la reacción se le añadió EtOAc y se lavó con NaOH 1 N. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía
en placa preparativa (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar 128 mg
de un aceite (65%, MH+ = 271).
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa E y usando el producto de la Etapa A
anterior, se preparó el compuesto deseado (0,1 g, 69%, M+ =
257,1).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo preparativo
13.5-13.7
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 3.4 pero usando el ácido borónico del Ejemplo
Preparativo indicado en la siguiente Tabla, se obtuvieron los
productos de amina.
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Ejemplo Preparativo
13.8
\newpage
Etapa
A
Se combinaron 2-cianofenol (500
mg), azida sódica (819 mg) y clorhidrato de trietilamina (1,73 g) en
tolueno anhidro y se calentaron a 99ºC durante una noche. Después
de enfriar la reacción, el producto se extrajo con H_{2}O. La
capa acuosa se acidificó gota a gota con HCl conc., dando un
precipitado, que se filtró para dar el producto (597 mg, 87%, M+ =
163).
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (0,034 ml) en AcOH (5
ml) al producto de la Etapa A anterior (100 mg) en AcOH y la mezcla
se dejó en agitación durante 1 h. A la reacción se le añadieron
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un
aceite. La trituración en éter dio el producto en forma de un
sólido (12 mg, 9%, MH+ = 208).
Etapa
C
El producto de la etapa C (56 mg) se agitó con
Pd al 10%/C (20 mg) en EtOH/MeOH (15 ml) en una atmósfera de gas
hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a
través de celite y el filtrado se concentró al vacío para dar 29 mg
de un sólido (62%, MH+ = 178).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.9
La amina se preparó siguiendo el procedimiento
descrito en la Solicitud de Patente WO 01/68570.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.10
La amina se preparó siguiendo el procedimiento
descrito en la Solicitud de Patente WO 01/68570.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.11
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo
Preparativo 88.2, Etapa A, se preparó la cetona (6,4 g, 36%).
Etapa
B
A una solución de cetona (1 g) y
2-R-metilbencilamina (0,73 ml) en tolueno anhidro (20 ml) se
le añadió TiCl_{4} 1 N en tolueno (3 ml) a temperatura ambiente
durante 1,5 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró
al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(Hex/EtOAc, 18/1) para dar 800 mg de producto (71%).
Etapa
C
La imina de antes (760 mg) y DBU (800 \mul) se
agitaron sin disolvente durante 4 h. La reacción en bruto se
concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (Hex/EtOAc, 8/1) para dar 600 mg de producto (79%).
Etapa
D
La imina de la Etapa C (560 mg) se disolvió en
éter (8 ml). Se añadió HCl 3 N (5 ml) y se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. La capa de éter se separó y
se concentró al vacío para dar 400 mg del producto de clorhidrato
de amina (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma
similar al Ejemplo Preparativo 13.11, pero usando la
2-S-metilbencilamina en lugar de
2-R-metilbencilamina (69%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A temperatura ambiente, se añadió CsF (60 mg) a
una mezcla de furfuraldehído (1,3 ml) y TMS-CF_{3}
(2,5 g), se agitó a temperatura ambiente (24 h) y se calentó a
reflujo durante 12 h más. Se añadió HCl 3 N (40 ml) y, después de 4
h, la mezcla se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el producto (2,6
g, 100%).
\newpage
Etapa
B
A una solución del alcohol de antes (2,6 g) en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se le añadieron en
porciones reactivo de Dess-Martin (10 g) y 1 gota de
agua. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se
añadió Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (60 ml) y después de agitar
durante una noche, el sólido se retiró por filtración y el filtrado
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. Al residuo se le añadió Éter/hexano (1:2; 30
ml), se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el
producto (2 g, 78%).
Etapa
C
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo Preparativo 13.11, Etapas B, C y D, se preparó la sal de
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
13.15-13.17
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 13.13, pero usando los aldehídos preparados o
disponibles en el mercado, se obtuvieron los productos de amina
ópticamente puros de la siguiente Tabla.
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Ejemplo preparativo
13.18
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluorofenilcetona de acuerdo con los procedimientos descritos en
el Ejemplo Preparativo 13.11, Etapas B, C y D (68%).
Ejemplo preparativo
13.19
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió
3-hidroxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato
de metilo (10,0 g, 42,2 mmol) en 250 ml de acetona. Se añadió
carbonato potásico (30,0 g, 217,4 mmol) seguido de una solución de
yodometano (14,5 ml, 233,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y
se continuó durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se filtró, el sólido material se aclaró con acetona
(\sim200 ml). El filtrado y el aclarado se concentraron a presión
reducida para dar un sólido, que se secó adicionalmente a alto
vacío, produciendo 13,7 g (100%) de
3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato
de metilo (MH+ = 251,0).
Etapa
B
Se disolvió
3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato
de metilo (13,7 g), disponible de la etapa A, en 75 ml de THF, y se
añadió a una solución acuosa 1,0 M de hidróxido sódico (65 ml, 65,0
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A la
mezcla se le añadió gota a gota una solución acuosa 1,0 M de cloruro
de hidrógeno hasta que el pH fue de aproximadamente 2. La mezcla
ácida se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 2, 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se
secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida
para dar un sólido, 10,0 g (100%, en dos etapas) de ácido
3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico
(MH+ = 237,0).
Etapa
C
A una solución en agitación de ácido
3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico
(6,5 g, 27,4 mmol) en 140 ml de CH_{2}Cl_{2}, obtenida de la
etapa B, se le añadieron hexafluorofosfato de
bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol), una
solución 2,0 M de dimetil amina en THF (34,5 ml, 69,0 mmol) y
diisopropiletil amina (12,0 ml, 68,7 mmol). Después de 3 d, la
mezcla se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una
solución acuosa 1,0 M de hidróxido sódico (30 ml x 3) y salmuera (30
ml). La solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró para dar un aceite. Este producto de aceite en bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-hexanos (1:1, v/v). La retirada de
los disolventes produjo un sólido, que se secó adicionalmente a alto
vacío, produciendo 6,76 g (93%) de
N,N-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofeno-carboxamida
(MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
Etapa
D
Un matraz de fondo redondo de tres bocas secado
al horno se equipó con un condensador de reflujo y se cargó
secuencialmente con acetato de paladio (95 mg, 0,42 mmol),
(R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol), carbonato de
cesio (9,2 g; 28,33 mmol) y
N,N-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida
(3,74 g, 14,2 mmol, de la etapa C). La mezcla sólida se lavó
abundantemente con nitrógeno. A la mezcla sólida se le añadió
tolueno (95 ml) seguido de benzofenona imina (3,6 ml, 21,5 mmol). La
mezcla se calentó a reflujo y se continuó durante 10 h. Se añadió
un segundo lote de acetato de paladio (95 mg, 0,42 mmol) y
(R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de
tolueno. El calentamiento a reflujo se continuó durante 14 h. Se
añadió el tercer lote de acetato de paladio (30 mg, 0,13 mmol) y
(R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol) y la reacción se
continuó a 110ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con éter (50 ml) y se filtró a través de una
capa de Celite, aclarando con éter. El filtrado y el aclarado se
concentraron a presión reducida para dar un aceite, que se purificó
dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida usando
CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}-MeOH (200:1)
como eluyentes. La retirada de los disolventes produjo 4,1 g (79%)
del producto de amido-tiofeno difenilimina en forma
de un sólido (MH+ = 365,1).
Etapa
E
A una solución en agitación de tiofeno imina
(5,09 g, 13,97 mmol), obtenida de la etapa D, en 140 ml de
CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadió gota a gota una solución 1,0 M
de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó
durante 3 h mientras la temperatura del baño de refrigeración se
aumentaba lentamente de -78ºC a -15ºC. Se añadieron 100 ml de
H_{2}O, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y
después las dos capas se separaron. La capa orgánica (como A) se
extrajo con H_{2}O (30 ml x 2). La capa acuosa y los extractos
acuosos se combinaron, se lavaron con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se
ajustaron a pH \sim8 usando una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La solución acuosa neutralizada se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 3) y los extractos se lavaron con
salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
presión reducida para dar un sólido de color amarillo claro, 1,49 g
de
N,N-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida
(primer cultivo). La capa orgánica separada previa A y el lavado
orgánico se combinaron y se agitaron con 30 ml de una solución
acuosa 1,0 M de HCl durante 1 h. Las dos capas se separaron, la capa
acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se ajustó a pH
\sim8 usando una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la capa
orgánica separada y el lavado orgánico se combinaron en forma de la
capa orgánica B. La solución acuosa neutralizada se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 4), los extractos se lavaron con salmuera,
se secaron Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida
para dar 0,48 g de un sólido en forma del segundo cultivo del
producto del título. La capa orgánica B de antes se lavó con
salmuera y se concentró para dar un aceite, que se separó por TLC
preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MEON = 50:1) para
producir 0,45 g de un sólido en forma del tercer cultivo del
producto del título. El rendimiento global del producto,
N,N-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida,
es de 2,32 g (89%) (MH+ = 187,0).
Ejemplo preparativo
13.20
Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa
D (1,56 g) en CH_{2}Cl_{2} (55 ml) se le añadió carbonato
potásico (1,8 g) seguido de la adición gota a gota de bromo (0,45
ml). Después de 5 h de mezclado, a la reacción se le añadió agua
(100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que después se lavó con salmuera, bicarbonato
sódico saturado y de nuevo salmuera. La capa orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}) para
producir 1,6 g de producto (83%).
Etapa
B
El producto de antes se hizo reaccionar en el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa C para
dar la amina.
Ejemplo preparativo
13.21
Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.20, Etapa
A (300 mg) en THF (7 ml) a -78ºC se le añadió una solución de
n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,54 ml). Después de 1 h,
se añadió gota a gota yodometano (0,42 ml). Después de 3 h de
agitación a -78ºC, la reacción se calentó a temperatura ambiente
durante una noche. A la reacción se le añadieron cloruro de amonio
saturado y agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} La capa orgánica
se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en placa preparativa
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 70:1 a 50:1) para producir
el producto (111 mg, 43%).
Etapa
B
El producto de antes se hizo reaccionar en el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E
para dar la amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.22
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 (400
mg), Etapa D en CH_{2}Cl_{2}-piridina (14 ml) se
le añadió N-clorosuccinimida (220 mg). La mezcla se
agitó durante 5 h y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera y se concentró
al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en
placa preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 50:1)
para dar 180 mg de producto (64%).
Etapa
B
El producto de antes (274 mg) se hizo reaccionar
en el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa
E para dar la amina (89 mg, 58%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.23
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución en agitación del ácido (630 mg)
del Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa B en CH_{2}Cl_{2} (25 ml)
se le añadió cloruro de oxalilo (235 \mul) seguido de una cantidad
catalítica de DMF (10 \mul). La mezcla se agitó durante 1 h y
después se añadió carbonato potásico (1,8 g) seguido de
3-amino-5-metilisoxazol
(443 mg). La reacción se agitó durante una noche y se interrumpió
con agua (25 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en placa
preparativa (CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto (580 mg,
78%, MH+ = 317,319).
Etapa
B
El ácido de la etapa anterior (750 mg) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo
Preparativo 13.3, Etapa B para producir 625 mg de producto (80%, MH+
= 331).
Etapa
C
El producto de antes se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19,
Etapa D para producir 365 mg de producto (53%).
Etapa
D
El producto de antes se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19,
Etapa E para dar el producto de amina (MH+ = 254).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.25
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 2-metilfurano
(1 g) en éter (30 ml) se le añadió n-BuLi (5,32 ml)
a -78ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y después se
calentó a reflujo a 38ºC durante 1 h. La reacción se enfrió de
nuevo a -78ºC, donde el furil litio se inactivó con
trifluorobutiraldehído y se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió cloruro de amonio saturado y
se extrajo con éter. Se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida para producir el producto puro (2 g, 80%).
Etapa
B
La azida se preparó usando el procedimiento del
Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa B y el alcohol (1 g) de antes y se
usó en bruto para la Etapa C a continuación.
Etapa
C
La amina se preparó usando el procedimiento del
Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa C para producir 400 mg de un
aceite (53%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.26
Etapa
A
Se condensó perfluoroyoduro (3,6 ml) a -78ºC. Se
añadió éter (125 ml) seguido del complejo de metil
litio-bromuro de litio (1,5 M en éter, 18,4 ml).
Después de 15 min, se añadió gota a gota una solución de
5-metilfuraldehído (2,5 ml) en éter. La reacción se
calentó a-45ºC y se dejó en agitación durante 2 h.
Se añadieron cloruro de amonio saturado (30 ml) y agua (30 ml) y se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar 5,86 g de producto
(100%).
Etapa
B
El alcohol de antes se hizo reaccionar para
formar la azida usando el procedimiento indicado en el Ejemplo
Preparativo 75.75 Etapa B.
Etapa
C
La azida de antes se hizo reaccionar para formar
la amina racémica usando el procedimiento indicado en el Ejemplo
Preparativo 75.75 Etapa C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.27
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 13.26, Etapa A, se preparó el alcohol
(100%).
Etapa
B
A una solución del alcohol (500 mg) de la etapa
A anterior en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadieron
N-metil-morfolina monohidrato (575
mg) y una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropil amonio
(76 mg). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con hexano (10 ml) y se
filtró a través de un lecho de sílice, aclarando con
hexano:CH_{2}Cl_{2} (200 ml). El filtrado se concentró al vacío
para dar 350 mg de producto (70,7%).
Etapa
C
La cetona (1,19 g) de la Etapa B se disolvió en
THF (9,5 ml) y se enfrió a 0ºC. A la solución se le añadió una
solución de S-metil oxazoborolidina (1 M en tolueno,
1 ml) seguido de una solución de borano complejado con sulfuro de
dimetilo (9,5 ml, 2 M en THF). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30
min y continuó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se
enfrió de nuevo a 0ºC y a la mezcla se le añadió gota a gota metanol
(15 ml). Después de 30 min, la mezcla se concentró al vacío para dar
un residuo oleoso.
El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. Se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (Hex/CH_{2}Cl_{2}, 1:1)
para producir 1,14 g de un aceite (67%).
Etapa
D
El alcohol (1,14 g) de antes se hizo reaccionar
para formar la azida usando el procedimiento indicado en el Ejemplo
Preparativo 75.75 Etapa B.
Etapa
E
La azida (1,11 g) de antes se agitó con Pd al
10%/C (280 mg) en EtOH (40 ml) en una atmósfera de gas hidrógeno
durante una noche. La reacción se filtró a través de celite y el
filtrado se concentró al vacío para dar 700 mg de producto
(70%).
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Ejemplo preparativo
13.28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución en agitación de
1-(2-tienil)-1-propanona
(3 g) en anhídrido acético (6 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
una solución de ácido nítrico fumante en ácido acético (2 ml en 10
ml). Después de 30 min, la reacción se calentó a temperatura
ambiente y se dejó en agitación durante 5 h, momento en el que
precipitó un sólido. A la reacción se le añadió hielo y el sólido
se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (Hex/CH_{2}Cl_{2}, 3:1 y 2:1) para producir 800 mg
del producto deseado (20%).
Etapa
B
El compuesto de nitro-tiofeno
anterior (278 mg) se redujo usando el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B para dar 54 mg de producto
(23%).
Etapa
C
La amina anterior (395 mg), TEA (1 ml) y cloruro
de metanosulfonilo (0,5 ml) se combinaron en CH_{2}Cl_{2} (35
ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se
interrumpió con bicarbonato sódico saturado (15 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para producir el producto (854 mg,
100%).
Etapa
D
Al producto anterior (854 mg) en THF (25 ml) se
le añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio
(1 M en THF, 2,8 ml). La mezcla se agitó durante una noche, después
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con cloruro de
amonio y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para producir el producto (2,36 g, >
100%).
Etapa
E
La cetona (2,36 g) anterior se hizo reaccionar
mediante el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 88.2,
Etapa B para producir 547 mg de producto (86,6%).
\newpage
Etapa
F
Al producto de la etapa E (310 mg) en
dimetoxietano (12 ml) se le añadió gota a gota una solución de LAH
(1 M en éter, 3,8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una
noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron
gota a gota SiO_{2} así como agua (1 ml) y se dejó en agitación
durante 15 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al
vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en placa
preparativa (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 15:1) para dar el producto de
amina (40 mg, 14%).
Ejemplo preparativo
14
Etapa
A
Se calentaron
3-nitro-1,2-fenilenodiamina
(10 g), nitrito sódico (5,4 g) y ácido acético (20 ml) a 60ºC
durante una noche, después se concentraron al vacío, se diluyeron
con agua y se extrajeron con EtOAc. El producto precipitó de la
fase orgánica (5,7 g) en forma de un sólido y se usó directamente en
la etapa B.
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (2,8 g) se
agitó con Pd al 10%/C (0,3 g) en MeOH (75 ml) en una atmósfera de
gas hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a
través de celite y el filtrado se concentró al vacío, para dar el
producto (2,2 g, MH+ = 135).
Ejemplo preparativo
15
Etapa
A
Se preparó ácido
N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico
de acuerdo con métodos conocidos, véase: Yu. A. M.; Andreeva, M.
A.; Perevalov, V. P.; Stepanov, V. I.; Dubrovskaya, V. A.; y Seraya,
V. I. en Zh. Obs. Khim. (Journal of General Chemistry of the USSR)
1982, 52, 2592, y referencias citadas en ellos.
Etapa
B
A una solución de ácido
N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico
(2,0 g), disponible de la etapa A, en 65 ml de DMF anhidra se le
añadieron hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop,
4,60 g), dimetil amina (10 ml, 2,0 M en THF) y diisopropiletil
amina (5,2 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó durante 26 h y se
concentró a presión reducida para dar un residuo oleoso. Este
residuo se trató con una solución acuosa 1,0 M de NaOH y se extrajo
con acetato de etilo (50 ml x 4). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron con
Na_{2}SO_{4} anhidro. La retirada de los disolventes produjo un
aceite, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-Me-OH
(20:1), para dar 1,09 g del producto de amida (48%, MH+ =
232,0).
Etapa
C
A una solución de la amida (0,67 g), obtenida en
la etapa B, en 8 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC se le
añadió en pequeñas porciones nitrato potásico (1,16 g). El baño de
refrigeración se retiró y la mezcla se calentó a 110ºC durante 6 h.
Después de enfriar a 25ºC, la mezcla se vertió en 80 ml de H_{2}O
y se usaron 20 ml más de H_{2}O como aclarado. La mezcla acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 4). Los extractos combinados
se lavaron con salmuera (50 ml), una solución acuosa sat. de
NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron con
Na_{2}SO_{4}. La evaporación el disolvente dio un aceite, que
solidificó después de un periodo de reposo. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (1:0; 50:1 y 40:1). La
retirada de los disolventes produjo 0,521 g (65%) del producto en
forma de un sólido (MH+ = 277,1).
Etapa
D
El producto (61 mg) obtenido en la etapa C se
disolvió en 3 ml de THF. A esta solución a -78ºC se le añadió gota
a gota por la pared interior del matraz una solución 1,6 M de
n-butil litio en hexano. Después de 45 min, se
añadió una solución de borato de metilo (0,1 ml) en THF (1,0 ml).
Después de 1,5 h, a la mezcla fría se le añadió una solución de
ácido acético en THF (0,25 ml, 1:10 v/v). La agitación se continuó
durante 10 min y se añadió una solución acuosa al 30% en peso de
peróxido de hidrógeno (0,1 ml). 20 minutos después, se añadió una
porción adicional de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno
(0,05 ml). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a
25ºC durante 36 h. La mezcla se vertió en 30 ml de H_{2}O y la
mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 4). Los
extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), una
solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml). La
capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión
reducida para dar un residuo, que después se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (20:1) para dar el producto
hidroxilado (5 mg, 10%, MH+ = 215,3).
Etapa
E
Tratando el producto hidroxilado de la Etapa E
con H_{2} en las condiciones de paladio al 10% sobre carbono en
etanol, se obtendría el compuesto de hidroxil-amino
deseado.
Ejemplo preparativo
16
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C con la excepción de que se usó
el compuesto conocido, puede prepararse el producto
4-metil-pirimidin-5-ol.
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento de oxidación similar
al usado en el Ejemplo Preparativo 15, Etapa A con la excepción de
que se usó el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el
producto.
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 11, Etapa A con la excepción de que se usó
el compuesto de la Etapa B anterior, puede prepararse el
producto.
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 12, Etapa F con la excepción de que se usó
el compuesto de la Etapa C anterior, puede prepararse el
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 11, Etapa A con la excepción de que se usó
el ácido 4-hidroxinicotínico conocido, puede
prepararse el producto.
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C con la excepción de que se usó
el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el
producto.
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 12, Etapa F con la excepción de que se usó
el compuesto de la Etapa C anterior, puede prepararse el
producto.
\newpage
Ejemplo preparativo
18
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C con la excepción de que se usó
el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse el
producto.
Etapa
B
La agitación del compuesto de la Etapa A
anterior, un catalizador de Pt o Pd adecuado y EtOH en una atmósfera
de hidrógeno (1-4 atm) puede prepararse el
producto.
Ejemplo preparativo
19
El producto del Ejemplo Preparativo 3 (14,6 g)
disuelto en EtOH absoluto (100 ml) se añadió gota a gota durante 4
horas a una solución etanólica agitada (100 ml) de escuarato de
dietilo (19 ml, 128 mmol). Después de 5 días, la mezcla de reacción
se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al
0-5%/CH_{2}Cl_{2}), dando el producto (65%, MH+
= 305, p.f. = 178,6ºC).
Ejemplo preparativo
19.1
La amina del Ejemplo Preparativo 3 (5 g) y
escuarato de dimetilo (3,95 g) en MeOH se agitaron durante una
noche. El producto precipitado se filtró para dar 6,32 g de sólido
(78%, MH+ = 291,1)
Ejemplo preparativo
20-23.14
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 19 pero usando la amina del Ejemplo Preparativo
indicado en la siguiente Tabla, se obtuvieron los intermedios de
ciclobutenodiona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
23.16-23.24
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 19 pero usando la amina del Ejemplo Preparativo
indicado en la siguiente Tabla, se obtuvieron los productos
intermedios de ciclobutenodiona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una solución de aminoácido N-protegido
(1,5 g, 6,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a temperatura
ambiente se le añadieron DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmol) y PyBrop (3,4 g,
6,9 mmol) seguido de MeNH_{2} (6,9 ml, 13,8 mmol, 2,0 M en
CH_{2}Cl_{2}). La solución resultante se agitó durante 18 h a
temperatura ambiente (hasta que el análisis por TLC indicó que la
reacción se había completado). La mezcla resultante se lavó
secuencialmente con ácido cítrico al 10% (3 x 20 ml), NaHCO_{3}
ac. sat. (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (40:1) para producir
1,0 g (63% de rendimiento) de un sólido.
Etapa
B
A un matraz de fondo redondo cargado con la
amida N-protegida (1,0 g, 4,35 mmol) (de la Etapa A) se le
añadió HCl 4 N/dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (20 ml) y
se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trató con
Et_{2}O (2 x 20 ml) y se concentró a presión reducida para
producir 0,72 g (\sim100% de rendimiento) del producto en bruto
en forma de la sal HCl. Este material se llevó a continuación sin
purificación ni caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
25-33.1
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 24 pero usando las aminas y aminoácidos
N-protegidos disponibles en el mercado en la siguiente
Tabla, se obtuvieron los productos de amino y clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
33.2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se suspendieron BOC-valina (45
mg) y PS-carbodiimida (200 mg) en CH_{2}Cl_{2}
(4 ml). Después de la adición de la solución de
CH_{2}Cl_{2}-amina (0,138 N, 1 ml), la mezcla se
agitó durante una noche. La solución se filtró, la resina se lavó
con más cantidad de CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se concentró al
vacío para producir el producto, que se llevó a continuación
directamente en la Etapa B.
Etapa
B
El material en bruto de la Etapa A se disolvió
en HCl 4 N/dioxano (2,5 ml) y se agitó durante 2 h. La reacción se
concentró al vacío para producir el clorhidrato de amina deseado,
que se usó directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
33.3-33.47
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 33,2 pero usando los aminoácidos
N-protegidos disponibles en el mercado en la
siguiente Tabla, se obtuvieron los productos de clorhidrato de
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo Preparativo
34
A una solución de
3-clorobenzaldehído (2,0 g, 14,2 mmol) en THF (5 ml)
a 0ºC se le añadió gota a gota LiN(TMS)_{2} (17,0
ml, 1,0 M en THF) y la solución resultante se agitó durante 20 min.
Se añadió gota a gota EtMgBr (6,0 ml, 3,0 M en Et_{2}O) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (50
ml) y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 volúmenes).
Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión
reducida.
El residuo en bruto se agitó con HCl 3 M (25 ml)
durante 30 min y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
x 15 ml) y las capas orgánicas se desecharon. La capa acuosa se
enfrió a 0ºC y se trató con gránulos de NaOH sólido hasta que se
alcanzó pH = 10. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
15 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se
lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida para producir 1,6 g (66% de
rendimiento) de la amina en bruto en forma de un aceite (MH^{+}
170). Se determinó que este material tenía una pureza >90% y se
usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.1
El aldehído (3,5 g) y HCl conc. (20 ml) se
combinaron y se agitaron durante una noche a 40ºC. La mezcla de
reacción se vertió en agua fría, se extrajo con éter, se lavó con
NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró al vacío para dar 1,76 g de producto
(55%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.2
Se burbujeó cloro en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}
a 10ºC. El aldehído (3,73 ml) se cargó con 50 ml de CHCl_{3} y
después se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones AlCl_{3}, seguido
de la solución de cloro y se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se vertió en 150 ml de hielo
y 50 ml de HCl 3 N y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (40/1 de Hex/EtOAc) para producir 1,5 g del producto
puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.3
\newpage
Etapa
A
La cetona (3,25 g) se hizo reaccionar siguiendo
el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 88.2, Etapa B
para dar la oxima (3,5 g, 99%).
Etapa
B
El producto de la etapa A (1,2 g) se agitó con
AcOH (3 ml) y Pd/C (al 10%, 300 mg) en EtOH (40 ml) en una
atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se
filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El
material en bruto se disolvió en éter y se lavó con NaOH 2 N y la
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y
se concentró al vacío para dar el producto (960 mg, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una suspensión de NaH (1,45 g) en DMF (25 ml)
en una atmósfera de nitrógeno se le añadió
p-bromofenol (5 g) a 0ºC. Después de agitar durante
20 min, se añadió BrCH_{2}CH(OEt)_{2} (5,3 ml) y
la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La solución se
enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo (80 ml) y se extrajo
con éter. La capa de éter se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó
con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 8,4 g del
producto en bruto (100%).
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (8,4
g) en benceno (50 ml) se le añadió ácido polifosfórico (10 g). La
mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a
0ºC, se vertió en agua enfriada con hielo (80 ml) y se extrajo con
éter. La capa de éter se lavó con bicarbonato sódico saturado y
salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
para dar 4,9 g del producto en bruto (85%).
Etapa
C
A una solución del producto de la Etapa B (2 g)
en éter (20 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota
t-BuLi. Después de agitar durante 20 min, se añadió
gota a gota DMF (950 mg) y la mezcla se agitó a -25ºC durante 3 h y
después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió cloruro de amonio saturado y la solución se extrajo con
éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4},
se filtró y se concentró al vacío para dar 980 mg del producto en
bruto (67%).
Etapa
D
A una solución de aldehído (400 g) en éter (10
ml) se le añadió gota a gota LiN(TMS)_{2} (1 M en
THF, 3,3 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 30 min y se
añadió gota a gota EtMgBr (3 M en THF, 1,83 ml). La reacción se
calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a 0ºC, se interrumpió
con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. El éter se
agitó con HCl 3 N (20 ml) y después la capa acuosa se basificó con
gránulos de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con
salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
para dar 220 mg de producto (46%).
\newpage
Ejemplo preparativo
34.5
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 34.4 Etapas A a D, pero usando
m-bromofenol (8 g), se formaron ambas aminas y se
separaron por cromatografía de placa preparativa
(63-65%, MH+ = 175).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.6
A una solución de
3-metil-tiofeno (5 g) en éter (50
ml) se le añadió gota a gota una solución de n-BuLi
(1,6 M en hexano, 32 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a
temperatura ambiente. Después, se añadió DMF (5,1 ml) y se dejó en
agitación durante una noche. La mezcla se vertió en cloruro de
amonio saturado y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (EtOAc/Hex 20:1) para producir 5,27 g de un aceite
(84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.7
Etapa
A
A una solución de
4-bromo-2-furaldehído
(4 g) en MeOH (75 ml) se le añadieron ortoformiato de trimetilo (3,8
ml) y una cantidad catalítica de ácido p-tolueno
sulfónico (195 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h.
La reacción se enfrió y se añadió carbonato potásico. La mezcla se
filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se
concentró al vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se
filtró. El filtrado se concentró de nuevo al vacío para dar 4,03 g
de producto (80%).
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (2,02
g) en THF (80 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,4 ml) y se agitó durante
1,5 h. Se añadió una solución de yodometano (1,7 ml) y se dejó en
agitación durante 2,5 h a -60ºC. El baño de refrigeración se retiró,
se añadió cloruro de amonio saturado y se dejó en agitación durante
10 min. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para
producir 1,34 g del producto en bruto.
\newpage
Etapa
C
El producto de la Etapa B (1,43 g) se disolvió
en acetona (50 ml) y se trató con una cantidad catalítica de ácido
p-tolueno sulfónico (80 mg). La mezcla se calentó a
reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió y se añadió carbonato
potásico sólido. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de
sílice y el filtrado se concentró al vacío para dar 1,246 g del
producto en bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.8
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con
EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó con MgSO_{4},
se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida (Hex/EtOAc, 6:1) para
producir 3,6 g de producto (90%).
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (3,6
g) en tolueno (16 ml) se añadió hidruro de tributilestaño (5,4 ml)
seguido de AlBN (555 mg). La mezcla se calentó a 85ºC durante 3,5 h.
Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se separó por
cromatografía en columna ultrarrápida (Hex/EtOAc, 7:1) para producir
2,06 g de producto (73%).
Etapa
C
A una solución de producto de la Etapa B (2,05
g) en THF (60 ml) a 0ºC se le añadió una solución de LAH (1 M en
éter, 12,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 min. Se añadieron agua y NaOH 1 M hasta que se formó un
precipitado, se diluyó con EtOAc, se agitó durante 30 min y después
se filtró a través de una capa de celite. El filtrado orgánico se
concentró al vacío para dar 1,56 g de producto (93%).
Etapa
D
A una solución de producto de la Etapa C (2,15
g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió oxidante de
Dess-Martin (7,26 g) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y
se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con éter (200 ml). La
capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite y
un sólido. El material se extrajo con éter y se filtró. Cristalizó
una pequeña cantidad de sólido del filtrado, se filtró de nuevo y
el filtrado se concentró al vacío para dar 2,19 g de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.9
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de ácido carboxílico (5 g) en
CH_{2}Cl_{2} (400 ml) a 0ºC se le añadieron
N(OCH_{3})CH_{3}\cdotHCl (11,5 g), DEC (15,1
g), HOBt (5,3 g) y NMM (43 ml) y se agitó durante 14 h. La mezcla se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la capa orgánica se lavó con
HCl al 10%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para producir 5,74 g del
producto en bruto (85%).
Etapa
B
A una solución de yodoetano (0,56 ml) en éter (5
ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de
t-BuLi (1,7 M en pentano, 8,3 ml). La mezcla se
calentó a temperatura ambiente durante 1 h y se transfirió a un
matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con el producto de la
Etapa A (1 g) en THF (12 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 h y a 0ºC durante 2 h más. Se añadió gota a gota HCl 1 M
seguido de CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío para producir 620 mg de producto (76%).
Etapa
C
A una solución del producto de la Etapa B (620
mg) en THF/MeOH (10:1) a 0ºC se le añadió en una porción NaBH_{4}
(250 mg). La mezcla se agitó durante una noche a 0ºC, se concentró
al vacío y el material en bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío para producir 510 mg de producto.
Etapa
D
El material anterior se hizo reaccionar en los
procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 75.75 Etapas B y
C para producir 170 mg del producto de amina (28%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.10
\vskip1.000000\baselineskip
La amina anterior se preparó de forma análoga a
los procedimientos indicados en la Patente WO 96/22997 pág. 56,
pero usando etilglicina en lugar de bencilglicina en el acoplamiento
de DCC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.11
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Al compuesto nitro (3,14 g) y ciclohexilmetanol
(1,14 g) en THF (50 ml) se les añadió PPH_{3} (4,72 g) y se
enfriaron a 0ºC. Se añadió gota a gota azadicarboxilato de
diisopropilo (3,15 ml) y se dejó en agitación durante una noche. La
reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (Hex/EtOAc, 30:1) para dar el producto (3,3
g), que se llevó a continuación directamente a la siguiente
etapa.
Etapa
B
Al producto de la etapa A (3,3 g) en EtOH (50
ml) se le añadió Pd al 10%/C (1,7 g) en una atmósfera de hidrógeno
a 379,22 kPa (55 psi) y se dejó en agitación durante una noche. La
reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para
dar 3,2 g de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de ácido (2 g) en éter (20 ml) se
le añadió gota a gota a una suspensión de LiAIH_{4} (350 mg) en
éter (15 ml) a 0ºC. La solución se calentó a reflujo durante 3 h y
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió KOH al
5% y la reacción se filtró, se extrajo con éter, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto
(1,46 g, 79%, MH+ = 166).
Etapa
B
A una solución del alcohol de antes (1,46 g) en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se le añadieron en
porciones reactivo de Dess-Martin (5,6 g) y una gota
de agua y se dejó en agitación durante el fin de semana a
temperatura ambiente. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} al 10%, se
agitó durante 20 min, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
concentró al vacío para producir 1,1 g de producto (76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.13
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó en el
procedimiento indicado en la Patente EP 0 555 153 A1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.14
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído (500 mg) de antes se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.4,
Etapa A para producir 372 mg de producto (76%).
\newpage
Ejemplos preparativos
35-51.20
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 34 pero usando los reactivos de Grignard y
aldehídos disponibles en el mercado indicados en la siguiente
Tabla, se obtuvieron los productos de amina que se muestran a
continuación.
\newpage
Ejemplos preparativos
51.25-51.31
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 34 pero usando los reactivos de Grignard y aldehídos
disponibles en el mercado indicados en la siguiente Tabla, se
obtuvieron los productos de amina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla de 2-(trifluoroacetil)tiofeno
(2 ml, 15,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,2 g, 2 equiv.),
diisopropiletilamina (5,5 ml, 2 equiv.) y MeOH (50 ml) se agitó a la
temperatura de reflujo durante 48-72 h y después se
concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con
KH_{2}PO_{4} al 10% y se secó sobre Na_{2}SO_{4} (anhidro).
La filtración y la concentración produjeron la oxima deseada (2,9 g,
96%) que se usó directamente en la Etapa B sin purificación
adicional.
Etapa
B
A una mezcla del producto de la Etapa A anterior
en TFA (20 ml) se le añadió en porciones polvo de Zn (3 g, 3 equiv.)
durante 30 min y se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
El sólido se filtró y la mezcla se redujo al vacío. Se añadió NaOH
acuoso (2 M) y la mezcla se extrajo varias veces con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto deseado
(1,4 g, 50%).
\newpage
Ejemplos preparativos
53-61
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 52 pero usando las cetonas disponibles en el
mercado indicadas en la siguiente Tabla, se obtuvieron las
siguientes aminas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada
(0-5ºC) de
L-\alpha-(2-tienil)glicina
(0,5 g) y LiBH_{4} (2 M en THF, 3,8 ml) en THF anhidro (10 ml) se
le añadió lentamente una solución en THF (5 ml) de yodo (0,8 g).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla
se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió gota a gota MeOH hasta que
cesó el desprendimiento de gas y después de 30 min, la mezcla se
evaporó. El residuo oleoso se agitó en 20 ml de KOH durante 4 h, se
diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc.
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir una mezcla
en bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida
(EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}, sílice) produjo el producto (0,3 g,
63%, MH^{+}= 144).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
63
\vskip1.000000\baselineskip
Se secó CeCl_{3}-7H_{2}O a
140-150ºC durante 22 h. A este sólido se le añadió
THF (80 ml, anhidro) y después de agitar durante 2 h, la
suspensión se enfrió a -78ºC y se le añadió metil litio durante 30
min. Después de agitar durante 30 min más, se añadió
2-tiofenocarbonitrilo disuelto en THF anhidro (4,5
ml) y la mezcla resultante se agitó durante 4,5 h más a -78ºC. Se
añadió NH_{3} acuoso concentrado (25 ml) y la mezcla se calentó a
temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se
extrajo con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtró y se concentró al vacío para producir una mezcla en bruto.
La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al
5%, CH_{2}Cl_{2}, sílice) produjo el producto deseado (1,2 g,
62%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de (D)-valinol
(4,16 g, 40,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a 0ºC se le añadió
MgSO_{4} (20 g) seguido de la adición gota a gota de
3-fluorobenzaldehído (5,0 g, 40,3 mmol). La solución
heterogénea se agitó a 0ºC durante 2 h y se dejó calentar a
temperatura ambiente y en agitación durante una noche (14 h). La
mezcla se filtró y el agente secante se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2
x 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para producir
8,4 g (100%) de un aceite que se llevó a la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Etapa
B
A una solución de la imina (8,4 g, 40,2 mmol) de
la Etapa A en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a temperatura ambiente se le
añadió Et_{3}N (6,2 ml, 44,5 mmol) seguido de la adición gota a
gota de TMSCl (5,7 ml, 44,5 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h a
temperatura ambiente, después de lo cual el precipitado que se había
formado se retiró por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2
x 10 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida y
se recogió en Et_{2}O/hexano (1:1/150 ml). El precipitado se
retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida
para producir 10,1 g (89%) de la imina protegida en forma de un
aceite. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa
C
A una solución de EtI (4,0 g, 25,6 mmol) en
Et_{2}O (40 ml) a -78ºC se le añadió t-BuLi (30,1
ml, 51,2 mmol, 1,7 M en pentano) y la mezcla se agitó durante 10
min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante
1 h y se enfrió de nuevo a -40ºC. Se añadió gota a gota una solución
de la imina (6,0 g, 21,4 mmol) de la Etapa B en Et_{2}O (30 ml)
mediante un embudo de adición para producir una mezcla de color
naranja brillante. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a
-40ºC, después se añadió HCl 3 M (50 ml) y la mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y las capas
se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 ml) y
las capas orgánicas se combinaron y se desecharon. La capa acuosa se
enfrió a 0ºC y se trató cuidadosamente con gránulos de NaOH sólido
hasta que se alcanzó pH = 12. La capa acuosa se extrajo con
Et_{2}O (3 x 30 ml) y las capas combinadas se lavaron con salmuera
(1 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró a presión reducida para producir 4,8 g (94% de
rendimiento) de la amina en forma de un aceite. Este material se
llevó en bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
D
A una solución de la amina (4,5 g, 18,8 mmol) de
la Etapa C en MeOH (80 ml) a temperatura ambiente se le añadió
MeNH_{2} (25 ml, 40% en agua) seguido de la adición de una
solución de H_{5}IO_{6} (14,0 g, 61,4 mmol) en H_{2}O (25
ml). La mezcla heterogénea se agitó durante 1,5 h (hasta que la
reacción se completó por TLC) y el precipitado se retiró por
filtración. El filtrado resultante se diluyó con agua (50 ml) y la
mezcla se extrajo con Et_{2}O (4 x 60 ml). Las capas orgánicas
combinadas se concentraron hasta alcanzar un volumen de \sim30
ml, después de lo cual se añadió HCl 3 M (75 ml). La mezcla se agitó
durante una noche (12 h a temperatura ambiente) después de que la
mezcla se concentrara para retirar los volátiles. La capa acuosa se
extrajo con Et_{2}O (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se
desecharon. La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se trató cuidadosamente
con gránulos de NaOH sólido hasta que se alcanzó un valor de pH de
\sim12. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 60 ml) y las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}). La capa orgánica
se concentró a presión reducida para producir 2,8 g (97% de
rendimiento) de la amina deseada en forma de un aceite [MH+ 154]. Se
probó que este compuesto tenía una pureza >85% por ^{1}H RMN y
se usó en bruto en la etapa de acoplamiento posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
65-75.10
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 64 pero usando los amino alcoholes, reactivos
de litio y aldehídos disponibles en el mercado en la siguiente
Tabla, se obtuvieron los productos de amina ópticamente puros de la
siguiente Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
75.11-75.59
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 64 pero usando los amino alcoholes, reactivos
de organolitio y aldehídos preparados o disponibles en el mercado en
la siguiente Tabla y usando la amina en bruto, se obtuvieron los
productos de amina ópticamente puros de la siguiente Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo preparativo
75.75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de aldehído (2,5 g) en éter (50
ml) a 0ºC se le añadió gota a gota EtMgBr (4,56 ml). La mezcla
heterogénea se agitó durante 2 h a 0ºC y después se vertió en un
vaso de precipitados de cloruro de amonio saturado (25 ml), hielo y
CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Después de agitar la mezcla bifásica
durante 10 min, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
para producir el producto (2,41 g, 95%).
Etapa
B
A una solución del alcohol de la Etapa A
anterior (1 g) en tolueno a temperatura ambiente se le añadió DPPA.
La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió DBU y se dejó en agitación
durante 12 h a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la
capa orgánica se lavó con agua y HCl 1 N, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó
por cromatografía de placa preparativa (20/1 de hexano/EtOAc) para
dar el producto (840 mg, 75%).
Etapa
C
A una solución de la azida (730 mg) de la Etapa
B anterior en THF (7 ml) se le añadió PPh_{3} (1 g). La solución
heterogénea se agitó durante 12 h, después de lo cual se añadió agua
(1,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Al residuo se
le añadieron éter y HCl 1 N. La capa acuosa se enfrió a 0ºC, se
basificó con gránulos de NaOH y se extrajo con éter. La capa de
éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
para producir el producto (405 mg, 62%).
Etapa
D
A una solución de azida en THF a -10ºC se le
añadió en porciones LiAIH_{4}. La solución heterogénea se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a reflujo
durante 4 h. La solución se enfrió a 0ºC y agua y a la reacción se
le añadieron NaOH 2 M y éter. La mezcla se filtró a través de una
capa de celite. El filtrado se trató con HCl 3 N. La capa acuosa se
enfrió a 0ºC, se basificó con gránulos de NaOH y se extrajo con
éter. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para producir el producto.
\newpage
Ejemplo preparativo
75.76-75.90
Siguiendo un procedimiento similar al indicado
en el Ejemplo Preparativo 75.75, y usando el procedimiento de
reducción indicado, se obtuvieron las siguientes aminas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Med. Chem. 1996, 39,
3319-3323.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76.1
Etapa
A
A una solución de la amina del Ejemplo
Preparativo 75.90 (2,22 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se le
añadió TEA (3,03 ml) seguido de BOC_{2}O (2,85 g). La mezcla
heterogénea se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una
noche. A la reacción se le añadió ácido cítrico al 10% y las capas
se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico
saturado y salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. El material en bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (10:1 de Hex/EtOAc) para
producir 2,7 g de un aceite (81%).
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
Preparativo 13.4, Etapa A, pero usando el producto de la Etapa A
anterior (450 mg) y ácido 3-tiofeno borónico (284
mg), se preparó el producto (325 mg, 71%).
Etapa
C
Al producto de la Etapa B (325 g) se le añadió
HCl 4 M en dioxano (1,31 ml) y se dejó en agitación durante 1 h. La
reacción se concentró al vacío, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se
concentró de nuevo al vacío. Este procedimiento se repitió 5 veces
para producir un semisólido (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76.2-76.3
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 76.1, pero usando los ácidos borónicos
disponibles en el mercado, se prepararon las aminas indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76.10
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El producto del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa
A (2,5 g) se hizo reaccionar a través del Ejemplo Preparativo
13.11, Etapa B para dar la cetona (1,93 g, 78%).
Etapa
B
A una solución de cetona de la Etapa A anterior
(500 mg) en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
S-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(0,98 ml) seguido de BH_{3}\cdotMe_{2}S (1,48 ml). La mezcla
se agitó a 0ºC durante 2 h y se dejó calentar a temperatura
ambiente y en agitación durante una noche. La mezcla se enfrió a 0ºC
y se trató con MeOH (10 ml). Después de agitar durante 20 min, la
reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 M, bicarbonato sódico
saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por
cromatografía de placa preparativa (4:1 de v) para producir 650 mg
de un aceite (89%).
Etapa
C
El alcohol quiral de la Etapa B anterior se hizo
reaccionar a través del Ejemplo Preparativo 75.75 Etapa B para dar
la azida.
Etapa
D
La azida de la Etapa C anterior se hizo
reaccionar a través del Ejemplo Preparativo 15.75 Etapa C para dar
el producto de amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76.11
El compuesto deseado se preparó como en el
Ejemplo Preparativo 76.10, pero usando la
R-2-metil-CBS-oxazaborolidina
en la etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
77
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Med. Chem. 1996, 39,
3319-3323.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
78
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,
181-183.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
78.1
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Organometallic Chem.
Ejemplo preparativo
79
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,
181-183.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
80
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en a) Synthesis 1987,
998-1001, b) Synthesis 1996,
641-646 y c) J. Med. Chem. 1991, 34,
2176-2186.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
81
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en a) Synthesis 1987,
998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646
y c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
82
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Med. Chem. 1988, 31,
2176-2186.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
83
A una solución de ácido carboxílico (1,5 g, 7,89
mmol) en H_{2}O/acetona (1:10/12 ml en total) a 0ºC se le añadió
Et_{3}N (1,43 ml, 10,3 mmol) seguido de la adición de
cloroformiato de etilo (0,83 ml, 8,68 mmol). La mezcla resultante
se agitó durante 30 min, después de lo cual se añadió gota a gota
una solución de NaN_{3} (0,77 g, 11,8 mmol) en H_{2}O (2 ml).
La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1 h a 0ºC y
después se añadieron agua fría (5 ml) y Et_{2}O
(10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se añadió tolueno (20 ml) y las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida hasta alcanzar un volumen de 20 ml. Se añadió t-BuOH (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se recogió en HCl 3 M (30 ml) y se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con Et_{2}O (3 x 15 ml). La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se añadieron gránulos de NaOH sólido hasta que se alcanzó un valor de pH de \sim12. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir 0,78 g (61% de rendimiento) de un aceite [MH+ 162]. Este material se usó sin purificación adicional.
(10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se añadió tolueno (20 ml) y las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida hasta alcanzar un volumen de 20 ml. Se añadió t-BuOH (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se recogió en HCl 3 M (30 ml) y se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con Et_{2}O (3 x 15 ml). La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se añadieron gránulos de NaOH sólido hasta que se alcanzó un valor de pH de \sim12. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir 0,78 g (61% de rendimiento) de un aceite [MH+ 162]. Este material se usó sin purificación adicional.
Ejemplo preparativo
84
El análogo de ciclopropilo correspondiente se
preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo
Preparativo 83.
Ejemplo preparativo
85
El análogo de ciclohexilo correspondiente se
preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo
Preparativo 83.
Ejemplo preparativo
86
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Org. Chem. 1978, 43,
892-898.
Ejemplo preparativo
87
Una mezcla de (R)-(+)fenilpropanolamina (8,2 g),
3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(10 g) y EtOH absoluto (75 ml) se agitó a 0-25ºC
durante 12 h. La filtración y la concentración del filtrado dieron
un jarabe que se enfrió en el congelador para dar un sólido. La
trituración del sólido con éter dietílico dio el producto deseado
(10,5 g, 71%,
MH+ = 260).
MH+ = 260).
\newpage
Ejemplo preparativo
87.1
Se combinaron
(R)-1-fenil propilamina (4,82 ml) y
3,4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(5,03 g) en Me-OH
(40 ml) y se agitaron durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:40) para producir 2,75 g de producto (31%, MH+ = 246).
(40 ml) y se agitaron durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:40) para producir 2,75 g de producto (31%, MH+ = 246).
Ejemplo preparativo
88
Una mezcla de
(S)-(+)-3-metil-2-butilamina
(3,0 g),
3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(5 g) y EtOH absoluto (100 ml) se agitó a 0-25ºC
durante 12 h. La filtración y la concentración del filtrado dieron
un jarabe que solidificó después de la dilución con Et_{2}O. La
trituración del sólido con éter dietílico dio el producto deseado
en forma de un sólido (4,4 g, 72%, MH^{+} = 212).
Ejemplo preparativo
88.1
Una mezcla de la amina del Ejemplo Preparativo
75.1 (370 mg),
3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(0,39 ml) y EtOH absoluto (5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La purificación por cromatografía de placa
preparativa (EtOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el producto
deseado (263 mg, 37%).
jemplo preparativo
88.2
Etapa
A
Se disolvió 2-metiltiofeno (3 g)
en THF y se enfrió a -40ºC. Se añadió gota a gota
N-butil litio (2,5 M en hexano, 12,24 ml) y se dejó
en agitación a -40ºC durante 30 min. Se añadió
CuBr(CH_{3})_{2}S (6,29 g) y se dejó calentar a
-25ºC, momento en el que se añadió el anhídrido trifluoroacético
(4,32 ml). La reacción se agitó a -15ºC durante el fin de semana.
La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 4,59 g
de un aceite (78%).
Etapa
B
El producto de la Etapa A (4,58 g), clorhidrato
de hidroxilamina (3 g), acetato sódico (4,4 g), EtOH (75 ml) y
H_{2}O (7,5 ml) se combinaron y se calentaron a 75ºC durante una
noche. La reacción se concentró al vacío, se recogió en HCl 1 N, se
extrajo con éter, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío para dar 4,58 g del producto (93%, MH+ = 210).
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (4,5 g) se
disolvió en TFA (40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones
polvo de Zn (4,2 g) y la reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se concentró al
vacío, se recogió en NaOH 1 N, se extrajo con éter, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 3,43 g del
producto (80%).
Etapa
D
El producto de la Etapa C (526 mg),
3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(0,4 ml) y EtOH absoluto (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente
durante una noche. La purificación por cromatografía de placa
preparativa (EtOAc al 10%/Hex) para dar 178 mg de producto (21%,
MH+ = 320).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
88.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo Preparativo 88.2, pero usando en su lugar
2-metilfurano, se preparó el intermedio de
ciclobutenodiona anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
88.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina del Ejemplo Preparativo 75.1 (973 mg) y
el dimetoxiescuarato (870 mg) se disolvieron en MeOH (20 ml) y se
agitaron durante 3 días. La reacción se concentró al vacío y se
purificó por cromatografía en columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1%)
para producir 325 mg de producto (19%, MH+ = 249,8).
\newpage
Ejemplo preparativo
88.5
La amina del Ejemplo Preparativo 75.9 (323 mg) y
el dimetoxiescuarato (426 mg) se disolvieron en MeOH (10 ml) y se
agitaron durante el fin de semana. La reacción se concentró al vacío
y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:20) para producir 407 mg de producto (57%,
MH+ = 235,8).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
89
A una solución de KH (0,45 g, 11,3 mmol) en THF
(15 ml) a temperatura ambiente se le añadió en porciones clorhidrato
de amina (0,85 g, 5,1 mmol) para producir una mezcla de reacción
heterogénea. La mezcla se dejó en reposo durante una noche (12 h) y
se añadió gota a gota MeI (0,32 ml, 5,1 mmol). La mezcla se agitó
durante 6 h, después de lo cual la mezcla se vertió cuidadosamente
en salmuera fría (125 ml). La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x
25 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida
para producir el producto en bruto en forma de un aceite. Este
material se llevó en bruto a la siguiente etapa de acoplamiento sin
purificación ni caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
89.1
A una solución de KH (1,1 g) en THF (20 ml) a
temperatura ambiente se le añadió gota a gota
(R)-2-amino-1-butanol
48 ml) para producir una mezcla heterogénea. La mezcla se dejó en
reposo durante una noche (18 h) y después se añadió gota a gota MeI
(1,59 ml). La mezcla se agitó durante 4 h, después de lo cual se
añadió salmuera. Se extrajo con éter, se secó con K_{2}CO_{3},
se filtró y se concentró al vacío para producir 1,75 g de un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
89.2
A una solución de KH (1,1 g) en THF (20 ml) a
temperatura ambiente se le añadió gota a gota
(S)-2-amino-1-butanol
(48 ml) para producir una mezcla heterogénea. La mezcla se dejó en
reposo durante una noche (18 h) y después se añadió gota a gota MeI
(1,59 ml). La mezcla se agitó durante 4 h, después de lo cual se
añadió salmuera. Se extrajo con éter, se secó con K_{2}CO_{3},
se filtró y se concentró al vacío para producir 1,75 g de un
aceite.
\newpage
Ejemplo preparativo
90
El análogo de cis correspondiente se preparó de
una manera análoga utilizando el procedimiento descrito en Ejemplo
Preparativo 89. Este material también se usó sin purificación
adicional.
Ejemplo preparativo
91
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Org. Chem. 1987, 52,
4437-4444.
Ejemplo preparativo
92
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35,
11-16.
Ejemplo preparativo
93
La amina deseada se preparó a partir de la
cetona correspondiente de acuerdo con métodos convencionales
descritos previamente en a) Synthesis 1987,
998-1001, b) Synthesis 1996, 641 -646 y c) J. Med.
Chem. 1991, 34, 2176-2186,
Ejemplo preparativo
94
\newpage
La amina deseada se preparó a partir de la
cetona correspondiente de acuerdo con métodos convencionales
descritos previamente en a) Synthesis 1987,
998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646
y c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Ejemplo preparativo
95
Etapa
A
Se añadió gota a gota hexametildisililazida de
litio (34 ml, 1 M en THF) a una solución a -78ºC en THF (20 ml) de
isobutironitrilo (2,8 ml). Después de 40 min, se añadió bromuro de
ciclopropilmetilo (5 g) y la mezcla se calentó a y se agitó a 25ºC
durante una noche. Después de enfriar a 0ºC, se añadió HCl 1 M (ac.)
y la mezcla se extrajo con éter dietílico, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío a 0ºC
para dar el producto deseado (4,5 g).
Etapa
B
Se añadió metil litio (17 ml, 1,4 M en
Et_{2}O) al producto de la Etapa A anterior (1,5 g) en Et_{2}O
(anhidro) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0-25ºC durante
una noche, después se diluyó con HCl 3 M (ac.), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró,
se concentró al vacío a 0ºC y se usó directamente en la Etapa
C.
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior se añadió a
una suspensión de NaBH_{4} (1,4 g) en isopropanol (50 ml) a 0ºC y
después la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 8 h y
a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua y la mezcla se
agitó durante 30 min, después se extrajo con éter dietílico, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con HCl 3 M.
La fase orgánica se desechó y la fase acuosa se basificó con NaOH
(ac.) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El secado sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, la filtración y la concentración al vacío
dieron el compuesto deseado (0,5 g).
Ejemplo preparativo
96
Etapa
A
Se disolvió cloruro de
2-tiofenecarbonilo (2,0 ml, 18,7 mmol) en 100 ml de
diclorometano. Después de la adición de diisopropiletilamina (4,1
ml, 23,4 mmol) y Boc-piperazina (3,66 g, 19,7 mmol),
la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se puso en agua (500 ml) y se acidificó con HCl 3 N a pH
\sim1. La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) y el secado
sobre sulfato sódico dieron como resultado un producto
suficientemente puro que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd,
4H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
Etapa
B
El material en bruto de la Etapa A se disolvió
en ácido trifluoroacético/diclorometano (75 ml, 4/1). Después de
agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se puso en hidróxido
sódico 1 N (400 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) y
el secado sobre sulfato sódico dieron como resultado un producto
suficientemente puro que se usó en la Etapa C sin purificación
adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,81
(dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d,
1H).
Etapa
C
El material en bruto (3,50 g, 17,8 mmol) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (100 ml). Después de la
adición de diisopropiletilamina (18,7 ml, 107 mmol), ácido
3-nitrosalicílico (3,3 g, 18,0 mmol) y PyBrOP (10,4
g, 22,3 mmol), la mezcla resultante se agitó durante una noche a
temperatura ambiente antes de que se pusiera en hidróxido sódico 1
N (200 ml). La extracción con diclorometano (2 x 200 ml) retiró
todos los subproductos de PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con
HCl 3 N y posteriormente se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml).
Las fases orgánicas combinadas de la extracción ácida se secaron
sobre sulfato sódico, se concentraron y finalmente se purificaron
por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para
producir el producto deseado (2,31 g, 34% en 3 etapas). ^{1}H RMN
(300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,30-3,90
(m, 8H), 7,10-8,20 (m, señales dobles debido a los
isómeros E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).
Etapa
D
El compuesto nitro (2,3 g, 6,4 mmol) de la Etapa
C se disolvió en metanol (50 ml) y se agitó con Pd al 10%/C en una
atmósfera de gas hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción
se filtró a través de Celite y se lavó vigorosamente con metanol.
Finalmente, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por
cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para
producir el producto deseado (1,78 g, 84%). ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H),
7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d,
1H), 10,85 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
97
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se suspendió ácido picolínico (3,0 g, 24,3 mmol)
en SOCl_{2} (15 ml). Después de la adición de dimetilformamida (5
gotas), la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La
evaporación del disolvente produjo el cloruro de ácido
correspondiente en forma de la sal HCl. Sin ninguna purificación
adicional, el sólido se suspendió en 120 ml de diclorometano.
Después de la adición de diisopropil-etilamina (12,7
ml, 73 mmol) y Boc-piparazina (4,8 g, 25,5 mmol),
la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se puso en agua (500 ml) y se extrajo con
diclorometano (2 x 100 ml). El secado sobre sulfato sódico dio como
resultado un producto suficientemente puro que se usó en la Etapa B
sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd,
4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
Etapa
B
El material en bruto de la Etapa A se disolvió
en ácido trifluoroacético/diclorometano (75 ml, 4/1). Después de
agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se puso en hidróxido
sódico 1 N (400 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) y
el secado sobre sulfato sódico dieron como resultado un producto
suficientemente puro que se usó en la Etapa C sin purificación
adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,77
(dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd,
1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Etapa
C
El material en bruto (1,35 g, 7,06 mmol) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (50 ml). Después de la adición
de diisopropiletilamina (3,7 ml, 21,2 mmol), ácido
3-nitrosalicílico (1,36 g, 7,41 mmol) y PyBrOP
(3,62 g, 7,77 mmol), la mezcla resultante se agitó durante una noche
a temperatura ambiente antes de que se pusiera en hidróxido sódico
1 N (300 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) retiró
cualquiera de los productos de PyBrOP. La fase acuosa se acidificó
con HCl 3 N. El ajuste del pH con una solución de carbonato sódico
saturado hasta que se hizo neutro precipitó el compuesto deseado de
la solución. Posteriormente, la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas de la
extracción neutra se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron
y finalmente se purificaron por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 20/1) para producir el producto deseado
(1,35 g, 16% en 3 etapas). ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,30-3,95 (m, 8H),
7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m,
1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
Etapa
D
El compuesto nitro (1,35 g, 3,79 mmol) de la
Etapa C se disolvió en metanol (60 ml) y se agitó con Pd al 10%/C
en una atmósfera de gas hidrógeno durante una noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite y se lavó vigorosamente con
metanol. Finalmente, el filtrado se concentró al vacío y se purificó
por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para
producir el producto deseado (1,10 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,50-3,85 (m, 8H),
6,47 (dd 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd,
1H), 8,68 (d, 1H).
Ejemplo preparativo
98
Etapa
A
Se disolvió ácido
1-metil-2-pirrolecarboxílico
(2,5 g, 20,0 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de la adición
de PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmol), diisopropiletilamina (14,0 ml, 73,0
mmol) y Boc-piparazina (5,5 g, 30,0 mmol), la
reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de
que se pusiera en hidróxido sódico 1 N (200 ml). La extracción con
diclorometano (2 x 100 ml) retiró todos los subproductos de PyBrOP.
La fase acuosa se acidificó con HCl 3 N. El ajuste del pH con una
solución de carbonato sódico saturado a casi neutro precipitó el
compuesto deseado. Posteriormente, la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas de la
extracción neutra se secaron sobre sulfato sódico. La retirada del
disolvente dio como resultado un producto suficientemente puro que
se usó en la Etapa B sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300
MHz, d_{6}-DMSO) 1,59 (s, 9H) 3,21 (dd, 4H), 3,61
(dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d,
1H).
Etapa
B
El material en bruto de la Etapa A se disolvió
en ácido trifluoroacético/diclorometano (75 ml, 4/1). Después de
agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se puso en hidróxido
sódico 1 N (400 ml). La extracción con diclorometano (3 x 100 ml) y
el secado sobre sulfato sódico dieron como resultado un producto
suficientemente puro que se usó en la Etapa C sin purificación
adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,79
(dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H),
6,96 (d, 1H).
Etapa
C
El material en bruto (3,15 g, 16,3 mmol) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (100 ml). Después de la
adición de diisopropiletilamina (8,5 ml, 49,0 mmol), ácido
3-nitrosalicílico (3,13 g, 17,1 mmol) y PyBrOP
(9,11 g, 19,6 mmol), la mezcla resultante se agitó durante una noche
a temperatura ambiente antes de que se pusiera en hidróxido sódico
1 N (400 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) retiró
todos los productos de PyBrOP. Después, la fase acuosa se acidificó
cuidadosamente con HCl 3 N hasta que el color de la solución cambió
de naranja a amarillo y el compuesto deseado precipitó de la
solución.
Posteriormente, la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas de la
extracción ácida se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron
al vacío para producir el producto deseado. ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,35-3,85 (m, 8H),
3,79 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd,
1H), 7,70 (d, 1H), 8,16(d, 1H), 10,83 (s, 2H).
Etapa
D
El compuesto nitro en bruto de la Etapa C se
suspendió en metanol (60 ml) y se agitó con Pd al 10%/C en una
atmósfera de gas hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción
se filtró a través de Celite y se lavó vigorosamente con metanol.
El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en
columna (diclorometano/metanol = 10/1) para producir el producto
deseado (2,61 g, 40% en 4 etapas). ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,45-4,80 (m, 8H),
3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentaron clorhidrato de N-óxido de
2-bromopiridina (1,13 g, 5,37 mmol) y
Boc-piperazina (1,50 g, 8,06 mmol) a 80ºC en
piridina (10 ml) durante una noche. La mezcla de reacción se puso en
agua (300 ml) y después se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se
concentraron y finalmente se purificaron por cromatografía en
columna (diclorometano/metanol = 10/1) para producir el producto
deseado (500 mg, 33%). ^{1}H RMN (300 MHz,
d-CDCl_{3}) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78
(dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Etapa
B
El producto purificado (500 mg, 1,79 mmol) se
agitó durante 30 min con HCl 4 N/dioxano (15 ml). La evaporación
del disolvente produjo la amina en bruto (465 mg) en forma de una
sal HCl múltiple que se usó en la Etapa C sin purificación
adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,38
(m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H),
8,55 (d, 1H).
Etapa
C
El material en bruto (370 mg, 1,48 mmol) de la
Etapa B se suspendió en diclorometano (20 ml). Después de la
adición de diisopropiletilamina (2,6 ml, 14,8 mmol), ácido
3-nitrosalicílico (406 mg, 2,22 mmol) y PyBrOP
(1,21 g, 2,59 mmol), la mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente antes de que se pusiera en hidróxido sódico 1
N (50 ml). La extracción con diclorometano (2 x 50 ml) retiró todos
los productos de PyBrOP. Después, la fase acuosa se acidificó
cuidadosamente (pH \sim4-5) con HCl 3 N y se
extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas
combinadas de la extracción ácida se secaron sobre sulfato sódico,
se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en
columna (diclorometano/metanol = 10/1) para producir el producto
deseado (330 mg, 65%).
LCMS calculado: 344,1, encontrado:
(M+1)^{+} 345,1.
Etapa
D
Se disolvió hidrosulfito sódico (1,05 g) en agua
(3,0 ml) para producir una solución 1,5 N. La adición de dioxano
(3,0 ml) se siguió de inyección de hidróxido de amonio conc. (0,60
ml, produce una concentración 1,0 N). Después de la adición del
compuesto nitro (100 mg, 0,29 mmol), la mezcla de reacción se agitó
durante 0,5 h. Posteriormente, el disolvente se retiró y el residuo
se suspendió en diclorometano/metanol (10/1). La filtración a
través de Celite eliminó la mayor parte de las sales. La
purificación final por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 5/1) produjo el producto deseado (68 mg,
75%).
LCMS calculado: 314,14, encontrado:
(M+1)^{+} 315,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
100
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Etapa
A
Se disolvió clorhidrato de
4-bromopiridina (3,0 g, 15,4 mmol) en agua (15 ml).
Después de la adición de
N-bencil-piperazina (14,8 ml, 85,0
mmol) y 500 mg de sulfato de cobre, la mezcla de reacción se calentó
durante una noche a 140ºC. El producto resultante se extrajo con
éter (5 x 75 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La
purificación final por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol/NH_{4}OH = 10/1/0,1) produjo el producto
deseado (2,16 g, 55%). ^{1}H RMN (300 MHz,
d-CDCl_{3}) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd, 4H), 6,76 (d,
2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
Etapa
B
La bencilamina (2,16 g, 8,54 mmol) de la Etapa
A, formiato amónico (2,71 g, 43,0 mmol) y Pd(C) (al 10%, 1,0
g) se suspendieron en metanol (50 ml) y se calentaron a reflujo
durante 3 h. El paladio se retiró por filtración y el filtrado se
concentró. El producto suficientemente puro se usó en la Etapa C sin
purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz,
d-CDCl_{3}) 2,48 (s a, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41
(dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
Etapa
C
El material en bruto (1,15 g, 7,06 mmol) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (50 ml). Después de la adición
de diisopropiletilamina (4,7 ml, 42,4 mmol), ácido
3-nitrosalicílico (1,94 g, 10,6 mmol) y PyBrOP
(5,78 g, 12,3 mmol), la mezcla resultante se agitó durante una noche
a temperatura ambiente antes de que se pusiera en hidróxido sódico
1 N (300 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) retiró
todos los productos de PyBrOP. La fase acuosa se acidificó
cuidadosamente a pH \sim5-6 con HCl 3 N y se
extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato sódico,
se concentraron y finalmente se purificaron por cromatografía en
columna (diclorometano/metanol/NH_{4}OH = 10/1/0,1) para producir
el producto deseado (850 mg, 37% en 2 etapas).
Etapa
D
El compuesto nitro (850 mg, 2,59 mmol) de la
Etapa C se disolvió en metanol (40 ml) y se agitó con Pd al 10%/C
en una atmósfera de gas hidrógeno durante una noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite y se lavó vigorosamente con
metanol. Finalmente, el filtrado se concentró al vacío y se purificó
por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH_{4}OH =
10/1/0,1) para producir el producto deseado (650 g, 84%). ^{1}H
RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO)
3,40-3,75 (m a, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H),
6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo preparativo
101
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combinaron
N,N'-dibencil-etano-1,2-diamina
(20 ml, 0,0813 mol), trietilamina (22,66 ml, 0,1626 mol) y benceno
(100 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo. Se añadió gota
a gota una solución de éster etílico del ácido
2,3-dibromo-propiónico (11,82 ml,
0,0813 mol) en benceno (50 ml). La solución se calentó a reflujo
durante una noche y se controló por TLC (acetato de etilo al
20%/hexano). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después
se filtró y se lavó con benceno. El filtrado se concentró y después
se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al
15%/hexano). El producto se aisló en forma de un aceite (25,42 g,
0,0752 mol, 92%). MS: calculado: 338,20, encontrado: 339,2.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,23 (t, 3H),
2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (m,
1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27
(m, 10H).
Etapa
2
En un recipiente de agitación Parr, se
combinaron el éster (25,43 g, 0,075 mol) y el metanol (125 ml). El
recipiente se purgó con argón y se añadió catalizador de paladio (al
5% sobre carbono, 2,5 g). El sistema se agitó en una atmósfera de
hidrógeno durante una noche. El análisis por TLC (acetato de etilo
al 20%/hexano) indicó que la reacción se había completado. La
mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se
lavó con metanol. El filtrado se concentró y el producto se aisló en
forma de un sólido (11,7 g, 0,074 mol, 98%).
MS: calculado: 158,11, encontrado: 159,2.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96
(m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo se combinaron
éster etílico del ácido
piperazina-2-carboxílico (3,11 g,
0,0197 mol), diisopropiletilamina (5,15 ml, 0,0296 mol) y cloruro
de metileno (200 ml). Mientras se agitaba a temperatura ambiente,
se añadió gota a gota una solución de cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo (1,81 ml, 0,0197 mol) en
cloruro de metileno (20 ml). La reacción se agitó durante una hora.
Después de este tiempo, la reacción se concentró y se llevó a la
siguiente etapa sin purificación adicional. (99% de
rendimiento).
MS: calculado: 229,14, encontrado:230,1
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,30 (t, 3H),
2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (c,
2H).
\newpage
Ejemplo preparativo
103-104
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo 102, los Productos que se indican en la tabla a continuación
se prepararon usando el cloruro disponible en el mercado mostrado y
éster etílico del ácido
piperazina-2-carboxílico del
Ejemplo Preparativo 101.
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Ejemplo preparativo
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo se combinaron
ácido 3-nitrosalicílico (3,61 g, 0,0197 g), DCC
(2,03 g, 0,0099 mol) y acetato de etilo (130 ml) y se agitaron
durante 15 min. Se añadió éster etílico del ácido
4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico
(4,51 g, 0,0197 g) y la reacción se agitó durante 72 horas. La
mezcla de reacción se concentró y después se disolvió en
diclorometano. La fase orgánica se lavó una vez con hidróxido sódico
0,1 N. La fase acuosa se extrajo de nuevo una vez con
diclorometano. La fase acuosa se acidificó y se lavó tres veces con
acetato de etilo. La fase acuosa se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (metanol al 5%/DCM).
MS: calculado: 394,15, encontrado: 395,0.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,32 (t, 3H),
2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m,
1H), 7,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (s a, 1H).
Etapa
2
En un matraz de fondo redondo se combinaron
éster etílico del ácido
4-dimetilcarbamoil-1-(2-hidroxi-3-nitro-benzoil)-piperazina-2-carboxílico
(0,80 g, 0,002 mol) y metanol (50 ml). El sistema se purgó con
argón. A la solución se le añadió paladio al 5% sobre carbono
(\sim100 mg). El matraz se purgó con hidrógeno y se agitó durante
una noche. La reacción se filtró a través de una capa de celite y
se lavó con metanol. El material se concentró y después se purificó
por cromatografía en columna (metanol al 6%/DCM). Producto aislado
(0,74 g, 0,002 mol, 100%).
MS: calculado: 364,17, encontrado: 365,1
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,27 (t, 3H),
2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m; 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m,
3H).
\newpage
Etapa
3
Se suspendió éster etílico del ácido
1-(3-amino-2-hidroxi-benzoil)-4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico
(0,74 g,. 0,002 mol) en una solución de dioxano (10 ml) y agua (10
ml). Se añadió hidróxido de litio (0,26 g, 0,0061 mol) y la mezcla
se agitó durante dos horas. La solución se acidificó a pH = 6 con
HCl 3 N y después se extrajo con butanol. Los extractos se
combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron.
MS: calculado: 336,14, encontrado: 337,1.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) 2,86 (m, 7H),
3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
106-107
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo 105, los Productos que se indican en la tabla a continuación
se prepararon usando la amina del Ejemplo Preparativo indicado y
ácido 3-nitrosalacílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió ácido
3-nitrosalicílico (1,0 g, 5,5 mmol) en acetato de
etilo (20 ml). Se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,568 g, 2,8 mmol) y
la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos y se enfrió a
0ºC. Durante este tiempo, se formó un precipitado. Se añadió
azetidina (0,39 ml, 5,8 mmol), la reacción se agitó durante una
noche y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de este
tiempo, la reacción se enfrió a 0ºC y se filtró. El sólido recogido
se lavó con acetato de etilo enfriado. El filtrado se concentró y se
purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 80%/Hex) para dar
el producto (476 mg, 39,0%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 82,40 (m, 2H),
4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m,
1H) ppm.
Etapa
B
El compuesto nitro (0,48 g, 2,1 mmol) del
Ejemplo Preparativo 32 Etapa A se disolvió en metanol (25 ml) y se
agitó con Pd al 10%/C en una atmósfera de gas hidrógeno durante una
noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el
filtrado se concentró al vacío para dar el producto (344 mg, 90%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 52,52 (m, 2H), 4,57 (s a, 4H),
6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (s a, 1H) ppm.
Ejemplo preparativo
109
\vskip1.000000\baselineskip
Básicamente de la misma manera que se ha
descrito en el Ejemplo Preparativo 108 anterior, se obtuvo el
producto morfolino-amina.
Ejemplo preparativo
110
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,057 mol) en
diclorometano (100 ml). A la solución se le añadió gota a gota
cloruro de N,N'-dimetilcarbamoílo (100 ml, 0,011
mol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una hora.
Después de este tiempo, se añadió hidróxido potásico 1 N (200 ml).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto, sin purificación adicional, en forma de
un aceite (1,16 g, 13%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,95 (s, 1H),
2,83 (s, 6H), 2,86 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
MS: calculado: 157,12, encontrado: 158,1.
Ejemplo preparativo
111
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,057 mol) en HCl
1 N (100 ml). A la solución se le añadió gota a gota una solución
de cloruro de fenilsulfonilo (1,45 ml, 0,011 mol) en acetonitrilo
(25 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30
minutos. Después de este tiempo, la reacción se extrajo dos veces
con acetato de etilo. Después, la solución se hizo básica con
hidróxido potásico 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano.
Las fracciones de diclorometano se combinaron y se secaron sobre
sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto, sin purificación adicional, en forma de
un sólido (1,22 g, 9,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,94 (m, 8H),
7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H).
MS: calculado: 226,08, encontrado: 227,1.
Ejemplo preparativo
112
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,057 mol) en
diclorometano (100 ml). A la solución se le añadió gota a gota
cloruro de metanosulfonilo (0,85 ml, 0,011 mol) a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este
tiempo, se añadió hidróxido potásico 1 N (200 ml). Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano.
Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato
sódico. La filtración y la concentración proporcionaron el producto,
sin purificación adicional, en forma de un sólido (1,07 g,
11%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,75 (s, 1H),
2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
MS: calculado: 164,06, encontrado: 165,1.
Ejemplo preparativo
113
Etapa
A
Se disolvió Boc-piperazina (3,0
g, 0,0161 mol) en diclorometano (100 ml). A la solución se le añadió
isocianato de propilo (1,51 ml, 0,0161 mol) a temperatura ambiente.
La reacción se agitó durante una noche. Después de este tiempo, la
reacción se diluyó con hidróxido potásico 1 N (200 ml) y se extrajo
seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y
la concentración proporcionaron el producto en forma de un
sólido.
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior, se disolvió
en una solución de ácido trifluoroacético al 30%/diclorometano y se
agitó durante una noche. Después de este tiempo, a la reacción se le
añadió una solución de hidróxido potásico 1 N (200 ml). La capa
acuosa se extrajo un total de seis veces con diclorometano. Las
fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato
sódico. La filtración y la concentración proporcionaron el producto
(1,37 g, 50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 0,92 (t, 3H),
1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m,
4H), 4,61 (s a, 1H).
MS: calculado: 171,14, encontrado: 172,0.
Ejemplo preparativo
114
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,0569 mol) en
HCl 1 N (70 ml). A la solución se le añadió gota a gota una
solución de cloroformiato de fenilo (1,43 ml, 0,0114 mol) en
acetonitrilo (25 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó
durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se extrajo
dos veces con acetato de etilo. Después, la solución se hizo básica
con hidróxido potásico 1 N y se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fracciones de diclorometano se combinaron y se
secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto, sin purificación adicional, en forma de
un sólido (2,12 g, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,78 (s, 1H),
2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m,
2H).
MS: calculado: 206,24, encontrado: 207,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
115-117
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo 112, los Productos indicados en la tabla a continuación se
prepararon usando el cloroformiato disponible en el mercado mostrado
y piperazina.
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Ejemplo preparativo
118
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió Boc-piperazina (3,01
g, 0,0161 mol) en diclorometano (100 ml) junto con
diisopropiletil-amina (5,61 ml, 0,0322 mol). A la
solución se le añadió gota a gota cloruro de benzoílo (1,87 ml,
0,0161 mol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante
varias horas. Después de este tiempo, la reacción se concentró y el
producto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 10%/DCM).
El producto Boc-protegido se aisló en forma de un
sólido (5,21 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,47 (s, 9H),
3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H).
MS: calculado: 290,16, encontrado: 290,8.
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior, se disolvió
en una solución de ácido trifluoroacético al 50%/diclorometano y se
agitó durante una noche. Después de este tiempo, la reacción se
diluyó con hidróxido potásico 1 N (200 ml) y la capa orgánica se
separó. Después, la fase acuosa se extrajo seis veces con
diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto (2,93 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,92 (s, 1H),
2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H).
MS: calculado: 190,11, encontrado: 191,1.
Ejemplo preparativo
119
Etapa
A
Se disolvió Boc-piperazina (3,0
g, 0,0161 mol) en diclorometano (100 ml) junto con
diisopropiletilamina (3,1 ml, 0,0177 mol). A la solución se le
añadió gota a gota cloruro de N,N'-dimetilsulfamoílo
(1,73 ml, 0,0161 mol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó
durante varias horas. Después de este tiempo, la reacción se diluyó
con agua (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y
la concentración proporcionaron el producto, sin purificación
adicional, en forma de un sólido (4,53 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,47 (s, 9H),
2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H).
MS: calculado: 293,14, encontrado: 194,1
(M-Boc)^{+}.
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior, se disolvió
en una solución de ácido trifluoroacético al 30%/diclorometano y se
agitó durante una noche. Después de este tiempo, la reacción se
diluyó con agua y se usó hidróxido potásico 1 N para preparar la
capa acuosa ligeramente básica. La capa acuosa se extrajo un total
de siete veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato sódico. La filtración y la
concentración proporcionaron el producto (2,96 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,03 (s, 1H),
2,83 (s, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H).
MS: calculado: 193,09, encontrado: 194,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
120
Etapa
A
Básicamente de la misma manera que se ha
descrito en el Ejemplo Preparativo 105, Etapa 1, se preparó el
producto de éster metílico usando ácido
3-nitrobenzoico en lugar de ácido
3-nitrosalicílico.
Etapa
B
El éster metílico (1,79 g, 6,1 mmol) de la Etapa
A anterior, se disolvió en dioxano/agua (20 ml/15 ml) a temperatura
ambiente. A la solución se le añadió hidróxido de litio (0,258 g,
6,2 mmol). Después de unas pocas horas, se añadió más hidróxido de
litio (0,128 g, 3,0 mmol) y la reacción se agitó durante otra hora.
Después de este tiempo, la reacción se concentró y después se
recogió en agua. La solución se extrajo dos veces con éter.
Después, la fase acuosa se acidificó y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Después, las fracciones orgánicas se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto se
aisló por cromatografía en columna (EtOAc al 95%/Hex, HOAc al
0,05%) para dar el producto (1,66 g, 98%) ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H)
3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m,
1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (s a, 1H) ppm.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nitro se disolvió en un exceso de
metanol (20 ml) y se protegió con una atmósfera de argón. Se añadió
paladio al 5% sobre carbono (catalítico) y un globo de hidrógeno se
unió al matraz. La atmósfera del sistema se purgó al vacío y se
reemplazó con hidrógeno. Esta etapa se repitió un total de tres
veces. Después, la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno
durante una noche. Después de este tiempo, el globo se retiró y la
solución se filtró a través de celite seguido de varios aclarados
con metanol. El filtrado se concentró y se secó en una línea de
vacío para proporcionar el producto de anilina deseado (1,33 g,
90%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,40 (m, 2H),
1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H) 3,18 (m, 1H), 3,62 (m,
1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (s a, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
ppm.
Espectro de masas, calculado: 248, encontrado:
249,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
121-123
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo
Preparativo 120, pero usando la amina disponible en el mercado y el
ácido benzoico indicado, se obtuvieron los productos intermedios de
la tabla a continuación.
\newpage
Ejemplo preparativo
124
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (500 mg, 2,7 mmol),
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (563 mg) y
acetato de etilo (10 ml) y se agitaron durante 10 min. Se añadió
(R)-(-)-2-pirrolidinametanol
(0,27 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. El sólido se retiró por filtración y el
filtrado se concentró y se purificó directamente o se lavó con NaOH
1 N. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía
de placa preparativa (gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}
saturada con AcOH) dio el compuesto deseado (338 mg, 46%, MH^{+} =
267).
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior se agitó con
Pd al 10%/C en una atmósfera de gas hidrógeno durante una noche. La
mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se
concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}
saturada con NH_{4}OH) para dar el producto (129 mg, 43%, MH+ =
237).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
125-145
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo Preparativo 124, pero usando la amina disponible en el
mercado o la amina del Ejemplo Preparativo indicado y ácido
3-nitrosalicílico, se obtuvieron los productos de
la tabla a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
146
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de tosilaziridina [J. Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 6844-6845) (0,5 g, 2,1 mmol) y
Cu(acac)_{2} (55 mg, 0,21 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC
se le añadió gota a gota PhMgBr (3,5 ml, 3,0 M en THF) diluido con
THF (8 ml) durante 20 min. La solución resultante se dejó calentar
gradualmente a ta y se agitó durante 12 h. Se añadió NH_{4}Cl ac.
sat. (5 ml) y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 15 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 10 ml),
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El
residuo en bruto se purificó por TLC preparativa eluyendo con
hexano/EtOAc (4:1) para producir 0,57 g (86% de rendimiento) de un
sólido. La tosilamina purificada se recogió directamente en la
siguiente etapa.
Etapa
B
A una solución de tosilamina (0,55 g, 1,75 mmol)
en NH_{3} (20 ml) a -78ºC se le añadió sodio (0,40 g, 17,4 mmol).
La solución resultante se agitó a -78ºC durante 2 h después de lo
cual la mezcla se trató con NH_{4}Cl sólido y se dejó calentar a
ta. Una vez que el NH_{3} se había retirado por ebullición, la
mezcla se repartió entre agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron (NaSO_{4}) y se concentraron a presión reducida hasta
alcanzar un volumen de \sim20 ml. Se añadió HCl 4 N en dioxano (5
ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró a
presión reducida y el residuo en bruto resultante se recristalizó en
EtOH/Et_{2}O para producir 0,30 g (87% de rendimiento) de un
sólido.
\newpage
Ejemplos preparativos
147-156.10
Siguiendo el procedimiento que se ha expuesto en
el Ejemplo Preparativo 146 pero usando las tosilaziridinas
requeridas y reactivos de Grignard indicados en la siguiente Tabla,
se obtuvieron los siguientes productos de clorhidrato de amina
racémicos.
Ejemplo preparativo
156.11
Etapa
A
A una solución de la amina (118 mg) del Ejemplo
Preparativo 148 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron
trietilamina (120 \mul), ácido R-mandélico (164
mg), DCC (213 mg) y DMAP (8,8 mg) y se dejó en agitación durante 40
h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con cloruro de
amonio saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. El material en bruto se purificó por
cromatografía en placa preparativa (4:1 de Hex/EtOAc) para producir
ambos isómeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Etapa
B
Al isómero B (90 mg) de antes en dioxano (5 ml)
se le añadió H_{2}SO_{4} 6 M (5 ml). La reacción se calentó a
80ºC durante el fin de semana. Se añadió NaOH 2 M para basificar la
reacción y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío. El residuo se agitó en HCl 4 N en dioxano durante 30 min,
se concentró al vacío y recristalizó en EtOH/éter para
producir 55 mg de producto (98%).
Etapa
C
El isómero A (86 mg) se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento que se ha expuesto en la Etapa B anterior
para dar la sal de amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.12
El compuesto nitro anterior se redujo siguiendo
el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.13
A una solución de
1,2-fenilendiamina (1,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (30
ml) a 0ºC se le añadió TEA (2,91 ml) seguido de la adición gota a
gota de MeSO_{2}Cl (1,07 ml). La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y en agitación durante una noche. Se añadió
HCl 1 M y las capas se separaron. La capa acuosa se ajustó a pH =
11 con NaOH sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después, la
capa acuosa basificada se neutralizó usando HCl 3 N, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar 1,8 g de producto (71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.14
El compuesto anterior se preparó usando el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156.13, pero usando
PhSO_{2}Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.15
El compuesto nitro se redujo siguiendo un
procedimiento similar que para el Ejemplo Preparativo 2, Etapa
B.
Ejemplo preparativo
156.16
Etapa
A
El ácido conocido (410 mg) anterior (J. Med.
Chem. 1996, 34, 4654) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento
indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A para producir 380 mg
de un aceite (80%).
Etapa
B
La amida (200 mg) de antes se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2,
Etapa B para producir 170 mg de un aceite (100%).
Ejemplo preparativo
156.17
Etapa
A
A una solución de cetona (500 mg) en EtOH/agua
(3:1, 4 ml) a temperatura ambiente se le añadió clorhidrato de
hidroxilamina (214 mg) seguido de NaOH para producir una mezcla
heterogénea. La reacción no se completó por lo que se añadió otro
equivalente de clorhidrato de hidroxilamina y se calentó a reflujo
durante una noche. La reacción se enfrió a 0ºC, se trató con HCl 3
N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar
500 mg de producto (92%).
Etapa
B
A una solución de oxima (300 mg) en THF (5 ml) a
0ºC se le añadió en porciones LiAIH_{4} (266 mg). La solución
heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y después
se calentó a reflujo durante 8 h. La solución se enfrió a 0ºC y a la
reacción se le añadieron agua, NaOH 2 M, agua y éter. La mezcla se
filtró a través de una capa de celite. El filtrado se trató con HCl
3 N. La capa acuosa se enfrió a 0ºC, se basificó con gránulos de
NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir el
producto (143 mg, 69%).
Ejemplo preparativo
156.18
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se trato ácido metoxiacético (14 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y enfriado en un baño de
hielo-agua con DMF (0,9 ml) y cloruro de oxalilo (21
ml). Después de agitar a TA durante una noche, la mezcla se
concentró al vacío y se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (120
ml). Se añadió
N-metil-N-metoxilamina
(20 g) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La filtración y
la concentración al vacío produjeron la amida deseada (21 g,
89%).
Etapa
B
A una solución de la amida anterior (260 mg) en
THF (5 ml) a -78ºC se le añadió una solución de
2-tienil litio (1 M en THF, 2,15 ml). La solución se
agitó durante 2 h a -78ºC y se calentó a -20ºC durante 2 h más. La
reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado, se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 250 mg
de producto (82%).
Etapa
C
La cetona de antes (250 mg) se hizo reaccionar
por el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156,17
Etapas A y B para producir 176 mg de la amina (79%).
Ejemplo preparativo
156.19
Etapa
A
A una solución de 3-clorotiofeno
(1,16 ml) en éter (20 ml) a -10ºC se le añadió
n-BuLi (2,5 M en hexano, 5 ml). Después de que la
solución se agitara a -10ºC durante 20 min, se añadió gota a gota
propionaldehído (0,82 ml) en éter (20 ml) y se dejó calentar a
temperatura ambiente lentamente. La reacción se interrumpió con
cloruro de amonio saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar 1,37 g de producto (62%).
Etapa
B
El alcohol de la Etapa A anterior se hizo
reaccionar mediante los procedimientos indicados en el Ejemplo
Preparativo 75.75, Etapas B y C para dar la amina.
Ejemplo preparativo
156.20
Etapa
A
A una solución de metal magnesio (360 mg) en THF
(15 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
2-bromotiofeno (1,45 ml) en THF (10 ml) durante 20
min. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 3 h, se
enfrió de nuevo a 0ºC después de lo cual se añadió gota a gota
mediante una jeringa una solución de ciclopropilacetonitrilo (1 g)
en éter (30 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente y en
agitación durante una noche. Se añadió HCl 3 M y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se basificó con gránulos de NaOH y
se extrajo con éter, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar 625 mg de producto (68%).
Etapa
B
La cetona se hizo reaccionar mediante el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156.17 Etapa A para
dar la oxima.
\newpage
Etapa
C
La oxima de antes se hizo reaccionar mediante el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 156,17 Etapa B para
dar la amina.
Ejemplo preparativo
156.21
Etapa
A
A una solución de CH_{3}ONHCH_{3}.HCl (780
mg) y cloruro de ácido (1 g) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió
piridina seca (1,35 ml) para producir una mezcla heterogénea La
solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. A la reacción se le añadió HCl 1 M y la capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar 1 g de producto (85%).
Etapa
B
A una solución de EtI (614 \mul) en éter (5
ml) a -78ºC se le añadió gota a gota t-BuLi (1,7 M
en pentano, 9 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente
durante 1 h, se enfrió a -78ºC donde la amida (1 g) de la Etapa A en
THF (4 ml) se añadió y se dejó calentar a 0ºC durante 2 h. A la
reacción se le añadió HCl 1 M, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar 500 mg de producto (63%).
Etapa
C
A una solución de cetona (800 mg) en THF/agua
(10:1, 20 ml) a 0ºC se le añadió en porciones borohidruro sódico
(363 mg). La solución se agitó durante 2 h a 0ºC. La mezcla se
concentró al vacío, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar 560 mg de producto
(69%).
Etapa
D
El alcohol de antes se hizo reaccionar mediante
los procedimientos indicados en el Ejemplo Preparativo 75.75, Etapas
B y C para dar la amina (176 mg, 59%).
Ejemplo preparativo
156.22
Etapa
A
Se trató ciclopropilacetonitrilo (12 mmol) en
Et_{2}O (50 ml) a 0ºC con PhMgBr (14 mmol) y la mezcla se agitó
durante 2 h a 0ºC y después a TA durante una noche. Se añadió ácido
hidroclórico (3 M) y, después de la agitación durante 12 h más, la
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
dar la cetona deseada (1,34 g, 70%).
Etapa
B
Siguiendo los procedimientos indicados en el
Ejemplo Preparativo 156,20 Etapas B y C, se preparó la amina.
Ejemplo preparativo
156.23
La amina anterior se preparó usando los
procedimientos que se explican en la Publicación de Patente WO
98/11064.
Ejemplo preparativo
157
Etapa
A
Recogiendo el ácido carboxílico conocido [J.
Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666] y sometiéndolo a las
condiciones que se han descrito en el Ejemplo Preparativo 112, puede
prepararse el producto.
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A, con la excepción de que se usó
dimetilamina y el compuesto de la Etapa A anterior, puede prepararse
el producto.
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, con la excepción de que se usó el
compuesto de la Etapa B anterior, puede prepararse el producto.
Ejemplo preparativo
158
Siguiendo un procedimiento similar al usado en
el Ejemplo Preparativo 157, Etapas A-C, con la
excepción de que se usó cloruro de trifluorometilsulfonilo en la
Etapa A anterior, puede prepararse el producto.
Ejemplo preparativo
500.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Usando la nitro-amida del
Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa A, puede prepararse la estructura de
amidina siguiendo un procedimiento similar al de Tetrahedron Lett,
2000, 41 (11), 1677-1680.
Etapa
B
Usando el producto de la Etapa A y el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, podría
obtenerse la amina-amidina deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo alternativo
500.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Tratando de la nitro-amida del
Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B con POCl_{3} y posterior con
MeNH_{2}, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la
técnica, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa
B
Tratando el producto de la Etapa A de acuerdo
con el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa
E, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa
C
Usando el producto de la Etapa B y el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2 Etapa B, se
obtendría el compuesto deseado.
\newpage
Ejemplo preparativo
500.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en Zh. Obshch. Khim., 27,1957, 754, 757, pero usando en su
lugar 2,4-diclorofenol y cloruro de
dimetilfosfínico, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en J. Organomet. Chem.; 317, 1986, 11-22,
se obtendría el compuesto deseado.
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221, se obtendría el
compuesto deseado.
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, se
obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo alternativo
500.4
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12,
1991, 119-129, pero usando en su lugar
4-clorofenol, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa
B
Usando procedimiento similar al de Phosphorous,
Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991,
119-129, pero usando en su lugar MeMgBr, podría
prepararse el compuesto deseado.
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221, se obtendría
el compuesto deseado.
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, se
obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al que se
describe en J. Org. Chem. 1998, 63,2824-2828, pero
usando CH_{3}
CCMgBr, podría obtenerse el compuesto deseado.
CCMgBr, podría obtenerse el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 13.1, Etapa B usando
3-metoxitiofeno, puede obtenerse el producto
deseado.
Etapa
B
Usando el producto de la etapa A y siguiendo el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E,
puede obtenerse el compuesto deseado.
Etapa
C
Usando el producto de la Etapa B y siguiendo el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.20, Etapa A,
puede obtenerse el compuesto deseado.
Etapa
D
Usando el producto de la Etapa C y siguiendo el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B,
puede obtenerse el compuesto deseado.
Etapa
E
Tratando el producto de la Etapa D con
n-BuLi a -78ºC en THF e inactivando el anión
resultante con CO_{2} de acuerdo con un procedimiento de la
bibliografía convencional, se obtendría el compuesto deseado tras el
tratamiento con ácido acuoso.
Etapa
F
Usando el producto de la Etapa E y el
procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo Preparativo 13.19,
Etapa C, podría obtenerse el compuesto deseado.
Etapa
G
Usando el producto de la etapa F y siguiendo el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E,
puede obtenerse el compuesto deseado.
Etapa
H
Usando el producto de la Etapa G y siguiendo el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, puede
obtenerse el compuesto deseado.
Etapa
I
Usando el producto de la Etapa H y siguiendo el
procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 19, puede
prepararse el compuesto deseado.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de sal HCl (83 mg,
0,50 mmol) del Ejemplo Preparativo 24 en EtOH (3 ml) a temperatura
ambiente se le añadió Et_{3}N (55 \mul, 0,50 mmol) y la mezcla
se agitó durante 10 min. Después, se añadió en una única porción la
ciclobutenodiona (100 mg, 0,33 mmol) del Ejemplo Preparativo 19 en
EtOH y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente.
La mezcla se concentró a presión reducida y se
purificó por TLC preparativa (placas de 4 x 1000 \mul) eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (25:1) para producir 116 mg (91% de
rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido [MH^{+}
389,1, p.f. 241-243ºC].
\newpage
Ejemplos
201-209
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo Preparativo 200 pero usando los clorhidratos de amina
apropiados de los Ejemplos Preparativos 25-33 según
se identifica y el intermedio de ciclobutenodiona del Ejemplo
Preparativo 19, se obtuvieron los productos de ciclobutenodiona de
la siguiente Tabla.
El producto en bruto de la amina del Ejemplo
Preparativo 33.2 y el componente ciclobutendiona del Ejemplo
Preparativo 19.1 (36 mg) se disolvieron en MeOH/DIEA (2,5 ml/5/1) y
se irradiaron por microondas (50 W, 1 h). La reacción se concentró
al vacío y se purificó por HPLC semi-prep. de Gilson
para dar el producto final (68%, MH+ = 485,2).
Ejemplos
209.3-209.50
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 209,2, pero usando la amina preparada del Ejemplo
Preparativo indicado en la siguiente Tabla, se obtuvieron los
siguientes productos de ciclobutenodiona.
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A una solución de amina (0,17 g, 1 mmol) del
Ejemplo Preparativo 34 en EtOH (3 ml) a temperatura ambiente se le
añadió en una porción la ciclobutenodiona del Ejemplo Preparativo 19
(100 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 h
(hasta que el análisis por TLC reveló que la reacción se había
completado) y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto
se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó
secuencialmente con KH_{2}PO_{4} al 10% (2 x 15 ml) y salmuera
(1 x 15 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida para producir el aducto en bruto. El
producto en bruto se purificó por TLC prep. (placas de 4 x 1000
\muM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para producir 83
mg (59% de rendimiento) del producto deseado en forma de un
sólido.
\newpage
Ejemplos
211-260
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 210 pero usando la amina disponible en el mercado o la amina
preparada del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a
continuación, se obtuvieron los siguientes productos de
ciclobutenodiona.
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A una solución de la amina (77 \mul, 0,66
mmol) en EtOH (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una
porción el producto del Ejemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol).
La mezcla resultante se agitó durante 5 h (hasta que el análisis por
TLC reveló que la reacción se había completado) y después se
concentró a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió de
nuevo en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó secuencialmente con
KH_{2}PO_{4} al 10% (2 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida para producir el aducto en bruto. El producto en bruto se
purificó por TLC prep. (placas de 4 x 1000 \muM) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para producir 82 mg (72% de
rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido, (p.f.
126,0-128,0ºC, MH+ 346).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
262-360.108
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 261 pero usando la amina disponible en el mercado o la amina
preparada del Ejemplo Preparativo indicada en la tabla a
continuación, se obtuvieron los siguientes productos de
ciclobutenodiona.
\newpage
Ejemplos
361-368.31
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 261 pero usando la amina disponible en el mercado en la
tabla a continuación y el intermedio de ciclobutenodiona del Ejemplo
Preparativo indicado, se obtuvieron los siguientes productos de
ciclobutenodiona.
\newpage
Ejemplos
369-378.23
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 210 pero usando el intermedio de ciclobutenodiona del
Ejemplo Preparativo indicado y la amina del Ejemplo Preparativo
indicado en la siguiente Tabla, se obtuvieron los siguientes
productos de ciclobutenodiona.
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Ejemplos
378.25-378.89
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 210 pero usando el intermedio de ciclobutenodiano del
Ejemplo Preparativo indicado y la amina del Ejemplo Preparativo
indicado en la siguiente Tabla, se obtuvieron los siguientes
productos de ciclobutenodiona.
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El compuesto anterior del Ejemplo Preparativo
378.68 se agitó con HCl 4 N/dioxano para producir el producto (23%,
MH+ = 437,9).
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Usando el procedimiento indicado en el Ejemplo
Preparativo 2, Etapa A, pero usando Ejemplo Preparativo 2.16 y
Ejemplo Preparativo 2.15, se preparó el compuesto del título (20%,
MH+ = 472,9).
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Ejemplos
379-393
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 210 pero usando la amina del Ejemplo Preparativo indicado y
el intermedio etoxi escuarato del Ejemplo Preparativo 87, se
obtuvieron los siguientes productos de ciclobutenodiona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
394-404.4
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito en
el Ejemplo 261 pero usando la aminas de los Ejemplos Preparativos
indicados en la tabla a continuación y el derivado de
ciclobutenodiona del Ejemplo Preparativo 19, se obtuvieron los
siguientes productos de ciclobutenodiona en forma de mezclas
racémicas.
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A una solución de la amina del Ejemplo
Preparativo 75.1 (11,3 g) en EtOH (100 ml) a temperatura ambiente se
le añadió en una porción el producto del Ejemplo Preparativo 19
(16,4 g). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo
durante una noche y después se concentró a presión reducida. El
residuo en bruto se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y
se lavó con KH_{2}PO_{4} al 10% (120 ml). El precipitado sólido
que se generó se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El
residuo se recristalizó en metanol-cloruro de
metileno para dar un sólido de color crema (16 g, 75% de
rendimiento), (p.f. 105-108ºC, MH+ 398,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1101-1112.10
Si se sigue uno de los procedimientos que se han
explicado en el Ejemplo 210 pero usando el etoxiescuarato del
Ejemplo Preparativo indicado y la aminas del Ejemplo Preparativo
indicado en la siguiente Tabla, pueden obtenerse los siguientes
productos de ciclobutenodiona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1120.1-1120.12
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 210 pero usando la amina del Ejemplo Preparativo indicado y
el intermedio de etoxi escuarato del Ejemplo Preparativo indicado,
se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutenodiona.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Etapa
A
Si se usara un procedimiento similar al que se
ha usado en el Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa B, con la excepción de
que se use el ácido de hidroxi de Bioorg. Med. Chem. Lett.
6(9), 1996, 1043, se obtendría el compuesto metoxi
deseado.
Etapa
B
Si se usara un procedimiento similar al que se
ha usado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa B, con la excepción
de que se use el producto de la Etapa A anterior, se obtendría el
compuesto deseado.
\newpage
Etapa
C
Si se usara un procedimiento similar al usado en
Synth. Commun. 1980, 10, pág. 107, con la excepción de que se use el
producto de la Etapa B anterior y t-butanol, se
obtendría el compuesto deseado.
Etapa
D
Si se usara un procedimiento similar al usado en
Synthesis, 1986, 1031, con la excepción de que se use el producto de
la Etapa C anterior, se obtendría el compuesto de sulfonamida
deseado.
Etapa
E
Si se usara un procedimiento similar al que se
ha usado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E, con la excepción
de que se use el producto de la Etapa D anterior, se obtendría el
compuesto deseado.
Etapa
F
Si se usara un procedimiento similar al que se
ha usado en el Ejemplo Preparativo 19, con la excepción de que se
use el producto de la Etapa E anterior y añadiendo carbonato
potásico como base, se obtendría el compuesto deseado.
Etapa
G
Si se usara el procedimiento que se ha explicado
en el Ejemplo 210, con la excepción de que se use el producto de la
Etapa F anterior y la amina del Ejemplo Preparativo 75.9, entonces
se obtendría el compuesto del título.
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Etapa
A
Si se tratara el producto de la Etapa C del
Ejemplo 1125 con BuLi (2,2 equiv.) en THF seguido de la inactivación
de la mezcla de reacción con cloruro de N,N,-dimetilsulfamoílo (1,1
equiv.) entonces se obtendría
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Si se usara el producto de la Etapa A anterior y
se siguieran las Etapas E, F y G del Ejemplo 1125, con la excepción
de que se use la amina del Ejemplo Preparativo 75.49 en la Etapa G,
entonces se obtendría el compuesto del título.
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Etapa
A
A una solución de
3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano, (175 ml) a
-78ºC se le añadió gota a gota ácido clorosulfónico (8,5 ml). La
mezcla se agitó durante 15 min a -78ºC y 1,5 h a temp. ambiente.
Después, la mezcla se vertió cuidadosamente en hielo picado y se
extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de una
capa de gel de sílice de 2,54 cm (1 pulgada). El filtrado se
concentró al vacío para dar el compuesto deseado (4,2 g).
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (4,5 g) se
disolvió en diclorometano (140 ml) y se añadió con trietilamina (8,8
ml) seguido de dietil amina en THF (2 M, 21 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla se lavó con salmuera y bicarbonato (ac.) saturado y salmuera
de nuevo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró a través de una
capa de gel de sílice de 2,54 cm (1 pulgada). El filtrado se
concentró al vacío para dar el compuesto deseado (4,4 g).
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (4,3 g) se
disolvió en diclorometano (125 ml) y se enfrió en un baño a -78ºC.
Se añadió una solución de tribromuro de boro (1,0 M en
diclorometano, 24,3 ml). La mezcla se agitó durante 4 h mientras que
la temperatura se incrementó lentamente de -78ºC a 10ºC. Se añadió
H_{2}O, las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con diclorometano. La capa y los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío para dar 3,96 g del compuesto
hidroxi deseado.
Etapa
D
El producto de la etapa C anterior (3,96 g) se
disolvió en 125 ml de diclorometano y se añadió con carbonato
potásico (6,6 g) seguido de bromo (2 ml). La mezcla se agitó durante
5 h a temperatura ambiente y se inactivó con 100 ml de H_{2}O La
mezcla acuosa se ajustó a pH \sim5 usando una solución acuosa 0,5
N de cloruro de hidrógeno y se extrajo con diclorometano. Los
extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y
se filtraron a través de una capa de celite. El filtrado se
concentró al vacío para producir 4,2 g del compuesto de bromo
deseado.
Etapa
E
El producto de la Etapa D (4,2 g) se disolvió en
100 ml de acetona y se añadió con carbonato potásico (10 g) seguido
de yodometano (9 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó
durante 3,5 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, la
mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se
concentró al vacío para dar un residuo de color pardo oscuro, que
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
diclorometano-hexanos (1:1, v/v) para dar 2,7 g del
producto deseado.
Etapa
F
El producto de la etapa E (2,7 g) se convirtió
en el compuesto de amina deseada (3 g), siguiendo el procedimiento
similar al del Ejemplo Preparativo 13.19 etapa D.
Etapas
G
El producto de imina de la etapa F (3 g) se
disolvió en 80 ml de diclorometano y se enfrió en un baño a -78ºC.
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro (1,0 M en
diclorometano, 9,2 ml). La mezcla se agitó durante 4,25 h de -78ºC a
5ºC. Se añadió H_{2}O (50 ml) y las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los
extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se concentraron
para dar un residuo oleoso. El residuo se disolvió en 80 ml de
metanol, se agitó con acetato sódico (1,5 g) y clorhidrato de
hidroxiamina (0,95 g) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
se vertió en una mezcla acuosa de hidróxido sódico (1,0 M ac., 50
ml) y éter (100 ml). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se
lavó con éter tres veces. Los lavados de éter combinados se
extrajeron de nuevo con H_{2}O conc. Las capas acuosas se
combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajustaron a pH
\sim6 usando soluciones acuosas 3,0 M y 0,5 M de cloruro de
hidrógeno y se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos
se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron al vacío para dar 1,2 g del compuesto de
amina deseado.
Etapa
H
El producto de la etapa F (122 mg) se agitó con
dietioxiescuarato (0,25 ml) y carbonato potásico (75 mg) en 5 ml de
etanol a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se diluyó con
diclorometano, se filtró a través de una capa de Celite y se
concentró para dar un residuo oleoso, que se separó por TLC
preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 15:1, v/v)
para dar 91 mg del producto deseado.
\newpage
Etapa
I
Siguiendo el procedimiento indicado en el
Ejemplo 210, y usando la amina del Ejemplo Preparativo 75.9, el
producto (43 mg) de la Etapa H se convirtió en el compuesto deseado
(20 mg).
También se describen compuestos de la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto o de dicho
profármaco
en el que
A se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que,
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo opcionalmente sustituido o sin sustituir, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, alquinilalquilo, alquenilalquilo y cicloalquenilo, donde dichos sustituyentes en dichos grupos sustituidos se seleccionan entre el grupo que consiste en:
- a)
- ciano;
- b)
- CO_{2}R^{7};
- c)
- CONR^{7}R^{8};
- d)
- SO_{2}NR^{7}R^{8},
- e)
- SO_{2}R^{7};
- f)
- NO_{2};
- g)
- CF_{3};
- h)
- -OR^{7};
- i)
- -NR^{7}R^{8};
- j)
- -O(C=O)R^{7};
- k)
- -O(C=O)NR^{7}R^{8} y
- l)
- halógeno;
- R^{9} se selecciona entre uno o más de los grupos que consisten en:
- a)
- R^{7};
- b)
- R^{8};
- c)
- halógeno;
- d)
- -CF_{3};
- e)
- -COR^{7};
- f)
- -OR^{7};
- g)
- -NR^{7}R^{8};
- h)
- -NO_{2};
- i)
- -CN;
- j)
- -SO_{2}R^{7};
- k)
- -SO_{2}NR^{7}R^{8};
- l)
- -NR^{7}COR^{8};
- m)
- -CONR^{7}R^{8};
- n)
- -NR^{7}CO_{2}R^{8};
- o)
- CO_{2}R^{7} y
- p)
B es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que,
- R^{2} es hidrógeno, OH, C(O)OH, SH, SO_{2}NR^{13}R^{14}, NHC(O)R^{13}, NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, NHSO_{2}R^{13} C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NHOR^{13}, C(O)NR^{13}OH, OC(O)R^{13} o un grupo funcional ácido opcionalmente sustituido cíclico o heterocíclico ácido, con la condición de que si R^{2} es SO_{2}NR^{13}R^{14}, al menos uno de R^{13} y R^{14} debe ser hidrógeno;
- R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, C(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}R^{13}, C(O)NR^{13}OR^{14},
- ciano, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos,
- donde los sustituyentes en los grupos opcionalmente sustituidos pueden seleccionarse entre uno o más grupos R^{9}.
- R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, C(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
- donde los sustituyentes en los grupos opcionalmente sustituidos pueden seleccionarse entre uno o más grupos R^{9}.
- R^{10} y R^{11} representan independientemente hidrógeno, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, NR^{13}R^{14}, NR^{13}-C(O)NR^{13}R^{14}, OH, C(O)OR^{13}, SH, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, SO_{2}R^{13}, NHC(O)R^{13}, NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, NHSO_{2}R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}OR^{14}, OC(O)R^{13} o ciano.
- R^{12} es hidrógeno, OC(OR^{13} o un grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquil o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fluoroalquilo opcionalmente sustituidos o sin sustituir, o
- R^{13} y R^{14} cuando se toman juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y
- donde los sustituyentes en los grupos opcionalmente sustituidos pueden seleccionarse entre uno o más grupos R^{9}; y
- t es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las definiciones a continuación se refieren a la
fórmula I que procede directamente estas definiciones.
Estas definiciones se aplican independientemente
de si un término se usa solo o junto con otros términos. Por lo
tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo"
así como a las porciones "alquilo" de "alcoxi", etc.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
R^{2}) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su
definición en cada caso es independiente de su definición en cada
caso diferente. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o
variables se permiten únicamente si dichas combinaciones dan como
resultado compuestos estables.
El término alquilo representa una cadena
hidrocarburo saturada lineal o ramificada que tiene el número
designado de átomos de carbono. Cuando el número de átomos de
carbono no se especifica, se entiende de 1 a 20 carbonos.
El término halógeno o Halo pretende incluir
flúor, cloro, bromo o yodo. El término fluoroalquilo representa
una cadena hidrocarburo saturada lineal o ramificada que tiene el
número designado de átomos de carbono, sustituido con uno o más
átomos de flúor. Cuando el número de átomos de carbono no se
especifica, se entiende de 1 a 20 carbono.
El término arilo se refiere a un sistema de
anillo mono o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos
incluyendo, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo y similares.
El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo
inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi,
carboxialquilo, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y
heteroarilo.
La expresión anillo heterociclo o heterocíclico
se define por todos los anillos heterocíclicos no aromáticos de
3-7 átomos que contienen 1-3
heteroátomos seleccionados entre N, O y S, tales como oxirano,
oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina,
piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, morfolina, hidantoína,
valerolactama, pirrolidinona y similares.
La expresión grupo funcional ácido heterocíclico
pretende incluir grupos tales como, pirrol, imidazol, triazol,
tetrazol y similares.
El término heteroarilo se refiere a anillos
aromáticos individuales o benzocondensados de 5 o 10 miembros que
consisten en 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -N=, con la condición de
que los anillos no posean átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes.
El grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente
entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi,
alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, sulfhidrilo, amino,
alquilamino y dialquilamino.
Pueden formarse N-óxidos en un nitrógeno
terciario presente en un sustituyente R o =N- en un sustituyente de
anillo heteroarilo y se incluyen en los compuestos de fórmula I.
Los grupos preferidos que se describen a
continuación se refieren a la fórmula I que procede directamente
estos grupos preferidos.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula
I, A se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que,
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre alquilo y cicloalquilo tales como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo y ciclohexilo con metilo, etilo, t-butilo y siendo isopropilo el más preferido y,
- R^{9} se selecciona entre uno o más restos seleccionados entre el grupo halógeno (por ejemplo, Bromo, Flúor o Cloro), CH_{3}, CF_{3}, ciano, -OCH_{3} y NO_{2} y n = 0 - 6.
- Preferiblemente, B es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en OH, NHC(O)R^{13} y NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en SO_{2}NR^{13}R^{14}, NO_{2}, ciano, C(O) NR^{13}R^{14}, SO_{2}R^{13}; y C(O)OR^{13};
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, NO_{2}, ciano y CF_{3};
- R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CF_{3}, NO_{2}, halógeno y ciano; y
- R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo y CF_{3}.
- R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente entre metilo, etilo e isopropilo o cuando se toman juntos R^{13} y R^{14} forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9}.
\newpage
Más preferiblemente, A se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Más preferiblemente, A se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, para compuestos de la
presente invención,
- R^{2} es -OH;
- R^{3} es CONR^{13}R^{14};
- R^{4} es H;
- R^{5} es H o ciano;
- R^{6} es H o alquilo;
- R^{7}, R^{8} se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo;
- R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente entre metilo y etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de los métodos de tratamiento
usando compuestos de fórmula IA, o en el uso para la fabricación de
un medicamento usando compuestos de fórmula IA, B se selecciona
entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con la condición de que para el
grupo
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} no se seleccione para el grupo que
consiste en: -C(O)NR^{13}R^{14},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás sustituyentes
sean como se definen para la fórmula
IA.
Se describen realizaciones representativas
adicionales a continuación. Las realizaciones se han numerado para
propósitos de referencia a los mismos y no ilustran la presente
invención.
La Realización Nº 47 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que R^{3}
para este grupo se selecciona entre el grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14},
en las que todos los demás
sustituyentes son como se definen para la fórmula
IA.
La Realización Nº 48 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todos los sustituyentes
son como se definen para la fórmula
IA.
La Realización Nº 49 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
en la que todos los sustituyentes
son como se definen para la fórmula
IA.
La Realización Nº 50 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
en la que todos los sustituyentes
son como se definen para la fórmula
IA.
La Realización Nº 51 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
en la que todos los sustituyentes
son como se definen para la fórmula
IA.
La Realización Nº 52 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
en la que todos los sustituyentes
son como se definen para la fórmula
IA.
La Realización Nº 53 se refiere a compuestos de
fórmula IA en la que B se selecciona entre el grupo que consiste
en:
en la que todos los sustituyentes
son como se definen para la fórmula
IA.
La Realización Nº 54 se refiere a una cualquiera
de las realizaciones 48 a 53 en la que el compuesto de fórmula IA es
una sal farmacéuticamente aceptable.
La Realización Nº 55 se refiere a una cualquiera
de las Realizaciones Nº 48 a 53 en la que el compuesto de fórmula IA
es una sal sódica.
La Realización Nº 56 se refiere a una cualquiera
de las Realizaciones Nº 48 a 53 en la que el compuesto de fórmula IA
es una sal cálcica.
La Realización Nº 57 se refiere a una
composición farmacéutica que comprende al menos un (por ejemplo, de
1 a 3, normalmente 1) compuesto de fórmula IA como se describe en
una cualquiera de las Realizaciones Nº 48 a 53 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La Realización Nº 58 se refiere a un método para
tratar una cualquiera de las enfermedades que se han descrito
anteriormente comprendiendo administrar a un paciente que necesita
dicho tratamiento una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad
terapéuticamente eficaz) de un compuesto de fórmula IA como se ha
descrito en una cualquiera de las Realizaciones Nº 48 a 53. Las
enfermedades a las que se hace referencia en esta realización son
las que se describen en los métodos de tratamiento usando compuestos
de fórmula I.
La Realización Nº 59 se refiere al uso de un
compuesto de fórmula IA como se ha descrito en una cualquiera de las
Realizaciones Nº 48 a 53 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades que se han
descrito anteriormente. Las enfermedades a las que se hace
referencia en esta realización son las que se han descrito en los
métodos de tratamiento usando compuestos de fórmula I.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo en la
que
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
en las
que:
- R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}; cicloalquilo y cicloalquilalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo, y
- R^{9} es igual o diferente y es 1-3 restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3} y -NO_{2};
B se selecciona entre el grupo que consiste
en
y
en las
que:
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3}, halógeno o -CF_{3}
- R^{5} es H, -CF_{3,} -NO_{2}, halógeno o ciano;
- R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
- R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13} y ciano;
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre metilo, etilo e isopropilo; o
- R^{13} y R^{14} cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado, sin sustituir o sustituido, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20} donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} ciclados son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
- R^{12} es hidrógeno, -OC(O)R^{13}, o un arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, alquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido o un grupo heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido,
- donde los sustituyentes sobre los grupos R^{12} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 6 grupos R^{9}; y
- t es 0, 1 ó 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre
-CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo,
t-butilo, isopropilo, ciclopropilo,
ciclopropilmetilo y ciclohexilo.
3. Un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, en la
que
A se selecciona entre el grupo que consiste
en
en las
que:
- R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
- R^{8} es H;
- R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF_{3},
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y
B es:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO, NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3} o -CF_{3};
- R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano; y
- R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
- R^{11} es H, halógeno o alquilo;
- R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y son independientemente metilo, etilo o isopropilo; o
- R^{13} y R^{14} cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidas en el grupo -SO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo heteroarilo, -C(O)R^{19}-SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}-SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; y
- t es o, 1 ó 2.
4. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, en la
que
A se selecciona entre el grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y B
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- R^{2} es OH, -NHC(O)R^{13} o -NHSO_{2}R^{13};
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14} o -SO_{2}R^{13};
- R^{4} es H, -NO_{2}, -CF_{3}, -CH_{3} o ciano,
- R^{5} es H, halógeno, -NO_{2}, ciano o -CF_{3};
- R^{6} es H, -CF_{3} o alquilo,
- R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
- R^{8} es H:
- R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo o -CF_{3};
- R^{11} es H, halógeno o alquilo,
- R^{13} y R^{14} son independientemente metilo o etilo; y
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo.
\newpage
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde
A se selecciona entre el grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y B
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- R^{2} es -OH;
- R^{3} es -SO_{2}NR^{13}R^{14};
- R^{4} es H, -CH_{3} o -CF_{3};
- R^{5} es H o ciano;
- R^{6} es H, -CH_{3} o -CF_{3}.
- R^{11} es H, y
- R^{13} y R^{14} son metilo.
6. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que:
A se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\newpage
- (2)
- en las que los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- (3)
\vskip1.000000\baselineskip
- y
- donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- (4)
- donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: grupos R^{9}; y
- (5)
B es
- n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X es O, NH, o S; z es 1 a 3;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, -S(O_{2})OH, -OC(O)R^{13}, un grupo funcional ácido heterocíclico sin sustituir y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en: grupos R^{9};
- R^{3} es -SO_{(t)}NR^{13}R^{14},
- cada R^{7} y R^{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes en dichos grupos R^{7} y R^{8} sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
- a)
- halógeno,
- b)
- -CF_{3},
- c)
- -COR^{13},
- d)
- -OR^{13},
- e)
- -NR^{13}R^{14},
- f)
- -NO_{2},
- g)
- -CN,
- h)
- -SO_{2}OR^{13},
- i)
- -Si(alquil)_{3}, donde cada alquilo se selecciona independientemente,
- j)
- -Si(aril)_{3}, donde cada arilo se selecciona independientemente,
- k)
- -(R^{13})_{2}R^{14}Si, donde cada R^{13} se selecciona independientemente,
- l)
- -CO_{2}R^{13},
- m)
- -C(O)NR^{13}R^{14},
- n)
- -SO_{2}NR^{13}R^{14},
- o)
- -SO_{2}R^{13},
- p)
- -OC(O)R^{13},
- q)
- -OC(O)NR^{13}R^{14},
- r)
- -NR^{13}C(O)^{14}, y
- s)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14};
- R^{8a} se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
- cada R^{9} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
- a)
- -R^{13},
- b)
- halógeno,
- c)
- -CF_{3},
- d)
- -COR^{13},
- e)
- -OR^{13},
- f)
- -NR^{13}R^{14},
- g)
- -NO_{2},
- h)
- -C,
- i)
- -SO_{2}R^{13},
- j)
- -SO_{2}NR^{13}R^{14},
- k)
- -NR^{13}COR^{14},
- 1)
- -CONR^{13}R^{14},
- m)
- -NR^{13}CO_{2}R^{14},
- n)
- -CO_{2}R^{13},
- o)
- p)
- alquilo sustituido con uno o más grupos -OH
- q)
- alquilo sustituido con uno o más grupos -NR^{13}R^{14} y
- r)
- -N(R^{13})SO_{2}R^{14};
- R^{11} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
- cada R^{13} y R^{14} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo sin sustituir o sustituido alquilo, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido, heterocíclico sin sustituir o sustituido, fluoroalquilo sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilalquilo sin sustituir o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R^{13} y R^{14} sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF_{3}, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} con la condición de que R^{15} no sea H, halógeno y -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
- R^{13} y R^{14} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un anillo heterocíclico saturado sin sustituir o sustituido, conteniendo dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR^{18}; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos ciclados R^{13} y R^{14} sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} con la condición de que R^{15} no sea H, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -NHC(O)OR^{15}, halógeno y un grupo heterocicloalquenilo;
- cada R^{15} y R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
- R^{18} se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20};
- cada R^{19} y R^{20} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo;
- cada R^{40} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y
- t es 0, 1 ó 2.
7. El compuesto de la reivindicación 6, donde el
alquilo sustituido en la definición de R^{7} y R^{8} es
fluoroalquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que en la definición de R^{9}
- p)
- el alquilo sustituido con uno o más grupos -OH es -(CH_{2}) OH, donde q es -6;
- q)
- el alquilo sustituido con uno o más grupos -NR^{13}R^{14} es -(CH_{2})NR^{13}R^{14}, donde q es 1-6; o
- r)
- en el grupo -N(R^{13})SO_{2}R^{14} R^{13} es H y R^{14} es alquilo.
9. El compuesto de la reivindicación 6, donde el
alquilo en la definición de R^{11} es alquilo de C_{1} a
C_{6}.
10. El compuesto de la reivindicación 6, donde
el anillo heterocíclico saturado sin sustituir o sustituido que se
forma por R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al que están
unidos es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros.
11. El compuesto de la reivindicación 6, donde
R^{2} es -OH.
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde
R^{11} es H.
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde
R^{13} y R^{14} tienen el mismo o diferente grupo alquilo.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 u 11 a 13 que tiene la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Un compuesto de la fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable para uso como un medicamento.
17. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que
consiste en psoriasis, dermatitis atópica, acné, asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria en el adulto,
artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis
gram negativa, síndrome del choque tóxico, apoplejía, lesión por
reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis o trombosis,
enfermedad de Alzheimer, injerto frente a reacción del hospedador,
rechazos de aloinjerto, fibrosis quística, malaria, síndrome de
distrés respiratorio, reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado, aterosclerosis, cerebral e isquemia cardiaca, cáncer,
angiogénesis, gingivitis, virus respiratorios, herpes virus, virus
de la hepatitis, VIH y virus asociado al sarcoma de kaposi.
18. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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