ES2353401T3 - Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos del receptor de cxc-quimiocina. - Google Patents

Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos del receptor de cxc-quimiocina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula: **Fórmula** y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X es O o S; A se selecciona entre el grupo que consiste en: **Fórmula** o A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1, A2, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A13, A14, A15, A17, A18, A19, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35 y A36 (como se han definido anteriormente) R9 en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 6 grupos seleccionados independientemente; o A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: A11 y A12 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente; B se selecciona entre el grupo que consiste en: **Fórmula** n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es de 1 a 3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -NR13R14 , -C(O)NR13R14 , -C(O)NHOR13 , -C(O)NR13OH, - S(O2)OH, -OC(O), R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13 , -C(O)NR13OR14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido. **Fórmula** en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -C(O) NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en las que hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en las que cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13 , e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(arilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, k) R13 -(R13)2R14Si, en la que cada se selecciona independientemente, I) -CO2R13 , m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14; R8a se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14 , k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o) p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14; cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en R13 , hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 , R12 -C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 y ciano; se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (en la que "heterociloalquilo" significa heterociclilo); en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -S(O)tNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o R13 R14 y tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido, (preferentemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR18; en la que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituido, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 , -NHC(O)OR15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo; cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, R19 R20 arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada y se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, halógeno, y -CF3; cada R40 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2,

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos sustituidos de oxadiazolopirazina y tiadiazolopirazina, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y formulaciones en el tratamiento de enfermedades mediadas por CXC-quimiocina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una gran diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a los sitios de inflamación y crecimiento de tumor. Hay dos clases principales de quimiocinas, las CXC-quimiocinas y las CC-quimiocinas. La clase depende de si las dos primeras cisteínas están separadas por un solo aminoácido (CXC-quimiocinas) o son adyacentes (CC-quimiocinas). Las CXC-quimiocinas incluyen interleucina-8 (IL-8), proteína-1 activadora de neutrófilos (NAP-1), proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las CC-quimiocinas incluyen RANTES, MIP-1α, MIP-2β, proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Se sabe que los miembros individuales de las familias quimiocina se unen mediante al menos un receptor de quimiocina, uniéndose generalmente las CXC-quimiocinas mediante miembros de la clase de receptores CXCR, y las CC-quimiocinas mediante miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, IL-8 se une mediante receptores CXCR-1 y CXCR-2.
Puesto que las CXC-quimiocinas promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han visto implicadas en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos, incluyendo psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al. Lancet 341, 643 (1993).
Las quimiocinas ELRCXC, incluyendo IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 pág. 27348-57) también se han visto implicadas en la inducción de angiogénesis de tumores (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Se cree que todas estas quimiocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a las 7 proteínas G transmembrana (conocido también como IL-8RB), mientras que IL-8 se une también a CXCR1 (conocido también como IL-8RA). De esta manera, su actividad angiogénica se debe a su unión a y activación de CXCR2, y posible CXCR1 para IL-8, expresado sobre la superficie de las células endoteliales vasculares (CE) en los vasos circundantes.
Se ha demostrado que muchos tipos diferentes de tumores producen quimiocinas
ELRCXC, y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6 pág. 2104-2119) y un mal pronóstico (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 pág. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos y se ha demostrado que las quimiocinas ELRCXC inducen la quimiotaxis de CE. De esta manera, estas quimiocinas probablemente inducen la quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esta puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o inhibidores dobles de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y, por lo tanto, bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad anti-tumoral se ha demostrado por anticuerpos para IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 pág. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 pág. 465-72), y GROα (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 pág. 53-62).
Se ha demostrado también que muchas células tumorales expresan CXCR2 y, de esta manera, las células tumorales pueden estimular también su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. De esta manera, junto con una disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de las células tumorales.
Por lo tanto, los receptores de CXC-quimiocina representan dianas prometedoras para el desarrollo de nuevos agentes anti-inflamatorios y anti-tumorales.
El documento WO 2005/051974 se refiere a compuestos capaces de regular la apoptosis mediante la regulación de la dinámica mitocondrial, por ejemplo acontecimientos de fisión y fusión en la mitocondria.
Starchenkov et al., "Chemistry of Furazano[3,4-b]pyrazines, 3, Method for the Synthesis of 5,6-disubstituted Furazano[3,4-b]pyrazines", Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 33, Nº 10, 1997, 1219-1233 trata de la síntesis de sistemas heterocíclicos de furazano[3,4-b]pirazina. En particular, se determinan las condiciones óptimas para su sustitución por diversos nucleófilos. Se informa de que los compuestos sintetizados tienen una alta actividad psicotrópica y herbal.
Fernandez et al., "Solid-phase versus solution synthesis of asymmetrically disubstituted furazano[3,4-b]pyrazines", Tetrahedron Letters, 43 (2002), 4741-4745 describe el desplazamiento por etapas de los dos átomos de cloro en la 5,6-diclorofurazano[3,4-b]pirazina por nucleófilos.
El documento WO 2006/044402 se refiere a compuestos de furazano[3,4-b]pirazina específicamente sustituidos y a su uso para el tratamiento de tumores.
El documento WO 01/79209 describe antagonistas de IL-8 de diazafluorenona sustituida que se informa que son útiles para el tratamiento de una enfermedad mediada por
quimiocina.
El documento EP-A-1 529 531 describe compuestos de furazanopirazina sustituida y su uso para tratar enfermedades y afecciones dependientes de proteína cinasa, tales como cáncer.
Sigue habiendo una necesidad de compuestos que son capaces de modular la actividad en los receptores de CXC-quimiocina. Por ejemplo, las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T en el sitio inflamatorio y crecimiento de tumores) se beneficiarían de compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer, usándose dicho medicamento concurrentemente o secuencialmente con: (a) un agente que afecta a los microtúbulos, o (b) un agente antineoplásico, o (c) un agente anti-angiogénesis, o (d) un inhibidor de cinasa del receptor de VEGF, o (e) anticuerpos contra el receptor de VEGF, o (f) interferón, y/o (g) radiación.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo, inflamación ocular, retinopatía de premadurez, retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana).
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi y aterosclerosis.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio agudo.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio crónico.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor neuropático agudo.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor neuropático crónico.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar EPOC.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación aguda.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación crónica.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide.
La presente invención también proporciona nuevos compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 55.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, al menos, un (por ejemplo, 1-3, normalmente 1) compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier resto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. También, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican en toda la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o junto con otros términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" se aplica también a la parte "alquilo" de "alcoxi".
"Agente anti-cáncer", "agente quimioterapéutico", y "agente antineoplásico" tienen el mismo significado, y estos términos representan los fármacos (medicamentos) usados para tratar el cáncer.
"Agente antineoplásico" representa un agente quimioterapéutico eficaz contra el cáncer.
"Al menos uno" significa uno o más de uno, por ejemplo, 1, 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1.
"Compuesto", con referencia a los agentes antineoplásicos, incluye los agentes que son anticuerpos.
"Concurrentemente" representa (1) simultáneamente en el tiempo (por ejemplo, al mismo tiempo); o (2) en tiempos diferentes durante el transcurso de un calendario de tratamiento común;
"Consecutivamente" (o "secuencialmente") significa uno después del otro;
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretenden describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir o tratar la enfermedad o afección (por ejemplo, la cantidad eficaz para tratar o inhibir cáncer). Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, la cantidad del compuesto o composición que da como resultado: (a) la reducción, alivio o desaparición de uno o más síntomas provocados por el cáncer, (b) la reducción del tamaño del tumor, (c) la eliminación del tumor, y/o (d) la estabilización de la enfermedad a largo plazo (detención del crecimiento) del tumor.
"Mamífero" incluye un ser humano, y preferentemente significa un ser humano.
"Uno o más" significa al menos uno, por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, ó 1.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos, preferentemente humanos.
"Secuencialmente" significa (1) administración de un componente del procedimiento (por ejemplo, (a) compuesto de la invención, o (b) agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación) seguido de administración del otro componente o componentes. Después de la administración de un componente, el siguiente componente puede administrarse sustancialmente inmediatamente después del primer componente, o el siguiente componente puede administrarse después de un periodo de tiempo eficaz después del primer componente; el periodo de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo dada para la realización del beneficio
máximo desde la administración del primer componente.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, o cicloalquinil-C(O)-, en el que los diversos grupos son como se definen a continuación (y, como se define más adelante, los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden estar sustituidos). El enlace a un resto precursor es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior; los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que comprende, al menos, un doble enlace carbono-carbono, en el que la cadena puede ser lineal o ramificada, y en el que dicho grupo comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del oxígeno del éter) en el que el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido como se describe a continuación. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del carbonilo) en el que el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
"Alquilo" (incluyendo las partes alquilo de otros restos, tales como trifluoroalquilo y alquiloxi) significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que puede ser lineal o ramificado, en el que dicho grupo comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y dicha cadena puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, y en el que cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH (alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, -C(O)O-alquilo y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del grupo arilo) en el que el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente, y el grupo arilo no está sustituido o está sustituido como se define más adelante. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo;
"Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroaril-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del grupo heteroarilo) en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente y el grupo heteroarilo no está sustituido o está sustituido como se define más adelante.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del sulfinilo) en el que el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del sulfonilo) en el que el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del azufre) en el que el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que comprende, al menos, un triple enlace carbono-carbono, en el que la cadena puede ser lineal o ramificada, y en el que que el grupo comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena y, más preferentemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo; arilo y cicloalquilo.
"Amino" significa un grupo -NH2.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del grupo alquenilo) en el que el grupo arilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente, y el grupo alquenilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del carbonilo) en el que el grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del oxígeno del éter) en el que el grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-o 2-naftalenometoxi.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del grupo alquilo) en el que el arilo no está sustituido o está sustituido como se define más adelante y el alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del azufre) en el que el grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio.
"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del carbonilo) en el que el grupo arilo no está sustituido o está sustituido como se define más adelante. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-y 2-naftoílo.
"Arilo" (en ocasiones, abreviado "ar") significa un sistema de anillo aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" seleccionados independientemente (definidos más adelante). Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del oxígeno del éter) en el que el grupo arilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del carbonilo) en el que el grupo arilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del sulfinilo) en el que el arilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del sulfonilo) en el que el arilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente.
"Ariltio" significa un grupo aril-S-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del azufre) en el que el grupo arilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático, mono o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" seleccionados independientemente (definidos más adelante). Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, mono-o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" seleccionados independientemente (definidos más adelante). Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro o bromo.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo.
"Haloalquilo" significa un alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo está reemplazado por un grupo halo, como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" seleccionados independientemente (definidos más adelante). El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, aza-indolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil-(es decir, el enlace al resto precursor es a través del grupo alquilo) en el que el heteroarilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente, y el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo que es a grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo.
"Heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquil-S-en el que el grupo heteroaralquilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilsulfinilo" significa un grupo heteroaril-SO-en el que el grupo heteroarilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroaril-SO2-en el que el grupo heteroarilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente.
"Heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S-en el que el grupo heteroarilo no está sustituido o está sustituido como se ha definido anteriormente.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono (por ejemplo, uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre), y que contiene, al menos, un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa
o tia antes del nombre de la raíz de heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" seleccionados independientemente (definidos más adelante). El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluoro-dihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo [2.2.1]heptenilo. Los ejemplos no limitantes de anillos de tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" seleccionados independientemente (definidos más adelante). El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil-en el que el grupo alquilo está sustituido o no está sustituido como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos comprenden un alquilo inferior; los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente fijado a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Cada uno de los sustituyentes del sistema de anillo se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC (O) Y1Y2NSO2-, y -SO2NY1Y2, en las que cada Y1 e Y2 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. El "sustituyente del sistema de anillo" también significa un solo resto que reemplaza, simultáneamente, dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo, incluyendo los ejemplos de dichos restos metilendioxi,
etilendioxi, -C(CH3)2-y similares, que forman restos tales como, por ejemplo:
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"Sustituyente del sistema de anillo" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo, en el que 1-2 átomos en el anillo pueden ser heteroátomos, fijado al anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Los ejemplos no limitantes incluyen:
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Debe observarse que en los sistemas de anillo heterocíclicos que contienen un heteroátomo de la presente invención, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, y tampoco hay grupos N o S sobre un carbono adyacente a otro heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, en el anillo:
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no hay un -OH unido directamente a los carbonos marcados con 2 y 5.
Debe observarse también que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos:
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se consideran equivalentes en ciertas realizaciones de la presente invención.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo indicado está reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo indicado en las circunstancias existentes, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable " o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para soportar el aislamiento en un grado de pureza útil desde una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto, se refiere al estado físico de dicho compuesto después de aislarlo a partir de un procedimiento sintético o fuente natural o combinación de los mismos. De esta manera, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada", para un compuesto, se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerlo a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en este documento o bien conocidos por el especialista, con una pureza suficiente para poder caracterizarlo por las técnicas analíticas convencionales descritas en este documento o bien conocidas por el especialista.
Debe observarse también que cualquier carbono, así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas del presente documento se supone que tiene un número de átomos de hidrógeno suficiente para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido, cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados los reconocerán los especialistas en la técnica así como por referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula 1.0, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición.
Se pueden formar N-óxidos sobre un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R,
o en un =N-en un sustituyente del anillo de heteroarilo y se incluyen en los compuestos de fórmula I.
El término "profármaco," como se usa en el presente documento, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en el presente documento por referencia.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "composición farmacéutica" pretende abarcar también tanto el grueso de la composición como unidades de dosificación individuales compuestas por más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado entre las listas de agentes adicionales descritos en el presente documento, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. El grueso de la composición y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas del "más de un agente farmacéuticamente activo" mencionado anteriormente. El grueso de la composición es un material que aún no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral, tal como comprimidos, píldoras y similares. Análogamente, el procedimiento descrito en el presente documento de tratamiento de un paciente, administrándole una composición farmacéutica de la presente invención, pretende abarcar también la administración del grueso de la composición mencionado anteriormente y unidades de dosificación individuales.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas disolventes; esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno; en ciertos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas disolventes se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino; "solvato" abarca solvatos tanto en fase solución como aislables; los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares; "hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es H2O.
También, como se usa en el presente documento, con referencia a estructuras o fórmulas químicas, "Bn" representa bencilo, "Et" representa etilo, "Me" representa metilo, y "Ph' representa fenilo.
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. A menos que se indique de otra manera, cuando hay presente más de un anillo, el enlace puede ser a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo, en cualquiera de los anillos.
Los especialistas en la técnica apreciarán que la fórmula que muestra un enlace sin un grupo terminal representa un metilo unido a esa posición. Por ejemplo:
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La invención se refiere a compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 55. La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula 1.0 :
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y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sal de sodio o calcio) de los mismos,
en las que:
X es O o S (preferentemente O);
A se selecciona entre el grupo que consiste en:
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imagen1
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5 10
19 o A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A13, A14, A15, A16, 17, A18, A19, A20, A21, A22, A23, A24, A25 (por ejemplo, A25.1), A26 (por ejemplo, A26.1), A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36 y A37 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 6 grupos R9 seleccionados independientemente; o A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: A11 y A12 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente; B se selecciona entre el grupo que consiste en:
15
20
25
30
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n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X1 es O, NH, o S;
Z es de 1 a 3; R2
se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -NR13R14 , -C(O)NR13R14 , -C(O)NHOR13 , -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R9;
cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13 , -C(O) NR13OR14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido.
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en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9;
cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -C(O)NR13OR14 , grupo ciano, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9;
cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en las que hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en el que cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si (alquilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(arilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, k) -(R13)2R14Si, en la que cada R13 se selecciona independientemente, I) -CO2R13, m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14; (fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno);
R8a
se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
cada R9 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14 , k) -NR13COR14, I) -CONR13R14 , m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13 ,
imagen1
p) alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupos -OH (por ejemplo, -(CH2)qOH, en la que q es 1-6, normalmente de 1 a 2, y preferentemente 1), q) alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) grupo -NR13R14 (por ejemplo, -(CH2)qNR13R14, en la que q es 1-6, normalmente de 1 a 2, y preferentemente 1), y r) -N(R13)SO2R14 (por ejemplo, R13 es H y R14 es alquilo, tal como metilo); cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en R13, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, C1 a C6, tal como metilo), halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -OH, -C(O)OR13 , -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 y ciano;
R12
se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a
R12
6 sustituyentes en los grupos sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9;
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocicliclo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (en la que "heterociloalquilo" significa heterociclilo); en las que hay de 1 a a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -S(O)tNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R15; o
R13 R14
y tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido, (preferentemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR18; en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos ciclado (es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O) NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 , -NHC(O)OR15 , halógeno, y un grupo heterocilcoalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene al menos uno, y
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alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17
se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30
se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no es H;
cada R31 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y
cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, halógeno, y -CF3; cada R40 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y 5 t es 0, 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina. A continuación se describen las realizaciones representativas de la presente invención. Las realizaciones se han numerado con el fin de poder hacer referencia a las mismas. La realización Nº 1 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B se
10 selecciona entre el grupo que consiste en B1 a B18 (como se han definido anteriormente para la fórmula 1.0), en la que para B1 el sustituyente R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 ,
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y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0. La realización Nº 2 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B se
20 selecciona entre el grupo que consiste en B1 a B7 (como se han definido anteriormente para la fórmula 1.0), en la que para B1 el sustituyente R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 ,
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y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0. La realización Nº 3 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1 (como 30 se han definido anteriormente para la fórmula 1.0) y R3 para B1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 ,
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y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 4 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1 de fórmula B1.1:
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10 La realización Nº 5 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1.1, como se ha definido en la realización Nº 4, y R13 y R14 en dicho B1.1 es un grupo alquilo igual o diferente, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0. La realización Nº 6 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1.1,
15 como se ha definido en la realización Nº 4, y (1) R2 es -OH, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0, o (2) R2 es -OH y cada R13 y R14 es un grupo alquilo igual o diferente, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 7 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1, como 20 se ha definido para la fórmula 1.0, y R3 para dicho B1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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La realización Nº 8 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1, como se ha definido para la fórmula 1.0, R3 para dicho B1 se selecciona entre el grupo que consiste 30 en:
35
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R2
para dicho B1 es -OH, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0. La realización Nº 9 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1 de fórmula B1.2:
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en la que R2, R13, y R14 para dicho B1.2 son como se han definido para los compuestos de fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 10 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1.2, como se ha definido en la realización Nº 9, y R2 para B1.2 es -OH, R13 y R14 para B1.2 son como se han definido para los compuestos de fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 11 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1.2, como se ha definido en la realización Nº 9, y R2 para B1.2 es como se ha definido para los compuestos de fórmula 1.0, R13 y R14 para B1.2 son un grupo alquilo igual o diferente, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para los compuestos de fórmula 1.0.
La realización Nº 12 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1.2, como se ha definido en la realización Nº 9, y R2 para B1.2 es -OH, R13 y R14 para B1.2 son un grupo alquilo igual o diferente, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para los compuestos de fórmula 1.0.
La realización Nº 13 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en la realización Nº 7, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para los compuestos de fórmula 1.0.
La realización Nº 14 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en la realización Nº 7, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para los compuestos de fórmula 1.0.
La realización Nº 15 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en las realizaciones Nº 5, 6, 9 y 10, excepto que cada R13 y R14 es metilo, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 16 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en grupos B2, B3, B4, B5 y B6, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula
1.0.
La realización Nº 17 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 18 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R11 para B3 es H, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 19 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, y R2 para B3 es -OH, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 20 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 21 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 22 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido en la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(O)NR13R14 , y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 23 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, y R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula
1.0.
La realización Nº 24 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, R11 para B3 es H, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 25 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), cada R13 y R14 para B3 son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). En esta realización, cada R13 y
R14
para B3 se selecciona generalmente entre el grupo que consiste en: H y etilo, y preferentemente R13 y R14 para B3 son etilo, y todos los demás sustituyentes son como se ha definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 26 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). En esta realización, cada R13 y R14 para B3 se selecciona generalmente entre el grupo que consiste en: H y etilo, y preferentemente R13 y R14 para B3 son etilo, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 27 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 para B3 es H, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 28 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, R11 para B3 es H, y R13 y R14 para B3 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0. En general, uno de R13 o R14 para B3 es alquilo (por ejemplo, metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo sustituido es
imagen1
La realización Nº 29 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0. En esta realización, cada R13 y R14 para B3 se seleccionan generalmente entre el grupo que consiste en: H y etilo, y preferentemente R13 y R14 para B3 son etilo.
La realización Nº 30 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B7, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 31 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B8, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 32 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen1
La realización Nº 33 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1.3, B1.4 y B1.5, como se ha definido en la realización Nº 32.
La realización Nº 34 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1.3, como se ha definido en la realización Nº 32.
La realización Nº 35 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1.6 y B1.7, como se ha definido en la realización Nº 32.
La realización Nº 36 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1.8 y B1.10, como se ha definido en la realización Nº 32.
La realización Nº 37 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1.9, como se ha definido en la realización Nº 32.
La realización Nº 38 se refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B3.1,
como se ha definido en la realización Nº 32.
La realización Nº 39 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1, B14, B15, B16, y B17, como se ha definido en la fórmula
1.0.
La realización Nº 40 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B1, como se ha definido en la fórmula 1.0, R2, R4, R5 y R6 para B1 son como se ha definido para la fórmula 1.0; y R3 para B1 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9.
La realización Nº 41 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1, B2, B3, B4, B5, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, y B17, como se ha definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 42 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1, B2, B3, B4, B5, y B14, y en los que para los grupos B:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 o y -NHSO2R13;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 , -NO2, ciano,
-C(O)NR13R14, -SO2R13; y -C(O)OR13; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3;
cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -C(O)OR13 , -SH, NR13R14
-SO(t)NR13R14,-SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O) , -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13, y ciano;
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR13R14 , -C(O)NR13R14 , -SO2NR13R14 , -OC(O)NR13R14 , -CONR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -SOtNR13R14 , -NHSO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S o NR18; en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados (es decir, los sustituyentes en el anillo formados cuando R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno; y en las que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
La realización Nº 43 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1 y B3, y en la que para dichos grupos B:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 , -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, -SO2R13; y -C(O)OR13;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, -CH3 o -CF3;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano; y
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H,
metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13
y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR13R14 , -C(O)NR13R14 , -SO2NR13R14 , -OC(O)NR13R14 , -CONR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -SOtNR13R14 , -NHSO2NR13R14 forma un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR18, en la que R18 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20 , en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre alquilo, arilo y heteroarilo, en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados, (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15; -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno; y en las que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H,
alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
La realización Nº 44 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1 y B3, y en la que para dichos grupos B:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, y -SO2R13;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, -CH3 o -CF3;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano; y
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: metilo y etilo.
La realización Nº 45 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1 y B3, y en la que para dichos grupos B:
R2 es -OH;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 y -CONR13R14;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y ciano;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3,
R11 es H; y
R13 y R14 son metilo.
La realización Nº 46 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, como se ha definido para la fórmula 1.0, en las que dichos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15 grupos están sustituidos o no sustituido como se ha definido para la fórmula 1.0, y en la que cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, en las que dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos se seleccionan entre el grupo que consiste en: a) ciano, b) -CO2R13 , c) -C(O)NR13R14 , d) -SO2NR13R14 , e) -NO2, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(O)R13, j) -OC(O)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son como se han definido en la fórmula 1.0.
La realización Nº 47 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, como se ha
definido para la fórmula 1.0, en la que:
dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 no están sustituidos, o están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, cada R7 y R8 para dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoroalquilo (tales como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), y R9 para dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2.
La realización Nº 48 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A8, A9, A11, A14, y A15, en los que:
dichos grupos A1, A2, A4, A5, A8, A9, A11, A14, y A15 son como se han definido para la fórmula 1.0,
dichos grupos A1, A2, A4, A5, A8, A9, A11, A14, y A15 no están sustituidos, o están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, CI, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, fluoroalquilo, alquilo y cicloalquilo, R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3, y R9 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, CI, Br, alquilo o -CF3,
La realización Nº 49 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A8, y A15.1, en los que:
dicho A15.1 es
imagen1
dichos grupos A8, y A15.1 no están sustituidos, o están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, CI, Br, alquilo,
R7
cicloalquilo, y -CF3, para dichos grupos A8 y A15.1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para dichos grupos A8 y A15.1 es H.
La realización Nº 50 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona
entre el grupo que consiste en: A8 y A15.1, como se ha definido en la realización Nº 49, en los que: dichos grupos A8 y A15.1 no están sustituidos, o están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: F, CI, Br,
5 alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos grupos A8 y A15.1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para dichos grupos A8 y A15.1 es H.
La realización Nº 51 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A8, A11, y A15, y todos los demás sustituyentes son como se 10 han definido para la fórmula 1.0. La realización Nº 52 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es A11, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0. La realización Nº 53 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es A15, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0. 15 La realización Nº 56 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
20
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La realización Nº 57 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A11.1, A8.12, A8.15, A8.18, A8.21, A8.23, A8.24, A8.25, A8.26, A15.3, y A15.7, como se ha definido en la realización Nº 56.
La realización Nº 58 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es como se ha descrito en la realización Nº 56 y B es como se ha descrito en la realización Nº 45.
La realización Nº 59 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es como se ha descrito en la realización Nº 50 y B es como se ha descrito en la realización Nº 44.
La realización Nº 60 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es como se ha descrito en la realización Nº 49 y B es como se ha descrito en la realización Nº 43.
La realización Nº 61 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es como se ha
descrito en la realización Nº 47 y B es como se ha descrito en la realización Nº 42.
La realización Nº 62 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es como se ha descrito en la realización Nº 46 y B es como se ha descrito en la realización Nº 41.
La realización Nº 63 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, y A es como se ha definido en una cualquiera de las realizaciones Nº 46 a 57.
La realización Nº 64 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, y A es un grupo A8 no sustituido o un grupo A8 sustituido (como se ha definido para la fórmula 1.0), y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 65 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, y A es un grupo A8 sustituido, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 66 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, y A es un grupo A8 en el que el anillo de furano está sustituido con al menos un (por ejemplo, de 1 a 3, o de 1 a 2) grupo alquilo, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 67 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, A es un grupo A8 en el que el anillo de furano está sustituido con un grupo alquilo, y todos los demás sustituyentes son como se ha definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 68 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, y A es un grupo A8 en el que el anillo de furano está sustituido con un grupo alquilo C1 a C3 (por ejemplo, metilo o isopropilo), y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 69 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, y A es como se ha definido en una cualquiera de las realizaciones Nº 64 a 68, excepto que R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo.
La realización Nº 70 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 45, y A es como se ha definido en una cualquiera de las realizaciones Nº 64 a 68, excepto que R7 es H, y R8 es alquilo (por ejemplo, etilo o t-butilo).
La realización Nº 71 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en los que:
el sustituyente A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, como se ha definido para la fórmula 1.0, y en los que dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15 están no sustituidos o sustituidos, como se ha definido para la fórmula 1.0, y cada R7 y R8 para dichos grupos A se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, y en las que dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos se seleccionan entre el grupo que consiste en: a) ciano, b) -CO2R13 , c) -C(O)NR13R14 , d) -SO2NR13R14 , e) -NO2, f) -CF3, g) -OR13 , h) -NR13R14 , i) -OC(O)R13 , j) -OC(O)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 para dichos grupos A son como se han definido en la fórmula 1.0. y
el sustituyente B en la fórmula 1.0 se selecciona entre el grupo que consiste en: B1.1, B3, B2, B4 y B5, como se ha definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 72 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, como se ha definido para la fórmula 1.0, y en los que:
dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15 están no sustituidos o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, cada R7 y R8 para dicho A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoroalquilo (tales como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y R9 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, y
el sustituyente B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1.1, B2, B3, B4 y B5, como se ha definido para la fórmula 1.0, en la que para dichos grupos B:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13 ,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, -C(O)NR13R14, -SO2R13; y -C(O)OR13 ,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3,
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3, cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: R13 ,
hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -C(O)OR13 , -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 , -COR13, -OR13, y ciano, y
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o
R13
y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S o NR18; en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20; en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno; y en las que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
La realización Nº 73 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que:
el sustituyente A se selecciona entre el grupo que consiste en A8 y A15.1 (véase la realización Nº 49, por ejemplo, para estos sustituyentes),
dichos sustituyentes A8, A15.1, no están sustituidos, o están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: H, F, CI, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos sustituyentes A8, A15.1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 para dichos sustituyentes A8, A15.1 es H,
el sustituyente B se selecciona entre el grupo que consiste en B1.1 (véase la realización Nº 4 por ejemplo) y B3 (véase la realización Nº 43 por ejemplo), en los que:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13 ,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 , -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, -SO2R13; y -C(O)OR13 ,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, -CH3 o -CF3,
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3,
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo, y
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o
R13
y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR18, en la que R18 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20 , en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre alquilo, arilo y heteroarilo, en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados, (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno; y en las que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
La realización Nº 74 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A se selecciona entre el grupo que consiste en A8, y A15.1, como se ha definido previamente, en los que:
dichos sustituyentes A8 y A15.1 no están sustituidos, o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: F, CI, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos sustituyentes A8 y A15.1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 para dichos sustituyentes A8 y A15.1 es H,
el sustituyente B se selecciona entre el grupo que consiste en B1.1 y B3, como se ha definido previamente, en los que
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13 ,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, y -SO2R13 ,
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, -CH3 o -CF3,
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano,
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3,
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo, y
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: metilo y etilo.
La realización Nº 75 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A es como se ha definido en la realización Nº 56, y el sustituyente B se selecciona entre el grupo que consiste en B1.1 y B3, como se ha definido previamente, en las que: R2 es -OH, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 y -CON R13R14, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y ciano, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y ciano, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3, R11 es H, y R13 y R14 son metilo.
La realización Nº 76 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A es como se ha definido en la realización Nº 71, y el sustituyente B es B3, como se ha definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 77 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A es como se ha definido en la realización Nº 71 y el sustituyente B es B3, como se ha definido en la fórmula 1.0, en los que:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13 ,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, -C(O)NR15R14, -SO2R13, y -C(O)OR13 ,
R11
se selecciona entre el grupo que consiste en: R13 , hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -C(O)OR13 , -SH, -SO(t)NR13R14-SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 -C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 , -COR13 , -OR13 , y ciano,
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 , forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido, (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S o NR18 , en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20 , en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo, en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclado, (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno, y en las que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
La realización Nº 78 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que A es como se ha definido en la realización Nº 72, y B es B3, como se ha definido en la fórmula 1.0, en las que:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 o y -NHSO2R13 ,
R3 es -SO2NR13R14 ,
R11
se selecciona entre el grupo que consiste en: R13 , hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -C(O) OR13 , -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 -C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 , -COR13 , -OR13 , y ciano,
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en el grupo -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S o NR18, en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20, en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo, en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados, (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno; y en las que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
La realización Nº 79 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A es como se ha definido en la realización Nº 73 y el sustituyente B es B3, como se ha definido en la fórmula 1.0, en la que:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13 ,
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 , -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, -SO2R13; y -C(O)OR13 ,
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo, y
cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H,
metilo, etilo, isopropilo y t-butilo.
La realización Nº 80 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A es como se ha definido en la realización Nº 73, y el sustituyente B es B3, como se ha definido en la fórmula 1.0, en la que:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13 (preferentemente -OH),
R3 es -SO2NR13R14 ,
R11
se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo (preferentemente H), y cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H y etilo, preferentemente R13 y R14 son etilo.
La realización Nº 81 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que el sustituyente A es como se ha definido en la realización Nº 75 y el sustituyente B es B3, como se ha definido en la fórmula 1.0, en las que R2 es -OH, R3 es -SO2NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 son etilo.
La realización Nº 82 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B1 como se ha definido en la realización Nº 3, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12 y B13, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 83 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en: B9, B10, B11, B12 y B13, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 84 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B9, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 85 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B10, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 86 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B11, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 87 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B12, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 88 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B13, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido
para la fórmula 1.0.
La realización Nº 89 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B14, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 90 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B15, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 91 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B16, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 92 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B17, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 93 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es B18, como se ha definido para la fórmula 1.0, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
La realización Nº 94 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que B es como se ha descrito en cualquiera de las realizaciones Nº 82 a 93 y A es como se ha descrito en cualquiera de las realizaciones Nº 58-70.
La realización Nº 95 se refiere a compuestos de fórmula 1.0 en la que X es O.
La realización Nº 96 es refiere a los compuestos de fórmula 1.0 en la que X es S.
La realización Nº 97 se refiere a los compuestos de una cualquiera de las realizaciones Nº 1-94 en la que X es O.
La realización Nº 98 se refiere a los compuestos de una cualquiera de las realizaciones Nº 1-94 en la que X es S.
La realización Nº 99 se refiere a una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 98 en la que el compuesto de fórmula 1.0 es una sal farmacéuticamente aceptable.
La realización Nº 100 se refiere a una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 98 en la que el compuesto de fórmula 1.0 es una sal de sodio.
La realización Nº 101 se refiere a una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 98 en la que el compuesto de fórmula 1.0 es una sal de calcio.
La realización Nº 102 se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b, 24a, 24b, 25a, 25b, 26a, 26b, 27a, 27b, 28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31b, 32a, 32b, 33a, 33b, 34a, 34b, 35a, 35b, 36a, 36b, 37a, 37b, 38a, 38b, 39a, 39b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 43a, 43b, 44a, 44b, 45a, 46a, 46b, 47a, 47b, 48a, 48b, 49a, 49b, 50a, 50b, 51a, 51b, 52a, y 52b.
La realización Nº 103 se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41a, 42a, 43a, 44a, 45a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, y 52a.
La realización Nº 104 se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 2b, 3b, 4b, 5b, 6b, 7b, 8b, 9b, 10b, 11b, 12b, 13b, 14b, 15b, 16b, 17b, 18b, 19b, 20b, 21b, 22b, 23b, 24b, 26b, 27b, 28b, 29b, 30b, 31b, 32b, 33b, 34b, 35b, 36b, 37b, 38b, 39b, 40b, 41b, 42b, 43b, 44b, 46b, 47b, 48b, 49b, 50b, 51b, y 52b.
La realización Nº 105 se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos: 2a, 2b, 3a, 3b, 5a, 5b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 21a, 21b, 22a, 22b, 24a, 24b, 25a, 25b, 26a, 26b, 27a, 27b, 28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31b, 32a, 32b, 35a, 35b, 37a, 37b, 39a, 39b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 44a, 44b, 45a, 45b, 46a, 46b, 48a, 48b, 50a, y 50b.
La realización Nº 106 se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos: 3a, 3b, 5a, 5b, 8a, 8b, 10a, 10b, 14a, 14b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 26a, 26b, 28a, 28b, 30a, 30b, 31a, 31b, 37a, 37b, 40a, 40b, 41 a, 41b, 42a, 42b, 44a, 44b, 45a, 45b, 46a, 46b, 48a, y 48b.
La realización Nº 107 se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos: 3a, 3b, 5a, 5b, 8a, 8b, 10a, 10b, 14a, 14b, 17a, 17b, 18a, 18b, 22a, 22b, 28a, 28b, 29a, 29b, 32a, 32b, 40a, 40b, 41a, 41b, 45a, y 45b.
La realización Nº 108 se refiere al compuesto final del Ejemplo 1.
La realización Nº 109 se refiere a una cualquiera de las realizaciones Nº 102 a 108 en las que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.
La realización Nº 110 se refiere a una cualquiera de las realizaciones Nº 102 a 108 en las que el compuesto es una sal de sodio.
La realización Nº 111 se refiere a una cualquiera de las realizaciones Nº 102 a 108 en las que el compuesto es una sal de calcio.
La realización Nº 112 se refiere a una composición farmacéutica que comprende, al menos, un (por ejemplo, de 1 a 3, normalmente 1) compuesto de fórmula 1.0 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable (o diluyente).
La realización Nº 113 se refiere a una composición farmacéutica que comprende, al menos, un (por ejemplo, de 1 a 3, normalmente 1) compuesto de las reivindicaciones 1 ó 55 junto con otro compuesto farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco, u otro medicamento).
La realización Nº 114 se refiere a una composición farmacéutica que comprende, al menos, un (por ejemplo, de 1 a 3, normalmente 1) compuesto de las reivindicaciones 1 ó 55 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (o diluyente) junto con otro compuesto farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco, u otro medicamento).
La realización Nº 115 se refiere a una composición farmacéutica que comprende, al menos, un (por ejemplo, de 1 a 3, normalmente 1) compuesto de una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 111 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (o diluyente).
La realización Nº 116 se refiere a una composición farmacéutica que comprende, al menos, un (por ejemplo, de 1 a 3, normalmente 1) compuesto de una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 111 junto con otro compuesto farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco, u otro medicamento).
La realización Nº 117 se refiere a una composición farmacéutica que comprende, al menos, un (por ejemplo, de 1 a 3, normalmente 1) compuesto de una cualquiera de las realizaciones Nº 1 a 111 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (o diluyente) junto con otro compuesto farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco, u otro medicamento).
Los compuestos de fórmula 1.0 (por ejemplo, los compuestos de las realizaciones Nº 1 a 111) son útiles para tratar una enfermedad (o afección) mediada por quimiocina, en la que la quimiocina se une al receptor de CXCR2 y/o CXCR1, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1.0 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad (o afección) mediada por quimiocina, en la que la quimiocina se une a un receptor de CXCR2 y/o CXCR1, en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de enfermedades o afecciones mediadas por quimiocina incluyen: inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, dolor (tal como, por ejemplo dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, y dolor neuropático crónico), psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, cáncer, enfermedad respiratoria en adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativas, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto frente a huésped, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retrasado, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritis, disfunción multi-orgánica, traumatismo, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo post-quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de premadurez, retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desajuste de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, enfermedad alcohólica del hígado, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, lesión por reperfusión de transplantes y rechazo temprano de transplantes.
Una realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente que afecta a los microtúbulos o un agente antineoplásico o un agente anti-angiogénesis o un inhibidor de cinasa del receptor de VEGF o anticuerpos contra el receptor de VEGF o interferón, y/o c) radiación.
En otra realización de la presente invención referida al uso para el tratamiento de cáncer, al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra junto con agentes antineoplásicos (por ejemplo, uno o más, tal como uno, o tal como uno o dos), seleccionados entre el grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere y Vincristina.
Otra realización de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo necesite, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un agente antineoplásico, agente que afecta a los microtúbulos o agente anti-angiogénesis.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad eficaz de (a) un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un agente que afecta a los microtúbulos (por ejemplo, paclitaxel).
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, en el que dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma pulmonar no microcítico, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, en el que dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma pulmonar no microcítico, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con la administración de al menos un agente anti-cáncer.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, en el que dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma pulmonar no microcítico, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con la administración de al menos un agente anti-cáncer. Dicho agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes de alquilación, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con la administración de al menos un agente anti-cáncer.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con la administración de al menos un agente anti-cáncer. Dicho agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes de alquilación, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo, inflamación ocular, retinopatía de premadurez, retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana) en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi y aterosclerosis, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar el dolor, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar el dolor en un paciente en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un medicamento (por ejemplo, 1, 2 ó 3, y normalmente uno) seleccionado entre el grupo que consiste en: AINE, inhibidores de COXIB, antidepresivos, anti-convulsivos, anticuerpos anti-TNFα y antagonistas de TNFα.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio agudo, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio crónico, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1 -3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar el dolor neuropático agudo, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar el dolor neuropático crónico, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar EPOC, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación aguda, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar la inflamación crónica, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
1.0 para la fabricación de un medicamento para tratar artritis, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (por ejemplo, 1-3, y normalmente un) compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de dolor incluyen, aunque sin limitación, el dolor asociado con: alodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, trastornos autoinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos rotos, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, afecciones cardiovasculares, casualgia, lesión química, alumbramiento (por ejemplo, parto), neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorectal, lesiones del tejido conectivo, conjuntivitis, EPOC, disminución de la presión intracraneal, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eccema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células T gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza resultante de punción lumbar, dolores de cabeza incluyendo dolor de cabeza por migraña, infecciones por virus del herpes simple, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, aumento de la presión intracraneal, síndrome del intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, piedras en el riñón, espondilartrosis lumbar, afecciones de la parte inferior de la espalda, la parte superior de la espalda y lumbosacrales, espondilartrosis lumbar, calambres menstruales, migrañas, lesiones minoritarias, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, esguinces musculares, afecciones musculoesqueléticas, isquemia de miocardio, síndrome nefrítico, avulsión de la raíz del nervio, neuritis, deficiencia nutricional, afecciones oculares y corneanas, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nudosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operativa/quirúrgica, post-toracotomía, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia simpático refleja, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia de células falciformes, dolores de cabeza sinusales, sinusitis, lesión de la médula espinal, espondiloartropatías, torceduras, apoplejía, oído de nadador, tendonitis, dolores de cabeza por tensión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesión traumática, neuralgia trigeminal, colitis ulcerosa, afecciones urogenitales, uveítis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones víricas y/o curación de heridas. Esta realización incluye el tratamiento de dolor agudo pero no incluye el tratamiento de dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico.
Los AINE los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden usarse en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de AINE incluyen, aunque sin limitación: piroxicam, cetoprofeno, naproxeno, indometacina, e ibuprofeno.
Los inhibidores de COXIB los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden usarse en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de inhibidores de COXIB incluyen, aunque sin limitación: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y melotican.
Los anti-depresivos los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden usarse en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de anti-depresivos incluyen, aunque sin limitación: amitriptilina y nortriptilina.
Los anti-convulsivos los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden usarse en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de anti-convulsivos incluyen, aunque sin limitación: gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamotrigina.
Los anticuerpos anti-TNFα los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden usarse en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFα incluyen, aunque sin limitación: infliximab y adalimumab.
Los antagonistas de TNFα los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden usarse en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Los ejemplos de antagonistas de TNFα incluyen, aunque sin limitación: etanorcept, inhibidores de cinasa p38, y proteínas de fusión del receptor de TNF.
Las clases de compuestos que pueden usarse como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes de alquilación, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y sintéticos. Los ejemplos de compuestos dentro de estas clases se dan a continuación.
Los agentes de alquilación (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, Clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Chlorambucilo, Pipobroman, Trietilen-melamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida.
Los antimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel (paclitaxel está disponible en el mercado como Taxol® y se describe con más detalle a continuación en la subsección titulada "Agentes que Afectan a los Microtúbulos"), Mitramicina, Desoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-α), Etopósido, y Tenipósido.
Hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximasterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, y Hexametilmelamina.
Los procedimientos para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos los conocen los especialistas en la técnica. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, edición de 2003 (Thompson PDR en Montvale, NJ 07645-1742, EE.UU.); cuya divulgación se incorpora en el presente documento como referencia al mismo.
Como se usa en el presente documento, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto anti-mitótico, afectando a la formación y/o acción de los microtúbulo. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes de estabilización de los microtúbulos o agentes que alteran la formación de los microtúbulos.
Los agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención los conocen bien los especialistas en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, alocolquicina (NSC406042), Halichondrina B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolquicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, y discodermolida (véase Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. los ejemplos de dichos agentes se describen también en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Los agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad similar a paclitaxel. Éstos incluyen, aunque sin limitación, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos similares de paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles en el mercado. Además, los procedimientos de fabricación de paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel los conocen bien los especialistas en la técnica (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº: 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente, el término "paclitaxel" como se usa en el presente documento se refiere al fármaco disponible en el mercado como Taxol® (número NSC: 125973). Taxol® inhibe la replicación de las células eucariotas potenciando la polimerización de restos tubulina en haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en los ensayos clínicos contra tumores refractarios a fármacos, incluyendo tumores de ovario y de la glándula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Cane. Inst. 82: 1247-1259).
Un agente que afecta a los microtúbulos adicional puede evaluarse usando uno de los muchos ensayos de este tipo conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semiautomatizado que mide la actividad de polimerización de tubulina de análogos de paclitaxel junto con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en mitosis (véase Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
Generalmente, la actividad de un compuesto de ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese compuesto y determinando si se altera o no el ciclo celular, en particular, mediante la inhibición de un acontecimiento mitótico. Dicha inhibición puede estar mediada por la alteración del aparato mitótico, por ejemplo, alteración de la formación normal del huso. Las células en las que se interrumpe la mitosis pueden caracterizarse por una morfología alterada (por ejemplo, compactación de microtúbulos, un aumento del número de cromosomas, etc.).
Los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina pueden seleccionarse in vitro. En una realización preferida, los compuestos se seleccionan contra células WR21 cultivadas (derivadas de la línea 69-2 de ratones wap-ras) para la inhibición de la proliferación y/o para una morfología celular alterada, en particular para la compactación de microtúbulos. La selección in vivo de compuestos de ensayo positivos puede realizarse entonces usando ratones desnudos que llevan las células WR21 tumorales. Los protocolos detallados para este procedimiento de selección se describen en Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150.
Otros procedimientos de selección de compuestos para la actividad deseada los conocen bien los especialistas en la técnica. Típicamente, dichos ensayos implican ensayos para la inhibición del ensamblaje y/o desensamblaje de microtúbulos. Los ensayos para el ensamblaje de microtúbulos se describen, por ejemplo, en Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol.,
89: 737-758. La Patente de Estados Unidos Nº 5.569.720 también proporciona ensayos in vitro e in vivo para compuestos con actividad similar a paclitaxel.
Los procedimientos para la administración segura y eficaz del agente mencionado anteriormente que afecta a los microtúbulos los conocen los especialistas en la técnica. Además, su administración se describe en la bibliografía convencional.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los agentes quimioterapéuticos y/o terapia de radiación se regulará de acuerdo con el juicio del facultativo que lo atiende (médico) considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Un régimen de dosificación del compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferentemente de 10 a 1000 mg/día, más preferentemente de 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro (preferentemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. Puede usarse también una terapia intermitente (por ejemplo, una de cada tres semanas
o tres de cada cuatro semanas).
El agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación puede administrarse de acuerdo
con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Resultará evidente para los especialistas en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación puede variarse dependiendo de la enfermedad a tratar y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación sobre esa enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del facultativo experimentado, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
Durante el uso de la presente invención, un compuesto de fórmula 1.0, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden administrarse concurrentemente o secuencialmente con un agente quimioterapéutico y/o radiación. De esta manera, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimioterapéutico y el compuesto de fórmula 1.0, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o la radiación y el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, deban administrarse simultáneamente o básicamente simultáneamente. La ventaja de una administración simultánea o básicamente simultánea está dentro de la determinación del facultativo experimentado.
También, en general, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente quimioterapéutico no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica y, debido a las diferentes características físicas y químicas, pueden tener que administrarse por vías diferentes. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles en sangre del mismo, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del facultativo experimentado. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después, basándose en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y tiempos de administración pueden modificarse por el facultativo experimentado.
La elección particular de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente quimioterapéutico y/o radiación dependerá del diagnóstico de los médicos que atienden y de su juicio del estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado.
El compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente quimioterapéutico y/o radiación puede administrarse concurrentemente (por ejemplo, simultáneamente, básicamente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento)
o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la afección del paciente, y la elección real del agente quimioterapéutico y/o radiación a administrar conjuntamente (es decir, dentro de un solo protocolo de tratamiento) con el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Si el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente quimioterapéutico y/o radiación no se administran simultáneamente o básicamente simultáneamente, entonces el orden de administración inicial del compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente quimioterapéutico y/o radiación, puede que no sea importante. De esta manera, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en primer lugar, seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o el agente quimioterapéutico y/o radiación puede administrarse en primer lugar, seguido de la administración del compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta administración alterna puede repetirse durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está dentro del conocimiento del médico especialista después de la evaluación de la enfermedad a tratar y el estado del paciente.
Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o radiación puede administrarse en primer lugar, especialmente si es un agente citotóxico, y después el tratamiento continuarse con la administración del compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido, cuando se determine ventajoso, de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación, y así sucesivamente hasta que se haya completado el protocolo de tratamiento.
De esta manera, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico practicante puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agente quimioterapéutico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, según transcurra el tratamiento.
El facultativo que atiende, al juzgar si el tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, considerará el bienestar general del paciente así como señales más definidas tales como alivio de síntomas relacionados con el alivio de la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, contracción real del tumor, o inhibición de metástasis. El tamaño del tumor puede medirse por procedimientos convencionales tales como estudios radiológicos, por ejemplo, exploración CAT o MRI, y pueden usarse mediciones sucesivas para juzgar si el crecimiento del tumor se ha retardado o no o incluso si se ha invertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tales como dolor, y mejora en el estado global pueden usarse también para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferente formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos estos estereoisómeros tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando procedimientos convencionales.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" y similares, se pretende que se aplique igualmente a la sal y solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención.
La presente invención también incluye los compuestos de la presente invención en forma aislada y purificada.
Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula 1.0, y de las sales y solvatos de los compuestos de fórmula 1.0, se pretende que estén incluidas en la presente invención.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza ácida, por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Se contemplan también las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácidos. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno de pirido pueden formar sales con un ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos, tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles.
Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de una manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución acuosa de base diluida adecuada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato potásico, amoniaco y bicarbonato sódico. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal respectivas un tanto en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, aunque las sales de ácidos y de bases por lo demás son equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula 1.0 forman sales que están también dentro del alcance de la presente invención. La referencia a un compuesto de fórmula 1.0 en el presente documento se entiende que incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal o sales", como se emplea en el presente documento, se refiere a sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, así como sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula 1.0 contiene tanto un resto básico, tal como, aunque sin limitación una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, aunque sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se usa en el presente documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Pueden formarse sales de los compuestos de fórmula 1.0, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1.0 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se analizan, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web); y P. Heinrich Stahl, Camille
G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pág. 330-331. Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia a las mismas.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tal como aquellos mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos, y similares.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas estas sales de ácidos y de bases se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula 1.0, y las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o un imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir también como, o convertirse opcionalmente en, un solvato. La preparación de solvatos generalmente es conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como en agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS Pharm Sci Tech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o acuoso o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que se aíslan después por procedimientos convencionales. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopía de I.R., muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales en forma de un solvato (o hidrato).
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos por de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y procedimientos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrase en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co.. Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, pueden mencionarse soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden suministrarse también por vía transdérmica. La composición transdérmica puede tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y puede incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como es convencional en la técnica para este fin.
Preferentemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño adecuado, que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz
para conseguir el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg, y aún más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la afección a tratar. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de las habilidades de la técnica. Por conveniencia, la dosificación total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará de acuerdo con el juicio del facultativo que atiende, considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diaria típico, recomendado para administración oral, puede variar de aproximadamente 0,04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones y enfermedades mediadas por CXC-quimiocina. Esta utilidad se manifiesta en su capacidad para inhibir IL-8 y GRO-α quimiocina, que puede demostrarse mediante los siguientes ensayos in vitro. Ensayos de Unión al Receptor: Ensayo con SPA de CXCR1
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos, puede prepararse una mezcla de reacción de 10 µg de membranas que sobreexpresan hCXCR1-CHO (Biosignal) y 200 µg/pocillo de perlas WGA-SPA (Amersham) en 100 µI, en tampón de ensayo CXCR1 (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCI2 2 mM, MgCI2 1 mM, NaCI 125 mM, BSA al 0,1%) (Sigma). Una solución madre 0,4 nM de ligando, [125I]-IL-8 (NEN) puede preparase en el tampón de ensayo CXCR1. Pueden prepararse soluciones madre 20X de los compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Una solución madre 6 X de IL-8 (R&D) puede prepararse en tampón de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores pueden añadirse a una placa de ensayo de 96 pocillos (PerkinElmer) de la siguiente manera: 10 µI de compuesto de ensayo o DMSO, 40 µI de tampón de ensayo CXCR1 o solución madre de IL-8, 100 µI de mezcla de reacción, 50 µI de solución madre de ligando (Final [Ligando] = 0,1 nM). Las placas de ensayo pueden agitarse durante 5 minutos en un agitador de placa, y después incubarse durante 8 horas antes de que pueda determinarse el cpm/pocillo en el contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). El % inhibición de unión de NSB total (IL-8 250 nM) puede determinarse para valores de CI50. Ensayo con SPA de CXCR2
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos, puede prepararse una mezcla de reacción de 4 µg de membranas que sobreexpresan hCXCR2-CHO (Biosignal) y 200 µg/pocillo de perlas WGA-SPA (Amersham) en 100 µl, en tampón de ensayo CXCR2 (HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCI2 2 mM, MgCI2 1 mM). Una solución madre 0,4 nM de ligando, [125I]-IL-8 (NEN), puede prepararse en el tampón de ensayo CXCR2. Pueden prepararse soluciones madre 20X de los compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Una solución madre 6 X de GRO-α (R&D) puede prepararse en el tampón de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores puede añadirse a una placa de ensayo de 96 pocillos (PerkinElmer o Corning) de la siguiente manera: 10 µI de compuesto de ensayo o DMSO, 40 µl de tampón de ensayo CXCR2 o solución madre de GROα, 100 µl de mezcla de reacción, 50 µl de solución madre de ligando (Final [Ligando] = 0,1 nM). Cuando puedan prepararse soluciones madre 40 X de los compuestos de ensayo en DMSO, entonces puede usarse el protocolo anterior, excepto que pueden usarse en lugar de ello 5 µl del compuesto de ensayo o DMSO y 45 µl del tampón de ensayo CXCR2. Las placas de ensayo pueden agitarse durante 5 minutos en un agitador de placa, y después incubarse durante 2-8 horas antes de que pueda determinarse el cpm/pocillo en el contador (PerkinElmer). Puede determinarse el % de inhibición de unión total menos la unión no específica (Gro-α 250 nM o antagonista 50 µM) y los valores de CI50 pueden calcularse. Ensayo de Fluorescencia de Calcio (FLIPR)
Las células HEK 293 transfectadas de forma estable con hCXCR2 y Gατ/q pueden colocarse en placas a 10.000 células por pocillo en una placa de Poli-D-Lisina Negra/Transparente (Becton Dickinson) y pueden incubarse 48 horas al 5% de CO2, 37ºC. Los cultivos pueden incubarse después con fluo-4 4 mM, AM (Molecular Probes) en Tampón de Carga de Colorante (FBS al 1%, HBSS w. Ca & Mg, HEPES 20 mM (Cellgro), Probenicid 2,5 mM (Sigma) durante 1 hora. Los cultivos pueden lavarse con tampón de lavado (HBSS w Ca, & Mg, HEPES 20 mM, Probenicid (2,5 mM)) tres veces, después puede añadirse 100 µl/pocillo de tampón de lavado.
Durante la incubación, los compuestos pueden prepararse como soluciones madre 4X en DMSO al 0,4% (Sigma) y tampón de lavado y pueden añadirse a sus pocillos respectivos en la primera placa de adición. Pueden prepararse concentraciones de IL-8 o GRO-α (R&D Systems) 4X en tampón de lavado + BSA al 0,1% y pueden añadirse a sus pocillos respectivos
en la segunda placa de adición.
La placa de cultivo y ambas placas de adición pueden ponerse después en el sistema de formación de imágenes FLIPR, para determinar el cambio en la fluorescencia del calcio tras la adición del compuesto y después el ligando. Brevemente, pueden añadirse 50 µl de soluciones de compuesto o solución de DMSO a los pocillos respectivos y el cambio en la fluorescencia del calcio puede medirse mediante el FLIPR durante 1 minuto. Después de una incubación de 3 minutos dentro del instrumento, pueden añadirse después 50 µl de ligando y el cambio en la fluorescencia del calcio puede medirse mediante el instrumento FLIPR durante 1 minuto. Puede determinarse el área bajo cada curva de estimulación y los valores pueden usarse par determinar el % de estimulación por el compuesto (agonista) y el % de inhibición de la respuesta de calcio total para el ligando (IL-8 o GRO-α 0,3 nM) para los valores de CI50 de los compuestos de ensayo. Ensayos de quimiotaxis para 293-CXCR2
Un ensayo de quimiotaxis puede realizarse usando insertos Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que sobreexpresan CXCR2 humano). El protocolo convencional usado actualmente es el siguiente:
1. Los insertos pueden revestirse con colágeno lV (2 ug/ ml) durante 2 h a 37ºC.
2. El colágeno puede retirarse y puede permitirse que los insertos se sequen al aire durante una noche.
3. Las células pueden marcarse con calceína AM 10 uM (Molecular Probes) durante 2
h. El marcaje puede realizarse en un medio completo con FBS al 2%.
4.
Pueden hacerse diluciones del compuesto en un medio mínimo (BSA al 0,1%) y pueden ponerse dentro del inserto que puede situarse dentro del pocillo de una placa de 24 pocillos. Dentro del pocillo puede haber IL-8 a una concentración de 0,25 nM en un medio mínimo. Las células pueden lavarse y pueden resuspenderse en un medio mínimo y pueden ponerse dentro del inserto a una concentración de 50.000 células por inserto.
5.
La placa puede incubarse durante 2 h y los insertos pueden retirarse y pueden ponerse en una nueva placa de 24 pocillos. La fluorescencia puede detectarse a una excitación = 485 nM y una emisión = 530 nM. Ensayos de Citotoxicidad
Un ensayo de citotoxicidad para los compuestos CXCR2 puede realizarse en células 293-CXCR2. Las concentraciones de los compuestos pueden ensayarse para toxicidad a altas concentraciones para determinar si pueden usarse para una evaluación adicional en los ensayos de unión y basados en células. El protocolo es el siguiente:
1. Las células 293-CXCR2 pueden colocarse en placas durante una noche a una
concentración de 5000 células por pocillo en medio completo.
2. Pueden hacerse diluciones del compuesto en un medio mínimo p/BSA al 0,1%. El medio complete puede retirarse por vertido y pueden añadirse diluciones del compuesto. Las placas pueden incubarse durante 4, 24 y 48 h. Las células pueden marcarse después con calceína AM 10 uM durante 15 minutos para determinar la viabilidad de las células. El procedimiento de detección puede ser el mismo del apartado anterior. Ensayo en Agar Blando
Pueden ponerse 10.000 células SKMEL-5/pocillo en una mezcla de agar al 1,2% y medio completo con diversas diluciones de compuesto. La concentración final de agar puede ser del 0,6%. Después de 21 días las colonias de células viables pueden teñirse con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Las placas pueden explorarse después para determinar el número y tamaño de las colonias. La CI50 puede determinarse comparando el área total frente a la concentración de compuesto. Hiperalgesia Térmica Inducida por Carragenano en Ratas
Las ratas Sprague-Dawley macho (Charles River Laboratories; 150-200 g) pueden mantenerse en condiciones normales de alojamiento e iluminación, con alimento y agua suministrados ad libitum. Cada animal puede ensayarse para su medida inicial de respuesta de retirada de la pata a una fuente de calor, colocando al animal en una unidad de ensayo plantar (Ugo Basile, Italia), en la que una fuente de luz se mueve bajo su pata y se mide el tiempo que tarda en retirarla. Los animales pueden dosificarse después por vía oral con un compuesto de la presente invención, y después se les puede inyectar por vía intraplantar 2-3 mg de lambda carragenano (FMC Colloids) en 100 ul de solución salina mientras están anestesiados con isofurano. Tres horas después, se puede volver a mediar a los animales para su respuesta de retirada de la fuente de calor. El tejido plantar puede analizarse también para los niveles de mieloperoxidasa como un sustituto para la infiltración con neutrófilos.
Los compuestos de fórmula 1.0 pueden producirse por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, por procedimientos similares a aquellos descritos en el documento WO 02/083624 (publicado el 24 de octubre de 2002), por procedimientos similares a aquellos descritos en el documento U.S. 2004/0106794 (publicado el 3 de junio de 2004), por procedimientos similares a aquellos descritos en el documento WO 2004/011418 (publicado el 5 de febrero de 2004), y en las preparaciones y ejemplos a continuación.
Los compuestos útiles en la presente invención se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
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A una solución agitada de la 5,6-dicloro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazina 2, disponible en el mercado, en acetonitrilo anhidro, se le añadió la furil amina 3 y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se trató después con la amina fenólica 1 y la agitación se continuó durante 12 horas más. El disolvente se retiró y el producto se purificó por cromatografía preparativa en capa fina usando diclorometano y metanol (20:1) para obtener el compuesto diamino 4 (Rendimiento = 9,6%, M+1 = 438,1). El compuesto 4 tenía una Ki de CXCR2 de 196 nM, y una Ki de CXCR1 de 4,22 µM. Ejemplos 2 a 52
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Si se sigue un procedimiento similar al del Ejemplo 1, pero usando las aminas B-NH2 y A-NH2, como se expone en la Tabla 1, con cualquiera de 5,6-dicloro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazina (2a1) o 5,6-dicloro-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (2b1), pueden prepararse los compuestos finales en la Tabla 1.
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Aunque la presente invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma resultarán evidentes para los especialistas en la técnica.

Claims (73)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula:
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    10 y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X es O o S; A se selecciona entre el grupo que consiste en:
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    A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1, A2, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A13, A14, A15, A17, A18, A19, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35 y A36 (como se han definido anteriormente)
    R9
    en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 6 grupos seleccionados independientemente; o
    A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: A11 y A12 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente; B se selecciona entre el grupo que consiste en:
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    n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es de 1 a 3;
    R2
    se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -NR13R14 , -C(O)NR13R14 , -C(O)NHOR13 , -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O), R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: grupos
    R9
    ;
    cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13 , -C(O)NR13OR14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido.
    imagen1
    en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -C(O) NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en las que hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en las que cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13 , e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(arilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, k)
    R13
    -(R13)2R14Si, en la que cada se selecciona independientemente, I) -CO2R13 , m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14;
    R8a
    se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
    cada R9 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14 , k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o)
    imagen1
    p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14;
    cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en R13 , hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH,
    -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 , R12
    -C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 y ciano; se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9;
    cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (en la que "heterociloalquilo" significa heterociclilo); en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -S(O)tNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o
    R13 R14
    y tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido, (preferentemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR18; en la que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituido, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 , -NHC(O)OR15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo;
    cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
    R17
    se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo,
    -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, R19 R20
    arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada y se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en
    5 dichos grupos R31 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, halógeno, y -CF3; cada R40 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2,
    10 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.
  2. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona entre el grupo que
    15 consiste en B1 a B7, y en el que para B1 el sustituyente R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 ,
    imagen4
    entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 ,
    imagen5
  4. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B1 de fórmula B1.1:
  5. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, en el que para R2 para B1.1 es -OH, y cada R13 y R14 para B1.1 es un grupo alquilo igual o diferente.
  6. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B1 y R3 para B1 se selecciona entre
    30
    35
    imagen1
    imagen6
  7. 10.
    El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada R13 y R14 para B1.1 es un grupo alquilo igual o diferente.
  8. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B1 de fórmula B1.2:
  9. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R2 para B1.2 es -OH.
  10. 13.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R13 y R14 para B1.2 son un grupo alquilo igual o diferente.
  11. 14.
    El compuesto de la reivindicación 13, en el que el sustituyente R2 para B1.2 es -OH.
  12. 15.
    El compuesto de la reivindicación 13, en el que R13 y R14 para B1.2 son metilo.
  13. 16.
    El compuesto de la reivindicación 15, en el que el sustituyente R2 para B1.2 es -OH.
  14. 17.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona entre el grupo que consiste en los grupos B2, B3, B4, B5 y B6.
  15. 18.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B3.
  16. 19.
    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R11 para B3 es H.
  17. 20.
    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 para B3 es -OH.
  18. 21.
    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R3 para B3 es -C(O)NR13R14 .
  19. 22.
    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 para B3 es -OH y R3 para B3 es -C(O)NR13R14 .
  20. 23.
    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, y R11 para B3 es H.
  21. 24.
    El compuesto de la reivindicación 23, en el que cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido.
  22. 25.
    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 .
  23. 26.
    El compuesto de la reivindicación 25, en el que R2 para B3 es -OH.
  24. 27.
    El compuesto de la reivindicación 26, en el que los sustituyentes R13 y R14 para B3 son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en: H y alquilo.
  25. 28.
    El compuesto de la reivindicación 27, en el que cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo.
  26. 29.
    El compuesto de la reivindicación 28, en el que R13 y R14 son etilo.
  27. 30.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B7.
  28. 31.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B8.
  29. 32.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, en las que: dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 están no sustituidos, o están
    sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, cada R7 y R8 para dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, y R9 para dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2.
  30. 33.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A8, A11 y A15, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.
  31. 34.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es A8, en el que el anillo de furano está no sustituido o sustituido.
  32. 35.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es A8, en el que el anillo de furano está sustituido.
  33. 36.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es A8, en el que el anillo de furano está sustituido con al menos un grupo alquilo.
    R7 R8
  34. 37.
    El compuesto de la reivindicación 34, en el que y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H y alquilo.
  35. 38.
    El compuesto de la reivindicación 37, en el que R7 es H, y R8 es alquilo.
    R7 R8
  36. 39.
    El compuesto de la reivindicación 36, en el que y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H y alquilo.
  37. 40.
    El compuesto de la reivindicación 39, en el que R7 es H, y R8 es alquilo.
  38. 41.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
  39. 42.
    El compuesto de la reivindicación 6, en el que A es A8, en el que el anillo de furano de dicho A8 no está sustituido, o en el que el anillo de furano de dicho A8 está sustituido con al menos un grupo alquilo, y en el que R7 y R8 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H y alquilo.
  40. 43.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 11, 12 ó 14, en el que A es
    A8, en el que el anillo de furano de dicho A8 no está sustituido, o en el que el anillo de furano de dicho A8 está sustituido con al menos un grupo alquilo, y en el que R7 es H y R8 es alquilo.
  41. 44.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B3.
  42. 45.
    El compuesto de la reivindicación 44, en el que R2 para B3 es -OH, R3 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 y -CONR13R14, R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo.
  43. 46.
    El compuesto de la reivindicación 45, en el que R3 para B3 es -SO2NR13R14 .
  44. 47.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el sustituyente A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, y en el que dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15 están
    imagen1
    imagen1
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    R7 R8
    no sustituidos o sustituidos, y cada y para dichos grupos A se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, y en el que dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos se seleccionan entre el grupo que consiste en: a) ciano, b) -CO2R13 , c) -C(O)NR13R14 , d) -SO2NR13R14, e) -NO2, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(O)R13, j) -OC(O)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 para dichos grupos A son como se han definido en la fórmula 1.0, y el sustituyente B es B3, en el que:
    R2 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13, R3 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, -C(O)NR13R14, -SO2R13, y -C(O)OR13 ,
    R11
    para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -C(O)OR13 , -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 -C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 , -COR13 , -OR13 , y ciano,
    cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o
    R13 y R14 para B3, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14, forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido opcionalmente, que tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S o NR18; en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20, en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo, en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno, y en el que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
  45. 48. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    en las que A8 y A15.1 no están sustituidos, o A8 y A15.1 están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: F, CI, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para A8 y A15.1 se seleccionan entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para A8 y 15.1 es H, y
    (2) B es B3 en la que R2 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13, R3 para B3 es -SO2NR13R14, R11 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo.
  46. 49.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es una sal de calcio.
  47. 50.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es una sal de sodio.
  48. 51. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    en las que X es O o S.
  49. 52. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen1
    imagen1
    =
    imagen1
    y
    imagen1
    en las que X es O o S.
  50. 53. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    en las que X es O o S.
  51. 54. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
    imagen1
    imagen1
    en las que X es O o S.
  52. 55. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
    imagen7
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O o S.
  53. 56.
    El compuesto de la reivindicación 51, en el que dicho compuesto es una sal de calcio o de sodio.
  54. 57.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  55. 58.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 51, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  56. 59.
    El uso de un compuesto de fórmula:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o S; A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    o
    A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36 y A37 (como se han definido anteriormente) en
    R9
    las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 6 grupos seleccionados independientemente; o
    A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: A11 y A12 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente;
    B se selecciona entre el grupo que consiste en: n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es de 1 a 3;
    imagen1
    R2
    se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -NR13R14 , -C(O)NR13R14 ,C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido;
    en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R9;
    cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13 , -C(O)NR13OR14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido.
    imagen1
    en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -C(O) NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en las que hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en las que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13 , e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en la que cada alquilo se selecciona
    independientemente, j) -Si(arilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, k) R13
    -(R13)2R14Si, en la que cada se selecciona independientemente, I) -CO2R13 , m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14;
    R8a
    se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
    cada R9 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14 , k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o)
    imagen1
    p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14;
    cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en R13 , hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 , -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 y ciano;
    R12
    se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a
    R12
    6 sustituyentes en los grupos sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9;
    cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (en las que "heterociloalquilo" significa heterociclilo); en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -S(O)tNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o
    R13 R14
    y tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR18; en la que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 , -NHC(O)OR15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo;
    cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
    R17
    se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30
    se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H;
    cada R31 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupos R31 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, halógeno, y -CF3;
    cada R40 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2,
    para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina.
  57. 60.
    El uso de la reivindicación 59, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: dolor, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, y dolor neuropático crónico, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, cáncer, enfermedad respiratoria en adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad
    de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativas, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto frente a huésped, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retrasado, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritis, disfunción multi-orgánica, traumatismo, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo post-quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de premadurez, retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desajuste de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, enfermedad alcohólica del hígado, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, lesión por reperfusión de transplantes y rechazo temprano de transplantes.
  58. 61.
    El uso de la reivindicación 60, en el que se trata el cáncer.
  59. 62.
    El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar el cáncer, y dicho medicamento se usa junto con al menos un agente anti-cáncer.
  60. 63.
    El uso de la reivindicación 62, en el que dicho agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes de alquilación, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos.
  61. 64.
    El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar cáncer,
    usándose dicho medicamento concurrentemente o secuencialmente con un agente que afecta a los microtúbulos o un agente antineoplásico o un agente anti-angiogénesis o un inhibidor de cinasa del receptor de VEGF o anticuerpos contra el receptor de VEGF o interferón, y/o radiación.
  62. 65.
    El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar cáncer, usándose dicho medicamento en combinación con uno o más agentes antineoplásicos seleccionados entre el grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, temozolomida, taxotere y Vincristina.
  63. 66.
    El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar cáncer, usándose dicho medicamento concurrentemente o secuencialmente con un agente antineoplásico, agente que afecta a los microtúbulos o un agente anti-angiogénesis.
  64. 67.
    El uso de la reivindicación 66, en el que se usa un agente que afecta a los microtúbulos.
  65. 68.
    El uso de la reivindicación 67, en el que dicho agente que afecta a los microtúbulos es paclitaxel.
  66. 69.
    El uso de la reivindicación 60, en el que se trata cáncer, y dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma pulmonar no microcítico.
  67. 70.
    El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento está en una forma para inhibir la angiogénesis.
  68. 71.
    El uso de la reivindicación 70, usándose dicho medicamento junto con una cantidad eficaz de al menos un compuesto anti-angiogénesis.
  69. 72.
    El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad mediada por quimiocina es una enfermedad ocular angiogénica.
  70. 73.
    El uso de la reivindicación 72, en el que dicha enfermedad ocular angiogénica se selecciona entre el grupo que consiste en: inflamación ocular, retinopatía de premadurez,
    retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana.
  71. 74.
    El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es COPD.
  72. 75.
    El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es dolor.
  73. 76.
    El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es artritis reumatoide.
    5
    10 77. El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es inflamación aguda, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico.
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