ES2340499T3 - Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado. - Google Patents

Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado. Download PDF

Info

Publication number
ES2340499T3
ES2340499T3 ES05004938T ES05004938T ES2340499T3 ES 2340499 T3 ES2340499 T3 ES 2340499T3 ES 05004938 T ES05004938 T ES 05004938T ES 05004938 T ES05004938 T ES 05004938T ES 2340499 T3 ES2340499 T3 ES 2340499T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
mrna
modified mrna
modified
sequence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05004938T
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Von Der Mulbe
Steve Pascolo
Ingmar Hoerr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curevac SE
Original Assignee
Curevac AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7687266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2340499(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Curevac AG filed Critical Curevac AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2340499T3 publication Critical patent/ES2340499T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A61K38/1735—Mucins, e.g. human intestinal mucin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001103—Receptors for growth factors
    • A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
    • A61K39/001153—Wilms tumor 1 [WT1]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001154—Enzymes
    • A61K39/001156—Tyrosinase and tyrosinase related proteinases [TRP-1 or TRP-2]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001186—MAGE
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001188—NY-ESO
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001189—PRAME
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/00119—Melanoma antigens
    • A61K39/001191—Melan-A/MART
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/00119—Melanoma antigens
    • A61K39/001192—Glycoprotein 100 [Gp100]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
    • A61K39/001194—Prostate specific antigen [PSA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001196—Fusion proteins originating from gene translocation in cancer cells
    • A61K39/001197—Breakpoint cluster region-abelson tyrosine kinase [BCR-ABL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
    • A61K39/0258—Escherichia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A61K47/6455—Polycationic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. for complexing nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0083—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the administration regime
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
    • C07K14/245—Escherichia (G)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4727—Mucins, e.g. human intestinal mucin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/67—General methods for enhancing the expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/50—Mutagenesis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/14011—Filoviridae
    • C12N2760/14111—Ebolavirus, e.g. Zaire ebolavirus
    • C12N2760/14122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/14011—Filoviridae
    • C12N2760/14111—Ebolavirus, e.g. Zaire ebolavirus
    • C12N2760/14134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16071—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
    • C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)

Abstract

ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido antígeno tumoral, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, y porque la secuencia del aminoácido codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje.

Description

\global\parskip0.910000\baselineskip
ARNm de antígeno tumoral estabilizado con un contenido de G/C aumentado.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado por modificaciones de secuencia en el campo traducido y optimizado para la traducción, así como a este ARNm estabilizado. La composición farmacéutica según la invención es especialmente adecuada como vacuna.
La terapia genética y la vacunación genética son procedimientos médicos moleculares cuya aplicación en la terapia y la prevención de enfermedades tendrán considerables efectos sobre la práctica médica. Ambos procedimientos se basan en la introducción de ácidos nucleicos en las células o en tejidos del paciente, así como en el subsiguiente procesamiento de la información codificada por los ácidos nucleicos introducidos, es decir la expresión de los polipéptidos deseados.
El método habitual para los procedimientos existentes hasta la fecha en la terapia genética y la vacunación genética es la utilización de ADN para introducir la información genética requerida en la célula. En este contexto se han desarrollado diferentes procedimientos para la introducción de ADN en las células, por ejemplo transfección con fosfato cálcico, transfección con polipreno, fusión de protoplastos, electroporación, microinyección y lipofección, donde especialmente la lipofección resultó ser un procedimiento adecuado.
Otro método especialmente propuesto en los procedimientos de vacunación genética es la utilización de ADN-virus como vehículos para el ADN. Tales virus tienen la ventaja de que, debido a sus características infecciosas, se puede conseguir un coeficiente de transfección muy alto. Los virus utilizados se modifican genéticamente de manera que en la célula transfectada no se forman partículas infecciosas activas. Sin embargo, a pesar de esta medida de precaución, no se puede excluir un cierto riesgo de propagación incontrolada de los genes de efecto en la terapia génica así como los virales introducidos debido a posibles eventos de recombinación.
Normalmente, el ADN introducido en la célula se integra en cierta medida en el genoma de la célula transfectada. Por un lado, este fenómeno puede tener un efecto deseado, ya que se puede conseguir así una actividad de larga duración del ADN introducido. Por otro lado, la integración en el genoma trae consigo un considerable riesgo para la terapia genética. Así, por ejemplo, se puede producir una inserción del ADN incorporado en un gen intacto, lo que representa una mutación que obstaculiza la función del gen endógeno o incluso la anula por completo. Debido a tales eventos de integración se pueden anular, por un lado, sistemas enzimáticos vitales para la célula y, por otro lado, también existe el peligro de una transformación de la célula así modificada en un estado de degeneración cuando, debido a la integración del ADN extraño, se modifica un gen decisivo para la regulación del crecimiento celular. Por esta razón, cuando se utilizan ADN-virus como agentes terapéuticos genéticos y vacunas no se puede excluir un riesgo de desarrollo de cáncer. En este contexto también se ha de tener en cuenta que, para la expresión efectiva de los genes introducidos en la célula, los vehículos de ADN correspondientes también contienen un fuerte promotor o el promotor de CMV viral. La integración de tales promotores en el genoma de la célula tratada puede conducir a modificaciones no deseadas de la regulación de la expresión genética en la célula.
Otra desventaja de la utilización de ADN como agente terapéutico genético y vacuna es la inducción de anticuerpos patógenos anti-ADN en el paciente, provocando una reacción inmunológica posiblemente letal.
Al contrario que el ADN, la utilización de ARN como agente terapéutico genético o vacuna se puede considerar considerablemente más segura. En especial, el ARN no presenta el peligro de integrarse de forma estable en el genoma de la célula transfectada. Además, no son necesarias secuencias virales como promotores para una transcripción efectiva. Adicionalmente, el ARN se desintegra in vivo de forma considerablemente más sencilla. Quizás debido al período de semidesintegración relativamente corto del ARN frente al ADN en el sistema sanguíneo, no se han detectado hasta la fecha anticuerpos anti-ARN. Por esta razón, el ARN puede considerarse como una molécula opcional para los procedimientos de la terapia médica molecular.
No obstante, los procedimientos médicos que se basan en sistemas de expresión de ARN todavía requieren, antes de una aplicación más amplia, la solución de algunos problemas básicos. Uno de los problemas al utilizar el ARN es la transferencia segura, eficiente específicamente en cuanto a la célula o bien el tejido, del ácido nucleico. Debido a que normalmente el ARN resulta muy inestable en solución, con los procedimientos tradicionales que se utilizan para el ADN hasta la fecha el ARN no ha podido utilizarse o se ha utilizado con una gran ineficacia como agente terapéutico o vacuna.
En cuanto a la inestabilidad son responsables las enzimas de desintegración del ARN, las llamadas RNAsas (ribonucleasas). Incluso las impurezas más pequeñas de ribonucleasas bastan para desintegrar por completo el ARN en solución. La desintegración natural del ARNm en el citoplasma celular está sujeta a una regulación muy fina. A este respecto, se conocen diversos mecanismos. Así, para un ARNm funcional tiene una importancia decisiva la estructura terminal. En el extremo 5' se encuentra la llamada estructura "cap" (caperuza) (un nucleótido de guanosina modificado) y en el extremo 3' una secuencia de hasta 200 nucleótidos de adenosina (la llamada cola poli A). A través de estas estructuras se reconoce el ARN como ARNm y se regula la desintegración. Además, existen otros procesos que estabilizan o desestabilizan el ARN. Muchos de estos procesos todavía no son conocidos, sin embargo, con frecuencia parece decisivo para ello una interacción entre el ARN y las proteínas. Por ejemplo, se describió hace poco un "mRNA-Surveillance-System" (sistema de control de ARNm) (Hellerin y Parker, Amun. Rev. Genet 1999, 33: 229 a 260) en el que se conocen, debido a determinadas interacciones de proteínas "feedback" (retroalimentación) en el citosol, ARNm incompletos o "nonsense" (sin sentido) a los que se proporciona acceso para la desintegración, donde una parte principal de este proceso es llevado a cabo por exonucleasas.
En la técnica actual se han propuesto algunas medidas para aumentar la estabilidad del ARN y, por tanto, hacer posible su utilización como sustancia terapéutica genética o como vacuna de ARN.
En este contexto, la WO 98/34640 describe moléculas de ADN, pero sólo sintéticas, que codifican HIV gag y modificaciones de HIV gag. Las moléculas dadas a conocer en la WO 98/34640 se pueden utilizar como vacunas de polinucleótido que posibilitan una profilaxis inmunológica efectiva contra el HIV por estimulación de anticuerpos neutralizadores e inmunidad por mediación celular. Sin embargo, la WO 98/34640 no describe ningún tipo de aumento o maximización del contenido de G/C de las moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna molécula de ARNm modificada y utilizada en este sentido.
La WO 97/48370 también describe moléculas de ADN sintéticas que codifican un péptido o proteína, en particular HIV env y también modificaciones de HIV env. Pero la WO 97/48370 tampoco describe ningún tipo de aumento o maximización del contenido de G/C de las moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna modificación de las moléculas de ARNm utilizadas en este sentido.
En la EP-A-1083232 se propone para solución del problema arriba enunciado de la inestabilidad del ARN ex vivo, un procedimiento para la introducción de ARN, especialmente ARNm, en células y organismos en los que el ARN existe en forma de un complejo con una proteína o un péptido catiónico. También se da a conocer la utilización de estos complejos para la terapia contra el cáncer, en cuyo caso el ARNm codifica antígenos tumorales.
La WO 99/14346 describe otros procedimientos para la estabilización del ARNm. En particular, se proponen modificaciones del ARN que estabilizan las especies de ARNm frente a la desintegración por las RNAsas. Tales modificaciones afectan, por un lado, a la estabilización por modificaciones de secuencia, especialmente reducción del contenido de C y/o U, mediante la eliminación o sustitución de bases. Por otro lado, se proponen modificaciones químicas, en especial la utilización de análogos de nucleótidos, así como grupos de bloqueo 5' y 3', una mayor longitud de la cola poli-A, así como la formación de complejos del ARNm con medios de estabilización y combinaciones de las medidas indicadas.
En las patentes de Estados Unidos US 5.580.859 y US 6.214.804 se describen, entre otros, dentro del marco de la "terapia genética transiente" (TGT), vacunas y sustancias terapéuticas de ARNm. Se describen diferentes medidas para aumentar la eficacia de la traducción y la estabilidad del ARNm, medidas que se refieren, sobre todo, a regiones de secuencias no traducidas.
Bieler y Wagner (en: Schleef (Hrsg.), Plasmids for Therapy and Vaccination, capítulo 9, páginas 147 a 168, Wiley-VCH, Weinheim, 2001) informan sobre la utilización de genes sintéticos en conexión con métodos terapéuticos genéticos utilizando vacunas de ADN y vectores lentivirales. Se describe la construcción de un gen gag sintético derivado de HIV-1 en el que se modifican los codones frente a la secuencia del tipo salvaje (utilización alternativa de codones, ingl. "codon usage") de manera que se corresponda con la utilización de codones que se puede encontrar en genes altamente expresados de mamíferos. Así se reduce especialmente el contenido de A/T frente a la secuencia del tipo salvaje. En particular, los autores observaron un mayor coeficiente de expresión del gen gag sintético en las células transfectadas. Además, se observó en ratones una mayor formación de anticuerpos contra la proteína gag en el caso de ratones inmunizados con el constructo de ADN sintético y también una mayor liberación de citoquinas in vitro con células transfectadas del bazo de ratones. Finalmente, pudo observarse una inducción de una reacción inmunológica citotóxica en ratones inmunizados con el plásmido de expresión gag. Los autores de este artículo atribuyen las mejores características de esta vacuna de ADN esencialmente a una modificación del transporte núcleo-citoplasmático del ARNm expresado de la vacuna de ADN, modificación provocada por la utilización optimizada de codones. Por el contrario, los autores consideran que el efecto de la utilización 
\hbox{modificada de
codones sobre la eficacia de la traducción  es pequeño.}
Por tanto, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo sistema para la vacunación genética que elimina las desventajas relacionadas con las características de las sustancias terapéuticas y vacunas de ADN y aumenta la efectividad de las sustancias terapéuticas basadas en especies de ARN.
Este objetivo se alcanza según las formas de realización caracterizadas en las reivindicaciones de la presente invención.
En particular, se propone un ARNm modificado de acuerdo con la invención, así como un compuesto farmacéutico que contiene un ARNm modificado de este tipo junto con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible, donde el ARNm según la invención modificado codifica al menos un péptido o un polipéptido de antígeno tumoral, mostrando la secuencia del ARNm, especialmente en el campo que codifica al menos un péptido o un polipéptido, en comparación al ARNm del tipo salvaje, la siguiente modificación.
El contenido en G/C del campo que codifica el péptido o polipéptido del ARNm según la invención modificado es mayor que el contenido en G/C del campo de codificación del ARNm de tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, permaneciendo la secuencia del aminoácido codificada sin modificar frente al tipo salvaje.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esta modificación se basa sobre el hecho de que para una traducción eficiente de un ARNm el desarrollo de la secuencia del campo del ARNm a traducir es esencial. Aquí juegan un papel importante la composición y la secuencia de los diferentes nucleótidos. Especialmente, las secuencias con un mayor contenido de G(guanosina)/C(citosina) son más estables que las secuencias con un mayor contenido de A(adenosina)/U(uridina). Por lo tanto, según invención se varían los codones frente al ARNm del tipo salvaje manteniendo la secuencia traducida del aminoácido, de forma que contienen una mayor cantidad de nucleótidos de G/C. Debido a que varios codones codifican uno y el mismo aminoácido (degeneración del código genético), es posible determinar los codones más favorables para la estabilidad (utilización alternativa de codones, ingl. "codon usage").
Dependiendo del aminoácido a codificar por el ARNm modificado según la invención son factibles diferentes posibilidades para la modificación de la secuencia de ARNm frente a la secuencia del tipo salvaje. En el caso de aminoácidos codificados por codones que contienen exclusivamente nucleótidos G ó C, no es necesaria ninguna modificación del codón. Así, los codones para Pro (CCC ó CCG), Arg (CGC ó CGC), Ala (GCC ó GCG) y Gly (GGC ó GGG) no requieren ninguna modificación, ya que no existen ni A ni U.
En los siguientes casos se modifican los codones que contienen nucleótidos de A y/o U mediante la sustitución de otros codones que codifican los mismos aminoácidos pero no contienen ningún A y/o U. Ejemplos son:
-
Los codones para Pro pueden modificarse de CCU ó CCA a CCC ó CCG;
-
los codones para Arg pueden modificarse de CGU ó CGA ó AGA ó AGG a CGC ó CGG;
-
los codones para Ala pueden modificarse de GCU ó GCA a GCC ó GCG;
-
los codones para Gly pueden modificarse de GGU ó GGA a GGC ó GGG.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque en otros casos los nucleótidos de A o U no pueden eliminarse de los codones, sin embargo es posible reducir el contenido de A y U mediante la utilización de codones que contienen menos nucleótidos A y/o U. Por ejemplo:
-
Los codones para Phe pueden modificarse de UUU a UUC;
-
los codones para Leu pueden modificarse de UUA, CUU ó CUA a CUC ó CUG;
-
los codones para Ser pueden modificarse de UCU ó UCA ó AGU a UCC, UCG ó AGC;
-
el codón para Tyr puede modificarse de UAU a UAC;
-
el codón de terminación UAA puede modificarse a UAG ó UGA;
-
el codón para Cys puede modificarse de UGU a UGC;
-
el codón His puede modificarse de CAU a CAC;
-
el codón para Gln puede modificarse de CAA a CAG;
-
los codones para Ile pueden modificarse de AUU ó AUA a AUC;
-
los codones para Thr pueden modificarse de ACU ó ACA a ACC ó ACG;
-
el codón para Asn puede modificarse de AAU a AAC;
-
el codón para Lys puede modificarse de AAA a AAG;
-
los codones para Val pueden modificarse de GUU ó GUA a GUC ó GUG;
-
el codón para Asp puede modificarse de GAU a GAC;
-
el codón para Glu puede modificarse de GAA a GAG.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de los codones para Met (AUG) y Trp (UGG), por el contrario, no existe ninguna posibilidad de modificación de la secuencia.
Por supuesto, las sustituciones arriba indicadas pueden utilizarse por separado, pero también en todas las combinaciones posibles para aumentar el contenido de G/C del ARNm modificado frente a la secuencia original. Así, por ejemplo, se pueden modificar todos los codones para Thr que se presentan en la secuencia (del tipo salvaje) original a ACC (o ACG). Preferentemente, sin embargo, se utilizan combinaciones de las posibilidades anteriores de sustitución, como por ejemplo:
-
Sustitución de todos los codones que codifican Thr en la secuencia original por ACC (ó ACG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ser por UCC (ó UCG ó AGC);
-
sustitución de todos los codones que codifican Ile en la secuencia original por AUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Lys por AAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Tyr por UAC;
-
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Arg por CGC (ó CGG);
-
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gly por GGC (ó GGG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Asn por AAC;
-
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Phe por UUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Cys por UCG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Leu por CUG (ó CUC) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gln por CAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Pro por CCC (ó CCG); etc.
Preferentemente el contenido de G/C del campo del ARNm según la invención modificado que codifica el péptido o bien el polipéptido se incrementa en como mínimo un 7%, con especial preferencia en como mínimo un 15%, en particular en como mínimo un 20%, con respecto al contenido de G/C del campo codificado del ARNm de tipo salvaje que codifica el polipéptido. En este contexto es especialmente preferente aumentar al máximo el contenido de G/C del ARNm modificado, especialmente en el campo que codifica como mínimo un péptido o polipéptido, en comparación con la secuencia del tipo salvaje.
Otras modificaciones posibles no correspondientes a la invención del ARNm contenido en la composición farmacéutica caracterizada en la presente invención se basan en el conocimiento de que la eficacia de traducción también queda determinada por una frecuencia diferente en la presencia de los ARNt en las células. Si, por tanto, en una secuencia de ARN aparecen en mayor cantidad los llamados codones "raros", el ARNm correspondiente se traduce claramente peor que en el caso para los ARNt relativamente "frecuentes", donde existen codones de codificación.
Así, en el ARNm modificado (incluido en la composición farmacéutica), el campo que codifica el péptido o el polipéptido se puede modificar frente al correspondiente campo del ARNm de tipo salvaje de tal forma que como mínimo un codón de la secuencia del tipo salvaje que codifica un ARNt relativamente raro en la célula se cambia por un codón que codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula que lleva el mismo aminoácido que el ARNt relativamente raro.
Mediante esta modificación no correspondiente a la invención se modifican las secuencias de ARNm de manera que se intercalan codones para los cuales están disponibles ARNt frecuentes.
Cuáles son los ARNt que se presentan con relativa frecuencia en la célula y cuáles son aquellos que, frente a éstos, son relativamente raros, es bien conocido por el técnico en la materia; véase por ejemplo Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666.
Mediante esta modificación no correspondiente a la invención, de acuerdo con la invención se pueden cambiar todos los codones de la secuencia del tipo salvaje que codifican un ARNt relativamente raro en la célula, por, en cada caso, un codón que codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula y que lleva, en cada caso, el mismo aminoácido que el ARNt relativamente raro.
Según la invención tiene especial preferencia vincular el contenido de G/C secuencial, especialmente máximo, incrementado según la invención en el ARNm modificado con los codones "frecuentes" sin modificar la secuencia del aminoácido del péptido o el polipéptido (uno o varios) codificado por el campo de codificación del ARNm. Este tipo de realización preferente proporciona un ARNm traducido y estabilizado de manera especialmente eficiente para la composición farmacéutica según la invención.
En las secuencias de ARNm eucariótico existen elementos de secuencia desestabilizantes (DSE) en los que se enlazan proteínas señal que regulan la desintegración enzimática del ARNm in vivo. Por esta razón, para una mayor estabilización del ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica según la invención, se realizan, en caso dado, para el campo de codificación de como mínimo un péptido o un polipéptido, una o varias modificaciones frente al correspondiente campo del ARNm de tipo salvaje, de manera que no está incluido ningún elemento de la secuencia desestabilizadora. Naturalmente, también es preferente eliminar del ARNm según la invención los DSE eventualmente presentes en los campos no traducidos (UTR 3' y/ó 5').
Tales secuencias desestabilizadoras son, por ejemplo, secuencias ricas en AU ("AURES"), presentes en los segmentos UTR 3' de múltiples ARNm inestables (Caput y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1986, 83: 1670 a 1674). Por tanto y preferentemente, las moléculas de ARN según la invención incluidas en la composición farmacéutica según la invención se modifican de tal forma frente al ARNm de tipo salvaje que no contienen ninguna de tales secuencias desestabilizadoras. Esto es aplicable también para aquellos motivos de secuencia que son reconocidos por posibles endonucleasas, por ejemplo la secuencia GAACAAG incluida en el segmento 3' UTR del gen que codifica el receptor de la transferrina (Binder y col., EMBO J. 1994, 13: 1969 a 1980). Preferentemente también se eliminan estos motivos de secuencia del ARNm modificado de la composición farmacéutica según la invención.
El técnico en la materia conoce diferentes procedimientos adecuados para la sustitución de codones en el ARNm modificado según la invención. En el caso de campos de codificación más cortos (que codifican péptidos bacterianos antigénos) se puede sintetizar, por ejemplo, todo el ARNm de forma química utilizando técnicas estándar.
Sin embargo, preferentemente se introducen sustituciones de bases utilizando una matriz de ADN para la producción del ARNm modificado con ayuda de técnicas de mutagénesis precisa usuales (Maniatis y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3ª edición, Cold Spring Harbor, NY, 2001).
Por tanto, en este procedimiento se transcribe in vitro una molécula de ADN correspondiente para la producción del ARNm según la invención. Esta matriz de ADN tiene un promotor adecuado, por ejemplo un promotor de T7 ó SP6, para la transcripción in vitro, al que siguen la secuencia de nucleótidos deseada para el ARNm a producir y una señal de terminación para la transcripción in vitro. La molécula de ADN que constituye la matriz del constructo del ARN a producir, se puede obtener mediante un crecimiento fermentativo y subsiguiente aislamiento como parte de un plásmido replicable en bacterias. Como plásmidos adecuados para la presente invención se pueden citar, por ejemplo, los plásmidos pT7T (número de acceso al banco de genes U26404; Lai y col., Development 1995, 121: 2349 a 2360), la serie pGEM®, por ejemplo pGEM®-1 (número de acceso al banco de genes X65300; de Promega) y pSP64 (número de acceso al banco de genes X65327); véase también Mezei y Storts, Purification of PCR Products, en Griffen und Griffen (Editores), PCR Technology (tecnología de PCR): Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, FL, 2001.
Así, es posible clonar, utilizando oligonucleótidos de ADN sintéticos cortos, conteniendo en las intersecciones que se producen transiciones cortas de un solo ramal, o mediante genes producidos por síntesis química según un método molecular-biológico conocido por el técnico en la materia, la secuencia deseada de nucleótidos en un plásmido adecuado (véase Maniatis y col, s.o.). Después se recorta la molécula del plásmido, en el que puede estar presente en copia simple o múltiple, mediante digestión con endonucleasas de restricción.
El ARNm modificado según la invención incluido en la composición farmacéutica según invención puede tener además una estructura "Cap" en 5' (un nucleótido modificado de guanosina). Como ejemplo de estructuras "Cap" pueden mencionarse m7G(5')ppp (5'(A,G(5')ppp(5')A y G(5')ppp(5')G.
Según otra forma de realización preferente de la presente invención, el ARNm según la invención modificado contiene una cola poliA de como mínimo 50 nucleótidos, preferentemente de como mínimo 70 nucleótidos, con especial preferencia de como mínimo 100 nucleótidos, en particular de como mínimo 200 nucleótidos.
Para una traducción eficiente del ARNm según la invención es necesario, además, un enlace efectivo de los ribosomas en la posición de enlace ribosómica (secuencia Kozak: GCCGCCACCAUGG, el AUG forma el codón de inicio). En este sentido se ha detectado que un mayor contenido de A/U alrededor de esta posición hace posible un enlace más eficiente de los ribosomas con el ARN.
Además, es posible incluir en el ARNm según la invención modificado uno o varios de los llamados IRES (ingl. "internal ribosomal entry side" - sitio de entrada ribosomal interno). Así, un IRES puede actuar como única posición de enlace para ribosomas, sin embargo, también puede servir para proporcionar un ARNm que codifica varios péptidos o polipéptidos a traducir, de forma separada, por los ribosomas ("ARN multicistrónico"). Ejemplos de secuencias IRES que se pueden utilizar según la invención son aquellas de picornavirus (por ejemplo FMDV), virus de la peste (CFFV), virus de la poliomelitis (PV), virus de la encefalomiocarditis (ECMV), virus de la fiebre aftosa (FMDV), virus de la hepatitis C (HCV), virus clásicos de la fiebre porcina (CSFV), virus de leucoma murino (MLV), virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV) o virus de la parálisis de Cricket (CrPV).
Según otra forma de realización preferente de la presente invención, el ARNm según la invención modificado tiene, en las zonas no traducidas de 5' y/o 3', secuencias de estabilización que son capaces de aumentar el período de semidesintegración del ARNm en el citosol.
Estas secuencias de estabilización pueden tener una homología de secuencia al 100% con las secuencias naturales que se presentan en los virus, bacterias y eucariotas; sin embargo, también pueden ser parcial o completamente de naturaleza sintética. Como ejemplo de secuencias de estabilización que se pueden utilizar en la presente invención se pueden citar las secuencias no traducidas (UTR) del gen de la globina \beta, por ejemplo de homo sapiens ó de xenopus laevis. Otro ejemplo de secuencia de estabilización tiene la fórmula general (C/U)CCAN_{x}CCC(U/A)Py_{x}UC(C/U)CC contenida en el UTR 3' del ARNm muy estable que codifica \alpha-globina, \alpha-(1)-colágeno, 15-lipoxigenasa o tirosina-hidroxilasa (véase Holcik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 2410 a 2414). Naturalmente, tales secuencias de estabilización pueden utilizarse por separado o en combinación entre sí o también en combinación con otras secuencias de estabilización conocidas por el técnico en la materia.
Para una mayor estabilización del ARNm según la invención modificado se prefiere, además, que éste tenga como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural. Esto se debe al hecho de que las enzimas que desintegran el ARN y existen en las células reconocen como sustrato, de preferencia, los nucleótidos de procedencia natural. Por tanto, mediante la introducción de análogos de nucleótidos es posible dificultar la desintegración del ARN, donde la acción sobre la eficacia de traducción al introducir estos análogos, especialmente en la zona de codificación del ARNm, puede tener un efecto positivo o negativo sobre la eficacia de traducción.
En un listado de ningún modo limitativo se pueden nombrar como ejemplos de análogos de nucleótidos a utilizar según invención fosfo-amidatos, fosfo-tioatos, nucleótidos de péptidos, metil-fosfonatos, 7-desazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina. La producción de tales análogos es conocida por el técnico en la materia, por ejemplo de las patentes US 4.373.071, 4.401.796, 4.415.732, 4.458.066, 4.500.707, 4.668.777, 4.973.679, 5.047.524, 5.132.418, 5.153.319, 5.262.530 y 5.700.642. Según la invención, tales análogos pueden estar presentes en zonas traducidas y no traducidas del ARNm según la invención modificado.
Además, es posible mejorar la transferencia efectiva del ARNm según la invención modificado a las células a tratar o al organismo a tratar mediante la asociación del ARNm modificado con una proteína o un péptido catiónico o la combinación con los mismos. Aquí es especialmente efectiva la utilización de protamina como proteína policatiónica de enlace del ácido nucleico. Además, también es posible la utilización de otros péptidos o proteínas catiónicos, como poli-L-lisina o histonas. Este método para la estabilización del ARNm modificado se encuentra descrito en la EP-A-1083232.
Un posible campo de aplicación de la presente invención es la vacunación, es decir la utilización del ARNm según la invención modificado para la vacunación o la utilización de la composición farmacéutica como vacuna o la utilización según la invención del ARNm según la invención modificado para la producción de la composición farmacéutica para la vacunación. La vacunación se basa en la introducción en el organismo, especialmente en la célula, de un antígeno (tumoral), en el presente caso de la información genética para el antígeno en forma del ARN modificado que codifica el antígeno. El ARNm según la invención modificado incluido en la composición farmacéutica se traduce en el antígeno, es decir se expresa el polipéptido o el péptido antígeno codificado por el ARNm modificado, con lo cual se estimula una reacción inmunológica dirigida contra este polipéptido o péptido antígeno. En caso de la utilización como vacuna genética para el tratamiento del cáncer, la reacción inmunológica se consigue por la introducción de la información genética para antígenos del tumor, especialmente proteínas que se expresan, exclusivamente, en células cancerosas, administrando una composición farmacéutica según la invención que contiene un ARNm según la invención que codifica un antígeno de tal tipo de cáncer. Debido a ello, se expresan el o los antígenos del cáncer en el organismo, provocándose una reacción inmunológica dirigida efectivamente contra las células cancerosas.
En su utilización como vacuna, la composición farmacéutica según la invención tiene su aplicación especialmente en el tratamiento de enfermedades cancerosas (donde el ARNm modificado codifica un antígeno superficial específico tumoral (TSSA)), por ejemplo para el tratamiento del melanoma maligno, carcinoma de colon, linfoma, sarcoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, blastomas, etc. Ejemplos específicos de antígenos tumorales son, entre otros, 707-AP, AFP, ART-4, BAGE, \beta-catenina/m, Bcr-abl, CAMEL, CAP-1, CASP-8, CDC27/m, CDK4/m, CEA, CT, Cyp-B, DAM, ELF2M, ETV6-AML1, G250, GAGE, GnT-V, Gp100, HAGE, HER-2/neu, HLA-A*0201-R170I, HPV-E7, HSP70-2M, HAST-2, hTERT (o hTRT), iCE, KIAA0205, LAGE, LDLR/FUr, MAGE, MART-1/Melan-A, MC 1 R, Miosina/m, MUC1, MUM-1, -2, -3, NASE-A, NY-ESO-1, p190 minor bcr-abl, Pml/RAR\alpha, PRAME, PSA, PSM, RAGE, RU1 ó RU2, SAGE, SART-1 ó SART-3, TEL/AML1, TPI/m, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2 y WT1. Además, preferentemente se utilizan según la invención ARNm que codifican polipéptidos, donde los polipéptidos se tratan de poliepitopes, por ejemplo de los antígenos arriba mencionados, especialmente antígenos de superficie de células tumorales, preferentemente formas de proteínas segregadas.
Además, el ARNm modificado según la invención puede también contener, además del péptido o el polipéptido antígeno, como mínimo otro segmento funcional que codifica, por ejemplo, una citoquina que promociona la reacción inmunológica (monoquina, linfoquina, interleuquina ó quimioquina, como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, INF-\alpha, LNF-\gamma, GM-CFS, LT-\alpha o factores de crecimiento como hGH.
Además, para aumentar la inmunogenicidad, la composición farmacéutica según la invención puede contener uno o varios adyuvantes. Como "adyuvante" se ha de entender aquí cualquier compuesto químico o biológico que favorece una reacción inmunológica específica. Dependiendo de los diferentes tipos de adyuvantes pueden tenerse en cuenta aquí diferentes mecanismos. Por ejemplo, los compuestos que promocionan una endocitosis por células dendríticas (DC) en el ARNm según la invención modificado incluido en la composición farmacéutica forman una primera clase de adyuvantes a utilizar. Otros compuestos que permiten la maduración de las DC, por ejemplo lipopolisacáridos, TNF-\alpha ó CD40-Ligando, son otra clase de adyuvantes adecuados. En general, se puede utilizar como adyuvante cualquier agente que actúa sobre el sistema inmunológico del tipo de "señal de peligro" (LPS, GP96, oligonucleótidos con el motivo CpG) o citoquinas como GM-CFS, que permiten reforzar una reacción inmunológica contra un antígeno codificado por el ARNm según la invención modificado y/o ejercer una influencia precisa sobre esta reacción. Son especialmente preferentes las citoquinas arriba mencionadas. Otros adyuvantes conocidos son hidróxido de aluminio, adyuvante de Freud, así como los péptidos o polipéptidos catiónicos de estabilización arriba mencionados, como la protamina. Además, son especialmente adecuados los lipopéptidos, como Pam3Cys, para ser utilizados como adyuvante en la composición farmacéutica de la presente invención, véase Deres y col., Nature 1989, 342: 561-564.
La composición farmacéutica según la invención contiene, además del ARNm según la invención modificado, un excipiente farmacéuticamente compatible y/o un vehículo farmacéuticamente compatible. Los correspondientes métodos para una formulación adecuada y la producción de la composición farmacéutica según la invención se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co, Easton, PA, 1980). Para la administración parenteral se pueden utilizar como excipiente, por ejemplo, agua esterilizada, soluciones de sal común esterilizadas, polialquilenglicoles, naftaleno hidrogenado y, especialmente, polímeros lactida biocompatibles, copolímeros lactida/glicólido o copolímeros polioxietileno/polioxipropileno. Las composiciones según la invención pueden contener sustancias de carga o sustancias como lactosa, manitol, sustancias para la unión covalente de los polímeros, por ejemplo de polietilenglicol como inhibidores según la invención, formación de complejo con iones de metal o inclusión de materiales en o sobre preparados especiales de compuestos polímeros, por ejemplo polilactato, ácido poliglicólico, hidrogel o en liposomas, microemulsión, micelas, vesículos unilaminares o multilaminares, fragmentos de eritrocitos o esferoplastos. Las correspondientes formas de realización de las composiciones se seleccionan en función del comportamiento físico, por ejemplo con vistas a la solubilidad, la estabilidad, la biodisponibilidad o la posibilidad de desintegración. Una liberación controlada o constante del componente del principio activo según la invención en la composición incluye formulaciones basadas de depósitos lipofílicos (por ejemplo ácidos grasos, ceras o aceites). Dentro del marco de la presente invención, también se describen recubrimientos de sustancias o composiciones según la invención que contienen tales sustancias, es decir revestimientos con polímeros (por ejemplo poloxámeros o poloxaminas). Además, las sustancias o las composiciones según la invención pueden presentar recubrimientos protectores, por ejemplo inhibidores de proteasa o reforzadores de la permeabilidad. Típicamente, los excipientes preferentes sustancias acuosas de excipientes, utilizándose agua para la inyección (WFI) o agua, tamponadas con fosfato, citrato o acetato, etc., y ajustándose el pH típicamente a 5,0 a 8,0, preferentemente de 6,0 a 7,0. El excipiente o el vehículo contiene, además y preferentemente, ingredientes salinos, por ejemplo cloruro sódico, cloruro potásico u otros componentes que, por ejemplo, convierten la solución en isotónica. Además, el excipiente o el vehículo puede contener, aparte de los ingredientes arriba indicados, componentes como seroalbúmina humana (HSA), polisorbato 80, azúcar o
aminoácidos.
La forma de administración y la dosificación de la composición farmacéutica según la invención dependen de la enfermedad a tratar y de su estado de gravedad, como también del peso corporal, de la edad y del sexo del paciente.
Por tanto, la concentración del ARNm según la invención modificado en tales formulaciones puede variar en un amplio rango, de 1 \mug hasta 100 mg/ml. Preferentemente, la composición farmacéutica según la invención se administra al paciente de forma parenteral, por ejemplo intravenosa, intra-arterial, subcutánea, intramuscular. También es posible administrar la composición farmacéutica de forma tópica u oral.
Así, también se puede proporcionar por ejemplo un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades arriba indicadas o un procedimiento de vacunación para prevenir las enfermedades arriba mencionadas, procedimiento que comprende la administración de la composición farmacéutica según la invención a un paciente, especialmente a un ser humano.
Además, también se puede emplear un procedimiento que sirve para averiguar la secuencia modificada del ARNm contenido en la composición farmacéutica según la invención. En este caso se puede llevar a cabo, por ejemplo, la adaptación de las secuencias de ARN con dos metas diferentes de optimización: por un lado, uno con un contenido de G/C lo más alto posible, por el otro lado, teniendo en cuenta la mejor frecuencia posible de los ARNt's según el Codon Usage. En el primer paso del procedimiento se realiza una traducción virtual de una secuencia cualquiera de ARN (o ADN) con el fin de generar la correspondiente secuencia de aminoácidos. Partiendo de la secuencia de aminoácidos, se realiza una traducción virtual inversa que proporciona las posibilidades de selección para los correspondientes codones debido al código genético degenerado. Según la optimización o modificación requerida, se utilizan para la selección del codón apropiado listas correspondientes de selección y algoritmos de optimización. La realización de los algoritmos tiene lugar, de forma típica, con ayuda de un software apropiado, en una computadora. Así, se obtiene la secuencia optimizada de ARNm y puede editarse, por ejemplo, con ayuda del correspondiente dispositivo de visualización y compararse con la secuencia original (del tipo salvaje). Lo mismo es aplicable también para la frecuencia de los distintos nucleótidos. Las modificaciones frente a la secuencia original de nucleótidos se destacan aquí especialmente. Además, según una forma de realización preferente, se dan entrada por lectura a secuencias estables conocidas en la naturaleza, que pueden proporcionar la base para un ARN estabilizado según los motivos naturales de secuencias. También se puede prever un análisis de estructura secundario que puede analizar, con ayuda de cálculos de estructura, características de estabilización y de desestabilización o campos del ARN.
Las figuras muestran:
Figura 1: secuencias modificadas y del tipo salvaje no correspondientes a la invención para la proteína matriz de la gripe. La Figura 1A muestra el gen del tipo salvaje y la Figura 1B muestra la secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de una letra). La Figura 1C muestra una secuencia del gen que codifica la proteína matriz de la gripe, secuencia génica cuyo contenido de G/C está incrementado frente a la secuencia del tipo salvaje. La Figura 1D muestra la secuencia de un gen que codifica una forma segregada de la proteína matriz de la gripe (incluida una secuencia señal N-terminal) donde el contenido de G/C de la secuencia frente a la secuencia del tipo salvaje está incrementado. La Figura 1E muestra un ARNm que codifica la proteína matriz de la gripe, ARNm que contiene secuencias de estabilización si se compara con el ARNm del tipo salvaje. La Figura 1F muestra un ARNm no correspondiente a la invención que codifica la proteína matriz de la gripe, ARNm que tiene, además de las secuencias de estabilización, un mayor contenido de G/C. La Figura 1G muestra también un ARNm no correspondiente a la invención modificado que codifica la forma segregada de la proteína matriz de la gripe y tiene, si se compara con el tipo salvaje, secuencias de estabilización y un mayor contenido de G/C. En la Figura 1A y las Figuras 1C a 1G se han destacado en negrilla los codones de inicio y de parada. Los nucleótidos modificados frente a la secuencia del tipo salvaje de la Figura 1A están representados en las Figuras 1C a 1G con mayúsculas.
Figura 2: secuencias del tipo salvaje y secuencias no correspondientes a la invención modificadas según la invención que codifican el antígeno del tumor MAGE1. La Figura 2A muestra la secuencia del gen del tipo salvaje y la Figura 2B la secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de tres letras). La Figura 2C muestra un ARNm modificado que codifica el MAGE1, cuyo contenido de G/C está incrementado frente al tipo salvaje. La Figura 2D muestra la secuencia de un ARNm modificado que codifica el MAGE1, ARNm en el que se optimizó la utilización del codón en cuanto a la codificación de ARNt, que se presentan con alta frecuencia en la célula. Los codones de inicio y parada están marcados en negrilla.
Los siguientes ejemplos explican más en detalle la presente invención sin limitarla.
Ejemplo 1
Como forma de realización a modo de ejemplo del procedimiento para averiguar la secuencia de un ARNm modificado según la invención, se preparó un programa de ordenador que modifica la secuencia de nucleótidos de un ARNm cualquiera con ayuda del código genético o bien su naturaleza degenerativa, de manera que resulta en un contenido máximo de G/C en relación con la utilización de codones que codifican los ARNt's que se presentan con mayor frecuencia en la célula, donde la secuencia de aminoácidos codificada por el ARNm modificado es idéntica a la secuencia sin modificar. Alternativamente, también se puede modificar solamente el contenido de G/C o solamente la utilización de codones frente a la secuencia original.
El código fuente en Visual Basic 6,0 (entorno de desarrollo utilizado: Microsofot Visual Studio Enterprise, 6,0 con Servicepack 3) está indicado en el anexo.
Ejemplo 2
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se preparó a partir de E. coli un constructo de ARN con una secuencia del gen lac-Z optimizada en cuanto a la estabilización y la eficacia de traducción. Así, se pudo conseguir un contenido de G/C del 69% (si se compara con la secuencia del tipo salvaje del 51% (véase Kalnins y col., EMBOJ. 1983, 2(4): 593-597). Por la síntesis de oligonucleótidos solapados que tienen la secuencia modificada, se obtuvo la secuencia optimizada según procedimientos conocidos en la técnica actual. Los oligonucleótidos terminales tenían las siguientes interfaces de restricción. En el extremo 5' un inferfaz EcoRV- así como en el extremo 3' un interfaz Bg/II. Mediante digestión con EcoRV/Bg/II se transformó la secuencia modificada lacZ en el plásmido pT7Ts (número de acceso del banco de genes U 26404; véase Lai y col., s.o.). pT7Ts contiene como regiones no traducidas secuencias del gen de la globina-\beta de Xenopus levis, en cada caso en 5' y 3'. El plásmido se cortó antes de introducir la secuencia modificada de lacZ con las enzimas de restricción mencionadas.
El constructo de pT7Ts-lac-Z se multiplicó en bacterias y se purificó por extracción con fenol-cloroformo. Se transcribieron in vitro 2 \mug del constructo por procedimientos conocidos por el técnico en la materia, debido a lo cual se obtuvo el ARNm modificado.
Ejemplo 3
Con ayuda del programa de ordenador según la invención del Ejemplo 1, se optimizó el gen para la proteína matriz de la gripe (secuencia del tipo salvaje, véase la Figura 1A, secuencia de aminoácidos derivada, Figura 1B). Con ello se obtuvo la variante de secuencia rica en G/C representada en la Figura 1C. También se averiguó una secuencia rica en G/C que codificaba la forma segregada de la proteína matriz de la gripe y codificaba una secuencia señal N-terminal (véase la Figura 1D). La forma segregada de la proteína matriz de la gripe tiene la ventaja de que tiene una mayor inmunogenicidad si se compara con la forma no segregada.
Partiendo de las secuencias optimizadas se diseñaron las respectivas moléculas de ARNm no correspondientes a la invención. El ARNm optimizado en cuanto al contenido de G/C y la utilización de codones para la proteína matriz de la gripe se equipó adicionalmente con secuencias de estabilización en el sitio 5' y 3' (las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' del ARNm de la \beta-globina de Xenupus laevis; véase el vector pT7T en Lai y col., s.o.) (véanse las Figuras 1E y 1F). Igualmente también se optimizó la secuencia en la zona traducida del ARNm que codifica la forma segregada de la proteína matriz de la gripe y se equipó con las secuencias de estabilización mencionadas (véase la Figura 1G).
Ejemplo 4
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se modificó el ARNm que codifica el antígeno tumoral MAGE1. Así se averiguó la secuencia representada en la Figura 2C, que tiene un contenido de G/C mayor (351 G, 291 C) en un 24% si se compara con la secuencia de tipo salvaje (275 G, 244 G). Además, se mejoró la secuencia del tipo salvaje, por la utilización alternativa de codones, en cuanto a la eficacia de traducción, debido a la codificación de los ARNt que aparecen con mayor frecuencia en la célula (véase la Figura 2D). Mediante la utilización alternativa de codones también se incrementó el contenido de G/C en un 24%.
Anexo
Texto fuente de un ejemplo de programa de computador
Curevac_Genetic_Controls con los siguientes módulos
Nombre: Cureva_Genetic_Controls.vbp
Código:
100
DebugStartupComponent=Curevac_Amino
Nombre: Curevac_amino.ctl
Código:
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Curevac_RNA_Optimizer con los siguientes módulos
Nombre: Curevac_RNA-Optimizer.vbp
Código:
\vskip1.000000\baselineskip
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42 
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Von der Muelbe, Florian
\hskip1cm
Hoerr, Igmar (solamente EE.UU.) 
\hskip1cm
Pascolo, Steve (solamente EE.UU:) 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado y optimizado para la traducción en sus campos de codificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> CU01P003WO EPT3.
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/EP02/06180
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 2002-06-05
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 774
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Influenza virus
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Influenza-Matrix: Gen del tipo salvaje (para comparación)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Códon de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
43 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 252
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Influenza virus
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
44 
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 775
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: Gen con un mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tag (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
45 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 844
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: Gen para forma segregada (con secuencia de señal N-terminal) con un mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 836 a 838)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip0,8cm
46 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: ARNm con secuencias de estabilización
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' de la ARNm de \beta-globina de Xenopus laevis 
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip0,8cm
47 
\hskip0,8cm
48 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: ARNm con un mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' del ARNm de la \beta-globina de Xenopus laevis 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
49 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1011
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: para ARNm con mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización que codifican la forma segregada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 881 a 883)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
50 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 940
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo Sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> MAGE1: Gen del tipo salvaje (para comparación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 5 a 7), Codón de parada: tga (Nucleótidos 932 a 934)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
51 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 308
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo Sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Antígeno tumoral MAGE1: secuencia de proteínas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
52 
\hskip0,8cm
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 939
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial Sequence
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: MAGE1: ARNm con un mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
54 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 939
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: MAGE1: ARNm con utilización alternativa de codón.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
55 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Un motivo de secuencia reconocible para una endonucleasa, motivo de secuencia que está contenido en el segmento de UTR 3' del gen que codifica el receptor de la transferrina (p. 10 de la descripción)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaacaag 
\hfill
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Secuencia Kozak, sitio de enlace de ribosomas (p. 12 de la descripción)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gccgccacca ugg 
\hfill
13

Claims (16)

1. ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido antígeno tumoral, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, y porque la secuencia del aminoácido codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje.
2. ARNm modificado según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es como mínimo un 7%, preferentemente como mínimo un 15%, mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido.
3. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el ARNm modificado presenta una estructura cap en 5' y/o una cola poliA de como mínimo 70 nucleótidos y/o un IRES y/o una secuencia de estabilización de 5' y/o una secuencia de estabilización de 3'.
4. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ARNm modificado tiene como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural.
5. ARNm modificado según la reivindicación 4, caracterizado porque el análogo se selecciona de entre el grupo consistente en fosforotioatos, fosforamidatos, nucleótidos de péptidos, metilfosfonatos, 7-desazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina.
6. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ARNm codifica un antígeno de superficie específico de tumores.
7. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ARNm modificado codifica un antígeno tumoral seleccionado de entre el grupo consistente en 707-AP, AFP, ART-4, BAGE, \beta-catenina/m, Bcr-abl, CAMEL, CAP-1, CASP-8, CDC27/m, CDK4/m, CEA, CT, Cyp-B, DAM, ELF2M, ETV6-AML1, G250, GAGE, GnT-V, Gp100, HAGE, HER-2/neu, HLA-A*0201-R1701, HPV-E7, HSP70-2M, HAST-2, hTERT (o hTRT), iCE, KIAA0205, LAGE, LDLR/FUT, MAGE, MART-1/Melan-A, MC1R, Miosina/m, MUC1, MUM-1, -2, -3, NA88-A, NY-ESO-1, p190 minor bcr-abl, Pml/RAR\alpha, PRAME, PSA, PSM, RAGE, RU1 ó RU2, SAGE, SART-1 ó SART-3, TEL/AML1, TPI/m, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2 y WT1.
8. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el polipéptido es un poliepitopo de antígenos de tumores.
9. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el ARNm codifica, además, como mínimo una citoquina.
10. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el ARNm está asociado o unido a una proteína o un péptido catiónico.
11. ARNm modificado según la reivindicación 10, caracterizado porque la proteína o el péptido catiónico se selecciona de entre el grupo consistente en protamina, poli-L-lisina e histonas.
12. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene el ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 11 junto con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque contiene como mínimo un adyuvante que estimula la respuesta inmunológica.
14. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 12 ó 13, que contiene como mínimo además una citoquina.
15. Utilización de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 12 a 14 o de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una vacuna para la inoculación contra el cáncer.
16. Utilización de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 12 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanomas, carcinomas del colon, linfomas, carcinomas de pulmón de células pequeñas, sarcomas ó blastomas.
ES05004938T 2001-06-05 2002-06-05 Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado. Expired - Lifetime ES2340499T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10127283 2001-06-05
DE10127283 2001-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2340499T3 true ES2340499T3 (es) 2010-06-04

Family

ID=7687266

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05004938T Expired - Lifetime ES2340499T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado.
ES07002195T Expired - Lifetime ES2340532T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo.
ES07000343T Expired - Lifetime ES2344078T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm estabilizado con un contenido de g/c aumentado para la terapia genetica.
ES02732752T Expired - Lifetime ES2240745T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Composicion farmaceutica que contiene un arnm estabilizado y optimizado para la traduccion, adecuada como vacuna y como regenerante de tejidos.
ES07015835T Expired - Lifetime ES2356934T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL.

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07002195T Expired - Lifetime ES2340532T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo.
ES07000343T Expired - Lifetime ES2344078T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Arnm estabilizado con un contenido de g/c aumentado para la terapia genetica.
ES02732752T Expired - Lifetime ES2240745T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 Composicion farmaceutica que contiene un arnm estabilizado y optimizado para la traduccion, adecuada como vacuna y como regenerante de tejidos.
ES07015835T Expired - Lifetime ES2356934T3 (es) 2001-06-05 2002-06-05 ARNm ESTABILIZADO CON UN CONTENIDO DE G/C AUMENTADO QUE CODIFICA PARA UN ANTÍGENO VIRAL.

Country Status (11)

Country Link
US (14) US10188748B2 (es)
EP (8) EP2842964A1 (es)
AT (5) ATE291925T1 (es)
AU (2) AU2007203181B2 (es)
CA (2) CA2830887C (es)
DE (5) DE50214200D1 (es)
DK (1) DK1857122T3 (es)
ES (5) ES2340499T3 (es)
FR (2) FR21C1007I1 (es)
PT (1) PT1857122E (es)
WO (1) WO2002098443A2 (es)

Families Citing this family (476)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2340499T3 (es) 2001-06-05 2010-06-04 Curevac Gmbh Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado.
DE10162480A1 (de) 2001-12-19 2003-08-07 Ingmar Hoerr Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen
FR2845918A1 (fr) * 2002-10-16 2004-04-23 Pasteur Institut Preparations immunogenes et vaccinantes a base d'arn
WO2003059381A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-24 Curevac Gmbh Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna
EP1519714B1 (en) 2002-06-28 2010-10-20 Protiva Biotherapeutics Inc. Method and apparatus for producing liposomes
DE10229872A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
AU2002953015A0 (en) * 2002-12-02 2002-12-12 Women's And Children's Hospital Modified lacz gene
DE10335833A1 (de) * 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
EP1789553B1 (en) 2004-06-30 2014-03-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
DE102004035227A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Curevac Gmbh mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen
DE102004042546A1 (de) * 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
DE602005017917D1 (de) * 2004-09-17 2010-01-07 Pasteur Institut Verfahren zur modulation der entwicklung eines durch eine nukleinsäuresequenz kodierten polypeptids
DE102005023170A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Curevac Gmbh Optimierte Formulierung für mRNA
PL2578685T3 (pl) 2005-08-23 2020-01-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rna zawierający zmodyfikowane nukleozydy i sposoby jego zastosowania
AU2006291429B2 (en) 2005-09-15 2013-04-04 Biontech Delivery Technologies Gmbh Improvements in or relating to amphoteric liposomes
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
DE102006035618A1 (de) * 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
EP2046954A2 (en) 2006-07-31 2009-04-15 Curevac GmbH NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT
US8980561B1 (en) * 2006-08-22 2015-03-17 Los Alamos National Security, Llc. Nucleic acid detection system and method for detecting influenza
US20090047673A1 (en) 2006-08-22 2009-02-19 Cary Robert B Miniaturized lateral flow device for rapid and sensitive detection of proteins or nucleic acids
CA2665783C (en) 2006-10-13 2015-12-15 Novosom Ag Improvements in or relating to amphoteric liposomes, a method of formulating an amphoteric liposome and a method of loading an amphoteric liposome
DE102006051516A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
DE102007029471A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Novosom Ag Neue fakultativ kationische Sterole
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
US20110086904A1 (en) * 2007-09-17 2011-04-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania GENERATION OF HYPERSTABLE mRNAs
WO2009046738A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc)
EP2195015B1 (en) 2007-10-09 2017-04-12 CureVac AG COMPOSITION FOR TREATING PROSTATE CANCER (PCa)
WO2009046739A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating prostate cancer (pca)
CA2707964A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Eyegate Pharma S.A.S. Methods for delivering sirna via iontophoresis
DK2176408T5 (en) 2008-01-31 2015-12-14 Curevac Gmbh Nucleic acids comprising FORMULA (NuGiXmGnNv) a AND DERIVATIVES AS IMMUNE STIMULATING AGENTS / ADJUVANTS.
WO2009127230A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
EP2279403B1 (en) 2008-05-05 2016-03-16 Los Alamos National Security, LLC Highly simplified lateral flow-based nucleic acid sample preparation and passive fluid flow control
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
CN201397956Y (zh) * 2009-03-23 2010-02-03 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电连接器组件
CN104744310A (zh) 2009-07-09 2015-07-01 玛瑞纳生物技术有限公司 包含亚氨基脂质的两性脂质体
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
EP3318248B1 (en) 2009-12-01 2019-04-10 Translate Bio, Inc. Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases
WO2011069529A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Curevac Gmbh Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids
WO2011069528A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Curevac Gmbh Lyophilization of nucleic acids in lactate-containing solutions
ES2557382T3 (es) 2010-07-06 2016-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Liposomas con lípidos que tienen un valor de pKa ventajoso para el suministro de ARN
ES2646669T3 (es) 2010-07-06 2017-12-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Procedimientos de aumento de una respuesta inmunitaria mediante el suministro de ARN
EP2591114B1 (en) 2010-07-06 2016-06-08 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunisation of large mammals with low doses of rna
MX342608B (es) 2010-07-06 2016-10-06 Novartis Ag * Particulas de suministro similares a viriones para moleculas de arn de autorreplicacion.
KR101761388B1 (ko) 2010-07-30 2017-07-25 큐어백 아게 트랜스펙션 및 면역 자극을 위한 이황화-크로스링크된 양이온 성분 및 핵산의 복합체
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012019630A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein
LT4226941T (lt) 2010-08-31 2025-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pegilintos liposomos, skirtos imunogeną koduojančios rnr pristatymui
EP2625189B1 (en) 2010-10-01 2018-06-27 ModernaTX, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012051211A2 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 Novartis Ag Antigen delivery platforms
US8853377B2 (en) 2010-11-30 2014-10-07 Shire Human Genetic Therapies, Inc. mRNA for use in treatment of human genetic diseases
WO2012089225A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Curevac Gmbh Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation
WO2012116715A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in newborns and infants
WO2012113413A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Curevac Gmbh Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates
WO2012116714A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in elderly patients
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
WO2012130941A2 (de) 2011-03-31 2012-10-04 Schaefer Konstanze Perfluorierte verbindungen zum nicht-viralen transfer von nukleinsäuren
CN103608467B (zh) 2011-04-20 2017-07-21 美飒生物技术公司 用于核酸的振荡扩增反应
EP3892295B1 (en) * 2011-05-24 2023-04-26 BioNTech SE Individualized vaccines for cancer
PL3892295T3 (pl) 2011-05-24 2023-07-24 BioNTech SE Zindywidualizowane szczepionki przeciwnowotworowe
RU2013154295A (ru) 2011-06-08 2015-07-20 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. КОМПОЗИЦИИ ЛИПИДНЫХ НАНОЧАСТИЦ И СПОСОБЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ мРНК
EP4115875A1 (en) 2011-07-06 2023-01-11 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Liposomes having useful n:p ratio for delivery of rna molecules
EP2729165B1 (en) 2011-07-06 2017-11-08 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DE19216461T1 (de) 2011-10-03 2021-10-07 Modernatx, Inc. Modifizierte nukleoside, nukleotide und nukleinsäuren und verwendungen davon
CA3018046A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
PL2814962T3 (pl) 2012-02-15 2018-11-30 Curevac Ag Kwas nukleinowy zawierający lub kodujący histonowy trzonek-pętlę i sekwencję poli(A) lub sygnał poliadenylacji do zwiększania ekspresji zakodowanego antygenu patogennego
EP2814964B1 (en) 2012-02-15 2019-01-09 CureVac AG Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
WO2013120498A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
EP3527662B1 (en) 2012-02-15 2022-01-26 CureVac AG Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen
WO2013120500A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen
WO2013120497A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein
WO2013120499A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
SG11201405542UA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Curevac Gmbh Artificial nucleic acid molecules
WO2013143700A2 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Curevac Gmbh Artificial nucleic acid molecules comprising a 5'top utr
EP2831241B1 (en) 2012-03-27 2017-08-23 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression
MX362981B (es) 2012-03-27 2019-02-28 Curevac Ag Moleculas artificiales de acido nucleico para la expresion mejorada de proteina o peptido.
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
WO2013151665A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US10501513B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of oncology-related proteins and peptides
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
US9649208B2 (en) 2012-04-13 2017-05-16 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
US8998977B2 (en) 2012-04-13 2015-04-07 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
WO2013185067A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof
WO2014028429A2 (en) 2012-08-14 2014-02-20 Moderna Therapeutics, Inc. Enzymes and polymerases for the synthesis of rna
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
EP3417874B1 (en) 2012-11-28 2024-09-11 BioNTech SE Individualized vaccines for cancer
AU2013374345A1 (en) 2013-01-17 2015-08-06 Moderna Therapeutics, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
EP2765137A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 Sanofi Pasteur Induction of cross-reactive cellular response against rhinovirus antigens
EP3292873B1 (en) 2013-02-22 2019-05-01 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
US9974845B2 (en) 2013-02-22 2018-05-22 Curevac Ag Combination of vaccination and inhibition of the PD-1 pathway
US20160032316A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Purification and Purity Assessment of RNA Molecules Synthesized with Modified Nucleosides
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
JP6586075B2 (ja) 2013-03-14 2019-10-02 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａの精製方法
RS57739B1 (sr) 2013-03-14 2018-12-31 Translate Bio Inc Kompozicije cftr irnk i postupci i upotrebe u vezi sa njima
WO2014152031A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Ribonucleic acid purification
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US10590161B2 (en) 2013-03-15 2020-03-17 Modernatx, Inc. Ion exchange purification of mRNA
EP2971165A4 (en) 2013-03-15 2016-11-23 Moderna Therapeutics Inc DISSOLUTION OF DNA FRAGMENTS IN MRNA MANUFACTURING METHODS
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
US20160122727A1 (en) 2013-06-13 2016-05-05 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Messenger rna based viral production
CA2917348A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
EP3035955B1 (en) 2013-08-21 2019-09-11 CureVac AG Composition and vaccine for treating lung cancer
EP3036330B1 (en) * 2013-08-21 2018-09-12 CureVac AG Method for increasing expression of rna-encoded proteins
AU2014310935B2 (en) 2013-08-21 2019-11-21 CureVac SE Combination vaccine
KR102354389B1 (ko) * 2013-08-21 2022-01-20 큐어백 아게 Rna―암호화된 단백질의 발현을 증가시키는 방법
BR112016003361A2 (pt) 2013-08-21 2017-11-21 Curevac Ag vacina do vírus sincicial respiratório (rsv)
BR112016001192A2 (pt) 2013-08-21 2017-08-29 Curevac Ag Vacina contra a raiva
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EP3052511A4 (en) 2013-10-02 2017-05-31 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
CN106413811A (zh) 2013-10-22 2017-02-15 夏尔人类遗传性治疗公司 精氨基琥珀酸合成酶缺乏症的mrna疗法
JP6506749B2 (ja) 2013-10-22 2019-04-24 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド フェニルケトン尿症のためのｍＲＮＡ療法
WO2015063647A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Pfizer Inc. Vectors for expression of prostate-associated antigens
EP3062798B1 (en) 2013-11-01 2020-05-06 CureVac AG Modified rna with decreased immunostimulatory properties
WO2015062738A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Curevac Gmbh Modified rna with decreased immunostimulatory properties
SG11201604198YA (en) 2013-12-30 2016-07-28 Curevac Ag Methods for rna analysis
US11254951B2 (en) 2014-12-30 2022-02-22 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
CA2927254C (en) 2013-12-30 2023-10-24 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
EP3090052B1 (en) * 2013-12-30 2018-06-13 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules
EP3842537A1 (en) 2013-12-30 2021-06-30 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules
CN111304231A (zh) 2013-12-30 2020-06-19 库瑞瓦格股份公司 人工核酸分子
CA2935878C (en) 2014-03-12 2023-05-02 Curevac Ag Combination of vaccination and ox40 agonists
US10369216B2 (en) 2014-04-01 2019-08-06 Curevac Ag Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant
PL4023249T3 (pl) 2014-04-23 2025-03-10 Modernatx, Inc. Szczepionki z kwasem nukleinowym
US9850269B2 (en) 2014-04-25 2017-12-26 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger RNA
CN107075525B (zh) * 2014-05-30 2021-06-25 纽约市哥伦比亚大学理事会 改变多肽表达的方法
EP3155129B1 (en) 2014-06-10 2019-01-16 CureVac AG Method for enhancing rna production
WO2015196128A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US10407683B2 (en) 2014-07-16 2019-09-10 Modernatx, Inc. Circular polynucleotides
JP6824594B2 (ja) * 2014-09-11 2021-02-03 Jnc株式会社 合成遺伝子の設計方法
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
WO2016077125A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof
WO2016077123A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Moderna Therapeutics, Inc. Multiparametric nucleic acid optimization
WO2016086988A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Wageningen Universiteit Optimisation of coding sequence for functional protein expression
PT4023755T (pt) 2014-12-12 2023-07-05 CureVac SE Moléculas de ácido nucleico artificiais para uma expressão melhorada de proteína
EP3233113A1 (en) * 2014-12-16 2017-10-25 CureVac AG Ebolavirus and marburgvirus vaccines
EP3240558A1 (en) 2014-12-30 2017-11-08 CureVac AG Artificial nucleic acid molecules
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
EP4353257A3 (en) 2015-04-13 2024-08-07 CureVac Manufacturing GmbH Method for producing rna compositions
EP4026568A1 (en) 2015-04-17 2022-07-13 CureVac Real Estate GmbH Lyophilization of rna
CN108064176A (zh) 2015-04-22 2018-05-22 库瑞瓦格股份公司 用于治疗肿瘤疾病的含有rna的组合物
EP3286546B1 (en) 2015-04-24 2023-07-19 Mesa Biotech, Inc. Fluidic test cassette
AU2016253972B2 (en) 2015-04-27 2020-01-02 Acuitas Therapeutics Inc. Nucleoside-modified RNA for inducing an adaptive immune response
ES2897823T3 (es) 2015-04-30 2022-03-02 Curevac Ag Poli(N)polimerasa inmovilizada
WO2016180430A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Curevac Ag Method for producing rna
WO2016184822A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Curevac Ag Prime-boost regimens involving administration of at least one mrna construct
US20200317764A1 (en) * 2015-05-19 2020-10-08 Morphogenesis, Inc. Modified mrna for multicell transformation
EP3297682B1 (en) 2015-05-20 2021-07-14 CureVac AG Dry powder composition comprising long-chain rna
WO2016184575A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Curevac Ag Dry powder composition comprising long-chain rna
EP3303575B1 (en) 2015-05-29 2022-03-16 CureVac AG Method for adding cap structures to rna using immobilized enzymes
EP4660315A3 (en) 2015-05-29 2026-03-18 CureVac Manufacturing GmbH A method for producing and purifying rna, comprising at least one step of tangential flow filtration
US10501768B2 (en) 2015-07-13 2019-12-10 Curevac Ag Method of producing RNA from circular DNA and corresponding template DNA
US11364292B2 (en) 2015-07-21 2022-06-21 Modernatx, Inc. CHIKV RNA vaccines
MA42502A (fr) 2015-07-21 2018-05-30 Modernatx Inc Vaccins contre une maladie infectieuse
MA42543A (fr) 2015-07-30 2018-06-06 Modernatx Inc Arn épitope peptidiques concatémériques
WO2017036580A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
US10808242B2 (en) 2015-08-28 2020-10-20 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Method for reducing immunogenicity of RNA
EP3350333B2 (en) 2015-09-17 2025-08-06 ModernaTX, Inc. Polynucleotides containing a stabilizing tail region
JP6948313B6 (ja) 2015-09-17 2022-01-14 モデルナティエックス インコーポレイテッド 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物
WO2017049286A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides containing a morpholino linker
EP3359670B2 (en) 2015-10-05 2024-02-14 ModernaTX, Inc. Methods for therapeutic administration of messenger ribonucleic acid drugs
WO2017059902A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
US11225682B2 (en) 2015-10-12 2022-01-18 Curevac Ag Automated method for isolation, selection and/or detection of microorganisms or cells comprised in a solution
WO2017066793A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Mrna cap analogs and methods of mrna capping
WO2017066791A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Sugar substituted mrna cap analogs
WO2017066789A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Mrna cap analogs with modified sugar
SI3362461T1 (sl) 2015-10-16 2022-05-31 Modernatx, Inc. Analogi kape MRNA z modificirano fosfatno povezavo
WO2017066782A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Hydrophobic mrna cap analogs
WO2017066797A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Trinucleotide mrna cap analogs
AU2016342376A1 (en) 2015-10-22 2018-06-07 Modernatx, Inc. Sexually transmitted disease vaccines
EA201891000A1 (ru) 2015-10-22 2018-12-28 МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. Вакцина против респираторно-синцитиального вируса
EP3365009A4 (en) 2015-10-22 2019-07-03 ModernaTX, Inc. VACCINES AGAINST HERPES SIMPLEX VIRUS
WO2017070624A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Tropical disease vaccines
EP4011451A1 (en) 2015-10-22 2022-06-15 ModernaTX, Inc. Metapneumovirus mrna vaccines
AU2016342045A1 (en) 2015-10-22 2018-06-07 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
JP7384512B2 (ja) 2015-10-22 2023-11-21 モデルナティエックス インコーポレイテッド 広域インフルエンザウイルスワクチン
AU2016341309A1 (en) 2015-10-22 2018-06-07 Modernatx, Inc. Cancer vaccines
WO2017070601A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv)
EP3374504B1 (en) * 2015-11-09 2025-03-19 CureVac SE Optimized nucleic acid molecules
EP3373965A1 (en) 2015-11-09 2018-09-19 CureVac AG Rotavirus vaccines
EP3701963A1 (en) 2015-12-22 2020-09-02 CureVac AG Method for producing rna molecule compositions
LT3394030T (lt) 2015-12-22 2022-04-11 Modernatx, Inc. Junginiai ir kompozicijos terapinei medžiagai teikti intraceliuliniu būdu
EP3394280A1 (en) 2015-12-23 2018-10-31 CureVac AG Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof
BR112018014109A2 (en) 2016-01-11 2018-12-11 Verndari, Inc. microneedle compositions and methods of using them
EP3405579A1 (en) 2016-01-22 2018-11-28 Modernatx, Inc. Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof
US12612654B2 (en) 2016-02-12 2026-04-28 CureVac SE Method for analyzing RNA
SG10201913630YA (en) 2016-02-17 2020-03-30 Curevac Ag Zika virus vaccine
US11920174B2 (en) 2016-03-03 2024-03-05 CureVac SE RNA analysis by total hydrolysis and quantification of released nucleosides
US11446398B2 (en) 2016-04-11 2022-09-20 Obsidian Therapeutics, Inc. Regulated biocircuit systems
EP3445392A1 (en) 2016-04-22 2019-02-27 CureVac AG Rna encoding a tumor antigen
EP3448427A1 (en) 2016-04-29 2019-03-06 CureVac AG Rna encoding an antibody
US12508308B2 (en) 2016-05-04 2025-12-30 CureVac SE Influenza mRNA vaccines
EP4631970A3 (en) 2016-05-04 2026-01-07 CureVac SE Nucleic acid molecules and uses thereof
WO2017191274A2 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Curevac Ag Rna encoding a therapeutic protein
MA45036A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour la citrine pour le traitement de la citrullinémie de type 2
WO2017201342A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding jagged1 for the treatment of alagille syndrome
SI3458083T1 (sl) 2016-05-18 2023-03-31 Modernatx, Inc. Polinukleotidi, ki kodirajo interlevkin-12 (IL12) in njihova uporaba
EP3458104A1 (en) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding porphobilinogen deaminase for the treatment of acute intermittent porphyria
WO2017201328A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. POLYNUCLEOTIDES ENCODING α-GALACTOSIDASE A FOR THE TREATMENT OF FABRY DISEASE
IL263079B2 (en) 2016-05-18 2024-05-01 Modernatx Inc Polynucleotides encoding relaxin
US11001861B2 (en) 2016-05-18 2021-05-11 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1
US20190298657A1 (en) 2016-05-18 2019-10-03 Modernatx, Inc. Polynucleotides Encoding Acyl-CoA Dehydrogenase, Very Long-Chain for the Treatment of Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
JP7194594B2 (ja) 2016-05-18 2022-12-22 モデルナティエックス インコーポレイテッド 免疫調節ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの組み合わせ及びその使用
US20190336611A1 (en) 2016-06-09 2019-11-07 Curevac Ag Hybrid carriers for nucleic acid cargo
CN109475640B (zh) 2016-06-09 2023-03-10 库瑞瓦格欧洲公司 核酸被运载物的混合载运体
WO2017212007A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Curevac Ag Cationic carriers for nucleic acid delivery
WO2017218704A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
CN109715205A (zh) 2016-08-19 2019-05-03 库瑞瓦格股份公司 用于癌症治疗的rna
WO2018041921A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Curevac Ag Mixing device for the production of a liquid nucleic acid composition
EP3528821A4 (en) 2016-10-21 2020-07-01 ModernaTX, Inc. HUMAN CYTOMEGALOVIRUS VACCINE
CA3040337A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Curevac Ag Lipid nanoparticle mrna vaccines
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3538550A1 (en) 2016-11-10 2019-09-18 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Or10h1 modulators and uses thereof
MA46766A (fr) 2016-11-11 2019-09-18 Modernatx Inc Vaccin antigrippal
WO2018096179A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Curevac Ag Method for purifying rna
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018107088A2 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Modernatx, Inc. Respiratory virus nucleic acid vaccines
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
EP3551230A1 (en) 2016-12-08 2019-10-16 CureVac AG Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
WO2018115527A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Mers coronavirus vaccine
WO2018115507A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Henipavirus vaccine
US11464847B2 (en) 2016-12-23 2022-10-11 Curevac Ag Lassa virus vaccine
CA3049991A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-modified rna for inducing an immune response against zika virus
BR112019015797A2 (pt) 2017-02-01 2020-03-17 Modernatx, Inc. Composições de mrna terapêuticas imunomoduladoras que codificam peptídeos de mutação de oncogene de ativação
EP3577221A4 (en) 2017-02-01 2020-12-23 ModernaTX, Inc. Polynucleotide secondary structure
MA47515A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Modernatx Inc Compositions immunogènes très puissantes
EA201991747A1 (ru) 2017-02-27 2020-06-04 Транслейт Био, Инк. НОВАЯ КОДОН-ОПТИМИЗИРОВАННАЯ мРНК CFTR
TW202428301A (zh) 2017-02-28 2024-07-16 法商賽諾菲公司 治療性rna
US11407800B2 (en) 2017-02-28 2022-08-09 Arcturus Therapeutics, Inc. Translatable molecules and synthesis thereof
CA3055200A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Obsidian Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immunotherapy
KR102746901B1 (ko) 2017-03-03 2024-12-26 옵시디안 테라퓨틱스, 인크. Cd19 조성물 및 면역요법을 위한 방법
EP4186888B1 (en) 2017-03-15 2025-11-26 ModernaTX, Inc. Compound and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2018170256A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus vaccine
WO2018170270A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Varicella zoster virus (vzv) vaccine
WO2018170245A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
CA3055653A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
EP3595713A4 (en) 2017-03-15 2021-01-13 ModernaTX, Inc. RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS Vaccine
JP2020514370A (ja) 2017-03-17 2020-05-21 キュアバック アーゲー 組合せ抗癌療法のためのｒｎａワクチン及び免疫チェックポイント阻害剤
EP3595676A4 (en) 2017-03-17 2021-05-05 Modernatx, Inc. RNA VACCINES AGAINST ZOONOSES
SG11201906297QA (en) 2017-03-24 2019-10-30 Curevac Ag Nucleic acids encoding crispr-associated proteins and uses thereof
CA3057768A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Accanis Biotech F&E Gmbh & Co Kg Prevention and treatment of non-melanoma skin cancer (nmsc)
US11905525B2 (en) 2017-04-05 2024-02-20 Modernatx, Inc. Reduction of elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
WO2018191657A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
US11596679B2 (en) 2017-04-27 2023-03-07 Vanderbilt University Hepatitis C virus gene sequences and methods of use therefor
MX2019013752A (es) 2017-05-16 2020-07-20 Translate Bio Inc Tratamiento de la fibrosis quística mediante el suministro de arnm que codifica cftr optimizado en codones.
EP3625363A1 (en) 2017-05-17 2020-03-25 CureVac Real Estate GmbH Method for determining at least one quality parameter of an rna sample
JP7285220B2 (ja) 2017-05-18 2023-06-01 モデルナティエックス インコーポレイテッド 連結したインターロイキン－１２（ｉｌ１２）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
BR112019025224A2 (pt) 2017-05-31 2020-12-08 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Terapêutica para doença de armazenamento de glicogênio tipo iii
WO2018224166A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Methods for predicting the usefulness of disease specific amino acid modifications for immunotherapy
WO2018232120A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
SG11201911430PA (en) 2017-07-04 2020-01-30 Curevac Ag Novel nucleic acid molecules
US20200362382A1 (en) 2017-08-18 2020-11-19 Modernatx, Inc. Methods of preparing modified rna
US11602557B2 (en) 2017-08-22 2023-03-14 Cure Vac SE Bunyavirales vaccine
EP3675817A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
WO2019055807A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Modernatx, Inc. RNA VACCINES AGAINST ZIKA VIRUS
US20220233568A1 (en) 2017-10-19 2022-07-28 Curevac Ag Novel artificial nucleic acid molecules
CN111511924A (zh) 2017-11-08 2020-08-07 库瑞瓦格股份公司 Rna序列调整
EP3723796A1 (en) 2017-12-13 2020-10-21 CureVac AG Flavivirus vaccine
CN111511928A (zh) 2017-12-21 2020-08-07 库瑞瓦格股份公司 偶联到单一支持物或标签的线性双链dna和用于制备所述线性双链dna的方法
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
EP3746090A4 (en) 2018-01-29 2021-11-17 ModernaTX, Inc. RSV RNA Vaccines
CN108363904B (zh) * 2018-02-07 2019-06-28 南京林业大学 一种用于木本植物遗传密码子优化的CodonNX系统及其优化方法
WO2019193183A2 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Curevac Ag Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination
AU2019254591B2 (en) 2018-04-17 2025-12-11 CureVac SE Novel RSV RNA molecules and compositions for vaccination
WO2019241315A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Obsidian Therapeutics, Inc. Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy
EP3813874A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 CureVac AG Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination
WO2020002598A1 (en) 2018-06-28 2020-01-02 Curevac Ag Bioreactor for rna in vitro transcription
KR102950141B1 (ko) 2018-08-24 2026-04-07 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 전령 rna의 정제 방법
WO2020061367A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2020061295A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
CA3113025A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Peg lipids and uses thereof
WO2020061457A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Modernatx, Inc. Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof
US20210386788A1 (en) 2018-10-24 2021-12-16 Obsidian Therapeutics, Inc. Er tunable protein regulation
WO2020106946A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Translate Bio, Inc. TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS BY DELIVERY OF NEBULIZED mRNA ENCODING CFTR
AU2019394996B2 (en) 2018-12-06 2025-11-06 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ornithine transcarbamylase deficiency
TW202039534A (zh) 2018-12-14 2020-11-01 美商美國禮來大藥廠 KRAS變體mRNA分子
AU2019407921A1 (en) 2018-12-19 2021-06-10 Versameb Ag RNA encoding a protein
BR112021009422A2 (pt) 2018-12-21 2021-10-26 Curevac Ag Rna para vacinas contra malária
SG11202106666UA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Curevac Ag Methods for rna analysis
KR20210133218A (ko) 2019-01-31 2021-11-05 모더나티엑스, 인크. 볼텍스 믹서 및 연계된 방법, 시스템 및 이의 장치
CN118697900A (zh) 2019-01-31 2024-09-27 摩登纳特斯有限公司 制备脂质纳米颗粒的方法
US20220133908A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Curevac Ag Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophthalmic diseases
US11351242B1 (en) 2019-02-12 2022-06-07 Modernatx, Inc. HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition
US12070495B2 (en) 2019-03-15 2024-08-27 Modernatx, Inc. HIV RNA vaccines
EP3986452A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 CureVac AG Rotavirus mrna vaccine
EP3987027A1 (en) * 2019-06-24 2022-04-27 ModernaTX, Inc. Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof
KR20220051164A (ko) 2019-07-05 2022-04-26 아이오엠엑스 테라퓨틱스 아게 Igsf11 (vsig3)의 항체 결합 igc2 및 이의 용도
CN114502204A (zh) 2019-08-14 2022-05-13 库尔维科公司 具有降低的免疫刺激性质的rna组合和组合物
EP4031662A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Translate Bio, Inc. Mrna encoding engineered cftr
US20230399390A1 (en) 2019-10-24 2023-12-14 Novago Therapeutics Ag Novel anti-nogo-a antibodies
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
CN114901360A (zh) 2019-12-20 2022-08-12 库瑞瓦格股份公司 用于递送核酸的新型脂质纳米颗粒
JP2023511633A (ja) 2020-01-28 2023-03-20 モデルナティエックス インコーポレイテッド コロナウイルスｒｎａワクチン
KR20220144416A (ko) 2020-02-04 2022-10-26 큐어백 아게 코로나바이러스 백신
US11241493B2 (en) 2020-02-04 2022-02-08 Curevac Ag Coronavirus vaccine
US12194089B2 (en) 2020-02-04 2025-01-14 CureVac SE Coronavirus vaccine
BR112022015565A2 (pt) 2020-02-07 2022-09-27 Modernatx Inc Vacinas de domínio de mrna para sars-cov-2
US12351834B2 (en) 2020-03-03 2025-07-08 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
EP4132576A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Nucleic acid vaccines for coronavirus
WO2021204175A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid nanoparticle composition
IL297419B2 (en) 2020-04-22 2025-02-01 BioNTech SE Coronavirus vaccine
WO2021222304A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 rna vaccines
WO2021159130A2 (en) 2020-05-15 2021-08-12 Modernatx, Inc. Coronavirus rna vaccines and methods of use
CA3170740A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Curevac Ag Nucleic acid based combination vaccines
US20230242624A1 (en) 2020-06-02 2023-08-03 Neurimmune Ag HUMAN ANTIBODIES AGAINST SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS-2 (SARS-CoV-2)
WO2025056938A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 BioNTech SE Rna compositions for delivery of incretin agents
KR20230030588A (ko) 2020-06-30 2023-03-06 쑤저우 아보젠 바이오사이언시스 컴퍼니 리미티드 지질 화합물 및 지질 나노입자 조성물
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
WO2022023559A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Curevac Ag Nucleic acid encoded antibody mixtures
CN114391008B (zh) 2020-08-20 2024-05-03 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
US11406703B2 (en) 2020-08-25 2022-08-09 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
EP4157344A2 (en) 2020-08-31 2023-04-05 CureVac SE Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines
EP4217371A1 (en) 2020-09-25 2023-08-02 ModernaTX, Inc. Multi-proline-substituted coronavirus spike protein vaccines
EP4228658A4 (en) 2020-10-14 2025-02-19 George Mason Research Foundation, Inc. IONIZABLE LIPIDS AND METHODS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
EP4203997A1 (en) 2020-10-26 2023-07-05 Pécsi Tudományegyetem Vaccine platform
EP3992205A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Sars coronavirus-2 spike protein binding compounds
AU2021374803A1 (en) 2020-11-03 2023-06-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Target-cell restricted, costimulatory, bispecific and bivalent anti-cd28 antibodies
WO2022106205A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Corona virus spike protein binding compounds
WO2022106860A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Pécsi Tudományegyetem Recombinant peptides for use in therapy
CA3171051A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration
US11918643B2 (en) 2020-12-22 2024-03-05 CureVac SE RNA vaccine against SARS-CoV-2 variants
EP4274607A1 (en) 2021-01-11 2023-11-15 ModernaTX, Inc. Seasonal rna influenza virus vaccines
WO2022152141A2 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Polymer conjugated lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
WO2022152109A2 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
JP2024503699A (ja) 2021-01-15 2024-01-26 モデルナティエックス インコーポレイテッド バリアント株ベースのコロナウイルスワクチン
WO2022155524A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Modernatx, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines
CN112735525B (zh) * 2021-01-18 2023-12-26 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 一种基于分治法的mRNA序列优化的方法与装置
US20240102065A1 (en) 2021-01-27 2024-03-28 CureVac SE Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna
WO2022177597A1 (en) * 2021-02-16 2022-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods to enhance rna stability and translation and uses thereof
JP2024510415A (ja) 2021-03-01 2024-03-07 スキロム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ｉＲｈｏｍ２に対するヒト化抗体
EP4301402A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Bispecific antibodies enhancing cell mediated immune responses
JP2024511463A (ja) 2021-03-22 2024-03-13 リコード セラピューティクス，インク． 細胞への標的送達のための組成物および方法
CA3213107A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Mirko HENNIG Polynucleotide compositions, related formulations, and methods of use thereof
CA3212653A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions
US20240174744A1 (en) 2021-03-29 2024-05-30 Scirhom Gmbh Methods of treatment using protein binders to irhom2 epitopes
CA3171429A1 (en) 2021-03-31 2022-09-30 Alexander SCHWENGER Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna
EP4313109A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
WO2022214664A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Philogen S.P.A. Improved interferon-gamma mutant
JP2024514182A (ja) 2021-04-13 2024-03-28 モデルナティエックス インコーポレイテッド 呼吸器ウイルス組み合わせワクチン
WO2022221440A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Modernatx, Inc. Influenza-coronavirus combination vaccines
EP4334446A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 CureVac SE Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression
WO2022245888A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Modernatx, Inc. Seasonal flu rna vaccines and methods of use
KR20240013087A (ko) 2021-05-24 2024-01-30 쑤저우 아보젠 바이오사이언시스 컴퍼니 리미티드 지질 화합물 및 지질 나노입자 조성물
US20240342206A1 (en) 2021-07-30 2024-10-17 CureVac SE mRNAS FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF LIVER DISEASES
WO2023025404A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 BioNTech SE In vitro transcription technologies
US20240358008A1 (en) * 2021-08-31 2024-10-31 New York University COMPOSITIONS AND METHODS FOR SWITCHING ANTIBIOTIC RESISTANCE MARKERS PROGRESSIVELY FOR INTEGRATION (mSwAP-In)
US20240398940A1 (en) 2021-09-03 2024-12-05 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
US20240398933A1 (en) 2021-09-03 2024-12-05 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine
TW202328067A (zh) 2021-09-14 2023-07-16 美商雷納嘉德醫療管理公司 環狀脂質及其使用方法
CN118317944A (zh) 2021-09-14 2024-07-09 雷纳嘉德医疗管理公司 非环状脂质及其使用方法
US20230190806A1 (en) 2021-10-06 2023-06-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Methods of treating metastatic lesions and compositions thereof
JP2024536406A (ja) 2021-10-08 2024-10-04 スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 脂質化合物及び脂質ナノ粒子組成物
AR127312A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas
CN116064598B (zh) 2021-10-08 2024-03-12 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
US20240366754A1 (en) 2021-10-15 2024-11-07 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of viral antigens and related methods
US20250295755A1 (en) 2021-10-22 2025-09-25 Sail Biomedicines, Inc. Mrna vaccine composition
EP4422698A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
WO2023092069A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 mrna domain vaccines and methods of use
CA3238764A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Siddharth Patel A bacteria-derived lipid composition and use thereof
US12186387B2 (en) 2021-11-29 2025-01-07 BioNTech SE Coronavirus vaccine
US20250360194A1 (en) 2021-12-08 2025-11-27 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus mrna vaccines
EP4452239A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Sail Biomedicines, Inc. Compositions comprising mrna and lipid reconstructed plant messenger packs
US12529047B1 (en) 2021-12-21 2026-01-20 Modernatx, Inc. mRNA quantification methods
EP4452928A1 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Renagade Therapeutics Management Inc. Constrained lipids and methods of use thereof
JP2025502599A (ja) 2021-12-23 2025-01-28 スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 脂質化合物及び脂質ナノ粒子組成物
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
US20250345416A1 (en) 2022-01-27 2025-11-13 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods
US20250099614A1 (en) 2022-01-28 2025-03-27 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
US20250327041A1 (en) 2022-02-24 2025-10-23 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
AU2023251104A1 (en) 2022-04-07 2024-10-17 Renagade Therapeutics Management Inc. Cyclic lipids and lipid nanoparticles (lnp) for the delivery of nucleic acids or peptides for use in vaccinating against infectious agents
WO2023196914A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Modernatx, Inc. Influenza nucleic acid compositions and uses thereof
WO2023213990A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Etherna Immunotherapies Nv Multi-epitope construct
AU2023268051A1 (en) 2022-05-13 2025-01-02 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2023230481A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Modernatx, Inc. Orthopoxvirus vaccines
JP2025522297A (ja) 2022-05-25 2025-07-15 ビオンテック エスエー サルポックス抗原の送達のためのｒｎａ組成物及び関連する方法
US20250345407A1 (en) 2022-05-25 2025-11-13 CureVac SE Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide
US20250375521A1 (en) * 2022-06-20 2025-12-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of Genetically Modifying Cells for Altered Codon-Anti-Codon Interactions
WO2024002985A1 (en) 2022-06-26 2024-01-04 BioNTech SE Coronavirus vaccine
EP4554617A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 ModernaTX, Inc. Norovirus mrna vaccines
JP2025525569A (ja) 2022-07-18 2025-08-05 レナゲード セラピューティクス マネージメント インコーポレイテッド 遺伝子編集成分、システム、及び使用方法
WO2024023246A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Philogen S.P.A. Antibody binding to pd1
EP4568997A1 (en) 2022-08-08 2025-06-18 ATB Therapeutics Humanized antibodies against cd79b
WO2024037578A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Composition of lipid nanoparticles
WO2024050483A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Modernatx, Inc. Variant strain-based coronavirus vaccines and uses thereof
WO2024063789A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024064931A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of liver stage antigens and related methods
JP2025533527A (ja) 2022-09-23 2025-10-07 ビオンテック・ソシエタス・エウロパエア Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ＣＳＰ抗原の送達のための組成物及び関連方法
WO2024063788A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
AU2023353931A1 (en) 2022-09-26 2025-03-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
US20240174732A1 (en) 2022-10-05 2024-05-30 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additional polypeptides and their use in treating cancer
WO2024083345A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 BioNTech SE Methods and uses associated with liquid compositions
EP4608442A1 (en) 2022-10-28 2025-09-03 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Nucleic acid based vaccine
WO2024089229A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 CureVac SE Improved formulations comprising lipid-based carriers encapsulating rna
WO2024097874A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Modernatx, Inc. Chemical stability of mrna
GB202216449D0 (en) 2022-11-04 2022-12-21 Io Biotech Aps TGF-BETA1 vaccine
WO2024102434A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Senda Biosciences, Inc. Rna compositions comprising lipid nanoparticles or lipid reconstructed natural messenger packs
EP4624574A1 (en) 2022-11-24 2025-10-01 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Utr molecule for increasing protein expression level
DE102022213056A1 (de) * 2022-12-05 2024-06-06 Universität Rostock, Körperschaft des öffentlichen Rechts Innovative antimikrobielle Therapie gegen Streptococcus pneumoniae mittels mRNA kodierter Bakteriophagen-Endolysine/Autolysine
WO2024125597A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Providence Therapeutics Holdings Inc. Compositions and methods for infectious diseases
AU2023410277A1 (en) 2022-12-23 2025-06-12 Iomx Therapeutics Ag Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
EP4491230A1 (en) 2023-07-14 2025-01-15 iOmx Therapeutics AG Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
EP4642797A1 (en) 2022-12-28 2025-11-05 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
US20240252520A1 (en) 2023-01-09 2024-08-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Therapeutic agents and their use for treating chronic wounds
WO2024151687A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024151673A2 (en) 2023-01-09 2024-07-18 President And Fellows Of Harvard College Recombinant nucleic acid molecules and their use in wound healing
EP4648793A1 (en) 2023-01-11 2025-11-19 ModernaTX, Inc. Personalized cancer vaccines
TW202434263A (zh) 2023-01-27 2024-09-01 德商拜恩技術股份公司 用於遞送單純疱疹病毒醣蛋白ｃ、醣蛋白ｄ、及醣蛋白ｅ抗原之醫藥組成物及相關方法
CN121057577A (zh) 2023-01-27 2025-12-02 赛欧生物医药股份有限公司 经修饰的脂质组合物及其用途
WO2024163465A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Modernatx, Inc. Epstein-barr virus mrna vaccines
WO2024160936A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rna formulation
GB202302092D0 (en) 2023-02-14 2023-03-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Analytical method
WO2024184500A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 CureVac SE Novel lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
AU2024236558A1 (en) 2023-03-15 2025-10-09 Renagade Therapeutics Management Inc. Delivery of gene editing systems and methods of use thereof
WO2024189146A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Versameb Ag Rna encoding a protein
AU2024234874A1 (en) 2023-03-15 2025-10-09 Renagade Therapeutics Management Inc. Lipid nanoparticles comprising coding rna molecules for use in gene editing and as vaccines and therapeutic agents
WO2024206835A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Modernatx, Inc. Circular mrna and production thereof
WO2024215721A1 (en) 2023-04-10 2024-10-17 Modernatx, Inc. Lyme disease vaccines
WO2024220712A2 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Sail Biomedicines, Inc. Vaccine compositions
AU2024260120A1 (en) 2023-04-27 2025-11-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024223724A1 (en) 2023-04-27 2024-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2024230934A1 (en) 2023-05-11 2024-11-14 CureVac SE Therapeutic nucleic acid for the treatment of ophthalmic diseases
EP4713483A1 (en) 2023-05-16 2026-03-25 CureVac RNA Printer GmbH Improved rna in vitro transcription using dna beads
CN121568708A (zh) 2023-05-26 2026-02-24 库瑞瓦格欧洲股份公司 癌症抗原
AU2024279278A1 (en) 2023-05-31 2025-12-18 Capstan Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations and compositions
WO2024263826A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 t cell vaccines
WO2024260570A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 CureVac SE Nucleic acid encoded antibodies
WO2025019352A2 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Modernatx, Inc. Mers-cov mrna vaccines
IL325865A (en) 2023-07-21 2026-03-01 BioNTech SE Compositions for administering Plasmodium antigens and related methods
WO2025024324A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
WO2025024337A1 (en) 2023-07-24 2025-01-30 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
WO2025029700A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Modernatx, Inc. Vlp enteroviral vaccines
WO2025027060A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 CureVac SE Nucleic acid encoded runx3 transcription factor
AU2024318951A1 (en) 2023-08-03 2026-03-12 BioNTech SE Rna compositions encoding herpes simplex virus glycoprotein e and/or glycoprotein i antigens and uses thereof
WO2025030097A2 (en) 2023-08-03 2025-02-06 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods
CN121866336A (zh) 2023-08-03 2026-04-14 百欧恩泰欧洲股份公司 靶向hiv的rna组合物
WO2025027579A2 (en) 2023-08-03 2025-02-06 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
WO2025030154A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus glycoprotein b antigens and related methods
WO2025030103A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rna compositions encoding herpes simplex virus glycoprotein b antigens and uses thereof
WO2025034612A1 (en) 2023-08-04 2025-02-13 Modernatx, Inc. Varicella-zoster virus mrna vaccine
WO2025036992A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 CureVac SE Rna conjugates
WO2025040598A2 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides displayed by mhc for use in immunotherapy against different types of cancer
AU2024335327A1 (en) 2023-09-01 2026-03-26 Renagade Therapeutics Management Inc. Gene editing systems, compositions, and methods for treatment of vexas syndrome
WO2025054383A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Modernatx, Inc. Chemical stability of mrna
WO2025054556A1 (en) 2023-09-07 2025-03-13 BioNTech SE Rna compositions for delivery of mpox antigens and related methods
WO2025057088A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 BioNTech SE Rna compositions for delivery of incretin agents
AU2024357861A1 (en) 2023-10-12 2026-04-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Nickase-retron template-based precision editing system and methods of use
WO2025088088A1 (en) 2023-10-27 2025-05-01 CureVac SE Rna composition for improving cell therapy
WO2025101837A1 (en) * 2023-11-10 2025-05-15 Eccletech Llc Biological devices and methods of using the same for detection of different types of cancer
WO2025103803A1 (en) 2023-11-13 2025-05-22 CureVac SE Immunotherapy against neuronal and brain tumors
FR3155424A1 (fr) 2023-11-15 2025-05-23 BioNTech SE Compositions immunogènes contre le sars-cov-2
US12364773B2 (en) 2023-12-01 2025-07-22 Recode Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions and uses thereof
WO2025128871A2 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Renagade Therapeutics Management Inc. Lipid nanoparticles comprising coding rna molecules for use in gene editing and as vaccines and therapeutic agents
WO2025132839A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2025144938A1 (en) 2023-12-26 2025-07-03 Emmune, Inc. Systems for nucleic acid transfer
WO2025155753A2 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Renagade Therapeutics Management Inc. Improved gene editing system, guides, and methods
WO2025171182A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with cancer vaccine
WO2025174765A1 (en) 2024-02-12 2025-08-21 Renagade Therapeutics Management Inc. Lipid nanoparticles comprising coding rna molecules for use in gene editing and as vaccines and therapeutic agents
WO2025202937A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 BioNTech SE Cancer vaccines
GB202404607D0 (en) 2024-03-29 2024-05-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNA formulation
WO2025213131A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 BioNTech SE Rna compositions for delivery of orthopox antigens and related methods
WO2025226656A1 (en) 2024-04-23 2025-10-30 Modernatx, Inc. Hepatitis b virus mrna vaccines
WO2025242815A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 CureVac SE Immunotherapy of squamous cell carcinoma
WO2026003224A2 (en) 2024-06-26 2026-01-02 Iomx Therapeutics Ag Bispecific antigen binding proteins (abp) targeting immune checkpoint molecules and both leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2; combinations and uses thereof
WO2026015882A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 BioNTech SE Hsv antigen fragments and related methods
WO2026041734A1 (en) 2024-08-22 2026-02-26 Novago Therapeutics Ag Methods for treating neurological disorders using anti-nogo-a antibodies
WO2026047603A1 (en) 2024-08-28 2026-03-05 BioNTech SE Sars-cov-2 immunogenic compositions
WO2026080379A1 (en) 2024-10-07 2026-04-16 Modernatx, Inc. Lyme disease mrna vaccines

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3906092A (en) * 1971-11-26 1975-09-16 Merck & Co Inc Stimulation of antibody response
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4373071A (en) 1981-04-30 1983-02-08 City Of Hope Research Institute Solid-phase synthesis of polynucleotides
US4401796A (en) 1981-04-30 1983-08-30 City Of Hope Research Institute Solid-phase synthesis of polynucleotides
US4588585A (en) * 1982-10-19 1986-05-13 Cetus Corporation Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins
US4737462A (en) * 1982-10-19 1988-04-12 Cetus Corporation Structural genes, plasmids and transformed cells for producing cysteine depleted muteins of interferon-β
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6173986A (ja) * 1984-09-19 1986-04-16 塩野義製薬株式会社 遺伝子コドン配列教習具
US4959314A (en) * 1984-11-09 1990-09-25 Cetus Corporation Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins
US5116943A (en) * 1985-01-18 1992-05-26 Cetus Corporation Oxidation-resistant muteins of Il-2 and other protein
US5017691A (en) * 1986-07-03 1991-05-21 Schering Corporation Mammalian interleukin-4
US5091309A (en) 1986-01-16 1992-02-25 Washington University Sindbis virus vectors
US5153319A (en) 1986-03-31 1992-10-06 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4879111A (en) * 1986-04-17 1989-11-07 Cetus Corporation Treatment of infections with lymphokines
US5047524A (en) 1988-12-21 1991-09-10 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5262530A (en) 1988-12-21 1993-11-16 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5082767A (en) * 1989-02-27 1992-01-21 Hatfield G Wesley Codon pair utilization
US6214804B1 (en) 1989-03-21 2001-04-10 Vical Incorporated Induction of a protective immune response in a mammal by injecting a DNA sequence
US6673776B1 (en) 1989-03-21 2004-01-06 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human
CA2489769A1 (en) 1989-03-21 1990-10-04 Philip L. Felgner Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
SE9003978D0 (sv) 1990-12-13 1990-12-13 Henrik Garoff Dna expressionssystem baserade paa ett virus replikon
JPH07503372A (ja) 1992-01-23 1995-04-13 バイカル・インコーポレイテッド 生体外遺伝子導入
US6174666B1 (en) * 1992-03-27 2001-01-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of eliminating inhibitory/instability regions from mRNA
EP0609739A1 (en) 1993-02-02 1994-08-10 American Cyanamid Company Method of reversing immunosuppression in vaccines
DK0668350T4 (da) * 1994-02-16 2009-02-23 Us Gov Health & Human Serv Melanomassocieret antigen, epitoper deraf samt vacciner mod melanom
IL112820A0 (en) 1994-03-07 1995-05-26 Merck & Co Inc Coordinate in vivo gene expression
CZ274596A3 (en) * 1994-03-18 1997-03-12 Lynx Therapeutics Oligonucleotide n3 - p5 phosphoramidates and process of their synthesis and hybridization
WO1995026204A1 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
GB9406498D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5786464C1 (en) * 1994-09-19 2012-04-24 Gen Hospital Corp Overexpression of mammalian and viral proteins
US5795737A (en) * 1994-09-19 1998-08-18 The General Hospital Corporation High level expression of proteins
US5700642A (en) 1995-05-22 1997-12-23 Sri International Oligonucleotide sizing using immobilized cleavable primers
US6051429A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Life Technologies, Inc. Peptide-enhanced cationic lipid transfections
US6265387B1 (en) * 1995-10-11 2001-07-24 Mirus, Inc. Process of delivering naked DNA into a hepatocyte via bile duct
US20030143204A1 (en) * 2001-07-27 2003-07-31 Lewis David L. Inhibition of RNA function by delivery of inhibitors to animal cells
US6534312B1 (en) * 1996-02-22 2003-03-18 Merck & Co., Inc. Vaccines comprising synthetic genes
US6090391A (en) * 1996-02-23 2000-07-18 Aviron Recombinant tryptophan mutants of influenza
US5853719A (en) 1996-04-30 1998-12-29 Duke University Methods for treating cancers and pathogen infections using antigen-presenting cells loaded with RNA
CA2258568A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-24 Merck & Co., Inc. Vaccines comprising synthetic genes
US6114148C1 (en) 1996-09-20 2012-05-01 Gen Hospital Corp High level expression of proteins
ATE292980T1 (de) * 1996-10-11 2005-04-15 Univ California Immunostimulierende oligonucleotidekonjugate
EP0839912A1 (en) 1996-10-30 1998-05-06 Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof
US6204250B1 (en) * 1996-11-22 2001-03-20 The Mount Sinai Medical Center Of The City Of New York Immunization of infants
EP0855184A1 (en) * 1997-01-23 1998-07-29 Grayson B. Dr. Lipford Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination
EE9900343A (et) * 1997-02-07 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Sünteetiline polünukleotiid, immuunvastuste tekitamise meetod, immunogeenne kompositsioon, anti-HIV immuunvastuste indutseerimise meetod, meetod antigeeni tekitava raku indutseerimiseks ja farmatseutiline kompositsioon
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6589940B1 (en) * 1997-06-06 2003-07-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
EP1003850B1 (en) 1997-06-06 2009-05-27 The Regents of the University of California Inhibitors of dna immunostimulatory sequence activity
EP1002091B1 (en) * 1997-07-09 2012-02-29 Coridon Pty Limited Nucleic acid sequence and method for selectively expressing a protein in a target cell or tissue
US20030083272A1 (en) 1997-09-19 2003-05-01 Lahive & Cockfield, Llp Sense mrna therapy
EP1025244A2 (en) * 1997-10-20 2000-08-09 Genzyme Transgenics Corporation NOVEL MODIFIED MSP-1 NUCLEIC ACID SEQUENCES AND METHODS FOR INCREASING mRNA LEVELS AND PROTEIN EXPRESSION IN CELL SYSTEMS
ATE550042T1 (de) * 1997-11-20 2012-04-15 Vical Inc Behandlung von krebs mithilfe cytokin- exprimierender polynukleotide und zusammensetzungen dafür
US6432925B1 (en) 1998-04-16 2002-08-13 John Wayne Cancer Institute RNA cancer vaccine and methods for its use
IL125608A0 (en) * 1998-07-30 1999-03-12 Yeda Res & Dev Tumor associated antigen peptides and use of same as anti-tumor vaccines
US20090148906A1 (en) * 1998-09-29 2009-06-11 Shire Human Genetic Therapies, Inc. A Delaware Corporation Optimized messenger rna
US6924365B1 (en) * 1998-09-29 2005-08-02 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger RNA
US6734172B2 (en) * 1998-11-18 2004-05-11 Pacific Northwest Research Institute Surface receptor antigen vaccines
AU2487300A (en) 1998-12-31 2000-07-31 Chiron Corporation Polynucleotides encoding antigenic hiv type c polypeptides, polypeptides and uses thereof
AU2221600A (en) * 1998-12-31 2000-07-31 Chiron Corporation Improved expression of hiv polypeptides and production of virus-like particles
US6537557B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Attenuated dengue-4 virus vaccine
WO2000029561A2 (en) * 1999-03-29 2000-05-25 Statens Serum Institut Nucleotide construct with optimised codons for an hiv genetic vaccine based on a primary, early hiv isolate and synthetic envelope
EP1196558A1 (fr) 1999-06-08 2002-04-17 Aventis Pasteur Oligonucleotide immunostimulant
US6514948B1 (en) * 1999-07-02 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Method for enhancing an immune response
BR0012325A (pt) * 1999-07-09 2002-05-21 American Home Prod Métodos e composições para prevenção da formação de rna anormal durante a transcrição de uma sequência de plasmìdeo
EP1212358B1 (en) * 1999-08-25 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Synthetic papillomavirus genes optimized for expression in human cells
US20050112141A1 (en) * 2000-08-30 2005-05-26 Terman David S. Compositions and methods for treatment of neoplastic disease
US20040106567A1 (en) * 1999-09-07 2004-06-03 Hagstrom James E. Intravascular delivery of non-viral nucleic acid
ES2238799T3 (es) 1999-09-09 2005-09-01 Curevac Gmbh Transferencia de arn-m.
AU7398200A (en) 1999-09-17 2001-04-24 Aventis Pasteur Limited Chlamydia antigens and corresponding dna fragments and uses thereof
WO2002064799A2 (en) 1999-09-28 2002-08-22 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger rna
CA2398756A1 (en) * 2000-01-31 2001-08-02 Eyal Raz Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen
US20020142978A1 (en) * 2000-04-07 2002-10-03 Eyal Raz Synergistic improvements to polynucleotide vaccines
WO2001093902A2 (en) 2000-06-07 2001-12-13 Biosynexus Incorporated Immunostimulatory rna/dna hybrid molecules
ATE343589T1 (de) * 2000-06-23 2006-11-15 Wyeth Corp Modofiziertes morbillivirus v proteine
JP2004502415A (ja) * 2000-07-03 2004-01-29 カイロン　エセ．ピー．アー． Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する免疫化
GB0017990D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Glaxo Group Ltd Papilloma virus sequences
HK1056195B (en) * 2000-07-21 2007-06-22 Glaxo Group Limited Codon-optimized papilloma virus sequences
US20030092145A1 (en) * 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
AU2002211490A1 (en) * 2000-10-04 2002-04-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of using capsid protein from flaviviruses and pestiviruses
DK1325138T3 (da) 2000-10-11 2013-10-21 Shire Human Genetic Therapies Optimeret messenger rna
US20030077604A1 (en) * 2000-10-27 2003-04-24 Yongming Sun Compositions and methods relating to breast specific genes and proteins
US20020132788A1 (en) * 2000-11-06 2002-09-19 David Lewis Inhibition of gene expression by delivery of small interfering RNA to post-embryonic animal cells in vivo
JP2004530425A (ja) 2001-03-09 2004-10-07 ジーン ストリーム プロプライエトリー リミティッド 新規な発現ベクター
DE10119005A1 (de) 2001-04-18 2002-10-24 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Proteinexpression ausgehend von stabilisierter linearer kurzer DNA in zellfreien in vitro-Transkription/Translations-Systemen mit Exonuklease-haltigen Lysaten oder in einem zellulären System enthaltend Exonukleasen
AUPR446801A0 (en) * 2001-04-18 2001-05-17 University Of Queensland, The Novel compositions and uses therefor
CN1302115C (zh) * 2001-04-23 2007-02-28 埃麦克萨有限公司 电穿孔用缓冲溶液及上述溶液的使用方法
US20030039636A1 (en) * 2001-05-01 2003-02-27 Genetix Pharmaceuticals, Inc. Novel self-inactivating (SIN) lentiviral vectors
US20030232324A1 (en) * 2001-05-31 2003-12-18 Chiron Corporation Chimeric alphavirus replicon particles
JP4608210B2 (ja) * 2001-05-31 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キメラアルファウイルスレプリコン粒子
ES2340499T3 (es) 2001-06-05 2010-06-04 Curevac Gmbh Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado.
US7785610B2 (en) * 2001-06-21 2010-08-31 Dynavax Technologies Corporation Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III
US7547551B2 (en) * 2001-06-21 2009-06-16 University Of Antwerp. Transfection of eukaryontic cells with linear polynucleotides by electroporation
AR045702A1 (es) * 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
DE10148886A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-30 Avontec Gmbh Inhibition von STAT-1
US7276489B2 (en) * 2002-10-24 2007-10-02 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends
DE10162480A1 (de) 2001-12-19 2003-08-07 Ingmar Hoerr Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen
WO2003059381A2 (en) 2002-01-18 2003-07-24 Curevac Gmbh Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna
GB0202569D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Oxford Biomedica Ltd Delivery means
WO2003066649A1 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Biomira Inc. Immunostimulatory, covalently lipidated oligonucleotides
US7476390B2 (en) 2002-02-26 2009-01-13 Maxygen, Inc. Flavivirus antigens
EP3006043B1 (en) * 2002-04-04 2019-05-29 Zoetis Belgium S.A. Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides
DK1499348T3 (en) 2002-04-26 2015-01-05 Medimmune Llc PROCEDURE FOR PREPARING INFECTIOUS INFLUENZA B-VIRA IN CELL CULTURE
DE10229872A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
AU2003249208B2 (en) * 2002-07-16 2010-03-04 Vgx Pharmaceuticals, Llc Codon optimized synthetic plasmids
EP1393745A1 (en) 2002-07-29 2004-03-03 Hybridon, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5'ends
WO2004055161A2 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Large scale production of packaged alphavirus replicons
WO2004058159A2 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Dynavax Technologies Corporation Branched immunomodulatory compounds and methods of using the same
WO2004092329A2 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Semi-synthetic saponin analogs with carrier and immune stimulatory activities for dna and rna vaccines
DK176326B1 (da) 2003-05-14 2007-08-13 Smidth As F L Indretning til at opdele en ström af partikel- eller pulverformet materiale i delströmme
DE10335833A1 (de) * 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
DE102004035227A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Curevac Gmbh mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen
DE102004042546A1 (de) * 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
AU2006241149A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
PL2578685T3 (pl) 2005-08-23 2020-01-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rna zawierający zmodyfikowane nukleozydy i sposoby jego zastosowania
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides

Also Published As

Publication number Publication date
DE50214201D1 (de) 2010-03-25
US20230181765A2 (en) 2023-06-15
US20160129105A1 (en) 2016-05-12
CA2830887C (en) 2016-11-29
EP1832603A3 (de) 2007-10-31
CA2830887A1 (en) 2002-12-12
EP1392341B1 (de) 2005-03-30
FR21C1007I1 (fr) 2021-03-26
EP1800697A3 (de) 2007-10-31
AU2009202873B2 (en) 2012-08-16
EP1857122B1 (de) 2010-12-01
US11369691B2 (en) 2022-06-28
US20100239608A1 (en) 2010-09-23
ATE456959T1 (de) 2010-02-15
AU2007203181A1 (en) 2007-07-26
US10188748B2 (en) 2019-01-29
US20160136259A1 (en) 2016-05-19
ES2344078T3 (es) 2010-08-17
US20160361438A1 (en) 2016-12-15
DE50202634D1 (de) 2005-05-04
WO2002098443A2 (de) 2002-12-12
AU2007203181B2 (en) 2011-01-06
FR21C1008I1 (fr) 2021-03-26
EP1392341A2 (de) 2004-03-03
EP1800697A2 (de) 2007-06-27
EP1857122A3 (de) 2008-11-19
EP2305699A1 (de) 2011-04-06
EP1832603A2 (de) 2007-09-12
DK1857122T3 (da) 2011-03-21
EP2842964A1 (de) 2015-03-04
US20050032730A1 (en) 2005-02-10
ATE457029T1 (de) 2010-02-15
DE50214801D1 (de) 2011-01-13
ATE291925T1 (de) 2005-04-15
EP1604688A1 (de) 2005-12-14
US20160136258A1 (en) 2016-05-19
ATE464317T1 (de) 2010-04-15
AU2009202873A8 (en) 2009-08-13
DE50214200D1 (de) 2010-03-25
ES2240745T3 (es) 2005-10-16
US20160136301A1 (en) 2016-05-19
EP1832603B1 (de) 2010-02-03
US20160136247A1 (en) 2016-05-19
EP1604688B1 (de) 2010-02-03
WO2002098443A3 (de) 2003-11-13
DE50214379D1 (de) 2010-05-27
EP1800697B1 (de) 2010-04-14
ES2356934T3 (es) 2011-04-14
EP1903054A2 (de) 2008-03-26
EP1857122A2 (de) 2007-11-21
CA2457959C (en) 2014-10-28
US20150104476A1 (en) 2015-04-16
US20190134222A1 (en) 2019-05-09
US10568972B2 (en) 2020-02-25
PT1857122E (pt) 2011-03-07
EP2305699B1 (de) 2014-08-13
US20110077287A1 (en) 2011-03-31
ES2340532T3 (es) 2010-06-04
US11135312B2 (en) 2021-10-05
US20110269950A1 (en) 2011-11-03
AU2009202873A1 (en) 2009-08-06
US20160136243A1 (en) 2016-05-19
EP1903054A3 (de) 2008-07-23
ATE490267T1 (de) 2010-12-15
CA2457959A1 (en) 2002-12-12
US20160136263A1 (en) 2016-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2340499T3 (es) Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado.
ES2304529T3 (es) Inmunoestimulacion mediante rna modificado quimicamente.
ES2305816T3 (es) Transfeccion de celulas sanguineas con mrna para inmunoestimulacion y terapia genetica.
US20080171711A1 (en) Mrna Mixture For Vaccinating Against Tumoral Diseases
US20120213818A1 (en) Combination therapy for immunostimulation