ES2340499T3 - Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado. - Google Patents

Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado. Download PDF

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Steve Pascolo
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Abstract

ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido antígeno tumoral, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, y porque la secuencia del aminoácido codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje.

Description

\global\parskip0.910000\baselineskip
ARNm de antígeno tumoral estabilizado con un contenido de G/C aumentado.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado por modificaciones de secuencia en el campo traducido y optimizado para la traducción, así como a este ARNm estabilizado. La composición farmacéutica según la invención es especialmente adecuada como vacuna.
La terapia genética y la vacunación genética son procedimientos médicos moleculares cuya aplicación en la terapia y la prevención de enfermedades tendrán considerables efectos sobre la práctica médica. Ambos procedimientos se basan en la introducción de ácidos nucleicos en las células o en tejidos del paciente, así como en el subsiguiente procesamiento de la información codificada por los ácidos nucleicos introducidos, es decir la expresión de los polipéptidos deseados.
El método habitual para los procedimientos existentes hasta la fecha en la terapia genética y la vacunación genética es la utilización de ADN para introducir la información genética requerida en la célula. En este contexto se han desarrollado diferentes procedimientos para la introducción de ADN en las células, por ejemplo transfección con fosfato cálcico, transfección con polipreno, fusión de protoplastos, electroporación, microinyección y lipofección, donde especialmente la lipofección resultó ser un procedimiento adecuado.
Otro método especialmente propuesto en los procedimientos de vacunación genética es la utilización de ADN-virus como vehículos para el ADN. Tales virus tienen la ventaja de que, debido a sus características infecciosas, se puede conseguir un coeficiente de transfección muy alto. Los virus utilizados se modifican genéticamente de manera que en la célula transfectada no se forman partículas infecciosas activas. Sin embargo, a pesar de esta medida de precaución, no se puede excluir un cierto riesgo de propagación incontrolada de los genes de efecto en la terapia génica así como los virales introducidos debido a posibles eventos de recombinación.
Normalmente, el ADN introducido en la célula se integra en cierta medida en el genoma de la célula transfectada. Por un lado, este fenómeno puede tener un efecto deseado, ya que se puede conseguir así una actividad de larga duración del ADN introducido. Por otro lado, la integración en el genoma trae consigo un considerable riesgo para la terapia genética. Así, por ejemplo, se puede producir una inserción del ADN incorporado en un gen intacto, lo que representa una mutación que obstaculiza la función del gen endógeno o incluso la anula por completo. Debido a tales eventos de integración se pueden anular, por un lado, sistemas enzimáticos vitales para la célula y, por otro lado, también existe el peligro de una transformación de la célula así modificada en un estado de degeneración cuando, debido a la integración del ADN extraño, se modifica un gen decisivo para la regulación del crecimiento celular. Por esta razón, cuando se utilizan ADN-virus como agentes terapéuticos genéticos y vacunas no se puede excluir un riesgo de desarrollo de cáncer. En este contexto también se ha de tener en cuenta que, para la expresión efectiva de los genes introducidos en la célula, los vehículos de ADN correspondientes también contienen un fuerte promotor o el promotor de CMV viral. La integración de tales promotores en el genoma de la célula tratada puede conducir a modificaciones no deseadas de la regulación de la expresión genética en la célula.
Otra desventaja de la utilización de ADN como agente terapéutico genético y vacuna es la inducción de anticuerpos patógenos anti-ADN en el paciente, provocando una reacción inmunológica posiblemente letal.
Al contrario que el ADN, la utilización de ARN como agente terapéutico genético o vacuna se puede considerar considerablemente más segura. En especial, el ARN no presenta el peligro de integrarse de forma estable en el genoma de la célula transfectada. Además, no son necesarias secuencias virales como promotores para una transcripción efectiva. Adicionalmente, el ARN se desintegra in vivo de forma considerablemente más sencilla. Quizás debido al período de semidesintegración relativamente corto del ARN frente al ADN en el sistema sanguíneo, no se han detectado hasta la fecha anticuerpos anti-ARN. Por esta razón, el ARN puede considerarse como una molécula opcional para los procedimientos de la terapia médica molecular.
No obstante, los procedimientos médicos que se basan en sistemas de expresión de ARN todavía requieren, antes de una aplicación más amplia, la solución de algunos problemas básicos. Uno de los problemas al utilizar el ARN es la transferencia segura, eficiente específicamente en cuanto a la célula o bien el tejido, del ácido nucleico. Debido a que normalmente el ARN resulta muy inestable en solución, con los procedimientos tradicionales que se utilizan para el ADN hasta la fecha el ARN no ha podido utilizarse o se ha utilizado con una gran ineficacia como agente terapéutico o vacuna.
En cuanto a la inestabilidad son responsables las enzimas de desintegración del ARN, las llamadas RNAsas (ribonucleasas). Incluso las impurezas más pequeñas de ribonucleasas bastan para desintegrar por completo el ARN en solución. La desintegración natural del ARNm en el citoplasma celular está sujeta a una regulación muy fina. A este respecto, se conocen diversos mecanismos. Así, para un ARNm funcional tiene una importancia decisiva la estructura terminal. En el extremo 5' se encuentra la llamada estructura "cap" (caperuza) (un nucleótido de guanosina modificado) y en el extremo 3' una secuencia de hasta 200 nucleótidos de adenosina (la llamada cola poli A). A través de estas estructuras se reconoce el ARN como ARNm y se regula la desintegración. Además, existen otros procesos que estabilizan o desestabilizan el ARN. Muchos de estos procesos todavía no son conocidos, sin embargo, con frecuencia parece decisivo para ello una interacción entre el ARN y las proteínas. Por ejemplo, se describió hace poco un "mRNA-Surveillance-System" (sistema de control de ARNm) (Hellerin y Parker, Amun. Rev. Genet 1999, 33: 229 a 260) en el que se conocen, debido a determinadas interacciones de proteínas "feedback" (retroalimentación) en el citosol, ARNm incompletos o "nonsense" (sin sentido) a los que se proporciona acceso para la desintegración, donde una parte principal de este proceso es llevado a cabo por exonucleasas.
En la técnica actual se han propuesto algunas medidas para aumentar la estabilidad del ARN y, por tanto, hacer posible su utilización como sustancia terapéutica genética o como vacuna de ARN.
En este contexto, la WO 98/34640 describe moléculas de ADN, pero sólo sintéticas, que codifican HIV gag y modificaciones de HIV gag. Las moléculas dadas a conocer en la WO 98/34640 se pueden utilizar como vacunas de polinucleótido que posibilitan una profilaxis inmunológica efectiva contra el HIV por estimulación de anticuerpos neutralizadores e inmunidad por mediación celular. Sin embargo, la WO 98/34640 no describe ningún tipo de aumento o maximización del contenido de G/C de las moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna molécula de ARNm modificada y utilizada en este sentido.
La WO 97/48370 también describe moléculas de ADN sintéticas que codifican un péptido o proteína, en particular HIV env y también modificaciones de HIV env. Pero la WO 97/48370 tampoco describe ningún tipo de aumento o maximización del contenido de G/C de las moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna modificación de las moléculas de ARNm utilizadas en este sentido.
En la EP-A-1083232 se propone para solución del problema arriba enunciado de la inestabilidad del ARN ex vivo, un procedimiento para la introducción de ARN, especialmente ARNm, en células y organismos en los que el ARN existe en forma de un complejo con una proteína o un péptido catiónico. También se da a conocer la utilización de estos complejos para la terapia contra el cáncer, en cuyo caso el ARNm codifica antígenos tumorales.
La WO 99/14346 describe otros procedimientos para la estabilización del ARNm. En particular, se proponen modificaciones del ARN que estabilizan las especies de ARNm frente a la desintegración por las RNAsas. Tales modificaciones afectan, por un lado, a la estabilización por modificaciones de secuencia, especialmente reducción del contenido de C y/o U, mediante la eliminación o sustitución de bases. Por otro lado, se proponen modificaciones químicas, en especial la utilización de análogos de nucleótidos, así como grupos de bloqueo 5' y 3', una mayor longitud de la cola poli-A, así como la formación de complejos del ARNm con medios de estabilización y combinaciones de las medidas indicadas.
En las patentes de Estados Unidos US 5.580.859 y US 6.214.804 se describen, entre otros, dentro del marco de la "terapia genética transiente" (TGT), vacunas y sustancias terapéuticas de ARNm. Se describen diferentes medidas para aumentar la eficacia de la traducción y la estabilidad del ARNm, medidas que se refieren, sobre todo, a regiones de secuencias no traducidas.
Bieler y Wagner (en: Schleef (Hrsg.), Plasmids for Therapy and Vaccination, capítulo 9, páginas 147 a 168, Wiley-VCH, Weinheim, 2001) informan sobre la utilización de genes sintéticos en conexión con métodos terapéuticos genéticos utilizando vacunas de ADN y vectores lentivirales. Se describe la construcción de un gen gag sintético derivado de HIV-1 en el que se modifican los codones frente a la secuencia del tipo salvaje (utilización alternativa de codones, ingl. "codon usage") de manera que se corresponda con la utilización de codones que se puede encontrar en genes altamente expresados de mamíferos. Así se reduce especialmente el contenido de A/T frente a la secuencia del tipo salvaje. En particular, los autores observaron un mayor coeficiente de expresión del gen gag sintético en las células transfectadas. Además, se observó en ratones una mayor formación de anticuerpos contra la proteína gag en el caso de ratones inmunizados con el constructo de ADN sintético y también una mayor liberación de citoquinas in vitro con células transfectadas del bazo de ratones. Finalmente, pudo observarse una inducción de una reacción inmunológica citotóxica en ratones inmunizados con el plásmido de expresión gag. Los autores de este artículo atribuyen las mejores características de esta vacuna de ADN esencialmente a una modificación del transporte núcleo-citoplasmático del ARNm expresado de la vacuna de ADN, modificación provocada por la utilización optimizada de codones. Por el contrario, los autores consideran que el efecto de la utilización 
\hbox{modificada de
codones sobre la eficacia de la traducción  es pequeño.}
Por tanto, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo sistema para la vacunación genética que elimina las desventajas relacionadas con las características de las sustancias terapéuticas y vacunas de ADN y aumenta la efectividad de las sustancias terapéuticas basadas en especies de ARN.
Este objetivo se alcanza según las formas de realización caracterizadas en las reivindicaciones de la presente invención.
En particular, se propone un ARNm modificado de acuerdo con la invención, así como un compuesto farmacéutico que contiene un ARNm modificado de este tipo junto con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible, donde el ARNm según la invención modificado codifica al menos un péptido o un polipéptido de antígeno tumoral, mostrando la secuencia del ARNm, especialmente en el campo que codifica al menos un péptido o un polipéptido, en comparación al ARNm del tipo salvaje, la siguiente modificación.
El contenido en G/C del campo que codifica el péptido o polipéptido del ARNm según la invención modificado es mayor que el contenido en G/C del campo de codificación del ARNm de tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, permaneciendo la secuencia del aminoácido codificada sin modificar frente al tipo salvaje.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esta modificación se basa sobre el hecho de que para una traducción eficiente de un ARNm el desarrollo de la secuencia del campo del ARNm a traducir es esencial. Aquí juegan un papel importante la composición y la secuencia de los diferentes nucleótidos. Especialmente, las secuencias con un mayor contenido de G(guanosina)/C(citosina) son más estables que las secuencias con un mayor contenido de A(adenosina)/U(uridina). Por lo tanto, según invención se varían los codones frente al ARNm del tipo salvaje manteniendo la secuencia traducida del aminoácido, de forma que contienen una mayor cantidad de nucleótidos de G/C. Debido a que varios codones codifican uno y el mismo aminoácido (degeneración del código genético), es posible determinar los codones más favorables para la estabilidad (utilización alternativa de codones, ingl. "codon usage").
Dependiendo del aminoácido a codificar por el ARNm modificado según la invención son factibles diferentes posibilidades para la modificación de la secuencia de ARNm frente a la secuencia del tipo salvaje. En el caso de aminoácidos codificados por codones que contienen exclusivamente nucleótidos G ó C, no es necesaria ninguna modificación del codón. Así, los codones para Pro (CCC ó CCG), Arg (CGC ó CGC), Ala (GCC ó GCG) y Gly (GGC ó GGG) no requieren ninguna modificación, ya que no existen ni A ni U.
En los siguientes casos se modifican los codones que contienen nucleótidos de A y/o U mediante la sustitución de otros codones que codifican los mismos aminoácidos pero no contienen ningún A y/o U. Ejemplos son:
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Los codones para Pro pueden modificarse de CCU ó CCA a CCC ó CCG;
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los codones para Arg pueden modificarse de CGU ó CGA ó AGA ó AGG a CGC ó CGG;
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los codones para Ala pueden modificarse de GCU ó GCA a GCC ó GCG;
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los codones para Gly pueden modificarse de GGU ó GGA a GGC ó GGG.
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Aunque en otros casos los nucleótidos de A o U no pueden eliminarse de los codones, sin embargo es posible reducir el contenido de A y U mediante la utilización de codones que contienen menos nucleótidos A y/o U. Por ejemplo:
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Los codones para Phe pueden modificarse de UUU a UUC;
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los codones para Leu pueden modificarse de UUA, CUU ó CUA a CUC ó CUG;
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los codones para Ser pueden modificarse de UCU ó UCA ó AGU a UCC, UCG ó AGC;
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el codón para Tyr puede modificarse de UAU a UAC;
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el codón de terminación UAA puede modificarse a UAG ó UGA;
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el codón para Cys puede modificarse de UGU a UGC;
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el codón His puede modificarse de CAU a CAC;
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el codón para Gln puede modificarse de CAA a CAG;
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los codones para Ile pueden modificarse de AUU ó AUA a AUC;
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los codones para Thr pueden modificarse de ACU ó ACA a ACC ó ACG;
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el codón para Asn puede modificarse de AAU a AAC;
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el codón para Lys puede modificarse de AAA a AAG;
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los codones para Val pueden modificarse de GUU ó GUA a GUC ó GUG;
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el codón para Asp puede modificarse de GAU a GAC;
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el codón para Glu puede modificarse de GAA a GAG.
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En el caso de los codones para Met (AUG) y Trp (UGG), por el contrario, no existe ninguna posibilidad de modificación de la secuencia.
Por supuesto, las sustituciones arriba indicadas pueden utilizarse por separado, pero también en todas las combinaciones posibles para aumentar el contenido de G/C del ARNm modificado frente a la secuencia original. Así, por ejemplo, se pueden modificar todos los codones para Thr que se presentan en la secuencia (del tipo salvaje) original a ACC (o ACG). Preferentemente, sin embargo, se utilizan combinaciones de las posibilidades anteriores de sustitución, como por ejemplo:
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Sustitución de todos los codones que codifican Thr en la secuencia original por ACC (ó ACG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ser por UCC (ó UCG ó AGC);
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sustitución de todos los codones que codifican Ile en la secuencia original por AUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Lys por AAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Tyr por UAC;
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sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Arg por CGC (ó CGG);
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sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gly por GGC (ó GGG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Asn por AAC;
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sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Phe por UUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Cys por UCG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Leu por CUG (ó CUC) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gln por CAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Pro por CCC (ó CCG); etc.
Preferentemente el contenido de G/C del campo del ARNm según la invención modificado que codifica el péptido o bien el polipéptido se incrementa en como mínimo un 7%, con especial preferencia en como mínimo un 15%, en particular en como mínimo un 20%, con respecto al contenido de G/C del campo codificado del ARNm de tipo salvaje que codifica el polipéptido. En este contexto es especialmente preferente aumentar al máximo el contenido de G/C del ARNm modificado, especialmente en el campo que codifica como mínimo un péptido o polipéptido, en comparación con la secuencia del tipo salvaje.
Otras modificaciones posibles no correspondientes a la invención del ARNm contenido en la composición farmacéutica caracterizada en la presente invención se basan en el conocimiento de que la eficacia de traducción también queda determinada por una frecuencia diferente en la presencia de los ARNt en las células. Si, por tanto, en una secuencia de ARN aparecen en mayor cantidad los llamados codones "raros", el ARNm correspondiente se traduce claramente peor que en el caso para los ARNt relativamente "frecuentes", donde existen codones de codificación.
Así, en el ARNm modificado (incluido en la composición farmacéutica), el campo que codifica el péptido o el polipéptido se puede modificar frente al correspondiente campo del ARNm de tipo salvaje de tal forma que como mínimo un codón de la secuencia del tipo salvaje que codifica un ARNt relativamente raro en la célula se cambia por un codón que codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula que lleva el mismo aminoácido que el ARNt relativamente raro.
Mediante esta modificación no correspondiente a la invención se modifican las secuencias de ARNm de manera que se intercalan codones para los cuales están disponibles ARNt frecuentes.
Cuáles son los ARNt que se presentan con relativa frecuencia en la célula y cuáles son aquellos que, frente a éstos, son relativamente raros, es bien conocido por el técnico en la materia; véase por ejemplo Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666.
Mediante esta modificación no correspondiente a la invención, de acuerdo con la invención se pueden cambiar todos los codones de la secuencia del tipo salvaje que codifican un ARNt relativamente raro en la célula, por, en cada caso, un codón que codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula y que lleva, en cada caso, el mismo aminoácido que el ARNt relativamente raro.
Según la invención tiene especial preferencia vincular el contenido de G/C secuencial, especialmente máximo, incrementado según la invención en el ARNm modificado con los codones "frecuentes" sin modificar la secuencia del aminoácido del péptido o el polipéptido (uno o varios) codificado por el campo de codificación del ARNm. Este tipo de realización preferente proporciona un ARNm traducido y estabilizado de manera especialmente eficiente para la composición farmacéutica según la invención.
En las secuencias de ARNm eucariótico existen elementos de secuencia desestabilizantes (DSE) en los que se enlazan proteínas señal que regulan la desintegración enzimática del ARNm in vivo. Por esta razón, para una mayor estabilización del ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica según la invención, se realizan, en caso dado, para el campo de codificación de como mínimo un péptido o un polipéptido, una o varias modificaciones frente al correspondiente campo del ARNm de tipo salvaje, de manera que no está incluido ningún elemento de la secuencia desestabilizadora. Naturalmente, también es preferente eliminar del ARNm según la invención los DSE eventualmente presentes en los campos no traducidos (UTR 3' y/ó 5').
Tales secuencias desestabilizadoras son, por ejemplo, secuencias ricas en AU ("AURES"), presentes en los segmentos UTR 3' de múltiples ARNm inestables (Caput y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1986, 83: 1670 a 1674). Por tanto y preferentemente, las moléculas de ARN según la invención incluidas en la composición farmacéutica según la invención se modifican de tal forma frente al ARNm de tipo salvaje que no contienen ninguna de tales secuencias desestabilizadoras. Esto es aplicable también para aquellos motivos de secuencia que son reconocidos por posibles endonucleasas, por ejemplo la secuencia GAACAAG incluida en el segmento 3' UTR del gen que codifica el receptor de la transferrina (Binder y col., EMBO J. 1994, 13: 1969 a 1980). Preferentemente también se eliminan estos motivos de secuencia del ARNm modificado de la composición farmacéutica según la invención.
El técnico en la materia conoce diferentes procedimientos adecuados para la sustitución de codones en el ARNm modificado según la invención. En el caso de campos de codificación más cortos (que codifican péptidos bacterianos antigénos) se puede sintetizar, por ejemplo, todo el ARNm de forma química utilizando técnicas estándar.
Sin embargo, preferentemente se introducen sustituciones de bases utilizando una matriz de ADN para la producción del ARNm modificado con ayuda de técnicas de mutagénesis precisa usuales (Maniatis y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3ª edición, Cold Spring Harbor, NY, 2001).
Por tanto, en este procedimiento se transcribe in vitro una molécula de ADN correspondiente para la producción del ARNm según la invención. Esta matriz de ADN tiene un promotor adecuado, por ejemplo un promotor de T7 ó SP6, para la transcripción in vitro, al que siguen la secuencia de nucleótidos deseada para el ARNm a producir y una señal de terminación para la transcripción in vitro. La molécula de ADN que constituye la matriz del constructo del ARN a producir, se puede obtener mediante un crecimiento fermentativo y subsiguiente aislamiento como parte de un plásmido replicable en bacterias. Como plásmidos adecuados para la presente invención se pueden citar, por ejemplo, los plásmidos pT7T (número de acceso al banco de genes U26404; Lai y col., Development 1995, 121: 2349 a 2360), la serie pGEM®, por ejemplo pGEM®-1 (número de acceso al banco de genes X65300; de Promega) y pSP64 (número de acceso al banco de genes X65327); véase también Mezei y Storts, Purification of PCR Products, en Griffen und Griffen (Editores), PCR Technology (tecnología de PCR): Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, FL, 2001.
Así, es posible clonar, utilizando oligonucleótidos de ADN sintéticos cortos, conteniendo en las intersecciones que se producen transiciones cortas de un solo ramal, o mediante genes producidos por síntesis química según un método molecular-biológico conocido por el técnico en la materia, la secuencia deseada de nucleótidos en un plásmido adecuado (véase Maniatis y col, s.o.). Después se recorta la molécula del plásmido, en el que puede estar presente en copia simple o múltiple, mediante digestión con endonucleasas de restricción.
El ARNm modificado según la invención incluido en la composición farmacéutica según invención puede tener además una estructura "Cap" en 5' (un nucleótido modificado de guanosina). Como ejemplo de estructuras "Cap" pueden mencionarse m7G(5')ppp (5'(A,G(5')ppp(5')A y G(5')ppp(5')G.
Según otra forma de realización preferente de la presente invención, el ARNm según la invención modificado contiene una cola poliA de como mínimo 50 nucleótidos, preferentemente de como mínimo 70 nucleótidos, con especial preferencia de como mínimo 100 nucleótidos, en particular de como mínimo 200 nucleótidos.
Para una traducción eficiente del ARNm según la invención es necesario, además, un enlace efectivo de los ribosomas en la posición de enlace ribosómica (secuencia Kozak: GCCGCCACCAUGG, el AUG forma el codón de inicio). En este sentido se ha detectado que un mayor contenido de A/U alrededor de esta posición hace posible un enlace más eficiente de los ribosomas con el ARN.
Además, es posible incluir en el ARNm según la invención modificado uno o varios de los llamados IRES (ingl. "internal ribosomal entry side" - sitio de entrada ribosomal interno). Así, un IRES puede actuar como única posición de enlace para ribosomas, sin embargo, también puede servir para proporcionar un ARNm que codifica varios péptidos o polipéptidos a traducir, de forma separada, por los ribosomas ("ARN multicistrónico"). Ejemplos de secuencias IRES que se pueden utilizar según la invención son aquellas de picornavirus (por ejemplo FMDV), virus de la peste (CFFV), virus de la poliomelitis (PV), virus de la encefalomiocarditis (ECMV), virus de la fiebre aftosa (FMDV), virus de la hepatitis C (HCV), virus clásicos de la fiebre porcina (CSFV), virus de leucoma murino (MLV), virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV) o virus de la parálisis de Cricket (CrPV).
Según otra forma de realización preferente de la presente invención, el ARNm según la invención modificado tiene, en las zonas no traducidas de 5' y/o 3', secuencias de estabilización que son capaces de aumentar el período de semidesintegración del ARNm en el citosol.
Estas secuencias de estabilización pueden tener una homología de secuencia al 100% con las secuencias naturales que se presentan en los virus, bacterias y eucariotas; sin embargo, también pueden ser parcial o completamente de naturaleza sintética. Como ejemplo de secuencias de estabilización que se pueden utilizar en la presente invención se pueden citar las secuencias no traducidas (UTR) del gen de la globina \beta, por ejemplo de homo sapiens ó de xenopus laevis. Otro ejemplo de secuencia de estabilización tiene la fórmula general (C/U)CCAN_{x}CCC(U/A)Py_{x}UC(C/U)CC contenida en el UTR 3' del ARNm muy estable que codifica \alpha-globina, \alpha-(1)-colágeno, 15-lipoxigenasa o tirosina-hidroxilasa (véase Holcik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 2410 a 2414). Naturalmente, tales secuencias de estabilización pueden utilizarse por separado o en combinación entre sí o también en combinación con otras secuencias de estabilización conocidas por el técnico en la materia.
Para una mayor estabilización del ARNm según la invención modificado se prefiere, además, que éste tenga como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural. Esto se debe al hecho de que las enzimas que desintegran el ARN y existen en las células reconocen como sustrato, de preferencia, los nucleótidos de procedencia natural. Por tanto, mediante la introducción de análogos de nucleótidos es posible dificultar la desintegración del ARN, donde la acción sobre la eficacia de traducción al introducir estos análogos, especialmente en la zona de codificación del ARNm, puede tener un efecto positivo o negativo sobre la eficacia de traducción.
En un listado de ningún modo limitativo se pueden nombrar como ejemplos de análogos de nucleótidos a utilizar según invención fosfo-amidatos, fosfo-tioatos, nucleótidos de péptidos, metil-fosfonatos, 7-desazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina. La producción de tales análogos es conocida por el técnico en la materia, por ejemplo de las patentes US 4.373.071, 4.401.796, 4.415.732, 4.458.066, 4.500.707, 4.668.777, 4.973.679, 5.047.524, 5.132.418, 5.153.319, 5.262.530 y 5.700.642. Según la invención, tales análogos pueden estar presentes en zonas traducidas y no traducidas del ARNm según la invención modificado.
Además, es posible mejorar la transferencia efectiva del ARNm según la invención modificado a las células a tratar o al organismo a tratar mediante la asociación del ARNm modificado con una proteína o un péptido catiónico o la combinación con los mismos. Aquí es especialmente efectiva la utilización de protamina como proteína policatiónica de enlace del ácido nucleico. Además, también es posible la utilización de otros péptidos o proteínas catiónicos, como poli-L-lisina o histonas. Este método para la estabilización del ARNm modificado se encuentra descrito en la EP-A-1083232.
Un posible campo de aplicación de la presente invención es la vacunación, es decir la utilización del ARNm según la invención modificado para la vacunación o la utilización de la composición farmacéutica como vacuna o la utilización según la invención del ARNm según la invención modificado para la producción de la composición farmacéutica para la vacunación. La vacunación se basa en la introducción en el organismo, especialmente en la célula, de un antígeno (tumoral), en el presente caso de la información genética para el antígeno en forma del ARN modificado que codifica el antígeno. El ARNm según la invención modificado incluido en la composición farmacéutica se traduce en el antígeno, es decir se expresa el polipéptido o el péptido antígeno codificado por el ARNm modificado, con lo cual se estimula una reacción inmunológica dirigida contra este polipéptido o péptido antígeno. En caso de la utilización como vacuna genética para el tratamiento del cáncer, la reacción inmunológica se consigue por la introducción de la información genética para antígenos del tumor, especialmente proteínas que se expresan, exclusivamente, en células cancerosas, administrando una composición farmacéutica según la invención que contiene un ARNm según la invención que codifica un antígeno de tal tipo de cáncer. Debido a ello, se expresan el o los antígenos del cáncer en el organismo, provocándose una reacción inmunológica dirigida efectivamente contra las células cancerosas.
En su utilización como vacuna, la composición farmacéutica según la invención tiene su aplicación especialmente en el tratamiento de enfermedades cancerosas (donde el ARNm modificado codifica un antígeno superficial específico tumoral (TSSA)), por ejemplo para el tratamiento del melanoma maligno, carcinoma de colon, linfoma, sarcoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, blastomas, etc. Ejemplos específicos de antígenos tumorales son, entre otros, 707-AP, AFP, ART-4, BAGE, \beta-catenina/m, Bcr-abl, CAMEL, CAP-1, CASP-8, CDC27/m, CDK4/m, CEA, CT, Cyp-B, DAM, ELF2M, ETV6-AML1, G250, GAGE, GnT-V, Gp100, HAGE, HER-2/neu, HLA-A*0201-R170I, HPV-E7, HSP70-2M, HAST-2, hTERT (o hTRT), iCE, KIAA0205, LAGE, LDLR/FUr, MAGE, MART-1/Melan-A, MC 1 R, Miosina/m, MUC1, MUM-1, -2, -3, NASE-A, NY-ESO-1, p190 minor bcr-abl, Pml/RAR\alpha, PRAME, PSA, PSM, RAGE, RU1 ó RU2, SAGE, SART-1 ó SART-3, TEL/AML1, TPI/m, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2 y WT1. Además, preferentemente se utilizan según la invención ARNm que codifican polipéptidos, donde los polipéptidos se tratan de poliepitopes, por ejemplo de los antígenos arriba mencionados, especialmente antígenos de superficie de células tumorales, preferentemente formas de proteínas segregadas.
Además, el ARNm modificado según la invención puede también contener, además del péptido o el polipéptido antígeno, como mínimo otro segmento funcional que codifica, por ejemplo, una citoquina que promociona la reacción inmunológica (monoquina, linfoquina, interleuquina ó quimioquina, como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, INF-\alpha, LNF-\gamma, GM-CFS, LT-\alpha o factores de crecimiento como hGH.
Además, para aumentar la inmunogenicidad, la composición farmacéutica según la invención puede contener uno o varios adyuvantes. Como "adyuvante" se ha de entender aquí cualquier compuesto químico o biológico que favorece una reacción inmunológica específica. Dependiendo de los diferentes tipos de adyuvantes pueden tenerse en cuenta aquí diferentes mecanismos. Por ejemplo, los compuestos que promocionan una endocitosis por células dendríticas (DC) en el ARNm según la invención modificado incluido en la composición farmacéutica forman una primera clase de adyuvantes a utilizar. Otros compuestos que permiten la maduración de las DC, por ejemplo lipopolisacáridos, TNF-\alpha ó CD40-Ligando, son otra clase de adyuvantes adecuados. En general, se puede utilizar como adyuvante cualquier agente que actúa sobre el sistema inmunológico del tipo de "señal de peligro" (LPS, GP96, oligonucleótidos con el motivo CpG) o citoquinas como GM-CFS, que permiten reforzar una reacción inmunológica contra un antígeno codificado por el ARNm según la invención modificado y/o ejercer una influencia precisa sobre esta reacción. Son especialmente preferentes las citoquinas arriba mencionadas. Otros adyuvantes conocidos son hidróxido de aluminio, adyuvante de Freud, así como los péptidos o polipéptidos catiónicos de estabilización arriba mencionados, como la protamina. Además, son especialmente adecuados los lipopéptidos, como Pam3Cys, para ser utilizados como adyuvante en la composición farmacéutica de la presente invención, véase Deres y col., Nature 1989, 342: 561-564.
La composición farmacéutica según la invención contiene, además del ARNm según la invención modificado, un excipiente farmacéuticamente compatible y/o un vehículo farmacéuticamente compatible. Los correspondientes métodos para una formulación adecuada y la producción de la composición farmacéutica según la invención se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co, Easton, PA, 1980). Para la administración parenteral se pueden utilizar como excipiente, por ejemplo, agua esterilizada, soluciones de sal común esterilizadas, polialquilenglicoles, naftaleno hidrogenado y, especialmente, polímeros lactida biocompatibles, copolímeros lactida/glicólido o copolímeros polioxietileno/polioxipropileno. Las composiciones según la invención pueden contener sustancias de carga o sustancias como lactosa, manitol, sustancias para la unión covalente de los polímeros, por ejemplo de polietilenglicol como inhibidores según la invención, formación de complejo con iones de metal o inclusión de materiales en o sobre preparados especiales de compuestos polímeros, por ejemplo polilactato, ácido poliglicólico, hidrogel o en liposomas, microemulsión, micelas, vesículos unilaminares o multilaminares, fragmentos de eritrocitos o esferoplastos. Las correspondientes formas de realización de las composiciones se seleccionan en función del comportamiento físico, por ejemplo con vistas a la solubilidad, la estabilidad, la biodisponibilidad o la posibilidad de desintegración. Una liberación controlada o constante del componente del principio activo según la invención en la composición incluye formulaciones basadas de depósitos lipofílicos (por ejemplo ácidos grasos, ceras o aceites). Dentro del marco de la presente invención, también se describen recubrimientos de sustancias o composiciones según la invención que contienen tales sustancias, es decir revestimientos con polímeros (por ejemplo poloxámeros o poloxaminas). Además, las sustancias o las composiciones según la invención pueden presentar recubrimientos protectores, por ejemplo inhibidores de proteasa o reforzadores de la permeabilidad. Típicamente, los excipientes preferentes sustancias acuosas de excipientes, utilizándose agua para la inyección (WFI) o agua, tamponadas con fosfato, citrato o acetato, etc., y ajustándose el pH típicamente a 5,0 a 8,0, preferentemente de 6,0 a 7,0. El excipiente o el vehículo contiene, además y preferentemente, ingredientes salinos, por ejemplo cloruro sódico, cloruro potásico u otros componentes que, por ejemplo, convierten la solución en isotónica. Además, el excipiente o el vehículo puede contener, aparte de los ingredientes arriba indicados, componentes como seroalbúmina humana (HSA), polisorbato 80, azúcar o
aminoácidos.
La forma de administración y la dosificación de la composición farmacéutica según la invención dependen de la enfermedad a tratar y de su estado de gravedad, como también del peso corporal, de la edad y del sexo del paciente.
Por tanto, la concentración del ARNm según la invención modificado en tales formulaciones puede variar en un amplio rango, de 1 \mug hasta 100 mg/ml. Preferentemente, la composición farmacéutica según la invención se administra al paciente de forma parenteral, por ejemplo intravenosa, intra-arterial, subcutánea, intramuscular. También es posible administrar la composición farmacéutica de forma tópica u oral.
Así, también se puede proporcionar por ejemplo un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades arriba indicadas o un procedimiento de vacunación para prevenir las enfermedades arriba mencionadas, procedimiento que comprende la administración de la composición farmacéutica según la invención a un paciente, especialmente a un ser humano.
Además, también se puede emplear un procedimiento que sirve para averiguar la secuencia modificada del ARNm contenido en la composición farmacéutica según la invención. En este caso se puede llevar a cabo, por ejemplo, la adaptación de las secuencias de ARN con dos metas diferentes de optimización: por un lado, uno con un contenido de G/C lo más alto posible, por el otro lado, teniendo en cuenta la mejor frecuencia posible de los ARNt's según el Codon Usage. En el primer paso del procedimiento se realiza una traducción virtual de una secuencia cualquiera de ARN (o ADN) con el fin de generar la correspondiente secuencia de aminoácidos. Partiendo de la secuencia de aminoácidos, se realiza una traducción virtual inversa que proporciona las posibilidades de selección para los correspondientes codones debido al código genético degenerado. Según la optimización o modificación requerida, se utilizan para la selección del codón apropiado listas correspondientes de selección y algoritmos de optimización. La realización de los algoritmos tiene lugar, de forma típica, con ayuda de un software apropiado, en una computadora. Así, se obtiene la secuencia optimizada de ARNm y puede editarse, por ejemplo, con ayuda del correspondiente dispositivo de visualización y compararse con la secuencia original (del tipo salvaje). Lo mismo es aplicable también para la frecuencia de los distintos nucleótidos. Las modificaciones frente a la secuencia original de nucleótidos se destacan aquí especialmente. Además, según una forma de realización preferente, se dan entrada por lectura a secuencias estables conocidas en la naturaleza, que pueden proporcionar la base para un ARN estabilizado según los motivos naturales de secuencias. También se puede prever un análisis de estructura secundario que puede analizar, con ayuda de cálculos de estructura, características de estabilización y de desestabilización o campos del ARN.
Las figuras muestran:
Figura 1: secuencias modificadas y del tipo salvaje no correspondientes a la invención para la proteína matriz de la gripe. La Figura 1A muestra el gen del tipo salvaje y la Figura 1B muestra la secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de una letra). La Figura 1C muestra una secuencia del gen que codifica la proteína matriz de la gripe, secuencia génica cuyo contenido de G/C está incrementado frente a la secuencia del tipo salvaje. La Figura 1D muestra la secuencia de un gen que codifica una forma segregada de la proteína matriz de la gripe (incluida una secuencia señal N-terminal) donde el contenido de G/C de la secuencia frente a la secuencia del tipo salvaje está incrementado. La Figura 1E muestra un ARNm que codifica la proteína matriz de la gripe, ARNm que contiene secuencias de estabilización si se compara con el ARNm del tipo salvaje. La Figura 1F muestra un ARNm no correspondiente a la invención que codifica la proteína matriz de la gripe, ARNm que tiene, además de las secuencias de estabilización, un mayor contenido de G/C. La Figura 1G muestra también un ARNm no correspondiente a la invención modificado que codifica la forma segregada de la proteína matriz de la gripe y tiene, si se compara con el tipo salvaje, secuencias de estabilización y un mayor contenido de G/C. En la Figura 1A y las Figuras 1C a 1G se han destacado en negrilla los codones de inicio y de parada. Los nucleótidos modificados frente a la secuencia del tipo salvaje de la Figura 1A están representados en las Figuras 1C a 1G con mayúsculas.
Figura 2: secuencias del tipo salvaje y secuencias no correspondientes a la invención modificadas según la invención que codifican el antígeno del tumor MAGE1. La Figura 2A muestra la secuencia del gen del tipo salvaje y la Figura 2B la secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de tres letras). La Figura 2C muestra un ARNm modificado que codifica el MAGE1, cuyo contenido de G/C está incrementado frente al tipo salvaje. La Figura 2D muestra la secuencia de un ARNm modificado que codifica el MAGE1, ARNm en el que se optimizó la utilización del codón en cuanto a la codificación de ARNt, que se presentan con alta frecuencia en la célula. Los codones de inicio y parada están marcados en negrilla.
Los siguientes ejemplos explican más en detalle la presente invención sin limitarla.
Ejemplo 1
Como forma de realización a modo de ejemplo del procedimiento para averiguar la secuencia de un ARNm modificado según la invención, se preparó un programa de ordenador que modifica la secuencia de nucleótidos de un ARNm cualquiera con ayuda del código genético o bien su naturaleza degenerativa, de manera que resulta en un contenido máximo de G/C en relación con la utilización de codones que codifican los ARNt's que se presentan con mayor frecuencia en la célula, donde la secuencia de aminoácidos codificada por el ARNm modificado es idéntica a la secuencia sin modificar. Alternativamente, también se puede modificar solamente el contenido de G/C o solamente la utilización de codones frente a la secuencia original.
El código fuente en Visual Basic 6,0 (entorno de desarrollo utilizado: Microsofot Visual Studio Enterprise, 6,0 con Servicepack 3) está indicado en el anexo.
Ejemplo 2
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se preparó a partir de E. coli un constructo de ARN con una secuencia del gen lac-Z optimizada en cuanto a la estabilización y la eficacia de traducción. Así, se pudo conseguir un contenido de G/C del 69% (si se compara con la secuencia del tipo salvaje del 51% (véase Kalnins y col., EMBOJ. 1983, 2(4): 593-597). Por la síntesis de oligonucleótidos solapados que tienen la secuencia modificada, se obtuvo la secuencia optimizada según procedimientos conocidos en la técnica actual. Los oligonucleótidos terminales tenían las siguientes interfaces de restricción. En el extremo 5' un inferfaz EcoRV- así como en el extremo 3' un interfaz Bg/II. Mediante digestión con EcoRV/Bg/II se transformó la secuencia modificada lacZ en el plásmido pT7Ts (número de acceso del banco de genes U 26404; véase Lai y col., s.o.). pT7Ts contiene como regiones no traducidas secuencias del gen de la globina-\beta de Xenopus levis, en cada caso en 5' y 3'. El plásmido se cortó antes de introducir la secuencia modificada de lacZ con las enzimas de restricción mencionadas.
El constructo de pT7Ts-lac-Z se multiplicó en bacterias y se purificó por extracción con fenol-cloroformo. Se transcribieron in vitro 2 \mug del constructo por procedimientos conocidos por el técnico en la materia, debido a lo cual se obtuvo el ARNm modificado.
Ejemplo 3
Con ayuda del programa de ordenador según la invención del Ejemplo 1, se optimizó el gen para la proteína matriz de la gripe (secuencia del tipo salvaje, véase la Figura 1A, secuencia de aminoácidos derivada, Figura 1B). Con ello se obtuvo la variante de secuencia rica en G/C representada en la Figura 1C. También se averiguó una secuencia rica en G/C que codificaba la forma segregada de la proteína matriz de la gripe y codificaba una secuencia señal N-terminal (véase la Figura 1D). La forma segregada de la proteína matriz de la gripe tiene la ventaja de que tiene una mayor inmunogenicidad si se compara con la forma no segregada.
Partiendo de las secuencias optimizadas se diseñaron las respectivas moléculas de ARNm no correspondientes a la invención. El ARNm optimizado en cuanto al contenido de G/C y la utilización de codones para la proteína matriz de la gripe se equipó adicionalmente con secuencias de estabilización en el sitio 5' y 3' (las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' del ARNm de la \beta-globina de Xenupus laevis; véase el vector pT7T en Lai y col., s.o.) (véanse las Figuras 1E y 1F). Igualmente también se optimizó la secuencia en la zona traducida del ARNm que codifica la forma segregada de la proteína matriz de la gripe y se equipó con las secuencias de estabilización mencionadas (véase la Figura 1G).
Ejemplo 4
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se modificó el ARNm que codifica el antígeno tumoral MAGE1. Así se averiguó la secuencia representada en la Figura 2C, que tiene un contenido de G/C mayor (351 G, 291 C) en un 24% si se compara con la secuencia de tipo salvaje (275 G, 244 G). Además, se mejoró la secuencia del tipo salvaje, por la utilización alternativa de codones, en cuanto a la eficacia de traducción, debido a la codificación de los ARNt que aparecen con mayor frecuencia en la célula (véase la Figura 2D). Mediante la utilización alternativa de codones también se incrementó el contenido de G/C en un 24%.
Anexo
Texto fuente de un ejemplo de programa de computador
Curevac_Genetic_Controls con los siguientes módulos
Nombre: Cureva_Genetic_Controls.vbp
Código:
100
DebugStartupComponent=Curevac_Amino
Nombre: Curevac_amino.ctl
Código:
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Curevac_RNA_Optimizer con los siguientes módulos
Nombre: Curevac_RNA-Optimizer.vbp
Código:
\vskip1.000000\baselineskip
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42 
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Von der Muelbe, Florian
\hskip1cm
Hoerr, Igmar (solamente EE.UU.) 
\hskip1cm
Pascolo, Steve (solamente EE.UU:) 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado y optimizado para la traducción en sus campos de codificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> CU01P003WO EPT3.
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/EP02/06180
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 2002-06-05
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 774
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Influenza virus
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Influenza-Matrix: Gen del tipo salvaje (para comparación)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Códon de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
43 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 252
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Influenza virus
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
44 
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 775
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: Gen con un mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tag (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
45 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 844
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: Gen para forma segregada (con secuencia de señal N-terminal) con un mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 836 a 838)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip0,8cm
46 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: ARNm con secuencias de estabilización
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' de la ARNm de \beta-globina de Xenopus laevis 
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip0,8cm
47 
\hskip0,8cm
48 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: ARNm con un mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de 5' o 3' del ARNm de la \beta-globina de Xenopus laevis 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
49 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1011
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Influenza-Matrix: para ARNm con mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización que codifican la forma segregada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 881 a 883)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
50 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 940
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo Sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> MAGE1: Gen del tipo salvaje (para comparación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 5 a 7), Codón de parada: tga (Nucleótidos 932 a 934)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
51 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 308
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo Sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Antígeno tumoral MAGE1: secuencia de proteínas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
52 
\hskip0,8cm
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 939
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial Sequence
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: MAGE1: ARNm con un mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
54 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 939
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: MAGE1: ARNm con utilización alternativa de codón.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
55 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Un motivo de secuencia reconocible para una endonucleasa, motivo de secuencia que está contenido en el segmento de UTR 3' del gen que codifica el receptor de la transferrina (p. 10 de la descripción)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaacaag 
\hfill
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Secuencia Kozak, sitio de enlace de ribosomas (p. 12 de la descripción)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gccgccacca ugg 
\hfill
13

Claims (16)

1. ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido antígeno tumoral, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, y porque la secuencia del aminoácido codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje.
2. ARNm modificado según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es como mínimo un 7%, preferentemente como mínimo un 15%, mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido.
3. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el ARNm modificado presenta una estructura cap en 5' y/o una cola poliA de como mínimo 70 nucleótidos y/o un IRES y/o una secuencia de estabilización de 5' y/o una secuencia de estabilización de 3'.
4. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ARNm modificado tiene como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural.
5. ARNm modificado según la reivindicación 4, caracterizado porque el análogo se selecciona de entre el grupo consistente en fosforotioatos, fosforamidatos, nucleótidos de péptidos, metilfosfonatos, 7-desazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina.
6. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ARNm codifica un antígeno de superficie específico de tumores.
7. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ARNm modificado codifica un antígeno tumoral seleccionado de entre el grupo consistente en 707-AP, AFP, ART-4, BAGE, \beta-catenina/m, Bcr-abl, CAMEL, CAP-1, CASP-8, CDC27/m, CDK4/m, CEA, CT, Cyp-B, DAM, ELF2M, ETV6-AML1, G250, GAGE, GnT-V, Gp100, HAGE, HER-2/neu, HLA-A*0201-R1701, HPV-E7, HSP70-2M, HAST-2, hTERT (o hTRT), iCE, KIAA0205, LAGE, LDLR/FUT, MAGE, MART-1/Melan-A, MC1R, Miosina/m, MUC1, MUM-1, -2, -3, NA88-A, NY-ESO-1, p190 minor bcr-abl, Pml/RAR\alpha, PRAME, PSA, PSM, RAGE, RU1 ó RU2, SAGE, SART-1 ó SART-3, TEL/AML1, TPI/m, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2 y WT1.
8. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el polipéptido es un poliepitopo de antígenos de tumores.
9. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el ARNm codifica, además, como mínimo una citoquina.
10. ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el ARNm está asociado o unido a una proteína o un péptido catiónico.
11. ARNm modificado según la reivindicación 10, caracterizado porque la proteína o el péptido catiónico se selecciona de entre el grupo consistente en protamina, poli-L-lisina e histonas.
12. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene el ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 11 junto con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque contiene como mínimo un adyuvante que estimula la respuesta inmunológica.
14. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 12 ó 13, que contiene como mínimo además una citoquina.
15. Utilización de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 12 a 14 o de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una vacuna para la inoculación contra el cáncer.
16. Utilización de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 12 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanomas, carcinomas del colon, linfomas, carcinomas de pulmón de células pequeñas, sarcomas ó blastomas.
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