ES2340680T3 - Procedimiento para producir composiciones en polvo que contienen esteres de acidos grasos altamente insaturados de acido ascorbico, y composiciones en polvo que contienen los esteres. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I): (I)RCO-A (en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento: mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
Description
Procedimiento para producir composiciones en
polvo que contienen ésteres de ácidos grasos altamente insaturados
de ácido ascórbico, y composiciones en polvo que contienen los
ésteres.
La presente invención se refiere a ésteres de
ácido ascórbico de ácidos grasos poliinsaturados mostrados mediante
la siguiente fórmula general (I):
RCO-A
(I)
(en la que RCO- es un grupo acilo
procedente de un ácido graso poliinsaturado; y A es un resto de
ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del
grupo hidroxilo de ácido ascórbico. Los ésteres de la presente
invención sirven tanto como proformas de ácidos grasos
poliinsaturados que tienen una estabilidad incrementada frente a la
oxidación y se convierten en ácidos grasos poliinsaturados una vez
en el cuerpo, así como también como proformas de vitamina C, o
pro-vitamina C. Más específicamente, la presente
invención se refiere a un procedimiento par formar el éster de
ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado en una composición en
polvo que facilita la manipulación del compuesto durante su
producción o uso, así como a una composición que contiene los
ésteres en
polvo.
Incluso más específicamente, la presente
invención se refiere a un procedimiento para formar el éster de
ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado mostrado mediante la
fórmula general (I) (que se puede denominar en lo sucesivo como
"éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico") en una
composición en polvo mezclando el compuesto, que se puede mezclar
opcionalmente con un diluyente, con una disolución acuosa de un
excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una
emulsión, y deshidratando/secando la emulsión mediante secado por
pulverización. La presente invención se refiere además a una
composición que contiene el éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico en polvo producido mediante el
procedimiento anterior.
Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)
generalmente se refieren a ácidos grasos que consisten en 18 a 22
átomos de carbono y tienen un grado de insaturación de 2 a 6.
Específicamente, los PUFA varían desde ácido linoleico (18 átomos
de carbono, grado de insaturación = 2) hasta el ácido
docosahexaenoico (DHA) (22 átomos de carbono, grado de insaturación
= 6).
De los diferentes ácidos grasos poliinsaturados,
no sólo se sabe que el ácido docosahexaenoico (DHA), el ácido
eicosapentaenoico (EPA), el ácido \alpha- o
\gamma-linolénico, el ácido
dihomo-\gamma-lenolénico (DGLA) y
el ácido araquidónico desempeñan papeles importantes como compuestos
biológicos, sino también tienen diversas funciones útiles (véase,
por ejemplo, Okuyama Hiromi. ed., "Brain Functions and Lipids"
(1997) Gakkai Center Kansai; Sato Kiyotaka. ed., "Development of
Functional Lipids" (1992); Watanabe Akihiro et al.,
"Hepatic Diseases and Therapeutic Nutrition" (1992)
Dai-ichi Shuppan.). Algunos ya se usan como agentes
farmacéuticos, productos alimentarios y nutricionales. En general,
estos ácidos grasos poliinsaturados aparecen en forma de glicéridos
o fosfolípidos en vez de en forma de ácidos libres, y se usan como
aceites que contienen ácidos grasos poliinsaturados.
La vitamina C muestra diversas actividades
fisiológicas: facilita la síntesis de colágeno, cuyo agotamiento
provoca escorbuto; actúa como un antioxidante biológico, y elimina
radicales libres generados en el organismo; y está implicado en la
oxidación/reducción de iones hierro de citocromo C. Otras
actividades importantes de la vitamina C incluyen actividad
anticancerígena, estimulación de funciones inmunitarias y supresión
de la síntesis de colesterol, y la actividad antiarteriosclerósica
asociada. La actividad antioxidativa y la capacidad para facilitar
la síntesis de colágeno, junto con las actividades de
fotoenvejecimiento, frente al daño por radiación UV, y
antipigmentación asociadas, hacen a la vitamina C un compuesto
dermatológicamente importante, adecuado para uso en cosmética
(véase, por ejemplo, "Fragrance Journal", vol. 25, marzo (1997)
edición especial). La vitamina C también se añade en productos
alimentarios y cosméticos como antioxidante.
A pesar de su amplio abanico de aplicaciones,
los ácidos grasos poliinsaturados y la vitamina C son susceptibles
a la oxidación. Por esta razón, se ha dedicado mucho esfuerzo a
desarrollar proformas de vitamina C (pro-vitamina
C), derivados de vitamina C que se convierten en vitamina C una vez
en el interior del cuerpo. Entre las pro-vitaminas
C producidas hasta ahora de este modo están los ésteres de ácido
6-O-palmitoil- y
6-O-estearil-ascórbico,
que son antioxidantes con una solubilidad elevada en lípido, el
ácido
2-O-\alpha-glucopiranosilascórbico
que tiene una estabilidad aumentada frente a la oxidación, y
aquellos con ácido fosfórico o ácido sulfúrico unido a la posición
2. También se han realizado intentos para obtener proformas
combinando un ácido graso poliinsaturado con vitamina C. De tales
proformas, se sabe que los derivados de ácido ascórbico en los
cuales un grupo acilo que se origina a partir de un ácido graso
poliinsaturado se une a la posición 6 vía un enlace de tipo éster
tienen una estabilidad frente a la oxidación mayor que el ácido
graso poliinsaturado original, y de este modo son útiles (véase,
por ejemplo, J. Am. Oil Chem. Soc., 78(2001): 823).
Aparte de las funciones anticipadas del ácido
graso poliinsaturado y del ácido ascórbico, estas proformas de
ácido graso poliinsaturado y vitamina C pueden mostrar propiedades
completamente nuevas. Por ejemplo, de los derivados de ácido
ascórbico en los que un grupo acilo que se origina a partir de un
ácido graso poliinsaturado se une a una posición 6 vía un enlace de
tipo éster, se sabe que el
6-O-docahexaenoil-ascorbato
tiene actividad antiarrítmica (Publicación de Patente Japonesa nº
Hei 10-139664 Abierta al Público), actividad de
antagonista del calcio (Publicación de Patente Internacional nº WO
94/20092), y actividad antialérgica (Publicación de Patente
Japonesa nº Hei 6-122627 Abierta al Público).
También, se ha demostrado que el
6-O-\gamma-linoleil-ascorbato
tiene la capacidad para inhibir aldosa reductasa (patente US nº
6069168), y se ha demostrado que es eficaz frente al modelo de
diabetes inducida por estreptozotocina (Diabetologia.
39(1996): 1047).
Los aceites que contienen ácidos grasos
poliinsaturados generalmente se proporcionan en forma de aceite
líquido o en forma semi-sólida (pasta). Estos
aceites son susceptibles a la oxidación, y por lo tanto son
difíciles de manipular. En una técnica para hacer frente a este
problema, se mezcla ácido linoleico con un polisacárido soluble en
agua, tal como maltodextrina, goma arábiga y polisacárido de haba de
soja, en presencia de diversos tensioactivos, y la mezcla se seca
por pulverización para formar microcápsulas (formación de polvo). El
polvo de ácido linoleico resultante tiene una mayor estabilidad
frente a la oxidación que el ácido linoleico original (véase, por
ejemplo, J. Agr. Food Chem., 50(2002): 3984, J.
Microencapsulation, 19(2002): 181).
Otras técnicas para formar ácidos grasos
poliinsaturados en una composición en polvo se han descrito en
varias Solicitudes de patentes. Por ejemplo, la Publicación de
Patente Japonesa nº Hei 6-228589 Abierta al Público
describe una técnica para proporcionar un polvo que se puede
preservar de forma estable durante un período de almacenamiento
prolongado sin formar peróxidos, se puede dispersar fácilmente en
agua, y es de fácil manipulación. En esta técnica, se usa un
excipiente soluble en agua, que comprende una proteína o un
polisacárido o una sal de metal alcalino del mismo, para formar una
emulsión de tipo O/W, que se seca por pulverización. El excipiente
soluble en agua sobre la superficie del polvo oleoso resultante se
modifica con un ácido o un metal con una valencia de 2 en una forma
insoluble en agua, que a su vez se dispersa en una disolución de
excipiente soluble en agua. La disolución se seca entonces por
pulverización para formar una película soluble en agua sobre la
superficie del polvo oleoso.
Una técnica descrita en la Publicación de
Patente Japonesa nº Hei 7-313057 Abierta al Público
usa haba de soja desgrasada para que sirva como excipiente, y es
particularmente eficaz mejorando la estabilidad de ácidos grasos
poliinsaturados frente a la oxidación. La Publicación de Patente
Japonesa nº Hei 10-99056 Abierta al Público
describe una técnica para proporcionar composiciones en polvo que
contienen EPA o DHA. Según esta técnica, se prepara una emulsión de
tipo aceite en agua usando DHA, un aceite que contiene 10% en peso o
más de DHA y/o 5% en peso o más de ácido linoleico, 2 a 20% en peso
de fibra de dieta como excipiente, 10 a 70% en peso de producto de
hidrólisis de almidón o producto de azúcar inferior obtenido
mediante degradación reductora del almidón, y 0,01 a 5% en peso de
antioxidante. La emulsión resultante se seca a vacío.
La Publicación de Patente Japonesa nº Hei
9-235584 Abierta al Público describe una composición
oleosa obtenida añadiendo 0,0001 a 1 parte en peso de ácido
ascórbico, junto con 0,0001 a 1 parte en peso de al menos uno
seleccionado de ácido cítrico, citrato, ácido málico, y malato, a
100 partes en peso de un aceite. El aceite resultante se emulsiona
para obtener una emulsión de tipo W/O, que a su vez se disuelve en
una fase acuosa para formar una emulsión de tipo agua en aceite.
Esta emulsión se seca entonces para formar un polvo.
Entre la técnica anterior adicional, el
documento EP 1.066.761 A2 describe un procedimiento para la
fabricación de composiciones que contienen sustancias solubles en
grasas, que incluye el secado por pulverización.
Las técnicas descritas anteriormente son algunas
de las técnicas conocidas para obtener en polvo aceites que
contienen ácidos grasos poliinsaturados. Sin embargo, cada una de
estas técnicas implica un aceite que contiene ácidos grasos
poliinsaturados que tiene diferentes propiedades físicas, a partir
del éster de ácido ascórbico/ácido graso poliinsaturado de la
presente invención. Por lo tanto, cada una de las descripciones
anteriores ofrece sólo una enseñanza limitada. Las técnicas
descritas anteriormente tienen cada una un fin diferente para
obtener una composición en polvo: cada una implica la adición de
aditivos extra u otros procesos complicados problemáticos, y de
este modo no se pueden aplicar directamente para obtener en polvo el
éster de ácido ascórbico/ácido graso poliinsaturado.
Específicamente, los ésteres de ácido ascórbico
de ácido graso poliinsaturado de la presente invención que tienen
un grado de insaturación de 3 o mayor, incluyendo DHA, ácido
araquidónico y DGLA, no cristalizan fácilmente. En su lugar,
tienden a formar una pasta, haciendo difícil su manipulación. Tales
características de los ésteres también los hacen inadecuados para
uso en productos farmacéuticos o alimentarios. Aunque las
preparaciones y composiciones que usan estos compuestos se han
descrito en bibliografías, tales como preparaciones orales que usan
6-O-docosahexaenoil-ascorbato
descrito en la Publicación de Patente Japonesa nº Hei
10-139664 Abierta al Público y en la Publicación de
Patente Internacional nº WO 94/20092, en las que se mencionan
excipientes habituales para uso en preparaciones orales (por
ejemplo, almidón, lactosa y celulosa cristalina), no se ha descrito
ningún proceso de producción específico que resuelva los problemas
provocados por las propiedades físicas del compuesto. Ni tampoco se
puede encontrar ninguna descripción específica en la patente US. nº
6069168, que describe
6-O-\gamma-linoleil-ascorbato,
con relación a excipientes para obtener comprimidos que contienen
el compuesto. De este modo, hasta ahora no ha habido técnicas en
este campo técnico particular para formar una composición en polvo
de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico.
En consecuencia, un objetivo de la presente
invención es proporcionar un procedimiento simple para obtener una
composición en polvo que comprende un éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico, que de otro modo forma una pasta y
presenta propiedades físicas indeseables. Es otro objetivo de la
presente invención proporcionar tal composición en polvo que
comprende un éster de ácido graso poliinsaturado/ácido
ascórbico.
\vskip1.000000\baselineskip
Atendiendo a los problemas descritos
anteriormente, la presente invención comprende los siguientes:
- (1)
- un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I):
(I)RCO-A
- \quad
- (en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento:
- \quad
- mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
- \quad
- secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
- (2)
- un procedimiento para obtener en polvo un éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado, representándose el éster mediante la siguiente fórmula general (I):
(I)RCO-A
- \quad
- (en la que RCO- es un grupo acilo procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el procedimiento:
- \quad
- mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con un diluyente;
- \quad
- después, mezclar la mezcla resultante del éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado y el diluyente con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
- \quad
- secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
- (3)
- El procedimiento según (2) anterior, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente está en el intervalo de 1:2 a 1:20.
- (4)
- El procedimiento según (2) o (3) anteriores, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:1 a 1:100.
- (5)
- El procedimiento según (2) o (3) anteriores, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:3 a 1:10.
- (6)
- El procedimiento según uno cualquiera de (1) a (5) anteriores, en el que el polisacárido soluble en agua se selecciona de maltodextrina, goma arábiga, almidón soluble, y polisacárido de haba de soja.
- (7)
- El procedimiento según cualquiera de (2) a (6) anteriores, en el que el diluyente es un ácido graso de cadena larga o un éster del mismo, un tensioactivo, o un aceite líquido.
\newpage
- (8)
- El procedimiento según (7) anterior, en el que el diluyente se selecciona de oleato de metilo, ácido oleico, ácido linoleico, aceite de oliva, lecitina de haba de soja, un monoglicérido de un ácido graso, y un éster de azúcar de un ácido graso.
- (9)
- El procedimiento según uno cualquiera de (1) a (8) anteriores, en el que A en el compuesto de la fórmula general (I) es un resto procedente del grupo 6 hidroxilo de ácido ascórbico.
- (10)
- El procedimiento según uno cualquiera de (1) a (9) anterior, en el que RCO- en el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona de grupos acilo de ácido araquidónico, ácido dihomo-\gamma-linolénico, y ácido docosahexaenoico.
- (11)
- Una composición que contiene el compuesto en polvo representado por la fórmula general (I) y producido por el procedimiento según uno cualquiera de (1) a (10) anteriores.
La Fig. 1 es una gráfica que muestra los
resultados del Ejemplo 4.
Los símbolos mostrados en la gráfica son los
siguientes:
- un cuadrado blanco indica el resultado para un polvo (microcápsula) a base de goma arábiga de 6-O-araquidonoil-ascorbato obtenido en el Ejemplo 1;
- un cuadrado negro indica el resultado para un polvo a base de goma arábiga de ácido araquidónico proporcionado como control;
- un triángulo blanco indica el resultado para un polvo a base de polisacárido de haba de soja (Soyafibe (nombre comercial registrado)) de 6-O-araquidonoil-ascorbato obtenido en el Ejemplo 2;
- un triángulo negro indica el resultado de un polvo a base de polisacárido de haba de soja Soyafibe (nombre comercial registrado)) de ácido araquidónico proporcionado como control;
- un círculo blanco indica el resultado para un polvo a base de maltodextrina (Pinedex #100) de 6-O-araquidonoil-ascorbato obtenido en el Ejemplo 3;
- un círculo negro indica el resultado para un polvo a base de maltodextrina (Pinedex #100) de ácido araquidónico proporcionado como control;
- un diamante blanco indica el resultado para 6-O-araquidonoil-ascorbato no pulverulento; y
- un diamante negro indica el resultado para ácido araquidónico no pulverulento.
Como se describe anteriormente, la presente
invención proporciona específicamente un procedimiento que implica
mezclar el éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico de la
fórmula general (I) con una disolución acuosa de un polisacárido
soluble en agua, un tipo de excipiente, para formar una emulsión, en
el que la relación de mezclamiento del compuesto de la fórmula
general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en
un intervalo de 1:1 a 1:100, y después secar la emulsión mediante
secado por pulverización. El éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico en polvo (microencapsulado)
resultante no sólo se hace muy manejable, sino también muestra una
estabilidad significativamente mejorada frente a la oxidación.
Los ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido
ascórbico en polvo proporcionados según la presente invención se
pueden mezclar de forma adecuada con otros componentes para obtener
comprimidos, cápsulas blandas o duras, y otras preparaciones, y se
espera que encuentren aplicaciones prácticas en los campos de
productos farmacéuticos, productos alimentarios, y cosméticos.
Como se describe anteriormente, la presente
invención proporciona un procedimiento eficaz para obtener en polvo
el éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico de la fórmula
general (I). El compuesto de la fórmula general (I) tiene las
actividades fisiológicas deseables de la vitamina C y, al mismo
tiempo, presenta las actividades fisiológicas de ácidos grasos
poliinsaturados, tales como DHA, EPA, y ácido araquidónico, cada
uno un compuesto biológico importante. En otras palabras, el
compuesto de la fórmula general (I) se puede considerar como una
"proforma dual" que sirve tanto como una proforma de un ácido
graso poliinsaturado que tiene una estabilidad elevada frente a la
oxidación, como también como provitamina C. De este modo, ha habido
grandes expectativas para encontrar para los compuestos de la
fórmula general (I) un amplio intervalo de aplicaciones en
productos alimentarios, cosméticos, productos farmacéuticos, y en
otros diversos campos. No obstante, los compuestos de la fórmula
general (I) tienden a formar una pasta, la característica que hace a
los compuestos difíciles de manipular. En el transcurso de su
estudio, el presente inventor ha encontrado que el compuesto de la
fórmula general (I) se puede formar en polvo de manera simple
seleccionando un polisacárido particular soluble en agua que sirve
como excipiente, mezclándolo con una disolución acuosa del
polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, y secando
por pulverización la emulsión. Sorprendentemente, ha resultado que
el ácido graso poliinsaturado es significativamente más estable
frente a la oxidación en el material en polvo resultante que en la
forma de pasta original del éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico. Fueron estos hallazgos los que
finalmente condujeron a la presente invención.
La presente invención se describirá ahora con
referencia a realizaciones específicas, que no están destinadas a
limitar el alcance de la invención de ninguna forma.
Los derivados de ácido ascórbico representados
mediante la fórmula general (I) en la que un grupo acilo procedente
de un ácido graso poliinsaturado está unido a la posición 6 vía un
enlace de tipo éster se pueden sintetizar químicamente mediante
condensación de un ácido graso poliinsaturado con ácido ascórbico
usando un agente deshidratante habitual, tal como
diciclohexilisoureacarbodiimida, o tratando un cloruro de ácido de
un ácido graso poliinsaturado con ácido ascórbico (véase, por
ejemplo, la patente US nº 6069168). Como alternativa, los derivados
de ácido ascórbico se pueden sintetizar enzimáticamente tratando un
ácido graso poliinsaturado y ácido ascórbico con lipasa en un
disolvente orgánico tal como acetona (véase, por ejemplo, J. Am.
Oil. Chem. Soc. 78(2001): 823). Si es necesario, los
compuestos resultantes se pueden purificar mediante cromatografía en
gel de sílice.
Al obtener en polvo el compuesto de éster de
ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico resultante de la fórmula
general (I), la presente invención también proporciona un segundo
procedimiento, en el que el compuesto se mezcla con un diluyente,
tal como un ácido graso de cadena larga o un éster del mismo,
incluyendo oleato de metilo, o un aceite tal como aceite de oliva,
antes del mezclamiento con la disolución acuosa del polisacárido
soluble en agua para que sirva como excipiente. El compuesto de
éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico se puede
mezclar directamente con el excipiente sin usar el diluyente,
dependiendo de la propiedad del compuesto.
La relación (en peso) de mezclamiento del
derivado de ácido ascórbico, o compuesto de éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico, al diluyente está generalmente en el
intervalo de 1:1 a 1:100, y preferiblemente en el intervalo de 1:3
a 1:10. En lugar de un éster de ácido graso o un aceite, se puede
usar como diluyente un tensioactivo, que puede formar micelas. Tal
tensioactivo puede ser monoestearato de glicerilo, un monoglicérido
de un ácido graso para uso en productos alimentarios, o un éster de
azúcar (éster de ácido graso con sacarosa), o lecitina de haba de
soja, y se puede usar en la misma relación.
La mezcla resultante se mezcla entonces con el
excipiente para formar una emulsión. El excipiente usado es un
polisacárido soluble en agua disuelto previamente en agua. Los
ejemplos de tal polisacárido soluble en agua incluyen, pero no se
limitan a, dextrina, en particular maltodextrina, almidón soluble,
goma arábiga, o polisacáridos derivados de haba de soja, tal como
"Soyafibe" fabricado y comercializado por Fuji Oil, Co., Ltd.
La relación de mezclamiento (en peso) de la mezcla oleosa, esto es,
el compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido
ascórbico, o la mezcla del compuesto de éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico con el diluyente, al excipiente está
en el intervalo de 1:1 a 1:100, y preferiblemente en el intervalo de
1:2 a 1:20. Usando un homogeneizador, la mezcla resultante se agita
entonces vigorosamente para formar una emulsión (emulsión de tipo
O/W, siendo la fase dispersa las gotitas de aceite).
Si la cantidad del aceite es mayor que 1:1 en
términos de la relación de mezclamiento (en peso) del compuesto de
éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, o de la mezcla
del compuesto de éster de ácido graso poliinsaturado/ácido
ascórbico con el diluyente, al excipiente, puede que la mezcla no
forme con éxito un polvo. Preferiblemente, el tamaño de las gotitas
de aceite en la emulsión está en el intervalo de 0,1 a 5 \mum.
Aunque las gotitas de aceite pueden ser más pequeñas que este
intervalo, las gotitas de un tamaño igual o mayor que 5 \mum
tienden a desestabilizar la emulsión, y de este modo no son
adecuadas. Más preferiblemente, el tamaño de las gotitas de aceite
está en el intervalo de 0,01 a 1 \mum, puesto que las gotitas de
aceite con un tamaño menor pueden conducir a la formación de un
polvo favorable menos susceptible a la oxidación.
La emulsión resultante se seca entonces con una
secadora por pulverización (100 a 200ºC) para dar polvo del éster
de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico microencapsulado.
Aunque tal proceso de secado se puede llevar a cabo usando
cualquier técnica, el secado por pulverización usando una secadora
por pulverización puede convertir a la emulsión en un polvo de una
manera más simple según se compara con otras medidas de secado,
tales como secado en tambor, liofilización a vacío, y secado a vacío
(tipo tambor y tipo cinta continua), y de este modo se usa en la
presente invención.
El polvo microencapsulado resultante de
6-O-araquidonoil-ascorbato
se dejó en aire a 37ºC y una humedad de 12% durante 30 días para
determinar la estabilidad del polvo frente a la oxidación (véase el
Ejemplo 4 a continuación). Durante el período de 30 días, se
tomaron muestras a intervalos predeterminados y se hidrolizaron en
araquidonato de metilo, que a su vez se sometió a cromatografía de
gases para determinar la cantidad de ácido araquidónico no oxidado.
Los resultados se muestran en la Figura 1. Como se muestra, la
estabilidad de cualesquiera polisacáridos usados mejoró al formar
el polvo. El incremento de la estabilidad frente a la oxidación fue
particularmente significativa en el polisacárido de goma arábiga y
de haba de soja.
Como se expone anteriormente, la presente
invención proporciona un procedimiento para formar un polvo para
mejorar las propiedades físicas de ésteres de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico que muestran diversas actividades
fisiológicas. Los ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido
ascórbico, convertidos en polvo mediante el procedimiento de la
presente invención, demostraron ser significativamente más estables
frente a la oxidación según se comparan con sus contrapartes que no
están en forma de polvo, que fueron muy susceptibles a la
oxidación. De este modo, la presente invención facilita el uso de
los ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico de la
fórmula general (I) en productos farmacéuticos, productos
alimentarios, productos nutricionales, y productos cosméticos.
La presente invención se describirá ahora con
más detalle con referencia a los Ejemplos, que se proporcionan sólo
a título de ejemplo y no están destinados a limitar el alcance de la
invención de ninguna manera. Como referencia, también se presenta
un proceso de producción de un derivado de ácido ascórbico que tiene
un grupo acilo procedente de diferentes ácidos grasos
poliinsaturados unidos a la posición 6 vía un enlace de tipo
éster.
Ejemplo 1 de
referencia
Se disolvió ácido araquidónico (2,0 g, 6,6
mmoles) en benceno (20 ml). A esta disolución, se añadió cloruro de
oxalilo (5,4 ml, 7,9 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas.
Subsiguientemente, la mezcla se concentró a presión reducida para
obtener cloruro de araquidonilo como un producto oleoso. Mientras
tanto, se añadió ácido L-ascórbico (1,4 g, 7,9
mmoles) a una mezcla de N-metilpirrolidona (15 ml)
y HCl 4 N/dioxano (2,4 ml), y la mezcla se enfrió en hielo. A esta
disolución, se añadió el cloruro de araquidonilo en cloruro de
metileno (aprox. 2 ml), y la mezcla se agitó toda la noche mientras
se enfrió en hielo. Al terminar la reacción, se añadió agua, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo
se lavó con agua (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente =
metanol/cloruro de metileno (gradiente de 1% a 20% de metanol)) y
se secó a presión reducida para dar el producto deseado como una
pasta (2,7 g, 90% de rendimiento).
RMN (\delta ppm, CDCl_{3}); 0,87 (3H, t),
1,2-1,4 (6H, m), 1,73 (2H, q),
2,0-2,2 (4H, m), 2,36 (2H, t),
2,8-2,9 (6H), 4,2-4,3 (3H, m), 4,79
(1H, s), 5,36 (8H, m).
Ejemplo 2 de
referencia
Usando ácido
dihomo-\gamma-linolénico (2,0 g,
6,6 mmoles), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1
de referencia para dar el producto deseado como una pasta (2,43 g,
80% de rendimiento).
RMN (\delta ppm CDCl_{3}); 0,89 (3H, t),
1,2-1,4 (12H, m), 1,63 (2H, t),
2,0-2,1 (4H, m), 2,39 (2H, t),
2,7-2,9 (4H, m), 4,2-4,3 (3H, m),
4,79 (1H, s), 5,2-5,4 (6H, m).
Ejemplo 3 de
referencia
Usando ácido docosahexaenoico (2,0 g, 6,1
mmoles), se siguió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 1 de
referencia para dar el producto deseado como una pasta (2,5 g, 84%
de rendimiento).
RMN (\delta ppm, CDCl_{3}); 0,97 (3H, t),
2,07 (2H, q), 2,43 (4H, q), 2,8-2,9 (10H, m), 4,76
(1H, s), 5,2-5,4 (10H, m), 4,2-4,7
(3H, m), 4,80 (1H, s), 5,2-5,5 (12H, m).
Se disolvió goma arábiga (6,75 g) en 45 ml de
agua tibia. Mientras tanto, se mezcló uniformemente 1 parte en peso
de
6-O-araquidonoil-ascorbato
con 4 partes en peso de oleato de metilo. La mezcla (0,675 g) se
añadió a la disolución de goma arábiga (San-eigen,
fabricado por FFI), y la mezcla se agitó vigorosamente en un
homogeneizador (polytron PT20SK, fabricado por KINEMATICA) durante
1 minuto para formar una emulsión. El tamaño medio de las gotitas
de aceite presentes en la emulsión resultante fue 0,48 \mum
(determinado mediante el analizador de tamaño de partículas
SALD-2100, fabricado por SHIMADZU CORP.). Mientras
se agitó suavemente, la emulsión se atomizó mediante una
pulverizadora centrífuga a 30.000 rpm y se inyectó en una secadora
por pulverización LB-8 (fabricada por OOKAWARA) a
un caudal de 3,0 kg/h. La temperatura a la entrada fue 200ºC, y la
temperatura a la salida fue 100 a 110ºC. El caudal de aire fue
aproximadamente 7,5 m^{2}/min. El polvo resultante (microcápsula)
se recogió mediante un ciclón como el producto deseado.
Usando almidón de haba de soja (6,75 g)
(Soyafibe®, disponible de FUJIOIL), se siguió el mismo procedimiento
como en el Ejemplo 1 para obtener el polvo deseado
(microcápsula).
Usando maltodextrina (6,75 g) (Pinedex #100,
fabricado por MATSUTANI KAGAKU), se siguió el mismo procedimiento
como en el Ejemplo 1 para obtener el polvo deseado
(microcápsula).
Se colocaron en un recipiente de vidrio de fondo
plano (1,5 cm de diámetro interno, 3 cm de altura) 240 mg de cada
producto en polvo (microcápsula) obtenido en cada ejemplo. Usando
una disolución acuosa de cloruro de litio, la humedad dentro del
recipiente se mantuvo a 12%, y el polvo se almacenó a 37ºC. La copa
se sacó a intervalos predeterminados, y el
6-O-araquidonoil-ascorbato
encapsulado en las microcápsulas se hidrolizó, seguido de la
esterificación con grupos metilo. La cantidad de ácido araquidónico
no oxidado se determinó mediante cromatografía de gases
(GC-14B, fabricado por SHIMADZU CORP.). Las muestras
se analizaron usando miristato de metilo como patrón interno. La
variación de la proporción del ácido araquidónico que queda sin
oxidar durante el período de 30 días se mostró en la Fig. 1 (con
respecto a la cantidad de ácido araquidónico en el Día 0 (=
1,0)).
Como control, se usaron goma arábiga, almidón de
haba de soja (Soyafibe (nombre comercial registrado)) y
maltodextrina (microcápsula), usados en los respectivos ejemplos,
en combinación con ácido araquidónico para obtener productos en
polvo (microcápsula) de ácido araquidónico, y los productos en polvo
se ensayaron de igual forma. También se ensayaron de igual forma el
ácido araquidónico no pulverulento y el
6-O-araquidonoil-ascorbato
no pulverulento.
Los resultados se muestran colectivamente en la
Fig. 1.
Como se puede observar a partir de los
resultados de la Fig. 1, tanto como 80% del ácido araquidónico del
6-O-araquidonoil-ascorbato
encapsulado mediante goma arábiga o almidón de haba de soja
permaneció sin oxidar después de 30 días, mientras que sólo el 30%
del
6-O-araquidonoil-ascorbato
no encapsulado permaneció sin oxidar después del mismo período.
Esto indica la elevada estabilidad de
6-O-araquidonoil-ascorbato
microencapsulado frente a la oxidación. Por el contrario, el ácido
araquidónico no encapsulado desapareció en unas pocas horas.
Como se expone, la presente invención
proporciona un procedimiento eficaz para obtener productos en polvo
de ésteres de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico, compuestos
con aplicaciones potenciales en los campos de productos
farmacéuticos, productos alimentarios, productos nutricionales, y
productos cosméticos. Específicamente, el procedimiento implica
mezclar, si es necesario, el éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico con un diluyente, mezclar la mezcla
con una disolución acuosa de un polisacárido soluble en agua, un
excipiente, para formar una emulsión, y secar por pulverización la
emulsión para obtener un producto en polvo que es fácil de
manipular. También se proporciona mediante la presente invención un
éster de ácido graso poliinsaturado/ácido ascórbico que tiene una
estabilidad mejorada frente a la oxidación, y una composición en
polvo que contiene tales ésteres.
La composición en polvo de la presente
invención, que comprende un éster de ácido graso
poliinsaturado/ácido ascórbico, muestra una estabilidad
significativamente mejorada frente a la oxidación, de forma que
encuentra un amplio intervalo de aplicaciones en los campos de
productos farmacéuticos, productos alimentarios, productos
nutricionales, y productos cosméticos.
Claims (11)
1. Un procedimiento para obtener en polvo un
éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado,
representándose el éster mediante la siguiente fórmula general
(I):
(I)RCO-A
(en la que RCO- es un grupo acilo
procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos
de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de
ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del
grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el
procedimiento:
- mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
- secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
2. Un procedimiento para obtener en polvo un
éster de ácido ascórbico de un ácido graso poliinsaturado,
representándose el éster mediante la siguiente fórmula general
(I):
(I)RCO-A
(en la que RCO- es un grupo acilo
procedente de un ácido graso poliinsaturado que tiene 18 a 22 átomos
de carbono y un grado de insaturación de 2 a 6; y A es un resto de
ácido ascórbico que está enlazado vía "-O-" procedente del
grupo hidroxilo de ácido ascórbico), comprendiendo el
procedimiento:
- mezclar el éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado con un diluyente;
- después, mezclar la mezcla resultante del éster de ácido ascórbico de ácido graso poliinsaturado y el diluyente con una disolución acuosa de un excipiente de polisacárido soluble en agua para formar una emulsión, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente de polisacárido soluble en agua está en un intervalo de 1:1 a 1:100; y
- secar por pulverización la emulsión para deshidratar y secar la emulsión.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la relación de mezclamiento en peso de la mezcla del
compuesto de la fórmula general (I) y el diluyente al excipiente
está en el intervalo de 1:2 a 1:20.
4. El procedimiento según la reivindicación 2 ó
3, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de
la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:1 a
1:100.
5. El procedimiento según la reivindicación 2 ó
3, en el que la relación de mezclamiento en peso del compuesto de
la fórmula general (I) al diluyente está en el intervalo de 1:3 a
1:10.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el excipiente de polisacárido
soluble en agua se selecciona de maltodextrina, goma arábiga,
almidón soluble, y polisacárido de haba de soja.
7. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en el que el diluyente es un ácido graso de
cadena larga o un éster del mismo, un tensioactivo, o un aceite
líquido.
8. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el diluyente se selecciona de oleato de metilo, ácido
oleico, ácido linoleico, aceite de oliva, lecitina de haba de soja,
un monoglicérido de un ácido graso, y un éster de azúcar de un
ácido graso.
9. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que A en el compuesto de la fórmula
general (I) es un resto procedente del grupo
6-hidroxilo de ácido ascórbico.
10. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que RCO- en el compuesto de la
fórmula general (I) se selecciona de grupos acilo de ácido
araquidónico, ácido
dihomo-\gamma-linolénico, y ácido
docosahexaenoico.
11. Una composición que contiene el compuesto en
polvo representado por la fórmula general (I) y producido por el
procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10.
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