ES2342233T3 - Procedimiento de sintesis de ranelato de estroncio y de sus hidratos. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de ranelato de estroncio y de sus hidratos. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de síntesis de ranelato de estroncio, de fórmula (I): **(Ver fórmula)** y de sus hidratos, mediante la reacción del compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que R y R'', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, con hidróxido sódico o potásico, en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano, acetona, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol e isobutanol, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC, para obtener la sal de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en la que A representa Na o K, la cual se somete a reacción con cloruro de estroncio, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC, para obtener, después de su aislamiento, ranelato de estroncio o uno de sus hidratos, caracterizado porque la etapa de reacción de la sal de fórmula (III) con cloruro de estroncio se lleva a cabo en una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano, acetona, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol e isobutanol.
Description
\global\parskip0.910000\baselineskip
Procedimiento de síntesis de ranelato de
estroncio y de sus hidratos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de ranelato de estroncio, de fórmula
(I):
o sal diestróntica de ácido
5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico
y de sus
hidratos.
El ranelato de estroncio posee propiedades
farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, especialmente
propiedades anti-osteoporóticas notables, que hacen
de este compuesto un producto útil en el tratamiento de enfermedades
óseas.
El ranelato de estroncio, su preparación y su
utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea
EP 0 415 850.
La patente EP 0 415 850 describe tres métodos
para la síntesis de ranelato de estroncio. El segundo de los
métodos descritos consiste en llevar a reflujo un tetraéster etílico
de fórmula (IIa):
con hidróxido sódico, en un medio
hidroalcohólico, destilar el etanol y la mayor parte del agua para
aislar la sal tetrasódica de fórmula (IIIa) mediante
precipitación:
El compuesto de fórmula (IIIa) se somete luego a
reacción con cloruro de estroncio en agua, para obtener ranelato de
estroncio, que se aísla mediante filtración. Sin embargo, al actuar
en las condiciones descritas para este segundo método, la
Solicitante ha obtenido el ranelato de estroncio con un rendimiento
sólo inferior al 70%.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La WO 2007/020527 describe un proceso de
preparación de ranelato de estroncio mediante la reacción del
tetraéster etílico de fórmula (IIa) con hidróxido de litio, seguida
de la reacción de la sal de litio así obtenida con cloruro de
estroncio en un medio acuoso.
La EP 1 403 266 describe un proceso de
preparación de ranelato de estroncio mediante la reacción del
tetraéster metílico con hidróxido de estroncio.
La Solicitante ha puesto a punto un proceso de
síntesis industrial que permite la obtención de ranelato de
estroncio con un rendimiento y pureza excelentes. De forma más
específica, la presente invención se refiere a un procedimiento de
síntesis de ranelato de estroncio de fórmula (I) a partir de un
compuesto de fórmula (II):
en la que R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, preferentemente un grupo
metilo,
que se somete a reacción con hidróxido sódico o
potásico, en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico,
a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC, para obtener la sal
de fórmula (III):
en la que A representa Na o
K,
la cual se somete a reacción con cloruro de
estroncio en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, a una
temperatura comprendida entre 0 y 100ºC, para obtener, después de
aislamiento, ranelato de estroncio o uno de sus hidratos.
De entre los disolventes orgánicos, se pueden
mencionar a modo de ejemplo tetrahidrofurano, acetona,
2-metiltetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo, N-metilpirrolidona, disolventes
alcohólicos tales como metanol, etanol, isopropanol,
isobutanol.
Sorprendentemente, la presencia de un disolvente
orgánico en la etapa de salificación con cloruro de estroncio
permite incrementar el rendimiento de forma muy significativa.
La cantidad de hidróxido sódico o potásico
preferentemente es superior o igual a 4 moles por mol de compuesto
de fórmula (II).
La temperatura de la reacción de saponificación
está comprendida preferentemente entre 20 y 70ºC.
Según un modo de realización de la presente
invención, la sal de fórmula (III) se aísla antes de la reacción
con cloruro de estroncio.
Según otro modo de realización, la solución de
la sal de fórmula (III) se clarifica antes de ser introducida en la
reacción con cloruro de estroncio.
Según otro modo de realización, la solución de
la sal de fórmula (III) es introducida tal cual en la reacción con
cloruro de estroncio.
La cantidad de cloruro de estroncio preferente
es superior o igual a 2 moles por mol de compuesto de fórmula
(II).
La temperatura de la reacción con cloruro de
estroncio está comprendida preferentemente entre 20 y 50ºC.
En el proceso según la invención, el ranelato de
estroncio se aísla preferentemente mediante filtración. El
aislamiento por filtración del ranelato de estroncio es seguido
preferentemente por una o varias etapas de lavado con agua, con un
disolvente orgánico o con una mezcla agua/disolvente orgánico, así
como de una etapa de secado.
La sal de potasio de fórmula (IIIb), caso
particular de los compuestos de fórmula (III) para la cual A
representa K:
es un nuevo producto, útil como
intermedio de síntesis en la industria química o farmacéutica, en
particular en la síntesis de ranelato de estroncio y sus hidratos,
y, como tal, forma parte integrante de la presente
invención.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En un reactor de 800 ml provisto de una sonda de
temperatura y un propulsor, se cargan, a 20-25ºC, 50
g de
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo y 75 ml de tetrahidrofurano. Se somete a agitación y se
carga en el reactor una disolución acuosa de hidróxido sódico
previamente preparada con 22,9 g de NaOH y 216 ml de agua. El medio
reactivo se mantiene bajo agitación entre 4 y 6 horas. Se añade una
disolución acuosa de cloruro de estroncio previamente preparada con
73,9 g de SrCl_{2} y 340 ml de agua. Se mantiene bajo agitación
durante 20 horas entre 20 y 25ºC. La suspensión va intensificándose
lentamente (fina suspensión de color amarillo). Se filtra sobre
frita de vidrio nº 3, diámetro 100 mm (filtración muy rápida) y se
lava directamente sobre la frita con 2 x 50 ml de agua. El producto
se extrae durante 30 minutos al vacío y se seca en estufa ventilada
a 30ºC.
Así se obtiene ranelato de estroncio con un
rendimiento del 93,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El proceso utilizado es el que se describe en el
Ejemplo 1, donde se ha sustituido el tetrahidrofurano por
acetona.
Así se obtiene ranelato de estroncio con un
rendimiento del 92,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El proceso utilizado es el que se describe en el
Ejemplo 1, donde se ha sustituido el hidróxido sódico por 32,1 g de
KOH. La solución de la sal de potasio de fórmula (IIIb) se clarifica
antes de la reacción con cloruro de estroncio.
Así se obtiene ranelato de estroncio con un
rendimiento del 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El proceso utilizado es el que se describe en el
Ejemplo 1, donde se ha sustituido el tetrahidrofurano por
isopropanol.
Así se obtiene ranelato de estroncio con un
rendimiento del 94,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
En un reactor de 800 ml provisto de una sonda de
temperatura y un propulsor, se cargan, a 20-25ºC,
22,9 g de NaOH y 500 ml de agua. Se pone bajo agitación y se cargan
en el reactor 50 g de
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo. Se calienta el medio a 70ºC durante 30 min y se
mantiene a esta temperatura durante 25 min, luego se clarifica a
70ºC sobre el fritado, diámetro 75 mm, porosidad 4 y se enjuaga con
50 ml de agua. Se vuelve a cargar el filtrado anterior límpido, de
color naranja, en un reactor de 800 ml. Se enfría el medio reactivo
a 20ºC y se añaden 75 ml de etanol y, en 15 minutos, una solución
previamente preparada de 73,9 g de SrCl_{2} en 137 ml de agua. Se
mantiene bajo agitación durante 2 horas entre 20 y 25ºC. La
suspensión va intensificándose lentamente (fina suspensión de color
amarillo). Se filtra sobre frita de vidrio nº 3, diámetro 100 mm
(filtración instantánea) y se vuelve a lavar directamente sobre la
frita con 2 x 250 ml de agua. Se seca en estufa ventilada a
30ºC.
Así se obtiene ranelato de estroncio con un
rendimiento del 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
A
En un reactor de 800 ml provisto de una sonda de
temperatura y un propulsor, se cargan, a 20-25ºC,
40,4 g de KOH y 225 ml de agua. Se pone bajo agitación y se cargan
en el reactor 60 g de
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo y 50 ml de agua. Se calienta el medio reactivo a
55-60ºC en 30 min y se mantiene bajo agitación
durante 2 horas. Se lleva a cabo una clarificación a 60ºC y se
enfría el medio reactivo a 20-25ºC. Se coloca en
seco bajo vacío a 40ºC. Al residuo así obtenido se añaden 200 ml de
acetato de etilo y 20 ml de metanol. Se agita durante 8 horas. Se
filtra la suspensión obtenida. Se extrae el producto durante 30 min
al vacío y se seca en estufa ventilada a 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A 62,0 g de la sal de potasio obtenida en la
etapa anterior, se añaden 75 ml de tetrahidrofurano y 216 ml de
agua y luego una disolución acuosa de cloruro de estroncio
previamente preparada con 73,9 g de SrCl_{2} y 340 ml de agua. Se
mantiene bajo agitación durante 20 horas entre 20 y 25ºC. La
suspensión se va intensificando lentamente. Se filtra sobre fritado
nº 3, diámetro 100 mm y se lava directamente sobre la frita con 2 x
50 ml de agua. Se extrae el producto durante 30 min. al vacío y se
seca en estufa ventilada a 30ºC.
Claims (12)
1. Procedimiento de síntesis de ranelato de
estroncio, de fórmula (I):
y de sus hidratos, mediante la
reacción del compuesto de fórmula
(II):
en la que R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
con hidróxido sódico o potásico, en agua o en
una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre
tetrahidrofurano, acetona, 2-metiltetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metilpirrolidona,
metanol, etanol, isopropanol e isobutanol, a una temperatura
comprendida entre 0 y 100ºC, para obtener la sal de fórmula
(III):
en la que A representa Na o
K,
la cual se somete a reacción con cloruro de
estroncio, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC, para
obtener, después de su aislamiento, ranelato de estroncio o uno de
sus hidratos,
caracterizado porque la etapa de reacción
de la sal de fórmula (III) con cloruro de estroncio se lleva a cabo
en una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre
tetrahidrofurano, acetona, 2-metiltetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metilpirrolidona,
metanol, etanol, isopropanol e isobutanol.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de
hidróxido sódico o potásico es superior o igual a 4 moles por mol
del compuesto de fórmula (II).
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la temperatura de
la reacción de saponificación del compuesto de fórmula (II) está
comprendida entre 20 y 70ºC.
4. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal de
fórmula (III) se aísla antes de la reacción con cloruro de
estroncio.
5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la solución
de la sal de fórmula (III) se clarifica antes de ser introducida en
la reacción con cloruro de estroncio.
6. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la solución
de la sal de fórmula (III) es introducida tal cual en la reacción
con cloruro de estroncio.
7. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la cantidad
de cloruro de estroncio es superior o igual a 2 moles por mol del
compuesto de fórmula (II).
8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la
temperatura de la reacción de salificación del compuesto de fórmula
(III) está comprendida entre 20 y 50ºC.
9. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el ranelato
de estroncio se aísla mediante filtración.
10. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 9, caracterizado porque la etapa de filtración
es seguida por una o varias etapas de lavado y de una etapa de
secado.
11. Compuesto de fórmula (IIIb):
12. Procedimiento de síntesis según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R y R'
representan cada uno un grupo metilo.
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