ME01849B - Postupak sinteze stroncijum ranelata i njegovih hidrata - Google Patents
Postupak sinteze stroncijum ranelata i njegovih hidrataInfo
- Publication number
- ME01849B ME01849B MEP-2010-252A MEP25210A ME01849B ME 01849 B ME01849 B ME 01849B ME P25210 A MEP25210 A ME P25210A ME 01849 B ME01849 B ME 01849B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- synthetic process
- salt
- strontium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 title claims description 23
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 title claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 2-methoxy-2-oxoethyl Chemical group 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze stroncijum ranelata,
formule (I):
ili distroncijumove soli 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline, kao i njegovih hidrata.
Stroncijum ranelat poseduje veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, između ostalog, značajne anti-osteoporozne osobine, koje ovom jedinjenju daju upotrebljivost u lečenju i sprečavanju bolesti kostiju.
Stroncijum ranelat, njegova proizvodnja i njegovo korišćenje u terapeutske svrhe je opisano u evropskom patentu EP 0415 850.
Patent EP 0415 850 opisuje tri postupka za sintezu stroncijum ranelata. Drugi od opisanih postupaka se sastoji od dovođenja do refluksa etilnog tetraestra formule (lla):
sa sodom u hidroalkoholnoj sredini, zatim, destilisanja etanola i najvećeg dela vode kako bi se, taloženjem, izolovala tetranatrijumova so formule (lila):
Jedinjenje formule (lila) se odmah stavlja u reakciju sa stroncijum hloridom u vodi, kako bi se dobio stroncijum ranelat koji se izoluje filtracijom. Nakon toga, delujući u uslovima koji su opisani za taj drugi postupak, Zahtevalac dobija stroncijum ranelat koji nije imao prinos manji od 70%.
WO 2007/020527 opisuje postupak izrade stroncijum ranelata reakcijom etilnog tetraestra formule (Ha) sa litijum hidroksidom, koju sledi reakcija tako dobijene litijumove soli sa stroncijum hloridom u vodenoj sredini.
EP 1 403 266 opisuje postupak izrade stroncijum ranelata reakcijom metilnog tetraestra sa stroncijum hidroksidom.
Zahtevalac kada treba postavlja industrijsku sintetsku proceduru koja omogućava dobijanje stroncijum ranelata sa odličnim prinosom i čistoćom.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze stroncijum ranelata formule (I) otpočinjući sa jedinjenjem formule (II):
u kome R i R’, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (Ci-Ce)alkil
grupu, prednost ima metil grupa,
koje se stavlja u reakciju sa sodom ili potašom,
u vodi ili u smeši vode i organskog rastvarača,
na temperaturi između 0 i 100°C,
kako bi se dobila so formule (III):
u kojoj A predstavlja Na ili K,
koja se podvrgava reakciji sa stroncijum hloridom,
u smeši vode i organskog rastvarača,
na temperaturi između 0 i 100°C,
kako bi se posle izolovanja dobio stroncijum ranelat ili jedan od njegovih hidrata.
Od organskih rastvarača, mogu se, primera radi, navesti: tetrahidrofuran, aceton, 2-metil-tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, acetonitril, N-metilpirolidon, alkoholni rastvarači, kao što su: metanol, etanol, izopropanol, izobutanol.
Iznenađujuće, prisustvo organskog rastvarača u koraku stvaranja soli sa stroncijum hloridom omogućava značajno povećavanje prinosa.
Količina karbonata natrijuma ili kalijuma je poželjno veća ili jednaka 4 mola po molu jedinjenja formule (II).
Temperatura reakcije saponifikacije je poželjno između 20 i 70°C.
Prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, so formule (III) se izoluje pre reakcije sa stroncijum hloridom.
Prema drugom načinu ostvarivanja, rastvor soli formule (III) se razbistri pre nego što pristupi reakciji sa stroncijum hloridom.
Prema drugom načinu ostvarivanja, rastvor soli formule (III) se koristi na taj način u reakciji sa stroncijum hloridom.
Količina stroncijum hlorida koja ima prednost je veća ili jednaka 2 mola po molu jedinjenja formule (II).
Temperatura reakcije sa stroncijum hloridom je poželjno između 20 i
50°C,
U postupku, koji je u skladu sa pronalaskom, stroncijum ranelat se poželjno izoluje filtracijom. Izolacija stroncijum ranelata filtracijom poželjno se izvodi posle jednog ili više koraka ispiranja sa vodom, sa organskim rastvaračem ili sa smešom voda / organski rastvaraš i koraka sušenja.
Kalijumova so formule (lllb), poseban slučaj jedinjenja formule (III) u kojoj A predstavlja K:
je jedan novi proizvod, koji se koristi kao sintetski intermedijer u hemijskoj ili farmaceutskoj industriji, pre svega, u sintezi stroncijum ranelata i njegovih hidrata i, u tom smislu sastavni je deo ovog pronalaska.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.
PRIMER 1 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
U reaktor od 800 ml, snabdeven temperaturnom sondom i lopaticom za mešanje, na 20-25°C stavi se 50 g metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)-amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilata i 75 ml tetrahidrofurana.
Ostavlja se da se mesa i zatim se u reaktor dodaje vodeni rastvor sode koji je prethodno pripremljen sa 22,9 g NaOH i 216 ml vode.
Reakciona sredina se mesa od 4h do 6h.
Dodaje se vodeni rastvor stroncijum hlorida koji je prethodno napravljen od 73,9 g SrCI2 i 340 ml vode.
Meša se tokom 20h na temperaturi između 20 i 25°C.
Suspenzija se sporo intenzivira (konačna suspenzija je žute boje).
Filtrira se kroz stakleni filter prečnika n°3 100 mm (veoma brzo filtriranje) i, ispira direktno kroz filter sa 2 x 50 ml vode.
Proizvod se isčisti u toku 30 minuta pod vakuumom. Osušiti ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Stroncijum ranelat, koji je tako dobijen, je sa prinosom od 93,8 %.
PRIMER 2 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Procedura koja je korišćena je ona, koja je opisana u Primeru 1, u kojoj se tetrahidrofuran zamenjuje sa acetonom.
Tako dobijeni stroncijum ranelat je sa prinosom od 92,6 %.
PRIMER 3 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Procedura koja je korišćena je ona, koja je opisana u Primeru 1, u kojoj se soda zamenjuje sa 32,1 g KOH.
Rastvor kalijumove soli formule (lllb) se izbistri pre reakcije sa stroncijum
hloridom.
Tako dobijeni stroncijum ranelat je sa prinosom od 94 %.
PRIMER 4 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Procedura koja je korišćena je ona, koja je opisana u Primeru 1, u kojoj se tetrahidrofuran zamenjuje izopropanolom.
Tako dobijeni stroncijum ranelat je sa prinosom od 94,8 %.
PRIMER 5 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
U reaktor od 800 ml, snabdeven temperaturnom sondom i lopaticom za mešanje, na 20-25°C stavi se 22,9 g NaOH i 500 ml vode. Ostavlja se da se mesa i u reaktor se stavlja 50 g metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)-amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilata.
Reakciona sredina se greje na 70°C u toku 30 minuta i, drži se na toj temperaturi u toku 25 minuta, a zatim, razbistrava na 70°C kroz stakleni filter prečnika 75 mm poroznosti 4 i ispira sa 50 ml vode.
Ponovo se stavlja prethodni filtrat jasne oranž boje u reaktor od 800 ml.
Ohladiti reakcionu sredinu na 20°C i dodati 75 ml etanola zatim, za 15 minuta, rastvor koji je prethodno pripremljen od 73,9 g SrCI2 u 137 ml vode.
Mesa se tokom 2h na temperaturi između 20 i 25°C.
Suspenzija se sporo intenzivira (konačna suspenzija je žute boje).
Filtrira se kroz stakleni filter prečnika n°3 100 mm (trenutno filtriranje) i, ispira direktno kroz filter sa 2 x 250 ml vode.
Osuši se ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Stroncijum ranelat, tako dobijen, je sa prinosom od 94 %.
PRIMER 6 : Distroncij umova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Korak A: Kalijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline (jedinjenje formule (lllb))
U reaktor od 800 ml, snabdeven temperaturnom sondom i lopaticom za mešanje, na 20-25°C stavi se 40,4 g KOH i 225 ml vode.
Ostavlja se da se meša i, zatim se u reaktor se stavlja 60 g metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)-amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilata i 50 ml vode. Reakciona sredina se greje na 55-60°C u toku 30 minuta i, meša se u toku 2h. Izvrši se bistrenje na 60°C, a onda se reakciona sredina ohladi na 20-25°C.
Stavlja se da suši pod vakuumom na 40°C. Na tako dobijeni ostatak se dodaje 200 ml etil acetata i 20 ml metanola. Meša se u toku 8 h. Dobijena suspenzija se filtrira. Proizvod se isčisti u toku 30 minuta pod vakuumom. Osuši se ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Korak B: Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
U 62,0 g kalijumove soli, dobijene u prethodnom koraku, doda se 75 ml tetrahidrofurana i 216 ml vode, a zatim vodeni rastvor stroncijum hlorida koji je prethodno pripremljen od 73,9 g SrCI2 i 340 ml vode.
Mesa se tokom 20h na temperaturi između 20 i 25°C.
Suspenzija se sporo intenzivira. Filtrira se kroz stakleni filter prečnika n°3 100 mm i ispira direktno kroz filter sa 2 x 50 ml vode.
Proizvod se isčisti u toku 30 minuta pod vakuumom. Osuši se ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Claims (12)
1. Postupak sinteze stroncijum ranelata formule (I): i njegovih hidrata, reakcijom jedinjenja formule (II): u kojoj R i R’, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, sa sodom ili potašom, u vodi ili u smeši vode i organskog rastvarača, odabranog od : tetrahidrofurana, acetona, 2-metil-tetrahidrofurana, dimetilsulfoksida, acetonitrila, N-metilpirolidona, metanola, etanola, izopropanola i izobutanola, na temperaturi između 0 i 100°C, kako bi se dobila so formule (III): u kojoj A predstavlja Na ili K, koja se podvrgava reakciji sa stroncijum hloridom, na temperaturi između 0 i 100°C, kako bi se posle izolovanja dobio stroncijum ranelat ili jedan od njegovih hidrata, naznačen time što se korak reakcije soli formule (III) sa stroncijum hloridom odvija u smeši vode i organskog rastvarača odabranog od : tetrahidrofurana, acetona, 2-metil-tetrahidrofurana, dimetilsulfoksida, acetonitrila, N-metilpirolidona, metanola, etanola, izopropanola i izobutanola.
2. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 1, u kome je količina sode ili potaše veća ili jednaka 4 mola po molu jedinjenja formule (II).
3. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2, u kome je temperatura reakcije saponifikacije jedinjenja formule (II) između 20 i 70°C.
4. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kome se so formule (III) izoluje pre reakcije sa stroncijum hloridom.
5. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kome se rastvor soli formule (III) bistri pre korišćenja u reakciji sa stroncijum hloridom.
6. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kome se rastvor soli formule (III) koristi na način kao u reakciji sa stroncijum hloridom.
7. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 6, u kome je količina stroncijum hlorida veća ili jednaka 2 mola po molu jedinjenja formule (II).
8. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 7, u kome je temperatura reakcije salifikacije jedinjenja formule (III) između 20 i 50°C.
9. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 8, u kome se stroncijum ranelat izoluje filtracijom.
10. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 9, u kome je korak filtracije praćen sa jednim ili više koraka ispiranja i jednim korakom sušenja.
11. Jedinjenje formule (lllb):
12. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 10, u kome R i R’ predstavljaju svaki metil grupu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0706731A FR2921367B1 (fr) | 2007-09-26 | 2007-09-26 | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| EP08290906A EP2042497B1 (fr) | 2007-09-26 | 2008-09-25 | Procédé de synthèse du ranélate de strontium et de ses hydrates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01849B true ME01849B (me) | 2011-02-28 |
Family
ID=39431194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2010-252A ME01849B (me) | 2007-09-26 | 2008-09-25 | Postupak sinteze stroncijum ranelata i njegovih hidrata |
Country Status (47)
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2921367B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| WO2010034806A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Ratiopharm Gmbh | Anhydrate and hydrate forms of strontium ranelate |
| HU228820B1 (en) | 2010-01-14 | 2013-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of distrontium ranelate |
| IT1398542B1 (it) * | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Chemelectiva S R L | Processo per la preparazione di un polimorfo |
| WO2011110597A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Verfahren zur herstellung von strontiumranelat |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| US20110275834A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Divi's Laboratories, Limited | Polymorph of strontium ranelate and a process for its preparation |
| WO2012046251A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Glenmark Generics Limited | Novel form of ranelic acid |
| CZ2011320A3 (cs) * | 2011-05-30 | 2012-12-12 | Zentiva, K.S. | Stabilní krystalická forma X stroncium ranelátu |
| CN102391247B (zh) * | 2011-09-20 | 2016-12-28 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种雷尼酸锶水合物晶形k及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| GB2235691A (en) * | 1989-09-04 | 1991-03-13 | Du Pont Canada | Concentrates of modifying agents in polymers |
| JP3880262B2 (ja) * | 1998-11-02 | 2007-02-14 | 株式会社カネカ | 水不溶化再生コラーゲン繊維の製造方法 |
| FR2844795B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| US7138529B2 (en) * | 2003-04-16 | 2006-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists |
| WO2007020527A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of strontium ranelate |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| CN100554263C (zh) * | 2006-07-19 | 2009-10-28 | 天津药物研究院 | 雷奈酸锶七水合物的制备方法 |
| FR2921367B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
-
2007
- 2007-09-26 FR FR0706731A patent/FR2921367B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-15 SG SG200806787-8A patent/SG151207A1/en unknown
- 2008-09-15 PE PE2008001612A patent/PE20090703A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-15 UY UY31341A patent/UY31341A1/es unknown
- 2008-09-15 AP AP2008004617A patent/AP2400A/xx active
- 2008-09-15 IL IL194089A patent/IL194089A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-16 MY MYPI20083603A patent/MY144180A/en unknown
- 2008-09-16 MA MA31243A patent/MA30319B1/fr unknown
- 2008-09-17 CN CNA2008101489170A patent/CN101397292A/zh active Pending
- 2008-09-17 CR CR10292A patent/CR10292A/es unknown
- 2008-09-19 UA UAA200811373A patent/UA97638C2/ru unknown
- 2008-09-19 AU AU2008221618A patent/AU2008221618B2/en not_active Ceased
- 2008-09-19 GT GT200800190A patent/GT200800190A/es unknown
- 2008-09-19 CO CO08099515A patent/CO6110143A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-19 SV SV2008003033A patent/SV2008003033A/es active IP Right Grant
- 2008-09-20 SA SA08290594A patent/SA08290594B1/ar unknown
- 2008-09-22 GE GEAP200810919A patent/GEP20115191B/en unknown
- 2008-09-23 MX MX2008012119A patent/MX2008012119A/es active IP Right Grant
- 2008-09-24 AR ARP080104129A patent/AR068535A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-24 TW TW097136693A patent/TWI358408B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-09-24 PA PA20088797001A patent/PA8797001A1/es unknown
- 2008-09-24 US US12/284,695 patent/US8063100B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-24 CL CL2008002833A patent/CL2008002833A1/es unknown
- 2008-09-25 PT PT08290906T patent/PT2042497E/pt unknown
- 2008-09-25 NZ NZ571511A patent/NZ571511A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 EC EC2008008771A patent/ECSP088771A/es unknown
- 2008-09-25 RS RSP-2010/0252A patent/RS51356B/sr unknown
- 2008-09-25 ME MEP-2010-252A patent/ME01849B/me unknown
- 2008-09-25 ZA ZA200808176A patent/ZA200808176B/en unknown
- 2008-09-25 EA EA200801884A patent/EA014247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 DE DE602008000790T patent/DE602008000790D1/de active Active
- 2008-09-25 CA CA2640041A patent/CA2640041C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-25 AT AT08290906T patent/ATE460408T1/de active
- 2008-09-25 WO PCT/FR2008/001329 patent/WO2009074741A2/fr not_active Ceased
- 2008-09-25 BR BRPI0803636-5A patent/BRPI0803636A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 EP EP08290906A patent/EP2042497B1/fr active Active
- 2008-09-25 DK DK08290906.0T patent/DK2042497T3/da active
- 2008-09-25 SI SI200830031T patent/SI2042497T1/sl unknown
- 2008-09-25 NI NI200800257A patent/NI200800257A/es unknown
- 2008-09-25 ES ES08290906T patent/ES2342233T3/es active Active
- 2008-09-25 JP JP2008245193A patent/JP5016575B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-25 PL PL08290906T patent/PL2042497T3/pl unknown
- 2008-09-25 KR KR1020080094125A patent/KR101099995B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-25 JO JO2008427A patent/JO2964B1/en active
- 2008-09-26 HN HN2008001490A patent/HN2008001490A/es unknown
-
2010
- 2010-05-11 HR HR20100260T patent/HRP20100260T1/hr unknown
- 2010-05-17 CY CY20101100439T patent/CY1110036T1/el unknown
-
2011
- 2011-10-11 US US13/317,114 patent/US20120029210A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51356B (sr) | Postupak sinteze stroncijum ranelata i njegovih hidrata | |
| ME01806B (me) | Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina | |
| ME00453B (me) | Sinteza estra tiofenkarboksilne kiseline za proizvodnju soli ranelinske kiseline | |
| EP2235032A2 (en) | Chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropein and its products of hydrolysis | |
| HRP20010747A2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN113214197B (zh) | 一种维生素c乙基醚的制备方法 | |
| CN108033990A (zh) | 地塞米松中间体的制备方法 | |
| CN104926682A (zh) | 一种对氯苯肼盐酸盐的制备方法 | |
| DE10300981A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloxybenzolsulfonaten | |
| CN100500650C (zh) | 一种腈类物质的化学合成方法 | |
| CN102603795A (zh) | 以磷酰氯为原料一步反应合成乙酰甲胺磷 | |
| RS20050980A (sr) | Postupak za pripremanje hiralno čistog n-(trans-4-izopropil- cikloheksilkarbonil)-d-fenilalanina i njegovih kristalnih modifikacija | |
| AT405402B (de) | Kristalline salze von 7-(2-(aminothiazol-4-yl)-2 -(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido)- 3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure | |
| PL237059B1 (pl) | Sposób otrzymywania 2-hydroksypropanosulfonianów [(3-alkanoilo metyloamino)propylo] dimetyloamoniowych | |
| DE1518793C (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkali salzen des Phosphokreatins Ausscheidung aus 1260472 | |
| AT404726B (de) | Kristalline salze von derivaten der 3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und verfahren zu deren herstellung | |
| CN101525312A (zh) | 一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2,5)]壬-7-烯的合成方法 | |
| PL237061B1 (pl) | 2-hydroksypropanosulfoniany [3-(alkilometyloamino)-3-oksopropylo] dimetyloamoniowe i sposób ich wytwarzania | |
| CN101544580A (zh) | R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法 | |
| CN102229583A (zh) | 一种桂哌齐特的合成方法 | |
| HK1129378A (en) | New process for the synthesis of strontium ranelate and its hydrates | |
| AU4357700A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| WO2015062103A1 (zh) | 2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的精制方法及其中间体 | |
| CN106946810A (zh) | 化合物ll‑1的制备方法 | |
| PL48548B1 (me) |