EA014247B1 - Новый способ синтеза ранелата стронция и его гидратов - Google Patents
Новый способ синтеза ранелата стронция и его гидратов Download PDFInfo
- Publication number
- EA014247B1 EA014247B1 EA200801884A EA200801884A EA014247B1 EA 014247 B1 EA014247 B1 EA 014247B1 EA 200801884 A EA200801884 A EA 200801884A EA 200801884 A EA200801884 A EA 200801884A EA 014247 B1 EA014247 B1 EA 014247B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- synthesis method
- strontium
- salt
- iii
- Prior art date
Links
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 title claims abstract description 22
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 2-methoxy-2-oxoethyl Chemical group 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу синтеза в промышленных масштабах ранелата стронция формулы (I) и его гидратов
Description
(57) Изобретение относится к способу синтеза в промышленных масштабах ранелата стронция формулы (I) и его гидратов
014247 Β1
Настоящее изобретение относится к способу синтеза ранелата стронция формулы (I)
8г2+ к
(I), С02 ' или дистронциевой соли 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, и его гидратов.
Ранелат стронция имеет очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, в особенности ярко выраженные антиостеопорозные свойства, что делает это соединение пригодным для лечения болезней костей.
Ранелат стронция, его получение и терапевтическое применение раскрыто в описании изобретения к европейской заявке ЕР 0415850.
Описание изобретения к заявке ЕР 0415850 раскрывает три способа синтеза ранелата стронция.
Второй из описанных в заявке способов состоит в нагревании с обратным холодильником этилового тетраэфира формулы (11а) ею2с ею2с
(Па) ^СО2Е1 с гидроксидом натрия в водно-спиртовой среде и затем отгонке этанола и большей части воды для выделения тетранатриевой соли формулы (111а) путем осаждения
Ч^со2(Ша).
СО2- Ν3+
Соединение формулы (111а) затем вводят в реакцию с хлоридом стронция в воде, что приводит к ранелату стронция, который выделяют с помощью фильтрования.
Однако при работе в условиях, описанных для этого второго способа, заявитель получил ранелат стронция только с выходом менее чем 70%.
Заявитель разработал способ синтеза в промышленных масштабах, который обеспечивает возможность получения ранелата стронция с отличным выходом и чистотой.
В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза ранелата стронция формулы (I) исходя из соединения формулы (II)
где К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, означают линейную или разветвленную (С 1-С6) алкильную группу, предпочтительно метильную группу, которое вводят в реакцию с гидроксидом натрия или гидроксидом калия в воде или в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100°С, что приводит к соли формулы (III)
| А* -о2с—\ | ΕΝ | |
| А* -ОС | (ΠΙ), | |
| 2 | о,- « |
где А означает Ш или К, которую вводят в реакцию с хлоридом стронция в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100°С, что приводит после выделения к ранелату стронция или одному из его гидратов.
Среди органических растворителей здесь могут быть упомянуты в качестве примера тетрагидрофуран, ацетон, 2-метилтетрагидрофуран, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ^метилпирролидон и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и изобутанол.
Неожиданно присутствие органического растворителя на стадии конверсии соли хлоридом стронция обеспечивает возможность очень значительного увеличения выхода.
- 1 014247
Количество гидроксида натрия или гидроксида калия предпочтительно более или равно 4 моль/моль соединения формулы (II).
Температура реакции омыления предпочтительно составляет от 20 до 70°С.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соль формулы (III) выделяют перед реакцией с хлоридом стронция.
В соответствии с другим вариантом раствор соли формулы (III) очищают перед использованием в реакции с хлоридом стронция.
В соответствии с другим вариантом раствор соли формулы (III) используют как таковой в реакции с хлоридом стронция.
Количество хлорида стронция предпочтительно более или равно 2 моль/моль соединения формулы (II).
Температура реакции с хлоридом стронция предпочтительно составляет от 20 до 50°С.
В способе в соответствии с изобретением ранелат стронция предпочтительно выделяют с помощью фильтрования. После выделение ранелата стронция с помощью фильтрования предпочтительно осуществляют одну или несколько стадий промывки водой, органическим растворителем или смесью вода/органический растворитель и стадию сушки.
Калиевая соль формулы (ШЬ), частный случай соединений формулы (III), где А означает К
является новым соединением, пригодным в качестве промежуточного продукта синтеза в химической или фармацевтической промышленности, в особенности для синтеза ранелата стронция и его гидратов, и тем самым образует неотъемлемую часть настоящего изобретения.
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты.
При 20-25°С в 800-миллилитровый реактор, снабженный датчиком температуры и импеллером, загружают 50 г метил-5-[бис-(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата и 75 мл тетрагидрофурана. Начинают перемешивание и затем в реактор загружают водный раствор гидроксида натрия, полученный заранее с использованием 22,9 г Ν1ΟΗ и 216 мл воды.
Осуществляют перемешивание реакционной смеси в течение 4-6 ч. Прибавляют водный раствор хлорида стронция, полученный заранее с использованием 73,9 г 8гС12 и 340 мл воды. Осуществляют перемешивание в течение 20 ч при температуре от 20 до 25°С. Суспензия медленно становится более выраженной (тонкодисперсная желтая суспензия). Фильтруют через стеклянный фильтр № 3 диаметром 100 мм (очень быстрое фильтрование) и тотчас же промывают через стеклянный фильтр 2x50 мл воды. В течение 30 мин в вакууме удаляют летучие компоненты из продукта. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30°С.
Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 93,8%.
Пример 2. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты.
Используют способ, описанный в примере 1, тетрагидрофуран заменяют ацетоном.
Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 92,6%.
Пример 3. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты.
Используют способ, описанный в примере 1, гидроксид натрия заменяют 32,1 г КОН.
Раствор калиевой соли формулы (ШЬ) очищают перед реакцией с хлоридом стронция.
Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 94%.
Пример 4. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты.
Используют способ, описанный в примере 1, тетрагидрофуран заменяют изопропанолом.
Ранелат стронция получается с выходом 94,8%.
Пример 5. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты.
При 20-25°С в 800-миллилитровый реактор, снабженный датчиком температуры и импеллером, загружают 22,9 г №-1ОН и 500 мл воды. Начинают перемешивание и в реактор загружают 50 г метил-5-[бис-(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата.
В течение 30 мин смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 25 мин, затем очищают при 70°С на стеклянном фильтре с пористостью 4 и диаметром 75 мм и промывают содержимое фильтра 50 мл воды.
- 2 014247
Повторно загружают вышеупомянутый светло-оранжевый фильтрат в 800-миллилитровый реактор.
Охлаждают реакционную смесь до 20°С и прибавляют 75 мл этанола и затем в течение 15 мин полученный заранее раствор 73,9 г ЗгС12 в 137 мл воды. Перемешивают в течение 2 ч при температуре от 20 до 25°С. Суспензия медленно становится более выраженной (тонкодисперсная желтая суспензия). Фильтруют через стеклянный фильтр № 3 диаметром 100 мм (фильтруют ближе к центру) и тотчас же повторно фильтруют через стеклянный фильтр с использованием 2x250 мл воды. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30°С.
Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 94%.
Пример 6. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты.
Стадия А. Калиевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты (соединение формулы (ШЬ)).
При 20-25°С в 800-миллилитровый реактор, снабженный датчиком температуры и импеллером, загружают 40,4 г КОН и 225 мл воды.
Начинают перемешивание и затем в реактор загружают 60 г метил-5-[бис-(2-метокси-2оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата и 50 мл воды. В течение 30 мин реакционную смесь нагревают до 55-60°С и осуществляют ее перемешивание в течение 2 ч. Очистку выполняют при 60°С и затем реакционную смесь охлаждают до 20-25°С. Сушат при 40°С в вакууме. К полученному таким образом остатку прибавляют 200 мл этилацетата и 20 мл метанола. Перемешивают в течение 8 ч. Полученную суспензию фильтруют. В течение 30 мин в вакууме из продукта удаляют летучие компоненты. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30°С.
Стадия Б. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты.
К 62,0 г калиевой соли, полученной на предыдущей стадии, прибавляют 75 мл тетрагидрофурана и 216 мл воды и затем водный раствор хлорида стронция, полученный заранее с использованием 73,9 г 8гС12 и 340 мл воды.
Перемешивают в течение 20 ч при температуре от 20 до 25°С.
Суспензия медленно становится более выраженной. Фильтруют через стеклянный фильтр № 3 диаметром 100 мм и тотчас же промывают через стеклянный фильтр с использованием 2x50 мл воды.
В течение 30 мин в вакууме удаляют летучие компоненты из продукта. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30°С.
Claims (12)
1. Способ синтеза ранелата стронция формулы (I)
2 8г2+ /^со2’ (I) со2 и его гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
А^со2к' (П),
СО2К' где К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, означают линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, вводят в реакцию с гидроксидом натрия или гидроксидом калия в воде или в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100°С, что приводит к соли формулы (III) где А означает Ыа или К, которую вводят в реакцию с хлоридом стронция в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100°С, что приводит после выделения к ранелату стронция или одному из его гидратов.
2. Способ синтеза по п.1, где количество гидроксида натрия или гидроксида калия более или равно 4 моль/моль соединения формулы (II).
- 3 014247
3. Способ синтеза по п.1 или 2, где температура реакции омыления соединения формулы (II) составляет от 20 до 70°С.
4. Способ синтеза по любому одному из пп.1-3, где соль формулы (III) выделяют перед реакцией с хлоридом стронция.
5. Способ синтеза по любому одному из пп.1-3, где раствор соли формулы (III) очищают перед использованием в реакции с хлоридом стронция.
6. Способ синтеза по любому одному из пп.1-3, где раствор соли формулы (III) используют как таковой в реакции с хлоридом стронция.
7. Способ синтеза по любому одному из пп.1-6, где количество хлорида стронция более или равно 2 моль/моль соединения формулы (II).
8. Способ синтеза по любому одному из пп.1-7, где температура реакции конверсии соли соединения формулы (III) составляет от 20 до 50°С.
9. Способ синтеза по любому одному из пп.1-8, где ранелат стронция выделяют с помощью фильтрования.
10. Способ синтеза по п.9, где после стадии фильтрования осуществляют одну или несколько стадий промывки и стадию сушки.
11. Соединение формулы (ШЬ)
12. Способ синтеза по любому одному из пп.1-10, где каждый К и К' означает метильную группу.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0706731A FR2921367B1 (fr) | 2007-09-26 | 2007-09-26 | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801884A1 EA200801884A1 (ru) | 2009-04-28 |
| EA014247B1 true EA014247B1 (ru) | 2010-10-29 |
Family
ID=39431194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801884A EA014247B1 (ru) | 2007-09-26 | 2008-09-25 | Новый способ синтеза ранелата стронция и его гидратов |
Country Status (47)
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2921367B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| WO2010034806A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Ratiopharm Gmbh | Anhydrate and hydrate forms of strontium ranelate |
| HU228820B1 (en) | 2010-01-14 | 2013-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of distrontium ranelate |
| IT1398542B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Chemelectiva S R L | Processo per la preparazione di un polimorfo |
| WO2011110597A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Verfahren zur herstellung von strontiumranelat |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| US20110275834A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Divi's Laboratories, Limited | Polymorph of strontium ranelate and a process for its preparation |
| WO2012046251A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Glenmark Generics Limited | Novel form of ranelic acid |
| CZ2011320A3 (cs) * | 2011-05-30 | 2012-12-12 | Zentiva, K.S. | Stabilní krystalická forma X stroncium ranelátu |
| CN102391247B (zh) * | 2011-09-20 | 2016-12-28 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种雷尼酸锶水合物晶形k及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0415850A1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-03-06 | Adir Et Compagnie | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| WO2004029036A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| RU2005135338A (ru) * | 2003-04-16 | 2007-05-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Замещенные 3-цианотиофенацетамиды в качестве антагонистов рецептора глюкагона |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2235691A (en) * | 1989-09-04 | 1991-03-13 | Du Pont Canada | Concentrates of modifying agents in polymers |
| JP3880262B2 (ja) * | 1998-11-02 | 2007-02-14 | 株式会社カネカ | 水不溶化再生コラーゲン繊維の製造方法 |
| EP1928855A2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-06-11 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of strontium ranelate |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| CN100554263C (zh) * | 2006-07-19 | 2009-10-28 | 天津药物研究院 | 雷奈酸锶七水合物的制备方法 |
| FR2921367B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
-
2007
- 2007-09-26 FR FR0706731A patent/FR2921367B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-15 SG SG200806787-8A patent/SG151207A1/en unknown
- 2008-09-15 IL IL194089A patent/IL194089A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-15 UY UY31341A patent/UY31341A1/es unknown
- 2008-09-15 PE PE2008001612A patent/PE20090703A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-15 AP AP2008004617A patent/AP2400A/xx active
- 2008-09-16 MA MA31243A patent/MA30319B1/fr unknown
- 2008-09-16 MY MYPI20083603A patent/MY144180A/en unknown
- 2008-09-17 CN CNA2008101489170A patent/CN101397292A/zh active Pending
- 2008-09-17 CR CR10292A patent/CR10292A/es unknown
- 2008-09-19 SV SV2008003033A patent/SV2008003033A/es active IP Right Grant
- 2008-09-19 CO CO08099515A patent/CO6110143A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-19 UA UAA200811373A patent/UA97638C2/ru unknown
- 2008-09-19 GT GT200800190A patent/GT200800190A/es unknown
- 2008-09-19 AU AU2008221618A patent/AU2008221618B2/en not_active Ceased
- 2008-09-20 SA SA08290594A patent/SA08290594B1/ar unknown
- 2008-09-22 GE GEAP200810919A patent/GEP20115191B/en unknown
- 2008-09-23 MX MX2008012119A patent/MX2008012119A/es active IP Right Grant
- 2008-09-24 TW TW097136693A patent/TWI358408B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-09-24 CL CL2008002833A patent/CL2008002833A1/es unknown
- 2008-09-24 PA PA20088797001A patent/PA8797001A1/es unknown
- 2008-09-24 AR ARP080104129A patent/AR068535A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-24 US US12/284,695 patent/US8063100B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-25 DK DK08290906.0T patent/DK2042497T3/da active
- 2008-09-25 CA CA2640041A patent/CA2640041C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-25 JO JO2008427A patent/JO2964B1/en active
- 2008-09-25 BR BRPI0803636-5A patent/BRPI0803636A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 EA EA200801884A patent/EA014247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 PT PT08290906T patent/PT2042497E/pt unknown
- 2008-09-25 WO PCT/FR2008/001329 patent/WO2009074741A2/fr not_active Ceased
- 2008-09-25 DE DE602008000790T patent/DE602008000790D1/de active Active
- 2008-09-25 PL PL08290906T patent/PL2042497T3/pl unknown
- 2008-09-25 KR KR1020080094125A patent/KR101099995B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-25 NZ NZ571511A patent/NZ571511A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-25 ZA ZA200808176A patent/ZA200808176B/en unknown
- 2008-09-25 JP JP2008245193A patent/JP5016575B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-25 ES ES08290906T patent/ES2342233T3/es active Active
- 2008-09-25 RS RSP-2010/0252A patent/RS51356B/sr unknown
- 2008-09-25 EP EP08290906A patent/EP2042497B1/fr active Active
- 2008-09-25 ME MEP-2010-252A patent/ME01849B/me unknown
- 2008-09-25 SI SI200830031T patent/SI2042497T1/sl unknown
- 2008-09-25 EC EC2008008771A patent/ECSP088771A/es unknown
- 2008-09-25 AT AT08290906T patent/ATE460408T1/de active
- 2008-09-25 NI NI200800257A patent/NI200800257A/es unknown
- 2008-09-26 HN HN2008001490A patent/HN2008001490A/es unknown
-
2010
- 2010-05-11 HR HR20100260T patent/HRP20100260T1/hr unknown
- 2010-05-17 CY CY20101100439T patent/CY1110036T1/el unknown
-
2011
- 2011-10-11 US US13/317,114 patent/US20120029210A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0415850A1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-03-06 | Adir Et Compagnie | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| WO2004029036A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| RU2005135338A (ru) * | 2003-04-16 | 2007-05-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Замещенные 3-цианотиофенацетамиды в качестве антагонистов рецептора глюкагона |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA014247B1 (ru) | Новый способ синтеза ранелата стронция и его гидратов | |
| CN101657462A (zh) | 卡培他滨的制备方法及其中间体 | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| IL167315A (en) | Synthesis of esters of carboxylic acid thiophene to make salts of ranylic acid | |
| CN107141246A (zh) | 一种靛红衍生物的制备方法 | |
| JP4136865B2 (ja) | ５−アミノ−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のメチルジエステルの新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| RU2621051C2 (ru) | Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты | |
| RU2571417C2 (ru) | Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты | |
| KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
| JP7194404B1 (ja) | Ｄ－ルシフェリン及びｄ－ルシフェリン誘導体、並びにこれら化合物の前駆体、並びにこれらの製造方法 | |
| SU364611A1 (ru) | Способ получения производных гидантоина | |
| SU1705286A1 (ru) | Способ получени 3-алкилзамещенных 4-гидроксихинолин-2-онов | |
| SU321118A1 (ru) | Способ получения 2-меркаптотиазоло- | |
| WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia | |
| SU346869A1 (ru) | ||
| SU255285A1 (ru) | ||
| HK1129378A (en) | New process for the synthesis of strontium ranelate and its hydrates | |
| RU2339623C1 (ru) | Способ получения нитропроизводных 2-галоген-9,10-дигидро-9-акридинонов из 5-галоген-3-арил-2,1-бензизоксазолов | |
| CZ2016226A3 (cs) | Způsob přípravy THF solvátu apremilastu a amorfního apremilastu | |
| JP2005139098A (ja) | １−チオ−２−プロパノン誘導体及び５−メチル−５−チオメチルヒダントイン誘導体の製造方法 | |
| CN107353247A (zh) | 一种2‑芳基‑3‑酰氨基喹啉衍生物及其制备方法 | |
| JPS5829789B2 (ja) | 新規なフエニルアラニン誘導体 | |
| DK158512B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat eller syreadditionssalte deraf | |
| BE862384A (fr) | Derives de la pyrimidoquinoxaline, procede pour leur preparation et medicament en contenant pour le traitement de l'asthme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |