ES2344703T3 - Derivados de azol utiles como agentes antifungicos con interaccion reducida con citocromos metabolicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en derivados de azol que tienen la estructura general **(Ver fórmula)** incluyendo las sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, las formas de N-óxido de los mismos y los isómeros estereoquímicos de los mismos, en los que: A es N o CH; Het es un radical heterocíclico aromático que contiene uno o más átomos de O ó N opcionalmente sustituido con uno o más anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros; B es un alcanoilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o es **(Ver fórmula)** en el que: R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos hidroxilo; R2 y R3, considerados por separado, son hidrógeno o un alquilo con 1-4 átomos de carbono o, considerados juntos, son un radical divalente de fórmula -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH-, -CH2-CH2-.
Description
Derivados de azol útiles como agentes
antifúngicos con interacción reducida con citocromos
metabólicos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula general (I), las formas N-óxido de los mismos,
las sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables y
los isómeros estereoquímicos de los mismos, que son útiles como
agentes antifúngicos; a las composiciones farmacéuticas que
contienen dichos compuestos como principio activo; a procedimientos
para producir dichos compuestos y a las composiciones farmacéuticas
asociadas.
Se han descrito numerosos derivados de
1H-imidazol y
1H-1,2,4-triazol y se han usado por
sus propiedades antifúngicas. En particular, se han descritos en la
patente de EE.UU. 4.144.346 derivados del tipo
1-(1,3-dioxolan-2-il)metil-1H-imidazoles
y en la patente de EE.UU. 4.267.179
1H-1,2,4-triazoles, mientras que se
han descrito otros del tipo
1-(4-fenil-1-piperazinil-ariloximetil-1,3-dioxolan-2-il)metil-1H-imidazoles
y 1H-1,2,4-triazoles.
El itraconazol, uno de los agentes antifúngicos
más ampliamente usado en la práctica clínica, pertenece a esta
clase de moléculas; en el itraconazol, como en otros agentes
antifúngicos, hay un resto de diclorofenilo (o difluorofenilo)
unido en la posición 2 del anillo de dioxolano.
El documento EP0958289 describe un derivado de
azol con actividad antifúngica en el que uno de los sustituyentes
del grupo dioxolano es un fenilo.
Después, el documento EP0237963 describe un
derivado de azol adicional, en el que el grupo Ar del dioxolano
puede ser un heterociclo aromático que contiene un átomo de
azufre.
Ahora los autores de la invención han
descubierto una nueva clase de moléculas antifúngicas en las que un
resto heteroaromático está unido en la posición 2 del anillo de
dioxolano; esta nueva clase de moléculas, aunque retienen las
propiedades antifúngicas de las moléculas previas, interaccionan en
menor medida con algunos citocromos metabólicos; esta
característica es indicativa de un mejor perfil toxicológico y una
menor interacción con otros fármacos. Además, las moléculas
proporcionadas por la presente invención tienen una buena
solubilidad en agua y se pueden formular y administrar por vía oral
y/o parenteral más fácilmente.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de 1H-imidazol y
1H-1,2,4-triazol que tienen la
fórmula
las sales de los mismos con ácidos
farmacéuticamente aceptables, las formas de N-óxido de los mismos y
los isómeros estereoquímicos de los mismos, en los
que:
A es N o CH;
Het es un radical heterocíclico aromático que
contiene uno o más átomos de O ó N, opcionalmente sustituido con
uno o más anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros; dicho radical se
puede seleccionar, por ejemplo, de entre: piridinas, piridazinas,
pirazinas, pirimidinas, tiofenos, oxazoles, tiazoles, pirroles,
pirazoles, imidazoles, triazoles y cualesquiera derivados de
condensación que tienen dos o más anillos o con uno o más anillos de
benceno;
B es un alcanoilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono (por ejemplo, formilo, acetilo, propanoilo, etc.) o
es
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en la
que:
R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido
en una o más posiciones con grupos de tipo hidroxilo;
R2 y R3, considerados por separado, pueden ser
hidrógeno o un alquilo con 1-4 átomos de carbono o,
considerados juntos, pueden ser un radical divalente de fórmula
-CH=N-, -N=CH-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-.
Aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R1
es hidrógeno pueden dar lugar a formas tautómeras, que también
están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
además en forma hidratada y/o solvatada y dichas formas también
están dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención también proporciona el uso
de los compuestos de fórmula (I), tanto como una mezcla de isómeros
estereoquímicos como en forma de los isómeros individuales aislados,
como principios activos solos o en combinación con otros
medicamentos para producir composiciones farmacéuticas destinadas al
tratamiento de afecciones de origen micótico (tales como por
ejemplo la candidiasis vaginal) mediante la administración tópica
y/o sistémica.
Los compuestos proporcionados por la presente
invención se pueden preparar mediante la unión de los productos
intermedios de fórmula (III),
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en la que A y Het son como se han
definido antes, con productos intermedios de fórmula
(IV),
en la que B es como se ha definido
antes.
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El grupo hidroxilo de los productos intermedios
(III) se puede convertir en un grupo activado (tosilo, mesilo,
triflato, etc.) por procedimientos conocidos para el experto en la
materia.
Los productos intermedios de fórmula (III) se
pueden preparar usando procedimientos conocidos para el experto en
la materia; por ejemplo, partiendo de los correspondientes derivados
de bromoacetilo heteroaromáticos, se puede seguir el procedimiento
descrito en el esquema 1 mostrado a continuación.
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Esquema
1
Los productos intermedios de fórmula (IV) están
disponibles en el comercio, o se pueden preparar mediante
procedimientos sintéticos conocidos.
Basándose en la fórmula (I) es evidente que los
compuestos proporcionados por la presente invención contienen al
menos dos átomos de carbono asimétricos, específicamente los átomos
en las posiciones 2 y 4 del anillo de dioxolano; por consiguiente,
dichos compuestos pueden existir en diferentes formas
estereoisómeras, las cuales individualmente o en una mezcla, están
dentro del alcance de la presente invención. Con respecto al anillo
de dioxolano, se pueden distinguir dos formas regioisómeras,
comprendiendo cada una forma una pareja de enantiómeros, las cuales
de acuerdo con las normas establecidas en la C.A. Index Guide,
sección IV, página 85 (1972), se indican respectivamente como la
forma cis y la forma trans. Las dos formas racémicas se pueden
obtener por separado usando procedimientos conocidos para el experto
en la materia. Los procedimientos que se pueden usar de forma útil,
incluyen la cristalización selectiva y la separación cromatográfica.
Dichos procedimientos también se pueden aplicar de forma útil
durante la producción de los productos intermedios de fórmula
(III), una vez establecida la configuración estereoquímica del
anillo de dioxolano; en algunos casos, dependiendo de la naturaleza
del grupo heterocíclico, pueden producirse reacciones secundarias
regioselectivas que dan como resultado la eliminación de una de las
dos formas. Esto ocurre, por ejemplo, cuando el núcleo
heterocíclico consiste en 2-piridina; en este caso,
durante la activación de los productos intermedios (III), la forma
trans se somete a una reacción regioselectiva intramolecular que
facilita su eliminación de la mezcla de reacción (véase el esquema
2)
Esquema
2
Los isómeros ópticos de las dos formas
regioisómeras (cis(+), cis(-), trans(+) y trans(-)) a su vez se
pueden obtener por separado, preferiblemente tan pronto como
durante la preparación de los productos intermedios de fórmula
(III) usando procedimientos conocidos para el experto en la
materia.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los
mismos farmacéuticamente aceptables son agentes terapéuticos
valiosos para tratar infecciones fúngicas y bacterianas. Estos
compuestos de hecho han demostrado una considerable actividad
antifúngica, tanto in vitro como in vivo, frente a
diferentes especies de hongos, tales como Candida albicans,
Candida glabrata, Candida parapsilosis, Aspergillus
fumigatus.
Otra característica positiva de los compuestos
de fórmula (I) se refiere a su actividad limitada en la inhibición
de diferentes enzimas metabólicas (por ejemplo los citocromos
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) que, en contraste, son
inhibidos con frecuencia por otros agentes antifúngicos de tipo
azol. De hecho, la inhibición de dichas enzimas subyace en
diferentes efectos tóxicos e interacciones con otros fármacos que
presentan algunos fármacos de esta clase.
Los datos obtenidos en los experimentos
descritos a continuación demuestran la potencia antifúngica y
antibacteriana de algunos compuestos de fórmula (I) y su pequeña
inhibición de los citocromos más importantes; estos ejemplos están
destinados a ilustrar simplemente la utilidad de esta clase de
compuestos, pero no limitan el alcance de la presente invención,
sea con respecto al tipo de microorganismos que pueden combatirse de
forma eficaz ni con respecto al alcance descriptico de la fórmula
general (I).
Experimento
A
La actividad antifúngica de los compuestos de
fórmula (I) se determinó usando diferentes cepas de levaduras y
hongos filamentosos. El valor de CI_{50} (concentración mínima que
produce aproximadamente 50% de inhibición) se determinó usando el
procedimiento de microdilución en fase líquida como se especifica en
los documentos M27 (1997) y M38-P (1998) de NCCLS
(National Committee for Clinical Laboratory Standards). La tabla nº
1 presenta los valores de CI_{50} (mg/ml) para algunos de los
compuestos de la invención.
Experimento
B
La inhibición de la actividad enzimática de las
isoformas más significativas de los citocromos humanos por los
compuestos de fórmula (I) se midió usando sustratos específicos que
se hacen fluorescentes como resultado de la acción metabólica de
una isoforma de citocromo particular. Las isoenzimas individuales
(Gentest) y los respectivos sustratos se incubaron en placas de 96
pocillos en tampón que contenía NADH a 37ºC en presencia o ausencia
del compuesto que se investigaba. Al completarse el experimento, las
placas se leyeron a las longitudes de onda adecuadas en un
instrumento "Fluoroskan Ascent", se calcularon los valores de
CI_{50} (concentración mínima para dar aproximadamente 50% de
inhibición). También se evaluó el grado de inhibición de cada
isoenzima individual por inhibidores conocidos como un control
positivo.
La tabla nº 2 presenta los valores de CI_{50}
(\muM) obtenidos para algunos de los compuestos de la
invención.
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Experimento
C
Se inoculó a ratones CD1 inmunocompetentes
(aproximadamente 20 g) una cepa de Candida albicans de origen
clínico, en la que se había investigado previamente su
susceptibilidad in vitro al itraconazol (procedimiento
estándar de NCCLS) y su DL_{50} en ratones.
El aislado de C. albicans se cultivó
durante 24 h en caldo de dextrosa y levadura. Las blastoesporas se
recuperaron por centrifugación, se lavaron repetidamente en
disolución salina estéril y el inóculo se ajustó a la concentración
deseada. El inóculo se verificó por un recuento posterior de UFC/ml
de las placas Sabouraud.
Después los ratones se inocularon por vía
intravenosa (0,2 ml/ratón).
24 horas después de la inoculación con C.
albicans, los animales se repartieron aleatoriamente en los
siguientes grupos de tratamiento (10 ratones/grupo):
1. Itraconazol: 50 mg/kg/día (dos tratamientos
de 25 mg/kg dos veces al día, a intervalos de 12 horas)
2. Compuesto que se está investigando: 50
mg/kg/día (dos tratamientos de 25 mg/kg dos veces al día, a
intervalos de 12 horas)
3. Compuesto que se está investigando: 10
mg/kg/día (dos tratamientos de 5 mg/kg dos veces al día, a
intervalos de 12 horas)
4. Control (placebo).
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Los compuestos se administraron por vía oral
(suspensión en PEG 200, 0,2 ml/ratón) durante 10 días consecutivos
y se observó a los animales hasta el día 30. Las curvas de
supervivencia entre los diferentes grupos de tratamiento y entre
estos grupos y el grupo de control, se evaluaron usando el método de
Kapalan-Meier.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren
el alcance de la presente invención y no debe considerarse que la
limitan de ninguna forma.
Se disolvieron 100 g de
2-acetilpiridina en 366 ml de ácido bromhídrico al
33% en ácido acético; la disolución se calentó a 40ºC y se añadió
una disolución de 264 g de tribromuro de piridinio en 500 ml de
ácido acético. La mezcla se mantuvo a 40ºC durante la noche.
La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado
se separó por filtración y se lavó con 200 ml de ácido acético. El
precipitado se volvió a suspender en 400 ml de THF, después se
separó por filtración y se secó dando 200 g de hidrobromuro de
2-bromoacetil-piridina (rendimiento
87%).
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Se disolvieron 316 ml de glicerol en 2 litros de
tolueno y se añadieron 13,6 g de ácido
p-toluenosulfónico y 195 g de hidrobromuro de
2-bromoacetil-piridina a esta
disolución.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 24 horas, con eliminación del agua presente en el azeótropo.
Una vez enfriada la mezcla a temperatura ambiente, se añadieron 2
litros de NaHCO_{3}, la mezcla de dos fases se agitó durante 5
minutos y después se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo
6 veces con 600 ml de tolueno, se combinaron las fases orgánicas,
se deshidrataron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron hasta
sequedad a presión reducida, dando 80 g de
(cis/trans)-2-(piridin-2-il)-2-bromometil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano
(rendimiento 42%).
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Se disolvieron 80 g de
(cis/trans)-2-(piridin-2-il)-2-bromometil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en la sección previa, y 47 ml de piridina en 800 ml de
cloruro de metileno; se añadieron 34 ml de cloruro de benzoilo
disueltos en 200 ml de cloruro de metileno a la disolución, la cual
se enfrió en un baño de hielo. Una vez completada la adición, la
mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la
noche, después se lavó 2 veces con 500 ml de NaHCO_{3} al 5%. La
fase orgánica se deshidrató con Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta
sequedad.
El producto bruto se purificó en una columna de
gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en
n-hexano (de 10 a 40%). Se obtuvieron 22,1 g de
cis(\pm)-2-(piridin-2-il)-2-bromometil-4-benzoximetil-1,3-dioxolano
(rendimiento 19,9%). También se obtuvieron 41,2 g del producto
"trans" para dar un total de 63,3 g de
2-(piridin-2-il)-2-bromometil-4-benzoximetil-1,3-dioxolano
(rendimiento global 57%).
TLC (hexano/acetato de etilo; 1:1 vol/vol): Rf
para el regioisómero cis = 0,55, Rf para el regioisómero trans =
0,64.
Se disolvieron 6 g de
cis(\pm)-2-(piridin-2-il)-2-bromometil-4-benzoximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en la sección previa, en 100 ml de DMF, se añadieron 3,4 g
de sal de potasio del 1,2,4-triazol a la disolución,
y la mezcla se calentó a 130ºC durante 24 horas. El disolvente se
separó a presión reducida, el residuo se diluyó con 130 ml de
THF/agua (5:1; vol/vol) y 20,4 ml de NaOH al 32%, y la mezcla se
calentó a reflujo durante 3 horas. Una vez enfriada la mezcla de
reacción, se separaron las fases presentes y la fase acuosa básica
se extrajo 3 veces con 20 ml de THF. Las fases orgánicas combinadas
se deshidrataron y se evaporaron. El residuo obtenido se volvió a
disolver con 200 ml de THF y los sólidos sin disolver se separaron
por filtración.
La disolución se evaporó y el residuo se
purificó en una columna de gel de sílice, llevándose a cabo la
elución con una mezcla de acetato de etilo/metanol (85:15;
vol/vol). El producto secundario
cis(\pm)-2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-4-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano
(TLC en AcOEt/MeOH 8/2; Rf=0,12) se separó en esta etapa de
purificación y se obtuvieron 2,98 g de
cis(\pm)-2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano
(TLC en AcOEt/MeOH 8/2; Rf=0,27) (rendimiento 71%).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,68 (d 1H); 8,1 (s 1H);
7,9 (s 1H); 7,72 (ddd 1H); 7,58 (dd 1H); 7,3 (ddd 1H); 4,95 (dd
1H); 4,7 (dd 1H); 4,3 (m 1H); 4 (dd 1H); 3,7 (m 3H); 3,32 (dd 1H)
ppm.
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo nº 1 y usando 4-acetilpiridina, se obtuvo el
producto intermedio
cis(\pm)-2-(piridin-4-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano.
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,6 (d 2H); 8,1 (s 1H);
8,0 (s 1H); 7,2 (d 2H); 4,9 (t 1H); 4,5 (s 2H); 4,2 (m 1H); 3,8 (m
1H); 3,6 (m 1H); 3,1 (m 2H) ppm.
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo nº 1 y usando la 3-acetilpiridina, se obtuvo
el producto intermedio
cis(\pm)-2-(piridin-3-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano.
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,55 (m 2H); 8,4 (s 1H);
7,9 (s 1H); 7,7 (m 1H); 7,2 (m 1H); 4,85 (t 1H); 4,65 (s 2H); 4,0
(m 1H); 3,8 (m 1H); 3,6 (m 1H); 3,25 (m 1H); 3,1 (m 1H) ppm.
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo nº 1 y usando el 2-acetiltiazol, se obtuvo
el producto intermedio
cis(\pm)-2-(tiazol-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano.
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3}) = 8,2 (d 1H); 7,9 (m 2H);
7,4 (d 1H); 5,05 (d 1H); 4,8 (m 1H); 4,45 (m 1H); 4,15 (t 1H); 3,85
(m 3H); 3,3 (dd 1H) ppm.
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Se añadieron 3 g de lipasas de Pseudomonas
cepacia (PCL) a una disolución de 5 g de
cis(\pm)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido como se ha descrito en el ejemplo nº 1, y 17 ml de acetato
de vinilo en 100 ml de diclorometano. La suspensión se agitó
durante 7 días, siguiéndose cualquier cambio en la reacción por HPLC
con una columna quiral (Chiralcel OJ, eluyente
etanol/n-hexano 55:45).
La enzima se separó por filtración y la
disolución se concentró y se introdujo en una columna de gel de
sílice (eluyente diclorometano/metanol, 95:5). Se aislaron 1,5 g de
cis(-)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano.
([\alpha]_{D}^{25^{o}C}=-13,6
(c=2,3; EtOH); ee=85%).
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Se hidrolizaron 4 g de
cis(\pm)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-acetoximetil-1,3-dioxolano,
obtenido del ejemplo nº 5, parcialmente enriquecido en el isómero
cis(+), con NaOH en metanol dando 3 g de
cis(+)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano
con un exceso enantiomérico de 37%. Este último se disolvió en 80
ml de diclorometano y se añadieron 4 g de PCL y 15 ml de acetato de
vinilo a la disolución. La suspensión se agitó durante 30 horas,
siguiéndose cualquier cambio en la reacción por HPLC con una
columna quiral (Chiralcel OJ, eluyente
etanol/n-hexano 55:45).
La enzima se separó por filtración y la
disolución se concentró y se introdujo en una columna de gel de
sílice (eluyente diclorometano/metanol, 95:5). Se aislaron 1,24 g
de
cis(+)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-acetoximetil-1,3-dioxolano.
El éster se hidrolizó con NaOH en metanol y el residuo se purificó
en una columna de gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol,
97:3) dando 1,05 g de
cis(+)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano
([\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+14,0
(c=2,1; EtOH); ee=82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener diferentes productos
intermedios de fórmula (IV) en el comercio (p. ej.,
4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,R/S)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
Nosch Labs, Hyderabad, India) o se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos conocidos (véase, por ejemplo la patente de EE.UU.
4.267.179). Los enantiómeros individuales de los productos
intermedios (IV) que contienen un centro quiral se pueden preparar
usando reaccionantes quirales específicos como se muestra en los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Se añadieron 5 g del éster de
(1,R)-1-metilpropilo del ácido
4-toluenosulfónico a una suspensión de 6 g de
4-{4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
y 1,12 g de KOH en 150 ml de DMSO. La mezcla de reacción se agitó a
40ºC durante 4 días, después de los cuales la disolución se vertió
en 400 ml de agua y el precipitado se separó por filtración y se
secó. El sólido se suspendió en 200 ml de cloruro de metileno y la
fracción insoluble se separó por filtración; la disolución filtrada
se evaporó y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice
(eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol, 98:2, vol/vol), dando 3,2 g de
4-{4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,S)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(rendimiento 51%).
B) Se disolvieron 3,2 g de
4-{4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,S)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
obtenidos en la sección anterior, en 33 ml de ácido bromhídrico al
48% y la disolución se calentó a reflujo durante 6 h. Tras
completarse, la mezcla se enfrió, el producto cristalizado se
recogió por filtración; el sólido se disolvió en 100 ml de
metanol/agua (1:1, vol/vol) y la disolución se saturó por adición de
NaHCO_{3} sólido. La suspensión se diluyó con 70 ml de agua y se
extrajo 3 veces con 80 ml de cloruro de metileno. Las fases
orgánicas combinadas se deshidrataron y se evaporaron hasta
sequedad. El residuo se suspendió en 70 ml de éter de
terc-butilo y metilo y se agitó durante 15 minutos; el sólido
se separó por filtración dando 2,1 g de
4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,S)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(rendimiento 73%).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (DMSO-d_{6})= 8,88 (s
1H); 8,34 (s 1H); 7,5 (d 2H); 7,1 (d 2H); 6,88 (d 2H); 6,7 (d 2H);
4,12 (m 1H); 3,33 (m 4H); 3,1 (m 4H); 1,7 (m 2H); 1,3 (d 3H); 0,8
(t 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo nº 7 y usando el éster de
(1,S)-1-metilpropilo del ácido
4-toluenosulfónico, se obtuvo el producto intermedio
4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,R)-1-metil-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(rendimiento 73%).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (DMSO-d_{6})= 8,88 (s
1H); 8,34 (s 1H); 7,5 (d 2H); 7,1 (d 2H); 6,88 (d 2H); 6,7 (d 2H);
4,12 (m 1H); 3,33 (m 4H); 3,1 (m 4H); 1,7 (m 2H); 1,3 (d 3H); 0,8
(t 3H).
Se disolvieron 2,72 g de
cis(\pm)-2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroxi-metil-1,3-dioxolano
en 8,16 ml de piridina y la disolución se enfrió en un baño de
hielo. Se añadieron 2,36 g de cloruro de
4-toluenosulfonilo en porciones a la disolución, y
una vez completada la adición, la mezcla de reacción se ajustó a
temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La
mezcla de reacción después se diluyó con 100 ml de acetato de etilo
y se lavó primero con 50 ml de NaHCO_{3} al 5% y después con 50 ml
de agua.
La fase orgánica se deshidrató con
Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto
obtenido de esta forma se purificó en una columna de gel de sílice
(eluyente acetato de etilo/metanol, 10:1, vol/vol), dando 3,34 g de
4-toluenosulfonato de
cis(\pm)-[2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-ilmetilo]
(rendimiento 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 0,818 g de terc-butilato de
potasio a una disolución de 2,835 g de
2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil}-2-(1-(R,S)metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona
en 60 ml de DMF. Después de 5 minutos, se añadió una disolución de
3 g de 4-toluenosulfonato de
cis(\pm)-[2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metilo],
obtenido en la sección previa, en 60 ml de DMF. La mezcla de
reacción se ajustó a 130ºC y se agitó durante 3 horas, después de
lo cual el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
volvió a suspender con 60 ml de NaOH 1 N; la mezcla se extrajo 3
veces con 120 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se
filtraron y se lavaron 2 veces con 60 ml de NaOH 1 N y después con
120 ml de NaCl al 5%. La fase orgánica se deshidrató y se evaporó a
presión reducida, el residuo se suspendió en 13,5 ml de
etilmetilcetona, y la suspensión se agitó durante 1 hora. Tras
completarse, el sólido se recuperó por filtración y se secó, dando
1,275 g de
cis(\pm)-4-{4-[4-{4-[2-(piridin-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}piperazin-1-il]-fenil)-2-[(1,R/S)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(rendimiento 28%; p.f.= 166-167ºC).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,72 (d 1H); 8,22 (s 1H);
7,91 (s 1H); 7,75 (ddd 1H); 7,60 (m 2H); 7,37 (m 3H); 6,92 (m 6H);
4,82 (s 2H); 4,45 (m 1H); 4,3 (m 1H); 4,03 (dd 1H); 3,82 (m 2H);
3,78 (m 9H); 1,78 (m 2H); 1,39 (d 3H); 0,91 (t 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo nº 9 y usando el
cis(\pm)-2-(piridin-4-il)-2-(1,2,4-triazol-1
-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en el ejemplo nº 2, se obtuvo el producto
cis(\pm)-4-{4-[4-{4-[2-(piridin-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2-(1-(R,S)metilpropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(p.f.= 168-172ºC).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,65 (d 2H); 8,20 (s 1H);
7,95 (s 1H); 7,60 (s 1H); 7,45 (m 4H); 6,90 (m 5H); 6,75 (d 1H);
4,52 (s 2H); 4,3 (m 2H); 4,1 (m 1H); 3,85 (m 3H); 3,3 (m 8H); 1,75
(m 2H); 1,40 (d 3H); 0,90 (t 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo nº 9 y usando el
cis(\pm)-2-(piridin-3-il)-2-(1,2,4-triazol-1
-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en el ejemplo nº 3, se obtuvo el producto
cis(\pm)-4-{4-[4-{4-[2-(piridin-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2-(1-(R,S)metilpropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(p.f.= 166-167ºC).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,80 (s 1H); 8,65 (d 1H);
8,24 (s 1H); 7,92 (s 1H); 7,82 (d 1H); 7,62 (s 1H); 7,38 (m 3H);
6,99 (m 4H); 6,8 (d 2H); 4,56 (s 2H); 4,33 (m 2H); 3,38 (m 3H); 3,42
(m 9H); 1,78 (m 2H); 1,39 (d 3H); 0,90 (t 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo nº 9 y usando el
cis(\pm)-2-(tiazol-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en el ejemplo nº 4, se obtuvo el producto
cis(\pm)-4-{4-[4-{4-[2-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2-(1-(R,S)metilpropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(p.f.= 155ºC desc.).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,2 (s 1H); 7,9 (m 2H);
7,61 (s 1H); 7,42 (m 3H); 6,99 (m 4H); 6,80 (d 2H); 4,90 (s 2H);
4,58 (m 1H); 4,25 (m 2H); 3,81 (m 2H); 3,38 (m 10H); 1,75 (m 2H);
1,37 (d 3H); 0,89 (t 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo nº
9, se usaron el producto intermedio
cis(-)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en el ejemplo nº 5, y el producto intermedio
4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,S)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
obtenido en el ejemplo nº 7, para obtener la
cis(-)-4-{4-[4-{4-[2-(piridin-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-piperazin-1-il]-fenil}-2-[(1,S)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
HPLC quiral [Chiralcel OJ (4,6x250 mm); eluyente
etanol/hexano (75:25, vol/vol); 0,6 ml/min]: Rt = 91,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo nº
9, se usaron el producto intermedio
cis(+)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en el ejemplo nº 6, y el producto intermedio
4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,S)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
obtenido en el ejemplo nº 7, para obtener la
cis(+)-4-{4-[4-{4-[2-(piridin-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-piperazin-1-il]-fenil}-2-[(1,S)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
HPLC quiral [Chiralcel OJ (4,6x250 mm); eluyente
etanol/hexano (75:25, vol/vol); 0,6 ml/min]: Rt = 119,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo nº
9, se usaron el producto intermedio
cis(-)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en el ejemplo nº 5, y el producto intermedio
4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,R)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
obtenido en el ejemplo nº 8, para obtener la
cis(-)-4-{4-[4-{4-[2-(piridin-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-piperazin-1-il]-fenil}-2-[(1,R)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
HPLC quiral [Chiralcel OJ (4,6x250 mm); eluyente
etanol/hexano (75:25, vol/vol); 0,6 ml/min]: Rt = 68,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo nº
9, se usaron el producto intermedio
cis(+)2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
obtenido en el ejemplo nº 6, y el producto intermedio
4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]fenil}-2,4-dihidro-2-[(1,R)-1-metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
obtenido en el ejemplo nº 8, para obtener la
cis(+)-4-{4-[4-{4-[2-(piridin-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}piperazin-1-il]-fenil}-2-[(1,R)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
HPLC quiral [Chiralcel OJ (4,6x250 mm); eluyente
etanol/hexano (75:25, vol/vol); 0,6 ml/min]: Rt = 79,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Se disolvieron 0,1 g de
4-toluenosulfonato de
cis(\pm)-[2-(piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metilo],
obtenido como se ha descrito en la sección A) del ejemplo nº 9, en 4
ml de cloruro de metileno anhidro y se añadieron en porciones 48 mg
de ácido meta-cloroperbenzoico a la disolución que
se había enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente y el
residuo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente:
gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol, 8:2,
vol/vol), dando 100 mg de 4-toluenosulfonato de
cis(\pm)-[2-(1-oxi-piridin-2-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metilo]
(rendimiento 62%).
B) Procediendo como se ha descrito en la sección
B) del ejemplo nº 9 y usando el producto intermedio activado
obtenido en la sección precedente, se obtuvo la
cis(\pm)-4-{4-[4-{4-[2-(1-oxi-piridin-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}piperazin-1-il]-fenil}-2-[(1,R/S)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(p.f. = 206-210ºC).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,3 (d 1H); 8,25 (s 1H);
7,9 (s 1H); 7,65 (s 1H); 7,6 (d 1H); 7,45 (d 2H); 7,3 (m 2H); 7,05
(d 2H); 6,95 (d 2H); 6,85 (d 2H); 5,25 (dd 2H); 4,5 (m 1H); 4,40 (m
1H); 4,30 (m 1H); 4,10 (m 1H); 4,05 (m 1H); 3,95 (m 1H); 3,70 (in
1H); 3,4 (m 4H); 3,25 (m 4H); 1,70 (m 2H); 1,40 (d 3H); 0,90 (t
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo nº
17 y usando el producto intermedio activado
4-toluenosulfonato de
cis(\pm)-[2-(piridin-4-il)-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-ilmetilo],
obtenido como se ha descrito en el ejemplo nº 2, se obtuvo la
cis(\pm)-4-{4-[4-{4-[2-(1-oxi-piridin-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}piperazin-1-il]-fenil}-2-[(1,R/S)-1-metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(p.f.= 213-216ºC).
RMN ^{1}H (200 MHz):
\delta (CDCl_{3})= 8,25 (s 1H); 8,15 (d 2H);
7,95 (s 1H); 7,60 (s 1H); 7,45 (d 2H); 7,35 (d 2H); 7,15 (d 2H);
6,90 (d 2H); 6,65 (d 2H); 4,5 (s 2H); 4,3 (m 2H); 4,1 (m 1H); 3,9 (m
3H); 3,35 (m 4H); 3,25 (m 4H); 1,8 (m 2H); 1,40 (d 3H); 0,90 (t
3H).
Claims (11)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en derivados de azol que tienen la estructura general
incluyendo las sales de los mismos
con ácidos farmacéuticamente aceptables, las formas de N-óxido de
los mismos y los isómeros estereoquímicos de los mismos, en los
que:
A es N o CH;
Het es un radical heterocíclico aromático que
contiene uno o más átomos de O ó N opcionalmente sustituido con uno
o más anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros;
B es un alcanoilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono o es
en el
que:
R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido
en una o más posiciones con grupos hidroxilo;
R2 y R3, considerados por separado, son
hidrógeno o un alquilo con 1-4 átomos de carbono o,
considerados juntos, son un radical divalente de fórmula -CH=N-,
-N=CH-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que A) es un átomo de nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el Het se selecciona de
entre piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, tiofeno, oxazol,
tiazol, pirrol, pirazol, imidazol, triazol y cualquiera de los
correspondientes derivados de condensación que tienen dos o más
anillos o con uno o más anillos de benceno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que B) es formilo, acetilo
o propanoilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que B tiene la fórmula:
en la que R1 es hidrógeno o un
resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono y opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
grupos
hidroxilo.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
cis-4-{4-[4-{4-[2-(2-piridinil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2-(1-metil)-propil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
las sales del mismo con ácidos farmacéuticamente aceptables y los
isómeros estereoquímicos del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6, para usar como un
medicamento.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6, para producir una formulación
farmacéutica para tratar infecciones fúngicas y bacterianas.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para
tratar infecciones por Candida albicans, Candida glabrata,
Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus.
10. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6,
solo o en combinación con al menos otro principio activo, junto con
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o sustancias
auxiliares.
11. Un procedimiento para producir un compuesto
de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que
se hace reaccionar un compuesto de fórmula III
en la que: A es N o CH, y Het es un
radical heterocíclico aromático que contiene uno o más átomos de O ó
N, opcionalmente sustituido con uno o más anillos aromáticos de 5 ó
6
miembros;
con un compuesto de fórmula
en la que: B es un alcanoilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
es
en el que: R1 es hidrógeno o un
alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono
y opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos
hidroxilo; R2 y R3, considerados por separado, son hidrógeno o un
alquilo con 1-4 átomos de carbono o, considerados
juntos, son un radical divalente de fórmula -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-.
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