ES2346964T3 - Derivados del acido hidroxamico. - Google Patents

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ES2346964T3 ES03735343T ES03735343T ES2346964T3 ES 2346964 T3 ES2346964 T3 ES 2346964T3 ES 03735343 T ES03735343 T ES 03735343T ES 03735343 T ES03735343 T ES 03735343T ES 2346964 T3 ES2346964 T3 ES 2346964T3
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Wolfgang Miltz
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C8-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior; X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C4-C18, aril C4-C18-alquilo inferior, hidroxi, -OR5, SR5 o -NR6R7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior en el que R5 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18 y R6 y R7 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18; Z es -CH2-, -CHR8-, -O-, -S-, o -N(R8)- en el que R8 es H, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18, aril C4-C18-alcoxicarbonilo inferior o aril C4-C18-oxicarbonilo, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior; A es hidrógeno, -CR10R11-Q-R12, -C(O)-Q-R12 o -C(S)-Q-R12 en el que R10 y R11 son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior, Q es NR8-, -S- o -O-, en el que R8 es como se define anteriormente, y R12 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, arilo C4-C18, aril C4-C18-alquilo inferior, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, arilo C4-C18 o aril C4-C18-alcoxi inferior; y R3 y R4 es H o alquilo inferior; y n es 0 ó 1, o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo, en el que el término "inferior" referido más arriba y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, y (como no ramificado) uno o dos átomos de carbono; un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior (o alquiloxi) contiene 1-7 átomos de carbono. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y ciloalquil-alquiloxi inferior.

Description

Derivados del ácido hidroxámico.
Esta invención se refiere a nuevos derivados del ácido hidroxámico y a su uso como fármacos, por ejemplo inhibiendo metaloproteinasas de la matriz, tales como colagenasa, e inhibiendo la producción de TNF, particularmente para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por la sobreproducción de o sobresensibilidad a TNF\alpha.
El documento WO9722587 describe derivados del ácido hidroxámico de estructura diferente que muestran propiedades farmacéuticas similares.
En consecuencia, la invención proporciona compuestos de Fórmula I
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1 
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en la que
R_{1} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, hidroxi, -OR_{5}, SR_{5} o -NR_{6}R_{7}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior
en el que
R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}
y
R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18};
Z es -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -O-, -S-, o -N(R_{8})-
en el que
R_{8} es H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alcoxicarbonilo inferior o aril C_{4}-C_{18}-oxicarbonilo, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
A es hidrógeno, -CR_{10}R_{11}-Q-R_{12}, -C(O)-Q-R_{12} o -C(S)-Q-R_{12}
en el que
R_{10} y R_{11} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior,
Q es NR_{8}-, -S- o -O-, en el que R_{8} es como se define anteriormente, y
R_{12} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{6}, arilo C_{4}-C_{18} o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior; y
R_{3} y R_{4} son independientemente H o alquilo inferior
n es 0 ó 1,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y escindibles de los mismos, y sales de adición de ácidos de los mismos.
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Preferiblemente, R_{1} es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, preferiblemente con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C_{4}-C_{8}-alcoxi inferior.
R_{1} como alquilo inferior es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} inferior, por ejemplo metilo, etilo o propilo, opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente, por ejemplo con fenil-alcoxi inferior, por ejemplo como benciloximetilo.
R_{1} como cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{6}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
X es preferiblemente halógeno, ciano, alquilo inferior sustituido con halo (por ejemplo trifluorometilo), alquilo inferior, o alcoxi inferior, estos dos últimos están independientemente de forma opcional sustituidos con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
X como halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo, y es preferiblemente flúor o cloro.
X como alquilo inferior es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} inferior, por ejemplo metilo o etilo, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
X como alcoxi inferior es preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4} inferior, por ejemplo metoxi, o etoxi, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
Z es preferiblemente -CH_{2}- o -N(R'_{8})- en el que R'_{8} es H, alquilo inferior, arilo C_{4}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxicarbonilo inferior o aril C_{4}-C_{8}-oxicarbonilo.
Z como -N(R'_{8})- es preferiblemente
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2 
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A es preferiblemente H o -C(O)-Q'-R_{12}' en el que
Q' es S o O, y R_{12}' es un alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{4}-C_{8},
R_{3} y R_{4} son preferiblemente H.
n es preferiblemente 1.
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De este modo, en una realización preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula II
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3
en la que
R_{1}' es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C_{4}-C_{8}-alcoxi inferior;
X' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior;
Z' es -CH_{2}- o N(R'_{8})-, en el que R'_{8} es H, alquilo inferior, arilo C_{4}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi-carbonilo inferior o aril C_{4}-C_{8}-oxicarbonilo;
A' es H o -C(O)-Q'-R_{12}', en el que Q' es -S- o -O- y R_{12}' es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o arilo C_{4}-C_{8}, y
ésteres farmacéuticamente aceptables y escindibles de los mismos, y sales de adición de ácidos de los mismos.
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En compuestos de Fórmula II particularmente preferidos, los sustituyentes R_{1}', X', Z', Q' y R_{12}' tienen los siguientes significados, independientemente o en cualquier combinación lógica de los mismos:
R_{1}' es etilo, hidroximetilo o benciloximetilo.
X' es halógeno, por ejemplo cloro, o alcoxi inferior, por ejemplo metoxi.
Z' es
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-CH_{2}-, o N-BOC.
A' es H o -C(O)-Q''-R''_{12}
en el que
Q'' es O, y
R''_{12} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, iso-butilo, ciclopropilmetilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 3-isopropoxi-propilo, 2-metoxi-1-metil-etilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etilo, bencilo, 4-fluorofenilo, 2-hidroxipropilo, 2-metoxi-1-metil-etilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-feniletilo, fenilo, feniletilo, y 2-hidroxi-propilo.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber, sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris-(hidroximetil)-metilamonio.
De forma similar, también son posibles sales de adición de ácidos, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, con tal de que un grupo básico, tal como piridilo, forme parte de la estructura.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, derivados de ésteres que son convertibles mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas en los ácidos carboxílicos libres de fórmula I. Tales ésteres son por ejemplo ésteres de alquilo inferior (tales como el éster metílico o etílico), ésteres de carboxi-alquilo inferior tales como el éster carboximetílico, ésteres nitrooxi-alquilo inferior (tales como el éster 4-nitrooxibutílico), y similares.
Los compuestos de fórmulas I y II, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos. Los diastereómeros y enantiómeros resultantes están englobados por la actual invención. Preferiblemente, sin embargo, por ejemplo para uso farmacéutico según la invención, los compuestos de fórmulas I y II se proporcionan en forma epimérica pura o sustancialmente pura, por ejemplo como composiciones en las que los compuestos están presentes en una forma que comprende al menos 90%, por ejemplo preferiblemente al menos 95% de un epímero individual (es decir, que comprende menos de 10%, por ejemplo preferiblemente menos de 5% de las otras formas epiméricas).
Se prefieren los compuestos de fórmula I' y fórmula I''
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en las que los símbolos son como se definen anteriormente.
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Más arriba y en cualquier otra parte en la presente descripción, los siguientes términos tienen los significados dados a continuación:
El término "inferior" referido más arriba y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 y (como no ramificado) uno o dos átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o isobutilo.
Un grupo alcoxi inferior (o alquiloxi) contiene preferiblemente 1-7 átomos de carbono, ventajosamente 1-6 átomos de carbono, y representa, por ejemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, preferiblemente metoxi. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y ciloalquil-alquil-oxi inferior.
Halógeno (halo) representa preferiblemente cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo.
Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico.
Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo, fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido con uno, dos o tres radicales como se definen aquí anteriormente.
Se prefiere como arilo carbocíclico a naftilo, fenilo o fenilo mono- o di-sustituido como se define aquí anteriormente.
Arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo, piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquiera de dicho radical sustituido, especialmente mono- o disustituido, como se define aquí anteriormente.
Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido con alquilo inferior que contiene 3 a 8 carbonos anulares y es ventajosamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente.
Amino puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo con alquilo inferior.
Heterociclilo representa un hidrocarburo cíclico saturado que contiene uno o más, preferentemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados de O, N o S, y preferiblemente de 3 a 10, más preferiblemente 5 a 8, átomos anulares; por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo como se define aquí anteriormente.
Aril-alquilo inferior representa preferiblemente (arilo carbocíclico o arilo heterocíclico)-alquilo inferior.
Aril carbocíclico-alquilo inferior representa preferiblemente aril-alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada en el que aril carbocíclico tiene el significado como se define anteriormente, por ejemplo bencilo o fenil-(etilo, propilo o butilo), cada uno no sustituido o sustituido preferiblemente en el anillo fenílico como se define aquí anteriormente para aril carbocíclico anteriormente, ventajosamente bencilo opcionalmente sustituido.
Aril heterocíclico-alquilo inferior representa preferiblemente aril heterocíclico-alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificado en el que aril heterocíclico tiene el significado como se define anteriormente, por ejemplo 2-, 3- ó 4-piridilmetilo o (2-, 3- o 4-piridil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- o 3-tienilmetilo o (2- o 3-tienil)-(etilo, propilo o butilo); 2-, 3- o 4-quinolinilmetilo o (2-, 3- o 4-quinolinil)-(etilo, propilo o butilo); o 2- o 4-tiazolilmetilo o (2- o 4-tiazolil)-(etilo, propilo o butilo).
Cicloalquil-alquilo inferior representa, por ejemplo, (ciclopropil- o ciclobutil)-(metilo o etilo).
La invención incluye los siguientes compuestos:
3(S)-(4-Cloro-fenil)-2(S)-etil-N-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxifenil)-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida,
N-Hidroxi-2(R)-hidroximetil-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida;
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-3-isobutilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico;
Trifluoroacetato de la isobutil-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperazin-2-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[4-benciloxi-3-(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[4-hidroxi-3(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Isopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
\newpage
Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(3-Isopropoxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-pirolidin-2(S)-carboxílico;
((S)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-pirolidin-2-carboxílico.
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Los compuestos de fórmula I, II, I' y I'' y los compuestos específicos enunciados anteriormente se denominan aquí como Compuestos de la Invención.
Los Compuestos de la Invención de Fórmula I se obtienen mediante conversión de un derivado de ácido carboxílico libre correspondiente de fórmula V
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en la que los símbolos son como se definen anteriormente, en el derivado de ácido hidroxámico correspondiente de fórmula I.
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Un ácido de fórmula V se convierte en un ácido activado. Por ejemplo, un ácido de fórmula V se disuelve en un disolvente inerte, tal como diclorometano, y se añaden sucesivamente HOPO y 4-(2-isociano-etil)-morfolina. El ácido activado se trata entonces con un aminoalcohol protegido; por ejemplo, un aminoalcohol protegido con sililo, por ejemplo TMSONH_{2}, para producir un compuesto de fórmula I.
Los derivados de ácido carboxílico libre de fórmula V se preparan mediante oxidación de un derivado olefínico correspondiente de fórmula VI
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en la que los símbolos son como se definen anteriormente.
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Por ejemplo, la olefina bruta de fórmula VI se disuelve en un disolvente no acuoso inerte polar, tal como un alcohol alifático inferior, ventajosamente metanol, y preferiblemente se enfría, por ejemplo -85ºC - -65ºC. Se introduce ozono, preferiblemente a una temperatura reducida, por ejemplo -80ºC - -60ºC. La disolución se purga entonces con un gas inerte tal como nitrógeno, y se trata con sulfuro de dimetilo. El disolvente se elimina y el aceite bruto se redisuelve en un disolvente inerte polar tal como un alcohol alifático inferior, ventajosamente t-butanol. Se añade una disolución de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado en un disolvente polar tal como agua, seguido de 2-metil-2-buteno y clorito de sodio en un disolvente polar tal como agua. Cuando la reacción se ha detenido, la mezcla de reacción se trata con sulfito de sodio en un disolvente polar tal como agua para producir un compuesto de la fórmula V.
Los derivados olefínicos de fórmula VI se preparan ventajosamente acoplando derivados olefínicos de fórmula VII
8 
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con un derivado N-heterocíclico de fórmula VIII
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en la que los símbolos son como se definen anteriormente.
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Por ejemplo, un derivado N-heterocíclico de fórmula VIII y un derivado olefínico de fórmula VII se disuelven en un disolvente polar tal como DMF y se enfrían preferiblemente, por ejemplo -10ºC - 10ºC. Se añaden sucesivamente HOBT, alquilamina inferior tal como trietilamina, y un reactivo de acoplamiento tal como EDC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Se produce un compuesto de fórmula VI.
Los precursores olefínicos de fórmula VII se preparan mediante transposición de un compuesto precursor de fórmula IX
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en la que los símbolos son como se definen anteriormente.
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Por ejemplo, se disuelve hexametildisilazano en una atmósfera inerte tal como argón en un disolvente no acuoso inerte polar tal como THF, y se enfría preferiblemente, por ejemplo -10ºC - 10ºC. Se añade un alquil-litio inferior, tal como n-butil-litio, en un disolvente inerte. La mezcla de reacción se enfría preferiblemente de forma adicional, por ejemplo -68ºC - -88ºC, y se añade un alquilclorosilano inferior tal como trimetilclorosilano, seguido de la adición de una disolución de un compuesto de fórmula IX en un disolvente no acuoso inerte polar tal como THF. Se añade tetracloruro de titanio en un disolvente inerte tal como diclorometano, y la mezcla de reacción se deja calentar preferiblemente hasta, por ejemplo, la temperatura ambiente para producir un compuesto de fórmula VII.
Los derivados de fórmula VIII se preparan mediante desprotección de un ácido carboxílico protegido de fórmula XII
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en la que los símbolos son como se definen anteriormente, o, en el caso de \code{P}, como se define más abajo. \code{P} es un grupo protector de ácido carboxílico que puede ser un grupo protector de grupo sililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo o trimetilsililo), o cualquier otro grupo protector de ácido carboxílico conocido habitualmente en la técnica.
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Por ejemplo, la amida de fórmula XII se trata con un ácido alcanoico inferior, tal como ácido trihaloacético, por ejemplo ácido trifluoroacético TFA, a una temperatura reducida, preferiblemente -10ºC - 10ºC. La mezcla se evapora, y se añade HCl para producir un compuesto de fórmula XII.
Los Compuestos de la Invención, como se definen anteriormente, por ejemplo de fórmula I, II, I' y I'' y particularmente como se ejemplifican, en forma libre o en forma de éster y sal farmacéuticamente aceptable, muestran actividad farmacológica y son útiles como fármacos, por ejemplo para terapia, en el tratamiento de enfermedades o afecciones como se exponen aquí posteriormente.
Como se explica en los procedimientos de ensayo descritos más abajo, los Compuestos de la Invención son inhibidores potentes de la liberación de TNF\alpha, son oralmente activos, y no son citotóxicos a sus dosis eficaces. Los Compuestos de la Invención también inhiben colagenasa y estromelisina a concentraciones desde 0,3 hasta 10 nM, y se demuestra que son buenos inhibidores de la hiperalgesia mecánica. Los Compuestos de la Invención ensayados muestran además actividad oral in vivo a dosis menores de 10 mg/kg en la liberación de TNF\alpha inducida por LPS en rata, y parece que son bien tolerados a tales dosis.
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Procedimiento de Ensayo 1
Inhibición de la liberación de TNF
Se preparan células mononucleares a partir de sangre periférica de voluntarios sanos usando la separación por densidad de ficoll-hypaque según el método de Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105m y se usan a una concentración de 10^{5} células/pocillo en RPMI 1640 más 10% de FCS. Las células se incuban con diluciones en serie de los compuestos de ensayo durante 30 minutos a 37ºC antes de la adición de IFN\gamma (100 U/ml) y LPS (5 \mug/ml), y después se incuban subsiguientemente durante tres horas. La incubación se termina mediante centrifugación a 1400 RPM durante 10 min. El TNF\alpha en el sobrenadante se mide usando un ELISA comercial (Innotest hTNF\alpha, disponible de Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Bélgica). Los Compuestos de la Invención se ensayan a concentraciones de 0 a 10 \muM. Los compuestos ejemplificados de fórmula I, especialmente de fórmula Ia, suprimen en este ensayo la liberación de TNF, con una IC_{50} desde alrededor de 50 nM hasta alrededor de 5 \muM.
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Procedimiento de Ensayo 2
Citotoxicidad
La citotoxicidad se determina en células THP1 (5 x 10^{4}/pocillo), que se incuban en presencia de IFN\gamma (100 U/ml) y LPS (5 \mug/ml) y presencia y ausencia de compuesto de ensayo, durante 24 horas a 37ºC. Los porcentajes de células vivas y muertas se evalúan mediante una lectura colorimétrica (MTT), que mide las enzimas deshidrogenasas mitocondriales en células vivas, como se describe en Mosman, J. Imm. Methods (1983) 65: 55. Los Compuestos de la Invención ensayados muestran una citotoxicidad menor de 50% a una concentración de 10 \muM, demostrando que los Compuestos de la Invención no son citotóxicos a concentraciones suficientes para suprimir TNF.
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Procedimiento de Ensayo 3
Inhibición de colagenasa
La inhibición de colagenasa se determina usando colagenasa activa con el sustrato de MMP tiopeptídico descrito en Stein e Izquierdo-Martin, Arch. Biochem. Biophys. 308 (1994) p. 274-277. El compuesto de ensayo se incuba con la colagenasa antes de la adición del sustrato a pH 6,5, 25ºC en tampón de ácido 2-morfolinoetanosulfónico (50 mM) con 10 mM de CaCl_{2}. La absorbancia se registra a 405 nm a intervalos regulares durante un período de 40 minutos. La actividad inhibidora del compuesto de ensayo se determina como una función de la actividad de colagenasa en el control en presencia y ausencia del compuesto de ensayo. Los Compuestos de la Invención muestran una inhibición significativa de colagenasa dependiente de la dosis a concentraciones bajas de nM, por ejemplo por debajo
de 10 nM.
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Procedimiento de Ensayo 4
Biodisponibilidad oral
El ensayo del ejemplo precedente se estandariza midiendo la actividad de concentraciones conocidas variables de un compuesto de ensayo particular, y se usa para medir la concentración de compuesto de ensayo en plasma tras la administración oral. Se administran compuestos de ensayo oralmente a ratas conscientes a una dosis de 10 mg/kg. Se toman muestras de sangre de la punta de corte de la cola a 30, 60, 120 y 240 minutos desde la administración oral. El plasma se somete a extracción con ácido tricloroacético. El extracto se ensaya en el ensayo de inhibición de colagenasa anterior para obtener una estimación de la concentración de fármaco presente en el plasma. Los Compuestos de la Invención muestran una buena biodisponibilidad oral, con concentraciones plasmáticas de 300-5000 nM después de 30 minutos, y 50-500 nM tras 240 minutos. De este modo, se pueden lograr fácilmente niveles plasmáticos farmacéuticamente eficaces (como se muestran en el Ejemplo 1 y 3 de Ensayo) con administración oral a dosis manejables, por ejemplo 10 mg/kg. Además, los niveles plasmáticos obtenidos están muy por debajo del nivel citotóxico, y no se observa que las ratas presenten ningún efecto adverso a esta dosis.
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Procedimiento de Ensayo 5
Efecto sobre hiperalgesia y alodinia mecánicas
El efecto sobre la hiperalgesia y alodinia mecánicas se determina usando un modelo de dolor neuropático en rata (Seltzer et al., 1990). Se inserta una sutura de seda 7-0 en el nervio ciático de una de las patas traseras, habitualmente la izquierda, provocando que se induzca hiperalgesia y alodinia mecánicas. La hiperalgesia mecánica se mide mediante los umbrales de retirada de la pata de las patas traseras a un estímulo creciente de presión usando un analgesímetro. La alodinia mecánica se mide mediante los umbrales de retirada de las patas traseras frente a estímulos mecánicos no nocivos aplicados usando cerdas de von Frey. Se administró compuesto de ensayo o vehículo (20% de cremaphor/agua) oralmente dos veces al día durante 7 días, comenzando desde el día de la cirugía. Los umbrales de retirada de la pata de los animales tratados con el vehículo fue aproximadamente 60 g, y los umbrales de retirada de la pata de los animales tratados con el compuesto de ensayo aumentaron, con dosis repetidas, hasta 80-90 g. Tres días después del final de la administración del compuesto de ensayo, el umbral de retirada de la pata de los animales tratados con el compuesto de ensayo siguió siendo elevado, por encima del de los animales tratados con el vehículo. El tratamiento con compuesto de ensayo antes de la cirugía y un único tratamiento posterior con el compuesto de ensayo tras la cirugía tuvieron un grado significativo de inhibición de hiperalgesia, durando varios días. Los compuestos de la invención ensayados también fueron eficaces en la inhibición de hiperalgesia mecánica consolidada. Justo después de cuatro días de administración de compuesto de ensayo a animales con hiperalgesia mecánica consolidada, hubo un aumento significativo en el umbral de retirada de la pata en comparación con los animales tratados con el vehículo.
En consecuencia, los Compuestos de la Invención tienen utilidad farmacéutica según lo siguiente:
Los Compuestos de la Invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por TNF, especialmente TNF\alpha, por ejemplo afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, infecciones graves, y rechazo de transplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón, pancreático, de piel o de córnea, y para la prevención de la enfermedad de injerto frente a hospedante, tal como después de transplantes de médula ósea.
Los Compuestos de la Invención son particularmente útiles para el tratamiento, prevención o mejora de enfermedad autoinmunitaria o de afecciones inflamatorias, en particular afecciones inflamatorias con una etiología que incluye un componente autoinmunitario tal como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progresiva y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunitarias específicas para las que se pueden emplear los Compuestos de la Invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunitarios (incluyendo por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos pura y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, enfermedad celíaca idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmunitaria (que incluye, por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo que incluye síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo).
Los Compuestos de la Invención también son útiles para el tratamiento, prevención o mejora de asma, bronquitis, neumoconiosis, enfisema pulmonar, y otras enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.
Los Compuestos de la Invención son útiles para tratar reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas indeseables que están mediadas por TNF, especialmente por TNF\alpha, por ejemplo infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por ejemplo, choque endotóxico y síndrome disneico del adulto), meningitis, neumonía; y quemaduras graves; y para el tratamiento de caquexia o síndrome de desgaste asociado con liberación mórbida de TNF, tras infección, cáncer, o disfunción orgánica, especialmente caquexia relacionada con SIDA, por ejemplo asociada con o como consecuencia de infección por VIH.
Además de inhibir la liberación de TNF, especialmente TNF\alpha, a través de la supresión de TNF convertasa, los Compuestos de la Invención también son inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, por ejemplo colagenasa, estromelisina y gelatinasas, y por tanto son útiles para las indicaciones conocidas para inhibidores de colagenasa u otros inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, por ejemplo tratamiento de diversas patologías de la piel, huesos, y tejidos conjuntivos, por ejemplo artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, osteoporosis, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, y úlcera córnea; para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, por ejemplo aterosclerosis, y angioplastia coronaria; para la prevención de metástasis e invasión de células tumorales y en la inducción de fibrosis de tumores, por ejemplo en el tratamiento de cáncer; y para la prevención de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer.
Los Compuestos de la Invención, además de inhibir la liberación de TNF, especialmente TNF\alpha a través de la supresión de TNF convertasa, y de inhibir metaloproteinasas de la matriz, también son inhibidores del dolor neuropático e hiperalgesia asociada, y por tanto son útiles para las indicaciones conocidas para inhibidores de dolor neuropático, por ejemplo tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesia asociada, incluyendo neuralgia trigeminal y herpética, dolor neuropático diabético, migraña, causalgia y síndromes de eliminación o interrupción de fibras nerviosas sensoriales tales como avulsión del plexo braquial.
Para las indicaciones descritas anteriormente, la dosis apropiada variará por supuesto dependiendo, por ejemplo, del Compuesto de la Invención particular empleado, del sujeto a tratar, del modo de administración y de la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en animales a dosis diarias desde alrededor de 0,1 hasta alrededor de 100 mg/kg/día p.o. En mamíferos más grandes, por ejemplo en seres humanos, una dosis diaria indicada está en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 1000 mg de Compuesto de la Invención administrado oralmente una vez o, más adecuadamente, en dosis divididas dos a cuatro
veces/día.
Los Compuestos de la Invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de disoluciones para beber, comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de disoluciones o suspensiones inyectables. Normalmente para la administración sistémica, se prefieren formas de dosificación orales, aunque para algunas indicaciones los Compuestos de la Invención también se pueden administrar tópica o dérmicamente, por ejemplo en forma de una crema o gel dérmico, o preparación similar, o, para la aplicación al ojo, en forma de una crema ocular, gel o preparación de colirio; o se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo para tratar asma. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden, por ejemplo, de 25 a 250 mg de Compuesto de la Invención por dosis unitaria.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona una serie adicional de realizaciones:
A.
Compuestos de la invención para uso en un método para inhibir la producción de TNF soluble, especialmente TNF\alpha, o para reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que necesite de tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención, o un método para tratar cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente, particularmente un método para tratar una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmunitaria, por ejemplo esclerosis múltiple o artritis reumatoide, o aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
B.
Compuestos de la Invención para uso en un método para inhibir dolor neuropático e hiperalgesia asociada en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que necesita de tal tratamiento, método que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente, por ejemplo dolor neuropático e hiperalgesia asociada, dolor neuropático diabético o migraña, o aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
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C.
Un Compuesto de la Invención para uso como un fármaco, por ejemplo para uso como un agente inmunosupresor, antiinflamatorio o de alivio del dolor neuropático, o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se describe anteriormente, por ejemplo una enfermedad o afección autoinmunitaria, inflamatoria o de dolor neuropático.
D.
Una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para uso como un agente inmunosupresor, antiinflamatorio o de alivio del dolor neuropático, o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se describe d, por ejemplo una enfermedad o afección autoinmunitaria, inflamatoria o de dolor neuropático.
E.
Uso de un Compuesto de la Invención en la fabricación de un medicamento para uso como un agente inmunosupresor, antiinflamatorio o de alivio del dolor neuropático, o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se describe anteriormente, por ejemplo una enfermedad o afección autoinmunitaria, inflamatoria o de dolor neuropático.
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Abreviaturas usadas aquí en relación con la invención:
BOC:
Benciloxicarbonilo
DCC:
Diciclohexil-carbodiimida
DMAP:
Dimetil-piridin-4-il-amina
DMF:
N,N-Dimetilformamida
EDC:
Hidrocloruro de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
HCl:
Ácido clorhídrico
HOBT:
Benzotriazol-1-ol
HOPO:
1-Oxi-piridin-2-ol
MEI:
4-(2-Isociano-etil)-morfolina
NaOH:
Hidróxido de sodio
TBME:
t-Butilmetiléter
TFA:
Ácido trifluoro-acético
THF:
Tetrahidrofurano
TMSONH2:
O-(Trimetilsilil)-hidroxilamina
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción
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12 
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Síntesis de los intermedios VII'
13
Los intermedios de fórmula VII' se prepararon mediante el Método IA general, que comprende el acoplamiento de un alcohol arílico adecuado con el ácido fenilacético correspondiente, seguido de una transposición de Ireland-Claisen adaptada y resolución óptica de los enantiómeros usando (S)-(-)-1-fenil-etilamina.
El Método IA se ilustra mediante los siguientes ejemplos representativos.
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Ejemplo I1 Ácido 3(R)-benciloximetil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pent-4-enoico (I1)
Etapa A
Prop-2-iniloximetil-benceno (I1a)
14
Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (19,34 g, 600 mmoles) a una disolución de bromuro de bencilo (71,3 ml, 600 mmoles) y alcohol propargílico (35,5 ml, 600 mmoles) en 270 ml de tolueno, y la mezcla se calentó hasta 50ºC. Después se añadió gota a gota durante un período de 1 hora una disolución de hidróxido de sodio (24 g, 600 mmoles) en 55 ml de agua, y la agitación se continuó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 25ºC y se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se eliminó, y la capa orgánica se lavó tres veces con 150 ml de salmuera. El agua residual se eliminó mediante destilación azeotrópica repetida usando tolueno. Se obtuvo un líquido amarillo pálido. Rendimiento: 81,9 g (93,4%).
MS (EI): 145 [M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,29-7,40 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,49 (t, 1H).
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Etapa B
4-Benciloxi-but-2-in-1-ol (I1b)
15
El alquino I1 bruto (81,9 g, 560 mmoles) se disolvió en 500 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota durante un período de 2 horas una disolución 2,5M de n-hexil-litio (250 ml, 625 mmoles), de manera que la temperatura no excedió -70ºC. La agitación se continuó durante 3 horas a -78ºC, y después se añadió paraformaldehído sólido (20,18 g, 672 mmoles). El baño de hielo seco se retiró, y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche (aprox. 20 horas). La mezcla se diluyó con 600 ml de TBME y se extrajo con 400 ml de una disolución de cloruro de amonio (20%). La capa acuosa se extrajo una vez más con 200 ml de TBME, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 400 ml de una salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar un líquido naranja. Rendimiento: 87,9 g (89%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,25-7,40 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,24 (t, 2H).
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Etapa C
trans-4-Benciloxi-but-2-en-1-ol (I1c)
16
Se añadió gota a gota Red-Al comercial (70% en tolueno) (85,2 g, 295 mmoles) a una disolución enfriada (-2ºC) de alcohol bruto I1b (40 g, 227 mmoles) disuelto en 200 ml de THF. La temperatura se mantuvo por debajo de 5ºC durante la adición. Después de 1 hora, la reacción se había detenido y se formó una suspensión fina, que se añadió gota a gota a 300 ml de ácido sulfúrico al 20% enfriado con hielo. La suspensión resultante se diluyó con 250 ml de tolueno y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Las dos capas se separaron entonces, y la fase acuosa se extrajo de nuevo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se evaporaron y se secaron mediante destilación azeotrópica repetida usando tolueno. Se obtuvo un líquido naranja marrón que se destiló a presión reducida (110ºC, 0,05 mbares). Rendimiento: 32,65 g (80,7%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,15-7,35 (m, 5H), 5,65-5,90 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (br. d, 2H), 3,97 (d, 2H).
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Etapa D
Éster 4-benciloxi-but-2-enílico del ácido trans-(4-metoxi-fenil)-acético (I1d) 
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17 
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Se añadió DMAP (3,425 g, 28 mmoles) a una suspensión del alcohol I1c (100 g, 560 mmoles) y ácido (4-metoxi-fenil)-acético (93,05 g, 560 mmoles) en 425 ml de tolueno. Después 15 minutos de agitación se formó una disolución amarilla. Se añadió gota a gota durante 25 minutos una disolución de DCC (115,55 g, 560 mmoles) en 225 ml de DMF. Se requirió enfriamiento eventual para mantener la temperatura entre 23 y 27ºC. La agitación se continuó durante 1 hora. Después se añadió heptano (225 ml), la suspensión se enfrió hasta -5ºC, se filtró y se lavó con 300 ml de heptano frío. El filtrado se lavó dos veces con 1000 ml de agua, se filtró a través de óxido de aluminio básico (ALOX, 500 g) y se evaporó para dar un aceite amarillo.
Rendimiento: 161,4 g (88%). MS (EI): 349 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 6,60-7,20 (m, 9H), 5,65 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (s, 2H).
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Etapa E
Ácido 3-benciloximetil-2-(4-metoxi-fenil)-pent-4-enoico (I1e) 
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18 
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Una disolución de hexametildisilazano (38,4 ml, 184,3 mmoles) en 100 ml de THF se enfrió hasta 0ºC en nitrógeno. Se añadió hexametil-litio (26,6% en hexano, 63,65 g, 184 mmoles) durante 15 minutos a una temperatura por debajo de 4ºC. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota trimetilclorosilano (22,65 ml, 184 mmoles) durante 15 minutos seguido de una disolución del éster I1d (50 g, 153,2 mmoles) en 50 ml de THF (durante 45 minutos). Finalmente, se inyectó tetracloruro de titanio (1M en tolueno, 310 \mul, 0,31 mmoles), y la mezcla marrón se dejó calentar hasta 20ºC durante un período de 90 minutos. La agitación se continuó durante otra hora, y la mezcla resultante se vertió en 400 ml de NaOH 1N. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se extrajo con otra porción de 70 ml de NaOH 1N. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con 390 ml de HCl al 5% y se extrajeron con tolueno (300 ml) que se evaporó después para dar el compuesto del título como una mezcla racémica de diastereómeros (relación sin/anti 13/1). Rendimiento: 38,35 g (76,7%).
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Etapa F
Ácido 3(R)-benciloximetil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pent-4-enoico (I1) 
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Una disolución de ácido I1e bruto (45,17 g, 138,3 mmoles) en 1850 ml de acetato de etilo se trató con (S)-(-)-1-fenil-etilamina (18,4 g, 152,2 mmoles). Se formó inmediatamente un precipitado blanco, que se disolvió al calentarlo a reflujo. La disolución se dejó enfriar hasta 20ºC durante un período de 4 horas. Los cristales formados (25,35 g, 41%) se separaron por filtración, se secaron a vacío y se recristalizaron en 1125 ml de acetato de etilo para dar 15,7 g (25%) de sal enantioméricamente pura. Este material se suspendió en 350 ml de tolueno y se extrajo con 100 ml de HCl 1N. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se evaporó para dar un aceite viscoso que solidificó al reposar. Rendimiento: 11,3 g (99%).
MS (EI): 325 [M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 6,70-7,40 (m, 9H), 5,40 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,71 (s, 3H, que solapa con d, 1H), 3,50 (dxd, 1H), 3,37 (dxd, 1H), 3,09 (m, 1H).
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Ejemplo I2 Ácido 2(S)-(4-cloro-fenil)-3(R)-etil-pent-4-enoico (I2)
Etapa A
Éster pent-2-enílico del ácido (4-cloro-fenil)-acético (I2a) 
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Se disolvieron trans-2-penten-1-ol (49,6 ml; 487,6 mmoles) y ácido (4-cloro-fenil)-acético (83,2 g; 487,6 mmoles) en 1200 ml de diclorometano. Tras la adición de EDC (140,2 g, 731 mmoles) y DMAP (11,9 g, 97,5 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar a presión reducida, el residuo se disolvió con éter dietílico, se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación dio 136 g de un aceite amarillo, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; hexano/acetato de etilo 9:1). Rendimiento: 68 g (59%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,68-5,78 (m, 1H), 5,42-5,52 (m, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,0 (q, 2H), 0,92 (t, 3H).
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Etapa B
Ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-etil-pent-4-enoico (I2b) 
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21
Se disolvió hexametildisilazano (20,3 g, 126 mmoles) en argón en 200 ml de THF seco, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6M en hexano, 79 ml, 126 mmoles), y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC, y se añadió vía una jeringa trimetilclorosilano (16 ml, 126 mmoles), seguido de la adición de una disolución de I2a (20 g, 83,8 mmoles) en 50 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora a -78ºC, se añadió vía una jeringa tetracloruro de titanio (1M en diclorometano, 1,7 ml, 1,7 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en éter dietílico y se extrajo dos veces con NaOH 1N. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento: 17,3 g de cristales blancos (87%) como una mezcla racémica de diastereómeros (relación sin/anti 9/1).
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Etapa C
Ácido 2(S)-(4-cloro-fenil)-3(R)-etil-pent-4-enoico (I2) 
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Una disolución caliente del racemato I2b (17,3 g, 72,5 mmoles) en etanol (250 ml) se trató con (S)-(-)-1-fenil-etilamina (10,1 ml, 72,5 mmoles). Tras enfriar lentamente, el precipitado se separó por filtración y se recristalizó en etanol. Rendimiento: 5,7 g de cristales blancos. La sal se trató con HCl 2N, y el ácido libre se extrajo con acetato de etilo. Rendimiento: 3,8 g (17%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,03 7,17 (4H, m), 5,08 (m, 1H), 4,75 (dxd, 1H), 4,65 (dxd, 1H), 3,3 (d, 1H), 2,48 (dxq, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 1H), 0,75 (t, 3H).
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Ejemplo I3 Ácido 2(S)-(4-metoxi-fenil)-3(R)-etil-pent-4-enoico (I3)
Etapa A
Éster pent-2-enílico ácido (4-metoxi-fenil)-acético (I3a) 
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El éster I3a se preparó como se describe en la Etapa A del ejemplo I2, usando trans-2-penten-1-ol (49,6 ml; 487,6 moles) y ácido (4-metoxi-fenil)-acético (81 g; 487,6 mmoles). Rendimiento: 57,7 g (52%) de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,13 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,68-5,78 (m, 1H), 5,42-5,52 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,5 (s, 2H), 2,0 (q, 2H), 0,92 (t, 3H).
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Etapa B
Ácido 2-(4-metoxi-fenil)-3-etil-pent-4-enoico (I3b) 
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24 
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El ácido I3b se preparó como se describe en la Etapa B de ejemplo I2, usando hexametildisilazano (20,7 g, 128 mmoles), n-butil-litio (1,6M en hexano, 80 ml, 128 mmoles), trimetilclorosilano (16,2 ml, 128 mmoles), I3a (20 g, 85,4 mmoles) y tetracloruro de titanio (1M en diclorometano, 1,7 ml, 1,7 mmoles). Rendimiento: 15,9 g de cristales blancos (80%) como una mezcla racémica de diastereómeros (relación sin/anti 9/1).
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Etapa C
Ácido 2(S)-(4-Metoxi-fenil)-3(R)-etil-pent-4-enoico (I3) 
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25 
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Una disolución caliente del racemato I3b (15,9 g, 67,4 mmoles) en etanol (300 ml) se trató con (S)-(-)-1-fenil-etilamina (9,4 ml, 67,4 mmoles). Tras enfriar lentamente, el precipitado se separó por filtración y se recristalizó en etanol. Rendimiento: 6,2 g de cristales blancos. La sal se trató con HCl 2N, y el ácido libre se extrajo con acetato de etilo. Rendimiento: 4,1 g (26%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,05 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,73 (dxd, 1H),, 4,68 (dxd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 1H), 0,75 (t, 3H).
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Síntesis de las aminas secundarias VIII' 
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26
Las aminas secundarias de la fórmula VIII' se prepararon mediante el Método IB general, que comprende un acoplamiento estándar de una amina apropiada con el ácido carboxílico protegido correspondiente, seguido de escisión del grupo protector.
El Método IB se ilustra mediante los siguientes ejemplos representativos.
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Ejemplo I4 Fenilamida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico (I4)
Etapa A
Éster t-butílico del ácido 2(S)-fenilcarbamoil-pirrolidin-1-carboxílico (14a) 
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27
Una disolución de éster 1-t-butílico del ácido pirrolidin-1,2(S)-dicarboxílico (50 g, 233 mmoles), EDC (45 g, 233 mmoles) y HOBT (12 g, 77,5 mmoles) en 1500 ml de diclorometano se enfrió hasta 0ºC, y se añadió anilina (21 ml, 233 mmoles) gota a gota durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó toda la noche, se evaporó, y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El crudo bruto se cristalizó en éter dietílico. Rendimiento: 104 g (cuantitativo).
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Etapa B
Fenilamida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico (I4) 
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La amida I4a (64 g, 220 mmoles) se trató con 150 ml de TFA (95%) a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y se añadieron 600 ml de HCl 1N. Después de agitar durante 30 minutos, el disolvente se evaporó nuevamente. El bruto se secó mediante destilación azeotrópica repetida con tolueno. La cristalización en éter dietílico proporcionó cristales blancos. Rendimiento: 47 g (94%).
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Ejemplo I5 Hidrocloruro de la metilamida del ácido piperidin-2(S)-carboxílico (I5)
Etapa A
Éster t-butílico del ácido 2(S)-metilcarbamoil-piperidin-1-carboxílico (I5a) 
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El ácido L-pipecolínico protegido con BOC (5 g, 21,81 mmoles), que se preparó según el procedimiento descrito por Ponnusami et al. (Sinthesis (1986), 48-49), se disolvió en 50 ml de THF y se enfrió hasta -75ºC. Después se añadió 1-hidroxi-pirrolidin-2,5-diona (2,51 g, 21,81 mmoles), seguido de una disolución de DCC (4,5 g, 21,81 mmoles) en 20 ml de THF (que se añadió durante un período de 45 minutos). La mezcla se agitó durante 3 horas, después se añadió metilamina (40% en agua, 1,9 ml, 21,81 mmoles), y la agitación se continuó durante el fin de semana. La suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo y se evaporó. El residuo bruto se redisolvió en acetato de etilo y se extrajo con HCl 0,1N, 5% de bicarbonato de sodio y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y evaporar se obtuvo un aceite viscoso. Rendimiento: 4,71 g (89%).
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Etapa B
Hidrocloruro de metilamida del ácido piperidin-2(S)-carboxílico (I5) 
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La amida I5a bruta (4,7 g, 19,4 mmoles) se disolvió en 20 ml de dioxano y se enfrió en un baño de hielo. Después se añadió una disolución 4M de HCl en dioxano (9,7 ml, 38,8 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche. El disolvente se evaporó entonces a presión reducida para dar un sólido blanco. Rendimiento: 3,3 g (97%).
MS (EI): 142 [M]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,3 (s ancho, 1H), 8,65 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 3,7 (s ancho, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (d, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,35-1,8 (m, 5H).
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Ejemplo I6 Hidrocloruro de la ((S)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico (I6) 
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31
El Compuesto I6 se preparó mediante acoplamiento en EDC/HOBT de (S)-2-hidroxi-propilamina con éster 1-t-butílico del ácido pirrolidin-1,2(S)-dicarboxílico (de manera análoga a la Etapa A del Ejemplo I4), seguido de la escisión mediante HCl en dioxano (Etapa B del Ejemplo I5). La sal bruta se usó como tal.
MS (ESI neg.): 207 [M+Cl]-, (ESI): 173 [M+H]+.
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Ejemplo I7 Hidrocloruro de la (2-metoxi-etil)-amida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I7) 
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32
El Compuesto I7 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de 2-metoxi-etilamina y ácido L-pipecolínico protegido con BOC. La sal bruta se usó como tal.
MS (ESI): 187 [M+H]+.
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Ejemplo I8 Hidrocloruro de la (3-isopropoxi-propil)-amida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I8) 
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33
El Compuesto I8 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de 3-isopropoxi-propilamina y ácido L-pipecolínico protegido con BOC. La sal bruta se usó como tal.
MS (ESI): 229 [M+H]+.
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Ejemplo I9 Hidrocloruro de la (4-hidroxo-ciclohexil)-amida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I9) 
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34
El Compuesto I9 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de 4-hidroxi-ciclohexilamina y ácido L-pipecolínico protegido con BOC.
MS (ESI): 227 [M+H]+.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,3 (br d, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,2 -1,85 (m, 14H).
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Ejemplo I10 Hidrocloruro de la isopropilamida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I10) 
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35
El Compuesto I10 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico protegido con BOC y propilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,43 (s ancho, 1H), 8,67 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,35-1,85 (m, 5H), 1,1 (d, 3H), 1,07 (d, 3H).
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Ejemplo I11 Hidrocloruro de la ciclopropilamida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I11) 
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36
El Compuesto I11 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico protegido con BOC y ciclopropilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8,4-9,6 (s ancho, 2H), 8,79 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,3-1,8 (m, 5H), 0,66 (m, 2H), 0,45 (m, 2H).
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Ejemplo I12 Hidrocloruro de la bencilamida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I12) 
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37
El Compuesto I12 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico protegido con BOC y bencilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,47 (d ancho, 1H), 9,22 (t ancho, 1H), 8,73 (q ancho, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 4,34 (d, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1-1,85 (m, 5H).
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Ejemplo I13 Hidrocloruro de la fenilamida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I13)
38
El Compuesto I13 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico protegido con BOC y anilina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,97 (s ancho, 1H), 9,5 (d ancho, 1H), 8,83 (q ancho, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,45-1,9 (m, 5H).
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Ejemplo I14 Hidrocloruro de la (4-fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (I14)
39
El Compuesto I14 se preparó de manera análoga al Ejemplo I6, partiendo de ácido L-pipecolínico protegido con BOC y (S)-1-fenil-etilamina. La sal bruta se usó como tal.
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Ejemplo I15 Éster terc-butílico del ácido (S)-3-isobutilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico (I15)
40
El Compuesto I15 se preparó de manera análoga a la Etapa A del Ejemplo I4, partiendo de isobutilamina y éster 1-bencílico, éster 4-terc-butílico del ácido (S)-piperazin-1,2,4-tricarboxílico (preparado según el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters 1989, 30, 5193), seguido de hidrogenación catalítica heterogénea usando Pd/C (10%) en metanol.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,83 (s ancho, 1H), 2,7-4,2 (multipletes muy anchos, 9H), 1,7 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,82 (d, 3H).
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Síntesis de los ácidos hidroxámicos I'''
41
Los ácidos hidroxámicos de la formula I''' se prepararon mediante el Método A general, que comprende el acoplamiento de intermedios VII' con las aminas VIII' correspondientes o sus formas protegidas apropiadas, seguido de una ozonolisis de la vinilolefina, acoplamiento con O-(trimetilsilil)-hidroxilamina y desprotección si se requiere.
El Método A se ilustra mediante el siguiente ejemplo 1 representativo.
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Ejemplo 1 3(S)-(4-Cloro-fenil)-2(S)-etil-N-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida (1)
Etapa A
2(S)-(4-Cloro-fenil)-3(S)-etil-1-morfolin-4-il-pent-4-en-1-ona (1a)
42
Se disolvieron morfolina (0,107 ml, 1,23 mmoles) y el intermedio I2 (239 mg, 1,12 mmoles) en 5 ml de DMF y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadieron sucesivamente HOBT (188 mg, 1,23 mmoles), trietilamina (0,309 ml, 2,24 mmoles) y EDC (214 mg, 1,12 mmoles). El baño de hielo se retiró, y la agitación se continuó toda la noche. La mezcla se evaporó, se redisolvió en éter dietílico y se extrajo con HCl 2N (dos veces), 5% de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido. Rendimiento (bruto): 320 mg (93%).
MS (ESI): 308,1 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,05-7,2 (m, 4H), 5,12-5,24 (m, 1H), 4,6-4,77 (m, 2H), 3,1-3,65 (m, 9H), 2,69 (qxd, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,8 (t, 3H).
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Etapa B
Ácido 3(S)-(4-cloro-fenil)-2(S)-etil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butírico (1b)
43
La olefina 1a bruta (315 mg, 1,02 mmoles) se disolvió en 15 ml de metanol y se enfrió hasta -75ºC. Se introdujo un caudal constante (50 l/h) de ozono a una temperatura de alrededor de -70ºC. Después de alrededor de 10 minutos, todo el material de partida se consumió, y apareció un color azul. La disolución se purgó entonces con nitrógeno, y se añadió sulfuro de dimetilo (0,375 ml, 5,1 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró, y la agitación se continuó durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron, y el aceite bruto se redisolvió en 7 ml de t-butanol. Se añadió una disolución de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado (423 mg, 3,06 mmoles) en 2 ml de agua, seguido de 2-metil-2-buteno (0,54 ml, 5,1 mmoles) y clorito de sodio (185 mg, 2,04 mmoles) en 2 ml de agua. La mezcla se puso amarilla, y se observó una reacción exotérmica (se puede requerir enfriamiento eventual con baño de hielo para reacciones a gran escala). Después de 1 hora la reacción se había detenido, y la disolución incolora se trató con sulfito de sodio (129 mg, 1,02 mmoles) en 2 ml de agua. La mayoría de los disolventes se evaporaron entonces, y el residuo se repartió entre éter dietílico y HCl 1N. La capa orgánica se separó y se extrajo dos veces con NaOH 1N. Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl concentrado frío y se extrajeron tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con agua y con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la evaporación se obtuvo una espuma blanca. Rendimiento (bruto): 318 mg (95%).
MS (ESI): 326,1 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,1-7,3 (m, 4H), 4,82 (d, 1H), 3,2-3,7 (m, 8H), 3,07 (dxdxd, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
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Etapa C
3(S)-(4-Cloro-fenil)-2(S)-etil-N-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida (1)
44
El ácido 1b bruto (310 mg, 0,95 mmoles) se disolvió en 5 ml de diclorometano. Se añadieron sucesivamente HOPO (111 mg, 1 mmoles) y MEI (0,159 ml, 1,14 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se añadió TMSONH2 (0,233 ml, 1,9 mmoles). Después de una hora se añadió otra porción de TMSONH2 (0,233 ml, 1,9 mmoles), y la agitación se continuó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró (el sólido contenía en su mayor parte HOPO), se diluyó con 20 ml de diclorometano y se extrajo dos veces con HCl 2N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El sólido bruto (237 mg, 73%) se purificó mediante HPLC preparativa (metanol/agua =1/1). Rendimiento: 100 mg (31%).
MS (ESI): 341,1 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,32 (s, 4H), 4,12 (d, 1H), 3,15-3,75 (m, 8H), 2,77 (txd, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,82 (t, 3H).
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Ejemplo 2 2(R)-Benciloximetil-4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramida (2)
45
El Compuesto 2 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de 1-(4-clorofenil)-piperazina e intermedio I1. MS (ESI neg.): 536,2 [M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,3 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,15-7,37 (m, 9H), 6,87 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,45 (sistema AB, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,38-3,66 (m, 5H), 3,26 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,68 (m, 1H).
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Ejemplo 3 2(R)-Benciloximetil-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida (3) 
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46 
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El Compuesto 3 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de piperidina e intermedio I1.
MS (ESI): 427,2 [M+H]^{+}, 449,2 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,25-7,4 (m, 5H), 7,21 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,45 (sistema AB, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,3-3,65 (m, 6H), 3,23 (m, 1H), 0,85-1,55 (m, 6H).
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Ejemplo 4 N-Hidroxi-2(R)-hidroximetil-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida (4) 
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47 
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Una disolución de ácido hidroxámico 3 (330 mg, 0,64 mmoles) en 20 ml de metanol se hidrogenó a presión normal con 70 mg de paladio sobre sulfato de bario durante alrededor de 5 horas. Tras la filtración del catalizador el disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar un sólido blanco. Rendimiento: 133 mg (62%).
MS (ESI): 337,0 [M+H]^{+}, 359,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,2 (s ancho, 1H), 8,48 (s ancho, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,65 (s ancho, 1H), 4,0 (d, 1H), 3,3-3,6 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 0,9-1,7 (m, 6H).
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Ejemplo 5 Éster terc-butílico del ácido (S)-4-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-3-isobutilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico (5)
48
El Compuesto 5 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del Ejemplo 1, partiendo de amina I15 y succinato I2.
MS (ESI neg.): 537,0 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 561,0 [M+Na]^{+}, 577,0 [M+K]^{+}, 461,0 [M-BOC]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 3:2) \delta (ppm) 10,25 (s ancho, 1H), 8,56 y 8,53 (s ancho, 1H), 8,27 y 7,66 (s ancho, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 4,73. y 4,53 (d ancho, 1H), 2,4-4,25 (multipletes anchos que solapan, 10H), 1,2-1,85 (multipletes anchos que solapan, 3H), 1,35 (s, 9H), 0,7-1,0 (multipletes que solapan, 9H).
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Ejemplo 6 Trifluoroacetato de la isobutilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperazin-2-carboxílico (6)
49
Una disolución de 5 (20 mg, 0,037 mmoles) en 2,5 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo. Se trató entonces con TFA (29 \mul, 0,37 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente toda la noche. Tras la adición de 5 ml de tolueno, la mezcla se evaporó para dar la sal de TFA bruta. Rendimiento: 18 mg (88%).
MS (ESI neg.): 437,0 [M-H]^{-}, 551,0 [M+CF_{3}COO]^{-}.
MS (ESI pos.): 439,0 [M+H]^{+}, 406,0 [M-NH-OH]^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 3:1) \delta (ppm) 10,3 y 10,28 (s ancho, 1H), 9,24 y 9,0 y 8,57 y 8,23 (singletes muy anchos, juntos 3H), 8,41 y -7,3 que solapa con señales aromáticas (t ancho, 1H), 7,15-7,45 (m, 4H), 5,11 y 4,92 (d ancho, 1H), 4,4 y 4,37 (d ancho, 1H), 4,23 y 4,01 (d, 1H), 2,6-3,3 (multipletes que solapan, 8H), 1,5 (m, 2H), 0,55-1,25 (multipletes que solapan, 9H).
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Ejemplo 7 Metilamida del ácido 1-[4-benciloxi-3(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico (7) 
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50 
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El Compuesto 7 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de hidrocloruro de la metilamida del ácido piperidin-2(S)-carboxílico, I5, e intermedio I1.
MS (ESI): 484,2 [M+H]^{+}, 506,2 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 2:3) \delta (ppm) 10,3 y 10,26 (s, 1H), 8,56 y 8,53 (s, 1H), 7,83 y 7,13 (q ancho, 1H), 7,25-7,6 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,93 y 4,6 (m, 1H), 4,36-4,56 (m, 2H), 4,32 y 3,96 (m, 1H), 4,1 y 3,79 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,96-3,68 (m, 4H), 2,62 y 2,47 (d, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,65-1,65 (m, 5H).
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Ejemplo 8 Metilamida del ácido 1-[4-hidroxi-3(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico (8) 
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51 
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Una disolución de ácido hidroxámico 7 (100 mg, 0,21 mmoles) en 20 ml de metanol se hidrogenó a presión normal con 50 mg de paladio sobre sulfato de bario durante alrededor de 5 horas. Tras filtrar el catalizador, el disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar un sólido blanco. Rendimiento: 53 mg (65%).
MS (ESI): 394,2 [M+H]^{+}, 416,1 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 3:2) \delta (ppm) 10,18 y 10,16 (s, 1H), 8,46 y 8,44 (s, 1H), 7,4 y 7,13 (q ancho, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,97 y 4,74 (m, 1H), 4,66 (s ancho, 1H), 4,33 y 3,99 (m, 1H), 4,09 y 3,84 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 2,9-3,15 y 2,55-2,7 (m, 2H), 2,67 y 2,48 (d, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,75-1,65 (m, 5H).
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Ejemplo 9 Metilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2(S)-carboxílico (9) 
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El Compuesto 9 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de la amina del hidrocloruro de la metilamida del ácido piperidin-2(S)-carboxílico I5, e intermedio I3.
MS (ESI neg.): 390,1 [M-H]^{-}, 425,8 [M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s, 1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y 4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y 1,91 (d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H), 0,7-0,90 (m, 3H).
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Ejemplo 10 Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (10) 
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53 
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El Compuesto 10 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I11 y succinato I3.
MS (ESI neg.): 416,1 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 440,1 [M+Na]^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,2 (s, 1H), 8,53 y 8,47 (s, 1H), 8,07 y 7,08 (d ancho, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 4,93 y 4,6 (m, 1H), 3,9-4,4 (multipletes que solapan, 3H), 3,74 y 3,72 (s, 3H), 2,65-3,15 (multipletes que solapan, 2H), 1,98 y 1,88 (d ancho, 1H), 0,1-1,7 (multipletes que solapan, 14H).
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Ejemplo 11 (2-Metoxi-etil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (11) 
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54
El Compuesto 11 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I7 y succinato I3.
MS (ESI neg.): 390,1 [M-H]^{-}, 425,8 [M-Cl]^{-}.
RMNH (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s, 1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y 4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y 1,91 (d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H), 0,7-0,90 (m, 3H).
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Ejemplo 12 (4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (12) 
\vskip1.000000\baselineskip
55
El Compuesto 12 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I9 y succinato I3.
MS (ESI neg.): 390,1 [M-H]^{-}, 425,8 [M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s, 1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y 4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y 1,91 (d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H), 0,7-0,90 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (13)
56
El Compuesto 13 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I12 y succinato I3.
MS (ESI neg.): 466,1 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 490,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,22 y 10,19 (s, 1H), 8,52 y 8,48 (s, 1H), 8,59 y 7,7 (t ancho, 1H), 6,7-7,4 (multipletes que solapan, 9H), 5,06 y 4,76 (m, 1H), 3,7-4,4 (multipletes que solapan, 4H), 3,73 y 3,70 (s, 3H), 3,05 y 2,92 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,08 y 1,97 (d ancho, 1H), 1,2-1,7 (m, 6H), 0,95 (ancho m, 1H), 0,82 y 0,76 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (4-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (14)
57
El Compuesto 14 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I14 y succinato I3.
MS (ESI neg.): 470,0 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 494,1 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,21 (s ancho, 1H), 10,06 y 9,73 (s,1H), 8,51 y 8,47 (s ancho, 1H), 6,7-7,7 (multipletes que solapan, 8H), 5,08 y 4,88 (m,1H), 4,35 y 4,07 (d ancho, 1H), 4,127 y 3,84 (d, 1H), 3,74 y 3,71 (s, 3H), 2,0-3,6 (multipletes que solapan, 3H), 0,95-1,75 (multipletes que solapan, 7H), 0,7-0,95 (multipletes que solapan, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Isopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (15) 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 15 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I10 y succinato I2.
MS (ESI neg.): 422,0 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 446,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 3:2) \delta (ppm) 10,28 y 10,25 (s, 1H), 8,55 y 8,50 (s, 1H), 7,84 y 6,77 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 411), 4,95 y 4,65 (d ancho, 1H), 4,3 y 4,08 (d ancho, 1H), 4,17 y 3,89 (d, 1H), 3,92 y 3,72 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,05 y 1,93 (d ancho, 1H), 1,2-1,7 (multipletes que solapan, 7H), 0,7-1,2 (multipletes que solapan, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (16) 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 16 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I11 y succinato I2.
MS (ESI neg.): 420,1 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 44,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,25 (s ancho, 1H), 8,55 y 8,51 (s ancho, 1H), 8,09 y 7,48 (d ancho, 1H), 7,3 (m, 4H), 4,91 y 4,6 (s ancho, 1H), 4,28 y 4,03 (d ancho, 1H), 4,15 y 3,84 (d, 1H), 3,08 y 2,94 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 1,97 y 1,89 (d ancho, 1H), 0,15-1,75 (multipletes que solapan, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 (3-Isopropoxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (17) 
\vskip1.000000\baselineskip
60
El Compuesto 17 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I8 y succinato I2.
MS (ESI neg.): 390,1 [M-H]^{-}, 425,8 [M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s, 1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y 4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y 1,91 (d,1H), 1,1-1,7 (m, 8H), 0,7-0,90 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 (4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (18) 
\vskip1.000000\baselineskip
61
El Compuesto 18 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I9 y succinato I2.
MS (ESI neg.): 390,1 [M-H]^{-}, 425,8 [M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 1:1) \delta (ppm) 10,23 y 10,18 (s, 1H), 7,91 y 7,15 (q ancho, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 4,98 y 4,62 (m, 1H), 4,33 y 4,03 (m, 1H), 4,07 y 3,77 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,6-3,2 (m, 2H), 2,66 y 2,47 (d, 3H), 2,01 y 1,91 (d, 1H), 1,1-1,7 (m, 8H), 0,7-0,90 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (19) 
\vskip1.000000\baselineskip
62
El Compuesto 19 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I12 y succinato I2.
MS (ESI neg.): 470,0 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 494,0 [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 55:45) \delta (ppm) 10,25 (s ancho, 1H), 8,55 y 8,52 (s ancho, 1H), 8,6 y 7,95 (t ancho, 1H), 7,05-7,65 (m, 9H), 5,04 y 4,78 (d ancho, 1H), 3,88-4,42 (multipletes que solapan, 4H), 3,08 y 2,95 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,07 y 1,98 (d ancho, 1H), 1,2-1,7 (m, 6H), 0,97 (m, 1H), 0,72 y 0,67 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Fenilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico (20) 
\vskip1.000000\baselineskip
63
El Compuesto 20 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I13 y succinato I2.
MS (ESI neg.): 446,0 [M-H]^{-}.
MS (ESI pos.): 480. [M+Na]^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,25 (s ancho, 1H), 10,05 y 9,7 (s ancho, 1H), 8,5 (s ancho, 1H), 6,95-7,7 (m, 9H), 5,08 y 4,9 (d ancho, 1H), 4,34 y 4,07 (d ancho, 1H), 4,17 y 3,93 (d, 1H), 3,23 y 3,09 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 0,90-2,15 (multipletes que solapan, 8H), 0,82 y 0,74 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Fenilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-pirrolidin-2(S)-carboxílico (21)
64
El Compuesto 21 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I4 y succinato I3.
MS (ESI neg.): 438,0 [M-H]^{-}, 474,0 [M-Cl]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,3 y 10,22 (s, 1H), 10,15 y 9,86 (s, 1H), 8,5 y 8,42 (s, 1H), 6,7-7,7 (m, 9H), 4,47 (m, 1H), 3,85 y 3,5 (d, 1H), 3,68-3,78 y 3,57 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,46 y 3,28 (m, 1H), 2,56-2,75 (m, 1H), 1,2-2,65 (m, 6H), 0,81 y 0,74 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 ((S)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-pirrolidin-2-carboxílico (22)
65
El Compuesto 22 se preparó de manera análoga a las Etapas A a C del ejemplo 1, partiendo de amina I6 e intermedio I2.
MS (ESI neg.): 442,2 [M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2 rotámeros a 20ºC (relación 2:1) \delta (ppm) 10,34 y 10,26 (s, 1H), 10,2 y 9,9 (s, 1H), 8,55 y 8,45 (s, 1H), 6,95-7,7 (m, 9H), 4,46 (m, 1H), 3,93 y 3,56 (d, 1H), 3,74 y 3,59 (m, 1H), 3,44 y 3,28 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 1H), 1,2-2,45 (m, 6H), 0,82 y 0,75 (t, 3H).
La tabla a continuación representa los ejemplos anteriores con la fórmula general Ia
66
67

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I
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68 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, hidroxi, -OR_{5}, SR_{5} o -NR_{6}R_{7}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior
en el que
R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}
y
R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18};
Z es -CH_{2}-, -CHR_{8}-, -O-, -S-, o -N(R_{8})-
en el que
R_{8} es H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alcoxicarbonilo inferior o aril C_{4}-C_{18}-oxicarbonilo, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior;
A es hidrógeno, -CR_{10}R_{11}-Q-R_{12}, -C(O)-Q-R_{12} o -C(S)-Q-R_{12}
en el que
R_{10} y R_{11} son independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18} o arilo C_{4}-C_{18}, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}-alcoxi inferior, o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior,
Q es NR_{8}-, -S- o -O-, en el que R_{8} es como se define anteriormente, y
R_{12} es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{18}, aril C_{4}-C_{18}-alquilo inferior, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{6}, arilo C_{4}-C_{18} o aril C_{4}-C_{18}-alcoxi inferior; y
R_{3} y R_{4} es H o alquilo inferior; y
n es 0 ó 1,
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo,
en el que el término "inferior" referido más arriba y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, y (como no ramificado) uno o dos átomos de carbono;
un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono,
un grupo alcoxi inferior (o alquiloxi) contiene 1-7 átomos de carbono. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y ciloalquil-alquiloxi inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II
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69 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1}' es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C_{4}-C_{8}-alcoxi inferior;
X' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior;
Z' es -CH_{2}- o N(R'_{8})-, en el que R'_{8} es H, alquilo inferior, arilo C_{4}-C_{8} (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi-carbonilo inferior o aril C_{4}-C_{8}-oxicarbonilo;
A' es H o -C(O)-Q'-R_{12}', en el que Q' es -S- o -O- y R_{12}' es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{4}-C_{8}, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o arilo C_{4}-C_{8},
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I' o de fórmula I''
\vskip1.000000\baselineskip
70
71
en las que los símbolos son como se definen anteriormente,
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
3(S)-(4-Cloro-fenil)-2(S)-etil-N-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxifenil)-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida,
N-Hidroxi-2(R)-hidroximetil-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida;
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-3-isobutilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico;
Trifluoroacetato de la isobutil-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperazin-2-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[4-benciloxi-3-(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[4-hidroxi-3(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Isopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(3-Isopropoxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-pirolidin-2(S)-carboxílico;
((S)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-pirolidin-2-carboxílico.
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como un fármaco.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso como un agente de alivio del dolor neuropático o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de enfermedad de dolor neuropático.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
72
en la que los símbolos son como se definen como en la reivindicación 1, que comprende convertir un derivado de ácido carboxílico libre correspondiente de fórmula V
73
en la que los símbolos son como se definen anteriormente, en el derivado de ácido hidroxámico correspondiente de fórmula I.
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