ES2347822T3 - Inhibidores de replicacion de vhc. - Google Patents

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ES2347822T3 ES06772480T ES06772480T ES2347822T3 ES 2347822 T3 ES2347822 T3 ES 2347822T3 ES 06772480 T ES06772480 T ES 06772480T ES 06772480 T ES06772480 T ES 06772480T ES 2347822 T3 ES2347822 T3 ES 2347822T3
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Michael Serrano-Wu
Makonen Belema
Lawrence B. Snyder
Nicholas Meanwell
Denis St. Laurent
Ramesh Kakaria
Van N. Nguyen
Yuping Qiu
Xuejie Yang
John E. Leet
Min Gao
Donald R. Ii O'boyle
Julie A. Lemm
Fukang Yang
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)# **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que# **(Ver fórmula)** es un enlace sencillo o doble;# **(Ver fórmula)** es un enlace sencillo o doble;#cuando# **(Ver fórmula)** es un enlace sencillo, X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH2, y CHR3;#cuando# **(Ver fórmula)** es un doble enlace, X se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR3;# cuando **(Ver fórmula)** es un enlace sencillo, Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH2, y CHR4;# cuando **(Ver fórmula)** es un doble enlace, Y se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR4;# n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3;# p es 0 ó 1;# R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR3Rb, y (NRaRb)alquilo;# R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, -NRaRb, (NRaRb)alquilo, y (NRaRb)carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;# R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;# R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;# y# Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.

Description

Inhibidores de replicación de VHC.
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos antivirales, y más específicamente se refiere a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el Virus de la Hepatitis C (VHC), composiciones que comprenden tales compuestos, y procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A.
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Antecedentes de la invención
El VHC es un patógeno humano importante, que infecta a aproximadamente a 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrolla una grave enfermedad de hígado progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D.N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41 -
52).
Actualmente, la terapia más eficaz de VHC emplea una combinación de interferón alfa y rivabirina, que conduce a una eficacia sostenida de 40% de pacientes (Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352,1426 - 1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666 - 1672). Sin embargo, incluso con regímenes experimentales que implican combinaciones del interferón alfa pegilado y rivabirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga viral. De este modo, existe una necesidad clara y amplio sentimiento de desarrollar compuestos terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección por VHC.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de la secuencia de aminoácidos deducida y la similitud extensiva en la región no traducida 5', el VHC se ha clasificado como un género separado de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envuelta que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante traducción de marco abierto de lectura individual, no interrumpido.
Se encuentra una considerable heterogeneidad dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificados por el genoma de VHC. Al menos seis genotipos principales se han caracterizado, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos importantes de VHC difieren en su distribución por todo el mundo, y la significación clínica de la heterogeneidad genética de VHC permanece difícil a pesar de numerosos estudios del posible efecto de los genotipos en la patogénesis y terapia.
El genoma de ARN de VHC de una sola cadena es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco abierto de lectura (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera se cree que es una metaloproteasa y se escinde en la unión de NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también denominada en el presente documento como NS3 proteasa) y media todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir en múltiples funciones, actuando como un cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente auxiliando en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación de complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los episodios de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividad de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también denominada en el presente documento como VHC polimerasa) es una polimerasa de ARN dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC.
Entre los compuestos que han demostrado eficacia en la inhibición de la replicación de VHC como inhibidores de la VHC serina proteasa son los compuestos de péptidos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.323.180. Los inhibidores de la NS5B polimerasa también han demostrado actividad. Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha avanzado hasta la fecha, más allá de ensayos clínicos (De Clercq, E.J. Clin. Virol. 2001, 22, 73 - 89). Los Inhibidores de VHC se describen también en los documentos WO 2004/002940, US 2005/0119318 y US 2004/
0142985.
Se desean compuestos útiles para tratar pacientes infectados con VHC que inhiben de manera selectiva la replicación viral del VHC. En particular, se desean los compuestos que sean eficaces para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A de VHC se describe, por ejemplo, en Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1 - 12; y en Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
2
es un enlace sencillo o doble;
3
es un enlace sencillo o doble;
cuando
4
es un enlace individual, X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{3};
cuando
5
es un doble enlace, X se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR^{3};
cuando
6
es un enlace sencillo, Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{4};
cuando
7
es un doble enlace, Y se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR^{4};
n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3;
p es 0 ó 1;
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;
y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden los compuestos de la invención o sus enantiómeros, diastereómeros, sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para inhibir la función de la proteína NS5A de VHC que comprende un compuesto de la presente invención, o un enantiómero, diastereómero, sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además describe procedimientos para tratar pacientes infectados con VHC que comprenden la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un enantiómero, diastereómero, sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera adicional, la presente invención proporciona procedimientos de inhibición de la función de la proteína NS5a de VHC poniendo en contacto la proteína NS5a de VHC con un compuesto de la presente invención.
En virtud de la presente invención, es ahora posible proporcionar fármacos mejorados que comprenden los compuestos de la invención que pueden ser eficaces en el tratamiento de pacientes infectados con VHC. De manera específica, la presente invención proporciona compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A. Además, la presente invención hace posible administrar la terapia de combinación a un paciente mediante la que un compuesto de acuerdo con la presente invención, que es eficaz para inhibir la proteína NS5a de VHC, se puede administrar con otro compuesto que tiene actividad anti-VHC, por ejemplo, un compuesto que es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada entre el grupo constituido por VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína NS5B de VHC, IMPDH, y un análogo de nucleósido para el tratamiento de una infección por VHC.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria descriptiva los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, e isobutenilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialquilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxialcoxi.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarboniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene entre uno y seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, y terc-butilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo.
El término "alquilsulfenilo", como se usa en unido al resto molecular principal unido al resto molecular principal mediante un átomo de azufre.
El término "alquilsulfenilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alquilsulfenilo.
El término "alquilsulfinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal mediante un grupo sulfinilo.
El término "alquilsulfinilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alquilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal mediante un grupo sulfonilo.
El término "alquilsulfonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alquilsulfonilo.
El término "alquilsulfoniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilsulfonilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, y 4-metil-1-pentinilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico condensado en el que uno o más de los anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillos bicíclicos condensados constan de un grupo fenilo condensado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillos tricíclicos condensados constan de un sistema condensado de anillo bicíclico condensado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, u otro grupo fenilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar unidos al resto molecular principal mediante cualquier átomo de carbono adecuado en el grupo. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, biciclooctatrienilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo preferidos de la presente invención son biciclooctatrienilo, fluorenilo, naftilo, y fenilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonilo, alquenilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, arilsulfenilo, arilsulfonilo, azido, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, (NR^{c}R^{d})carbonilo, y oxo; en el que el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, el arilcarbonilo, el ariloxi, el arilsulfenilo, y el arilsulfonilo, el cicloalquenilo, la parte cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, el cicloalquilo, la parte cicloalquilo del cicloalquilalquilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalcoxi, el heterociclilalquilo, el heterociclilcarbonilo, y el heterocicliloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y oxo; y en el que R^{c} y R^{d} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no
sustituido.
El término "arilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal mediante un grupo alcoxi.
El término "arilalcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilalcoxi.
El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilo. La parte alquilo del arilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por alquenilo, alcoxi, alquinilo, arilalcoxi, ariloxi, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterocicliloxi, hidroxi, y -NR^{c}R^{d}; en el que R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no sustituido.
El término "arilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo.
El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "ariloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos ariloxi.
El término "arilsulfenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de azufre.
El término "arilsulfenilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilsulfenilo.
El término "arilsulfinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal mediante un grupo sulfinilo.
El término "arilsulfinilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilsulfinilo.
El término "arilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal mediante un grupo sulfonilo.
El término "arilsulfonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilsulfonilo.
El término "azido", como se usa en el presente documento, se refiere a -NQ. El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos carboxi.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo no-aromático, parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo. Un cicloalquenilo preferido de la presente invención es ciclopentenilo. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, (NR^{c}R^{d})carbonilo, y oxo; en el que R^{c} y R^{d} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no sustituido.
El término "cicloalquenilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, adamantilo, biciclo[3.1.1]heptilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo preferidos de la presente invención son ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, (NR^{c}R^{d})carbonilo, y oxo; en el que R^{c} y R^{d} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no
sustituido.
El término "cicloalquilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquilo.
Los términos "halo", y "halógeno", como se usa en el presente documento, se refieren a Sr, Cl, F, o I.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de tres, cuatro, cinco, seis o siete miembros que contienen uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los anillos de tres y cuatro miembros tienen cero o un doble enlace. El anillo de cinco miembros tiene cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis a siete miembros tienen cero a tres dobles enlaces. El término "heterociclilo" también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, u otro grupo heterociclilo monocíclico; y grupos tricíclicos en el que un sistema bicíclico está condensado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, u otro grupo heterociclilo monocíclico. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar unidos al resto molecular principal mediante un átomo de carbono o de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, bencimidazolilo, benzotienilo, diazirenilo, furilo, hexahidrotienoimidazolilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo preferidos de la presente invención son azetidinilo, bencimidazolilo, diazirenilo, furilo, hexahidrotienoimidazolilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolinilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, y tienilo. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, arilsulfenilo, arilsulfonilo, azido, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, (NR^{C}R^{d})carbonilo, y oxo, en el que el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, el arilcarbonilo, el ariloxi, el arilsulfenilo, y el arilsulfonilo, el cicloalquenilo, la parte cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, el cicloalquilo, la parte cicloalquilo del cicloalquilalquilo, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalcoxi, el heterociclilalquilo, el heterociclilcarbonilo, y el heterocicliloxi pueden además estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y oxo; y en el que R^{c} y R^{d} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no sustituido.
El término "heterociclilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular principal mediante un grupo alcoxi.
El término "heterociclilalcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilalcoxi.
El término "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo. La parte alquilo del heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por alquenilo, alcoxi, alquinilo, arilalcoxi, ariloxi, heterociclilalcoxi, heterocicliloxi, hidroxi, y -NR^{C}R^{d}; en el que R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no sustituido.
El término "heterociclilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalquilo unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo.
El término "heterocicliloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "heterocicliloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterocicliloxi.
El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término "-NR^{a}R^{b}", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, R^{a} y R^{b}, que están unidos al resto molecular principal mediante un átomo de nitrógeno. R^{a} y R^{b} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
El término "(NR^{a}R^{b})alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos -NR^{a}R^{b}. R^{a} y R^{b} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NR^{a}R^{b} unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo. R^{a} y R^{b} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
El término "(NR^{a}R^{b})carboniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NR^{a}R^{b})carbonilo unido al resto molecular principal mediante un átomo de oxígeno.
El término "-NR^{c}R^{d}", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, R^{c} y R^{d}, que se están unidos al resto molecular principal mediante a átomo de nitrógeno. R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no sustituido.
El término "(NR^{c}R^{d})alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos - NR^{c}R^{d}. R^{c} y R^{d} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no sustituido.
El término "(NR^{c}R^{d})carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NR^{c}R^{d} unido al resto molecular principal mediante un grupo carbonilo. R^{c} y R^{d} cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, y heterociclilalquilo no sustituido.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a =O.
El término "sulfinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO_{2}.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. En los compuestos de la presente invención al menos uno de los restos de prolina está en la configuración L. Preferiblemente, los compuestos de la invención contienen dos restos L-prolina. Se debe entender que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o sus mezclas, que posean la capacidad de inhibir NS5A. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar de manera sintética a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida de la separación tal como conversión a una mezcla de diastereómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar o resolver mediante técnicas conocidas en la técnica.
Ciertos compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que se pueden separar. La asimetría de torsión debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido al impedimento estérico o deformación de anillo, puede permitir la separación de confórmeros diferentes. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y sus
mezclas.
Debido a que existen dobles enlaces carbono-carbono en los presentes compuestos, la invención contempla diversos isómeros geométricos y sus mezclas que se producen la transposición de sustituyentes alrededor de estos doble enlaces carbono-carbono. Se conoce bien en la técnica que los estilbenos se isomerizan en una diversidad condiciones de reacción (véase, por ejemplo el documento WO02/50007). Se debe entender que la invención abarca tanto las formas isómeras, como sus mezclas, que posean la capacidad de inhibir NS5A. El símbolo "\ondas" se usa para indicar que el compuesto puede ser el isómero "E", el isómero "Z", o una mezcla de ambos. El término "E" representa de sustituyentes de mayor orden en los lados opuestos del doble enlace carbono-carbono, y el término "Z" representa sustituyentes de mayor orden en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono.
El término "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, significan que abarcan los compuestos de fórmula I, y sus enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidratos. De manera similar, referencias a intermedios significan que abarcan sus sales y solvatos cuando el contexto así lo permita. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, tanto orgánico como inorgánico. Esta asociación física incluye enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente están incorporadas en la retícula cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca tanto solvatos en fase se solución, como que se pueden aislar. Los solvatos ejemplares incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, y similares. Además, los compuestos de la presente invención, o sus sales o solvatos, pueden mostrar polimorfismo. La presente invención también abarca cualquier tal forma polimórfica.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas de iones bipolares de los compuestos de la presente invención que se pueden dispersar o solubilizar en agua o en aceite, que están, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuado para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación correspondiente con una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso propuesto. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o de manera separada mediante la reacción de un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato; digluconato glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato, y undecanoato. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y
cítrico.
Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina primaria, secundaria, o terciaria orgánica. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptable incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicas tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
Cuando sea posible que, para uso en terapia, cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, se puedan administrar en forma del compuesto químico bruto, es posible presentar el ingrediente activo en forma de una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, la invención además proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio al paciente significativo, por ejemplo, una reducción sostenida en carga viral. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, si se administra en combinación, en serie, o de manera simultánea. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, son como se ha descrito anteriormente. El (los) vehículo(s), diluyente(s), o excipiente(s) debe ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye la mezcla de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término " farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación correspondiente con una relación razonable beneficio/riesgo, y son eficaces para su uso propuesto.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de monodosis que contienen una cantidad predeterminada de un ingrediente activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día de los compuestos de la invención son típicos en una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedad mediada por VHC. De manera típica, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día o de manera alternativa, como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma farmacéutica simple variará dependiendo de la afección que se está tratando, la gravedad de la afección, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto empleado, la duración de tratamiento, y la edad, género, peso, y afección del paciente. Las formulaciones de monodosis preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha indicado anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada del mismo, de un ingrediente activo. En general, el tratamiento se inicia con pequeñas dosificaciones sustancialmente menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosificación se aumenta mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. En general, el compuesto se administra de manera más deseable a un nivel de concentración que en general producirá resultados eficaces antivirales sin provocar ningún efecto nocivo o perjudicial.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional están usualmente presentes a niveles de dosificación de aproximadamente 10 a 150%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo por la oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intracutánea, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, intravenosa, o intradérmica inyecciones o infusiones). Tales formulaciones se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo poniendo en asociación el ingrediente activo con el (los) vehículo(s) o excipiente(s). Se prefieren la administración oral o administración por inyección.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se puede presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o en emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración en la forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico desmenuzado de manera similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar un agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente, y llenando las envolturas de gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tal como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilen glicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, agentes aglutinantes adecuados, lubricantes, disgregantes, y colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, betonita, goma xantano, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulación o apelmazamiento, añadiendo un lubricante y disgregante, y formando comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto, desmenuzado adecuado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, un retardante de solución tal como parafina, un acelerado de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como betonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular mediante humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede llevar a cabo mediante una máquina de porción de comprimidos y el resultado es gránulos formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos pueden estar lubricados para evitar la adherencia a los troqueles que forman el comprimido mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre y comprimirse en comprimidos directamente sin las etapas de granulación o apelmazamiento. Se puede proporcionar un revestimiento transparente u opaco que consta de un revestimiento de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico, y un revestimiento de pulimento de cera. Se pueden añadir materias colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes formas farmacéuticas.
Se pueden preparar fluidos orales tal como solución, jarabes, y elixires en forma de monodosis de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada de manera adecuada, mientras los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxietilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos de aroma tales como esencia de menta o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular formulaciones de monodosis para administración oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo mediante revestimiento o inclusión de material particulado en polimeros, cera, o similares.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar en la forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas unilaminares. Liposomas también se pueden formar a partir de una diversidad de fofolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fofatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos multilaminares a los que están acoplados las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden estar acoplados a polímeros solubles como vehículos de fármacos que se pueden dirigir. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidepolilisina sustituidos con restos palitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de la liberación controlada de de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilates, y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se puede presentar como parches discretos propuestos para que permanezcan en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un tiempo prolongado de tiempo. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar a partir del parche mediante iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos de ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema tópicos. Cuando se formulan en forma de una pomada, el ingrediente activo se puede emplear o bien con una base de pomada parafínica o bien miscible en agua. De manera alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas al ojo incluyen gotas oftálmicas en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas y colutorias.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar en forma de supositorios o en forma de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo de tratamiento que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrones que se administra en la manera en la que se toma la inspiración, es decir, mediante la inhalación rápida a través de las vías nasales de un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración en forma de una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen los polvos o nebulizaciones de partículas finas, que se pueden generar mediante diversos tipos de aerosoles presurizados, nebulizadores, o insufladores de dosis regulada.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar en forma de formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, aerosol.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de monodosis o de multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos, y comprimidos.
Se debe entender que además de los ingredientes mencionados de manera particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
El término "paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
El término "tratamiento" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad, trastorno o afección de que se produzca en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno, y/o afección pero al que todavía no se le han diagnosticado de tenerlo; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno, o afección, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno, o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno, y/o afección.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
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es un enlace sencillo o doble;
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es un enlace sencillo o doble;
cuando
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es un enlace individual, X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{3};
cuando
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es un doble enlace, X se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR^{3};
cuando
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es un enlace sencillo, Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{4};
cuando
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es un doble enlace, Y se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR^{4};
n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3;
p es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;
y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
En un aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (I) en la que al menos uno de R^{1} y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por arilalquilo y heterociclilalquilo, en el que la parte alquilo del arilalquilo y el heterociclilo están sustituidos con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquenilo, alcoxi, alquinilo, arilalcoxi, ariloxi, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterocicliloxi, hidroxi, y -NR^{c}R^{d}.
En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (I), en la que al menos uno de R^{1} y R^{2} es heterociclilo, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, ariloxi, halo, NR^{c}R^{d}, y (NR^{c}R^{d})alquilo. Más preferiblemente el heterociclilo es isoquinolinilo.
En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (II)
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
n y m son independientemente 1 ó 2;
p es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, - NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;
y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (II) en la que
n y m son independientemente 1 ó 2;
p es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (II), en la que
n y m son 1;
p es 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (II) en la que
n y m son 1;
p es 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, y heterociclilalquilo; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (III)
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{3};
Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{4};
n y m son independientemente 0, 1, o 2;
p es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo; arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilakoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alqui-
lo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;
y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; heterociclilo, y heterociclilalquilo.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (III) en la que
X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{3};
Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{4};
n y m son independientemente 0, 1, o 2;
p es 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo puede opcionalmente formar una estructura cíclica saturada con un átomo de carbono adyacente;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (III) en la que
X es CHR^{3};
Y es CHR^{4};
n y m son 1;
p es 0 ó 1;
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R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, - NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en la que el alquenilo puede opcionalmente formar una estructura cíclica saturada con un átomo de carbono adyacente;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo; alquilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
R^{8} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula (III) en la que
X es CHR^{3};
Y es CHR^{4};
n y m son 1;
p es 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo pueden opcionalmente formar una estructura saturada cíclica con un átomo de carbono adyacente;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y heterociclilcarbonilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
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En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de formula (III) en la que
X es CH_{2};
Y es CH_{2};
n y m son 1;
p es 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; y
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
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Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan entre el grupo constituido por
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En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición además comprende un compuesto que tiene actividad anti-VHC. Como se usa en el presente documento, el término "actividad anti-VHC" significa que el compuesto es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada entre el grupo constituido por VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteína N84B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína N85A de VHC, proteína N85B de VHC, IMPDH, y un análogo de nucleósido para el tratamiento de una infección por VHC. A menudo, el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es eficaz para inhibir la función de diana en el ciclo de vida de VHC distinta de la proteína N85A de VHC.
En un aspecto preferido, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. Preferiblemente, el interferón se selecciona entre el grupo constituido por interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau lifoblastoide.
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En otro aspecto de la invención, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es una ciclosporina. En un aspecto preferido, la ciclosporina es ciclosporina A.
En otro aspecto de la invención, el compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona entre el grupo constituido por interleucina 2, interleuquina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuestas de linfácitas T cooperadores de tipo 1, ARN de interferencia, ARN de sentido opuesto, Imiqimod, rivabirina, un inhibidor de la inosin 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
En un aspecto preferido de la invención, la composición comprende un compuesto de la invención, un interferón, y rivabirina.
En otro aspecto preferido de la invención, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es un compuesto de molécula pequeña. Como se usa en el presente documento, el término "compuesto de molécula pequeña" significa un compuesto que tiene un peso molecular de menos de 1.500 daltons, preferiblemente menos de 1000 daltons. Preferiblemente, el compuesto de molécula pequeña es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada entre el grupo constituido por VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína NS5B de VHC, inosin monofosfato deshidrogenasa ("IMPDH"), y un análogo de nucleósido para el tratamiento de una infección por VHC.
Ciertos compuestos inhibidores de VHC ilustrativos que se pueden administrar con los compuestos de la presente invención incluyen los descritos en las siguientes publicaciones: documento WO 02/04425 A2 publicado el 17 de enero del 2002, documento WO 03/007945 A1 publicado el 30 de enero del 2003, documento WO 03/01 0141 A2 publicado el 6 de febrero del 2003, documento WO 03/010142 A2 publicado el 6 de febrero del 2003, documento WO 03/010143 A1 publicado el 6 de febrero del 2003, documento WO 03/000254 A1 publicado el 3 de enero del 2003, documento WO 01/32153 A2 publicado el 10 de mayo del 2001, WO 00/06529 publicado el 10 de febrero del 2000, documento WO 00/18231 publicado el 6 de abril del 2000, documento WO 00/10573 publicado el 2 de marzo del 2000, documento WO 00/13708 publicado el 16 de marzo del 2000, documento WO 01/85172 A1 publicado el 15 de noviembre del 2001, documento WO 03/037893 A1 publicado el 8 de mayo del 2003, documento WO 03/037894 A1 publicado el 8 de mayo del 2003, documento WO 03/037895 A1 publicado el 8 de mayo del 2003, documento WO 02/100851 A2 publicado el 19 de diciembre del 2002, documento WO 02/100846 A1 publicado el 19 de diciembre del 2002, documento EP 1256628 A2 publicado el 13 de noviembre del 2002, documento WO 99/01582 publicado el 14 de junio, 1999, documento WO 00/09543 publicado el 24 de febrero del 2000, documento WO 02/08198, publicado el 31 de enero del 2002, documento WO 02/08187, publicado el 31 de enero de 2002, documento WO 02/08244, publicado el 31 de enero del 2002, documento WO 02/08251, publicado el 31 de enero del 2002, documento WO 02/08256, publicado el 31 de enero del 2002, documento WO 03/062228, publicado el 31 de julio del 2003, documento WO 03/062265, publicado el 31 de julio del 2003, documento WO 01/77113, publicado el 18 de octubre del 2001, documento WO 02/48172, publicado el 20 de junio del 2002, documento WO 01/81325, publicado el 1 de noviembre del 2001, y documento WO 01/58929, publicado el 16 de agosto del 2001.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar con una ciclosporina, preferiblemente ciclosporina A. La ciclosporina A también se ha mostrado que es activa contra VHC en ensayos clínicos (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biofis. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
La Tabla 1 más abajo muestra algunos ejemplos ilustrativos de los compuestos que se pueden administrar con los compuestos de esta invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar con otros compuestos de actividad anti-VHC en la terapia de combinación, o bien de manera conjunta o de manera separada, o mediante combinación de los compuestos en una composición.
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TABLA 1
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Cuando estos compuestos o sus enantiómeros, diastereómeros, sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables se formulan conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable, la composición se puede administrar in vivo a mamíferos, tal como un ser humano, para inhibir NS5A de VHC o para tratar o prevenir infección por virus de
VHC.
De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de esta invención proporciona procedimientos de inhibición del replicón de VHC. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención inhiben la proteína NS5a de VHC.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de inhibición de la función del replicón de VHC que comprende poner en contacto el replicón de VHC con un compuesto de la invención. En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de inhibición de la proteína NS5a de VHC que comprende poner en contacto la proteína NS5a de VHC con un compuesto de la invención. En otro aspecto, se proporciona un procedimiento de tratamiento de una infección de VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, o un enantiómero, diastereómero, solvato, o sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
Preferiblemente, el procedimiento de administración del compuesto es eficaz para inhibir la función de la proteína NS5a de VHC. En un aspecto preferido, el procedimiento además comprende la administración de otro compuesto que tiene actividad anti-VHC (como se ha descrito anteriormente) antes de, después, o de manera simultánea con un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención también se pueden usar como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden contribuir decisivamente a proporcionar herramientas de investigación para diseñar ensayos de replicación viral, validación de sistemas de ensayo de animales, y estudios de biología estructural para además potenciar el conocimiento de los mecanismos de enfermedad de VHC. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el establecimiento o determinación del sitio de unión de los otros compuestos antivirales, por ejemplo, mediante inhibición competitiva.
Los compuestos de esta invención también se pueden usar para tratar o prevenir contaminación viral de materiales y por lo tanto reducen el riesgo de infección viral de personal de laboratorio o médico o pacientes que están en contacto con tales materiales, por ejemplo, sangre, tejido, instrumentos quirúrgicos y prendas de vestir, y aparatos y materiales de recogida y transfusión de sangre.
Además, los compuestos y composiciones de la invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para tratar infección por VHC en un paciente.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los procedimientos mediante los que los compuestos de la invención se pueden preparar. Los materiales de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse mediante procedimientos de la bibliografía bien establecidos conocidos por los expertos en la técnica. Será fácilmente evidente para los expertos en la técnica que los compuestos definidos anteriormente se pueden sintetizar mediante sustitución de los reactivos y agentes apropiados en las síntesis mostradas más adelante. También fácilmente evidente para los expertos en la técnica que las etapas de protección y desprotección selectivas, así como así como el orden de las propias etapas, se pueden llevar a cabo variando el orden, dependiendo de la naturaleza de m, n, p, X, Y, y R^{1} - R^{8} para completar de manera exitosa las síntesis más adelante. Los grupos m, n, p, X, Y, y R^{1} - R^{8} son como se han definido anteriormente salvo que se indique lo contrario.
Las abreviaturas usadas con los esquemas y ejemplos son como sigue: EEDQ para 2- etoxi-1-etoxicarbonil1,2-dihidroquinolina; EDCI para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HBTU para hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; TBTU para tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; PPh_{3} para trifenilfosfina; BOC para terc-butoxicarbonilo; DMSO para dimetilsulfoxide; TFA para ácido trifluoroacético; DMF para N,N-dimetilformamida; THF para tetrahidrofurano; DIC para diisopropilcarbodiimida; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; OAc para acetato; ACN para acetonitrilo; FMOC para 9-fluorenilmetoxicarbonilo; PyBOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfonio; y CBZ para carbobenciloxi.
Esta invención pretende que abarque los compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se prepara mediante procedimientos sintéticos o mediante procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procedimientos metabólicos incluyen los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o en procedimientos que se producen in vitro.
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Esquema I
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Como se muestra en el Esquema I, los compuestos de fórmula (2) se pueden hacer reaccionar con un aminoácido sustituido de manera apropiada proporcionando los compuestos de fórmula (Ia). Si se usan dos equivalentes del mismo aminoácido, se forman compuestos simétricos. Si se usan dos aminoácidos diferentes, los compuestos asimétricos de fórmula (Ia) se pueden aislar después de la separación de la mezcla de los compuestos que se forma. Los ejemplos representativos de reactivos de acoplamiento usados en estas reacciones incluyen EEDQ, EDCI, HATU, y otros reactivos conocidos por los expertos en la técnica.
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Esquema II
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El esquema II muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ib). Los compuestos de fórmula (2) se pueden acoplar a un ácido carboxílico sustituido de manera apropiada en las afecciones descritas en el Esquema I proporcionando los compuestos de fórmula (3), que se pueden hacer reaccionar con un isocianato, cloruro de carbamoílo, cloruro de ácido, o un aminoácido en la presencia de una base proporcionando los compuestos de fórmula (Ib). Las bases representativas incluyen piridina, diisopropiletilamina, y trietilamina. Ejemplos reactivos de acoplamiento usados con aminoácidos incluyen HATU, HBTU, y TBTU.
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Esquema III
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Como se muestra en el Esquema III, los compuestos de fórmula (4) se pueden acoplar con bis(estannano) (5) (R es un grupo alquilo o arilo) en la presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4} o Pd(PPh_{3}hCl_{2} proporcionando los compuestos de fórmula (Ie) (compuestos de fórmula (I) que son simétricos).
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Esquema IV
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El esquema IV muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ie). Los compuestos de fórmula (Id) en la que R es alquilo (preparados mediante los procedimientos mostrados en los Esquemas I-III) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (6) en condiciones conocidas condiciones conocidas por los expertos en la técnica (condiciones que pueden variar con la naturaleza de R). Los compuestos de fórmula (6) se pueden tratar con dos equivalentes de un aminoácido sustituido de manera apropiada (en la presencia de un agente de acoplamiento tal como EDCI, HATU, o HBTU), cloruro de carbamoílo, o isocianato proporcionando los compuestos de fórmula (Ie) en la que R^{1} y R^{2} son iguales. De manera alternativa, si se usan dos parejas de acoplamiento diferentes, los compuestos de fórmula (Ie) en la que R^{1} y R^{2} son diferentes se pueden aislar después de la separación de la mezcla de productos que se forman inicialmente.
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Esquema V
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La síntesis de los compuestos de fórmula (Ii) se muestra en el Esquema V. Los grupos hidroxi en los compuestos de fórmula (If) (preparados mediante los procedimientos descritos en los Esquemas I-IV) se pueden convertir en un grupo saliente, tal como un grupo trifluorometanosulfonilo o un grupo metanosulfonilo, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, después se hacen reaccionar con azida proporcionando los compuestos de fórmula (Ig). La reducción de la azida en condiciones estándar (por ejemplo, cloruro de estaño (II)) proporciona la amina libre (Ig) que se pueden hacer reaccionar con paraformaldehído y cianoborohidruro de sodio proporcionando los compuestos de fórmula (Ii).
De manera alternativa, los grupos hidroxi en los compuestos de fórmula (If) se pueden convertir en ésteres, carbonatos, o carbamatos mediante tratamiento con un cloruro de carbamilo sustituido de manera apropiada, haluro de ácido, cloroformiato, o isocianato.
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Esquema VI
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Como se muestra en el Esquema VI, los compuestos de fórmula (Ic) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Ij) mediante tratamiento con una base tal como hidruro de sodio o hexametildisilaziduro de litio seguido de un agente alquilante o acilante.
La presente invención se describirá ahora junto con ciertas realizaciones preferidas que no se pretende que limiten su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que puedan estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones. De este modo, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para los propósitos de ilustración de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
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Ejemplo 1
Se añadió 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ, 22,58 g, 91,3 mmol) de una vez a una suspensión agitada de 4,4'-diaminoestilbeno (8,0 g, 38,05 mmol) y N-BOC-L-prolina (18,83 g, 87,5 mmol) en diclorometano seco (250 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 15 minutos la suspensión se hizo homogénea y se agitó durante 16 horas adicionales antes de que se retirara casi todo el diclorometano a vacío. Después el residuo se trituró con acetato de etilo y dietil éter y se filtró proporcionando el producto deseado (94% puro, 21,62 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,04 (s, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,09 (s, 2H), 4,30 - 4,17 (2 m, 2H), 3,45 - 3,34 (2 m, 4H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 1,95 - 1,72 (2 m, 6H), 1,40 y 1,27 (2 s, 18H); EMCL (R_{t} = 2,56 min, m/z 605,4).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
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Ejemplo 23A
Una suspensión del Ejemplo 1 (21,6 g, 35,72 mmol) en diclorometano seco (500 ml) se trató con ácido trifluoroacético (50 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 horas antes que se añadiera TFA (20 ml) adicional. Después de agitar durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío. El resto se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de 1N hidróxido de sodio y salmuera, y se evaporó hasta 1;4 de su volumen original proporcionando el producto deseado (11,21 g, 77,6%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 9,99 (s, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,10 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 2H), 3,05 (s a, 2H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 4); EMCL (R_{t} = 1,20 min, m/z 405,43).
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Ejemplo 23B
Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 108 mg, 0,28 mmol) de una vez a una solución del Ejemplo 23A (50 mg, 0,123 mmol), ácido 2,5-dimetoxibenzoico (49,5 mg, 0,27 mmol) y diisopropiletilamina (80 \mul, 0,49 mmol) en DMF anhidra (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de que se purificara mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionando el producto deseado (63,8 20 mg, 70,8%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta10,08 y 9,63 (2 s, 2H),7,65-7,37 (serie de m, 8H), 7,13 y 6,59 (series de m, 8H), 4,57-4,54 y 4,18 - 4,16 (2 m, 2H), 3,77 y 3,71 (2 s, 6H), 3,73 - 3,48 (serie de m, 8H), 3,36-3,22 (m, 2H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,01 - 1,75 (2 m, 6H); EMCL (R_{t} = 2,29 min, m/z 733,4).
Siguiendo el procedimiento descrito en los Ejemplos 23A y 238 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. Se prepararon los siguientes análogos asimétricos de una manera análoga al Ejemplo 23 excepto que se usó 1,0 equivalente de cada ácido y la mezcla estadística de los productos formados se separó mediante HPLC preparativa.
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Ejemplo 222A
Se añadió piperidina (4 ml) a una solución agitada del compuesto (A) (preparado mediante sustitución de los reactivos apropiados en el Ejemplo 1, 2,08 g, 1,93 mmol) en diclorometano seco (20 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 horas y se recogió mediante filtración proporcionando el producto deseado (0,80 g, 65%) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 10,54 y 10,42 (2 s, 2H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,09 (s, 2H), 4,25-4,15 (m, 4H), 3,55 - 3,45 (2 m, 4H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,40 y 1,27 (2 s, 18H); EMCL (R_{t} = 1,88 min, m/z 635,6).
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Ejemplo 222B
Se añadió cianoborohidruro de sodio (146,5 mg, 2,33 mmol) a una suspensión agitada del Ejemplo 222A (740 mg, 1,17 mmol), ácido acético (1,0 ml), y paraformaldehído (900 mg) en metanol anhidro (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se concentró. El resto se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró, y se concentró. El concentrado se disolvió en dioxano seco (2 ml) y metanol (1 ml) y se trató con 4N HCl en dioxano (10 ml) a 0ºC en un matraz sellado. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, se diluyó con dietil éter, y se recogió mediante filtración proporcionando un sólido claro, de color marrón, higroscópico: EMCL (R_{t} = 0,68 min, m/z 491.4). Una solución de este sólido (50 mg, 0,079 mmol), ácido (2R)-2-tetrahidrofurancarboxílico (17 \mul, 0,17 mmol), y diisopropiletilamina (112 \mul, 0,63 mmol) en DMF anhidra (1.5 ml) se trató con HATU (69 mg, 0,18 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se purificó mediante HPLC proporcionando el producto deseado (40,8 mg, 45,4%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (CH_{3}OH-d_{4}, 500 MHz) \delta 7,61 - 7,59 (m, 4H), 7,52 - 7,50 (m, 4H), 7,10 - 7,09 (m, 2H), 5,01 - 4,40 (3 m, 4H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 4,13 - 4,10 (m, 2H), 3,99 - 3,85 (m, 6H), 3,03 y 2,98 (2 s, 12H); 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,17 - 2,14 (m, 4H), 1,96 - 1,93 (m, 4H); EMCL (R_{t} = 1,23 min, m/z 687,5).
Siguiendo el procedimiento descrito en los Ejemplos 222A y 2228 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.
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Ejemplo 230
Se añadió 4-nitrofeniltrifluorometanosulfonato (262,9 mg, 0,97 mmol) de una vez a una suspensión agitada del compuesto (B) (preparado mediante sustitución de los reactivos apropiados en los Ejemplos 23A y 23B, 285 mg, 0,44 mmol) y carbonato de potasio en polvo (133 mg, 0,97 mmol) en dimetilformamida anhidra (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se trató con 4-nitrofeniltrifluorometilsulfonato adicional (130 mg, 0,48 mmol) y carbonato de potasio en polvo (130 mg, 0,97 mmol), se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1N hidróxido de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Una parte de esta muestra (70,6 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se trató con fosfato de potasio (50 mg, 0,23 mmol), complejo [1,1 '-bis(difenilfosfiino)ferroceno]dicloro paladio (II) diclorometano (3 mg, 0,004 mmol) y ácido 4-clorofenilbórico (26 mg, 0,167 mmol). El vial se selló y se calentó a 65ºC durante 16 horas antes que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró hasta 1/2 del volumen original. Se añadieron DMSO (1 ml) y metanol (0,5 ml) y la mezcla resultante se purificó mediante HPLC proporcionando el producto deseado (5,8 mg) en forma de un sólido de color tierra: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 10,16 y 9,75 (2s, 2H), 8,63 - 8,48 (2 m, 2H), 7,94 - 7,80 (2 m, 2H), 7,63 - 7,30 (series de m, 18H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 4,69 - 4,51 (2 m, 2H), 3,60 - 3,41 (m, 4H), 2,21 - 2,12 5 (m, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 4H), 1,85 - 1,73 (2 m, 2H); EMCL (R_{t} = 2,73 min, m/z (M - H) - 833,1, 835,2).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 230 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
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Ejemplo 236
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (4 mg, 0,003 mmol) al compuesto (C) (preparado mediante sustitución de los reactivos apropiados en los Ejemplos 23A y 23B, 75 mg, 0,087 mmol) en un vial de 1 dracma y el vial se purgó con argón durante 5 minutos antes que se añadieran DMF anhidra (1 ml) y etinil tributilestaño (56 \mul, 0,191 mmol). El vial se selló y la suspensión se calentó hasta 80ºC durante 16 horas antes que se enfriara hasta temperatura ambiente y se trató con una solución saturada del KF en agua. La mezcla se agitó de manera vigorosa durante 2 horas a temperatura ambiente antes que se diluya con acetato de etilo y KF saturado. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente de 100% de diclorometano a 5% metanol en diclorometano) produjo producto deseado (18,.4 mg, 32%) en forma de un sólido de color naranja: RMN de ^{1}H (CDCI_{3}, 500 MHz) \delta 9,63 (s, 2H), 7,67-7,36 (series de m, 16H), 6,95 (s, 2H), 5,04-5,02 (m, 2H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,15-1,90 (series de m, 6H); EMCL (Rt-=1,80 min (2 min grad,), (M+H)+ m/z
661,22).
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Ejemplo 237
Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (4 mg, 0,003 mmol) y ácido ciclopenten-1-borónico (29 mg, 0,26 mmol) al compuesto (C) (preparado mediante sustitución de los reactivos apropiados en los Ejemplos 23A y 23B, 75 mg, 0,087 mmol) en un vial de 1 dracma y el vial se purgó con argón durante 5 minutos antes que se añadieran DMF anhidra (0,7 ml) y Na_{2}CO_{3} 2M (0,1 ml). El vial se selló y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 16 horas antes que se filtrara a través de una jeringa de filtro de nylon y se purificó mediante HPLC usando el Procedimiento A* proporcionando el producto deseado (20,8 mg, 32%) en forma de una película de color blanco; RMN de ^{1}H (COCl_{3}, 500 MHz) \delta 9, 93 (s, 2H), 7, 56 - 7, 45 (m, 4H), 7, 41 - 7, 26 (serie de m, 12H), 6, 96 (s, 2H), 5, 90 (s, 2H), 4, 94 - 4, 92 (m, 2H), 4, 25 (s, 2H), 3, 19 - 3, 15 (m, 4H), 2,66 - 2, 64 (m, 4H), 2, 43 - 2, 40 (m, 4H), 2,08 - 2, 03 (m, 2H), 1, 90 - 1,83 (m, 8H); EMCL (R_{t} = 2, 19 min (2 min grad.), (M+H)+ m/z 745,39).
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante acoplamiento del compuesto (C) (preparado mediante sustitución de los reactivos apropiados en los Ejemplos 23A y 23B) con el reactivo de boro o estaño sustituido de manera apropiada.
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Ejemplo 240A
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,82 ml, 10,6 mmol) a una mezcla a 0ºC del Ejemplo 4 (3,0 g, 4,26 mmol) y trietilamina (0,60 ml, 10,6 mmol) en diclorometano anhidro (60 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC, se diluyó con diclorometano, se lavó con 0,1 N ácido clorhídrico y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró y se concentró proporcionando el producto deseado (3,55 g, 97%) en forma de un sólido de color marrón: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 10,01 y 9,96 (2 s, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 8H), 7,41 - 7,15 (series de m, 10H), 7,13 (s, 2H), 5,29 (s a, 2H), 5,15 - 5,00 (2 m, 4H), 4,50 - 4,46 (m, 2H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 3,69 (d,1=12,0 Hz, 2H), 3,19 y 3,18 (2 s, 3H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H); EMCL (R_{t} = 2,30 min, m/z 861,2).
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Ejemplo 240B
Se añadió azida de sodio (0,46 g, 7,1 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 240A (1,5 g, 1,74 mmol) en DMF seca (15 ml). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 8 horas antes de retirar la DMF a vacío. El resto se disolvió en acetato de etilo, se lavó de manera secuencial con agua, bicarbonato sódico saturado, y salmuera, se secó (MgSO_{4}) proporcionando el producto deseado. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 10,20 (s, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 8H), 7,38 - 7,33 (m, 4H), 7,23 - 7,10 (m, 8H), 5,12 - 5,09 (m, 2H), 5,10 - 4,98 (2m, 2H), 4,47 - 4,43 (m, 4H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,56 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 2,24 - 2,20 (m, 2H); EMCL (R_{t} = 2,68 min, m/z 755,3).
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Ejemplo 240C
Se añadió Cloruro de estaño (II) dihidrato (0,81 g, 3,58 mmol) de una vez a una solución agitada del Ejemplo 240B (0,90 g, 1,19 mmol) en metanol seco (20 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 6 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1N hidróxido de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró y se concentró proporcionando el producto deseado. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 10,12 y 10,10 (2 s, 2H), 7,62 - 7,53 (2 m, 8H), 7,39 - 7,33 (2 m, 5H), 7,24 - 7,10 (3 m, 7H), 5,11 - 5,08 (m, 2H), 5,06 - 4,95 (2 m, 2H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 4,46 - 4,43 (m, 1H), 3,63- 3,58 (m, 4H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 4H); EMCL (R_{t} = 2,00 min, m/z 702,8).
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Ejemplo 244
A una solución del Ejemplo 2 (0,084 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv) en 4 ml 1:1 DMF/THF se añadió NaH (60%, 0,0125 g, 0,31 mmol, 2,5 equiv) en forma de un sólido. Después de 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (50 \mul) mediante jeringa. El tratamiento acuoso seguido de purificación por HPLC proporcionó el producto deseado: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 7,53 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,35 - 7,46 (m, 14H), 6,90 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,05 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 4,42 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,69 - 1,91 (m, 8H), HPLC (procedimiento C) R_{t} = 14,30 min.
Ejemplo 245
Una solución del Ejemplo 4 (0,050 g, 0,071 mmol, 1,0 equiv) en 1 ml de DMF se trató con CuCI (0,014 g, 0,142 mmol, 2,0 equiv) seguido de isocianato de sec-butilo (16 \mul, 0,142 mmol, 2,0 equiv). La solución de color verde oscuro gradualmente se hizo homogénea tras agitación a temperatura ambiente durante toda una noche. La purificación mediante HPLC proporcionó el producto deseado: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 10,19 y 10,14 (2 s, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 10H), 5,07 (m, 4H), 4,33 - 4,48 (m, 4H), 3,43 - 3,72 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,38 30 (m, 2H), 1,02 (m, 3H), 0,82 (m, 3H); EMCL (R_{t} = 1,89 min, m/z 804,3).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 245 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
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Ejemplo 250A
Una solución de 4,4'-diaminoestilbeno (4,0 g, 19,0 mmol) en dimetilformamida seca (30 ml) se añadió a una solución agitada de N-fenilacetil-L-prolina (4,44 g, 19,0 mmol), diisopropilcarbodiimida (DIC, 2,3 g, 19,0 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (2,57 g, 19,0 mmol) en DMF seca (30 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró y se concentró. El residuo se preabsorbió sobre gel de sílice, se eluyó mediante un tampón de gel de sílice (elución de gradiente de 30% de diclorometano en acetato de etilo a 70% de diclorometano en acetato de etilo), se concentró hasta 1/2 de su volumen original, y se recogió mediante filtración proporcionando un sólido de color marrón claro. Tres cosechas adicionales proporcionaron 4,06 g (50,2%) adicionales del producto deseado. Se obtuvo una muestra analítica pura después de HPLC de fase inversa: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,31 y 10,07 (rotamérico,, 2 s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 4H), 7,32 - 7,17 (series de m, 5H), 7,12 - 7,04 (m, 4H), 4,66 y 4,44 (rotamérico, 2dd, J = 8,4, 2,8 Hz y 8,6, 3,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,69 - 3,37 (m, 2H), 2,38 - 2,25 y 2,21 - 2,07 (2 m, 1H), 2,06 - 1,81 (2 m, 3H); CL/EM (R = 1,69 min, m/z 426,3).
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Ejemplo 250B
Se añadió cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (22,4 mg, 0,12 mmol) a una solución del Ejemplo 250A (50 mg, 0.12 mmol) y diisopropiletilamina (0.1 ml) en piridina seca (1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC proporcionando el producto deseado (31,9 mg, 47,0) en forma de un sólido de color marrón: 1H 40 RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,27 y 10,05 (2 s, 1H), 9,91 y 9,90 (2 s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 6H), 7,36 - 7,11 (serie de m, 14H), 4,70 - 4,43 (2 m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,70 - 3,45 (m, 2H), 2,20 - 1,90 (3 m, 4H); CL/EM (R_{t} = 2,46 min, m/z 580,4).
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Ejemplo 250C
Se añadió isocianato de bencilo (14,4 \mul, 0,12 mmol) a una solución del Ejemplo 250A (50 mg, 0,12 mmol en piridina seca (1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se recogió mediante filtración proporcionando el producto deseado (31,4 mg, 47,8%) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,25 y 10,3 (2 s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,62 - 7,17 (serie de m, 18H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,65 - 6,62 (m, 1H), 4,67 - 4,44 (2 m, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,70 - 3,58 (m, 2H), 2,16 - 1,89 (3 m, 4H); CL/EM (R_{t} = 2,49 min, m/z 559,5).
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Ejemplo 251
Una solución del Ejemplo 250A (0,050 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv) en 1 ml de DMF se añadió a una suspensión mezclada previamente de N-acetilprolina (0,055 g, 0,36 mmol, 3,0 equiv) y resina de DCC (1,9 mmol/g, 0,18 g, 3,0 equiv) en 1 ml de DMF. La mezcla se agitó de manera vigorosa a temperatura ambiente durante 20 horas después se filtró para retirar la resina. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionando el producto deseado (38,4 mg, 58%) en forma de un sólido de color marrón: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,27, 10,20, 10,04 y 10,00 (rotamérico, 4 s, 2H), 7,63 - 7,50 (m, 8H), 7,33 - 7,17 (m, 5H), 7,12 - 7,09 (m, 2H), 4,66 - 4,15 (rotamérico, 4 m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,68 - 3,38 (m, 4H), 2,36 - 1,80 (serie de m, 8H), 2,00 (s, 3H); EMCL (R_{t} = 2,20 min, m/z 565,5).
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 250 y 251 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. Ejemplo 252 se preparó usando la prolina protegida con BOC. Se retiró el grupo BOC antes de la purificación por HPLC usando HCI en dietil éter.
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Ejemplo 276
Se trató 4-bromo-2-fluoroanilina (1,0 g, 5,3 mmol) con N-fenilacetilprolina (1,3 g, 5,52 mmol) y EEDQ como se ha descrito en el Ejemplo 1 proporcionando 2,1 g de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(fenilacetil)-L-prolinamida. Una parte de este intermedio (0,51 g, 1,26 mmol) se suspensión en 5 ml tolueno y se trató con 0,38 ml de trans-1,2-bis(tri-n-butilestannil) etileno (0,69 mmol, 0,55 equiv) seguido de 0,029 g de Pd(PPh_{3})_{4} La reacción se selló bajo nitrógeno y se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió después hasta temperatura ambiente y se agitó de manera vigorosa con un volumen igual de KF acuoso saturado durante 2 horas. La filtración a través de tierra de diatomeas (Celite®) seguida de un procesamineto extractivo de purificación mediante HPLC proporcionó el producto deseado. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 MHz, mezcla de rotámeros) \delta 10,10 y 9,86 (s, 1H), 7,94 y 7,81 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 16H), 4,82 y 4,64 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 1,94 - 2,11 (m, 8H); EMCL (R_{t} =1,76 min, m/z 677,34).
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Ejemplo 277
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-fluoroanilina por 4-bromo-2-metilanilina en el Ejemplo 276: EMCL (R_{t} = 1,71 min, m/z 669,3).
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Ejemplo 278
A una solución del Ejemplo 23A (0,10 mmol; 0,05 g) en 3 ml de DMF se añadió diisopropiletilamina (0,52 mmol; 0,91 ml) y cloruro de 4-bromo-2-etilbencenosulfonilo (0,26 mmol; 0,078 g). Después de tres horas la mezcla de reacción se concentró a presión reducida proporcionando una cera de color marrón que se volvió a disolver en 5 ml de metanol y se sometió a sonicación. El sólido de color marrón resultante se recogió mediante filtración y se secó proporcionando 0,067 g del producto deseado con un 71% de rendimiento: RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, J = 7,48 Hz, 6 H), 1,88 (m, 2 H), 2,01 (m, 4 H), 2,21 (m,2 H), 2,98 (m, 4 H), 3,38 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 4,40 (dd, J = 8,39, 3,81 HZ,2 H), 7,10 (s, 2 H), 7,50 (m, 8 H), 7,58 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 2,14 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 10,03 (s, 2 H); CL/EM (R_{t} = 10,41 min, m/z 897,2).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 280 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
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Ejemplo 284
Una solución del Ejemplo 23A (80 mg) y cloruro de diisopropilcarbamilo (45 mg) se disolvieron en diclorometano (2 ml), se trató lentamente con trietilamina (164 \mul), se agitó durante 16 horas, y se concentró. El concentrado se purificó mediante HPLC proporcionando 11,9 mg del producto deseado: EM m/z: 659,40 (tiempo de retención HPLC: 3,58 min), RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 9,57 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,8, 4H), 7,17 (d, J = 8,8, 4H), 6,75 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,11 (m, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,30 (m, 24H).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 284 y sustituyendo los reactivos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
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Ejemplo 291
Una mezcla de resina de aldehído basada den poliestireno (polímero labs, 3 g, 3,6 mmol), 4,4'-diaminoestilbeno (7,56 g, 36 mmol), tetraborohidruro de sodio (7,63 g, 36 mmol), ácido acético (3 ml) en DMF (210 ml), y ortoformiato de trimetilo (90 ml) se agitó a 200 rpm durante 72 horas, se filtró, se lavó con DMF (50 ml), metanol (50 ml), THF (50 ml), y diclorometano (50 ml), y se secó durante 2 horas proporcionando 3,76 g (99% de carga) de resina cargada con resina 1 cargada con diaminoestilbeno.
A una solución de FMOC-4-O-terc-butil-L-prolina (1,928 g, 6 mmol) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo en diclorometano (3 ml, solución 2M) seguido de DMF (0,1 ml). La mezcla se agitó a 200 rpm durante 30 minutos, se trató con diisopropiletilamina (1,4 ml, 8 mmol), se agitó durante 5 minutos, se trató con 500 mg (0,6 mmol) e resina 1, y se agitó durante 48 horas. La mezcla se filtró, se lavó con DMF (25 ml), metanol (25 ml), THF (25 ml), y diclorometano (25 ml), y se secó durante 2 horas proporcionando 864 mg de resina, que se agitó en solución de diclorometano/piperidina (4:1 20 ml) durante 6 horas. La mezcla se filtró, se lavó con DMF (25 ml), metanol (25 ml), THF (25 ml), y diclorometano (25 ml), y se secó durante 2 horas proporcionando 645 mg de resina 2.
El derivado de estilbeno unido a resina 2 (645 mg, 0,6 mmol) en diclorometano se agitó con cloruro de fenilacetilo (0,8 ml, 6 mmol) y diisopropiletilamina (1,4 ml, 8 mmol) durante 24 horas, se filtró, se lavó con DMF (25 ml), metanol 10 (25 ml), THF (25 ml), y diclorometano (25 ml), y se secó durante 2 horas proporcionando 925 mg de resina 3. La resina 3 se agitó con 60% de TFA en diclorometano (4 ml) durante 2 horas y se filtró. El filtrado se concentró y se disolvió en 2 ml de metanol y se purificó mediante HPLC prep. usando agua/metanol proporcionando 121 mg (30% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) m/z = 672,8 (MH+); HPLC t. de r: 2,1 min, Pureza (> 95%).
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Ejemplo 292
Una mezcla de resina 1 del Ejemplo 291 (250 mg, 0,3 mmol), fenilacetil-L-prolina (350 mg, 1,5 mmol), PyBOP (780 mg, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 mmol) en diclorometano se agitó durante 48 horas y se filtró. La resina se lavó con DMF (25 ml), metanol (25 ml), THF (25 ml), y diclorometano (25 ml) y se secó durante 2 horas proporcionando 380 mg de resina 5. La resina 5 se agitó con cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,2 ml, 2 mmol) y diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 mmol) en diclorometano durante 24 horas, se filtró, se lavó con DMF (25 ml), metanol (25 ml), THF (25 ml), y diclorometano (25 ml) y se secó durante 2 horas proporcionando 400 mg de resina 6. La resina 6 se agitó con TFA/diclorometano (3:2, 3 ml) durante 2 horas, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC prep. proporcionando 23 mg (15% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) m/z = 493,60 (MH+); HPLC t. de r: 2,1 min, Pureza (> 95%), RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) (59,83 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,50 - 7,10 (m, 13H), 6,90 (s a, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
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Ejemplo 293
Se acopló CBZ-L-prolina (375 mg, 1,5 mmol) a la resina 1 del Ejemplo 291 (250 mg, 0,3 mmol) y después se trató con cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,2 ml, 2 mmol) como se ha descrito anteriormente en la síntesis del Ejemplo 292 proporcionando 23 mg (15% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) m/z = 510,18 (MH+); HPLC t. de r: 2,2 min, Pureza (> 95%).
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Ejemplo 294
A una solución agitada de 4,4'-diaminoestilbeno (0,21 g, 1 mmol), FMOC-4-O-terc-butil-L-Prolina (643 mg, 2 mmol) y diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 mmol) en DMF se añadió HATU (1,71 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas y se concentró en alto vacío. El resto se disolvió en diclorometano (20 ml), se trató con piperidina (4 ml), se agitó durante 24 horas, y se concentró. El residuo se repartió entre agua y diclorometano 20 (30 ml de cada). Se separó la fase orgánica, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se trituró con dietil éter (50 ml) hasta que se formó un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó proporcionando 0,33 9 (60% de rendimiento) del intermedio que se disolvió en diclorometano (10 ml) y se agitó con cloroformiato de bencilo (0,29 ml, 2 mmol) y diisopropiletilamina a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato y se agitó durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró proporcionando 500 mg de producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa usando metanol/agua proporcionando 102 mg (12,5% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) m/z = 817,23 (MH+); HPLC t. de r: 2,30 min, Pureza (> 95%), RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,17 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,50 - 7,10 (m del 20H), 5,08 (m, 4H), 4,96 (m, 4H), 4,40 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,16 (s, 9H) y 1,14 (s, 9H).
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Ejemplo 295
Se trató 4,4'-Diaminoestibileno (0,21 g, 1 mmol) con FMOC-4-O-terc-butil-L-Prolina y después con cloruro de fenilacetilo como se ha descrito en el Ejemplo 294 proporcionando 94 mg (12% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) m/z = 785.26 (MH+); HPLC t. de r: 2.30 min, Pureza (> 95%).
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Ejemplo 296
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Ejemplo 296A
Una suspensión de 10% paladio sobre carbón (300 mg) en metanol (2 ml) se añadió a una solución de D-fenilglicina (1,51 g, 10,0 mmol), 37% de formalina (5 ml), y de ácido clorhídrico 1N (10 ml) en metanol (30 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. El recipiente de reacción después se evacuó y se cargó con hidrógeno usando un globo tres veces antes de que la mezcla se dejara en agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. El resto se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se trituró con dietil éter proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,62 g, 75%) después de filtración. RMN de ^{1}H (CH_{3}OH-d_{4}, 300 MHz) \delta 7,55 (s, 5H), 5,14 (s, 1H), 3,08 (s a, 3H), 2,62 (s a, 3H); EMCL (R_{t} = 0,54 min, m/z 180,1, 3 min grad, 0 a 50% de B), \alpha_{D} = -119,54' (c = 10 mg/ml en H_{2}O, \lambda = 589 nm, 50 mm de
celda).
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Ejemplo 296B
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 2,5-dimetoxibenzoico por el Ejemplo 296A en el Ejemplo 238. EMCL (R_{t} = 1,67 min, m/z 727,26, 3 min grad, 0 a 100% de B). Pureza: 97,0%.
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Ejemplo 297
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Ejemplo 297A
Una mezcla de ácido 4-bromoquinolina-2-carboxílico (sintetizado de acuerdo con Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4849 - 4852) (60 mg, 0,238 mmol), dimetilamina (5,25 ml, 40% de peso en agua) y DMSO (1 ml) se calentó en microondas a 100ºC durante 2,5 horas. Se retiraron todos los componentes volátiles a vacío y el resto se disolvió en metanol/DMF (2:1, 8 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (54 mg, 100% de rendimiento). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 500,03 MHz): (58,39 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,94 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,35 (s, 1H), 3,50 (s, 6H), CL/EM-Procedimiento B [R_{t} = 0,70 min, m/z (M+H)+ = 217,06].
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Ejemplo 297B
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 2,5-dimetoxibenzoico por el Ejemplo 297A en el Ejemplo 23B. HPLC t. de r: 1.82 (procedimiento A); EM 801,46 (M+H)+.
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Ejemplo 298
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 2,5-dimetoxibenzoico por ácido (R)-(-)-mandélico en el Ejemplo 23B. HPLC t. de r: 2,18 (procedimiento B); EM 673,316 (M+H)+.
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Ejemplo 299
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 2,5-dimetoxibenzoico por ácido (2S)-2-hidroxi-2-fenilpropanoico en el Ejemplo 23B. HPLC t. de r: 2,55 (procedimiento B); EM 701,30 (M+H)+.
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Ejemplo 300
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 2,5-dimetoxibenzoico por ácido 1-isoquinolinecarboxílico en el Ejemplo 23B. HPLC t. de r: 2.38 (procedimiento B); EM 713,3 (M+H)+.
* Procedimientos de HPLC Generales
Procedimiento A de HPLC : XTERRA 3,0 X 50 mm, 0 a 100% B durante 2 min, 5 ml/min; A: 10% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA; B: 90% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA.
Procedimiento B de HPLC: XTERRA 3,0 X 50 mm S7, 0 a 100% B durante 3 min, 4 ml/min; A: 10% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA; B: 90% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA.
Procedimiento C de HPLC: YMC 6.0 X 150 mm, 60 a 100% B durante 15 min, 1,5 ml/min, A: 10% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA; B: 90% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA.
Procedimiento D de HPLC: Waters Atlantis 2,1 x 150 mm, 25 a 100% B durante 15 min, 0,35 ml/min, A: 2% ACN/agua + 5 mM NH_{4}OAc; B: 90% ACN/agua + 5 mM NH_{4}OAc.
Procedimiento E de HPLC: Fenomenex Luna (C18) 4,6 x 150 mm S5 50 a 100% B durante 20 min a 1 ml/min, A: 2% ACN/agua+ 0,1% TFA; B: ACN + 0,1% TFA.
Procedimiento F de HPLC: J'Sphere ODS-H80 4,6 x 150 mm, S4 50 a 100% B durante 15 min, 1,5 ml/min, A: 2% ACN/agua 10 mM NH_{4}OAc; B: 90% ACN/agua + 10 mM NH_{4}OAc.
Procedimiento G de HPLC: XTERRA 3,0 X 50 mm, 0 a 100% B durante 4 min, 4 ml/min, A: 10% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA; B: 90% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA.
Procedimiento H de HPLC: XTERRA 4,6 X 50.mm, S5, 0 a 100% B durante 11 min, 4 ml/min, A: 10% CH_{3}OH/
agua + 2% H_{3}PO_{4}; B: 90% CH_{3}OH/agua + 0,1%TFA.
Procedimiento H de HPLC: XTERRA 3,0 x 50 mm, S7, 0 a 100% B durante 3 min, 5 ml/min, A: 10% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA; B: 90% CH_{3}OH/agua + 0,1% TFA.
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Actividad biológica
Se utilizó un ensayo de Replicón de VHC en la presente invención, y se preparó, se llevó a cabo y se validó como sigue:
Preparación de líneas celulares de replicón de VHC
La línea celular de Replicón de VHC se aisló a partir de colonias como se ha descrito por Lohman, et. al. (Science 1999, 285, 110 - 113, incorporado expresamente por referencia en su totalidad) y usado para todos los experimentos. El replicón de VHC tiene la secuencia de ácidos nucleicos como se ha establecido en EMBL Nº de Acceso.: AJ242652, cuya secuencia codificadora está entre 1801 a 7758 nt.
La secuencia codificadora del replicón de VHC publicada se sintetizó por Operon Technologies, Inc. (Alameda, CA), y el replicón de longitud completa después se ensambló en plásmido pGem9zf(+) (Promega, Madison, WI) usando técnicas de biología molecular convencionales. El replicón consta de (i) el VHC 5' UTR condensado a los 12 primeros aminoácidos de la proteína del cápside, (ii) el gen de la neomicina fosfotransferasa (neo), (iii) el IRES del virus de encefalomiocarditis (EMCV), y (iv) genes de NS3 a NS5B de VHC y el VHC 3' UTR. Se linealizaron los ADN de Plásmido con ScaI y se sintetizaron transcripciones de ARN in vitro usando el kit de transcripción T7 MegaScript (Ambion, Austin, TX) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para generar líneas celulares, 4 x 10^{6} de células Huh-7 (proporcionado amablemente por R. Bartenschlager y disponible de Banco de Recursos de Investigación de Ciencias de la Salud, Fundación de Ciencias de la Salud de Japón) se sometieron a electroforesis (GenePulser System, Bio-Rad) con 10 microgramos ("\mug") de transcripción de ARN y se sembraron en placas de 100 mm. Después de 24 horas, se añadió medio selectivo que contenía 1,0 miligramos/mililitros ("mg/ml") de G418 y se cambió el medio cada 3 a 5 días. Aproximadamente 4 semanas después de electroporación, pequeñas colonias eran visibles que se aislaron y se extendieron para análisis posterior. Estas líneas celulares se expandieron a 37ºC, 5% CO_{2}, 100% de humedad relativa en DMEM (nº de Cat. 11965 - 084) Gibco-BRL, Rockville, MD, con 10% de suero de ternera inactivado por calor (Sigma), 10 ml de 100X penicilina/estreptomicina (nº de Cat. 15140 - 122) Gibco-BRL, Rockville, MD, Geneticina (Nº de Cat. 10131 - 027) Gibco-BRL, Rockville, MD a 1 mg/ml. Una de las líneas celulares (depositadas como ATCC Nº de Referencia. PTA-4583 en la Colección Americana de Cultivos Tipo) que tenía aproximadamente 3.000 copias de ARN/célula de replicón de VHC se usó para el desarrollo del ensayo (células de replicón de VHC 1b-377-neo).
Preparación de Líneas Celulares de replicón BVDV
Para generar un replicón BVDV (denominado BVDV-bu), el fragmento SphI/BgIII de 153E- 2 (véase J. Virol. 2003, 77 (12), 6753 - 60) se ligó con el fragmento SphI/BssHII de 166A-4 (véase J. Virol. 2003, 77 (12), 6753 - 60), un fragmento de BssHII/SacII de ubiquitina y un fragmento de PCR digerido por SacII/BgIII que era la región de NS3 de BVDV se amplificó para incorpora el extremo C de la ubiquitina en el extremo 5' de NS3. Después se amplificó un gen de luciferasa de luciérnaga mediante procedimientos de PCR convencionales para añadir sitios de BssH11 en cada extremo y se clonó en BVDV-bu en un sitio BssH11 en el nt 740 mediante clonación no direccional para generar BVDV-Luc. El gen de neomicina e IRES de EMC se amplificaron mediante PCR a partir del plásmido de replicón de VHC de genotipo 1b y se ligó en BVDV-Luc para generar el clon final (BVDV-Luc-neo) que consta de BVDV 5' UTR seguido del gen para la luciferasa de luciérnaga, un monómero de ubiquitina, el gen de la neomicina fosfotransferasa, el IRES de EMCV, BVDV NS3-5B y el BVDV3' UTR. Se generaron líneas celulares estables de BVDV-Luc-neo y se mantuvieron como se ha descrito anteriormente usando 0,5 mg/ml de selección de G418. Se examinaron los niveles de ARN de BVDV en estas líneas celulares directamente usando Taqman RT/PCR cuantitativa y las proteínas BVDV se confirmaron mediante transferencia de Western. Además, en ensayo de BVDV luciferasa se validó en estas líneas celulares examinando los niveles de luciferasa en la presencia de ausencia de compuesto 1453, un inhibidor específico de replicación de BVDV (véase J. Virol. 2003, 77 (12), 6753 - 60). Como se ha determinado por luciferasa, el valor de CE_{50} del compuesto 1453 era 1 \muM, que es comparable a los resultados previos obtenidos con virus BVDV (véase J. Virol. 2003, 77 (12), 6753 - 60).
Ensayo de FRET
Para realizar el ensayo de FRET de VHC, se usaron placas de cultivo de 96 pocillos. El péptido de FRET (Anaspec, Inc., San José, CA) (Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60 - 67, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad) contiene un dador de fluorescencia, EDANS, cerca de un extremo del péptido y un aceptor, DABCILO, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido está inactivada mediante transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET) entre el donante y el aceptor, pero a medida que la NS3 proteasa escinde el péptido los productos se liberan de la inactivación por RET y la fluorescencia del donante se hace evidente.
El reactivo de ensayo se preparó como sigue: 5X de lisis de cultivo de células de luciferasa (Nº de Cat. E153A, Promega, Madison, WI) se diluyó hasta 1X con dH_{2}O, se añadió NaCI hasta 150 milimoles ("mM") final, el péptido FRET diluido hasta 20 micromolar ("\muM") final de una reserva de 2 mM. Células de replicón de VHC 1b-377-neo se tripsinizaron, se colocaron en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se dejó unir durante toda una noche. El siguiente día, los compuestos de ensayo se añadieron a columnas 1 a 10; la columna 11 era medio más DMSO solamente, y la columna 12 contenía una valoración de interferón o un inhibidor específico de VHC como un control (1000 unidades para A12, B12, 100 unidades para C12, D12, 10 unidades para E12, F 12 y 1 unidad para G12, H12). Tabla 2 muestra la disposición para el HTS de las células de replicón en placas de 96 pocillos. Además, también se pueden usar células no expuestas Huh-7 para reemplazar los pocillos A12 y B12 como un control de
fondo.
A diversos tiempos posteriores (de manera típica 72 horas), se añadió 10% de volumen final de azul Alamar (Nº de Cat. 00-100, Trek Diagnostics, Cleveland, OH) a cada pocillo. Las placas se volvieron a llevar al incubador durante 5 horas y después se leyeron en el Cytoflour (PE Biosystems) para determinar la conversión de azul de Alamar blue en cada pocillo como medida de la toxicidad. Después de leer la fluorescencia de azul de Alamar siguiendo las instrucciones del fabricante, se enjuagaron las placas 2x con PBS y después se usaron para ensayo de FRET mediante la adición de 30 \mul del reactivo de ensayo de péptido FRET (descrito anteriormente) por pocillo. Después la placa se colocó en el instrumento Cytoflour 4000 que se había fijado a excitación 340/emisión 490, modo automático durante 20 ciclos y lectura de placa en forma cinética. De manera típica, la señal para el ruido usando un análisis de punto final después de las lecturas era al menos tres veces.
El análisis del compuesto dependía de la cuantificación de la inhibición relativa del Replicón de VHC y los valores relativos de citotoxicidad. Para calcular los valores de citotoxicidad values, la media de las señales de fluorescencia de azul de Alamar de los pocillos de control en la fila 11 se establecieron como 100% no tóxico Las señales individuales en cada uno de los pocillos de ensayo del compuesto se dividieron por la media de la señal de control y se multiplicó por 100% para determinar el porcentaje de citotoxicidad. Para calcular los valores de inhibición del Replicón de VHC, una media de la señal de FRET del valor de fondo se obtuvo a partir de dos pocillos que contenían la cantidad más alta de interferón o un inhibidor específico de VHC al final del período de ensayo Estos números eran similares a los obtenidos de las células no expuestas Huh-7 (resultados no mostrados). Después los números de fondo se restaron de la media de la señal de FRET obtenida de los pocillos control en la fila 11 y se usó este número como 100% de actividad. Las señales individuales en cada uno de los pocillos de ensayo del compuesto se dividieron por la media de los valores control después de la resta del fondo y se multiplicó por 100% para determinar el porcentaje de actividad. Los valores de CE_{50} para una valoración del interferón se calcularon como la concentración que provocó una reducción del 50% en la actividad de FRET. Los dos números generados por la placa del compuesto, porcentaje de citotoxicidad y porcentaje de actividad, se usaron para determinar los compuestos de interés para análisis
posterior.
El ensayo se adaptó después para acomodar valoraciones de compuestos para determinar los valores de CE_{50} y CC_{50}. En resumen las placas se establecieron con controles como antes en las columnas 11 y 12, pero las primeras 10 columnas se usaron para valoración de los compuestos por duplicado comenzando a la concentración más alta en la fila A a la más diluida en la fila H. La cantidad de compuesto que produjo un 50% de reducción en la actividad de FRET de VHC determinó la CE_{50} mientras que la cantidad que provocó un 50% de reducción en la conversión de azul Alamar se usó para CC_{50}.
Los valores de CE_{50} se confirmaron por detección de ARN de VHC usando RT-PCR, de acuerdo con las instrucciones del fabricando, con un kit Platinum Quantitative RT-PCR Thermoscript One-Step (Nº de Cat. 11731 - 015) en un detector de secuencias Perkin-Elmer ABI Prism Modelo 7700. Los cebadores y sonda usados para amplificar TaqMan el VHC 5'UTR de nucleótidos 131 a 231 como se ha descrito previamente (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005,49 (4), 1346 - 1353). Los ARN se purificaron a partir de 96 pocillos usando el kit RNAeasy 96 (Nº de Cat. 74181) Qiagen, Valencia, CA.
Los valores de CE_{50} también se determinaron mediante análisis de Western realizado de acuerdo con las instrucciones para el Kit de Chemiluminescence Immunology (Nº de Cat. NEL105) Amersham, Arlington Heights, IL usando un Molecular Dynamics Storm 860 fosfoimager y software asociado. Los experimentos se realizaron por duplicado. Las diluciones de anticuerpo primario y secundario fueron de 1 a 5.000. Se generaron antisueros mediante inmunización de conejos con NS3 proteasa purificada preparada a partir de vector de expresión de E. Coli que codifica los primeros 181 aminoácidos de VHC 1a NS3 con dosis de recuerdo posteriores. Se ensayaron extracciones de sangre semanalmente y las dosis de recuerdo continuaron hasta que se observó una señal positiva sobre un Western control. El anticuerpo secundario era un BioRad (nº 170-6515) conjugado de IgG HRP cabra anti-ratón (Nº de Cat. 170 - 6515) BioRad, Hercules, CA. Las muestras de proteína para análisis de Western eran de los mismos pocillos usados para el ensayo de FRET y se prepararon mediante la adición de un volumen igual de 2X tampón SDS- PAGE para la mezcla del ensayo de FRET, calentando y cargando sobre un gel al 10% para SDS-PAGE. Interferón alfa (Nº de Cat. 1-4276) Sigma, St. Louis, MO (IFN-\alpha) se obtuvo y se almacenó según se recomienda.
Los resultados de los ensayos Western, FRET y RT-PCR indican que los valores de CE_{50} (en unidades de IFN-\alpha por mililitro) de 1,9 para el Western, 2,9 para el FRET y 5,3 para RT-PCR. Estos valores están dentro de 3-veces de otro e indican equivalencia entre los procedimientos de ensayo. Esto demuestra la utilidad del procedimiento de ensayo de FRET para la valoración del inhibidor y proporciona una comparación de un formato de HTS con el procedimiento qRT-PCR convencional de cuantificación de VHC.
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En la Tabla 2, "Selección" indica pocillos con compuesto de ensayo, "1-VHC" significa pocillos de replicón control (100% de actividad), "Inhibido" contiene la cantidad más alta de un inhibidor control (100% inhibido) y se usa para determinar el fondo en cada placa, y "valoración" indica la valoración de interferón y se usa como un control de sensibilidad. Unidades de interferón de la parte superior de la fila por duplicado son 1000, 100, 10, y 1.
Aislamiento de Replicones Resistentes
Células de replicón VHC 1b-377-neo se sembraron en placas de 100 mm con -25% de confluencia después de siembra de 24 horas. El compuesto A (preparado mediante el procedimiento descrito en el documento WO04/414852, publicado el 19 de febrero del 2004) se añadió a las concentraciones finales de 5, 10 y 20 \muM en la presencia de G418. Células de replicón de tipo natural en la ausencia del compuesto se usaron como un control. Después de 5 - 6 semanas, tanto las células de replicón wt como las células seleccionadas se ensayaron para evaluar su sensibilidad al compuesto A. Además, también se aislaron líneas celulares derivadas de colonias individuales de diferentes concentraciones selectivas del compuesto A, se extendieron y se ensayaron. En el ensayo inicial, aproximadamente resistencia de 60 veces, juzgada por el ensayo de FRET, se observó entre células de replicón wt y células de replicón seleccionadas (denominadas células de replicón del compuesto A-r).
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Mapeo diana Materiales y Procedimientos
Clonación de ADNc: Para generar ADNc resistente al compuesto A, se aisló ARN total a partir de células del replicón del Compuesto A-r usando Trizol (Nº de Cat. 15596 - 026) Gibco-BRL, Rockville, MD y se precipitó con isopropanol. Como control, se aisló ARN en paralelo a partir de células de replicón de tipo natural. El VHC ORF completo se generó y se amplificó en un único fragmento usando el SuperScript One-Step RT-PCR for Long Templates (Nº de Cat. 11922-028) Gibco-BRL, Rockville, MD y los cebadores que dirigen el EMC IRES y 3' UTR. Los productos de reacción se purificaron en gel y se clonaron directamente en pCR2.1-TOPO usando un kit de clonación TOPO TA (Nº de Cat. 45-0641) Invitrogen, Carlsbad, CA. La secuencia de ADN de la región que codifica VHC no estructural entera se determinó para clones múltiples.
Construcción de plásmido: Para poner las sustituciones Y2065H e Y2065C en el replicón VHC 1b-377-neo, ADNc que contienen estos caracteres se digirieron con EcoRI y HpaI, los fragmentos de tamaño corregidos se purificaron en gel, y se ligaron de manera similar en ADN de VHC 1b-377-neo digerido. Los clones que contenían la secuencia correcta se identificaron mediante digestión restrictiva y se confirmaron mediante análisis de secuencia.
Resultados
Mapeo de la resistencia del Compuesto A: Para determinar el gen diana del compuesto A, se realizó secuenciación sobre proteínas NS3-NS5B no estructurales de VHC de las células resistentes. Se generaron ocho clones diferentes de ADNc a partir de 3 líneas celulares resistentes aisladas independientemente (líneas celulares B, C y D, todas derivadas de selección 5 uM) y una de la línea celular de tipo natural. Los tres clones de la línea celular B tenían una sustitución T-a-C en el nt 4943, dando como resultado una sustitución de aminoácido de Tyr2065-a-His en NS5A. Del mismo modo, los 4 clones de la línea celular C tenía una sustitución A-a-G en el nt 4944, dando como resultado una sustitución de aminoácido de Tyr2065-a-Cys. El clon de la línea celular D tenía una secuencia de tipo natural en ambas de estas posiciones de nucleótidos como la de los clones generados a partir de la línea celular de tipo natural. Aunque la línea celular D era resistente al Compuesto A, encontrando que la secuencia de tipo natural en el clon examinado sugiere que es una población heterogénea.
Para determinar si el cambio Y2065H era necesario y suficiente para conferir resistencia al Compuesto A, se generó una sola mutación en el replicón de VHC 1b-377-neo. Las transcripciones de ARN de este clon, en paralelo con el clon del replicón de tipo natural replicón clone, se transfectaron en células Huh-7 y se examinó la formación de colonias después de 3 semanas de selección de G418 en la presencia o ausencia de 2 \muM del compuesto A. Como se muestra en la Tabla 3, las células transfectadas con el ARN del replicón de tipo natural tenían una reducción del 95% en el número de colonias en la presencia de Compuesto A. Por el contrario, números similares de colonias se observaron para el clon Y2065H independientemente de si o no el Compuesto A estaba presente, sugiriendo la resistencia conferida de sustitución a este compuesto.: Para verificar además esto, colonias formadas en la ausencia del Compuesto A se aislaron y se extendieron para los clones tanto de tipo natural como Y2065H. La sensibilidad de estas células a los Compuesto A se examinó después usando el ensayo de FRET. En las células de tipo natural, el Compuesto A tenía una CE_{50} de 1.5 \muM (Tabla 4) mientras que la línea celular Y2065H no mostró inhibición por encima de 5 \muM, la concentración más alta ensayada. El ensayo adicional con el Ejemplo 3 mostró que era más de una ventana de 100 veces de resistencia en las células Y2065H cuando se compara con las células tipo natural.
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Ejemplo 3
Tomados conjuntamente, estos datos demuestran que la mutación de Y2065H/C en NS5A es suficiente y necesaria para conferir resistencia al quimiotipo del compuesto A. De este modo, los compuestos de la invención pueden ser eficaces para inhibir la función de la proteína NS5a de VHC. Además, los compuestos de la invención pueden ser eficaces contra el genotipo VHC 1b. Se debe entender que los compuestos de la presente invención pueden inhibir el virus VHC mediante mecanismos además de otros diferentes de la inhibición NS5A.
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TABLA 3
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TABLA 4
99
Estudios de combinación
Ya que la resistencia clínica al fármaco a menudo se desarrolla en infecciones virales siguiendo las terapias de agentes individuales, existe una necesidad para establecer las propiedades aditivas, antagonistas, o sinérgicas de las terapias de combinación. Se usó el sistema de Replicón de VHC para determinar el uso potencial de un compuesto representativo de la invención en terapias de combinación con Intrón A e inhibidores que se dirigen otras proteínas de VHC. Tres antivirales de VHC, un inhibidor de la proteasa (ejemplo 901 en el documento WO 00/09543), inhibidores de la replicasa (comp. 2006 del documento WO 03/010141, el análogo de fluoro des del Ejemplo 289 del documento EP 1162196A) así como Intrón A, se ensayaron en combinación con el Ejemplo 3 en el presente documento, un inhibidor de VHC NS5A. Se ensayaron fármacos a once concentraciones cada uno, se diluyeron en DMSO mediante diluciones 3 veces. La concentración más alta usada para cuatro inhibidores de VHC era 0,1 \muM por ejemplo 3 y 20 \muM para los tres otros antivirales de VHC. La concentración más alta para Intrón A era 5.000 UI/ml. Los fármacos se ensayaron como monoterapias y en combinación con el Ejemplo 3 a diversas concentraciones de combinación. Las células se expusieron a los compuestos durante 72 horas y después se determinó la cantidad de inhibición de VHC usando el ensayo de FRET. Las citotoxicidades potenciales de estos agentes combinados también se analizaron en paralelo mediante tinción con azul de Alamar. El grado de antagonismo o sinergia se determine en un intervalo de concentraciones de fármaco, y las curvas de respuesta de combinación se ajustaron para determinar los efectos antivirales de las combinaciones de tratamiento con fármaco. Las relaciones de combinación se analizaron usando el procedimiento de Chou. La Tabla 5 reseña los índices de combinación (CI) y los intervalos de confianza a las diferentes relaciones de concentración. Todos los índices de combinación se ensayaron para partida a partir de la aditividad usando procedimientos isobologram. En general, los IC cerca de 1 indican efectos aditivos, mientras que los valores menores de 1 o mucho mayores de 1 sugieren sinergia o antagonismo, respectivamente.
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100 
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101 
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Los valores de CE_{50} de estos fármacos en monoterapia fueron < 50 nM por ejemplo 3, 330 nM para el inhibidor de la proteasa, 2,6 \muM para el compuesto 2006, 0,9 \muM para el análogo de fluoro des del Ejemplo 289, y 2 U/ml para el Intrón A, de acuerdo con los valores publicados (en el la presente memoria descriptiva, documento WO 00/09543 así como el documento US 6.268.207 B1, documento WO 03/010141, documento EP 1162196A, y Gu et al., J. Virol. 2003, 77, 5352 - 5359, respectivamente). Combinando el inhibidor de la proteasa con el Ejemplo 3 produjo una respuesta aditiva y un valor de IC cerca de 1 con todas las relaciones de fármaco (Tabla 5), excepto en la relación de fármaco 1:2.5, donde los valores de IC estaban de manera significativa por debajo de 1 a tanto el 50 como 75% de niveles de eficacia, sugiriendo una respuesta sinérgica. Del mismo modo, el análogo de fluoro des del Ejemplo 289 en combinación con el Ejemplo 3 también mostró una respuesta sinérgica para la relación 1:2.5 al 75% y 90% de niveles de eficacia y un efecto aditivo anti-VHC en las relaciones de fármacos restantes y diferentes niveles de eficacia (Tabla 5). La combinación del Ejemplo 2006 con el Ejemplo 3 produjo una respuesta eficaz global con valores de lC cerca de 1 en todas las relaciones de fármaco y niveles eficaces. De manera importante, no se observó ningún antagonismo de fármaco significativo cuando se combinó el Ejemplo 3 con cualquiera de los tres inhibidores de VHC, Intrón A en combinación con el Ejemplo 3 también mostró propiedad aditiva a tanto de 50 como 75% de niveles de eficacia, y a la relación de fármaco 2.5: 1, el valor de IC estaba de manera significativa por debajo de 1 para el nivel de eficacia del 75%, sugiriendo una respuesta sinérgica (Tabla 5). A los niveles 90% y 95% de eficacia, se observó sinergismo para todas las relaciones de fármaco. Estos resultados demuestran que el tratamiento de combinación de las células de replicón con inhibidores de VHC NS5A y o bien Intrón A, o inhibidores que dirigen la VHC proteasa o polimerasa, produce una adición a los efectos antivirales sinérgicos. La capacidad para usar estos inhibidores de NS5A en terapia de combinación puede proporcionar ventajas importantes sobre la terapia de un único fármaco para el tratamiento de VHC.
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TABLA 5 Combinaciones de dos fármacos
102 
\newpage
La Tabla 6 muestra los intervalos de CE50 para los compuestos de la presente invención.
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TABLA 6 Valores de CE50 para los Compuestos de la Presente Invención
104
105
106
107
Los compuestos de la invención pueden inhibir VHC mediante mecanismos además de o distinto de la inhibición de N85A. Preferiblemente los compuestos de la invención inhiben el replicón de VHC y más preferiblemente los compuestos de la invención inhiben N85A. Los compuestos de la presente invención preferiblemente inhiben múltiples genotipos de VHC.
Será evidente para los expertos en la técnica que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y que se puede materializar en otras formas específicas sin salirse de los atributos esenciales se la misma. Por lo tanto se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, sirviendo de referencia las reivindicaciones anexas, en lugar de los ejemplos anteriores, y todos los cambios que estén dentro del significado y margen de equivalencia de las reivindicaciones se pretende por lo tanto que estén comprendidos en este documento.

Claims (26)

  1. \global\parskip0.870000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    108
    o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
    109
    es un enlace sencillo o doble;
    110
    es un enlace sencillo o doble;
    cuando
    111
    es un enlace sencillo, X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{3};
    cuando
    112
    es un doble enlace, X se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR^{3};
    cuando
    113
    es un enlace sencillo, Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{4};
    cuando
    114
    es un doble enlace, Y se selecciona entre el grupo constituido por CH y CR^{4};
    \newpage
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    n y m son independientemente 0, 1, 2, o 3;
    p es 0 ó 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR^{3}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
    R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;
    R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;
    R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;
    y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II)
    \vskip1.000000\baselineskip
    115 
    \vskip1.000000\baselineskip
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    n y m son independientemente 1 ó 2;
    p es 0 ó 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
    R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;
    R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;
    \newpage
    \global\parskip0.970000\baselineskip
    R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;
    y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
    n y m son independientemente 1 ó 2;
    p es 0 ó 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxiakoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
    R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi;
    R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y heterociclilcarbonilo;
    R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
    n y m son 1;
    p es 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; y
    R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
    n y m son 1;
    p es 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, y heterociclilalquilo; y
    R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (III)
    116 
    \newpage
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{3};
    Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{4};
    n y m son independientemente 0, 1, o 2;
    p es 0 ó 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfenilalquilo, arilsulfinilalquilo; arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alqui-
    lo;
    R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilo, arilalquilo, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo y el alquilo pueden opcionalmente formar una estructura cíclica saturada o no saturada, respectivamente, con un átomo de carbono adyacente;
    R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, y heterociclilcarbonilo;
    R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, y haloalquilo;
    y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; heterociclilo, y heterociclilalquilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
    X se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{3};
    Y se selecciona entre el grupo constituido por O, CH_{2}, y CHR^{4};
    n y m son independientemente 0, 1, o 2;
    p es 0 ó 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
    R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en la que el alquenilo puede opcionalmente formar una estructura cíclica saturada con un átomo de carbono adyacente;
    R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y heterociclilcarbonilo;
    R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
    X es CHR^{3};
    Y es CHR^{4};
    n y m son 1;
    \newpage
    p es 0 ó 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
    R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo puede opcionalmente formar una estructura cíclica saturada con un átomo de carbono adyacente;
    R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo; alquilo, y heterociclilcarbonilo;
    R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
    X es CHR^{3};
    Y es CHR^{4};
    n y m son 1;
    p es 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
    R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilsulfoniloxi, azido, hidroxi, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})carboniloxi; en el que el alquenilo pueden opcionalmente formar una estructura saturada cíclica con un átomo de carbono adyacente;
    R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y heterociclilcarbonilo;
    R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y halo; y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
    X es CH_{2};
    Y es CH_{2};
    n y me son 1;
    p es 1;
    R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfenilalquilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
    R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; y
    R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, y cicloalquilo.
    \newpage
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
    117
    118
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    134
    135
    136 
    \newpage
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
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    137 
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  13. 13. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
    138
  14. 14. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. La composición de la Reivindicación 14 que comprende además un interferón y rivabirina.
  16. 16. La composición de la Reivindicación 14 que comprende además un segundo compuesto que tiene actividad anti-VHC.
  17. 17. Un procedimiento ex vivo de inhibición de la función del replicón de VHC que comprende poner en contacto el replicón de VHC con un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.
  18. 18. Un procedimiento ex vivo de inhibición de la función de la proteína NS5a de VHC que comprende poner en contacto la proteína NS5a de VHC con el compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.
  19. 19. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VHC en un paciente.
  20. 20. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente.
  21. 21. El uso de la Reivindicación 19 o el compuesto de la reivindicación 20, que comprende además otro compuesto que tiene actividad anti-VHC para administrarse antes de, después, o de manera simultánea con el compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13.
  22. 22. La composición de la reivindicación 16, o el uso o el compuesto de la Reivindicación 21, en el que el segundo u otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón.
  23. 23. La composición, uso o compuesto de la Reivindicación 22, en la que el interferón se selecciona entre el grupo constituido por interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
  24. 24. La composición de la reivindicación 16, o el uso o compuesto de la Reivindicación 21, en la que el segundo u otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es una ciclosporina.
  25. 25. La composición, uso o compuesto de la Reivindicación 24, en la que la ciclosporina es ciclosporina A.
  26. 26. La composición de la Reivindicación 16, o el uso o compuesto de la Reivindicación 21, en la que el segundo u otro compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona entre el grupo constituido por interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T cooperadores de tipo 1, ARN de interferencia, ARN de sentido opuesto, Imiqimod, rivabirina, un inhibidor de inosin 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
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