ES2349324T3 - Derivados de cinamoil-piperazina y su utilización como antagonistas par-1. - Google Patents
Derivados de cinamoil-piperazina y su utilización como antagonistas par-1. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2349324T3 ES2349324T3 ES07786761T ES07786761T ES2349324T3 ES 2349324 T3 ES2349324 T3 ES 2349324T3 ES 07786761 T ES07786761 T ES 07786761T ES 07786761 T ES07786761 T ES 07786761T ES 2349324 T3 ES2349324 T3 ES 2349324T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazin
- propenone
- benzyl
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 101710121440 Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 title 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 2,6-Difluoro-phenyl Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 19
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- BLYXTWCMEQUPJI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-3-oxoprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1CN(CC2CCCCC2)CCN1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1C#N BLYXTWCMEQUPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 claims description 2
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 claims description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 claims description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003856 thrombin receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]oxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1OC1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 2
- PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-dichloro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ILHHZEVJRQJZHH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(2,6-difluorophenyl)prop-2-enoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C=CC1=C(F)C=CC=C1F ILHHZEVJRQJZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- CDBPTZOOUNAWQA-LSBAASHUSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanamide Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 CDBPTZOOUNAWQA-LSBAASHUSA-N 0.000 description 1
- KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1Cl KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- DLCYXQODDJUHQL-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenyl-1-piperazin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical class C1CNCCN1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DLCYXQODDJUHQL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCCC1 LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=O)=C1 SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical class ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNAKBIRARWDFR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=CC(Cl)=O VFNAKBIRARWDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUFNZFFWDQKPL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC=C1Cl ZAUFNZFFWDQKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091478 C186 65 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009843 endothelial lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000011327 histological measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 108010059603 seryl-arginyl-leucyl-leucyl-argininamide Proteins 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- QRQNVSYQXRMJLT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 QRQNVSYQXRMJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** I en la que: 10 R1 representa: halógeno, CN o NO2; 15 R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa: 1 ó 2; R3 representa: 25 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo; así como las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.
Description
La presente invención se refiere a derivados de cinamoil-piperazina, a un procedimiento de preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas compuestas de los mismos y a la utilización de los mismos como fármacos para el tratamiento y/o la prevención de la trombosis arterial y/o venosa, síndromes coronarios agudos, restenosis, angina de pecho estable, trastornos del ritmo cardíaco, infartos de miocardio, hipertensión, insuficiencia cardíaca, ictus, trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, trastornos gastrointestinales, desarrollo de la fibrosis en pacientes de hepatopatía crónica, cáncer y enfermedades de la piel. La presente invención se refiere también a las combinaciones de los compuestos de la invención con otros agentes cardiovasculares.
La trombosis se considera un factor primario en la oclusión vascular, que es la causa de numerosas complicaciones fisiológicas. La terapia antitrombótica, es por tanto, sumamente importante ya que puede reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y de episodios coronarios. Aunque varios tipos de moléculas han presentado actividad antitrombótica eficaz en el hombre, continúa habiendo necesidad de nuevas moléculas. De hecho, pueden mejorarse los compuestos existentes, algunos de los cuales tienen un impacto negativo sobre la duración de la hemorragia o están acompañados de otros efectos secundarios indeseables (tal como, por ejemplo, el riesgo de úlcera con aspirina).
El receptor-1 activado por proteasa (PAR-1) se clonó recientemente (Vu et al., Cell, 1991, 64: 1057-1068) y se aclaró su mecanismo de actuación (Coughlin et al., J. Clin. Invest.1992, 89(2): 351-355). Este receptor, en particular presente en la superficie de las plaquetas, pero también en la superficie de las células endoteliales (O’Brien et al., J. Biol. Chem, 2000, 275:13502-13509), las células del músculo liso (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol, 2000, 130: 181-188) y fibroblastos (Hung et al., J. Cell. Biol, 1992, 116(3): 827-832), es activado por la trombina y por tanto se denomina también receptor de trombina. El terminal N de la proteína es escindido por la trombina entre la arginina 41 y la serina 42 hasta el extremo libre para liberar un nuevo terminal que actuará, después del plegamiento en el sitio activo, como antagonista del receptor (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Con respecto a las plaquetas, este mecanismo específico de activación del receptor PAR-1 conduce a la acumulación de plaquetas mediada por la trombina.
El bloqueo de esta activación, por ejemplo, con los antagonistas del receptor PAR1 puede inhibir la aglomeración de plaquetas mediadas por la trombina (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26: 1065-1085). El bloqueo de estos receptores puede conducir de este modo al tratamiento o la prevención de la trombosis (Derian et al., J. Pharmacol. Exp.Ther, 2003, 855-861), síndromes coronarios agudos (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621) y restenosis (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) y puede reducir la necrosis de miocardio durante el infarto de miocardio o la reperfusión (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67:2-11). La actividad del antagonista de PAR-1 puede evitar determinadas enfermedades inflamatorias en el sistema pulmonar (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229) y en el sistema gastrointestinal (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Los antagonistas de PAR-1 pueden ser también de utilización en el tratamiento de la fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375). Pueden también utilizarse como agentes anticancerosos dado que actúan para controlar la proliferación celular y la metástasis (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., 2005, 120:303313). Últimamente, los antagonistas de PAR-1 pueden ser de interés en dermatología para tratar determinadas enfermedades de la piel (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176: 365-373; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292: 488-495; Meyer-Hoffert et
5 al., Exp. Dermatol., 2004, 13: 234-241).
El estado de la técnica puede ser ilustrado por el documento WO 02/076965 que
da a conocer entre otros, derivados sustituidos de piperazina útiles como ligandos del
receptor de trombina, particularmente para el tratamiento de la trombosis.
10 La presente invención se refiere a una nueva clase de antagonistas de PAR-1 que se distinguen de los de la técnica anterior por su diferente estructura química y su propiedad biológica notable.
15 Los compuestos de la presente invención presentan la fórmula general (I):
I 20 en la que: R1 representa: halógeno, CN o NO2; 25 R2 representa: hidrógeno o halógeno; 30 n representa: 1 ó 2; R3 representa: 35 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo;
o las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos. 40 En las definiciones anteriores: Todas las combinaciones de sustituyentes o variables son posibles siempre que
conduzcan a compuestos estables. 45 El término “halógeno” representa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “alquilo” representa cadenas hidrocarbonadas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas que comprenden el número específico de átomos de carbono.
Las sales terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales inocuas convencionales de los compuestos de la invención tales como los formados por los ácidos orgánicos o inorgánicos. Como ejemplo pueden citarse las siguientes: sales de ácido inorgánico tales como de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, así como todas las sales de ácidos orgánicos tales como de los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, metansulfónico, esteárico y láctico.
Estas sales pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la invención que contienen un resto básico y los correspondientes ácidos según procedimientos químicos convencionales.
Los solvatos terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen solvatos convencionales tales como los formados durante la etapa de preparación final de los compuestos de la invención como resultado de la presencia de disolventes. Los solvatos debido a la presencia de agua o etanol pueden citarse como ejemplo.
Entre los compuestos de fórmula general (I) según la presente invención, una clase particularmente ventajosa de compuestos, son los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.
Otra clase de compuestos particularmente ventajosa según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.
Otra clase particularmente ventajosa de compuestos según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.
Otra clase particularmente ventajosa de compuestos según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.
La presente invención se refiere también a la preparación de compuestos de fórmula general (I) por los procedimientos generales descritos en los diagramas de síntesis siguiente complementados, como puede darse el caso, por una técnica convencional descrita en la bibliografía conocida por los expertos en la materia o presentada en el apartado de experimentos.
Diagrama 1
El diagrama 1 ilustra el primer procedimiento general que puede utilizarse para la preparación de compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas generales anteriores R1, R2, R3 y n están definidos como en la descripción anterior de la fórmula general (I). P1 representa un grupo protector. X puede representar un grupo saliente tal como cloro, en este caso, la primera etapa consiste en la reacción entre un cloruro ácido y una amina. Esta reacción puede realizarse por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en presencia de un base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2CO3 o K2CO3 en un disolvente tal como THF, diclorometano, DMF o DMSO a una temperatura entre -20ºC y 100ºC. X puede representar además hidroxilo. En este caso, la primera etapa es una reacción de condensación entre el ácido carboxílico (II) y la amina (III). Esta reacción puede realizarse por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), 3-hidroxi-1,2,3benzotriacinas-4(3H)-ona, y una amina terciaria tal como la diisopropiletilamina en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano o DMF, a una temperatura comprendida entre -15ºC y 40ºC.
Después de la desprotección del compuesto intermedio (IV) por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia (“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 y “Protecting Groups”, P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994), el compuesto intermedio obtenido puede reaccionar con un reactivo de fórmula R3(CH2)nY, en la que Y representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo. En este caso, la reacción se realizará en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3 o K2CO3 capaces de ser soportados en una resina tal como PS-DIEA o MP-carbonato, en un disolvente anhidro polar tal como diclorometano, THF, DMF o DMSO a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100ºC. Otro procedimiento de preparación consiste en realizar una reacción de aminación reductora utilizando un aldehído de fórmula R3-(CH2)n-1-CHO en la que R3 y n son como se definieron anteriormente, con la amina desprotegida de fórmula general (IV) y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 capaz de estar soportado sobre una resina tal como MP-BH3CN, en un disolvente polar tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano, THF, DMF o MeOH, a un pH que puede controlarse por adición de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100ºC.
Diagrama 2
El diagrama 2 ilustra el segundo procedimiento general que puede utilizarse para la
10 preparación de compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas generales anteriores, R1, R2, R3 y n están definidos como en la descripción anterior de la fórmula general (I). X puede representar un grupo saliente tal como cloro. En este caso, la síntesis consiste en la reacción entre un cloruro ácido y una amina. Esta reacción puede realizarse por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento
15 particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en presencia de un base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2CO3
o K2CO3 en un disolvente tal como THF, diclorometano, DMF o DMSO a una temperatura entre -20ºC y 100ºC.
20 X puede representar también hidroxilo. En este caso como la síntesis consiste en la condensación entre el ácido carboxílico (II) y la amina (V). La reacción puede realizarse por procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento particularmente ventajoso consiste en condensar un ácido carboxílico de fórmula general
(II) con una amina de fórmula general (V) en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil
25 carbodiimida (EDC), 3-hidroxi-1,2,3-benzotriacina-4(3H)-ona y una amina terciaria tal como diisopropiletilamina en un disolvente aprótico polar tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -15ºC y 40ºC.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula general (I) que contiene por lo
30 menos una función básica que en estado salino mediante la adición de un ácido, tal resultado puede conseguirse tratando la base libre de fórmula general (I) (en la que por lo menos está presente una función básica) con un ácido adecuado, preferentemente en una cantidad equivalente.
35 Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance en modo alguno.
EJEMPLO 1: 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona EJEMPLO 1A: Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido piperacin-1-carboxílico (5,0 g, 26,8 mmoles) en solución en diclorometano (100 ml) en presencia diisopropiletilamina (DIEA) (5,59 ml, 40,2 mmoles) se trata con bromuro de 4-fluorobencilo (3,68 ml, 29,5 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 16 horas de agitación se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica en MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 98/2 a 95/5 de CH2Cl2/MeOH. Se aísla el producto 1A en forma de un sólido blanco (7,03 g, 88%).
1H RMN, DMSO-d6 (ppm): 1,38 (s, 9H); 2,29 (t, 4H); 3,30 (s ancho, 4H); 3,45 (s, 2H); 7,14 (t, 2H); 7,32 (dd, 2H).
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperacina-1-carboxílico (7,03 g, 23,8 mmoles) en solución en tolueno (300 ml) se trata con ácido trifluoroacético (53,2 ml, 716 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con carbonato sódico 1 N y a continuación con agua. La fase orgánica se seca en MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El producto en bruto se aísla para la reacción siguiente (4,2 g, 90%).
EJEMPLO 1: 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona
Una mezcla de ácido 2-cloro-cinámico (2,43 g, 13,3 mmoles) y 4-(4-fluoro-bencil)piperazina (2,16 g, 11,1 mmoles) en solución en diclorometano (70 ml) se trata con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2,55 g, 13,3 mmoles) y 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT) (2,17 g, 13,3 mmoles) en presencia de DIEA (3,86 ml, 22,2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 48 horas de agitación la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con sosa 1 N y a continuación con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 97,75/2/0,25 CH2Cl2/MeOH/NH4OH. El producto 1 se aísla en forma de aceite amarillo (3,77 g, 95%). Este producto se extrae con acetato de etilo y se sala por adición de una solución de HCl en éter para dar el correspondiente hidrocloruro en forma de un sólido amarillo (4,14 g).
1H RMN, DMSO-d6 (ppm): 3,02 (m, 2H); 3,21 (t, 1H); 3,63 (t, 1H); 4,05 (s ancho, 2H); 4,34 (s, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,32 (m, 3H); 7,43 (m, 2H); 7,53 (m, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,00 (m, 1H); 11,49 (s, 1H).
Espectro de masas (ESI+): m/z 359 (M+H+)
Análisis experimental: C20H20N2O1·HCl y 0,5 H2O
% Calculado: C 59,41; H 5,48; N 6,93
% Encontrado: C 59,39; H 5,56; N 6,92
EJEMPLOS 2 a 4
Se sintetizaron los compuestos 2 a 4 a partir de ácido cinámico y las
correspondientes aminas según las condiciones descritas para la preparación del
compuesto 1.
- Ejemplo
- R1 R2 R3 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+
- 2
- F H 4-F 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-fluro-fenil)propenona 343
- 3
- Br H 4-F 3-(2-bromo-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1il]-propenona 403
- 4
- Cl H 4-Me 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 355
EJEMPLO 5: 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona
15
20 Cloruro de 3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloílo (3,0 g, 14,8 mmoles) en solución en diclorometano (70 ml) en presencia de PS-DIEA (4,07 g, 13,5 mmoles, 3,33 mmoles/g) se trata con éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (2,3 g, 12,3 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 6 horas de agitación la mezcla de reacción se filtra, se absorbe con diclorometano y se lava con sosa 1 N y con agua. La fase orgánica se seca
25 sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 95/4,5/0,5 a 90/9,5/0,5 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH. Se aísla el producto 5A en forma de un sólido blanco desvaído (3,87 g, 89%).
30 1H RMN, DMSO-d6 (ppm):1,42 (s, 9H); 3,37 (s ancho, 4H); 3,58 (s ancho, 4H); 7,22 (m, 2H); 7,50 (m, 1H).
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloil]-piperazin-1-carboxílico (3,87 g, 10,97 mmoles) en solución en tolueno (50 ml) se trata con ácido trifluoroacético
5 (30 ml, 395 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación la mezcla de reacción se evapora a sequedad, se absorbe con diclorometano y se lava con sosa 1 N y a continuación con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se epara la reacción siguiente (2,3 g, 88%).
10
EJEMPLO 5: 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona
Compuesto 5B (100 mg, 0,42 mmoles) en solución en diclorometano (5 ml) en presencia de trietilamina (Et3N) (0,088 ml, 0,63 mmoles) se trata con bromuro de
15 4-fluorobencilo (0,078 ml, 0,63 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 15 horas de agitación la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 100/0 a 90/10 de CH2Cl2/MeOH. Se aísla el producto 5 en forma de un sólido beige claro (72 mg, 48%).
20 Espectro de masas (ESI+): m/z 361 (M+H+)
EJEMPLOS 6 a 12
25 Se sintetizaron los compuestos 6 a 12 a partir del producto intermedio 5B y los correspondientes cloruros o bromuros según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.
- Ejemplo
- R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+
- 6
- 4-Me H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona 357
- 7
- 3-Me 4-Me 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 371
- 8
- 3-F 4-F 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)propenona 379
- 9
- 4-Cl H 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona 377
- 10
- 3-Me H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona 357
- 11
- 3-Cl H 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona 377
- 12
- 2-Me H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona 357
EJEMPLOS 13 a 21 EJEMPLO 13A: 3-(2-cloro-fenil)-1-piperazin-1-il-propenona
5 El compuesto 13A se preparó en dos etapas a partir de cloruro de 3-(2-clorofenil)acriloílo según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5B.
10 Los compuestos 13 a 21 se sintetizaron a partir del producto intermedio 13A según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.
- Ejemplo
- R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+
- 13
- 3-Me H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 355
- 14
- 4-Cl H 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)propenona 375
- 15
- 2-F H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 359
- 16
- 2-Me H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 355
- 17
- 2-Cl H 1-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)propenona 375
- 18
- 3-F H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 359
- 19
- 3-Cl H 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)propenona 375
- 20
- 2-F 3-F 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2,3-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 377
- 21
- 3-F 4-F 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 377
EJEMPLO 22: 3-(2,6-fluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona
Una mezcla del producto intermedio 5B (60 mg, 0,25 mmoles) y 2-fluoro
benzaldehído (0,031 ml, 0,3 mmoles) en solución en diclorometano (3 ml) en presencia de ácido acético (0,057 ml, 1,0 mmoles) se trata con MP-BH3CN (117 mg, 0,275 mmoles, 2,35 mmoles/g) a temperatura ambiente. Después de 24 horas de agitación se filtra la mezcla de reacción en un cartucho ChemElut previamente impregnado con NaOH 1 N y a
5 continuación se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla de 100/0 a 95/5 de CH2Cl2/MeOH. El producto 22 se aísla en forma de un jarabe amarillo (23 mg, 25%).
Espectro de masas (ESI+): m/z 361 (M+H)+ 10
15
El compuesto 23A se preparó en dos etapas a partir de cloruro de 3-(2-nitro-fenil)20 acriloílo según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5B.
25 El compuesto 23 se sintetizó a partir del producto intermedio 23A según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 22. Espectro de masas (ESI+): m/z 370 (M+H+) 30
35 El compuesto 24 se sintetizó a partir del compuesto 5B según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 22. Espectro de masas (ESI+): m/z 349 (M+H+) 40
EJEMPLOS 25 a 28
Los compuestos 25 a 28 se sintetizaron a partir de 1-ciclohexilmetil-piperazina y los ácidos cinámicos según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1.
- Ejemplo
- R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+
- 25
- NO2 H 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona 358
- 26
- CN H 2-[3-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propenil]benzonitrilo 338
- 27
- F H 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-fluoro-fenil)propenona 331
- 28
- Cl H 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il]-propenona 347
Los compuestos 29 a 33 se sintetizaron a partir del compuesto 23A y los
correspondientes cloruros o bromuros de bencilo según las condiciones descritas para la
preparación del compuesto 5.
15
- Ejemplo
- R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+
- 29
- 4-F H 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)propenona 370
- 30
- 4-Me H 1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona 366
- 31
- 3-F 4-F 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)propenona 388
- 32
- 4-Cl H 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 386
- 33
- 3-Me H 1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 366
5 Una mezcla del compuesto 23A (70 mg, 0,27 mmoles) y 2,5-dimetil-benzaldehído (40 mg, 0,32 mmoles) en solución en dicloroetano (3 ml) en presencia de ácido acético (0,092 ml, 1,6 mmoles) se trata con NaBH(OAc)3 (63 mg, 0, 297 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 24 horas de agitación la mezcla de reacción se trata con NaHCO3 saturado (2 ml), se filtra en un cartucho ChemElut y se evapora a sequedad. El jarabe
10 obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla de 100/0 a 90/10 de CH2Cl2/MeOH (+10% de NH4OH). Se aísla el producto 34 y a continuación se sala mediante adición de HCl en éter para dar un sólido blanco (40 mg, 40%).
15 Espectro de masas (ESI+): m/z 380 (M+H)+
EJEMPLOS 35 a 38
20 Los compuestos 35 a 38 se sintetizaron a partir del compuesto 5B, 13A y 23A y los correspondientes cloruros o bromuros de fenetilo según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.
- Ejemplo
- R1 R2 R3 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+
- 35
- F F H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)propenona 357
- 36
- NO2 H H 3-(2-nitro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona 366
- 37
- Cl H H 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona 355
- 38
- Cl H 4-F 3-(2-cloro-fenil)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1il}-propenona 373
Los derivados de la presente invención son antagonistas del receptor PAR-1 ya que los resultados de los modelos descritos a continuación demuestran:
En una variedad de tipos de células, la activación de los receptores de PAR-1 por
el péptido SFLLR (un agonista selectivo de PAR-1) desencadena una cascada de señal
intracelular que conduce a la liberación de calcio por el retículo endoplásmico. Las células
5
10
15
20
25
30
35
40
-13
de ovario de hámster chino (CHO) expresan constitutivamente el receptor PAR-1. En esta estirpe celular, la liberación de calcio consecutiva a la activación del receptor por SFLLR se mide por una técnica de fluorometría (lector de la placa de detección por la imagen fluorométrica o FLIPR) utilizando una sonda selectiva para calcio (Fluo-3AM). La emisión de fluorescencia es farmacológicamente proporcional a la eficacia del agonista PAR-1 y a su concentración. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden antagonizar los receptores de PAR-1 y por lo tanto disminuir la liberación de calcio provocada por el agonista.
Materiales:
Medio de cultivo: F-12 de Ham (Ham, R.G., Proc. Nat. Acad. Sci. 1965, 53: 288) enriquecido con suero de ternero fetal al 10% y antibiótico (Probenicid, 2,5 mM).
Sonda fluorescente: Fluo-3AM (4 µM; Teflabs; Austin, Texas, US)
Agonista: SFLLR-NH2 (serina, fenilalanina, leucina, leucina, arginina).
Métodos: Se inoculan células CHO en placas de 96 pocillos (60.000 células por pocillo) en presencia de 200 µl de medio de cultivo durante 24 horas. Se incuban las células con una sonda fluorescente de calcio durante 1 hora a 37ºC. Las células se lavan a continuación 10 minutos antes de medir la señal. El antagonista de PAR-1 se inyecta a continuación (0.01 µM a 10 µM). Las placas se colocan en el FLIPR (Molecular Devices, UK) para medir la fluorescencia de calcio a dos longitudes de ondas (488 nM y 540 nM: Sullivan et al., Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136). Las mediciones se toman durante 5 min antes de añadir el antagonista y durante 10 minutos después de su administración. La fluorescencia máxima menos la fluorescencia de referencia se mide en 4 pocillos diferentes. La prueba se realiza por duplicado. En estas condiciones, los derivados de la presente invención se identificaron como antagonistas del receptor PAR-1 (antagonismo > 60% de la señal de calcio a 10 µM). Las curvas de respuesta a la dosis (0,01 µM a 32 µM) obtenidas con el agonista de SFLLR permitieron la determinación de la concentración eficaz que provoca el 50% del efecto máximo (EC50). Las concentraciones (pA2) de alguno de los antagonistas de PAR-1 descritos en la presente invención se calcularon utilizando el procedimiento de Arunlakshana y Schild (Brit. J. Pharmacol., 1959,
14: 48-58) procedente de los cambios de EC50 observados a las tres concentraciones.
Resultados:
Los diversos ejemplos que siguen, seleccionados de entre los compuestos de la presente invención, ilustran la capacidad completamente inesperada de estos compuestos para antagonizar los receptores de PAR-1.
- Ejemplos
- pA2
- 1
- 6,42
- 2
- 6,50
- 3
- 6,36
- 4
- 6,05
- 8
- 6,32
5
10
15
20
25
30
35
40
-14 (continuación)
- Ejemplos
- pA2
- 10
- 6,46
- 15
- 6,39
- 25
- 6,78
- 28
- 6,12
- 29
- 6,98
La aglomeración antiplaquetaria in vivo y las actividades antitrombóticas de los antagonistas de PAR-1 se han demostrado en un modelo de cobaya de trombosis arterial, que presenta tensión hemodinámica de cizallamiento muy alta, en un lecho vascular, una lesión endotelial origina la formación intravascular de un trombo rico en plaquetas que ocluirá gradualmente todo el lumen del vaso. El proceso de aglomeración de plaquetas está muy activado por la trombina mediante los receptores de PAR-1. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden antagonizar los receptores de PAR-1 y de este modo retardar la formación del trombo.
Materiales
Los estudios se realizan utilizando cobayas (receptores de PAR-1 similares a los del hombre). La irradiación mediante una luz de láser verde en presencia de un agente fotosensibilizante (Rosa Bengal administrado por vía intravenosa) daña el endotelio de la carótida. El caudal de la carótida se cuantifica utilizando una sonda de flujo Transonic. Se mide el tiempo requerido para ocluir completamente la carótida (caudal de de 0).
Procedimientos
Una vez anestesiado el animal (60 mg/kg de pentobarbital), 5 mm de la arteria carótida se reseccionan y el láser se coloca 4 mm por encima de la arteria. Una sonda de flujo colocada corriente arriba mide el tiempo de oclusión. Se administra Rosa Bengal (20 mg/kg) por vía intravenosa y el vaso se irradia a una longitud de onda de 514 nm (durante 3 min.). Los antagonistas de PAR-1 se administran por vía intravenosa utilizando una inyección a emboladas (durante 2 min. inmediatamente antes de la administración de Rosa Bengal) seguido de una perfusión de 15 minutos que comienza cuando el láser se conecta.
Resultados:
Determinados compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden, después de la administración por vía intravenosa a dosis de 0,16 mg/kg a 2,5 mg/kg, retardar el tiempo antes de la formación de un trombo del 5% al 135% en comparación con los animales que reciben vehículo solo.
Los derivados según la invención son también de utilidad en el tratamiento de la fibrilación auricular.
En caso de sobrecarga de volumen de la cavidad cardíaca después del infarto, las aurículas derecha e izquierda se dilatan, constituyendo de este modo el sustrato para la génesis de la fibrilación auricular. El trastorno de hemostasia en la cavidad de la aurícula dilatada de un paciente que padece fibrilación auricular conduce a una concentración anormal de trombina. Se ha demostrado que esta acumulación de trombina es responsable de un aumento de PAR-1 que puede desencadenar la proliferación de fibroblastos así como la formación del trombo plaquetario.
Mediante su mecanismo de actuación, los antagonistas de PAR-1 pueden de este modo prevenir la dilatación auricular, la proliferación de fibroblastos y la formación del trombo en la aurícula de un paciente que padece fibrilación auricular.
Como resultado, un antagonista de PAR-1 constituye un tratamiento preventivo y/o curativo eficaz para la fibrilación auricular. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden antagonizar los receptores de PAR-1 y prevenir la dilatación auricular.
Materiales:
Los estudios se realizan utilizando ratas macho. Debido a que toleran la cirugía mejor, las ratas en un intervalo de peso entre 180 y 200 g al comienzo se seleccionan para el experimento. Las mediciones de varias cavidades miocárdicas se realizan por ecocardiografía en el animal anestesiado.
Procedimientos:
El animal se anestesia con una mezcla al 3,5% de isoflurano en oxígeno (Aerrane, Baxter Laboratories). Una toracotomía perpendicular al esternón de aproximadamente 2 cm se realiza a nivel del cuarto espacio intercostal hacia la pata delantera izquierda. Se pasa una ligadura (seda 4-0, aguja CC1, Ethicon) alrededor de la arteria coronaria izquierda 1 mm a partir de su origen. Se ata un nudo quirúrgico, suficientemente apretado hasta ocluir completamente el vaso, alrededor de la arteria coronaria izquierda. El electrocardiograma de registro continuo permite verificar la colocación satisfactoria de la ligadura. Dos meses después del procedimiento, los animales se anestesian otra vez para una medición ecocardiográfica de las cavidades cardíacas y una medición de la velocidad de la sangre dentro del miocardio utilizando Doppler pulsado. Por último, se practica la eutanasia a los animales mediante sobredosis de pentobarbital sódico (160 mg/kg, IP) para varias mediciones histológicas. Los animales son alimentados a la fuerza a diario con productos del antagonista de PAR-1 desde 24 h después del infarto hasta que se sacrifica el animal.
Resultados:
Determinados compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden, después de la administración por vía bucal en dosis de 10 a 100 mg/kg/d durante 60 días, reducir del 20% al 90% la superficie auricular (medida por ecocardiografía) en comparación con los animales sin tratar.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada o combinada con un excipiente adecuado. Dichas composiciones pueden asumir la forma, por ejemplo, de composiciones sólidas o líquidas, emulsiones, lociones o cremas.
Como composiciones sólidas para administración bucal, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (en cápsulas de gelatina o en paquetes) o gránulos en tales composiciones el ingrediente activo según la invención se mezcla con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Dichas composiciones pueden incluir además otras sustancias aparte de diluyentes, por ejemplo, uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un revestimiento (para las píldoras recubiertas de azúcar) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración bucal, pueden utilizarse las siguientes: soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o parafina líquida. Dichas composiciones pueden incluir otras sustancias aparte de diluyentes, por ejemplo agentes humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes
o estabilizantes.
Las composiciones esterilizadas para administración parenteral pueden ser, preferentemente, soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Como disolvente o vehículo pueden utilizarse los siguientes: agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos adecuados. Dichas composiciones pueden contener además aditivos, en particular agentes humectantes, agentes isotónicos, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede conseguirse de varias maneras, por ejemplo mediante filtración esterilizante, incorporando agentes esterilizantes en la composición, por irradiación o por calentamiento. Dichas composiciones pueden prepararse también en forma de composiciones sólidas esterilizadas que pueden disolverse en agua esterilizada o en cualquier otro medio esterilizado inyectable justo antes de su utilización.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto deseado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración, y están comprendidas generalmente entre 0,001 g y 1 g (preferentemente entre 0,005 g y 0,75 g) al día, preferentemente por vía bucal para un adulto, con dosis unitarias que están comprendidas entre 0,1 mg y 500 mg de sustancia activa.
Generalmente, el doctor establecerá la dosis adecuada según la edad del paciente, el peso y otros factores específicos del caso.
Según una forma de realización específica, la presente invención se refiere también a productos que contienen un compuesto según la fórmula general (I) y otro agente cardiovascular como producto de combinación para la utilización simultánea, por separado o la liberación prolongada en terapia cardiovascular, el otro agente cardiovascular puede ser un agente antiplaquetario tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofibán o eptifibatida.
5
Según las características adicionales de la presente invención los compuestos de fórmula general (I) son de utilización en la preparación de un fármaco para inhibir la proliferación de las células del músculo liso (restenosis) y/o para el tratamiento curativo y/o preventivo de la proliferación de células endoteliales, fibroblastos, cardiofibroblastos,
10 gliales, de músculo liso o cancerosas.
Claims (21)
- -18 Reivindicaciones1. Compuestos de fórmula general (I):
imagen1 I en la que:10 R1 representa: halógeno, CN o NO2; 15 R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa:201 ó 2; R3 representa: 25 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo; así como las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.30 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6. - 3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es ciano, R2 es35 hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1C6.
- 4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es halógeno, R2 es 40 hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.
- 5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.45 6. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-flurofenil)-propenona; 3-(2-bromo-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2,3-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 2-[3-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propenil]-benzonitrilo; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-fluoro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-propenona; 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]piperazin-1-il}-propenona;así como las sales y solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.
-
- 7.
- Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como un fármaco.
-
- 8.
- Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, compuesto por la condensación de un producto
intermedio de fórmula general (II)imagen1 en la que R1 y R2 están definidos en la descripción de la fórmula general (I) de lareivindicación 1, X puede representar un grupo saliente como cloro o X puede representarhidroxilo, con una amina de fórmula general (III)imagen1 en la que P1 representa un grupo protector. El producto intermedio obtenido de fórmula general (IV)imagen1 15 en la que R1, R2 y P1 están definidos anteriormente, proporciona compuestos de fórmula general (I) después de la desprotección y reacción de la amina obtenida bien con un reactivo de fórmula general R3(CH2)nY, en la que R3 se define como anteriormente e Y representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u20 O-tosilo, o con un aldehído de fórmula R3-(CH2)n-1-CHO en la que R3 y n se definen como anteriormente. - 9. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según25 una de las reivindicaciones 1 a 6, compuesto por la condensación de un producto intermedio de fórmula general (II)
imagen1 en la que R1, R2 y X están definidos anteriormente con una amina de fórmula general (V)imagen1 en la que n y R3 están definidos anteriormente dando los compuestos de fórmula general (I). -
- 10.
- Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente eficaz por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 11.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco antagonista del receptor de trombina.
-
- 12.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de trastornos relacionados con la activación de PAR-1 (receptor-1 activado por proteasa).
-
- 13.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco de aglomeración antiplaquetaria.
-
- 14.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la trombosis arterial y/o venosa.
-
- 15.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la angina de pecho estable, trastornos del ritmo cardíaco, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, hipertensión o infarto de miocardio.
-
- 16.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular y la reestructuración del miocardio.
-
- 17.
- Utilización de un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular.
-
- 18.
- Utilización de un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de síndromes coronarios agudos.
-
- 19.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado a inhibir la proliferación de células de músculo liso (restenosis).
-
- 20.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales, desarrollo de la fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica o enfermedades de la piel.
-
- 21.
- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la proliferación de células endoteliales, fibroblastos, cardiofibroblastos, gliales, células de músculo liso o cancerosas.
-
- 22.
- Producto que contiene por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 y otro agente cardiovascular como producto de combinación para la utilización simultánea, por separado o la liberación prolongada en terapia cardiovascular.
-
- 23.
- Producto según la reivindicación 21, en el que el otro agente cardiovascular es un agente antiplaquetario tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofibán o eptifibatida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0605419 | 2006-06-19 | ||
| FR0605419A FR2902426B1 (fr) | 2006-06-19 | 2006-06-19 | Derives de cinnamoyl-piperazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2349324T3 true ES2349324T3 (es) | 2010-12-30 |
Family
ID=37846050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07786761T Active ES2349324T3 (es) | 2006-06-19 | 2007-06-19 | Derivados de cinamoil-piperazina y su utilización como antagonistas par-1. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8217046B2 (es) |
| EP (1) | EP2041104B1 (es) |
| JP (1) | JP5356222B2 (es) |
| KR (1) | KR101468752B1 (es) |
| CN (1) | CN101472907B (es) |
| AR (1) | AR061520A1 (es) |
| AT (1) | ATE478059T1 (es) |
| AU (1) | AU2007263051B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0713132B8 (es) |
| CA (1) | CA2655527C (es) |
| CR (1) | CR10509A (es) |
| DE (1) | DE602007008572D1 (es) |
| EC (1) | ECSP099065A (es) |
| ES (1) | ES2349324T3 (es) |
| FR (1) | FR2902426B1 (es) |
| GE (1) | GEP20115201B (es) |
| IL (1) | IL195972A (es) |
| MA (1) | MA30756B1 (es) |
| MX (1) | MX2008016447A (es) |
| MY (1) | MY144461A (es) |
| NO (1) | NO341389B1 (es) |
| NZ (1) | NZ573764A (es) |
| PL (1) | PL2041104T3 (es) |
| PT (1) | PT2041104E (es) |
| RU (1) | RU2440997C2 (es) |
| SA (1) | SA07280330B1 (es) |
| TN (1) | TNSN08522A1 (es) |
| TW (1) | TWI404710B (es) |
| UA (1) | UA96947C2 (es) |
| WO (1) | WO2007147824A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200900303B (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3014693B1 (fr) * | 2013-12-16 | 2016-01-08 | Pf Medicament | Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
| WO2015173802A1 (en) | 2014-05-11 | 2015-11-19 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Par-1 based therapeutic conjugates and uses thereof |
| WO2016066789A1 (fr) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation d'antagonistes par-1 pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
| CN104496879A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途 |
| CN104496922B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-04-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 腈基苯二烯四氮唑类化合物、其制备方法和用途 |
| CN104496924B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-04-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 卤苯二烯四氮唑类化合物、其制备方法和用途 |
| CN104529860B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物及制备方法 |
| CN105949116A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-09-21 | 青岛理工大学 | 酰基哌嗪类化合物及其制备方法和用途 |
| EP3278802A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-07 | Metabolys | New treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis |
| RU2662308C1 (ru) * | 2017-12-25 | 2018-07-25 | Феркат Адельзянович Халиуллин | Средство для лечения и профилактики тромбоза |
| WO2019211829A1 (en) | 2018-05-02 | 2019-11-07 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Compositions and methods for treating glioblastoma |
| FR3090317B1 (fr) * | 2018-12-19 | 2021-05-07 | Cvasthera | Utilisation d’un antagoniste de par-1 pour le traitement d’une maladie inflammatoire chronique intestinale |
| KR102791326B1 (ko) * | 2021-09-29 | 2025-04-04 | 주성수 | 피페론구민계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61106564A (ja) * | 1984-10-30 | 1986-05-24 | Terumo Corp | 不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
| JPS6219577A (ja) * | 1985-07-16 | 1987-01-28 | Kanebo Ltd | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
| US6207665B1 (en) * | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| WO2002076965A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | John Matsoukas | Non peptide mimetics based on the active sequence s42fllr46 of the thrombin receptor for the treatment of thrombosis and cancer |
| GB0224917D0 (en) * | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2504735C (en) * | 2002-11-07 | 2009-06-23 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CN1775762A (zh) * | 2005-12-06 | 2006-05-24 | 山东大学 | 川芎嗪酰基哌嗪衍生物、制备方法和药物组合物与应用 |
| FR2917622B1 (fr) * | 2007-06-19 | 2009-10-23 | Pierre Fabre Medicament Sa | Utilisation d'un antagoniste par1 dans le traitement de la fibrillation atriale. |
-
2006
- 2006-06-19 FR FR0605419A patent/FR2902426B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-19 KR KR1020097000946A patent/KR101468752B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 AT AT07786761T patent/ATE478059T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 RU RU2008152247/04A patent/RU2440997C2/ru active
- 2007-06-19 EP EP07786761A patent/EP2041104B1/en active Active
- 2007-06-19 MY MYPI20085203A patent/MY144461A/en unknown
- 2007-06-19 AR ARP070102685A patent/AR061520A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-19 AU AU2007263051A patent/AU2007263051B2/en not_active Ceased
- 2007-06-19 US US12/305,584 patent/US8217046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 DE DE602007008572T patent/DE602007008572D1/de active Active
- 2007-06-19 PT PT07786761T patent/PT2041104E/pt unknown
- 2007-06-19 BR BRPI0713132A patent/BRPI0713132B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 ES ES07786761T patent/ES2349324T3/es active Active
- 2007-06-19 PL PL07786761T patent/PL2041104T3/pl unknown
- 2007-06-19 WO PCT/EP2007/056086 patent/WO2007147824A1/en not_active Ceased
- 2007-06-19 MX MX2008016447A patent/MX2008016447A/es active IP Right Grant
- 2007-06-19 NZ NZ573764A patent/NZ573764A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 CA CA2655527A patent/CA2655527C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 JP JP2009515860A patent/JP5356222B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 UA UAA200900373A patent/UA96947C2/ru unknown
- 2007-06-19 SA SA07280330A patent/SA07280330B1/ar unknown
- 2007-06-19 GE GEAP200711058A patent/GEP20115201B/en unknown
- 2007-06-19 CN CN200780022674XA patent/CN101472907B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-20 TW TW096122073A patent/TWI404710B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-16 CR CR10509A patent/CR10509A/es unknown
- 2008-12-16 IL IL195972A patent/IL195972A/en active IP Right Grant
- 2008-12-16 TN TNP2008000522A patent/TNSN08522A1/en unknown
-
2009
- 2009-01-09 MA MA31560A patent/MA30756B1/fr unknown
- 2009-01-13 EC EC2009009065A patent/ECSP099065A/es unknown
- 2009-01-14 ZA ZA2009/00303A patent/ZA200900303B/en unknown
- 2009-01-16 NO NO20090270A patent/NO341389B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-21 US US13/476,487 patent/US8513258B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2349324T3 (es) | Derivados de cinamoil-piperazina y su utilización como antagonistas par-1. | |
| ES2361061T3 (es) | Derivados de fenilpentadienoílo y su utilización como antagonistas de par-1. | |
| HK1127353B (en) | Cinnamoyl-piperazine derivatives and their use as par- i antagonists | |
| HK1129385A (en) | Phenylpentadienoyl derivatives and their use as par 1 antagonists |