SA07280330B1 - مشتقات سينامويل- ببرازين - Google Patents
مشتقات سينامويل- ببرازين Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280330B1 SA07280330B1 SA07280330A SA07280330A SA07280330B1 SA 07280330 B1 SA07280330 B1 SA 07280330B1 SA 07280330 A SA07280330 A SA 07280330A SA 07280330 A SA07280330 A SA 07280330A SA 07280330 B1 SA07280330 B1 SA 07280330B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazin
- propenone
- benzyl
- chloro
- Prior art date
Links
- DLCYXQODDJUHQL-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenyl-1-piperazin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical class C1CNCCN1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DLCYXQODDJUHQL-VOTSOKGWSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- -1 2,6-difluoro-phenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 claims description 2
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 claims description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 claims description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims 2
- BLYXTWCMEQUPJI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-3-oxoprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1CN(CC2CCCCC2)CCN1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1C#N BLYXTWCMEQUPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000032845 Atrial Remodeling Diseases 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 claims 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims 1
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-dichloro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QRQNVSYQXRMJLT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 QRQNVSYQXRMJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1Cl KJRRTHHNKJBVBO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WNTFCQNBXNFITF-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-nitrophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C(Cl)=O WNTFCQNBXNFITF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCCC1 LRPGNFROBDUREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=O)=C1 SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNAKBIRARWDFR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=CC(Cl)=O VFNAKBIRARWDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016818 Fluorosis Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 1
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 240000008254 Rosa chinensis Species 0.000 description 1
- 235000000664 Rosa chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000001054 cardiac fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940030602 cardiac therapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000004042 dental fluorosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009843 endothelial lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000014731 pulmonary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L rose bengal Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- ILHHZEVJRQJZHH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(2,6-difluorophenyl)prop-2-enoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C=CC1=C(F)C=CC=C1F ILHHZEVJRQJZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة العامة (I)حيث؛R1 عبارة عن halogen أو CN أو N02 ؛ R2 عبارة عن hydrogen أو halogen ؛ n عبارة عن ١ أو ٢؛R3 عبارة عن phenyl به استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات halogen أو alkyl C1-C6 أوcyclohexyl ؛ وأيضا أي أملاح مقبولة علاجيا أو أي مذيبات منها. عدد عناصر الحماية (٢٢)
Description
Y —_— — مشتقات سينامويل- ببرازين Cinnamoyl-piperazine derivatives الوصف الكامل خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات cinnamoyl-piperazine وطريقة لتصنيعها والتركيبات الصيدلانية التي تشتمل عليها واستخدامها كعقاقير في العلاج و/أو الوقاية من أمراض التخثر الشرياني arterial و/أو الوريدي venous thrombosis متلازمات الشريان التاجي الحادة acute coronary syndromes © و إعادة التضبيق restenosis الرثوي والذبحة الصدرية الثابتة stable angina واضطرابات نبض القلب heart rhythm disorders واحتشاء عضلة القلب myocardial infarction وارتفاع الضغط hypertension و فشل القلب heart failure والسكتة الدماغية stroke و الاضطرابات الالتهابية inflammatory disorders و أمراض الشسريان الرئوية pulmonary 5 و أمراض المعدة والأمعاء gastrointestinal و زيادة التليف في المرضي المصابين ٠ بأمراض الكبد المزمنة وأمراض السرطان وأمراض الجلد. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من
المركبات التي تم اختراعها مع العوامل القلبية الوعائية الأخرى. يعتبر التخثر عامل رئيسي في انسداد الأوعية الذي يسبب عدداً من المضاعفات المتعلقة بوظائف الأعضاء ومسببات الأمراض ٠ ولذلك فإن العلاج باستخدام مضادات التخثر قد أصبح Taga جداً لأنه يستطيع تقليل مخاطر الموت الناتج عن الأمراض القلبية الوعاثية و الحالات المتعلقة Ve بالشريان التاجي. وعلى الرغم من أن العديد من الجزيئات قد اتضح أنها مضادات تخثر فعالة في الإنسان؛ فما زالت هناك حاجة لجزيئات جديدة. وبالفعل يمكن تحقيق تحسينات للمركبات الموجودة
Yo)
دسم وبعضها له تأثير سلبي على وقت النزيف أو يتم اقترانها مع تأثيرات جانبية أخري غير مرغوبة مثل( على سبيل المثال القرحة المسببة عن طريق aspirin ). تم أخيراً استتساخ مستقبل-١ (0/48-1)خاص ails البروتياز -1057 :64 ,1991 (Vu et al., Cell, (1068 وقد تم توضيح الآلية الخاصة به في العمل في ,1992 (Coughlin ef al., J.
Clin.
Invest. © (8902(:351-355. يتم تنشيط هذا المستقبل؛ الذي يتواجد بشكل بارز على سطح الصفائح الدموية وأيضاً على سطح LAN البطانية )13502-13509 :275 ,2000 O'Brien et al., J.
Biol.
Chem. ( وعلى الخلايا العضلية اللينة )181-188 :130 ,2000 Br.
J.
Pharmacol. وله (Hamilton ef ( (Hung ef al., J.
Cell.
Biol. 1992, 116(3): 827-832), ؛ Wall Jey الليفية ( Hung et al., J. Cell.
Biol. 1992, 116(3): 827-832) ل عن طريق thrombin وبذلك يمكن تسميته أيضاً ٠ مستقبل thrombin . يتم قطع النهاية N من البروتين عن طريق thrombin بين 5١ arginine و EY serine حتى نهاية جديدة والتي تعمل؛ بعد طيها (sh موضع نشط؛ كمضاد للمستقبل ) Ver Nature, 1991, 353, 674-677 ,.1ه) . Lady يخص الصفائح الدموية؛ فإن تنشيط المستقبل-81/م 1 يؤدي إلى تكتل الصفائح التي يسبيها thrombin . يمكن أن تؤدي عملية منع هذا التنشيط»ء على سبيل المثال باستخدام مضادات المستقبل PART ؛ ١٠ إلى إمكانية تثبيط تكتل الصفائح التي Ahn ef al., Drug of the Future, ) thrombin leas 1065-5 :26 ,2001 ). وبذلك تؤدي عملية منع هذا الانسداد إلى العلاج أو الوقاية من التخثر Derian et al., J.
Pharmacol.
Exp.
Ther., 2003, 855-861) ( 5 متلازمات الشريان التاجي الحادة Ossovskaya ef al., Physiol.
Rev., 2004, 84: 579-621 ) acute coronary syndromes ) واعادة التضييق Maryanoff ef al., Curr.
Med.
Chem.
Cardiovasc.
Hematol. ) restenosis (Agents, 2003, 13-36 T+ و يمكن أن يقلل من النخر في عضلة القلب أثناء الاحتشاء أو sale) Yo
- —
Steinberg et al., Mol. ) myocardial necroses during infarction or reperfusion التروية (Pharmacol. 2005, 67: 2-11 . يمكن أن يمنع نشاط مضاد 0818-1 أمراض إلتهابية معينة في النظام الرثئوي Curr. Op. ) prevent certain inflammatory diseases اه Moffatt et (Pharmacol., 2004, 221-229 وفي النظام المعدي المعوي Vergnolle ef ) pulmonary system J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456 © ,.1ه). يمكن أن تستخدم مضادات PAR-1 في علاج التليف في المرضي المصابين بأمراض الكبد المزمنة )-365 :39 ,2004 Fiorucei ef al., Hepatology, ). يمكن أيضاً استخدامهم كعوامل مضادة للسرطان للتحكم في الانتشار الخلوي و انتقال المرض )-303 :120 ,2005 Evan—Ram ef al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., duals .)3 فإن مضادات 2818-1 يمكن أن تكون مهمة في علاج الجلد لعلاج أمراض جلدية ٠ > معينة ) Arch. .له Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 1 76:365-373; Algermissen et Dermatol. Res., 2000, 292:488-495; Meyer-Hoffert ef al., Exp. Dermatol., 2004, 13: .) 234-241 الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بفئة من مضادات PAR] والتي تتميز عن الفن السابق ببنيتها الكيميائية ١ المختلفة وخواصها البيولوجية biological المميزة. تأخذ المركبات الخاصة بالاختراع الصيغة العامة التالية: صيغة (I) R; 0 00 يريع .أل 8 Yo)
ان I حيث: Ry عبارة عن halogen أو NO, sl CN ؛ Ra عبارة عن halogen hydrogen ؛ « عبارة عن ١ أو ؟؛ Ry © عبارة عن phenyl به استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات C—Cealkyl sf halogen أو cyclohexyl ؛ أو أي أملاح مقبولة علاجياً أو أي مذيبات منها. وفي التعريفات السابقة : تكون توليفات البدائل أو المتغيرات ممكنة مادام أنها تؤدي إلى مركبات ثابتة. Jia ٠١ مصطلح fluorine " halogen" أو chlorine أو bromine أى iodine . يمثتل مصطلح " "alkyl سلاسل الهيدروكربون الأليفاتية aliphatic hydrocarbon المشبعة أو غير المشبعة المتفرعة أو المستقيمة والتي تحتوي على عدد معين من ذرات الكربون. تشتمل الأملاح المقبولة علاجياً الخاصة بمركبات الاختراع الحالي على الأملاح غير السامة التقليدية المأخوذة من مركبات الاختراع الحالي Jie تلك التي تم تحضيرها من أحماض عضوية أو ١٠ أحماض غير عضوية. على سبيل المثال يمكن ذكر ما يلي: أملاح أحماض غير العضوية مثل : لض
_— 4+ — hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids وأيضاً أملاح الأحماض العضوية Jie : acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, glutamic, benzoic, salicylic, toluenesulfonic, methanesulfonic, stearic and lactic acids. © يمكن تخليق هذه الأملاح من مركبات الاختراع التي تحتوي على جزء قاعدة وأحماض مناظرة بإتباع الطرق الكيميائية التقليدية. تشتمل المذيبات المقبولة علاجياً الخاصة بمركبات الاختراع الحالي على المذيبات التقليدية Jie تلك التي تم تكوينها خلال خطوة التحضير النهائية الخاصة بمركبات ١ لاختراع الحالي كنتيجة لوجود ٠١ مذيبات. يمكن ذكر المذيبات الموجودة نتيجة لوجود الماء 5 ethanol كمثال. ومن بين المركبات الخاصة بالصيغة )1( طبقاً للاختراع الحالي؛ تتميز قئة واحدة وهي بالتحديد الفئة التي لها الصيغة العامة (1) حيث Ry عبارة عن halogen و يع عبارة عن hydrogen و« تساوي ١ ومع عبارة عن phenyl الذي به استبدال لواحد أو أكثر من ذرات sl halogen 1توالقم0- . تتميز فئة أخري من المركبات طبقاً للاختراع الحالي وهي المركبات الخاصة بالصيغة العامة )1( ¢ VO حيث Ry عبارة عن halogen و Rp عبارة عن hydrogen و« تساوي ١ ريع عبارة cyclohexyl تتميز فئة أخري من المركبات طبقاً للاختراع الحالي وهي المركبات الخاصة بالصيغة العامة (I) حيث Rp عبارة عن R; cyano عبارة عن hydrogen و « تساوي R35 ١ عبارة cyclohexyl . Yoh
- يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتحضير مركبات من الصيغة العامة (باستخدام طرق عامة تم وصفها في مخططات التخليق التالية ومضاف إليهاء حسب كل حالة؛ أي تقنية قياسية تم ذكرها في النشرات والمعروفة للأشخاص الماهرين في هذا المجال أو تم تقديمها في الجزء الخاص بالتجارب. R, 0 0 8 or N <> سس 7 or + HN ~ اننا م> الا R2 nn 11 ١ Rw * R, 0 Deprotection or N > - 1 Nn —R, ب مم a
° المخطط ) )١ يوضح المخطط )1( الطريقة العامة الأولي التي يمكن أن تستخدم لتحضير مركبات من الصيغة العامة ().وفي الصيغ العامة يتم تعريف Ry و Rss Ry و« كما تم تعريفهم في الوصف السابق الخاص بالصيغة العامة (). Pp Judi مجموعة حامية. X Judd مجموعة تاركة chlorine ie . وفي هذه Ald تشتمل الخطوة الأولى على التفاعل بين amine acid chloride . يمكن إجراء Ye هذا التفاعل باستخدام طرق وتقنيات معروفة للأشخاص الماهرين في هذا الفن. تشتمل طريقة مميزة بوجه pals على التفاعل بين جانبين في وجود قاعدة عضوية أو غير عضوية مثل؛ على سبيل المثال» iPLNEt ol EN أو Nall pyridine أو:00:ه© 50 KoCO3 في مذيب THF (ie أو
dichloromethane أو DMF أو DMS في درجة حرارة بين ٠ "ثم و ٠٠١ ثم ٠. يمكن أن تمثل hydroxyl [Re .وفي هذه الحالة؛ فإن الخطوة الأولي هي تفاعل التكثيف بين الحمض ٠ الكربوكسيلي )10 (Sa amine (II) إجراء هذا التفاعل باستخدام طرق وتقنيات معروفة
م - للأشخاص الماهرين في هذا الفن. تشتمل طريقة مميزة بوجه خاص على التفاعل بين جانبين في وجود : 1—(3~dimethylaminopropyl)-3—ethyl-carbodiimide (EDC), 3-hydroxy-1,2,3— benzotriazin—4(3H)-one © في مذيب قطبي غير مانح للبروتونات؛ DMF sl dichloromethane (Ji في dan حرارة بين - دام و 6 م. وبعد نزع الحماية عن الوسيط (IV) باستخدام طرق وتقنيات معروفة لذوي المهارة في هذا الفن (“Protective Groups in Organic Synthesis,” T.W.
Greene, John Wiley & Sons, 1981 and ) (“Protecting Groups,” P.J.
Kocienski, Thieme Verlag, 1994 فإن المركب الوسيط الذي تم ٠ الحصول عليه يمكن أن يتم تفاعله مع مادة تفاعل من الصيغة Cus ¢ Ry(CHy)Y أن Sle Y عن مجموعة تاركة مثل؛ على سبيل المثال.!© أو Br أو 1 أو 0802501 أو ,050:05 04 - توسيل ٠ وفي هذه الحالة سوف يتم إجراء التفاعل في وجود قاعدة عضوية أو غير عضوية مثل؛ على سبيل المثال؛ ونع Cs,COs 5) NaH sl iPrNEtsl أو-00:ك1 والذي له القدرة على أن يتم PS-DIEA Js resin do ales أو كربونات MP- في Jl ob cule مثل dichloromethane | ٠6 أو THF أو DMF أو DMSO في درجة حرارة بين Vem و Jain) oo طريقة أخري للتحضير على تفاعل اختزال مجموعة amine باستخدام aldhyde من الصيغة Ry 0-.م(:011) (Ally يكون فيها Ry و « كما تم تعريفهم سابقاً» مع amine الذي تم إزالة حمايته الخاص بالصيغة العامة (IV) وعامل اختزال NaBH, Jie أو NaBH;CN أو Yo)
- K,CO; § NaBH(OAc); - والذي له القدرة على أن يتم ales على MP-BH;CN Jia resin في مذيب قطبي 1,2-dichloroethane Jie أو dichloromethane أو THF أو DMF أو MeOH في رقم hydrogen يمكن التحكم فيه عن طريق إضافة حمض مثل حمض الأسيتيك في درجة حرارة بين fT ١٠٠تم. R, 0 0 8 بحص محر هما اس , or R, “cnr, R; NS Grrr, م 1 Vv 11 المخطط (Y) يوضح المخطط (Y) الطريقة العامة الثانية التي يمكن أن تستخدم لتحضير مركبات من الصيغة العامة AD) الصيغ العامة السابقة تم تعريف Ry و Ro وي و« كما تم تعريفهم في الوصف السابق الخاص بالصيغة العامة 0). يمكن أن تكون X مجموعة تاركة مثل chlorine . وفي هذه Ye الحالة؛ يشتمل التخليق على التفاعل بين acid chloride و amine . يمكن ela) هذا التفاعل باستخدام طرق وتقنيات معروفة للأشخاص الماهرين في هذا الفن. تشتمل طريقة مميزة بوجه خاص على التفاعل بين كيانين في وجود قاعدة عضوية أو غير عضوية مثل؛ على سبيل المثال» 2607 iPrNEtsl أى KpCOssl Cs,COs5l NaH pyridine .في THF Jie cue أو dichloromethane أو DMSO DMF في درجة حرارة بين Y= و ٠٠١ ثم.
٠ يمكن أن تمثل X أيضاً hydroxyl .وفي هذه الحالة؛ ola التخليق يشتمل على تفاعل التكثيف بين amine (V)Jlscarboxylic acid (II) يمكن إجراء هذا التفاعل باستخدام طرق وتقنيات معروفة للأشخاص الماهرين في هذا الفن. تشتمل طريقة مميزة بوجه خاص على تكثيف carboxylic acid من الصيغة العامة (I) باستخدام amine من الصيغة العامة (17).في وجود :
ا
- و١ - (EDC), 3-hydroxy-1,2,3— عل لنس1تة ام-1 بطاع--3-(1 لإمرمم مصتصه ا لإطاعصنتة-3)-1 benzotriazin—4(3H)—one diisopropylethylamine Ji tertiary amine في مذيب قطبي غير مانح للبروتونات؛ متل
dichloromethane في درجة حرارة بين -5١هم و 460 ثم. © وعندما يطلب عزل مركب من الصيغة العامة (1) التي تشتمل على الأقل على قاعدة واحدة تعمل في حالة الملح عن Gob إضافة حمض ؛ وهذه النتيجة يمكن تحقيقها عن طريق معالجة القاعدة الحرة من الصيغة العامة (0 ( والذي يتواجد فيه قاعدة واحدة على الأقل ) باستخدام حمض مناسب»؛ ويفضل أن يكون في كمية مناسبة. والأمثلة التالية توضح الاختراع بدون تحديد مجاله بأي شكل من الأشكال. ٠ الوصف التفصيلي المثال )١( 3—(2—Chloro—phenyl)~1-[4—(4—fluoro-benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone Cl 0 OO Ln المثال ١( { 4—(4-Fluoro-benzyl)-piperazine—1—carboxylic acid tert-butyl ester Vo You)
تمت معالجة Piperazine—1-carboxylic acid tert-butyl ester )0.4 جرام ¢ 77.08 ملي مول) في محلول في (Je ٠٠١( dichloromethane في وجود diisopropylethylamine (DIEA) Je 0.04) + .6 مل مول ( باستخدام : A) 4-fluorobenzyl bromide 1 ملء؛ 19.9 مل مول ) في درجة حرارة الغرفة. وبعد VT © ساعة من التقليب تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام dichloromethane .وتم غسله بالماء. تم تجفيف الطور العضوي على MSOs ؛ وتم الترشيح و تم التبخير حتى التجفيف. تم تنقية الشراب الذي تم الحصول عليه باستخدام كروماتوجراف عمود silica وتم تخفيفه بنسبة تتراوح 1/18 إلى 59 من -CHCLMeOH bia تم Je ناتج ( ١أ) في شكل مادة بيضاء Voor) ida جرام؛ LAA ( . IH NMR, DMSO-d (ppm): 1.38 (s, 9H); 2.29 (t, 4H); 3.30 (broad s, 4H); 3.45 (5, 210: 0-0٠ 2H); 7.32 (dd, 2H). ,1( 7.14 المثال ) اب) 4—(4-Fluoro-benzyl)-piperazine تمت معالجة : 4—(4-Fluoro—benzyl)—piperazine—1—carboxylic acid tert-butyl ester cha /..7 ( Ve 77.8 مول ) في محلول في (Jo 7٠00 ( toluene باستخدام trifluoroacetic acid ) ".ص (Ja ١١لا مول) في درجة حرارة الغرفة. وبعد LL ail لتقليب لمدة ساعتين ثم تخفيف A خليط التفاعل باستخدام dichloromethane وتم غسله باستخدام 8 ١ع وتم غسله بعد ذلك بالماء. تم تجفيف الطور العضوي على MgSO, وتم الترشيح و تم التبخير حتى التجفيف. تم عزل الناتج الخام للتفاعل التالي ( 5.07 aba 798 ) . Yo
مثال :)١( 3—(2—Chloro—phenyl)—1-{4—(4—fluoro-benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone تمت معالجة مخلوط من Y.£Y) 2—chloro—cinnamic acid جرام» ٠١ مول ) و 4—(4—fluoro-benzyl)-piperazine ) 1 جرام ١١١١ ملي مول) في محلول في (Ja Ve. ) dichloromethane © باستخدام : 1-(3—dimethylaminopropyl)-3—ethylcarbodiimide (EDCI) hydrochloride 58 جرام 6 ١.١ ملي مول) و ١١١ aba .١ V) 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin- 4(3H)-one (HOOBT) ملي مول ) في وجود (da 7 ( DIEA 77.7 ملي مول ) في درجة حرارة الغرفة . وبعد EA ساعة من التقليب ٠ تتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام iy ethyl acetate غسله باستخدام soda ١ع وتم غسله بعد ذلك بالماء. تم تجفيف الطور العضوي MgSOs le ؛ وتم الترشيح و تم التبخير حتى التجفيف. تم تنقية الشراب باستخدام كروماتوجراف عمود silica وتم تخفيفه بنسبة تتراوح 59.750 Yo [XY] من خليط ,011:012/046011/0011. تم Je ناتج ( )١ في شكل زيت أصفر ( 0.77 Lbs 45 / ( . تم امتصاص هذا المنتج باستخدام ethyl acetate وتم إشباعه بالملح بإضافة محلول من AHCI © ععطء للحصول على 56 المناظر في صورة مادة صلبة ( 4.4 جرام) 'H NMR, DMSO-d (ppm): 3.02 (m, 2H); 3.21 (t, 1H); 3.63 (t, 1H); 4.05 (broad s, 2H); (s, 2H); 4.52 (t, 2H); 7.32 (m, 3H); 7.43 (m, 2H); 7.53 (m, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.92 4.34 (d, 1H); 8.00 (m, 1H); 11.49 (s, 1H). Yo
Y — \ — طيف الكتلة( (ESI+): m/z 359 (M+H التحليل العنصري 0 0.5 CaoHaoN,0;-HCl and الحساب 6.937 H 5.48; N ;59.41 © الفعلي 6.927 C 59.39; H 5.56; N © الأمثلة من ؟-؛ تم تخليق المركبات من AY ؛ من أحماض السينامك cinnamic acid ومركبات amine المتناظرة lik للظروف التي تم وصفها لتحضير المركب .١ R1 0 843 N 7 03 .26 R2 o N أ
مثال طيف الكتلة
|R2| RI تع اسم المركب رقم (H + M)
1-[4—(4-Fluoro—benzyl)-piperazin-1- viv y1]-3—~(2—fluoro—phenyl)—propenone يع q v Y 3—(2-Bromo-phenyl)-1-[4—(4-fluoro— benzyl)-pi in—1-yl]- 1: enzyl)-piperazin-1-yl]-propenone F_t 8 8: v 3-(2-Chloro—phenyl)-1-[4—(4-methyl— voo benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone Me—¢ | بج 0 1 مثال ه 3—(2,6-Difluoro~phenyl)—1-[4—(4—fluoro-benzyl)-piperazin-1 —yl]-propenone
F 0 ج00 با ع (io) مثل 4-[3~(2,6-Difluoro-phenyl)-acryloyl]- piperazine—1-carboxylic acid tert-butyl ester 5 مول) في YEA 6 aba Yoo ) 3-(2,6-Difluoro-phenyl)-acryloyl chloride تمت معالجة (se ملي 5 «Jo £.+V) PS-DIEA في وجود (Sa Ve ) dichloromethane محلول في : ملي مول/جرام ( باستخدام 9.١١ ملي مول) في درجة حرارة ١١١ جرام» " .Y') piperazine—1-carboxylic acid tert-butyl ester ساعات من التقليب تم ترشيح خليط التفاعل وتم امتصاصه باستخدام +١ الغرفة. - وبعد ٠ وتم غسله بالماء. تم تجفيف الطور soda ع من ١ وتم غسله باستخدام dichloromethane وتم الترشيح و تم التبخير حتى التجفيف . ثم تنقية الشراب الذي ثم ‘ MgSO; le العضوي Yo
١ oo — _ الحصول عليه باستخدام كروماتوجراف عمود silica وثم تخفيفه بنسبة تتراوح 5 4[ 0.£ ٠ of إلى ga +20 jae [as خليط .CHCL/MeOH/NH,OH تم Jie الناتج #أ في صورة مادة صلبة بيضاء مائلة للون الأصفر TAY) جرام (ARC "H NMR, DMSO-ds (ppm): 1.42 (s, 9H); 3.37 (broad 5, 4H); 3.58 (broad s, 4H); 7.22 (m, 2H); 7.50 (m, 1H). o مثال (دب) 3—(2,6-Difluoro-phenyl)-1-piperazin—1-yl-propenone تمت معالجة : 4-[3—(2,6-Difluoro-phenyl)-acryloyl]-piperazine-1 —carboxylic acid tert-butyl ester ٠.497 ٠+ aha T.AY ) J مول ) في محلول في (Je © ) toluene باستخدام حمض «da ٠ ( trifluoroacetic acid 95؟ مول) في درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة ساعتين تم تبخير خليط التفاعل حتي التجفيف وتم امتصاصه باستخدام Lig dichloromethane غسله باستخدام ١ع soda وتم غسله بعد ذلك بالماء. تم تجفيف الطور العضوي علىه1850 ¢ وتم الترشيح و تم التبخير حتى التجفيف. تم عزل الناتج الخام للتفاعل التالي( 0 جرام؛ i LAA da ٠ (ه) : 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1 ~[4—(4—fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone You)
— أ" \ ب ثمت معالجة مركب المثال( 0<( ) Yoo ملي جرام EY مول) في محلول في (Je ©) dichloromethane في وجود ٠ AA) triethylamine (EN) مل ء 2.17 مل مول ) باستخدام YA) 4-fluorobenzyl bromide +.+ مل ٠ 1 ملي مول ) في درجة حرارة الغرفة. وبعد VO ساعة من التقليب تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 1001000616 .وتم غسله © بالماء. تم تجفيف الطور العضوي MgSOs le ؛ وتم الترشيح و تم التبخير حتى التجفيف. تم تنقية الشراب الذي ثم الحصول عليه باستخدام كروماتوجراف عمود silica وثم تخفيفه بنسبة تتراوح بين ial ٠٠١ إلى ٠ /4 ٠ من خليط .CH,Cl,/MeOH ثم عزل الناتج 5 في شكل مادة Ala بنية فاتحة VY) جرام» 7448 ) . طيف الكتلة( 21+11 361 L(ESI+): m/z ٠ الأمثلة من WON تم تخليق المركبات من + إلى ١١ من المركب الوسيط قب benzyl chlorides or bromides المناظرة وفقاً للظروف التي تم وصفها لتحضير المركب 5. F 0 R1 oe A R2 Yo)
طيف الكتلة مثال رقم | R2 Ri اسم المركب . (H + M) 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1-[4—(4- Yov methyl-benzyl)-piperazin—1-yl]- H Me—¢ 1 propenone 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1-[4-(3,4- ل ١/١ dimethyl-benzyl)-piperazin—1-yl}- Me—¢ Me—Y propenone 1-[4—(3,4-Difluoro-benzyl)-piperazin— A ابر —y1]-3—(2,6—difluoro—phenyl)- F-¢ 1 749 propenone 1-[4—(4—Chloro-benzyl)-piperazin—1- _ YY y1]-3—(2,6-difluoro—phenyl)-propenone H 01-4 q 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1-[4-(3- ٠ لاما Yov methyl-benzyl)—piperazin—1-yl}- H propenone 1-[4—(3-Chloro-benzyl)-piperazin—1- 3 y1]-3—(2,6—difluoro—phenyl)-propenone H 0-7 ١ لال 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1-[4-(2— Yov methyl-benzyl)—piperazin—1-yl]- H Me—Y VY propenone الأمثلة من YV-VY مثال (hv) 3—(2—chloro-phenyl)-1—piperazin—1-yl-propenone تم تحضير المركب WW) { في خطوتين من 3—(2—chloro—phenyl)-acryloyl طبقاً للظروف © التي تم وصفها لتحضير المركب (دب). الأمثلة من YAY
تم تخليق المركبات من7١ إلى ١١ من المركب الوسيط NY طبقاً للظروف التي تم وصفها لتحضير المركب 0. Cl 0 R1 Ln R2 طيف الكتلة مثال رقم | بجر | R2 اسم المركب (H + M) + 3—(2-Chloro—phenyl)-1-[4—(3-methyl- Yoo benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone q Me—¥ yy 1-[4—(4—Chloro—benzyl)-piperazin-1-yl]- Vo 3—(2—chloro—phenyl)-propenone 8 Cl-¢ \¢ 3—(2-Chloro—phenyl)—1-{4—(2—fluoro—- vod benzyl)-piperazin—1-ylj-propenone Hq F-Y \o 3—(2—Chloro—phenyl)-1-[4—(2-methyl- Yoo benzyl)—piperazin—1-yl]-propenone 8 Me—Y V1 1-[4—(2—-Chloro-benzyl)—piperazin-1-yl]- 3—(2—~chloro—phenyl)-propenone Hq Cl-Y VY ودبت 3—(2—Chloro—pheny!)—1-[4—(3—fluoro—- vo4q benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone q F-Y VA 1-[4—(3—Chloro-benzyl)-piperazin—1-yl]- 3—(2—chloro—phenyl)—propenone a Cl—¢ V4 دو بت 3—(2—Chloro—phenyl)-1-[4—(2,3—difluoro- F-Y Y. جح “yy benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone 3—(2—Chloro—phenyl)-1-[4—(3,4—difluoro—- Vy benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone F—¢ F-Y Y Yo)
— 8 \ م_ المثال (YY) 3—2,6-Difluoro—phenyl)-1 —[4—(2—fluoro—benzyl)-piperazin— 1-yl]-propenone F 0 COU انا ء تمت معالجة خليط من المركب الوسيط #ب dee) جرام ؛ ١.78 ملي (Use و Vode oe ) 2—fluoro-benzaldehyde © ملي مول) في محلول في dichloromethane (Ja Y) في وجود ٠.١ ¢ Jar. 2 OV) acetic acid مل مول ) باستخدام V1 V)MP-BH;CN مل جرام » 0.727 مل مول/جرام ) في درجة حرارة الغرفة. وبعد YE ساعة من التقليب تم ترشيح خليط التفاعل باستخدام خرطوشة ChemElut التي تم تشبعها من قبل ب ١ ع من NaOH وتم بعد ذلك التبخير حتى التجفيق ٠ تم تتقية الشراب الذي تم الحصول عليه باستخدام كروماتوجراف Ye عمود I silica تخفيفه بنسبة تتراوح /٠٠١ صفر إلى 5/45 من خليط 011:01:018011. تم عزل ناتج (YY) في شكل شراب أصفر YT) ملي جرام» 775 ) . طيف الكتلة( 17+ 361 (ESI): m/z المثال (YY) 1-{4—(2-Fluoro-benzyl)-piperazin-1 —yl]-3—(2-nitro-phenyl)-propenone A SN N N F 0 7“ \o
YY. - - المثال ( ؟ 3—(2-Nitro—phenyl)-1-piperazin—1-yl-propenone : (Iv تم تحضير المركب )¥ (iv في خطوتين من 3—(2-nitro—phenyl)-acryloyl chloride طبقاً للظروف التي تم وصفها لتحضير المركب )0( Jad ( 7) 1-[4—(2-Fluoro-benzyl)—piperazin-1-yl]-3 (2-nitro—phenyl)-propenone © تم تخليق المركب YY من المركب ؟؟أ طبقاً للظروف التي تم وصفها في تحضير المركب XY طيف الكتلة:( 01411 370 (ESI): m/z المثال (Ye) 1-[4—(2-Fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl}-3 (2-nitro—phenyl)-propenone \ 7 9 N N E _ __/ F Ye تم تخليق المركب YE من المركب co طبقاً للظروف التي تم وصفها في تحضير المركب 77. طيف الكتلة: ( 11+ 349 (ESI+): m/z الأمثلة من YA-YO اذا
Y \ —_ — تم تخليق المركبات Yo إلى YA من cinnamic acids 5 1-cyclohexylmethyl-piperazine المناظرة طبقاً للظروف التي تم وصفها لتحضير المركب .١ NN N N VO R2 طيف الكتلة مثال رقم | R2 RI اسم المركب (H + M) + 1-(4-Cyclohexylmethyl-piperazin—1- yl)-3—(2-nitro—phenyl)-propenone 5 NO Yo م 2-[3—(4—Cyclohexylmethyl-piperazin-1- "YA yl)-3—oxo-propenyl]-benzonitrile 5 CN لأ 1—-(4-Cyclohexylmethyl-piperazin-1- YY yl)-3—(2—fluoro—phenyl)—propenone 5 ع[ YY 3—(2—Chloro—phenyl)-1-(4- cyclohexylmethyl-piperazin—1-yl)— vey propenone H Cl YA
YY IY الأمثلة من أو بروميدات البنزيل المناظرة chlorides 4 تم تخليق المركبات من 5؟ إلى ؟؟ من المركب ؟؟أ © 0 طبقاً للظروف التي تم وصفها لتحضير المركب
Yo
Oy +0
N 0
R1 هطحن Ln R2 طيف + (H + 1-{4—(4-Fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl}—
TV. 3—(2-nitro—phenyl)-propenone H -F¢ 5 1-[4—(4-Methyl-benzyl)-piperazin-1-yl]- 3—(2-nitro—phenyl)—propenone H ~Me¢ Ye 1-[4—(3,4-Difluoro-benzyl)-piperazin—1-
TAA yl]-3—(2—nitro—phenyl)-propenone -F¢ -FY 79 1-[4—(4-Chloro-benzyl)-piperazin-1-yl]-
YAR 3—(2—nitro—phenyl)—propenone 9 —Cl¢ YY 1-[4-(3—-Methyl-benzyl)—piperazin-1-yl}- vil 3—(2-nitro—phenyl)-propenone H MeV 79" )( المثال 1-[4—(2,6-Dimethyl-benzyl)-piperazin-1 —yl]-3~(2-nitro—phenyl)-propenone ذا :
o N N a — حر o=N تمت معالجة خليط من المركب ؟؟أ ١7١7 aba dave) ملي مول) و 2,5-dimethyl-benzaldehyde ( 6 مجم ¢ ١77 ملي مول) في محلول في dichloroethane (Ja 9 في وجود Yo. ٠ لم٠ oY 1) acetic acid مل مول ( باستخدام NaBH(OAc)3 9 1 © مجم + 9597؟.. مل مول ) في درجة حرارة الغرفة. وبعد YE ساعة من التقليب تم معالجة خليط التفاعل باستخدام NaHCOs مشبع ( آمل) وتم الترشيح باستخدام خرطوشة ChemElut و تم التبخير حتى التجفيف ٠ تم تتقية الشراب الذي تم الحصول عليه باستخدام كروماتوجراف عمود 8 .وتم تخفيفه بنسبة تتراوح /٠٠١ صفر إلى ٠١/9٠0 من خليط 1٠١ +) CHCL/MeOH 1]) . تم عزل ناتج ( 4 ) وتم تشبعه بالملح عن طريق إضافة HCL في ether الحصول ٠١ على مادة صلبة بيضاء ) 6 cana 7%( . طيف الكتلة( 04711 380 (ESI): m/z الأمثلة من 5 ”إلى YA تم تخليق المركبات من TO إلى FA من المركب phenethyl chlorides or 5 1Y¥ NY wo 85 المناظرة طبقاً للظطروف التي تم وصفها لتحضير المركب 0
Y $ — — R1 0 > N R2 0) طيف الكتلة مثال رقم| R3 | R2 | RI اسم المركب (H+ M) 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1 —(4—phenethyl- voy [|piperazin—1-yl)-propenone H 0 F vo 3—(2-Nitro—phenyl)-1—(4-phenethyl- . NO v1 | ن 0 [piperazin-I ~yl)-propenone !و 3—(2—Chloro-phenyl)-1 —(4—phenethyl- voo |piperazin-l-yl)-propenone H u 0 vy 3—(2-Chloro—phenyl)-1-{4-[2—(4-{luoro—- q 0 “A جر VY phenyl)-ethyl]-piperazin—1-yl}—propenone| تتمتل مشتقات الاختراع الحالي في مضادات المستقبل PAR-1 كنتائج للنماذج التي تم وصفها فيما يلي والتي توضح أن: وفي الصور المتتوعة من أنماط الخلاياً فإن تنشيط مستقبلات278-1 باستخدام ببتيد SFLLR ° (مضاد PAR-1 | لانتقائي) يقوم بحث التعاقب داخل الخلية للاشارات الذي يؤدي إلى إطلاق calcium عن طريق الشبكة الهيولية الباطنة. تعبر خلايا المبيض في حيوان الهمستر You)
ye - © الصيني(0110) عن مستقبل PAR-1 بشكل أساسي ٠ وفي خط الخلية هذا يرتبط إطلاق calcium بطريقة منطقية مع نشاط المستقبل الذي يحدث عن طريق SFLLR ويتم قياسه باستخدام تقنية القياس الوميضي (قارئ لوحة تصوير القياس الوميضي أو 21101 )_باستخدام مسبار انتقائي لل (Fluo—3AM) نصداءلة». وفيما يخص العقاقير يتناسب الإنبعاث الفللوري مع كفاءة مضاد مستقبل © 81م" وتركيزه. والمركبات التي تم وصفها في الاختراع الحالي قد تم توضيح أنها قادرة على أن تكون مضادة لمستقبلات PAR-1 وبذلك فهي JE إطلاق calcium الذي تم حثه عن طريق المضاد. المواد: وسط المستنبت: )288 :53 ,1965 Ham’s F-12 (Ham, R.G., Proc.
Nat.
Acad.
Sci. مستكملاً AV ea Ve من مصل Jac جنيني والمضاد الحيوي ٠ Probenicid) 7.9 ملي مول) مسبار Fluo—3AM (4 uM; Teflabs, Austin, Texas, USA): (5 sl « Serine, phenylalanine, leucine, leucine, arginine) SFLLR-NH;: alias ( . الطرق: يتم إضافة خلايا 0110 في أطباق تحتوي على AT عين ٠00١( خلية لكل عين ) في وجود ٠٠١ ٠ ميكرولتر من وسط المستنبت لمدة VE ساعة. يتم احتضان الخلايا باستخدام مسبار calcium الفلوري لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة OT يتم غسل WAN بعد ذلك لمدة ٠١ دقائق قبل أن يتم قياس الإشارة. يتم بعد ذلك حقن مضاد PART (بكمية من ٠00٠ميكرو مولار إلى ٠١ ميكرومولار). يتم وضع الأطباق في FLIPR (الأجهزة الجزيئية»16 ) لكي يتم قياس فلورية Yo
Y 4 _ — calcium عند طول موجتين EAA) نانومتر و0460 نانومتر: ullivan ef al., Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136 ). تم أخذ القياسات sad © دقائق قبل أن تتم إضافة المضاد وأيضاً بعد ٠١ دقائق بعد الإعطاء. تم قياس الحد الأعلي من التفلور مطروحاً منه الحد الأدني من التفلور في أربعة عيون مختلفة.تم تنفيذ الاختبار بشكل مزدوج. وطبقاً لتلك الظروف؛ فإن مشتقات الاختراع الحالي يتم تحديدها بأنها مضادات لمستقبل PAR-1 (بمضادية JANES من إشارة ٠١ die calcium ميكرو مولار ( © تسمح (منحنيات الاستجابة الخاصة بالجرعة ( 0.0٠ ميكرو مولار إلى YY ميكرو مولار ) التي تم الحصول عليها باستخدام مضاد].571 بتحديد التركيز الفعال والذي يتم حثه ب١ 75 من الحد الأقصي لتأثير (ECs) تم حساب قوي(082) الخاصة ببعض مضادات 7818-1 التي تم وصفها ٠ في هذا الاختراع باستخدام طريقة Brit.
J.
Pharmacol., 1959, 14: 48-( Schild 5 Arunlakshana 8 5( من تغيرات ECso التي ثم ملاحذ حظتها عند ثلاثة تركيزات . النتائج : توضح الأمثلة المتعددة التالية »التي تم اختيارها من بين المركبات الخاصة بالاختراع الحالي؛ بشكل كامل القدرة غير المتوقعة لمركبات الاختراع الحالي في تأثيرها المضاد على مستقبلات PAR-T Yo
- vy تم توضيح التكتل المضاد للصفيحات الدموية في الكائن الحي و الأنشطة المضادة للتخثر في مضادات0/18-1 في نموذج الخنزير الهندي الخاص بالتخثر الشرياني. والذي يمتلك إجهاد قص ديناميكي دموي عالي. وفي الطبقة الوعائية فإن الآفة البطانية تسبب تكون الصفائح الغنية بالخثرات تقوم تدريجياً بسد كل فتحات الأوعية.يتم تنشيط تكتل الصفحة بشكل قوي Ally داخل الأوعية من خلال خلال مستقبلات0,18-1. وقد تم توضيح أن المركبات التي وصفها thrombin _باستخدام © وبذلك فإنها تؤخر تكون PARTE في الاختراع الحالي أنها قادرة على أن تكون مضادة الخثرات. المواد: لقد تمت الدراسة باستخدام خنازير هندية (التي لها مستقبلات8-1م2 . شبيه بتلك التي عند بالإنسان ). يقوم الإشعاع باستخدام ضوء ليزر أخضر في وجود عامل تحسس للضوء ( وردية ٠ البنجال التي يتم إعطاؤها داخل الأوردة ( بإتلاف البطانة السباتية. يتم تقدير معدل كمية التدفق ا
Y A — — السباتي باستخدام مسبار تدفق فوق صوتي. تم حساب الوقت اللازم لغلق السبات ) معدل التدفق الذي يساوي صفر) . الطرق بعد أن يتم تخدير الحيوان (0١٠مجم/كيلو جرام من (pentobarbital ويتم قطع Jao من الشريان © السباتي ويتم وضع الليزر ؛ مل على الشريان. يقوم مسبار ندفق تم وضعه في الأعلى بحساب وقت الانسداد. يتم إعطاء وردية البنجال Yo) مجم/كيلو جرام ) عن طريق مسار Jal الأوردة ويتم تعريض الشريان إلى لإشعاع بطول موجة 2 نانو مثر (لمدة 1 دقائق ( . يثم إعطاء مضادات PAR-T عن طريق مسار داخل الأوردة باستخدام بلعة كبيرة (أكثر من دقيقتين قبل إعطاء وردية البنجال ) متبوعة بالتروية لمدة ١5 دقيقة التي Tas عندما بداية الليزر. Ve النتائج قد تم توضيح أن مركبات معينة تم وصفها في الاختراع الحالي تمتلك القدرة على.بعد إعطائها عن طريق مسار داخل الأوردة في جرعات تتراوح من VT + مجم /كيلوجرام إلى Y.0 مجم / كيلو aba على تأخير وقت O55 الخثرة من 75 إلى 2175 بالمقارنة بالحيوانات التي تستقبل السواغ بمفردة. وطبقاً للاختراع الحالي فإن مشتقاته تستخدم في gle الرجفان الأذيني atrial fibrillation © وفي حالة الثقل الزائد لحجم التجويف القلبي التالي للاحتشاء فإن توسيع الأذينة اليمني واليسري يشكل المادة الأساسية لنشوء الرجفان ١ لأذيني of atrial fibrillation ونوعدعع. يؤدي اضطراب ركود الدم في التجويف الخاص بالأذينة التي تم توسيعها لمريض يعاني من الرجفان الأذيني إلى تركيز thrombin غير عادي. وقد أوضح المخترعون أن تراكم thrombin هو المسئول عن الزيادة Yo)
_— 3 أ _ غير المتحكم فيها الخاصة ب PAR والتي يمكن أن تؤدي إلى زيادة التليف Loads تكوين الخثيرات الخاصة بالصفائح الدموية. و بذلك تستطيع PARI alias عن طريق آلية الحركة الخاصة بها منع التوسع الأذيني و وزيادة التليف وتكوين التخثر في أي من أذني القلب لمريض يعاني من الرجفان الأذيني. © ونتيجة لذلك؛ يشكل مضاد PAR-1 عامل منع و/أو معالجة شافية فعال خاص بالرجفان الأذيني. قد تم توضيح أن المركبات التي تم وصفها في الاختراع الحالي تمتلك القدرة على مضادة مستقبلات 15-1 ومنع التوسع الأذيني. ٠ المواد: تمت الدراسات باستخدام ذكور الجرذان ؛ لأن تلك الجرذان تتحمل الجراحة بطريقة جيدة وتم اختيار الجرذان ذات الوزن الذي يتراوح بين aba Yoo TVA لإجراء التجربة. ١ تم إجراء القياسات المختلفة المتعلقة بأنشطة عضلة القلب باستخدام رسم بياني بالصدي للقلب على الحيوانات التي تم تخديرها. ٠ الطرق: تم تخدير الحيوان باستخدام 77.5 من مخلوط isoflurane في Aerrane, Baxter ) oxygen ٠ ( Laboratories ثم أخذ (edie الجزء الحي من الصدر عمودية على عظم الصدر بطول حوالي Yo)
ال "سم في المستوي الرابع من الحيز المتواجد بين الأضلاع ناحية اليد الأمامية اليسري للحيوان. تم تمرير خيط لربط الأوعية الدموية silk, 601 needle, Ethicon) 4-0 ) حول الشريان التاجي الأيسر ١ ملم من بدايته. يتم ربط العقدة الجراحية بإحكام لكي تسد الوريد بكفاءة؛ ويتم ربطها حول الشريان التاجي الأيسر. يجعل التسجيل المستمر للرسم البياني الكهربائي للقلب من الممكن التأكد من © تضبيط الوضع المناسب لخيط ربط الأوعية الدموية. وبعد شهرين من هذا الإجراء تم تخدير الحيوانات مرة أخري لقياس الرسم البياني بالصدي للقلب وقياس التجويف القلبي وقياس سرعة الدم في العضلة القلبية باستخدام جهاز نبض دوبلر. وفي النهاية؛ يتم تخدير الحيوانات باستخدام جرعة زائدة من ٠ ( sodium pentobarbital مجم/كيلو جرام ؛ غشاء بريتون) وذلك لقياسات الأنسجة المختلفة. يتم إجبار الحيوانات على الغذاء يومياً بمنتجات مضادات 2818-1 وذلك بعد Yi ساعة ٠ من الإحتشاء وحتى موت الحيوان. النتائج : قد تم توضيح أن مركبات معينة تم وصفها في الاختراع الحالي تمتلك القدرة على؛ بعد إعطائها عن طريق مسار داخل الفم في جرعات تتراوح من ٠٠١ -٠١ مجم /كيلوجرام/ في اليوم لمدة ٠0 يوم؛ Ve تقليل السطح الأذيني بنسبة تتراوح من 7780 إلى 745 ( تم قياسها عن طريق الرسم البياني للقلب) بالمقارنة بالحيوانات التي لم يتم معالجتها. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتركيبات صيدلانية تم تضمينها على أنها مكون فعال ومركب من الصيغة العامة (0 أو أي أملاح منها مقبولة صيدلانياً سواء أكانت مخلوطة أو تم توليفها مع
سوسم سواغ مناسب. وهذه التركيبات يمكنها أن تأخذ شكل ؛ على سبيل المثال؛ تركيبات سائلة أو صلبة أو مستحلبات أو في شكل غسول أو في شكل كريمات. وذا كانت في شكل تركيبات صلبة يمكن استخدامها وتؤخذ عن طريق الفم فهي تكون في شكل أفراص أو حبوب أو مساحيق (في كبسولات من الجلاتين أو في عبوات ). وفي مثل تلك التركيبات © فإن المكون Jud) طبقاً للاختراع يتم خلطه مع واحد أو أكثر من المخففات الخاملة مثل النشا أو cellulose أو lactose sucrose أو silica تحت تيار من argon . يمكن أن تشتمل هذه التركيبات أيضاً على مواد أخري غير المخففات ؛ على سبيل المثال Jie واحد أو أكثر من المزلقات مثل magnesium stearate أو التلك أو المادة المعطية للون أو المادة المغلفة ( مثل الحبوب التي مغلفة بالسكر) أو مادة الصقل.
٠١ وعندما تكون التركيبات في شكل تركيبات سائلة تؤخذ عن طريق الفم؛ فيمكن استخدام مايلي: المحاليل المقبولة صيدلانياً والمعلقات والمستحلبات و الشراب وإكسيرات تشتمل على مخففات خاملة Jie الماء أو ethanol و glycerol أو الخضروات أو الزيوت أو سائل البرافين paraffin 010و:1. هذه التركيبات يمكن أن تشتمل على مواد أخري غير المخففات؛ على سبيل المثال؛ عوامل الترطيب wetting أو عوامل التحلية sweetening أو العوامل المعطية للقوام thickening أو العوامل
.stabilizing agents أو العوامل المثبتة flavoring المعطية للنكهة ٠ يمكن أن تكون التركيبات المعقمة للإعطاء عن طريق الحقن ؛ على نحو مفضلء المحاليل المائية أو غير المائية أو المعلقات أو المستحلبات. وإذا كانت في شكل مذيب أو مادة ناقلة فيمكن أو زيوت الخضروات polyethylene glycol أو propylene glycol استخدام ما يلي : الماء أو injectable organic ؛ وبالتحديد زيت الزيتون ¢ والإسترات العضوية القابلة للحقن vegetable oils
لضن
— Y Y _
على سبيل المثال ethyl oleate أو أي مذيب عضوي آخر مناسب. يمكن أن تحتوى هذه
التركيبات أيضاً على مواد الإضافة ؛ وبالتحديد عوامل الترطيب | wetting والمستحلبات
emulsifiers والمفككات dispersants والمثبتات stabilizers . يمكن أن يتم التعقيم بطرق متعددة؛
على سبيل المثال التعقيم بالترشيح عن طريق تضمين عوامل التعقيم فى التركيبة باستخدام الإشعاع © أو عن طريق التسخين .يمكن أن يتم تحضير هذه التركيبات أيضاً في شكل تركيبات صلبة معقمة
يمكن أن تذوب فى ماء معقم أو فى أى وسط معقم قابل للحقن قبل الاستخدام.
والتركيبات التي يتم إعطائها في الأمعاء المستقيمة هي عبارة عن تحميلات أو كبسولات للأمعاء
المستقيمة التي تحتوى على بالإضافة إلى المنتج النشط ¢ سواغات Jie excipients زبدة SSN
أو مركبات glycerides شبه المخلقة أو .polyethylene glycols
٠ يمكن أن تكون التركيبات التي يتم أخذها عن طريق الإعطاء الموضعي ؛ على سبيل المثال ؛ عبارة عن الكريمات أو الغسولات أو نقط في العين أو غسولات الفم أو نقط فى J لأنف أو المستنشقات. تعتمد الجرعات على التأثير المطلوب ومدة العلاج ومسار الإعطاء وهى تتراوح عامة ما بين eee) جرام و١ جرام (ويفضل أن تتراوح بين ٠0005 جرام و (pha + VO لكل يوم ويفضل أن
5 يتم أخذها عن طريق مسار الفم بالنسبة للشخص البالغ وبوحدات من الجرعات تتراوح بين ٠00٠ ملى جرام إلى ©٠0٠0 ملى جرام من المادة الفعالة . عموماًء فإن الأطباء سوف يصفون الجرعة المناسبة وفقاً لعمر المريض ووزنه وعوامل أخرى خاصة بالحالة .
- yy —
وطبقاً لنموذج خاص ؛ فإن الاختراع الحالي يتعلق بمنتجات تحتوى على مركب طبقاً الصيغة العامة (1) وأى عامل قلبي وعائي أخر مثل توليفة لمنتج له زمن إطلاق متزامن أو منفصل في العلاج القلبي Osage Sle sl) العامل القلبي الوعائي الآخر له القدرة على أن يكون عامل مضاد للصفيحات مثل :
aspirin, clopidogrel, ticlopidine, abciximab, tirofiban or eptifibatide. 2 وطبقاً لمميزات إضافية من الاختراع الحالي فإن تركيبات الصيغة العامة (0 يمكن أن يتم استخدامها في تصنيع عقار يقوم بتثبيط SE خلايا العضلات Aull (عودة الاختتاق (restenosis و Sl شفاء curative و/أو المعالجة الوقائية من الأمراض البطانية preventive treatment of the proliferation of endothelial والأرومة الليفية fibroblast والتليف القلبي cardiofibroblast
٠ والأمرارض المتعلقة بالغراء العصبي glial أو العضلات اللينة smooth muscle أو خلايا السرطان .cancer cells Yo)
Claims (1)
- دسم عناصر الحماية -١ ١ مركبات من الصيغة العامة )1( R, 0 0-0 Y وو وزيم R, MN I + حيث: Ry ¢ عبارة عن halogen أو CN أو NO, ¢ He Rp © عن halogen 5 hydrogen ¢ « عبارة عن ١ أو ؟؛ Ry ١ عبارة عن phenyl الذي به استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات halogen أو -ن cyclohexyl 0 Cealkyl A ؛ 4 أو أي أملاح مقبولة Ladle أو أي مذيبات منها. )= مركبات طبقاً لعنصر الحماية ١ حيث Ry عبارة عن Ry shalogen عبارة عن hydrogen ¥ و« تساوي ١ ويع عبارة عن phenyl الذي به استبدال لواحد أو أكثر من ذرات halogen Y أو C—Cealkyl . =F) مركبات طبقاً لعنصر الحماية o) حيث Ry عبارة عن Ry soyano عبارة عن hydrogen ¥ و« تساوي ١ ويم عبارة phenyl به استبدال بواحد أو أكثر من ذرات halogen ¥ }5 اوللم0- . AAR- دوس عبارة عن Ry shalogen عبارة عن Ry حيث ١ 4؛- مركبات طبقاً لعنصر الحماية ١ . cyclohexyl ريط عبارة ١ وح تساوي hydrogen Y عبارة عن Ry scyano عبارة عن Ry Cis) مركبات طبقاً لعنصر الحماية -#* ١ . cyclohexyl عبارة R35) تساوي ny hydrogen Y طبقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث يتم اختياره من بين: (50-1) 3—(2-Chloro—phenyl)-1 —[4~(4—fluoro-benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone; ¥ 1-[4—(4-Fluoro-benzyl)—piperazin-1 —yl}-3—(2—fluoro—phenyl)-propenone; v 3—(2-Bromo—phenyl)-1 —[4—(4—fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone; ¢ 3—(2—-Chloro—phenyl)-1 —[4~(4-methyl-benzyl)-piperazin—1-yl]}-propenone; ° 3—(2,6-Difluoro—phenyl)- 1-[4—(4—fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone; 1 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1 —[4—(4-methyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone; v 3-(2,6-Difluoro—phenyl)—1-[4—(3 4—dimethyl-benzyl)-piperazin—1-ylJ- A propenone; 1 1-[4—(3,4-Difluoro-benzyl)-piperazin—1-yl]-3~(2,6-difluoro—phenyl)- ٠١ propenone; ١ 1-[4—(4-Chloro—benzyl)-piperazin—1-yl]-3—~2,6-difluoro—phenyl)-propenone; WY 3—(2,6-Difluoro—phenyl)-1-[4—(3—-methyl-benzyl)-piperazin-1 ~yl]-propenone; Ww 1-[4—(3-Chloro-benzyl)-piperazin-1-yl]-3—~(2,6-difluoro—phenyl)}-propenone; Ve 3—(2,6-Difluoro—phenyl)—1-[4—(2-methyl-benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone; \o 3—(2—Chloro—phenyl)-1-[4—(3-methyl-benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone; 1 1 —[4~(4-Chloro-benzyl)-piperazin-1-yl}-3—(2—chloro—phenyl)-propenone; VYسم 3—(2—Chloro-phenyl)-1 —[4—~(2—fluoro—benzyl)-piperazin-— 1-yl}-propenone; YA 3-(2—Chloro—phenyl)-1-[4—(2-methyl-benzyl)-piperazin-1-yl}-propenone; 4 ]—[4~(2—Chloro-benzyl)-piperazin—1-yl]-3—(2—chloro-phenyl)-propenone; ve 3—(2-Chloro—phenyl)~1-{4~(3—fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone; 9 1-[4~(3—Chloro—benzyl)-piperazin—1-yl]-3-(2-chloro—phenyl)-propenone; YY 3—(2-Chloro-phenyl)-1-{4-(2,3 _difluoro-benzyl)-piperazin—1-ylj-propenone; vy 3—(2—Chloro—phenyl)-1-[4-(3 ,4—difluoro—benzyl)-piperazin—1-yl]-propenone; Ye 3-(2,6-Difluoro—phenyl)—1-[4~(2—fluoro-benzyl)—piperazin-1-yl}-propenone; Yo —[4~(2—Fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-3~(2-nitro-phenyl)-propenone; v1 1 —(4-Cyclohexylmethyl-piperazin— 1-y1)-3—(2,6~difluoro—phenyl)-propenone; vv 1 2-[3-(4—Cyclohexylmethyl-piperazin-1-yl}-3-oxo-propenyl]-benzonitrile; YA 1-(4—Cyclohexylmethyl—piperazin—1 —yl)-3—(2—nitro—phenyl)-propenone; v4 1-(4-Cyclohexylmethyl-piperazin-1 —y1)-3—~(2—fluoro—phenyl)-propenone; ¥. 3—(2-Chloro—phenyl)-1 —(4—cyclohexylmethyl-piperazin-1 —yl)-propenone; 9 1-[4—(4-Fluoro-benzyl)—piperazin-1 —yl]-3—(2-nitro—phenyl)-propenone; YY —[4—(4-Methyl-benzyl)-piperazin— 1-yl}-3—~2-nitro—phenyl)-propenone; YY 1 ,4-Difluoro-benzyl)-piperazin-1 —yl]-3—(2—nitro—phenyl)—propenone; ve 3(-4{-1 1-[4—(4-Chloro-benzyl)-piperazin-1 —yl]-3~(2—-nitro—phenyl)-propenone; vo 1-[4—-(3-Methyl-benzyl)-piperazin— 1-yl]-3—(2-nitro—phenyl)-propenone; v1 1-[4—(2,6-D imethyl-benzyl)—piperazin—1 —yl]-3—(2-nitro—phenyl)-propenone; 9 3—(2,6-Difluoro-phenyl)-1 —(4-phenethyl-piperazin—1-yl)-propenone; YA 3—(2—Chloro-phenyl)-1 —(4-phenethyl-piperazin-1-yl)}-propenone; va 3—(2-Chloro—phenyl)—1—{4—[2~(4—fluoro-pheny!)-ethyl]-piperazin-1-yl}- 2 YoYY —_ _ ا propenone; وأيضاً أي أملاح أو مذيبات مقبولة صيدلانياً منها. ١ 7- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ١ حتى 7 للاستخدام كعقار. =A) طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة (I) طبقاً لأي من عناصر الحماية من ١ Y حتى + ؛ والتي تشتمل على تكثيف المركب الوسيط من الصيغة العامة (ID) R, 0 X 666 8 0 :8" :+ حيث يتم تعريف Ry و Ry كما تم تعريفهم في الوصف السابق الخاص بالصيغة العامة )1( الخاصة بعنصر الحماية .١ و X عبارة عن مجموعة تاركة مثل chlorine أو يمكن أن + تكون هيدروكسيل مع amine من الصيغة العامة (TTD) HN © p 1 ~ 111 م حيث :1 عبارة عن مجموعة حامية. والمركب الوسيط الناتج سوف يكون له الصيغة(117) R, 0 N ™ q > Px Re qv Ps ٠ حيث يتم تعريف Ro Ry و,7 كما تم تعريفهم في الوصف السابق؛ والتي تنتج مركبات من ١١ الصيغة العامة (D) بعد عملية نزع الحماية ويتم تفاعل amined) الذي تم الحصول عليه مع ١ _مادة تفاعل من الصيغة العامةلا,(18:)0112 حيث أن Rs يتم تعريفها كما تم تعريفها سابقاً و ١ الاعبارة عن مجموعة تاركة مثل ؛ على سبيل المثال Cle أو Br أو 0SOCH; SIT أو— YA — OSO,CF; ٠١ أو أو O-tosyl «¢ أو مع aldehyde من الصيغة Ry-(CHp)p-CHO ٠ حيث أن Rs و« يتم تعريفهم كما سبق. ١ طريقة لتحضير مركبات من الصيغة العامة () طبقاً لأي من عناصر الحماية من +١ ١" . حتى Ally ١ تشتمل على تكثيف المركب الوسيط من الصيغة العامة ((1) 0 8 or 7 X Ra 1 ؛ Sa يتم تعريف Ry Ry و X كما تم تعريفهم سابقاً مع amine من الصيغة العامة(1). ب" (CH)n—Rg4 حلا 7 7 حيث أن 8 وب يتم تعريفهم كما سبق والتي يمكن أن تنتج مركبات من الصيغة العامة د (I) -٠١ ١ تركيبات صيدلانية تشتمل على مكون فعال ويكون واحد على الأقل من المركبات طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 1 في توليفة مع مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً. v -١١ ١ استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 7 في تصنيع عقار VY مضاد لمستقبل thrombin ١ ١١-استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى + لتصنيع عقار Y للمعالجة الوقائية و/أو الشفاء من الاضطرابات المتعلقة بنشاط PAR-T ( المستقبل-1 الإنزيم You)Al protease YT تم تنشيطه).١ ؟١- استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 6 لتصنيع عقار Y مضاد لتكتل الصفيحات الدموية.-١4 ١ استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى + لتصنيع عقار "_للمعالجة الوقائية و/أو العلاج من التخثر في الشرايين و/أو الأوردة.-١© ١ استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى + لتصنيع عقار " للمعالجة الوقائية Ss العلاج من الذبحة الصدرية الثابتة preventive treatment of stable angina ¥ أواضطرابات نبض heart rhythm disorders alll أوالاصابات الدماغية الوعائية cerebral vascular accidents ¢ أو فشل heart failure lll أو الضغط العالي hypertension © أو احتشاء عضلة القلب .myocardial infarction١ ١١-استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 6 لتصنيع عقار " للمعالجة الوقائية و/أو العلاج من الرجفان الأذيني atrial fibrillation واعادة عمل نموذج ؟ لعضلة القلب .myocardial remodeling-١7 ١ استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 6 لتصنيع عقار dalled " الوقائية و/أو العلاج من متلازمات الشريان alll الحادة acute coronary syndromes Y .Yoساو-١8 ١ استخدام مركب lid لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 76 لتصنيع عقار7 لتثبيط تكاثر خلايا العضلة اللينة ( عودة الاختتاق (restenosis .-١4 ١ استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 6 لتصنيع عقار " للمعالجة الوقائية و/أو العلاج من الاضطرابات الالتهابية inflammatory disorders و أمراض الشريان الرثوية pulmonary diseases و أمراض المعدة والأمعاء gastrointestinal زيادة التليف في المرضي المصابين بأمراض الكبد المزمنة fibrosis development in chronic liver disease patients © وأمراض السرطان وأمراض الجلد skin-٠١ ١ استخدام مركب طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى 6 لتصنيع عقار " اللمعالجة الوقائية و/أو العلاج من زيادة الأمراض البطانية preventive treatment of the proliferation of endothelial ٠ والأرومة الليفية fibroblast والتليف القلبي cardiofibroblast ؛ والأمراض المتعلقة بالغراء العصبي glial أو العضلات اللينة smooth muscle أو خلايا © السرطان .cancer cells١ ١7؟- منتج يشتمل على مركب واحد على الأقل طبقاً لأي عنصر من العناصر السابقة من ١ إلى ١ وأي عامل قلبي وعائي AT كتوليفة منتج للإعطاء المتزامن أو المنفصل أو المؤقت Y وذلك لاستخدامه في العلاج القلبي .cardiovascular therapy les!١ 7؟7؟- منتج طبقاً لعنصر الحماية Ye حيث أن العامل القلبي الوعائي الآخر قابل لأن ؟ يكون عامل alias لتكتل للصفيحات مثل aspirin أو ticlopidine clopidogrel أو eptifibatide tirofiban sf abciximab ~~ ¥ Yo)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0605419A FR2902426B1 (fr) | 2006-06-19 | 2006-06-19 | Derives de cinnamoyl-piperazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280330B1 true SA07280330B1 (ar) | 2010-10-23 |
Family
ID=37846050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280330A SA07280330B1 (ar) | 2006-06-19 | 2007-06-19 | مشتقات سينامويل- ببرازين |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8217046B2 (ar) |
| EP (1) | EP2041104B1 (ar) |
| JP (1) | JP5356222B2 (ar) |
| KR (1) | KR101468752B1 (ar) |
| CN (1) | CN101472907B (ar) |
| AR (1) | AR061520A1 (ar) |
| AT (1) | ATE478059T1 (ar) |
| AU (1) | AU2007263051B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0713132B8 (ar) |
| CA (1) | CA2655527C (ar) |
| CR (1) | CR10509A (ar) |
| DE (1) | DE602007008572D1 (ar) |
| EC (1) | ECSP099065A (ar) |
| ES (1) | ES2349324T3 (ar) |
| FR (1) | FR2902426B1 (ar) |
| GE (1) | GEP20115201B (ar) |
| IL (1) | IL195972A (ar) |
| MA (1) | MA30756B1 (ar) |
| MX (1) | MX2008016447A (ar) |
| MY (1) | MY144461A (ar) |
| NO (1) | NO341389B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ573764A (ar) |
| PL (1) | PL2041104T3 (ar) |
| PT (1) | PT2041104E (ar) |
| RU (1) | RU2440997C2 (ar) |
| SA (1) | SA07280330B1 (ar) |
| TN (1) | TNSN08522A1 (ar) |
| TW (1) | TWI404710B (ar) |
| UA (1) | UA96947C2 (ar) |
| WO (1) | WO2007147824A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200900303B (ar) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3014693B1 (fr) * | 2013-12-16 | 2016-01-08 | Pf Medicament | Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
| EP3143036B1 (en) | 2014-05-11 | 2023-08-02 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Par-1 based therapeutic conjugates and uses thereof |
| WO2016066789A1 (fr) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation d'antagonistes par-1 pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
| CN104496922B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-04-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 腈基苯二烯四氮唑类化合物、其制备方法和用途 |
| CN104496924B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-04-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 卤苯二烯四氮唑类化合物、其制备方法和用途 |
| CN104496879A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含腈基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物和用途 |
| CN104529860B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基苯和二烯氟代金刚烷结构的化合物及制备方法 |
| CN105949116A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-09-21 | 青岛理工大学 | 酰基哌嗪类化合物及其制备方法和用途 |
| EP3278802A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-07 | Metabolys | New treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis |
| RU2662308C1 (ru) * | 2017-12-25 | 2018-07-25 | Феркат Адельзянович Халиуллин | Средство для лечения и профилактики тромбоза |
| IL278311B2 (en) | 2018-05-02 | 2024-02-01 | Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd | Preparations and methods for the treatment of glioblastoma |
| FR3090317B1 (fr) | 2018-12-19 | 2021-05-07 | Cvasthera | Utilisation d’un antagoniste de par-1 pour le traitement d’une maladie inflammatoire chronique intestinale |
| KR102791326B1 (ko) * | 2021-09-29 | 2025-04-04 | 주성수 | 피페론구민계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61106564A (ja) * | 1984-10-30 | 1986-05-24 | Terumo Corp | 不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
| JPS6219577A (ja) * | 1985-07-16 | 1987-01-28 | Kanebo Ltd | 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
| US6207665B1 (en) * | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| WO2002076965A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | John Matsoukas | Non peptide mimetics based on the active sequence s42fllr46 of the thrombin receptor for the treatment of thrombosis and cancer |
| GB0224917D0 (en) * | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4413863B2 (ja) * | 2002-11-07 | 2010-02-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 |
| CN1775762A (zh) * | 2005-12-06 | 2006-05-24 | 山东大学 | 川芎嗪酰基哌嗪衍生物、制备方法和药物组合物与应用 |
| FR2917622B1 (fr) * | 2007-06-19 | 2009-10-23 | Pierre Fabre Medicament Sa | Utilisation d'un antagoniste par1 dans le traitement de la fibrillation atriale. |
-
2006
- 2006-06-19 FR FR0605419A patent/FR2902426B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-19 ES ES07786761T patent/ES2349324T3/es active Active
- 2007-06-19 WO PCT/EP2007/056086 patent/WO2007147824A1/en not_active Ceased
- 2007-06-19 AT AT07786761T patent/ATE478059T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 MX MX2008016447A patent/MX2008016447A/es active IP Right Grant
- 2007-06-19 CA CA2655527A patent/CA2655527C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 PL PL07786761T patent/PL2041104T3/pl unknown
- 2007-06-19 GE GEAP200711058A patent/GEP20115201B/en unknown
- 2007-06-19 AU AU2007263051A patent/AU2007263051B2/en not_active Ceased
- 2007-06-19 MY MYPI20085203A patent/MY144461A/en unknown
- 2007-06-19 KR KR1020097000946A patent/KR101468752B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 DE DE602007008572T patent/DE602007008572D1/de active Active
- 2007-06-19 PT PT07786761T patent/PT2041104E/pt unknown
- 2007-06-19 NZ NZ573764A patent/NZ573764A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 CN CN200780022674XA patent/CN101472907B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 BR BRPI0713132A patent/BRPI0713132B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 JP JP2009515860A patent/JP5356222B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 RU RU2008152247/04A patent/RU2440997C2/ru active
- 2007-06-19 SA SA07280330A patent/SA07280330B1/ar unknown
- 2007-06-19 US US12/305,584 patent/US8217046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 AR ARP070102685A patent/AR061520A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-19 UA UAA200900373A patent/UA96947C2/ru unknown
- 2007-06-19 EP EP07786761A patent/EP2041104B1/en active Active
- 2007-06-20 TW TW096122073A patent/TWI404710B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-16 IL IL195972A patent/IL195972A/en active IP Right Grant
- 2008-12-16 TN TNP2008000522A patent/TNSN08522A1/en unknown
- 2008-12-16 CR CR10509A patent/CR10509A/es unknown
-
2009
- 2009-01-09 MA MA31560A patent/MA30756B1/fr unknown
- 2009-01-13 EC EC2009009065A patent/ECSP099065A/es unknown
- 2009-01-14 ZA ZA2009/00303A patent/ZA200900303B/en unknown
- 2009-01-16 NO NO20090270A patent/NO341389B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-21 US US13/476,487 patent/US8513258B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8513258B2 (en) | Cinnamoyl-piperazine derivatives and their use as par-1 antagonists | |
| JP4053597B2 (ja) | 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド | |
| DE10112771A1 (de) | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ | |
| DE69927497T2 (de) | Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklylamidverbindungen | |
| WO2002016312A2 (de) | NEUE VERBINDUNGEN, DIE FAKTOR Xa-AKTIVITÄT INHIBIEREN | |
| JPS6122080A (ja) | インドリンおよび２−インドリノン誘導体 | |
| DE60114640T2 (de) | Antithrombosemittel | |
| CN105384739A (zh) | 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物 | |
| RU2440985C2 (ru) | Производные фенилпентадиеноила и их применение в качестве антагонистов par 1 | |
| CN101421242A (zh) | 二酰胺衍生物 | |
| JP2000514427A (ja) | フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ | |
| CN109879840B (zh) | 4-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途 | |
| JP2004513888A (ja) | アミノ複素環式化合物（第Ｘａ因子阻害剤１４） | |
| HK1127353B (en) | Cinnamoyl-piperazine derivatives and their use as par- i antagonists | |
| JP4390453B2 (ja) | トロンビン阻害物質としてのアミジノフェニルアラニン誘導体 |