ES2350013T3 - Derivados de tiazolo-pirimidina/piridina-urea como antagonistas de receptor de adenosina a2b. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la formula I **Fórmula** R1 5 en la que X es C o N, R1 es alcoxi C1-4, R2 es hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2, R3 es hidrogeno o alquilo C1-3, R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroilo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, o aroilamino, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 5 o 6 eslabones de la for- mula **Fórmula** en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromatico elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroilo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, N H O N S X R N 2 NR3R4 I N R4 R3 Ya ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener ademas 0, 1 o 2 sustituyentes no aromaticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoilo y (alquilo inferior)carbamoilo, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 5 o 6 eslabones de la formula Yh R3 N R4 en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 o 3 atomos del anillo, uno de los cuales es un heteroatomo e Yh esta susti- tuido por un grupo aromatico, que en el caso de un atomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrogeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos 25 forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que esta benzo- fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o trisustituido, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un piperidinilo, que esta espiro-fusionado con un anillo heterociclico saturado de 5 o 6 eslabones que contiene 1 o 2 heteroatomos, dicho anillo heterociclico esta unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido y dicho anillo heterociclico puede tener ademas 0, 1 o 2 sustituyentes no aromaticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en posicion 5 o un 2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctano sustituido en posicion 5, dicho sustituyente de la posicion 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, o las sales o esteres farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde el termino "alquilo inferior", solo o en combinacion, significa un grupo alquilo que contiene un maximo de seis atomos de carbono.
Description
La presente invención se refiere a compuestos de la
fórmula I:
R1
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los
10 mismos, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados
definidos a continuación.
Se cree que estos compuestos actúan primariamente como
antagonistas del receptor de adenosina A2B y por ello que
tienen potencial para el tratamiento de la diabetes,
15 retinopatía diabética, asma y diarrea. La presente invención
se refiere a compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables, a su obtención y a la fabricación de medicamentos que los contienen para utilizar en el
control o la prevención de las enfermedades recién mencio
20 nadas, en especial de la diabetes.
La adenosina es un autocoide producido en muchos tejidos, que media en varias funciones a través de cuatro sub-
tipos de receptor, el de la A1, A2A, A2B y A3. Los cuatro
receptores pertenecen al grupo de los receptores unidos sobre
25 la proteína G (GPCR), que contienen siete dominios hidrófobos
helicoidales, que se extienden en la membrana de plasma y
están conectados mediante bucles hidrófilos extracelulares e
intracelulares. Los receptores de A1 y A3 se unen a las
proteínas Gi y Go, mientras que los receptores de la A2A y
A2B se unen a las proteínas Gs. Por estas diferencias, la
adenosina señala un aumento de los niveles intracelulares de
cAMP mediante su acción a través de los receptores de A2A y
A2B y una disminución a través de los receptores de A1 y A3.
Además, la adenosina aumenta los niveles intracelulares del
ion calcio a través del receptor de A2B, gracias a su
fijación sobre las proteínas Gq.
Los compuestos de la fórmula I tienen una potente
actividad antagonista del receptor de la adenosina humana
A2B, que puede medirse en un ensayo CHO-A2B-cAMP.
El estudio del rol de la actividad funcional del
receptor de la A2B en varios tipos de células se ha complicado por la ausencia de agonistas selectivos de A2B y se
antagonistas contra los tres receptores restantes. Por
ejemplo, la actividad funcional de receptor de A2B se deduce
por la ausencia de efectos de los agonistas y antagonistas
selectivos en los tres receptores restantes de la adenosina,
mientras que emiten respuestas con el NECA, un agonista potente y no selectivo del receptor de adenosina. Normalmente,
el rol del receptor A2B en un tipo determinado de células se
identifica cuando se observa el siguiente orden singular de
potencia agonista; NECA (no selectivo) >PIA (agonista selectivo de A1) >IB-MECA (agonista selectivo de A3) >CGS-21680
(agonista selectivo de A2A).
Se ha determinado que la potencia agonista relativa de
la adenosina frente a sus cuatro receptores y se ha encontrado que es A1 (EC50 – 0,31 µM) >A3 (EC50 – 0,29 µM) >A2A
(EC50 – 0,7 µM) >A2B (EC50 – 24 µM), lo cual sugiere un sol
exclusivo del receptor de A2B en condiciones de estrés
crónico, muy oxidante, que incluyen, pero no se limitan a:
hiperglucemia, activación de mastocitos e inflamación del
tracto gastrointestinal. A pesar de la baja potencia agonista
de la adenosina con el receptor de A2B se han descrito
numerosos compuestos que tienen una alta potencia antagonista
del receptor de A2B.
Empleando agonistas y antagonistas específicos, los
investigadores de Eisai han puesto de manifiesto el rol clave
del antagonismo del receptor de A2B para inhibir la
producción de glucosa hepática y se ha demostrado además que
un potente inhibidor del antagonista del receptor de A2B y un
inhibidor de la producción de la glucosa en los hepatocitos
primarios de ratas reducen los niveles de glucosa en ayunas y
en estado alimentado de ratones KK-Ay, un modelo bien
reconocido de diabetes de tipo 2. Por tanto, los compuestos
de la presente invención tienen utilidad para prevenir y/o
tratar la diabetes de tipo 2.
Los receptores de A2B están también presentes en las
membranas de plasma de las células endoteliales y se ha
observado que estimulan su crecimiento. Por ello, esto conducirá al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Un objeto de esta invención es prevenir y/o tratar
las enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de
vasos sanguíneos, como en la retinopatía diabética.
Aplicando técnicas de inmunofluorescencia con un anticuerpo anti-humano específico de A2B se constata la presencia
5 de receptores de A2B en mastocitos de pulmón humano obtenidos
de células de enfermos asmáticos por lavado broncoalveolar.
Por tanto, el compuesto de la fórmula I permite aplicar un
método de prevención y/o tratamiento del asma, de enfermedades broncoespásticas y alérgicas así como de enfermedades
10 obstructivas de las vías respiratorias.
Los receptores de A2B se han encontrado en el colon, en
dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales y aumentan la secreción del ión cloruro en respuesta
a la inflamación del tracto gastrointestinal en enfermedades
15 del tipo diarrea. Por tanto, los compuestos de la fórmula I
permiten aplicar un método de tratamiento de trastornos
inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluida la
diarrea.
Con mayor detalle, la presente invención se refiere a
20 un compuesto de la fórmula I
R1
en la que
X es C o N,
R1 es alcoxi C1-4,
R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-3,
R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi,
arilsulfonilo, aralquilamino, o aroilamino,
5o
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula
10 enlaqueR3yR4sonambosCH2ounoesCH2yelotroesun
metileno monosustituido por un alquilo inferior,
Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado
de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo,
15 aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede
tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos
entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino
inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo
20 y (alquilo inferior)carbamoílo,
o
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la
fórmula
en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un
metileno monosustituido por un alquilo inferior,
Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del
5 anillo, uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de
carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso
10 de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo,
o
15 R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzofusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o trisustituido,
o
20 R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un piperidinilo, que está espiro-fusionado con un
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene
1 ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o
benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o
25 tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener
además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre
alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior,
o
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en
posición 5 o un 2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctano sustituido en
5 posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige
entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo,
o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
10 Los compuestos preferidos entre los recién descritos
son aquellos, en los que
R2 es hidrógeno o hidroxi,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-3 y
R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aralquilo, aroílo,
15 ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino.
Otros compuestos preferidos entre los descritos antes
son aquellos, en los que
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la
20 fórmula
en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un
metileno monosustituido por un alquilo inferior,
Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado
25 de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo,
aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede
tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos
entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino
5 inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo
y (alquilo inferior)carbamoílo,
o
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la
10 fórmula
en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un
metileno monosustituido por un alquilo inferior,
Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del
15 anillo uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de
carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso
20 de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo. En tales compuestos, R1 es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o
25 hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo, que está
5 benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o
tri-sustituido. En tales compuestos, R1 es con preferencia
metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos, en los que
10 R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin susti
15 tuir o mono-, di-o tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos
elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo
inferior. En tales compuestos, R1 es con preferencia metoxi y
R2 es hidrógeno o hidroxi.
20 Otros compuestos preferidos entre los definidos anteriormente son aquellos, en los que el anillo heterocíclico
formado con R3 y R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
Otros compuestos preferidos entre los definidos ante
25 riormente son aquellos que tienen la fórmula:
R1
en la que
R5 es arilo, aralquilo, aroílo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, arilaminoalquilo, arilhidroximetilalquilo, arilalcoxi
5 metilalquilo, arilcarboximetilalquilo o aroilaminoalquilo. En
tales compuestos, R1 es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi.
Otros compuestos preferidos entre los descritos antes
son los que tienen la fórmula
X H
N imagen5
SNimagen5
R2
N
R8
O
10 ,
en la que uno de R6-R8 es CH2, uno de R6-R8 es CH2 o CH(OH) y
uno de R6-R8 es un metileno que tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes: uno aromático y otro no aromático,
dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo,
15 aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino,
alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, carboxi,
hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carba20 moílo. En tales compuestos, R1 es con preferencia metoxi y R2
es hidrógeno o hidroxi. Con mayor preferencia, el sustitu
yente aromático está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado
por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi. Con preferencia, uno o dos sustituyentes se eligen
5 con independencia entre el grupo formado por cloro, flúor,
metoxi, perfluoralquilo y perfluormetoxi.
Otros compuestos preferidos entre los definidos
anteriormente son aquellos que tienen la fórmula
X H
SNimagen5
R2 N
R10
O
10 en la que uno de R9 y R10 es CH2 y el otro es un metileno que
tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes: uno
aromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático
se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxial
15 quilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se
elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino, carboxi,
hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo. En tales compuestos, R1 es con preferencia metoxi y R2
es hidrógeno o hidroxi. Con preferencia, el anillo aromático
20 del resto arilo está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno,
hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi. Con
preferencia, uno o dos sustituyentes se eligen con independencia entre el grupo formado por cloro, flúor, metoxi,
25 perfluoralquilo y perfluormetoxi.
Otros compuestos preferidos son los que tienen la
fórmula
R1
en la que
5 R11 es arilo, aroílo, ariloxi o arilsulfonilo y n es 1-4. Con
preferencia, R1 es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi. Con
preferencia, el anillo aromático del resto arilo R11 está
sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos
entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi infe
10 rior, haloalquilo y haloalcoxi. Con preferencia, uno o dos
sustituyentes se eligen con independencia entre el grupo
formado por cloro, flúor, metoxi, perfluoralquilo y perfluormetoxi
Otros compuestos preferidos entre los descritos antes
15 son los de la fórmula
R12
Nimagen5
X H
N imagen7
N
N
O O
en la que
Z es carbono o nitrógeno y
R12 es fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido.
20 Con preferencia, R1 es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi.
Otros compuestos preferidos entre los descritos antes
son los que tienen la fórmula
R1
en la que R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilsulfo5 nilo inferior y R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior
o alquilsulfonilo inferior. Con preferencia, R1 es metoxi y
R2 es hidrógeno o hidroxi.
Otros compuestos preferidos entre los descritos antes
son los que tienen la fórmula
N imagen5
H
X
N imagen5
N
R2
S
N
O
10
en la que R15 se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetil15 alquilo. Con preferencia, R1 es metoxi y R2 es hidrógeno o
hidroxi.
Otros compuestos preferidos entre los descritos antes
son los de la fórmula
en la que R16 se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroxi
5 metilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo. Con preferencia, R1 es metoxi y R2 es hidrógeno o
hidroxi.
Los compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por:
10 (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4
15 cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3ciano-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
20 (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,4-difluor-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3
25 cloro-4-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida 4-(3-nitrobencil)-piperazina-1-carboxílico y
3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-benzoato de metilo.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dimetoxi-bencil)piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3difluormetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[1(3-cloro-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-fenetil-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
ácido {3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)piperazin-1-ilmetil]-fenoxi}-acético,
(7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2hidroxi-3-metil-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
ácido 2-hidroxi-3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-benzoico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6morfolin-4-il-piridin-3-il-metil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4bencil-piperazina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4
cloro-2-metanosulfonil-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,4-dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4metoxi-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3ciano-4-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[2(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridina-3-carbonil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-benzoil)-piperazina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-bencenosulfonil)-piperazina-1-carboxílico y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3(trifluormetil)fenil]piperazina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-(4trifluormetil-fenil)-morfolina-4-carboxílico,
1-[(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida] 3-tiazol-2
ilamida del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico,
1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-3-(4-trifluormetoxi-bencil)-piperidina-3-carboxilato de etilo,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4’hidroxi-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3,4dihidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico
y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico, trifluoracetato.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxílico,
5-cloro-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)1-(metilsulfonil)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida,
1,2-dihidro-5-metoxi-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)1-metilespiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida,
1-(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pi
rimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida,
1-(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-5-cloro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’carboxamida,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(3
trifluormetil-bencil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3bencil-pirrolidina-1-carboxílico y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4cloro-bencenosulfonil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-bencil)-piperidina-1-carboxílico,
2-[1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperidina-4-sulfonil]-benzoato de metilo y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencil)-piperidina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4’hidroxi-6-trifluormetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4acetilamino-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4amino-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4[(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-piperidina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(4cloro-bencil)-pirrolidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(4trifluormetil-bencil)-pirrolidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-[2(3-trifluormetil-fenoxi)-etilamino]-pirrolidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (R)3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (R)3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carboxílico y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (S)3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 8trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico y
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 6trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
4-fluor-N-{2-[3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-ureido]-etil}-3-trifluormetil-benzamida,
1-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-etil]-3-(7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-urea,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-1-metil-1-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]urea-4-[1-(3-cloro-fenil)-2-hidroxietil]-piperazina-1-carboxílico,
(3-cloro-fenil)-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-il]-acetato de metilo,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[2metoxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxí
5 lico,
(5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico y
(5-hidroxi-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del
10 ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico.
Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado
por:
15 (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-il)-amida del ácido 4hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico,
(7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido 3-(4fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico
y
20 (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico.
La presente invención se refiere además a compuestos de
la fórmula
R1
25 enlaque
X es C o N,
R1 es alcoxi C1-4,
R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2,
R3 es hidrógeno o alquilo C1-3,
5 R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi,
arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino,
o
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la
10 fórmula
en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro está
mono-sustituido por alquilo inferior,
Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado
15 de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo,
aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre
20 hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior,
ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo
inferior)carbamoílo,
o
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
25 forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula
en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro está
mono-sustituido por alquilo inferior,
Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del
5 anillo uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de
carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o,
10 en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por
arilo, aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo y ariloxialquilo,
o
15 R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman a piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido,
o
20 R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman a piperidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1
ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o
benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o
25 tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener
además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre
alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior;
o
R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos
forman un 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en
posición 5 o un 2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctano sustituido en
5 posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige
entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo,
o las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
10 compuestos anteriores.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son:
R1
en la que R5 es arilo, aralquilo, aroílo, ariloxialquilo,
arilsulfonilo, arilaminoalquilo o aroilaminoalquilo,
X H imagen5
R6
N imagen5
SNimagen5
R2 N R8
O
15 ,
en la que uno de R6-R8 es CH2, uno de R6-R8 es CH2 o CH(OH) y
uno de R6-R8 está sustituido por un sustituyente aromático o
tiene dos sustituyentes, uno aromático y uno no aromático,
dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo,
20 aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sus
tituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino,
alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo,
R1
5 en la que uno de R9 y R10 es CH2 y el otro está sustituido
por un sustituyente aromático o tiene dos sustituyentes, uno
aromático y uno no aromático, dicho sustituyente aromático se
elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi,
arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquil
10 amino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige
entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo y
X H
N imagen5
S N imagen5
imagen5
imagen12
2
en la que
15 R11 es arilo, aroílo, ariloxi o arilsulfonilo y n es 1-4.
Los compuestos preferidos de la fórmula I que tienen un
grupo piperidinilo espiro-fusionado son:
R1
R12
H
N imagen7
N VI
N O O
en la que Z es carbono o nitrógeno y R12 es fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido,
R1
5 en la que R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior y R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o
alquilsulfonilo inferior,
R1
N
R2 SN O
en la que R15 se elige entre el grupo formado por arilo,
10 aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo
y
en la que R16 se elige entre el grupo formado por arilo,
aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroxi
5 metilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo.
Para los compuestos de las fórmulas I-IX es preferido
que R1 = metoxi o etoxi, siendo preferido en especial que sea
metoxi. R2 es con preferencia hidrógeno o hidroxi.
10 En esta descripción “alquilo” significa un hidrocarburo
alifático de cadena lineal, ramificada o total o parcialmente
cíclica.
El término “alquilo inferior”, solo o en combinación
(por ejemplo, como parte de “alcoxi inferior”, “alcanoílo
15 inferior”, “alquilamino inferior”, etc. definidos a continuación), significa un grupo alquilo que contiene un máximo
de seis átomos de carbono. “Haloalquilo” y “hidroxialquilo”
significan un resto alquilo inferior sustituido.
El término “acilo” indica -C(O)-alquilo inferior.
20 El término “heteroátomo” significa N, O o S.
El término “heterociclo” o “anillo heterocíclico” significa un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, compuesto por átomos de carbono y heteroátomos. Los anillos heterocíclicos preferidos son anillos
monocíclicos de 5 ó 6 eslabones o anillos bicíclicos de 7 ú 8
eslabones que tienen 1-3 heteroátomos.
El término “arilo” significa un anillo aromático
monocíclico de 5 ó 6 eslabones, sustituido o sin sustituir,
que puede ser totalmente carbocíclico o puede contener uno,
dos o tres heteroátomos en el anillo. El arilo puede estar
sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. Cada
sustituyente es con independencia y con preferencia hidroxi,
carboxi, nitro, nitrilo, alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, amino o
alquilamino inferior. Los ejemplos de restos arilo incluyen,
pero no se limitan a: fenilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo
opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y similares.
El término “cicloalquilo” significa un anillo alifático
monocíclico de 5 ó 6 eslabones, sustituido o sin sustituir,
que puede ser totalmente carbocíclico o puede contener uno,
dos o tres heteroátomos en el anillo. Los sustituyentes de
cicloalquilo son con preferencia alquilo inferior, oxo o
fenilo sustituido o sin sustituir.
El término “aralquilo” significa un resto alquilo
inferior o cicloalquilo, ya definido previamente, en el que
un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un resto arilo ya
definido antes, o adicionalmente en el caso de cicloalquilo,
dos átomos de carbono adyacentes se han benzo-fusionado con
un fenilo sustituido o sin sustituir, para formar un resto
bicíclico.
El término “ariloxi” significa un grupo arilo que está
unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno.
El grupo ariloxi preferido es el fenoxi. “Ariloxialquilo”
significa un sustituyente alquilo inferior, en el que se ha
reemplazado un átomo de hidrógeno por un grupo ariloxi.
El término “aralquiloxi” significa un grupo aralquilo
ya definido, que está unido al resto de la molécula a través
de un átomo de oxígeno.
El término “arilhidroximetilalquilo” significa un sustituyente alquilo inferior, uno de cuyos átomos de carbono
tiene dos sustituyentes: un grupo arilo y un grupo hidroximetilo.
El término “arilcarboxialquilo” significa un sustituyente alquilo inferior, uno de cuyos átomos de carbono tiene
dos sustituyentes: un grupo arilo y un grupo carboximetilo.
El término “arilalcoxialquilo” significa un sustituyente alquilo inferior, uno de cuyos átomos de carbono tiene
dos sustituyentes: un grupo arilo y un grupo alcoximetilo.
El término “aroílo” significa un grupo arilo ya
definido antes, unido al resto de la molécula a través de un
grupo carbonilo. Son ejemplos de restos aroílo el benzoílo,
3-cianobenzoílo y similares.
El término “arilsulfonilo” significa un resto arilo
unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre de
un grupo sulfonilo.
El término “aralquilamino” significa un grupo aralquilo
unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno
del grupo amino.
El término “aroilamino” significa un grupo aroílo unido
al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del
grupo amino.
El término “alcoxi inferior” significa un resto alquilo
inferior unido a través de un átomo de oxígeno. Son ejemplos
de grupos alcoxi inferior sin sustituir el metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi y similares.
“Haloalcoxi” es alcoxi inferior sustituido por halógeno. El
término “alcoxi” significa un grupo alquilo unido a través de
un átomo de oxígeno.
El término “carbamoílo” significa el sustituyente
carboxamida –C(O)-NH2. El término “(alquilo inferior)carbamoílo” significa que uno o los átomos de hidrógeno de la
amida se han sustituido con independencia por alquilo inferior.
El término “alcanoílo inferior” significa grupos alquilo inferior unidos al resto de la molécula a través de un
grupo carbonilo y abarca en el sentido de la definición
anterior a grupos del tipo formilo (metanoílo), acetilo,
propionilo y similares. “Alcanoilamino inferior” significa un
grupo alcanoílo inferior unido al resto de la molécula a
través de un grupo amino. “Alquilamino inferior” significa un
grupo alquilo inferior unido al resto de la molécula a través
de un grupo amino.
El término “halógeno” significa un átomo elegido entre
cloro, flúor y bromo.
“IC50” indica la concentración de un compuesto concreto
que se requiere para inhibir en un 50 % la actividad
específica medida. La IC50 puede medirse, entre otros, por
los métodos que se indican a continuación.
“Éster farmacéuticamente aceptable” significa un compuesto de la fórmula I esterificado por métodos convencionales que tiene un grupo carboxi, dicho éster conserva la
eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la
fórmula I y se descomponen “in vivo” (en el organismo) para
generar de nuevo el correspondiente ácido carboxílico activo.
Por lo tanto, en cualquier momento en que se mencione el
carboxi se da por supuesto que los compuestos de la fórmula I
abarcan también a los ésteres farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Más información relativa a los ésteres y al uso de los
ésteres para la entrega de compuestos farmacéuticos se podrá
encontrar en el manual Design of Prodrugs, coord. por
Bundgaard, H. (Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel y
col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems
(6ª ed., 1995) en las pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, y col.,
Textbook of Drug Design and Development (2ª ed., 1996) en las
pp. 152-191.
“Sal farmacéuticamente aceptable” significa las sales
de adición de ácido o las sales de adición de base convencionales, que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se
forman por reacción con ácidos orgánico o inorgánicos no
tóxicos idóneos o con bases inorgánicas idóneas. Los ejemplos
de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico,
ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos
orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido
fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de
base incluyen a las derivadas de hidróxidos amónico,
potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo el
hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un
compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para obtener
una sal del mismo es un técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican cuando pretenden
mejorar la estabilidad física y química, el carácter
higroscópico, la fluidez y la solubilidad de los compuestos,
véase, p.ej., H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms
and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y
1456-1457.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más
átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por
ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros
o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas
ópticamente activas pueden obtenerse por métodos que son bien
conocidos en la técnica, por ejemplo por resolución de los
racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía
asimétrica (cromatografía a través de un adsorbente quiral o
con un eluyente quiral). La invención contempla todas las
formas mencionadas.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por
los métodos que se indican a continuación, por métodos
descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los
expertos en la materia ya conocen las condiciones de reacción
apropiadas para cada uno de los pasos concretos. Los
materiales de partida son productos comerciales o compuestos
que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a
continuación o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de
la técnica.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrar, por
ejemplo, por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej.
en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma
de soluciones inyectables o soluciones para infusión; o por
vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es
preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede
efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier
experto en la materia, que consiste en incorporar los com
puestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras
sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o
líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente
compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos
habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solamente los
materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales
soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y
sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los
materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede
que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda). Los materiales soportes idóneos
para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo,
agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los
materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables
son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y
aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los
supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y
líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisinté
ticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de
celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia,
el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las
sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los
agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I)
puede variar dentro de amplios límites dependiente de la
enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente
tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada
caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de
1 a 100 mg. En función de la dosificación es conveniente
administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de
dosificación, p.ej. en 1-4 subdosis.
Los compuestos de la invención son útiles con
preferencia para el tratamiento de enfermedades y trastornos
que se modulan con antagonistas del receptor de A2B. Tales
enfermedades y trastornos incluyen, por ejemplo, la diabetes
de tipo 2, las enfermedades caracterizadas por un crecimiento
anormal de los vasos sanguíneos, como es la retinopatía diabética, el asma, las enfermedades broncoespásticas y alérgicas así como otras enfermedades de tipo obstructivo de las
vías respiratorias y trastornos inflamatorios del tracto
gastrointestinal, incluida la diarrea.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen un antagonista del receptor de
A2B, ya definido antes, y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención abarca igualmente antagonistas de receptor
de A2B ya descritos anteriormente para el uso como sustancias
terapéuticamente activas, en especial como sustancias
terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades que se modulan con antagonistas
del receptor de A2B, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la profilaxis de la
diabetes de tipo 2, la retinopatía diabética, el asma, las
enfermedades broncoespásticas y alérgicas, los trastornos
inflamatorios del tracto gastrointestinal y la diarrea.
La invención se refiere también a un método para el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que
se modulan con antagonistas del receptor de A2B, en
particular para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
la diabetes del tipo 2, la retinopatía diabética, el asma,
las enfermedades broncoespásticas y alérgicas, los trastornos
inflamatorios del tracto gastrointestinal y la diarrea, dicho
método consiste en administrar un antagonista del receptor de
A2B ya definido antes a un ser humano o a un animal.
La invención abarca también el uso de antagonistas de
receptor de A2B ya definidos antes para el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan
con antagonistas de receptor de A2B, en particular para el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes de
tipo 2, la retinopatía diabética, el asma, las enfermedades
broncoespásticas y alérgicas, los trastornos inflamatorios
del tracto gastrointestinal y la diarrea.
La invención se refiere también al uso de antagonistas
de receptor de A2B ya descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico
y/o profiláctico de la diabetes de tipo 2, la retinopatía
diabética, el asma, las enfermedades broncoespásticas y
alérgicas, los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y la diarrea. Tales medicamentos contienen un antagonista del receptor de A2B ya descrito antes.
La diabetes de tipo 2 es la enfermedad preferida que se
puede tratar con los antagonistas de receptor de A2B de la
presente invención.
En el siguiente esquema de reacción y la descripción
adjunta se establece la metodología general para la obtención
de los nuevos compuestos de la presente invención.
Las ureas de la fórmula I, en la que X = N o C, pueden
obtenerse por reacción de la correspondiente tiazolo-pirimidina/piridina-amina 2 con varias aminas aplicando métodos
estándar. Por ejemplo, la pirimidina/piridina-amina 2 puede
convertirse “in situ” en el correspondiente derivado carbamoílo empleando trifosgeno o fosgeno, que después se hace
reaccionar con la amina de interés. Pueden emplearse también
los derivados carbamato de fenilo correspondientes a las
tiazolo-pirimidina/piridina-aminas 3 para la reacción con las
aminas sustituidas de diversas maneras (esquema 1).
Esquema 1
3 bX=C
i) trifosgeno/fosgeno, (R3)(R4)NH; ii) (R3)(R4)NH, acetonitrilo a reflujo,
iii) cloruro de fenoxi-carbonilo
5 La síntesis de los compuestos previos amina 2, que
pueden utilizarse para obtener los compuestos de la fórmula
I, se representan en los esquemas 2-6. En el esquema 2 se
ilustra la síntesis de las tiazolopirimidina-aminas 2a, en
las que R2 es H. Estos compuestos se obtienen fácilmente a
10 partir de la 4,6-dicloro-5-amino-piridina (producto comercial) en tres reacciones químicas simples, que implican la
condensación con isocianato de benzoílo, una hidrólisis del
grupo benzoílo catalizada con una base y un reacción de
desplazamiento del cloro con alcóxidos de alquilo inferior
15 correspondientes a R1.
Esquema 2
O Cl
NH2 O Nimagen5
NN
i, ii
iii NN
N
+ NH2NH2
N Cl
S NSN
2a
i) condensación, ii) hidrólisis, iii) desplazamiento de alcóxido
Los compuestos de la fórmula 2a, en la que R2 es tio
5 éter de alquilo inferior, pueden obtenerse del modo representado en el esquema 3. La secuencia se inicia con la nitración
de la 2-alquilo inferior-tienil-4,6-dihidroxi-pirimidina. Las
pirimidinas apropiadamente sustituidas por alquiltio inferior
se pueden obtener fácilmente con arreglo a métodos de la
10 bibliografía técnica (véase p.ej., J. Med. Chem. 27(12),
1621-9, 1984; solicitud patente intern. PCT 2001/092263, 06
diciembre 2001; J. Het. Chem. 41(4), 581-585, 2004), que
puede nitrarse en condiciones estándar. El derivado pirimidina nitrada puede clorarse con reactivos del tipo penta
15 cloruro de fósforo. El grupo tiocianato y varios alcóxidos de
alquilo inferior pueden introducirse gracias al desplazamiento del cloro, de forma sucesiva. Las moléculas deseadas
de la fórmula 2a pueden obtenerse a través de un reacción
estándar de formación de tiazol, es decir, la reducción del
20 grupo nitro a amina, que se somete a una ciclación fácil,
para obtener el anillo tiazol.
Esquema 3
iii
i
N
N
N
SNOH R18SNOH SNCl
R18
R18
NO2 vi
Nimagen5
iv,v N
N
N
NH2 SNSCN R18SNSCN SN
S
R18
R18
2a
R18 = alquilo inferior
i) nitración, ii) cloración, iii) desplazamiento con tiocianato,
iv) desplazamiento con alcohol de alquilo inferior, v) reducción del grupo nitro, vi) ciclación
Los compuestos de la fórmula 2a, en la que R2 es un
éter de alquilo inferior o un grupo hidroxi, pueden obtenerse
5 del modo representado en el esquema 4. La secuencia se inicia
con la protección del grupo 2-amino del compuesto de la
fórmula 2a, en la que el grupo R2 es un tioéter de alquilo
inferior. El compuesto pirimidino-tiazol con el grupo 2-amino
protegido puede oxidarse seguidamente aplicando métodos
10 estándar de oxidación de tioéter para obtener el correspondiente derivado alquil-sulfona. Después puede desplazarse
al alquil-sulfona con un alcóxido de alquilo inferior o un
hidróxido y la desprotección de la amida permitirá obtener
las moléculas deseadas de la fórmula 2a, en la que el grupo
15 R2 es un éter de alquilo inferior o un hidróxido (véase p.ej.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(1), 81-84, 2002;
Tetrahedron 56(27), 4739-4745, 2000).
Esquema 4
S S
S N SN
R18R18
2a
R18 = alquilo inferior imagen20
R1 imagen5
R1 N imagen5
iii
Nimagen5
N NHP
NH2R18
S
S R2 N O
O
2a
R2 = alcoxi inferior, hidroxi
i) protección de la amina, ii) oxidación del grupo alquiltio,
iii) desplazamiento con alcóxidos de alquilo inferior o hidróxido
Los compuestos de la fórmula 2b, (X = C) en los que R2
es H, se obtienen del modo representado en el esquema 5. La
5 secuencia se inicia con el desplazamiento del bromo de la 4bromo-3-nitropiridina con alcóxidos de alquilo inferior y
después se reduce el derivado piridina resultante y se clora
aplicando las condiciones estándar. La 4-alcoxi-3-amino-2cloropiridina puede calentarse a reflujo en un disolvente
10 idóneo en presencia de tiocianato amónico, obteniéndose los
compuestos de la fórmula 2b, en la que R2 es H.
Esquema 5
NO2 i
NO2
ii, iii
N N
2b
i) desplazamiento con alcóxido de alquilo inferior, ii) reducción (de nitro a amino), iii) cloración, iv) condensación con tiocianato amónico y ciclación
Los compuestos de la fórmula 2b, en la que R2 es un
grupo tioéter de alquilo inferior, alquiloxi inferior o
5 hidroxi pueden obtenerse del modo indicado en el esquema 6.
La secuencia se inicia con la eterificación y esterificación
simultáneas del ácido quelidámico un alcohol de alquilo
inferior apropiado en condiciones ácidas, de modo similar al
descrito por Inouye y col., (J. Amer. Chem. Soc. 117, 1241610 12425, 1995). Entonces puede convertirse el éter/diéster de
piridina resultante en el correspondiente derivado 2,6dibromopiridina mediante una hidrólisis sucesiva, con una
posterior reacción de Hunsdieker modificada por Barton
(Barton y col., Tetrahedron, 41, 3901-3924, 1985). El
15 derivado dibromo-piridina puede nitrarse en condiciones
estándar de nitración obteniéndose el correspondiente
derivado nitro-piridina, a partir del cual, aplicando una
serie de reacciones similar a la descrita en los anteriores
esquemas 3 y 4, puede obtenerse el compuesto de la fórmula
2b, en la que R2 es tioéter de alquilo inferior, (alquilo
inferior)-sulfona, alquiloxi inferior o hidroxi.
Esquema 6
i Br NBr
HOOC N COOH ROOC N COOR
NH2 Br
NH2
OO
2b 2b
R2 = OH o alcoxi de alquilo inferior R18 = alquilo inferior
i) esterificación y eterificación con alcoholes de alquilo inferior, ii) hidrólisis de los ésteres, iii) reacción de Hunsdiecker modificada por Barton, iv) nitración, v) condensación con isotiocianato amónico, vi) desplazamiento con tiolato de alquilo inferior, vii) oxidación del tio-éter, viii) desplazamiento alcóxido de alquilo inferior o hidróxido
5 Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3
y R4 pueden unirse para formar anillos de 5 ó 6 eslabones con
diversos sustituyentes. Las aminas de 6 eslabones, que
incluyen un átomo de nitrógeno, pueden ser un anillo de
piperazina. Los compuestos de la fórmula I, que contienen un
10 anillo de piperazina, pueden obtenerse realizando las
reacciones indicadas en el esquema 7, a través del compuesto
intermedio 4.
Esquema 7
NH2 R2 N Nimagen5
imagen5
NH
S
R2 N O 4 aX=N
2 aX=N 4 bX=C 2 bX=C O ArylR2
6 a X = N; n = 0, 1 7 a X= N; X= CO o SO2; n = 0, 1 6 b X = C; n = 0, 1 7 b X= C; X= CO o SO2; n = 0, 1
i) condensación (ver esquema 1) con Boc-piperazina, ii) TFA o HCl, iii) aminación reductora con 5 ( R19 = H, alquilo inferior o caboxialquilo, hidroxi-alquilo), iv) codensación con cloruro de aril-alquil-sulfonilo
Los compuestos de la fórmula 6, en la que R19 es H o un
grupo alquilo inferior o alquilo sustituido, pueden obtenerse
5 aplicando técnicas de aminación reductora, para ello se hace
reaccionar el aril-o heteroaril-aldehído o cetona oportunamente sustituidos con los compuestos intermedios 4 y se
reduce la piperazina “in situ” con un agente reductor, por
ejemplo cianoborhidruro sódico. Los compuestos intermedios de
10 la fórmula 4 pueden obtenerse fácilmente por la serie de
reacciones representadas en el esquema 1. Los compuestos de
la fórmula 7, cuyo nitrógeno de la posición 4 de la piperazina está sustituido por varios grupos acilo y sulfonilo,
pueden obtenerse fácilmente por reacción de los haluros de
acilo o de sulfonilo con las piperazina-ureas 4. Además, los
compuestos de la fórmula 6 pueden obtenerse también por las
siguientes reacciones, representadas en el esquema 8, en las
que las piperazinas apropiadamente sustituidas pueden con
5 vertirse en los compuestos deseados directamente por reacción
con tiazolo-pirimidina/piridina-aminas 2 aplicando la serie
de reacciones descritas en el esquema 1.
Esquema 8
i
Aryl
Aryl imagen5
ii
n
N
n
N
HN
O
O
i) aminación reductora, ii) HCl o TFA
10
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, en la
que los grupos R3 y R4 pueden unirse para formar un anillo de
piperazina, cuyo nitrógeno distal está sustituido con grupos
aralquilo en posición alfa. Estos grupos pueden ser un éster,
15 o hidroxi-metilo o (alcoxi inferior)metilo (compuestos 9, 10
y 11, respectivamente). Estos compuestos pueden obtenerse con
arreglo al esquema 9, efectuando reacciones bien conocidas.
Esquema 9
i
Aryl
Aryl
PN
PN
PN
iv
iii
H
X
OR21
N imagen5
S Nimagen5
imagen5
N
R2 N
Aryl
O
9a X=N imagen5
R1 9b X=C iv N imagen5
H
X
N
R2 N O Aryl
10 a X=N 10 b X=C
N imagen5
imagen5
OR21 S NN
R2 N O Aryl 11 a X=N 11 b X=C
i) alquilación con un éster de ácido a-bromoarilacético (R20 = alquilo inferior),
ii) reducción, iii) O-alquilación (R21 = alquilo inferior)
iv) ver esquema 1
Los compuestos 12 de la fórmula I, en la que R3 y R4 se
5 unen para formar el anillo piperidina de 6 eslabones, pueden
obtenerse a partir de reactivos fácilmente asequibles. Las
piperidinas apropiadamente sustituidas pueden obtener aplicando métodos de la bibliografía técnica, por ejemplo, las
amidas y los derivados amino-alquilo pueden obtenerse a
10 partir de la 4-amino-piperidina fácilmente obtenible por
reacciones de condensación con un ácido aril-carboxílico ade
cuado y aminación reductora, respectivamente. De modo similar, las piperidinas unidas a grupos éter y sulfonilo pueden
obtenerse a partir de la 4-hidroxi-piperidina, mediante una
reacción de sustitución con un alcóxido de arilo o un tio5 alcóxido de arilo y posterior oxidación a sulfona, respec
tivamente. Las piperidinas unidas a
pueden obtenerse por métodos de la
empleando la 4-bencil-piperidinona y
tivos de aril-Grignard (esquema 10).
Esquema 10
través de un carbono
química organometálica
su reacción con reac-
Aryl imagen5
Oimagen5
N
ON O
O A = CHO, OH, NH2 W = CHOH, O, SO2, NHCO, NHCH2
W = CHOH, O, SO2, NHCO, NHCH2 W = CHOH, O, SO2, NHCO, NHCH2
i) a) reacción de aril-Grignard, si A = CHO o b) reacción de Mitsunobu con compuestos de hidroxi-arilo, si A = OH; o c) aminación reductora con aril-metil-aminas si A = NH2; d) formación de amida con ácidos aril-carboxílicos, si A = NH2, e) si A = OH se convierte en los OM, después reacciona con aril-alquil-tioles y se oxidan los tioéteres a sulfonas ii) HCl o TFA
Los compuestos 14 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está
15 sustituido en la posición 4 por ureas y carbamatos cíclicos
benzo-fusionados, pueden obtenerse por los métodos generales
antes descritos (ver esquema 1) utilizando derivados
adecuados de piperidina. Las piperidinas 13 con urea cíclica
benzo-fusionada en posición o con carbamatos pueden obtenerse
por una reacción de Mitsunobu (J. Med. Chem. 47(27), 6921,
2004) entre las ureas o carbamatos cíclicos benzo-fusionados
5 adecuadamente sustituidos y la 4-hidroxi-piperidina. Estos
compuestos pueden obtenerse también a partir de un derivado
de 4-amino-piperidina apropiadamente sustituido mediante un
desplazamiento nucleófilo de los o-nitro-halo-bencenos, que
después se reducen y ciclan del modo indicado en el esquema
10 11 (J. Med. Chem. 57(6), 814, 1987; Tetrahedron 57(6), 981,
2001). Las ureas cíclicas benzofusionadas obtenidas a partir
de 1,2-diaminobencenos y los carbamatos cíclicos benzofusionados obtenidos a partir de o-hidroxi-2-amino-bencenos,
pueden obtenerse aplicando métodos de la bibliografía técnica
15 (Farmaco. 60(2), 127, 2005; Nuclear Medicine Communications
25(8), 845, 2004; J. Amer. Chem. Soc. 77, 5757, 1955; Green
Chemistry 6(2), 78, 2004; J. Amer. Chem. Soc. 71, 1265,
1949).
Esquema 11
O imagen5
si AY=OH HN imagen5
N
R24
12 Y= OH, o NH2 13 A = NH, NH-R22 imagen5
vi
P = grupo protector (R22 = alquilo inferior) u O
P = grupo protector
(R22 = alquilo inferior) u O 14 b X = N; A = NH, NH-R22 (R22 = alquilo inferior) u O
i) urea cíclica benzo-fusionada (R23 = R24 = con independencia H o alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno) reacción de Mitsunobu, ii) desprotección, iii) reacción de sustitución con un o-halo-nitro-benceno, iv) reducción con Ni Raney, v) fosgeno, vi) ver esquema 1
Los compuestos 15 de la fórmula I, en los que los
grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina,
5 que está sustituido en posición 4 por aminas cíclicas o
acíclicas, pueden obtenerse a partir del compuesto intermedio
4-piperidinona 16, aplicando procedimientos estándar de
aminación reductora (esquema 12).
Esquema 12
i, ii
N
O N
Cl
imagen5
R1
R2 N S Nimagen5
Nimagen5
R2 N
O O R26
16 aX=N 15 aX=N 16 bX=C
15 bX=C i) Pd-C/H2, ii) trifosgeno, iii) condensación con 2, iv) aminación reductora con HN(R25)(R26)
Los compuestos 17 de la fórmula I, en la que R3 y R4 se
5 unen para formar un anillo de piperidina, que está sustituido
en la posición 4 por un carbinol y un grupo arilo, pueden
obtenerse a partir de los compuestos intermedios 16 o bien
partiendo de un derivado de 4-piperidona protegido mediante
una adición de Grignard, tal como se indica en el esquema 13
10 (véase por ejemplo, Eur. J. Med. Chem. 40(12), 1197, 2005;
Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(7), 1891, 2005; Eur. J. Med.
Chem. 10(2), 178, 1975).
Esquema 13
N imagen5
HX N imagen5
HXN imagen5
i
R2 N Nimagen5
O SN
R2 NO O Aryl
16 aX=N 17 aX=N 16 bX=C 17 bX=C
P = grupo protector i) reacción de Grignard con haluro de aril-magnesio, ii) desprotección
Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3
y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está
5 sustituido en posición 4 por un grupo arilo y varios grupos
funcionales unidos mediante un carbono, por ejemplo los
derivados ciano 18, hidroxi-metilo 19, éster 20, ácido
carboxílico 21 o amida 22, pueden obtenerse a partir de un
derivado de 4-ciano-4-arilpiperidina protegido con arreglo a
10 reacciones bien conocidas, que se representan en el esquema
14. Los derivados de 4-ciano-4-arilpiperidina pueden obtenerse fácilmente aplicando métodos ya descritos en la bibliografía técnica (véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 48(5),
1336, 2005; Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(1), 207, 2004;
15 Bioorg. Med. Chem. 12(19), 5063, 2004; Tetrahedron 60(22),
4875, 2004; Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(14), 1959, 2001;
solicitud de patente europea 924196, 23 junio 1999; Org.
Prep. and Proc. Int. 28(4), 478, 1996; J. Heterocycl. Chem.
23(1), 73, 1986).
Esquema 14
CN
CONHR27
R2 COOH Aryl
=
i) alcohólisis de alquilo inferior, ácido (R20 = alquilo inferior); ii) desprotección, =
iii) ver esquema I, iv) hidrólisis, v) formación de amida (R27 = alquilo inferior)
5
Los compuestos 23 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que pasa
a formar parte del anillo de espiroindolina, pueden obtenerse
a partir de las espiroindolina-piperidinas adecuadas
10 aplicando un esquema de reacción similar al descrito antes
(ver esquema 1). Las espiroindolina-piperidinas pueden obte
nerse aplicando métodos descritos en la bibliografía técnica,
por ejemplo partiendo de aril-hidrazinas y 4-formil-piperidinas (ver WO 96/33189; US 5723616, 1998; Tetrahedron Lett.
38(9), 1497, 1997) (esquema 15).
5 Esquema 15
23 bX=C
i) tolueno a reflujo, (R28 = R29 = independent. H o alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno (formación de hidrazona), ii) CF3COOH (síntesis de indoles de Fischer), iii) NaBH4 (reducción de la imina), iv) alquilación (R22 = alquilo inferior), v) desprotección, vi) ver esquema 1
Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3
y R4 se unen para formar un anillo de piperidina o de 3,6dihidro-2H-piridina, que está sustituido por un grupo arilo
10 en posición 4, los compuestos 24 y 25 respectivamente, pueden
obtenerse a partir de los compuestos intermedios 17, que
pueden deshidratarse empleando un catalizador ácido, obteniéndose los compuestos de la fórmula 24. Los compuestos de
la fórmula 24 pueden hidrogenarse aplicando métodos de
15 hidrogenación catalizada con Pd, obteniéndose los compuestos
de la fórmula 25, tal como se indica en el esquema 16.
Los compuestos 21 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina que está
bis-hidroxilado y tiene un sustituyente arilo en la posición
4, pueden obtenerse de modo conveniente a partir de los
5 compuestos de la fórmula 24 mediante una reacción de bishidroxilación, tal como se indica en el esquema 16.
Esquema 16
R1
R2
Aryl
Aryl
25 aX=N 26 aX=N 25 bX=C 26 bX=C
i) deshidratación, ii) hidrogenación, iii) bis-hidroxilación (OsO4/NaIO4 o epoxidación seguida de la abertura del anillo catalizada con una base)
10 Los compuestos 27 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar un anillo 3-bencil-piperidina,
pueden obtenerse mediante las reacciones representadas en el
esquema 17. Las 3-bencil-piperidinas necesarias para ello
pueden obtenerse a partir del piridina-3-carboxaldehído y
15 reactivos de aril-Grignard. Los carbinoles resultantes pueden
desoxigenarse y el anillo de la piridina puede saturarse
realizando una hidrogenación catalítica, que han descrito B.
Agai y col. (Tetrahedron 59, 7897-7900, 2003). Las 3-bencilpiperidinas pueden reaccionar fácilmente con las pirimidina/
pirimidina-aminas 2, tal como se descrito antes (ver esquema
1) para obtener los compuestos de la fórmula I.
5 Esquema 17
H
X
N
imagen5
SN
imagen5
R2 N
O
27 a X=N
Aryl
27 bX=C
i) haluro de aril-Mg, ii) hidrogenación, iii) ver esquema 1
Los compuestos 28 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está
10 sustituido por un grupo 4-N-acetil-4-arilo, pueden obtenerse
a partir de los compuestos de la fórmula 17 aplicando una
adición del acetonitrilo catalizada con ácido, después se
hidroliza el aducto resultante, obteniéndose los compuestos
de la fórmula 28 (esquema 18). Una reacción similar con
15 cloro-acetonitrilo permite obtener el compuesto intermedio
29, que puede convertirse en el correspondiente derivado
amina 30. De este modo, los compuestos de la fórmula 30, en
la que la amina puede estar alquilada con un alquilo inferior
33 o (alquilo inferior)acilada 32 o (alquiloxi inferior)car
20 bonilada 31, tal como se indica en el esquema 18.
Esquema 18
N imagen5
HX imagen5
Cl ON imagen5
imagen5
OH ii N imagen5
H
X
SN Nimagen5
R2 N NH Aryl O SN
R2 N 17 aX=N O Aryl 17 bX=C
29 aX=N 29 bX=C
i
imagen5
R1
N imagen5
H
X
N HX N imagen5
NH2 30 aX=N N imagen5
NH SN
R2 N
30 bX=C SNR2 N Aryl OAryl O
28 aX=N 28 bX=C
H
X
N imagen5
NH
SN
R2 N Aryl
O
H
X
N
NH v
SN
R2 N Aryl O
33 aX=N 33 bX=C
31 aX=N imagen5
R1 imagen5
R30 31 bX=C
N imagen5
H
Nimagen5
X
NH SN
R2 N Aryl O
32 a X= N; Y = CO or SO2 32 b X= C; Y = CO or SO2
i) CH3CN/H2SO4/AcOH, ii) ClCH2CN/H2SO4/AcOH, iii) tiourea/EtOH/AcOH/HCl, iv) alquilación reductora con R26-CHO (R26 = alquilo inferior), v) acilación con R30-CO-Cl
o R30-SO2-Cl (R30 = alquilo inferior) vi) R31-OCO-Cl, base (R31 = alquilo inferior)
Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3
y R4 se unen para formar un sistema de anillo de 1,3,8triaza-espiro[4,5]decan-4-ona y dan lugar a los compuestos de
la fórmula 34 y 35, pueden obtenerse fácilmente mediante una
síntesis de tipo Strecker a partir de la 4-piperidinona
protegida, tal como se indica en el esquema 19, con arreglo a
la bibliografía técnica (WO 2005/040166; J. Med. Chem.
28(12), 1811, 1985; US 199,142, 1982).
Esquema 19
R32
Aryl
35 aX=N 35 bX=C
i) síntesis de Streckerii) ortoformiato de trietilo, iii) alquilación (R32 = grupo alquilo inferior), iv) desprotección, v) ver esquema 1.
5
Los compuestos 36 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar una 3-bencil-pirrolidina, pueden
obtenerse a partir de la lactama derivada de fenilglicinol
10 (Meyers, A.I. y col., J. Org. Chem. 54, 4243, 1989), tal como
se indica en el esquema 20, con arreglo al método de síntesis
descrito por Westrum y Meyers (Tetrahedron Lett. 973-976,
1994).
Esquema 20
Aryl N N ii, iii
i
O
O
N imagen5
H N imagen5
iv X
Aryl
N
SNimagen5
R2 N
H Aryl O
36 aX=N 36 bX=C
i) LiHMDS, alquilación haluro de aril-CH2, ii) reducción con LAH, iii) hidrogenación,
iv) ver esquema 1
5
De modo similar pueden obtenerse fácilmente los compuestos 37 -39 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4
se unen para formar una 3-amino-, 3-amido-o 3-sulfonamidopirrolidina, pueden obtenerse fácilmente a partir de
10 derivados de 3-amino-pirrolidina que son productos comerciales (esquema 21).
Esquema 21
R1
HN
NH-P
Aryl
39 a X = N; Z = CH2 o (CH2)2-3-O39 b X = C; Z = CH2 o (CH2)2-3-O
i) ver esquema 1, ii) desprotección, iii) acilación o sulfonilación, iv) alquilación
Los compuestos 40 de la fórmula I, en la que el resto
R3 es alquilo inferior o hidrógeno y R4 es alquilo inferior
5 sustituido por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino, pueden obtenerse a partir
de aminas adecuadamente sustituidas realizando una serie de
reacciones que se indica en el esquema 1. Estas aminas
secundarias, provistas de sustituyentes diferentes, pueden
10 obtenerse aplicando métodos estándar de síntesis.
R3 imagen5
imagen5
R4 X H
N N imagen5
imagen5
imagen5
R3 H SNR2 N
O R4
40 aX=N 40 bX=C
Los compuestos 41 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar un anillo de morfolina sustituida
por arilo en posición 3, pueden obtenerse a partir de las 3
5 aril-morfolinas apropiadamente sustituidas, que a su vez
pueden obtenerse por métodos ya descritos en la bibliografía
técnica. Por ejemplo, una serie de reacciones, que parte de
aril-epóxidos fácilmente asequibles ha sido propuesta por
Epifani, E. y col., (J. Med. Chem. 26, 254-259, 1983), puede
10 realizarse para obtener 3-aril-morfolinas adecuadamente
sustituidas (esquema 22).
Esquema 22
Aryl
O
41 a X = N; Y = O, S 41 b X = C; Y = O, S
i) amoníaco, ii) N-acilación, iii) ciclación, iv) reducción, v) ver esquema 1, vi) cloruro de metanosulfonilo, base, vii) desplazamiento con tioacetato de potasio, viii) hidrólisis catalizada con base del tioacetato y ciclación
Los compuestos 42, 43 y 44 de la fórmula I, en la que
los grupos R3 y R4 se unen para formar los derivados del
5 anillo 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en posición 5, pueden obtenerse a partir de los 2,5-diaza-[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos apropiadamente en posición 5 y
2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctanos sustituidos en posición 5,
que pueden obtenerse fácilmente empleando reactivos comer
10 ciales y aplicando los métodos ya descritos anteriormente
(ver esquema 1).
Los compuestos 46 de la fórmula I, en la que los grupos
15 R3 y R4 se unen para formar un derivado de 3-bencil-3
carboalcoxi-piperidina sustituido, pueden obtenerse a partir
de las correspondientes 3-bencil-3-carboalcoxi-piperidinas,
realizando la serie de reacciones representadas en el esquema
1. Las 3-bencil-3-carboalcoxi piperidinas pueden obtenerse
5 con arreglo a los procedimientos descritos por Maligress,
P.E. y col., (J. Org. Chem. 63, 9548, 1998).
46 a X = N, R20 = alquilo inferior 46 b X = C, R20 = alquilo inferior
Los compuestos 47 de la fórmula I, en la que los grupos
R1 y R2 se unen para formar derivados de 1-aril-3,8-diaza10 espiro[4,5]decan-4-ona, pueden obtenerse a partir de las
correspondientes 1-aril-3,8-diazaespiro[4,5]decan-4-onas,
realizando la secuencia de reacciones representadas en el
esquema 1. Las 1-aril-3,8-diazaespiro[4,5]decan-4-onas pueden
obtenerse por los procedimientos descritos por Van Parys, M.
15 y col., (Bull. des Soc. Chimiques Belges 90, 757, 1981) o
Galley, G. y col., (WO 01/94346 A1, 2001). De igual manera,
los compuestos de la fórmula 48 pueden obtenerse también a
partir de los compuestos apropiados de piperidina (véase
Tetrahedron Lett. 43(38), 6865, 2002; Helv. Chimica Acta
20 83(6), 1247, 2000; solicitud de patente europea 636609,
1995).
O Aryl
47 a X = N, R34 = H o alquilo inf. 47 b X = C, R34 = H o alquilo inf.
Los compuestos 49 de la fórmula I, en la que los grupos
R3 y R4 se unen para formar derivados de pirrolidina sustituida en posición 3, pueden obtenerse a partir de las
5 correspondientes pirrolidinas sustituidas en posición 3,
llevando a cabo la serie de reacciones que se representa en
el esquema 1. Los derivados de pirrolidina sustituida en
posición 3 se obtienen fácilmente a partir de la 3-hidroxi
- pirrolidina, aplicando
- métodos ya conocidos de la técnica
- (véase p.ej.
- Alanine, A. y col., WO 01/81303A1, 2001; y
- Sternfeld y col., J. Med. Chem. 42, 677-690, 1999).
49 a X = N; Z= O o SO2; Ar = arilo o aralquilo 49 b X = C; Z= O o SO2; Ar = arilo o aralquilo
Los siguientes ejemplos se facilitan para ilustrar las
formas de ejecución preferidas de la presente invención, pero
15 con ello no se pretende limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico.
NH2 N
N acetona
N N
+
N
H
N Cl SNS
5
Paso 1: se trata a 25ºC una mezcla de 5-amino-4,6dicloro-pirimidina (5,0 g, 30,49 mmoles) y acetona (30 ml)
con isotiocianato de benzoílo (5,5 g, 33,54 mmoles). Se agita
10 la mezcla a reflujo durante 6 h y después se enfría a 25oC.
Se recogen los sólidos resultantes por filtración, se lavan
con acetona y éter de petróleo y se secan con vacío,
obteniéndose la N-(7-cloro-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)benzamida (7,87 g, 79%) en forma de sólido blanco mate. El
15 espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Paso 2: se trata a 25ºC una mezcla de N-(7-clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-benzamida (1,0 g, 3,06 mmoles)
20 y metanol (25 ml) con metóxido sódico (1,65 g, 30,60 mmoles).
Se agita la mezcla a reflujo durante 3 d. A continuación se
concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se disuelve el
sólido resultante en acetato de etilo, se lava con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío,
obteniéndose la 7-metoxi-tiazol[5,4-d]pirimidin-2-ilamina
5 (385 mg, 70%) en forma de sólido ligeramente amarillo. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Paso 3: se trata a 0ºC una solución de piperazina-1
10 carboxilato de tert-butilo (4,0 g, 22 mmoles) en cloruro de
metileno (40 ml) con piridina (2,65 ml, 33 mmoles) y
trifosgeno (3,2 g, 10,8 mmoles). Se agita la solución
amarilla resultante a 25oC durante 1 h. A continuación se
reparte la mezcla reaccionante entre cloruro de metileno (200
15 ml) y una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (75 ml). Se
seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra
con vacío, obteniéndose el 4-clorocarbonil-piperazina-1carboxilato de tert-butilo (4,73 g, 89%) en forma de sólido
amarillo. Se utiliza este material en el paso siguiente sin
20 más purificación.
O imagen50
O O
N
N
H
N
Nimagen5
NH2
+
Cl
S SNimagen5
imagen5
N
N
O
O
O
Paso 4: se trata a 25ºC una solución de 7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (3,5 g, 19,2 mmoles) en
5 tetrahidrofurano (100 ml) con hidruro sódico (al 60 % en
aceite mineral, 2,3 g, 57 mmoles). Se observa un ligero
desprendimiento de gas. Se calienta la suspensión púrpura
resultante a 50oC durante 1 h. A continuación se enfría la
mezcla reaccionante a 25oC y se trata con N,N-diisopropil10 etilamina (10 ml, 57 mmoles). Se agita la mezcla resultante a
25oC durante 30 min. Se trata la mezcla con una solución de
4-clorocarbonil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (4,73
g, 19 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) durante un período
de 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a 50oC durante una
15 noche. A continuación se concentra la mezcla reaccionante con
vacío, se diluye con metanol (100 ml) y se absorbe sobre gel
de sílice (6 g). Se divide el gel de sílice en dos lotes
iguales. Por cromatografía ISCO (330 g, gel de sílice,
elución de gradiente 5/95 metanol/cloruro de metileno) se
20 obtiene el 4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (5,58 g, 74%)
en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C16H22N6O4S (M+H)+ a
m/z = 395. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
O
O HCl
Nimagen5
H HHCl(g) O
N imagen5
S Nimagen5
imagen5
NH OO
O
Paso 5: se hace burbujear a 0ºC durante 10 min el
cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de 4
5 (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazina1-carboxilato de tert-butilo (5,20 g, 13 mmoles) en cloruro
de metileno (70 ml). Se forma un precipitado blanco. Se agita
la suspensión resultante a 25oC durante 2 h. A continuación
se concentra la mezcla con vacío y se seca con alto vacío,
10 obteniéndose el clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico
(4,61 g) en forma de sólido blanco; EM-LR del C11H14N6O2S
(M+H)+ a m/z = 295. Se utiliza este sólido en el paso siguiente sin más purificación.
N
N DIEA
H NN Hmetanol N
N imagen5
S NNH S Nimagen5
NN
N
FO
O F F
15
Paso 6: se trata una solución del clorhidrato de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (2 g, 6,0 mmoles) en metanol (200 ml) con
20 N,N-diisopropiletilamina (2,2 ml, 12,6 mmoles). Se agita la
mezcla a 25oC durante 10 min hasta que se forma una solución
transparente. A continuación se trata la mezcla reaccionante
con ácido acético (1,75 ml, 30,6 mmoles), 3-trifluormetilbenzaldehído (2,4 ml, 17,9 mmoles) y cianoborhidruro sódico
(1,1 g, 17,7 mmoles). Se agita esta mezcla a 25oC durante una
5 noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se
reparte entre cloruro de metileno y un tampón fosfato acuoso
(pH = 7). Se lava la fase orgánica con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se
filtra y se concentra con vacío, obteniéndose un sólido. Se
10 disuelve este sólido en metanol y se absorbe sobre gel de
sílice (4 g). Por cromatografía ISCO (330 g, gel de sílice,
elución de gradiente 5/95 metanol/cloruro de metileno) se
obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del
ácido 4-(3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico
15 (1,56 g, 58%) en forma de sólido blanco; EM-LR del
C19H19F3N6O2S (M+H)+ a m/z = 453. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
De manera similar se obtienen los compuestos de los
ejemplos 2-28 del modo siguiente:
20 Ejemplo 2
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-cloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del
C18H19ClN6O2S (M+H)+ a m/z = 419. El espectro RMN obtenido de
5 la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 3
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
10 4-cloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4-cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del
C18H19ClN6O2S (M+H)+ a m/z = 419. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
15 Ejemplo 4
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-ciano-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-ciano-bencil)-pipe
5 razina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del
C19H19N7O2S (M+H)+ a m/z = 410. El espectro RMN obtenido de la
muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 5
10 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
2-cloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2-cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del
15 C18H19ClN6O2S (M+H)+ a m/z = 419. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 6
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-metoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-metoxi-bencil)
5 piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR
del C19H22N6O3S (M+H)+ a m/z = 415. El espectro RMN obtenido
de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 7
N H
N imagen5
S Nimagen5
N
N O F
F
10 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3,4-difluor-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3,4-difluorbencil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco;
15 EM-LR del C18H18F2N6O2S (M+H)+ a m/z = 421. El espectro RMN
obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
Ejemplo 8
NH
N imagen5
S Nimagen5
N
N O Cl
O
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4
d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
5 3-cloro-4-metoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi
tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-cloro-4
metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma de polvo
blanco; EM-LR del C19H21ClN6O3S (M+H)+ a m/z = 449. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
10 estructura del compuesto.
Ejemplo 9
NH
N imagen5
S Nimagen5
N
N
O
+
N imagen5
O
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
15 3-nitro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-nitro-bencil)
piperazina-1-carboxílico en forma de polvo blanco; EM-LR del
C18H19N7O4S (M+H)+ a m/z = 430. El espectro RMN obtenido de la
muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 10
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-formil-benzoato de metilo se obtiene el 3-[4-(7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]
10 benzoato de metilo en forma de sólido blanco; EM-LR del
C20H22N6O4S (M+H)+ a m/z = 443. El espectro RMN obtenido de la
muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 11
N H
N imagen5
S Nimagen5
N
N O O imagen5
O
15 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3,5-dimetoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3,5-dimetoxibencil)piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco;
EM-LR del C20H24N6O4S (M+H)+ a m/z = 445. El espectro RMN
5 obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
Ejemplo 12
N H
N
imagen5
S N
imagen56
N
O
F
F
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4
10 d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-trifluormetoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-trifluormetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido
blanco; EM-LR del C19H19F3N6O3S (M+H)+ a m/z = 469. El
15 espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Ejemplo 13
N
H
N imagen5
S Nimagen5
N
N O O imagen5
F F
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4
d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
5 3-difluormetoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tia
zolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-difluor
metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido
blanco; EM-LR del C19H20F2N6O3S (M+H)+ a m/z = 451. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
10 estructura del compuesto.
Ejemplo 14
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
15 3,5-dicloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo
[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3,5-dicloro-ben
cil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EMLR del C18H18Cl2N6O2S (M+H)+ a m/z = 454. El espectro RMN
obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
Ejemplo 15
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4
d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-hidroxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4
10 d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-hidroxi-bencil)piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EMLR del C18H20N6O3S (M+H)+ a m/z = 401. El espectro RMN
obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
15 Ejemplo 16
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-(2-hidroxi-etoxi)-benzaldehído se obtiene la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3-(2
5 hidroxi-etoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico en forma de
sólido blanco mate; EM-LR del C20H24N6O4S (M+H)+ a m/z = 445.
El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Ejemplo 17
N H
N imagen5
S Nimagen5
imagen5
Nimagen5
N O Cl
10
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
1-(3-cloro-fenil)-etanona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[1-(3-cloro-fenil)
15 etil]-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco
mate; EM-LR del C19H21ClN6O2S (M+H)+ a m/z = 433. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
5 fenil-acetaldehído se obtiene el trifluoracetato de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4fenetil-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco
mate; EM-LR del C19H22N6O2S (M+H)+ a m/z = 399.
Ejemplo 19
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
4-fluor-3-(trifluormetil)-benzaldehído se obtiene la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4
15 fluor-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico en
forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C19H18F4N6O2S (M+H)+ = 471,1221; hallado = 471,1220.
Ejemplo 20
HN
N imagen5
S Nimagen5
imagen5
Nimagen5
N
O
N
F F
F
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
5 6-trifluormetil-piridina-3-carbaldehído se obtiene la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico en
forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C18H18F3N7O2S (M+H)+ 454,1268; hallado = 454,1272.
10 Ejemplo 21
F HON
H FN
F
N
imagen5
SN
OH
N
O
Cl
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
5-clorosalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de
15 la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma
de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C18H20N6O3SCl
(M+H)+ = 435,1001; hallado = 435,1002.
Ejemplo 22
HN Nimagen64
SN O
Oimagen5
O
OH
5 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
ácido 3-formilfenoxiacético se obtiene la sal trifluoracetato
del ácido {3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-fenoxi}-acético en forma de sólido
10 blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C20H23N6O5S (M+H)+ =
459,1445; hallado = 459,1446.
Ejemplo 23
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,415 d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3,5-diclorosalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato
de la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido
4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico en
forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C18H19N6O3SCl2 (M+H)+ = 469,0611; hallado = 469,0613.
Ejemplo 24
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
3-fluorsalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de
10 la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma
de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C18H20N6O3SF
(M+H)+ = 419,1296; hallado = 419,1298.
Ejemplo 25
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
5-fluorsalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de
la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(5-fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico en forma
de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C18H20N6O3SF
5 (M+H)+ = 419,1296; hallado = 419,1298.
Ejemplo 26
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
10 3-metilsalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de
la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido
4-(2-hidroxi-3-metil-bencil)-piperazina-1-carboxílico en
forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C19H23N6O3S (M+H)+ = 415,1547; hallado = 415,1547.
15 Ejemplo 27
H
N imagen5
S Nimagen5
N OH OO
OH
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
ácido 3-formilsalicílico se obtiene la sal trifluoracetato
del ácido 2-hidroxi-3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-benzoico en forma de sólido
blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C19H21N6O5S (M+H)+ =
5 445,1289; hallado = 445,1291.
Ejemplo 28
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
10 6-morfolino-nicotinaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il-metil)-piperazina-1-carboxílico en forma de
sólido blanco; EM-LR del C21H26N6O3S (M+H)+ a m/z = 470. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
15 estructura del compuesto.
Ejemplo 29
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)
amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico
N
O imagen5
O imagen5
O imagen5
Nimagen5
imagen5
N
N
N
N
N
N
HN
NH2
H
S
S
N
Se trata lentamente una mezcla de trifosgeno (165 mg,
0,55 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml) con piridina (260 mg,
5 3,30 mmoles), después se le añade en porciones la 7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (200 mg, 1,10 mmoles). Se
mantiene la mezcla en agitación a 25oC durante 2 h. A continuación se trata la mezcla reaccionante con 1-[(2-piridil)metil]piperazina (390 mg, 2,20 mmoles). Se continúa la
10 agitación de la mezcla a 25oC durante 2 h más. Entonces se
interrumpe la reacción con una lenta adición de agua. Se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico,
se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con
15 vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, mezcla 98/2 de cloruro de metileno/metanol) se
obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del
ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico (43 mg,
10%) en forma de aceite ligeramente amarillo; EM-LR del
20 C17H19N7O2S (M+H)+ a m/z = 385. El espectro RMN obtenido de la
muestra es compatible con la estructura del compuesto.
De manera similar se obtienen los compuestos de los
ejemplos 30-36 del modo siguiente:
Ejemplo 30
A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)metilamina y 1-bencilpiperazina se obtiene la (7-metoxi
5 tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-bencilpiperazina-1-carboxílico en forma de sólido amarillo; EM-ESHR m/e calculado para el C18H21N6O2S (M+H)+ = 385,1441; hallado
= 385,1441.
Ejemplo 31
A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)metilamina y 4-(4-fluor-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1ona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(4-fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro15 [4,5]decano-8-carboxílico (59 mg, 24%) en forma de sólido
blanco; EM-LR del C21H21FN6O3S (M+H)+ a m/z = 456. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
Ejemplo 32
5 A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y 2-(4-trifluormetil-fenil)-morfolina se obtiene la
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-(4trifluormetil-fenil)-morfolina-4-carboxílico (140 mg, 58%) en
forma de sólido blanco; EM-LR del C18H16F3N5O3S (M+H)+ a m/z =
10 439. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con
la estructura del compuesto.
Ejemplo 33
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2
15 ilamina y clorhidrato de la tiazol-2-ilamida del ácido
piperidina-3-carboxílico se obtiene la 1-[(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida]-3-tiazol-2-ilamida del ácido
piperidina-1,3-dicarboxílico (11 mg, 5,4%) en forma de sólido
blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C16H17N7O3S2 (M+Na)+ =
442,0726; hallado = 442,0729.
Ejemplo 34
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y oxalato de 3-(4-clorobencil)pirrolidina se obtiene
la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3(4-cloro-bencil)-pirrolidina-1-carboxílico (21 mg, 9,3%) en
10 forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C18H18ClN5O2S (M+H)+ = 404,0943; hallado = 404,0944.
Ejemplo 35
N
imagen5
SN
N F
O
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2
15 ilamina y del oxalato de la 3-[4-(trifluormetil)bencil]pirrolidina se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 3-(4-trifluormetil-bencil)-pirrolidina-1carboxílico (12 mg, 5%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR
m/e calculado para el C19H18F3N5O2S (M+H)+ = 438,1206; hallado
20 = 438,1207.
Ejemplo 36
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del clorhidrato de la 3-(4-metilfenilsulfonil)pi
5 rrolidina se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 3-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-1carboxílico (78 mg, 32,8%) en forma de sólido blanco; EM-ESHR m/e calculado para el C18H19N5O4S2 (M+H)+ = 434,0951;
hallado = 434,0951.
10 Ejemplo 37
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(4-cloro-2-metanosulfonil-bencil)-piperazina-1-carboxílico.
OO
Oimagen5
O imagen5
N imagen5
Nimagen5
imagen5
NS
N imagen5
Nimagen5
imagen5
NH
Br
N
N
O
N
O
N
+
S
S Cl
N HCl N
15
Se trata una mezcla del clorhidrato de la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1carboxílico (obtenido en el ejemplo 1, 625 mg, 1,70 mmoles) y
N,N-dimetilformamida (5 ml) con N,N-diisopropiletilamina (660
20 mg, 5,10 mmoles), después se le añade el 1-(bromometil)-4
cloro-2-(metilsulfonil)-benceno (530 mg, 1,87 mmoles). Se
mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 80ºC durante 3
h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava
5 la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se
concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice
60 de Merck, 230-400 mesh, mezcla 80/20 de hexanos/acetato de
etilo) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)
10 amida del ácido 4-(4-cloro-2-metanosulfonil-bencil)-piperazina-1-carboxílico (580 mg, 69%) en forma de sólido blanco
mate; EM-LR del C19H21ClN6O4S2 (M+H)+ a m/z = 496. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
15 De manera similar se obtienen los compuestos de los
ejemplos 38-42 del modo siguiente:
Ejemplo 38
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4
20 d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
bromuro de 3,4-diclorobencilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3,4-diclorobencil)-piperazina-1-carboxílico (64 mg, 26%) en forma de
sólido blanco; EM-LR del C18H18Cl2N6O2S (M+H)+ a m/z = 453. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Ejemplo 39
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
bromuro de 4-metoxi-3-(trifluormetil)bencilo se obtiene la
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4
10 metoxi-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico (90
mg, 34%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del
C20H21F3N6O3S (M+H)+ a m/z = 482. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 40
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
5-bromometil-2-metoxi-benzonitrilo se obtiene la (7-metoxi
tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-ciano-4metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico (25 mg, 6%) en forma
de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C20H21N7O3S (M+H)+ a
m/z = 439. El espectro RMN obtenido de la muestra es
5 compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 41
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
10 bromuro de 3,5-bis(trifluormetil)bencilo se obtiene la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3,5bis-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico (130 mg,
28%) en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C20H18F6N6O2S
(M+H)+ a m/z = 520. El espectro RMN obtenido de la muestra es
15 compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 42
(e) A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1carboxílico y 1-(2-bromoetoxi)-3-(trifluormetil)-benceno se
obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del
5 ácido 4-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-piperazina-1-carboxílico (39 mg, 9%) en forma de sólido marrón; EM-LR del
C20H21F3N6O3S (M+H)+ a m/z = 482. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 43
10 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico
F
Se agita a 25ºC durante una noche una solución de
15 clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido piperazina-1-carboxílico (obtenido en el
ejemplo 1, 300 mg, 0,91 mmoles), cloruro de 4-fluor-3-(trifluormetil)bencilo (140 ml, 0,92 mmoles) y trietilamina (3,4
ml, 2,27 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se
5 secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con
vacío. Se recristalizan dos veces los sólidos resultantes en
una mezcla 2:1:1 de metanol/sulfóxido de dimetilo/dioxano,
obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida
del ácido 4-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoil)-piperazina-1
10 carboxílico (134 mg, 30,5%) en forma de sólido blanco; EM-ESHR m/e calculado para el C19H16F4N6O3S (M+H)+ = 485,1014;
hallado = 485,1014.
De manera similar se obtienen los compuestos de los
ejemplos 44 – 46 del modo siguiente:
15 Ejemplo 44
H
N
N imagen5
S Nimagen5
imagen5
N
N
O
N
F
F
F
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
cloruro de 6-trifluormetil-nicotinoílo se obtiene la (7
20 metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridina-3-carbonil)-piperazina-1-carboxílico
en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C18H16F3N7O3S (M+H)+ = 468,1060; hallado = 468,1058.
Ejemplo 45
5 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
cloruro de 3-clorobenzoílo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-cloro-benzoil)piperazina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del
10 C18H17ClN6O3S (M+H)+ a m/z = 433. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 46
N H
N imagen5
O S NNSN O
Cl
A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4
15 d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
cloruro de 3-cloro-bencenosulfonilo se obtiene la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-clorobencenosulfonil)-piperazina-1-carboxílico en forma de sólido
blanco mate; EM-LR del C17H17ClN6O4S2 (M+H)+ a m/z = 469. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto
Ejemplo 47
5 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-[3-(trifluormetil)fenil]piperazina-1-carboxílico
O imagen5
HNimagen5
imagen5
N imagen5
Nimagen5
imagen5
N imagen5
Cl
FF FF
F F
Paso 1: se trata lentamente una mezcla de trifosgeno
10 (3,2 g, 10,85 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml) con piridina
(1,72 g, 21,72 mmoles), añadida con una jeringuilla. Seguidamente se trata la suspensión blanca resultante con la 1[3-(trifluormetil)fenil]piperazina (500 mg, 2,17 mmoles)
añadida en porciones. Se mantiene la mezcla reaccionante en
15 agitación a 25ºC durante 18 h. A continuación se interrumpe
lentamente la reacción por adición de agua. Se extrae la fase
acuosa con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío,
20 obteniéndose el cloruro de 4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (500 mg, 79%). El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Oimagen5
imagen5
O
Oimagen5
O imagen5
Nimagen5
imagen5
N
N
N
Nimagen5
imagen5
N
N
NH2
+
N
Cl
H
S
S
N
F
FF
F
Paso 2: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25ºC una
mezcla de 7-metoxi-tiazol[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (100 mg,
5 0,55 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml) con hidruro sódico
(suspensión al 60 % en aceite mineral, 30 mg, 0,66 mmoles).
Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 30 min. A
continuación se trata la mezcla reaccionante con N,N-diisopropiletilamina (215 mg, 1,65 mmoles) y cloruro de 4-[310 (trifluormetil)fenil]piperazina-1-carbonilo (180 mg, 0,60
mmoles). Se agita esta mezcla a 50ºC durante 3 d. Después se
concentra la mezcla reaccionante con vacío, se vierte sobre
agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y
15 una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh,
mezcla 80/20 de hexanos/acetato de etilo) se obtiene la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3
20 (trifluormetil)fenil]piperazina-1-carboxílico (70 mg, 29%) en
forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C18H17F3N6O2S
(M+H)+ a m/z = 438. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
De manera similar se obtienen los compuestos de los
25 ejemplos 48-58 del modo siguiente:
Ejemplo 48
A partir de la 7-metoxi-tiazol[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y del clorhidrato de la 5-cloro-1,2-dihidro-1-(metil
5 sulfonil)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina] se obtiene la 5cloro-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-1(metilsulfonil)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida(214 mg, 77%) en forma de sólido ligeramente marrón;
EM-LR del C20H21ClN6O4S2 (M+H)+ a m/z = 508. El espectro RMN
10 obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
Ejemplo 49
F
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il
15 amina y del cloruro de 4-(6-fluor-2-oxo-benzooxazol-3-il)piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6-fluor-2-oxo-benzooxazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (184 mg, 75%) en forma
de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C19H17FN6O4S (M+H)+ a
m/z = 444. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 50
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y de la 5-metoxi-1,2-dihidro-1-metilespiro-[3H-indol3,4’-piperidina] se obtiene la 1,2-dihidro-5-metoxi-N-(7metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)-1-metilespiro[3H-indol
10 3,4’-piperidina]-1’-carboxamida en forma de sólido amarillo;
EM-LR del C21H24N6O3S (M+H)+ a m/z = 440. El espectro RMN
obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
Ejemplo 51
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del clorhidrato de la 1-(ciclopropilmetil)-1,2dihidro-espiro[3H-indol-3,4’-piperidina] se obtiene la 1
(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida en
forma de sólido amarillo; EM-LR del C23H26N6O2S (M+H)+ a m/z =
450. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con
5 la estructura del compuesto.
Ejemplo 52
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del clorhidrato de la 5-cloro-1-(ciclopropilmetil)
10 1,2-dihidro-espiro[3H-indol-3,4’-piperidina] se obtiene la 1(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-5-cloro-N-(7-metoxitiazol[5,4d]pirimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida en forma de sólido amarillo; EM-LR del C23H25ClN6O2S
(M+H)+ a m/z = 484. El espectro RMN obtenido de la muestra es
15 compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 53
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y de la 5-metil-1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo
5 imidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de sólido
ligeramente amarillo; EM-LR del C20H21N7O3S (M+H)+ a m/z = 439.
El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Ejemplo 54
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y del 3-(4-trifluormetoxi-bencil)-piperidina-3-carboxilato de etilo se obtiene el 1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-3-(4-trifluormetoxi-bencil)-piperidina
15 3-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo; EM-LR del
C23H24F3N5O5S (M+H)+ a m/z = 539. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 55
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il
amina y de la 4-(4-fluor-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1
5 ona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)
amida del ácido 4-(4-fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro
[4.5]decano-8-carboxílico en forma de sólido ligeramente
marrón; EM-LR del C21H21FN6O3S (M+H)+ a m/z = 456. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
10 del compuesto.
Ejemplo 56
A partir de la 7-metoxi-tiazol[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4’-hidroxi-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H15 [2,4’]bipiridinil-1’-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4’-hidroxi3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico en
forma de sólido blanco mate; EM-LR del C17H18N6O3S (M+H)+ a m/z
= 386. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible
con la estructura del compuesto.
Ejemplo 57
5 A partir de la 7-metoxi-tiazol[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1il)-piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico; EM-ES-HR m/e
10 calculado para el C18H20N7O3S (M+H)+ = 426,1343; hallado =
426,1344.
Ejemplo 58
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido
3,4-dihidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carbo15 xílico
F
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una
mezcla de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida
del ácido 4-(3-trifluormetil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina1-carboxílico (del ejemplo 67) (100 mg, 0,23 mmoles), N-óxido de N-metilmorfolina (60 mg, 0,51 mmoles) y tetróxido de osmio (al 4 % en peso en agua, 13 µl, 0,053 mmoles) en acetona (9 5 ml) y agua (1 ml). Se interrumpe la reacción con hidrogenosulfato sódico y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se filtra la mezcla y se diluye el líquido filtrado con metanol y se absorbe sobre gel de sílice. Por cromatografía de columna (metanol del 6 • 10 % en cloruro de 10 metileno) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 3,4-dihidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)piperidina-1-carboxílico (25 mg, rendimiento: 23 %) en forma de polvo ligeramente marrón; EM-LR del C19H18F3N5O4S (M+H)+ a m/z = 470. El espectro RMN obtenido de la muestra es compa
15 tible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 59
Síntesis del trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo
[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-piperidina-1-carboxílico
O
20
Paso 1: se trata a 0ºC una solución de trifosgeno (2,84
g, 9,6 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) con una
solución de 1-bencil-piperidin-4-ona (6,0 g, 31,7 mmoles) en
cloruro de metileno (100 ml). Se deja calentar la mezcla
25 reaccionante a 25oC y se agita a 25oC durante una noche. A
continuación se concentra la mezcla con vacío. Por cromato-
grafía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh,
elución de gradiente: 60/40 acetato de etilo/hexanos) se
obtiene el cloruro de 4-oxo-piperidina-1-carbonilo (3,9 g,
76%) en forma de aceite marrón. El espectro RMN obtenido de
5 la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
N N HN NNH2 Cl N Nimagen5
+
S
S Nimagen5
ON
NO O
Paso 2: se trata a 25ºC una solución de 7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (2,2 g, 12,1 mmoles) en
tetrahidrofurano (70 ml) con hidruro sódico (al 60 % en
10 aceite mineral, 1,45 g, 36 mmoles). Se observa un ligero desprendimiento de gas. Se calienta la suspensión púrpura
resultante a 70oC durante 1 h. A continuación se enfría la
mezcla reaccionante a 25oC y se trata con N,N-diisopropiletilamina (6,5 ml, 37,4 mmoles) y una solución de cloruro
15 de 4-oxo-piperidina-1-carbonilo (3,9 g, 24,2 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a
70oC durante una noche. Seguidamente se concentra la mezcla
reaccionante con vacío, se disuelve en metanol y se absorbe
sobre gel de sílice (6 g). Se divide el gel de sílice en dos
20 lotes iguales. Por cromatografía ISCO (120 g, gel de sílice,
elución de gradiente: 5/95 metanol/cloruro de metileno) se
obtiene un sólido marrón oscuro, impuro (1,09 g). Por trituración del sólido en acetato de etilo se obtiene la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-oxo
25 piperidina-1-carboxílico (0,88 g, 24%) en forma de sólido
ligeramente marrón; EM-LR del C12H13N5O3S (M+H)+ a m/z = 308.
El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
N HN NN imagen5
HN Nimagen5
S Nimagen5
ON S NNN
O O
5 Paso 3: se trata a 25ºC una solución de la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (50 mg, 0,16 mmoles) en metanol (5 ml) con
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (22 mg, 0,16 mmoles), ácido
acético (28 ml, 0,49 mmoles) y cianoborhidruro sódico (30 mg,
10 0,48 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25oC durante
una noche. A continuación se concentra la mezcla reaccionante
con vacío. Por cromatografía de líquidos de alta eficacia
(gradiente de acetonitrilo del 10 % en agua con un 0,1% de
ácido trifluoracético al 90 % en agua con un 0,1% de ácido
15 trifluoracético) se obtiene el trifluoracetato de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (18 mg,
21%) en forma de sólido blanco; EM-LR del C21H24N6O2S (M+H)+ a
m/z = 425. El espectro RMN obtenido de la muestra es compa
20 tible con la estructura del compuesto.
De manera similar se obtienen los compuestos de los
ejemplos 60-64 del modo siguiente:
Ejemplo 60
F
F
N FN H
N
imagen5
S N
imagen63
N
O
A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y del 2,35 dihidro-1H-isoindol se obtiene el trifluoracetato de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de
sólido ligeramente marrón; EM-LR del C20H22N6O2S (M+H)+ a m/z =
411.
10 Ejemplo 61
F
N H
N
imagen5
SN
N
O
A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y de la 3fenil-pirrolidina se obtiene el trifluoracetato de la (7
15 metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de
sólido ligeramente marrón; EM-LR del C22H26N6O2S (M+H)+ a m/z =
439.
Ejemplo 62
N imagen5
HF N imagen5
SN N
N O
A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y de la 25 fenil-pirrolidina se obtiene el trifluoracetato de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de
sólido ligeramente marrón; EM-LR del C22H26N6O2S (M+H)+ a m/z =
439.
10 Ejemplo 63
Nimagen5
imagen5
FN HF
N
SN
N O
A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y del 2,3dihidro-1H-indol se obtiene el trifluoracetato de la (715 metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2,3dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en forma de
sólido ligeramente marrón; EM-LR del C20H22N6O2S (M+H)+ a m/z =
411.
Ejemplo 64
NH HON imagen5
FFS Nimagen5
Nimagen5
N O
Cl
5 A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y del 5-cloro2,3-dihidro-1H-indol se obtiene el trifluoracetato de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico en
10 forma de polvo ligeramente marrón; EM-LR del C20H21N6O2S (M+H)+
a m/z = 445.
Ejemplo 65
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)
amida del ácido 4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperi15 dina-1-carboxílico
ON
HN Cl
CF3 CF3
Paso 1: Se trata una solución de trifosgeno (3,26 g,
0,011 moles) en tetrahidrofurano anhidro (1000 ml) enfriada a
-20oC con piridina (4,45 ml, 0,055 moles). Se trata lenta
20 mente la suspensión turbia resultante con una solución de 4
(3-trifluormetil-fenil)-piperidin-4-ol (9 g, 0,036 moles) en
tetrahidrofurano anhidro (45 ml), manteniendo la temperatura
interna entre -20oC y -30oC. Se transfiere la mezcla resultante a un baño de hielo, que se deja calentar a 25oC durante
5 una noche, obteniéndose una solución ligeramente marrón con
una pequeña cantidad de precipitado marrón. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un sólido marrón.
Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400
mesh, 75/25 hexanos/acetato de etilo) se obtiene el cloruro
10 de 4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carbonilo
(6,89 g, 61%) en forma de aceite transparente y viscoso. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
N
O N H
+N
N
NH2
Nimagen97
SCl
N NS CF3 O
F3C
15 Paso 2: se trata a 25ºC una mezcla de la 7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (2,72 g, 0,015 moles) en
tetrahidrofurano (250 ml) con hidruro sódico (al 60 % en
aceite mineral, 1,79 g, 0,045 moles). Se calienta la suspensión a 50oC durante 1 h y después se enfría 0oC en un baño
20 de hielo. Se trata la mezcla reaccionante enfriada con N,Ndiisopropiletilamina (7,8 ml, 0,045 moles) y una solución de
cloruro de 4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1carbonilo (6,5 g, 0,021 moles) en tetrahidrofurano (50 ml).
Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25oC durante una
noche. A continuación se concentra la mezcla con vacío,
obteniéndose un sólido marrón, que se recoge en acetato de
etilo (600 ml). Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa 1N de ácido clorhídrico (2 x 200 ml), agua (1 x 200
5 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200
ml), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra
con vacío. Por cromatografía ISCO (330 g, gel de sílice,
elución de gradiente 8/92 metanol/cloruro de metileno) se
obtiene un sólido ligeramente marrón (3,81 g). Se tritura e
10 sólido dos veces en cloruro de metileno, obteniéndose la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (3,32
g, 49%) en forma de sólido blanco; EM-LR del C19H18F3N5O3S
(M+H)+ a m/z = 454. El espectro RMN obtenido de la muestra es
15 compatible con la estructura del compuesto.
De manera similar se obtienen los compuestos de los
ejemplos 66-78 del modo siguiente:
Ejemplo 66
20 A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-trifluormetil-fenil)
piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EMLR del C19H18F3N5O2S (M+H)+ a m/z = 438. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 67
F
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 4-(3-trifluormetil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi
10 tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-trifluormetil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en forma
de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C19H16F3N5O2S (M+H)+ a
m/z = 436. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
15 Ejemplo 68
N H
N imagen5
imagen5
FSNN F
O F
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 3-(3-trifluormetil-bencil)-piperidina
1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin
2-il)-amida del ácido 3-(3-trifluormetil-bencil)-piperidina1-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR
del C20H20F3N5O2S (M+H)+ a m/z = 452. El espectro RMN obtenido
de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
5 Ejemplo 69
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 3-bencil-pirrolidina-1-carbonilo se
obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del
10 ácido 3-bencil-pirrolidina-1-carboxílico en forma de sólido
blanco mate; EM-LR del C18H19N5O2S (M+H)+ a m/z = 370. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Ejemplo 70
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 4-(3-trifluormetil-bencenosulfonil)piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-trifluormetil-benceno
sulfonil)-piperidina-1-carboxílico en forma de sólido marrón;
EM-LR del C19H18F3N5O4S2 (M+H)+ a m/z = 502. El espectro RMN
obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
Ejemplo 71
O
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4
10 d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C20H21N7O3S (M+H)+ a m/z = 440. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
15 Ejemplo 72
N H
O
N imagen5
S Nimagen5
S imagen5
Cl
N
O
O
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pi
rimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del
C18H18ClN5O4S2 (M+H)+ a m/z = 468. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
5 Ejemplo 73
N H
O
N imagen5
S Nimagen5
Simagen5
N
O
O
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-1carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2
10 il)-amida del ácido 4-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-1carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del C19H21N5O4S2
(M+H)+ a m/z = 448. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 74
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4-(3-cloro-fenoxi)-piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(3-cloro-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico
20 en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C18H18ClN5O3S (M+H)+
a m/z = 420. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 75
5 (k) A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 4-(4-fluor-bencil)-piperidina-1carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 4-(4-fluor-bencil)-piperidina-1-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del
10 C19H20FN5O2S (M+H)+ a m/z = 402. El espectro RMN obtenido de la
muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 76
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-215 ilamina y del 2-(1-clorocarbonil-piperidina-4-sulfonil)
benzoato de metilo se obtiene el 2-[1-(7-metoxi-tiazolo[5,4
d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperidina-4-sulfonil]-benzoato de
metilo en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del
C20H21N5O6S2 (M+H)+ a m/z = 492. El espectro RMN obtenido de la
muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 77
A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2ilamina y del cloruro de 4-(3-trifluormetil-bencil)-piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pi
10 rimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3-trifluormetil-bencil)piperidina-1-carboxílico en forma de sólido ligeramente
marrón; EM-LR del C20H20F3N5O2S (M+H)+ a m/z = 452. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
15 Ejemplo 78
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1carboxílico
N
H N HN N N imagen5
imagen5
OH
S NO SNN N
O O
Cl
Se trata una solución de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-oxo-piperidina-1carboxílico (obtenido en el ejemplo 59, 100 mg, 0,33 mmoles)
5 en tetrahidrofurano (35 ml), enfriada a 0oC, con bromuro de
3-clorofenil-magnesio (0,5 M en tetrahidrofurano, 1,6 ml, 0,8
mmoles). Se agita la mezcla resultante a 25oC durante 3 h. A
continuación se enfría la mezcla reaccionante a 0oC y se
trata con una cantidad adicional de bromuro de 3-clorofenil
10 magnesio (0,5 M en tetrahidrofurano, 6 ml, 3,0 mmoles). Se
deja calentar la mezcla reaccionante a 25oC y se mantiene en
agitación a 25oC durante una noche. A continuación se interrumpe la reacción con metanol y se absorbe sobre gel de
sílice (6 g). Por cromatografía ISCO (120 g, gel de sílice,
15 elución de gradiente 7/93 metanol/cloruro de metileno) se
obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del
ácido 4-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
(61 mg, 44%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del
C18H18ClN5O3S (M+H)+ a m/z = 420. El espectro RMN obtenido de
20 la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
De manera similar se obtiene el compuesto del ejemplo
79 del modo siguiente:
Ejemplo 79
N
H
N imagen5
SN
N
O
A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y del bromuro
5 de 3-metoxifenil-magnesio se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-piperidina-1-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C19H21N5O4S (M+H)+ a m/z = 416. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
10 estructura del compuesto.
Ejemplo 80
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)
amida del ácido 4’-hidroxi-6-trifluormetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico
O imagen5
N
Nimagen5
O
O
+
Br N
N
F
F
F
F
F
15
Paso 1: en atmósfera de nitrógeno se trata una mezcla
de la 2-bromo-6-(trifluormetil)piridina (300 mg, 1,33 mmoles)
en tetrahidrofurano (10 ml) enfriada a -78ºC con n-butil
litio (solución 2M en tetrahidrofurano, 0,83 ml, 1,33
mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 15 min. A continuación se trata la mezcla reaccionante con 1-boc-4piperidona (265 mg, 1,33 mmoles). Se deja calentar la mezcla
5 a 25ºC y se agita a 25ºC durante 1 h. Después se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua. Se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato
magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose
10 el 4’-hidroxi-6-trifluormetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H[2,4’]bipiridinil-1’-carboxilato de tert-butilo (450 mg, 98%)
en forma de aceite amarillo; EM-LR del C16H21F3N2O3 (M+H)+ a
m/z = 346. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
O NN
F F
F FF F
15
Paso 2: se trata una mezcla del 4’-hidroxi-6trifluormetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil1’-carboxilato de tert-butilo (450 mg, 1,30 mmoles) y cloruro
de metileno (5 ml) con ácido trifluoracético (5 ml). Se agita
20 la mezcla reaccionante a 25oC durante 30 min. A continuación
se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose
un aceite amarillo. Se disuelve el aceite en cloruro de
metileno, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro só
dico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra
con vacío, obteniéndose el 6-trifluormetil-2’,3’,5’,6’tetrahidro-1’H-[2,4’]bipiridinil-4’-ol (320 mg, 100%) en
forma de aceite amarillo; EM-LR del C11H13F3N2O3 (M+H)+ a m/z =
5 246. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con
la estructura del compuesto.
O imagen5
imagen5
OH
HN
Nimagen5
N
N
O
O
N
N
+
H
N
NO
S
N
N
N
F
F
H F
F
S
N
F
F
Paso 3: se trata una mezcla de 6-trifluormetil2’,3’,5’,6’-tetrahidro-1’H-[2,4’]bipiridinil-4’-ol (320 mg,
10 1,30 mmoles) y acetonitrilo (15 ml) con (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-carbamato de fenilo (360 mg,
1,18 mmoles). Se agita la mezcla a reflujo durante 2 h.
Después se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la fase
15 acuosa con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh,
98/2 cloruro de metileno/metanol) se obtiene la (7-metoxi
20 tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4’-hidroxi-6trifluormetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil1’-carboxílico (94 mg, 17%) en forma de sólido blanco; EM-LR
del C18H17F3N6O3S (M+H)+ a m/z = 454. El espectro RMN obtenido
de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 81
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-acetilamino-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
Se trata por goteo una solución de la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-(3trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (obtenida en el
ejemplo 65, 100 mg, 0,22 mmoles) en acetonitrilo (0,16 ml) y
10 ácido acético glacial (0,21 ml), enfriada a 0ºC, con ácido
sulfúrico concentrado (0,21 ml). Se deja calentar la mezcla
resultante a 25ºC. Después de agitar durante 2 h se diluye la
mezcla reaccionante con agua, se neutraliza con una solución
saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de
15 etilo. Se secan los extractos con sulfato sódico, se filtran
y se concentran con vacío. Por cromatografía de líquidos de
alta eficacia (gradiente de acetonitrilo en agua con un 0,1%
ácido trifluoracético) y posterior liofilización de las fracciones deseadas se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]piri
20 midin-2-il)-amida del ácido 4-acetilamino-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1-carboxílico (37 mg, 28%) en forma de
polvo blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C21H22N6O3SF3
(M+H)+ = 495,1421; hallado = 495,1424.
Ejemplo 82
Síntesis de la sal clorhidrato de la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-amino-4-(3trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
N
H
N
N
H
N imagen5
H
N imagen5
imagen5
Cl
N
SNN
SN
N
O
O
O
CF3
CF3
5
Paso 1: se trata una mezcla de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (obtenida del modo
descrito en el ejemplo 65, 114 mg, 0,25 mmoles) y ácido
10 acético (0,24 ml) con cloroacetonitrilo (0,20 ml, 3,10
mmoles). Se somete la mezcla reaccionante a ultrasonidos en
un baño de agua hasta que se disuelve la totalidad del sólido
y después se enfría a 0oC. Se trata la mezcla reaccionante a
0ºC con ácido sulfúrico concentrado (0,24 ml). Una vez
15 finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a
25ºC y se agita a 25ºC durante 2 h. Después se diluye la
mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la
fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se
20 seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío.
Se tritura el material resultante con éter de dietilo, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del
ácido 4-(2-cloro-acetilamino)-4-(3-trifluormetil-fenil)-pipe
ridina-1-carboxílico (88 mg, 67%) en forma de sólido blanco
mate. Se utiliza este material sin más purificación.
O imagen5
O
CF3 CF3
Paso 2: en un tubo sellado se calienta a 80ºC durante
5 18 h una mezcla de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 4-(2-cloro-acetilamino)-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (81 mg, 0,15 mmoles) y
tiourea (15,4 mg, 0,20 mmoles) en etanol/ácido acético (0,5
ml de una mezcla 5:1 de etanol/ácido acético). A continuación
10 se deja enfriar la mezcla a 25ºC, se diluye con agua (5 ml) y
se filtra. Se neutraliza el líquido filtrado con una solución
acuosa 1N de hidróxido sódico y después se extrae con acetato
de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se
15 filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 35 mg de material en bruto. Se disuelve este material en metanol/cloruro
de metileno y se pincha en 2 placas de gel de sílice de
cromatografía de capa fina preparativa (grosor: 0,5 mm), que
se eluyen con metanol al 10% en cloruro de metileno, obte
20 niéndose un polvo blanco (26 mg). Se disuelve este material
en dioxano y se trata con una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano (1 ml). Se concentra la solución resultante
y se liofiliza, obteniéndose la sal clorhidrato de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-amino
4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (27 mg,
37%) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM-ES-HR m/e
calculado para el C19H20N6O2SF3 (M+H)+ 453,1315; hallado = 453.
Ejemplo 83
5 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-piperidina-1-carboxílico
N NHN HNN imagen5
N imagen5
HSON S Nimagen5
Nimagen5
N O O O
O
Paso 1: se calienta a reflujo durante 1 h una solución
10 de (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-carbamato de
fenilo (6 g, 19,8 mmoles) y piperidin-4-il-carbamato de tertbutilo (4,37 g, 21,8 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) y
después se agita a 25oC durante una noche. Se recoge el
sólido resultante por filtración, se enjuaga con acetonitrilo
15 y se seca con vacío, obteniéndose el [1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbamato de
tert-butilo (7,3 g, 90%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR
m/e calculado para el C17H24N6O4S (M+H)+ 409,1653; hallado =
409,1653.
N HN CF3COOH NN imagen5
HNH Nimagen5
S Nimagen5
Nimagen5
N S N imagen5
NH2O
O N OO
20
Paso 2: se agita a 25ºC durante 1 h una mezcla de [1(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperidin-4il]-carbamato de tert-butilo (14,5 g) y ácido trifluoracético
(100 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se
5 tritura el residuo resultante con éter y se seca con vacío,
obteniéndose la sal del ácido trifluoracético de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-aminopiperidina-1-carboxílico (14,4 g, 100%) en forma de sólido
blanco.
CF3COOH
N
H
N
N
H
N
N imagen5
N imagen5
H
S
N imagen5
NH2
N
S
Nimagen5
Nimagen5
N
O
O
10
Paso 3: se trata una suspensión de la sal del ácido
trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (1,82 g,
4,30 mmoles) en metanol con N,N-diisopropiletilamina (1,5 ml,
15 6,50 mmoles), 4-fluor-3-(trifluormetil)benzaldehído (1,3 ml,
6,50 mmoles) y tolueno. Se agita la mezcla resultante a 25oC
durante 1 h y se concentra con vacío. Se repite este
procedimiento hasta que la mezcla reaccionante sea homogénea,
entonces se disuelve en tolueno. Se efectúa una concentración
20 final para eliminar el tolueno, se diluye la mezcla
reaccionante con dicloroetano (100 ml) y se trata con ácido
acético (0,26 g) y triacetoxiborhidruro sódico (2,73 g, 13
mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante resultante en
agitación a 25oC durante una noche. A continuación se vierte
25 la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico,
se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash
(gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de
5 gradiente 1:1 acetato de etilo/hexanos) se obtiene un aceite
incoloro. Se disuelve este aceite en éter de dietilo y se
concentra con vacío, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4-fluor-3-trifluormetilbencilamino)-piperidina-1-carboxílico (530 mg, 25%) en forma
10 de sólido espumado blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C20H20F4N6O2S (M+H)+ = 485,1378; hallado = 485,1378.
De manera similar se obtiene el compuesto del ejemplo
84 del modo siguiente:
Ejemplo 84
H
N
N imagen5
H
S NN
N
F
O
N
F
15
A partir de la sal del ácido trifluoracético de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-aminopiperidina-1-carboxílico y 6-trifluormetil-piridina-3-carbaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)20 amida del ácido 4-[(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico (72 mg, 31,4%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C19H20F3N7O2S
(M+H)+ = 468,1424; hallado = 468,1424.
Ejemplo 85
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)piperidina-1-carboxílico
HO
Nimagen5
imagen5
imagen5
F
N
H F +
F S NNH2 F N
F O N F
Se agita a 25ºC durante una noche una suspensión de la
sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-amino-piperidina-1carboxílico (obtenida del modo descrito en el ejemplo 83, 580
10 mg, 1,37 mmoles), cloruro de 4-fluor-3-trifluormetil-benzoílo
(261 ml, 1,64 mmoles) y trietilamina (573 µl, 4,11 mmoles) en
cloruro de metileno (15 ml). A continuación se diluye la
mezcla reaccionante con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa
15 saturada de cloruro sódico y una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y
se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente: de
una mezcla 3:7 de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato
de etilo) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 4-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)piperidina-1-carboxílico (21 mg, 30,6%) en forma de sólido
blanco mate; EM-ES-HR m/e calculado para el C20H18F4N6O3S
5 (M+H)+ = 499,1170; hallado = 499,1170.
Ejemplo 86
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)
amida del ácido 3-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etilamino]pirrolidina-1-carboxílico
OO
Oimagen5
O
N
N
H
NH2+HN NH N
Nimagen5
S
N
S
Nimagen5
N
O
10
Paso 1: se trata una mezcla de la 7-metoxi-tiazol[5,4d]pirimidin-2-ilamina (1,0 g, 5,50 mmoles) y tetrahidrofurano
(1 l) con piridina (1,3 g, 16,48 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a 25ºC durante 30 min. A continuación se trata
15 la mezcla reaccionante lentamente con una solución de trifosgeno (880 mg, 2,96 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y después con (3R)-(+)-3-(tert-butoxicarbonil)amino-pirrolidina
(1,74 g, 9,34 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a
25ºC durante una noche. Después se interrumpe la reacción por
20 adición de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío,
25 obteniéndose el [1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcar
bamoil)-pirrolidin-3-il]carbamato de tert-butilo (1,75 g,
81%) en forma de sólido beige; EM-LR del C16H22N6O4S (M+H)+ a
m/z = 394. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
OO imagen5
O
CF3COOH
N imagen5
H
N
N
H
NNH N
N imagen5
SN
N
SN
N
O
O
5
Paso 2: se agita a 25ºC durante 1 h una mezcla de [1(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-pirrolidin3-il]carbamato de tert-butilo (3,4 g, 8,63 mmoles) en ácido
trifluoracético (25 ml). A continuación se concentra la
10 mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un aceite rojo.
Se tritura este aceite con éter, obteniéndose la sal del
ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (S)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (3,5 g, 99%) en forma de sólido ligeramente marrón.
CF3COOH
N
H
N
NH2
N
NH
O CF3
H
N
SN
+
N
N
O imagen5
CF3
O
SN
N
O
15
Paso 3: se trata una mezcla de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (S)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 0,74 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) con N,N-diisopropiletilamina (285 mg, 2,20
20 mmoles) y 1-(2-bromoetoxi)-3-(trifluormetil)-benceno (220 mg,
0,81 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación
a 80ºC durante 1 h. Después se vierte la mezcla reaccionante
sobre agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se
lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se
concentra con vacío. Por cromatografía de líquidos de alta
5 eficacia preparativa se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-[2-(3-trifluormetilfenoxi)-etilamino]-pirrolidina-1-carboxílico (28 mg, 8%) en
forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C20H21F3N6O3S
(M+H)+ a m/z = 482. El espectro RMN obtenido de la muestra es
10 compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 87
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)
amida del ácido (R)-3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)pirrolidina-1-carboxílico
OO
Oimagen5
O
N
N
H
NH2HN NH N
+
NH
Nimagen5
S
N
S
Nimagen5
imagen5
N
O
15
Paso 1: se trata a 25ºC una solución de (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-carbamato de fenilo (1,5 g,
0,0049 moles) en acetonitrilo (80 ml) con pirrolidin-3(R)-ilcarbamato de tert-butilo (0,92 g, 0,049 moles). Se calienta
20 la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h. Se enfría a
25oC y se concentra con vacío. Se tritura el residuo con
éter, se filtra y se seca con vacío, obteniéndose el [1-(7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-pirrolidin3(R)-il]-carbamato de tert-butilo (1,99 g, 99%); EM-LR del
25 C16H22N6O4S (M+H) a m/z = 395.
CF3COOH N H Nimagen5
N H
Nimagen5
NH N
NH2S N imagen5
NN S
N imagen5
imagen5
O N
O
Paso 2: se agita a 25ºC durante 2 h una mezcla del [1(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-pirrolidin3(R)-il]-carbamato de tert-butilo (11,7 g, 0,029 moles) y
5 ácido trifluoracético (50 ml). Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío. Se tritura el residuo resultante con
éter y se seca con vacío, obteniéndose la sal del ácido
trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-amida del ácido 3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (14,5
10 g, 94,1%) en forma de sólido blanco mate.
CF3COOH
Nimagen5
O
HN imagen5
FNH2N imagen5
N H
HNS Nimagen5
imagen5
N NN imagen5
CF3O S
N O N
Paso 3: se trata una suspensión de la sal del ácido
trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-215 il)-amida del ácido 3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (2,35
g, 5,8 mmoles) en metanol (50 ml) con N,N-diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmoles). Se agita la mezcla resultante
a 25oC durante 30 min. A continuación se trata la mezcla
reaccionante con 4-fluor-3-(trifluormetil)benzaldehído (1,34
20 g, 6,96 mmoles) y después con tolueno (50 ml). Se agita la
mezcla resultante a 60oC durante 1 h y se concentra con
vacío. Se añade más tolueno (200 ml). Se agita la mezcla
reaccionante durante 15 min y se concentra con vacío. Se
repite este procedimiento algunas veces más hasta que la
mezcla reaccionante sea homogénea cuando se disuelve en
tolueno. Después de una concentración final para eliminar el
5 tolueno, se diluye la mezcla reaccionante con dicloroetano
(100 ml) y se trata con ácido acético (351 mg, 5,8 mmoles) y
triacetoxiborhidruro sódico (3,7 g, 17,4 mmoles). Se mantiene
la mezcla reaccionante resultante en agitación a 25oC durante
una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se
10 extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice
15 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente de una mezcla
1:1 de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo)
se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida
del ácido (R)-3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico (1,44 g, 52,8%) en forma de sólido
20 espumoso; EM-ES-HR m/e calculado para el C19H18F4N6O2S (M+H)+ =
471,1221; hallado = 471,1221.
De manera similar se obtiene los compuestos de los
ejemplos 88-89 del modo siguiente:
Ejemplo 88
A partir de la sal del ácido trifluoracético de la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-amino5 pirrolidina-1-carboxílico y del cloruro de (4-fluor-3-trifluormetil-benzoílo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (R)-3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carboxílico (72 mg, 31,4%)
en forma de sólido blanco (48 mg, 39%); EM-ES-HR m/e calcu
10 lado para el C19H16F4N6O3S (M+H)+ = 507,0833; hallado =
507,0837.
Ejemplo 89
A partir de la sal del ácido trifluoracético de la (715 metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (S)-3amino-pirrolidina-1-carboxílico (obtenido en el ejemplo 86) y
del cloruro de 4-fluor-3-trifluormetil-benzoílo se obtiene la
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (S)
3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carbo
xílico en forma de sólido blanco (18 mg, 10%); EM-ES-HR m/e
5 calculado para el C19H16F4N6O3S (M+H)+ = 485,1014; hallado =
485,1016.
Ejemplo 90
Síntesis de la 4-fluor-N-{2-[3-(7-metoxi-tiazolo[5,4
d]pirimidin-2-il)-ureido]-etil}-3-trifluormetil-benzamida
O O
O O NN NNH H
NH2 +
NH S
N
N
SN H H2N O
10
Se trata a 25ºC una solución de la 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (233 mg, 1,28 mmoles) y piridina
(310 µl, 3,53 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) con una solución de trifosgeno (190 mg, 0,64 mmoles) en tetrahidrofu
15 rano (2 ml) y después con ácido (2-tert-butoxicarbonilaminoetil)-carbámico (225 mg, 1,40 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a 25oC durante una noche. A continuación se
trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico y se agita a 25oC durante 30 min más. Luego
20 se recoge el precipitado resultante por filtración y se lava
con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y con éter de
dietilo, obteniéndose el {2-[3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-ureido]-etil}-carbamato de tert-butilo (170 mg,
36,8%) en forma de sólido rosa; EM-LR del C14H20N6O4S (M+H)+ a
25 m/z = 369.
Oimagen5
O imagen5
O
N H
N
NH
H
N imagen5
N imagen5
CF3
S
N
N
S
N
HN
O
HO
O
Se trata una solución de {2-[3-(7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-ureido]-etil}-carbamato de tert-butilo (170
5 mg, 0,46 mmoles) con ácido trifluoracético (80 µl, 0,57
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25oC durante 1 h.
Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se tritura con
éter de dietilo, se recoge por filtración y se seca con
vacío. Se trata a 25ºC una porción de la sal del ácido
10 trifluoracético resultante de la (7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-amino-pirrolidina-1carboxílico (88 mg, 0,23 mmoles) en cloruro de metileno con
cloruro de 4-fluor-3-(trifluormetil)benzoílo (70 ml, 0,46
mmoles). Se agita la solución resultante a 25oC durante una
15 noche. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, elución de gradiente de una mezcla 3:1 de
acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo) se
obtiene la 4-fluor-N-{2-[3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin2-il)-ureido]-etil}-3-trifluormetil-benzamida (25 mg, 11,8%)
20 en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el
C17H14F4N6O3S (M+H)+ = 459,0857; hallado = 459,0862.
Ejemplo 91
Síntesis de la 1-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilami
no)-etil]-3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-urea
F imagen5
OF
F
N
H
N
HO
N imagen5
F + H
H
F
F
SNimagen5
N
F
O
NH2
A una solución de la sal del ácido trifluoracético de
la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 35 amino-pirrolidina-1-carboxílico (176 mg, 0,46 mmoles) en
metanol (6 ml) se le añaden a 25ºC el 4-fluor-3-(trifluormetil)-benzaldehído (90 mg, 0,46 mmoles) y el triacetoxiborhidruro sódico (293 mg, 1,38 mmoles). Se agita la solución
resultante a 25oC durante una noche. A continuación se trata
10 la mezcla reaccionante con trietilamina (200 ml, 1,44 mmoles)
y se agita durante 24 h más. Luego se concentra la mezcla
reaccionante con vacío. Por cromatografía flash (gel de
sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente 95/5
cloruro de metileno/metanol) se obtiene la 1-[2-(4-fluor-3
15 trifluormetil-bencilamino)-etil]-3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-urea (37 mg, 18%); EM-ES-HR m/e calculado
para el C17H16F4N6O2S (M+H)+ = 445,1065; hallado = 445,1065.
Ejemplo 92
Síntesis de la 3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2il)-1-metil-1-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]urea
O imagen5
CF3 imagen5
N H
5 Paso 1: se trata una mezcla de la sal clorhidrato de la
metilamina (380 mg, 5,57 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml)
con N,N-diisopropiletilamina (1,44 g, 11,15 mmoles) y 3-(2bromoetoxi)benzotrifluoruro (300 mg, 1,11 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a reflujo durante 2 d.
10 A continuación se interrumpe la reacción por adición de agua.
Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la
fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se
concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice
15 60 de Merck, 230-400 mesh, 95/5 cloruro de metileno/metanol)
se obtiene la metil-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-amina
(110 mg, 45%) en forma de sólido amarillo. El espectro RMN
obtenido de la muestra es compatible con la estructura del
compuesto.
Cl NH
20
Paso 2: se trata lentamente a 25ºC una mezcla de
trifosgeno (750 mg, 2,51 mmoles) y cloruro de metileno (10
ml) en atmósfera de nitrógeno con piridina (400 mg, 5,00
moles) y después se le añade lentamente una solución de
25 metil-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]amina (110 mg, 0,50
mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) desde un embuto de
decantación. Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante
una noche. Seguidamente se lava la mezcla reaccionante con
una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y una solución
5 acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato
magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose
el cloruro de metil-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]amina-1carbonilo (0,90 g, 64%) en forma de aceite amarillo dorado.
HNH2+Cl N N
SN S NN O
10 Paso 3: se trata a 25ºC en atmósfera de nitrógeno una
mezcla de 7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (60 mg,
0,30 mmoles) y tetrahidrofurano (6 ml) con hidruro sódico (20
mg, 0,40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 65ºC
durante 30 min. Después se trata la mezcla reaccionante con
15 N,N-diisopropiletilamina (130 mg, 1,00 mmoles) y cloruro de
metil-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]amina-1-carbonilo (90
mg, 0,32 mmoles). Se agita la mezcla a 65ºC durante una
noche. Seguidamente se concentra la mezcla reaccionante con
vacío, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo.
20 Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 2N de ácido
clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico,
se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con
vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck,
230-400 mesh, 95/5 cloruro de metileno/ metanol) se obtiene
25 la 3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-1-metil-1-[2-(3
trifluormetil-fenoxi)-etil]urea (40 mg, 28%) en forma de
sólido ligeramente marrón; EM-LR del C17H16F3N5O3S (M+H)+ a m/z
= 427. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible
con la estructura del compuesto.
Ejemplo 93
Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-il)
amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperi
dina-1-carboxílico
10 Paso 1: a una mezcla de 4-metoxi-3-nitropiridina (5,0
g, 32,44 mmoles) y etanol (100 ml) se le añade un catalizador
de paladio al 10 % sobre carbón (200 mg). Se mantiene la
mezcla resultante en agitación con presión de hidrógeno (50
psi) a temperatura ambiente durante 6 h. Por CCF (acetato de
15 etilo al 50% en hexano) se constata que se ha consumido
completamente el material de partida. Por filtración a través
de Celite para separar el catalizador y concentración se
obtiene la 3-amino-4-metoxipiridina (4,0 g, 32,44 mmoles,
rendimiento: 100 %) en forma de aceite rojo oscuro.
NH2
N NCl
20
Paso 2: a una mezcla agitada con varilla magnética de
3-amino-4-metoxipiridina (4,45 g, 35,89 mmoles) y HCl 12N (25
ml) enfriada en un baño de hielo se le añade peróxido de
hidrógeno (5,3 g, 46,65 mmoles, solución al 30%). Se deja
calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente y se agita durante 1 h. Por CCF (acetato de etilo al
50% en hexano) se constata que el material de partida se ha
5 consumido por completo. Se vierte la mezcla reaccionante
lentamente sobre una solución saturada de bicarbonato sódico
(400 ml) para neutralizarla y se extrae con acetato de etilo.
Se lavan las fases orgánicas resultantes con una solución
saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico.
10 Por filtración y concentración se obtiene la 3-amino-2-cloro4 metoxipiridina (4,56 g, 28,77 mmoles, rendimiento: 80 %) en
forma de sólido anaranjado.
H H
Nimagen5
NN+Cl N OH
N Cl
S O
N Cl
CF3
Paso 3: a una mezcla agitada con varilla magnética de
15 cloruro de 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1carbonilo (465 mg, 1,51 mmoles) y acetona (15 ml) se le añade
el tiocianato amónico (105 mg, 1,39 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min. Se le añade la
3-amino-2-cloro-4 metoxipiridina (200 mg, 1,26 mmoles) y se
20 continúa la agitación a reflujo durante una noche. Por CCF
(acetato de etilo al 50 % en hexano) se constata que el
material de partida se ha consumido por completo. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la fase acuosa
con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas resultan
tes con HCl 2N (2X) y una solución saturada de cloruro sódico
y se secan con sulfato magnésico. Por purificación mediante
cromatografía flash se obtiene la 1-(2-cloro-4-metoxi-piridin-3-il)-3-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1
5 carbonil]-tiourea (100 mg, 0,20 mmoles, rendimiento: 16 %) en
forma de sólido ligeramente amarillo. (EM-LR del
C20H20ClF3N4O3S (M+H)+ a m/z = 488. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
H H Nimagen5
Nimagen5
NN H imagen5
OH N imagen5
S O S N CF3N
N Cl O
10
Paso 4: a una mezcla agitada con varilla magnética de
la 1-(2-cloro-4-metoxi-piridin-3-il)-3-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1-carbonil]-tiourea (100 mg, 0,20
mmoles) y THF (10 ml) se le añade hidruro sódico (10 mg, 0,25
15 mmoles, dispersión al 60 % en aceite mineral). Se agita la
mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Por CCF
(acetato de etilo al 80 % en hexano) se constata que el
material de partida se ha consumido por completo. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la fase acuosa
20 con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas resultantes con HCl 2N (2X) y una solución saturada de cloruro
sódico y se secan con sulfato magnésico. Por purificación
mediante cromatografía flash se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[325 (trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico (20 mg, 0,04
mmoles, rendimiento: 22 %) en forma de sólido ligeramente
amarillo. (EM-LR del C20H19F3N4O3S (M+H)+ a m/z = 452.
Ejemplo 94
O imagen5
F
F
Nimagen5
Nimagen5
N
N
H
NH
NO
S
N
N
F
N
H
F
S
NF
5
Se trata una mezcla de 8-trifluor-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (30 mg, 0,15 mmoles, RO4993861-000) en acetonitrilo (5 ml) con (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)carbamato de fenilo (45 mg, 0,15 mmoles). Se agita la mezcla
10 a reflujo durante 2 h. A continuación se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo.
Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se
15 concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice
60 de Merck, 230-400 mesh, 98/2 cloruro de metileno/ metanol)
se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida
del ácido 8-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2carboxílico (23 mg, 38%) en forma de sólido ligeramente
20 marrón. EM-LR del C17H14F3N5O2S (M+H)+ a m/z = 409. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
25
Ejemplo 95
NO
Oimagen5
N
N
Nimagen5
N
+
N
N
S
N
F
N
F
H
S
N F
F
F
Se trata una mezcla de 6-trifluor-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg, 0,25 mmoles) y acetonitrilo (10 ml) con
5 (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-carbamato de fenilo
745 mg, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla a reflujo durante
2h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica
10 con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca
con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío.
Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400
mesh, 98/2 cloruro de metileno/metanol) se obtiene la (7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 6
15 trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (15
mg, 15%) en forma de sólido blanco. EM-LR del C17H14F3N5O2S
(M+H)+ a m/z = 409. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 96
20 Síntesis del (3-cloro-fenil)-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-il]-acetato de metilo
Br
Cl imagen5
Cl imagen5
COOCH3
COOCH3
Paso 1: se mantiene en ebullición a reflujo durante
tres días una mezcla de (3-cloro-fenil)-acetato de metilo
(2,0 g, 10,8 mmoles), N-bromosuccinimida (1,95 g, 11,0
5 mmoles) y 3 gotas de ácido bromhídrico (solución al 48 %) y
cloroformo (100 ml). Se añaden cantidades adicionales de Nbromosuccinimida y de ácido bromhídrico para conseguir que se
complete la reacción. Se concentra la mezcla reaccionante a
sequedad, se recoge en cloruro de metileno y se introduce en
10 una columna de gel de sílice. Por elución con acetato de
etilo al 10% en hexanos se obtiene el bromo-(3-cloro-fenil)acetato de metilo (1,95 g, rendimiento: 69 %) en forma de
aceite incoloro. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
Br
O imagen5
Oimagen5
N imagen5
imagen5
imagen5
NH
N
Cl
N
Nimagen5
imagen5
N
N
COOCH3
N
N
N
H+
SN
H
S
Cl
N
15
Paso 2: se agita a temperatura ambiente durante 30
minutos una mezcla de la sal trifluoracetato de la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido piperazina-1carboxílico (1,56 g, 3,82 mmoles), diisopropiletilamina (2,7
20 ml, 15,5 mmoles) y N,N-dimetilformamida (15 ml). A esta
mezcla se le añade carbonato potásico (0,8 g, 5,8 mmoles) y
bromo-(3-cloro-fenil)-acetato de metilo (1,0 g, 3,8 mmoles) y
se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
una noche. Por filtración y concentración se obtiene un
sólido, que se disuelve en metanol y se absorben en 2 g de gel de sílice. Se introduce el gel de sílice en una columna Isco de 120 g se eluye empleando metanol del 0 • 5% en cloruro de metileno, obteniéndose el (3-cloro-fenil)-[4-(7
5 metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1il]-acetato de metilo en forma de polvo blanco; EM-LR del
C20H21ClN6O4S (M+H)+ a m/z = 477. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 97
10 (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido
4-[1-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-piperazina-1-carboxílico
A una mezcla de (3-cloro-fenil)-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-il]-acetato de
15 metilo (100 mg, 0,21 mmoles) y tetrahidrofurano (3 ml) se le
añade a 0oC el hidruro de litio y aluminio (25 mg, 0,66
mmoles). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se
agita durante dos horas. El análisis EM-LC indica que existe
una mezcla de material de partida y producto. Se separa la
20 mezcla en condiciones de Feiser y se purifica el producto en
bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose la (7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[1-(3-cloro
fenil)-2-hidroxi-etil]-piperazina-1-carboxílico en forma de
polvo blanco; EM-LR del C19H21ClN6O3S (M+H)+ a m/z = 449. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Ejemplo 98
(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido
4-[2-metoxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-piperazina-1
carboxílico
F3C imagen5
F3CCOOCH3 COOCH3
Paso 1: se mantiene en ebullición a reflujo durante dos
10 días una mezcla de (3-trifluormetil-fenil)-acetato de metilo
(6,0 g, 25,9 mmoles), N-bromosuccinimida (9,2 g, 51,7
mmoles), unas gotas de ácido bromhídrico (solución al 48%) y
cloroformo (250 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a
sequedad, se recoge en cloruro de metileno y se introduce en
15 una columna de gel de sílice. Por elución con acetato de
etilo al 5% en hexanos se obtiene el bromo-(3-trifluormetilfenil)-acetato de metilo (3,0 g, rendimiento: 39 %) en forma
de aceite incoloro. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
F3C
COOCH3
+
NH
N
CF3
COOCH3
Paso 2: se agita a temperatura ambiente durante una
noche una mezcla del piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
(1,80 g, 9,68 mmoles), carbonato potásico (2,0 g, 14,5
mmoles), bromo-(3-trifluormetil-fenil)-acetato de metilo (3,0
g, 9,65 mmoles) y N,N-dimetilformamida (40 ml). Por concentración se obtiene un material en bruto que se reparte entre
cloruro de metileno y agua. Se seca la fase orgánica con
5 sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose un aceite. Se
introduce el aceite en bruto resultante en una columna Isco
de 120 g y se eluye con acetato de etilo al 20% en hexanos,
obteniéndose el 4-[etoxicarbonil-(3-trifluormetil-fenil)metil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (3,0 g,
10 rendimiento: 74 %) en forma de aceite incoloro. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
N NCF3 CF3
COOCH3 OH
Paso 3: a una solución de 4-[etoxicarbonil-(3
15 trifluormetil-fenil)-metil]-piperazina-1-carboxilato de tertbutilo (2,10 g, 5,05 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se
le añade por goteo a 0oC el hidruro de litio y aluminio (LAH,
1M en tetrahidrofurano, 7,57 ml, 7,57 mmoles). Se agita la
mezcla a 0oC durante dos horas. Se elimina el exceso de LAH
20 con acetato de etilo y se agita la mezcla con sulfato sódico
decahidratado durante 10 minutos. Se filtra la suspensión y
se reparte el líquido filtrado entre acetato de etilo y agua.
Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene un material en bruto, que se
25 introduce en una columna de gel de sílice. Por elución con
- acetato
- de etilo al 40% en hexanos se obtiene el 4-[2
- hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-piperazina-1
- carboxilato
- de tert-butilo (1,4 g, rendimiento: 74 %) en
- forma
- de aceite incoloro. El espectro RMN obtenido de la
- 5
- muestra es compatible con la estructura del compuesto.
N NCF3
CF3 OH
O
Paso 4: a una mezcla de 4-[2-hidroxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (200
mg, 0,53 mmoles), tetrahidrofurano (5 ml) y N,N-dimetilfor
10 mamida (5 ml) se le añaden a 0oC el hidruro sódico (al 60 %
en aceite mineral, 70 mg, 1,75 mmoles) y después el
yodometano (230 mg, 1,62 mmoles). Se agita la mezcla a 0oC
durante tres horas. Se interrumpe la reacción con una
solución acuosa saturada de cloruro amónico y se reparte la
15 mezcla entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se
obtiene un aceite en bruto, que se introduce en una columna
de gel de sílice. Por elución con acetato de etilo al 50% en
hexanos se obtiene el 4-[2-metoxi-1-(3-trifluormetil-fenil)
20 etil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (190 mg,
rendimiento: 92 %) en forma de aceite incoloro. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
CF3 O CF3
O
Paso 5: se agita a temperatura ambiente durante una
hora una mezcla de 4-[2-metoxi-1-(3-trifluormetil-fenil)etil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0,387
5 mmoles) en ácido trifluoracético solo (3 ml). Se concentra la
mezcla a sequedad y con bomba de alto vacío, obteniéndose el
trifluoracetato de la 1-[2-metoxi-1-(3-trifluormetil-fenil)etil]-piperazina en forma de aceite. Se utiliza este material
en el paso siguiente sin más purificación.
CF3COOH imagen5
O O imagen5
imagen5
O imagen5
OOimagen5
O imagen5
HNimagen5
NN Nimagen5
imagen5
NNN N N
+
CF3
NHSN H CF3SNO
10
Paso 6: se calienta a 70ºC durante diez minutos una
mezcla del trifluoracetato de la 1-[2-metoxi-1-(3-trifluor
metil-fenil)-etil]-piperazina (160 mg, 0,40 mmoles), diiso
15 propiletilamina (0,35 ml, 2,0 mmoles) y acetonitrilo (10 ml).
Se enfría la solución anterior a temperatura ambiente y se le
añade el (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-carbamato de
fenilo (120 mg, 0,40 mmoles). Se agita la mezcla a reflujo
durante tres horas. Por análisis EM-LC se constata que el
20 material de partida se ha consumido por completo. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el material en
bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose la (7-metoxi
tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[2-metoxi-1(3-trifluormetil-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico (81
mg, rendimiento: 41 %) en forma de polvo blanco. EM-LR del
C21H23F3N6O3S (M+H)+ a m/z = 497. El espectro RMN obtenido de
5 la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 99
(7-metoxi-5-metilsulfanil-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2
il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico
+
N
N
10
Paso1: durante 1 h se añade a 0ºC la 4,6-dihidroxi-2metiltiopirimidina (10,0 g, 63,22 mmoles) sobre ácido nítrico
fumante (30 ml). Se agita la solución roja a 0ºC durante 1 h
más y después se vierte sobre hielo, obteniéndose un sólido
15 ligeramente marrón, que se filtra y se lava con agua y éter
de dietilo. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 4,6dihidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina (9,30 g, 72%) en forma
de sólido ligeramente marrón. EM-LR del C5H5N3O4S (M+H)+ a m/z
= 203. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible
20 con la estructura del compuesto.
+ +
N
ON
S NCl
Paso 2: se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h
una mezcla de 4,6-dihidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina
(9,30 g, 45,81 mmoles), oxicloruro de fósforo (40 ml) y
dietilanilina (12 ml). Después de una concentración parcial
5 por evaporación se vierte el líquido sobre hielo, obteniéndose un sólido marrón que se filtra y se lava con agua. se
seca el sólido con vacío, obteniéndose la 4,6-dicloro-2metiltio-5-nitropirimidina (10,5 g, 95%) en forma de sólido
marrón. EM-LR del C5H3Cl2N3O2S (M+H)+ a m/z = 240. El espectro
10 RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
+ +
N N
NO NO S NCl
S NCl
Paso 3: se trata una mezcla de 4,6-dicloro-2-metiltio5-nitropirimidina (5,25 g, 21,88 mmoles) y metanol (40 ml)
15 con metóxido sódico (1,3 g, 24,06 mmoles). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación se vierte
la mezcla reaccionante sobre hielo, obteniéndose un sólido
marrón que se filtra y se lava con agua. Se seca el sólido
con vacío, obteniéndose la 4-cloro-6-metoxi-2-metiltio-5
20 nitropirimidina (4,40 g, 85%) en forma de sólido marrón. EMLR del C6H6Cl1N3O3S (M+H)+ a m/z = 235. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
+
+
N
N
NO
NO
S NCl
S N SCN
Paso 4: se trata una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-2metiltio-5-nitropirimidina (4,40 g, 18,68 mmoles) y ácido
acético (30 ml) con tiocianato amónico (2,84 g, 37,37
5 mmoles). Se agita la mezcla a 85ºC durante 6 h. Después de
una evaporación parcial se vierte el líquido sobre hielo,
obteniéndose un sólido marrón que se filtra y se lava con
agua. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 4-metoxi2-metiltio-5-nitro-6-tiocianato-pirimidina (2,20 g, 46%) en
10 forma de sólido marrón. EM-LR del C7H6N4O3S2 (M+H)+ a m/z =
258. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con
la estructura del compuesto.
+
N
O N
N
NH2
S
S NSCN SN
Paso 5: se enfría con un baño de agua-hielo una mezcla
15 de 4-metoxi-2-metiltio-5-nitro-6-tiocianato-pirimidina (2,20
g, 8,53 mmoles) en ácido acético (30 ml) y se le añade en
porciones hierro en polvo (1,43 g, 25,58 mmoles). Una vez
finalizada la adición se agita la mezcla a 60ºC durante 4 h.
Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se
20 filtra y se vierte sobre hielo, obteniéndose un sólido
ligeramente marrón, que se filtra y se lava con agua y éter
de dietilo. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 7metoxi-5-metilsulfanil-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina
(1,60 g, 82%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM-LR
5 del C7H8N4OS2 (M+H)+ a m/z = 228. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Cl N imagen5
OH
N NNH2 +
F
F FF
F F
Paso 6: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25ºC una
10 mezcla agitada con varilla magnética de la 7-metoxi-5metilsulfanil-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilamina (500 mg, 2,19
mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml) con hidruro sódico (suspensión al 60 % en aceite mineral, 265 mg, 6,58 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 1 h. A continua
15 ción se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
y se trata con N,N-diisopropiletilamina (850 mg, 6,58 mmoles)
y cloruro de 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina1-carbonilo (810 mg, 2,63 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 3 d. Luego se
20 concentra la mezcla reaccionante con vacío, se vierte sobre
agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh,
98:2 cloruro de metileno/metanol) se obtiene la (7-metoxi-5metilsulfanil-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido
4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico
5 (375 mg, 34%) en forma de sólido rojo. EM-LR del C20H20F3N5O3S2
(M+H)+ a m/z = 499. El espectro RMN obtenido de la muestra es
compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 100
(5-hidroxi-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida
10 del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1carboxílico
O imagen5
Oimagen5
N
N
N N
NN S
S
F
F
F
F F
F
Paso 1: se enfría con un baño de agua-hielo una mezcla
agitada con varilla magnética de la (7-metoxi-5-metilsul15 fanil-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del 4-hidroxi-4-[3(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico (375 mg, 0,75
mmoles) y metanol (20 ml) y se trata con tungstato sódico
dihidratado (135 mg, 0,04 mmoles) y después con peróxido de
hidrógeno (solución al 30%, 10 ml). Se calienta la mezcla
20 reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 2 h.
Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con
cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato
magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose
la (5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico (251 mg, 63%) en forma de sólido rojo. EMLR del C20H20F3N5O5S2 (M+H)+ a m/z = 499. El espectro RMN obte
5 nido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
N
N
N N
N
N
S
N N
O O
S
HO N F
F FF
F F
Paso 2: se trata una mezcla agitada con varilla
magnética de la (5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo[5,410 d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico (250 mg, 0,47 mmoles), THF
(10 ml) y agua (5 ml) con una solución acuosa 2N de KOH (0,5
ml, 0,94 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 75ºC
durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
15 ambiente, se vierte sobre agua y se extrae con cloruro de
metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se
filtra y se concentra con vacío, obteniéndose la (5-hidroxi7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4
20 hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico
(32 mg, 15%) en forma de sólido blanco. EM-LR del
C19H18F3N5O4S2 (M+H)+ a m/z = 469. El espectro RMN obtenido de
la muestra es compatible con la estructura del compuesto.
Ejemplo 101
(7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido
3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico
O imagen5
O
N
+Cl N
NNimagen5
NO
H
N Cl
S NOimagen5
H
N
H
5
Paso 1: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25ºC una
mezcla agitada con varilla magnética del (1-clorocarbonilpirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo (820 mg, 3,30
mmoles) y acetona (15 ml) con tiocianato amónico (240 mg,
10 3,15 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo
durante 30 min. A continuación se trata la mezcla reaccionan-
te con 3-amino-2-cloro-4-metoxipiridina (440 mg, 2,78
mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a
reflujo durante una noche. Después se concentra la mezcla
15 reaccionante con vacío, se vierte sobre agua y se extrae con
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa 2N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada
de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y
se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de
20 sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98:2 cloruro de metileno/
metanol) se obtiene el [1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2ilcarbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de tert-butilo (160
mg, 15%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-LR del
C17H23N5O4S (M+H)+ a m/z = 393. El espectro RMN obtenido de la
25 muestra es compatible con la estructura del compuesto.
O imagen5
Oimagen5
TFA
NN imagen5
NNimagen5
H
S NO imagen5
S H NH2
N
N
H
Paso 2: se agita a 25ºC durante 30 min una mezcla de
[1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-pirrolidin3-il]-carbamato de tert-butilo (160 mg, 0,41 mmoles), ácido
5 trifluoracético (6 ml) y cloruro de metileno (6 ml). A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un aceite rojo. Se tritura el aceite con éter,
obteniéndose la sal del ácido trifluoracético de la (7metoxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-il)-amida del ácido 3-amino
10 pirrolidina-1-carboxílico (160 mg, 99%) en forma de sólido
ligeramente marrón.
O imagen5
O imagen5
H
TFA
F
NN imagen5
NNimagen5
H NH2+ F
H
S
SN
N
N
F
H
F
F
F
F
Paso 3: se trata una suspensión de la sal del ácido
trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-il)15 amida del ácido 3-amino-pirrolidina-1-carboxílico (160 mg,
0,39 mmoles) en metanol con N,N-diisopropiletilamina (0,28
ml, 1,57 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25oC
durante 30 min. Después se elimina el metanol con vacío. Se
añaden al matraz el 4-fluor-3-(trifluormetil)benzaldehído
20 (0,08 ml, 0,59 mmoles) y tolueno y se agita la mezcla
resultante a 60oC durante 1 h y luego se concentra con vacío.
Se repite este procedimiento hasta que la mezcla reaccionante
sea homogénea cuando se disuelve en tolueno. Después de una
concentración final para eliminar el tolueno, se diluye la
mezcla reaccionante con dicloroetano (15 ml) y se trata con
ácido acético (94 mg) y triacetoxiborhidruro sódico (250 mg,
1,18 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante resultante
5 en agitación a 25oC durante una noche. Luego se vierte la
mezcla reaccionante sobre NaOH 1N y se extrae con cloruro de
metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico,
se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash
10 (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98:2 cloruro de
metileno/metanol) se obtiene un aceite incoloro. Se disuelve
el aceite en éter de dietilo y se concentra con vacío,
obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida
del ácido 3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)
15 pirrolidina-1-carboxílico (19 mg, 25%) en forma de sólido
blanco. EM-LR del C20H19F4N5O2S (M+H)+ a m/z = 469. El espectro
RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura
del compuesto.
Ejemplo 102
20 (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido
4-(3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico
HN imagen5
imagen5
N
Cl N N
F
F
F
F
F
F
Paso 1: en atmósfera de nitrógeno se trata lentamente
una mezcla agitada con varilla magnética de trifosgeno (365
mg, 1,23 mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml) con piridina (485
mg, 6,15 mmoles) añadida con una jeringuilla. Se trata la
solución blanca resultante con una solución de la 1-(3trifluormetil-bencil) piperazina (1,0 g, 4,10 mmoles) en
5 tetrahidrofurano (10 ml) añadida desde un embudo de decantación durante 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a 25oC
durante una noche. A continuación se filtra la mezcla reaccionante para separar los sólidos. Se concentra el líquido
filtrado con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60
10 de Merck, 230-400 mesh, 60:40 hexanos/acetato de etilo) se
obtiene el cloruro de 4-(3-trifluormetil-bencil)-piperazina1-carbonilo (350 mg, 28%) en forma de aceite transparente. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
O imagen5
imagen5
O
N+Cl N N
NN imagen5
imagen5
N imagen5
HS
N Cl
N
F
F
F F
F
Fimagen5
15
Paso 2: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25ºC una
mezcla agitada con varilla magnética del cloruro de 4-(3trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carbonilo (500 mg, 1,630
20 mmoles) y acetona (20 ml) con tiocianato amónico (115 mg,
1,49 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo
durante 30 min. Luego se trata la mezcla reaccionante con 3amino-2-cloro-4 metoxipiridina (215 mg, 1,34 mmoles). Se
mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante una noche. Seguidamente se concentra la mezcla
reaccionante con vacío, se vierte sobre agua y se extrae con
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato
magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por
cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh,
75:25 hexanos/acetato de etilo) se obtiene la (7-metoxitiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido 4-(3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico (35 mg, 15%) en forma de
sólido blanco. EM-LR del C20H20F3N5O2S (M+H)+ a m/z = 451. El
espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la
estructura del compuesto.
Ejemplo 103
Actividad inhibidora de la producción de AMP cíclico
inducida por NECA en células CHO.K1 que expresan al receptor
de la adenosina A2B humana.
Para este ensayos se emplean células de ovario de
hámster chino (CHO.K1) transfectadas de modo establemente con
el cDNA 4b de receptor de adenosina A2B humana. Se cultivan
las células en una atmósfera de 5% de CO2/95% de O2 a 37 °C
en un medio DMEM y D-MEM/F-12 (mezcla 1:1) (Invitrogen, Grand
Island, NY) con un 10% de suero fetal bovino (Invitrogen,
Grand Island, NY), 100 U/ml de penicilina (Invitrogen, Grand
Island, NY), 100 U/ml de estreptomicina (Invitrogen, Grand
Island, NY), 1 mg/ml de G418 (Invitrogen, Grand Island NY) y
0,2mg/ml de higromicina B (Invitrogen, Carlsbad, CA). Los
cultivos experimentales se mantienen durante una noche en
forma de monocapa en placas de cultivo de tejidos de 384
hoyos (0,06 ml/hoyo -7500 células/hoyo). Cada hoyo se lava
una vez con 0,1 ml de tampón de Krebs. A cada hoyo se le
añaden 50 µl de tampón de Krebs que contienen 100 µM del
inhibidor de fosfodiesterasa, la 4-(3-butoxi-4-metoxibencil)5 2-imidazolidinona, 100 nM de NECA (Sigma-Aldrich, St. Louis,
MO), 0,02% BSA fracción V (Roche Biochemicals) y el compuesto
a ensayar (en una concentración apropiada). La concentración
final del DMSO es del 1,1%. Después de una incubación de 3045 min se vacían los hoyos y se golpean suavemente sobre un
10 papel secante para quitar la solución residual. Para el
lisado de las células adheridas se emplea el kit llamado
HitHunterTM cAMP Assay Kit de la empresa DiscoverX (Fremont,
CA) y también para la medición de las concentraciones de
cAMP. Los compuestos de los ejemplos 1-102 presentan valores
15 de IC50 comprendidos entre concentraciones 1 nanomolar y 10
micromolar, con preferencia entre 1 nanomolar y 1 micromolar.
Los ejemplos representativos específicos se recogen en la
siguiente tabla I.
Tabla I
- compuesto del ejemplo
- IC50 (µM)
- 1
- 0,005
- 10
- 0,030
- 16
- 0,197
- 27
- 1,560
- 31
- 0,009
- 48
- 0,009
- 54
- 1,462
- 57
- 0,052
- compuesto del ejemplo
- IC50 (µM)
- 62
- 0,218
- 67
- 0,051
- 76
- 0,073
- 87
- 0,002
- 89
- 0,004
- 95
- 0,115
Ejemplo A
Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas
recubiertas de película que contengan los siguientes ingre
- dientes:
- Ingredientes
- por tableta
- núcleo:
- compuesto de la fórmula (I)
- 10,0 mg 200,0 mg
- celulosa microcristalina
- 23,5 mg 43,5 mg
- lactosa hidratada
- 60,0 mg 70,0 mg
- Povidona K30
- 12,5 mg 15,0 mg
- almidón-glicolato sódico
- 12,5 mg 17,0 mg
- estearato magnésico
- 1,5 mg 4,5 mg
- (peso del núcleo)
- 120,0 mg 350,0 mg
- capa de película:
- hidroxipropil-metil-celulosa
- 3,5 mg 7,0 mg
- polietilenglicol 6000
- 0,8 mg 1,6 mg
- talco
- 1,3 mg 2,6 mg
- óxido de hierro (amarillo)
- 0,8 mg 1,6 mg
- dióxido de titanio
- 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una
solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el
granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico
5 y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién
descrita.
Ejemplo B
10 Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas
que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes por cápsula
compuesto de la fórmula (I) 25,0 mg
lactosa 150,0 mg
almidón de maíz 20,0 mg
talco 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en
cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
15 Las soluciones inyectables pueden tener la composición
siguiente:
compuesto de la fórmula (I) 3,0 mg
polietilenglicol 400 150,0 mg
ácido acético, cantidad suficiente hasta pH = 5,0
agua para soluciones inyectables, hasta 1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de
polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a
1,0 ml por adición de la cantidad restante del agua. Se
filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso
apropiado y se esteriliza.
5 Ejemplo D
Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas
de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes.
Contenido de la cápsula
compuesto de la fórmula (I) 5,0 mg
cera amarilla 8,0 mg
aceite de soja hidrogenado 8,0 mg
aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34,0 mg
aceite de soja 110,0 mg
peso del contenido de la cápsula 165,0 mg
cápsula de gelatina
gelatina 75,0 mg
glicerina 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg
(materia seca)
dióxido de titanio 0,4 mg
óxido de hierro amarillo 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida
de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas
10 de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los
procedimientos usuales.
Ejemplo E
De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que
contengan los ingredientes siguientes:
compuesto de la fórmula (I) 50,0 mg
lactosa, polvo fino 1015,0 mg
celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
carboximetil-celulosa sódica 14,0 mg
polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
estearato magnésico 10,0 mg
aditivos saborizantes 1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la ce
5 lulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se
mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos
saborizantes y se envasa en bolsitas.
-.
10
Claims (16)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula IR15 en la que X es C o N, R1 es alcoxi C1-4, R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3,10 R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, o aroilamino, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fór15 mulaen la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado20 de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,
imagen1 imagen2 ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo5 y (alquilo inferior)carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmulaimagen3 R3NR410 en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo, uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está susti15 tuido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, 20 aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos 25 forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzofusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o trisustituido, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en posición 5 o un 2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctano sustituido en posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo,o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo que contiene un máximo de seis átomos de carbono. - 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmulaen la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado5 de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no10 aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo, o15 R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmulaen la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un20 metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por
imagen2 imagen4 arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo. - 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el queR3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido.
-
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está espiro- fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido, y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior.
-
- 5.
- El compuesto de la reivindicación 3 en los que el anillo heterocíclico formado con R3 y R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
-
- 6.
- Los compuestos de la reivindicación 9, que tienen la fórmula:
imagen5 R1en la que R5 es arilo, aralquilo, aroílo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, arilaminoalquilo, arilhidroximetilalquilo, arilalcoxi5 metilalquilo, arilcarboximetilalquilo o aroilaminoalquilo. - 7. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
imagen6 R1 Nimagen6 XHimagen6 R6Nimagen6 S Nimagen6 imagen6 R7R2NR8O, en la que uno de R6-R8 es CH2, uno de R6-R8 es CH2 o CH(OH) y 10 uno de R6-R8 es un metileno que tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes: uno aromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y 15 aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo. - 8. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la 20 fórmula
imagen6 R1 Nimagen6 XHimagen6 R9Nimagen6 SNimagen6 R2 NR10Oen la que uno de R9 y R10 es CH2 y el otro es un metileno quetiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes: unoaromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático5 se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo,ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo,ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente noaromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino,carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)10 carbamoílo. - 9. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula
imagen7 en la que 15 R11 es arilo, aroílo, ariloxi o arilsulfonilo y n es 1-4. - 10. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
imagen6 imagen6 R1R12Nimagen6 XHNNSNR2NOOimagen8 imagen9 en la que Z es carbono o nitrógeno y R12 es fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido. - 11. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene 5 la fórmulaR1en la que R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior y R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferioro alquilsulfonilo inferior.10 12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
imagen6 R1imagen6 R15Nimagen6 HXimagen6 NNimagen6 N R2 SN Oen la que R15 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,15 ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo. - 13. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula
imagen10 en la que R16 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroxi5 metilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo. - 14. El compuesto según la reivindicación 1, que se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(310 trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico,15 (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3ciano-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(320 metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,4-difluor-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-4-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida 4-(3-nitrobencil)-piperazina-1-carboxílico, 3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-benzoato de metilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dimetoxi-bencil)piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3difluormetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[1(3-cloro-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-fenetil-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, ácido {3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)piperazin-1-ilmetil]-fenoxi}-acético,(7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2hidroxi-3-metil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, ácido 2-hidroxi-3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-benzoico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6morfolin-4-il-piridin-3-il-metil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4bencil-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4cloro-2-metanosulfonil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,4-dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4metoxi-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3ciano-4-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[2(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-piperazina-1-carboxílico,(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridina-3-carbonil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-benzoil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-bencenosulfonil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3(trifluormetil)fenil]piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-(4trifluormetil-fenil)-morfolina-4-carboxílico, 1-[(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida] 3-tiazol-2ilamida del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico, 1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-3-(4-trifluormetoxi-bencil)-piperidina-3-carboxilato de etilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4’hidroxi-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3,4dihidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico,(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico, trifluoracetato, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxílico, 5-cloro-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)1-(metilsulfonil)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida, 1,2-dihidro-5-metoxi-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)1-metilespiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida, 1-(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxamida, 1-(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-5-cloro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4’-piperidina]-1’carboxamida, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico,(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(3trifluormetil-bencil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3bencil-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4cloro-bencenosulfonil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-bencil)-piperidina-1-carboxílico, 2-[1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperidina-4-sulfonil]-benzoato de metilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4’hidroxi-6-trifluormetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4acetilamino-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4amino-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4[(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(4cloro-bencil)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(4trifluormetil-bencil)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-[2(3-trifluormetil-fenoxi)-etilamino]-pirrolidina-1-carboxílico,(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (R)3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (R)3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (S)3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 8trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 6trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico. 4-fluor-N-{2-[3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-ureido]-etil}-3-trifluormetil-benzamida, 1-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-etil]-3-(7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-urea, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-1-metil-1-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]urea-4-[1-(3-cloro-fenil)-2-hidroxietil]-piperazina-1-carboxílico, (3-cloro-fenil)-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-il]-acetato de metilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[2metoxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico,(5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico, (5-hidroxi-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-il)-amida del ácido 4hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido 3-(4fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico.
-
- 15.
- Composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista de receptor de A2B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
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- 16.
- Antagonistas de receptor de A2B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
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- 17.
- El uso de antagonistas de receptor de A2B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes de tipo 2, retinopatía diabética, asma, enfermedades broncoespásticas y alérgicas, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y diarrea.
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