ES2350950T3 - Derivados de 4h-1,2,4-triazin-5-onas, su preparación y su utilización como receptores de la acetilcolina de tipo nicotínicos alfa 7. - Google Patents

Derivados de 4h-1,2,4-triazin-5-onas, su preparación y su utilización como receptores de la acetilcolina de tipo nicotínicos alfa 7. Download PDF

Info

Publication number
ES2350950T3
ES2350950T3 ES06755440T ES06755440T ES2350950T3 ES 2350950 T3 ES2350950 T3 ES 2350950T3 ES 06755440 T ES06755440 T ES 06755440T ES 06755440 T ES06755440 T ES 06755440T ES 2350950 T3 ES2350950 T3 ES 2350950T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
triazin
group
compound
methyl
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06755440T
Other languages
English (en)
Inventor
Arielle Genevois-Borella
Gaetan Touyer
Yannick Benedetti
Andrees Bohme
Jidong Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2350950T3 publication Critical patent/ES2350950T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuesto que responde a la formula (I) **Fórmula** en la que R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los atomos de halogeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2 ; R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4); R3 representa: - un grupo -(CH2)n-NR4R5 en el que n es igual a 2, 3 o 4 y R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4), o cicloalquilo de (C3-C7), o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el atomo de nitrogeno que les transporta, un grupo heterocicloalquilo (C3-C9 ) ; o - un grupo -(CH2)mR6 en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y R6 representa un grupo un grupo heterocicloalquilo (C3-C9) que comporta al menos un atomo de nitrogeno y esta unido al nucleo de triazina por un atomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C1-C4); o bien R2 y R3 forman conjuntamente, con el atomo de nitrogeno que les transporta, un heterocicloalquilo (C5-C9) que comprende 2 atomos de nitrogeno; con la condicion que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no representan simultaneamente un metilo ; en estado de base o de sal de adicion de acido, asi como en estado de hidrato o de solvato.

Description

La invención se refiere a derivados de triazinas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
Los compuestos de la invención son nuevos ligandos de receptores de acetilcolina de tipo nicotínico. Estos compuestos se caracterizan más particularmente porque son ligandos de receptores nicotínicos de tipo �7.
La presente invención tiene por objetivo los compuestos que responden a la fórmula (I):
imagen1
en la que
R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2 ;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4);
R3 representa:
un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que
n es igual a 2, 3 o 4 y
R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4),
o cicloalquilo (C3-C7), o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno
que los lleva, un grupo heterocicloalquilo (C3-C9 ) ; o
un grupo –(CH2)mR6 en el que
m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y
R6 representa un grupo un grupo heterocicloalquilo (C3-C9) que comporta al
menos un átomo de nitrógeno y está unido al núcleo de triazina por un átomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido por uno
o varios grupos alquilo (C1-C4),
o bien R2 y R3 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les transporta, un heterocicloalquilo C5-C9) que comprende 2 átomos de nitrógeno;
a condición de que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no representan simultáneamente un metilo.
El compuesto 3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-6-fenil-1,2,4-triazin-5(2H)-ona (Biblioteca Química; RN : 451523-47-0) se ha descrito sin ninguna propiedad farmacológica asociada.
Se excluye de la fórmula general (I) de la invención.
El documento de patente JP2002030084 divulga derivados de 1azabicicloalcano como agonistas de los receptores nicotínicos de tipo alfa 7.
El documento de patente WO03/029252 A1 describe derivados de heteroarilcarboxamidas sustituidos con azabiciclos que tienen actividad sobre los receptores de tipo alfa 7.
Los documentos Ried W. et al., Liebigs annalen der chemie, (2). 141-8, 1988; Lavergne, J.-P. et al., Bulletin de la Société Chimique de France, (11-12, PT. 2), 18278, 1976; Lalezari, I., Journal of Heterocyclic Chemistry, 13(6), 1249-51, 1976 describen la síntesis de derivados de triazinas sin ninguna propiedad farmacológica asociada.
El documento Burch, H., Journal of Medicinal Chemistry, 13(2), 288-91, 1970 describe la síntesis de derivados de triazinas ensayados por su actividad sobre el sistema urinario.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por:
(Ct-Cz) en donde t y z pueden tomar los valores de 1a 9 representa una cadena carbonada que puede tener de 1a 9 átomos de carbono ;
un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo ;
un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc ;
un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
un grupo cicloalquilo : un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;
un grupo heterocicloalquilo: un heterociclo saturado que comprende de 1 a 2 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, estando opcionalmente formando un puente, es decir comportando opcionalmente un enlace carbonado de 1 a 3 átomos de carbono entre 2 átomos del ciclo. A título de ejemplo de grupos heterocicloalquilo, se puede citar los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, perhidro-azepinilo, perhidro-1,4-oxazepinilo, perhidro-1,4-tiazepinilo, perhidro-1,4-diazepinilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo , 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, 1-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 1-aza-biciclo[3.2.2]nonanilo, 3-aza-biciclo[3.2.2]nonanilo, 1-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 3-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonanilo ;
un grupo arilo : un grupo aromático cíclico que comprende de 6 a 10 átomos de carbono. A título de ejemplo de grupos arilo, se pueden citar los grupos fenilo, naftilo, indenilo;
un grupo heteroarilo : un grupo aromático cíclico que comprende de 1 a 9 átomos de carbono, comprendido en él de 1 a 3 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno o el azufre. A título de ejemplo de grupos heteroarilo, se pueden citar los grupos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y azaindolilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :
R1 representa un grupo heteroarilo, más particularmente un furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, azaindolilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, más particularmente por uno o dos grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), cicloalquilo de (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :
R1 representa un grupo heteroarilo, más particularmente un furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, azaindolilo o arilo, más particularmente fenilo o naftilo, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos, más particularmente por uno o dos grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno, más particularmente, de flúor, y los grupos alquilo (C1-C4), más particularmente metilo, alcoxi C1-C4), más particularmente metoxi, arilo, más particularmente fenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R1 representa un grupo heteroarilo, más particularmente un furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, azaindolilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, más particularmente por uno o dos grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno, más particularmente, de flúor, y los grupos alquilo (C1-C4), más particularmente metilo, alcoxi de (C1-C4), más particularmente metoxi, arilo, más particularmente fenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R3 representa:
un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que
n es igual a 2, 3 o 4, y
R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4), más particularmente metilo o etilo, o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les transporta, un grupo heterocicloalquilo (C3-C7), más particularmente pirrolidinilo o piperidinilo; o
un grupo –(CH2)mR6 en el que
m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, más particularmente 0 o 2, y
R6 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-C7) que comporta al menos un átomo de nitrógeno y está unido al núcleo de triazina por un átomo de carbono, más particularmente pirrolidinilo o quinuclidinilo, estando opcionalmente sustituido el grupo heterocicloalquilo (C3-C7) por uno o varios grupos alquilo (C1-C4), más particularmente metilo ;
con la condición de que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no representan simultáneamente un metilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que a la vez
R1 es tal como el definido en el primer, segundo o tercer subgrupo anterior;
R2 es tal como el definido en el cuarto subgrupo anterior;
R3 es tal como el definido en el quinto subgrupo anterior.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R1 representa un grupo indolilo, estando dicho grupo indolilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, más particularmente por uno o dos grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno, más particularmente, de flúor y de cloro, y los grupos alquilo (C1-C4), más particularmente metilo, alcoxi (C1-C4), más particularmente metoxi, cicloalquilo de (C3-C7), más particularmente ciclohexilo, arilo, más particularmente fenilo, -NH2, -NO2; y/o
R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o
R3 representa:
un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que
n es igual a 2, 3 o 4, y
R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4), más particularmente metilo o etilo, o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les transporta, un grupo heterocicloalquilo (C3-C7), más particularmente pirrolidinilo o piperidinilo; o
un grupo –(CH2)mR6 en el que
m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, más particularmente 0 o 2, y
R6 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-C7), más particularmente pirrolidinilo o quinuclidinilo, estando el grupo heterocicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C1-C4), más particularmente metilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se pueden citar
principalmente los compuestos siguientes: -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-12,4-triazin-5-ona -3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona) -6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona) -6-(naft-1-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il)3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-4-flúor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona. Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar
según los procedimientos ilustrados por los esquemas siguientes. Un primer método de preparación de los compuestos de fórmula general (I) se
ilustra en el esquema 1. Según este método, el compuesto de fórmula general (II), en el que R1 es tal
como el definido en la fórmula general (I), se condensa en caliente con
tiosemicarbazida en presencia de agua y en medio ácido concentrado, para obtener el
compuesto de fórmula general (III).
El compuesto de fórmula general (III) se cicla a continuación en caliente y en medio básico, por ejemplo en presencia de hidróxido de sodio, para formar el compuesto de fórmula general (IV).
El compuesto de fórmula general (V) se obtiene a continuación por metilación
5 del compuesto de fórmula general (IV) en presencia de yoduro de metilo y de una base fuerte tal como el hidruro de sodio en un disolvente tal como la dimetilformamida (DMF).
Por último, el compuesto de fórmula general (I) se obtiene mediante reacción del compuesto de fórmula general (V) con una amina de fórmula general HNR2R3 (VI), 10 en la cual R2 y R3 son tales como los definidos en la fórmula general (I).
imagen2
Un segundo método de preparación de los compuestos de fórmula general (I) se ilustra en el esquema 2. Según este método, la tiosemicarbazida está en primer lugar metilada en
15 presencia de yoduro de metilo en un disolvente tal como el etanol. El producto metilado resultante a continuación se pone en presencia de una amina de fórmula general HNR2R3 (VI), en la que R2 y R3 son tales como los definidos en la fórmula general (I), en un disolvente tal como el etanol, para formar el compuesto de fórmula general (VII).
20 Por último, el compuesto de fórmula general (I) se obtiene por reacción del compuesto de fórmula general (VII) con el compuesto de fórmula general (II) , en la que R1 es tal como el definido en la fórmula general (I), en agua, calentando por ejemplo en presencia de microondas a una temperatura del orden de 140°C.
imagen3
Los compuestos de fórmula general (II) son comerciales, conocidos en la bibliografía o pueden prepararse por métodos conocidos por el especialista en la materia. Los compuestos de fórmula general (II) o los ésteres correspondientes
5 pueden sintetizarse por ejemplo por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Tetrahedron Lett., 1994, 35 (19), 3013-3016, Tetrahedron Lett., 1998, 39 (52), 9629-9630, J. Org. Chem., 2002, 67 (17), 6226-6227, Synthesis, 1998 (9), 1241-1242,
J. Heterocycl. Chem., 1997, 34 (2), 441-444, J. Heterocycl. Chem., 1997, 34 (3), 789795, Tetrahedron, 2003, 59 (7), 1083-1094, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12 (7),
10 1117-1120, Heterocycles, 1998, 49 (1), 459-464, J. Org. Chem., 1981, 46 (1), 211-213, Tetrahedron, 1196, 52 (42), 13513-13520, Tetrahedron, 1999, 55 (37), 11343-11364,
J. Org. Chem., 1987, 52 (26), 5733-5740, Adv. Synth. Catal., 2001, 343 (3), 289-298 o Tetrahedron Lett., 1983, 24 (33), 3455-3456. La transformación final del éster de un compuesto de fórmula general (II) en un compuesto de fórmula general (II) se efectúa
15 según los métodos clásicos conocidos por el especialista en la materia. Los compuestos de fórmula general (VI) son comerciales, conocidos en la bibliografía o pueden prepararse por métodos conocidos por el especialista en la materia. Los compuestos de fórmula general (VI) pueden sintetizarse por ejemplo por aplicación o adaptación de los métodos descritos en los documentos WO
20 2003018585A1, WO 2002085901A1, WO 2003029252A1, Synth. Comm., 2002, 32 (13), 1985-1995, WO 2002068420A1, EP 115933A2, J. Med. Chem., 1993, 36 (6), 683-689, Tetrahedron, 1992, 49 (2), 451-468, Hev. Chim. Acta, 1955, 38 (3), 559-570, Hev. Chim. Acta 1959, 42 (1), 67-72, J. Med. Chem., 1993, 36 (16), 2311-20, WO 2003070728A2, o J. Org. Chem., 1996, 61 (11), 3766-3772.
En los esquemas 1 y 2, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, se encuentran disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en la misma, o que son conocidos por el experto en la técnica.
5 Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
Ejemplo 1 10 6-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5ona (compuesto nº2)
imagen1
15 1.1 3-mercapto-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona A una suspensión de 15 g de ácido (1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético y de 7,8 g de tiosemicarbazida en 150 cm3 de agua se le añade 2,25 cm3 de ácido clorhídrico 12 N y la mezcla se calienta en agitación 2,5 h a 100°C. El medio de reacción se enfría en un baño de agua helada y el sólido en suspensión se filtra, se enjuaga con agua y se
20 seca al aire. Una vez recuperado el sólido amarillo obtenido (20,5 g) por 150 cm3 de agua y ajustado el pH de la solución a un pH próximo a 11 con ayuda de hidróxido de sodio 1 N, se calienta la mezcla en agitación 4 h a reflujo y se mantiene la agitación todavía 15 h a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción, enfriado en un baño de hielo, se lleva a un pH próximo a 4 mediante la adición de ácido acético. El
25 precipitado resultante se recoge por filtración, se enjuaga con agua y se seca al aire durante 3 días para dar 18,9 g de 3-mercapto-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin5-ona en forma de un sólido amarillo.
1.2 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-metilsulfanil-4H-1,2,4-triazin-5-ona
A una suspensión de 1,35 g de hidruro de sodio (al 75% en aceite de vaselina) en 25 cm3 de dimetilformamida en atmósfera de argón y en agitación, se añade una solución de 10 g de 3-mercapto-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada en la etapa 1.1, en 75 cm3 de dimetilformamida. Tras 1 h de reacción a una temperatura próxima a 20°C, se añade al medio de reacción 2,4 cm3 de yoduro de metilo, después se agita 15 h a una temperatura próxima a 20°C. La adición de 50 cm3 de agua a la mezcla provoca la aparición de un precipitado que se recoge por filtración, se enjuaga tres veces con agua y se seca al aire. El sólido obtenido se disgrega en el éter diisopropílico, recogido por filtración y se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 8,3 g de 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-metilsulfanil-4H-1,2,4-triazin-5ona en forma de un sólido amarillo. Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 2,56 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); de 7,17 a 7,35 (m, 2H) ; 7,56 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,33 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 8,73 (s, 1H); de 13,6 a 14,1 (m muy extendido, 1H)
1.3 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4triazin-5-ona
Una mezcla en atmósfera de argón de 780 mg de 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3metilsulfanil-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada en la etapa 1.2, y de 1 g de 3-piperidin1-il-propilamina se calienta en agitación 24 h a 130°C, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C y se echa en agua helada. El precipitado formado se solubiliza mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. El medio se vuelve a alcalinizar mediante la adición de hidróxido de sodio 1 N. El sólido que precipita se recoge por filtración y se cristaliza en metanol. Después de la recogida por filtración y secado de los cristales a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 260 mg de 6-(1-metil-1H-indol-3il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido gris. Espectro de masas (IC) : m/z=367 (MH+, pico de base). Espectro RMN 1H (300MHz ) –
� en ppm -en el DMSO-d6:1,44 (m, 2H) ; 1,60 (m, 4H) ; 1,71 (m, 2H); de 2,29 a 2,42 (m, 6H) ; 3,26 (m, 2H); 3,86 (s, 3H) ; 7,10 (m extendido, 1H); 7,16 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,34 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,63 (s, 1H).
Ejemplo 2 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5ona (compuesto n°1)
imagen1
5 La 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona se prepara siguiendo un protocolo idéntico al descrito en el ejemplo 1, sustituyendo, en la etapa 1.3, la 3-piperidin-1-il-propilamina por la N1,N1-dietil-propano-1,3-diamina. Espectro RMN 1H (400 MHz ) – � en ppm -en el DMSO-d6 ) referido a 2,50 ppm: 0,98 (t, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1,66 (m, 2H); de 2,40 a 2,57 (m parcialmente enmascarado, 6H) ;
10 3,27 (m parcialmente enmascarado, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 7,08 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1H) ; 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (s, 1H). Ejemplo 3 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°
15 20)
imagen1
3.1 3-mercapto-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona
A una suspensión de 10 g de ácido oxo-fenil-acético y de 7 g de tiosemicarbazida en 150 cm3 de agua se le añade 0,88 cm3 de ácido clorhídrico 12 N y la mezcla se calienta en agitación 2,5 h a reflujo del medio de reacción. Tras el enfriamiento de la mezcla en un baño de agua helada, el sólido en suspensión se recoge por filtración, se enjuaga en agua y se seca al aire. Después de recuperar el sólido amarillo pálido obtenido (15,5 g) por 150 cm3 de agua y de llevar el medio a un pH próximo a 14 con ayuda de hidróxido de sodio 1 N, se calienta la mezcla en agitación 4 h a reflujo del medio de reacción, se enfría en un baño de hielo, y se lleva el pH a 4 por adición de ácido acético. El precipitado resultante se recoge por filtración, se enjuaga con agua y se seca sobre arcilla durante 2 días para dar 11,3 g de 3mercapto-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (IE) : m/z=205 (M+., pico de base), m/z=118 ((M – C2HNOS)+), m/z=104 (C7H6N+).
3.2 3-metilsulfanil-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona
A una suspensión de 1,96 g de hidruro de sodio (al 75% en aceite de vaselina) en 70 cm3 de dimetilformamida en atmósfera de argón y en agitación, se añade una solución de 11,3 g de 3-mercapto-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada en la etapa 3.1, en 120 cm3 de dimetilformamida. Tras 1 h de reacción a una temperatura próxima a 20°C, se añade al medio de reacción 3,45 cm3 de yoduro de metilo, se agita 15 h a una temperatura próxima a 20°200 C después se echa en 200 cm3 de agua. El enfriamiento de la mezcla en hielo provoca la cristalización de un compuesto que se recoge por filtración y se seca al aire para dar 7,6 g de 3-metilsulfanil-6-fenil-4H-1,2,4triazin-5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (IE) : m/z=219 (M+), m/z=172 ((M – CH3S)+), m/z=104 (C7H6N+, pico de base).
3.3 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona
Una mezcla en atmósfera de argón de 900 mg de 3-metilsulfanil-6-fenil-4H1,2,4-triazin-5-ona, preparada en la etapa 3.2, y de 1,65 cm3 de N1,N1-dietil-propano1,3-diamina se calienta en agitación 15 h a 100°C, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C y se echa en agua helada. El precipitado formado por acidificación del medio a pH próximo a 4 con ácido clorhídrico 1 N se elimina por filtración. El filtrado se lleva a pH próximo a 11 mediante la adición de sosa 1 N y se extrae dos veces con diclorometano. La fase acuosa resultante se neutraliza con ayuda de ácido clorhídrico 1 N y ésta se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite amarillo (170 mg) que se purifica por cromatografía de flash sobre alúmina CTB1 a presión de argón (50 kPa) [eluyente : diclorometano/metanol (98/2 en volúmenes)]. Después de la concentración de las fracciones a presión reducida, se obtienen 115 mg de 3-(3-dietilamino
5 propilamino)-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido crema. Espectro de masas (IC) : m/z=302 (MH+, pico de base). Espectro RMN 1H (300MHz ) – � en ppm en DMSO-d6 + 1 gota de ácido acético-d4: 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,80 a 1,95 (m enmascarados, 2H); de 3,05 a 3,19 (m, 6H) ; 3,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 7,41 (m, 3H) ; 7,96 (m, 2H).
10 Ejemplo 4 3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°17)
imagen1
Una mezcla bajo atmósfera de argón de 1 g de 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3
15 metilsulfanil-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada según la etapa 1.2 del ejemplo 1, y de 1,3 cm3 de N1,N1-dietil-etano-1,2-diamina se calienta en agitación 15 h a 130°C, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C. El producto en bruto de reacción se purifica por cromatografía de flash sobre alúmina CTB1 bajo presión de argón (50 kPa) [eluyente : diclorometano después diclorometano / metanol (98 / 2 en
20 volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un residuo que se disgrega en éter diisopropílico, se recoge por filtración y se seca a presión reducida para dar 150 mg de 3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(1-metil-1Hindol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido crema. Espectro de masas (IE): m/z=340 (M+.), m/z=241 ((M – C6H13N)+), m/z=86 (C5H12N+, pico de base). Espectro
25 RMN 1H (300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 + 1 gota de ácido acético-d4: 1,10 (m, 6H); de 2,72 a 2,90 (m, 6H) ; 3,42 (m, 2H); 3,85 (s, 3H) ; 7,18 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,26 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,52 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,32 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 5 3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5ona (compuesto n°14)
imagen1
Una mezcla en atmósfera de argón de 1 g de 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3metilsulfanil-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada según la etapa 1.2 del ejemplo 1, y de 1,15 cm3 de N1,N1-dimetil-propano-1,3-diamina se calienta en agitación 15 h a 130°C
10 después se enfría a una temperatura próxima a 20°C, se añade ácido clorhídrico 1 N de manera que el pH del medio sea próximo a 4 y se extrae mediante diclorometano que se descarta. La fase acuosa P se lleva a un pH próximo a 8 mediante la adición de sosa 1 N, después se extrae dos veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida (2,7 kPa). El aceite
15 residual obtenido se purifica por cromatografía de flash sobre alúmina CTB1 bajo presión de argón (50 kPa) [eluyente : diclorometano después diclorometano / metanol (98 / 2 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones a presión reducida, se obtiene un sólido R1 (250 mg). La fase acuosa P se alcaliniza hasta un pH próximo a 10 mediante sosa 1 N y se extrae dos veces con diclorometano. La fase orgánica se
20 seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido R2 (330 mg). Los sólidos R1 y R2 se reúnen, se disgregan en éter diisopropílico, se recogen por filtración en caliente y se secan a presión reducida para dar 550 mg de 3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (IE) : m/z=326 (M+),
25 m/z=282 ((M – C2H6N)+.), m/z=156 (C11H10N+), m/z=58 (C3H8N+, pico de base). Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 1,69 (m, 2H) ; 2,19 (s, 6H); 2,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,29 (m, 2H); 3,85 (s, 3H) ; 7,08 (t muy ancho, J = 6,0 Hz, 1H); 7,17 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,26 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,33 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 6 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5
ona (compuesto nº8)
imagen1
Una mezcla en atmósfera de argón de 1,1 g de 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3metilsulfanil-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada según la etapa 1.2 del ejemplo 1, y de 10 1,5 cm3 de 3-pirrolidin-1-il-propilamina se calienta en agitación 15 h a 150°C, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C, se disgrega en acetato de etilo y se filtra. El residuo se recupera mediante 10 cm3 de etanol y la mezcla se lleva a reflujo. La suspensión se filtra en caliente, el residuo se enjuaga dos veces con etanol y se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 690 mg de 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(315 pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido beige. Espectro de masas (IE) : m/z=352 (M+), m/z=282 ((M – C4H8N+), m/z=156 (C11H10N+)z, m/z=110 (C7H12N+, pico de base), m/z=84 (C5H10N+). Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : De 1,64 a 1,82 (m, 6H) ; de 2,44 a 2,55 (m parcialmente enmascarado, 6H); 3,30 (enmascarados, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,05 (t muy ancho, J = 6,0 20 Hz, 1H) ; 7,16 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,50 (d ancho,
J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,32 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,63 (s, 1H).
Ejemplo 7 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4triazin-5-ona (compuesto n°15)
imagen1
5 Una mezcla en atmósfera de argón de 1,1 g de 6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3metilsulfanil-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada según la etapa 1.2 del ejemplo 1, y de 1,9 cm3 de 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamina se calienta en agitación 15 h a 140°C, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C, se recupera mediante acetato de etilo y agua y se agita 15 min a una temperatura próxima a 20ºC. La fase orgánica
10 se decanta, se lava tres veces con agua y una vez con salmuera, después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite anaranjado (850 mg) que se purifica por cromatografía de flash sobre alúmina CTB1 a presión de argón (50 kPa) [eluyente : acetato de etilo /metanol (97 / 3 en volúmenes)]. Tras la evaporación de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se
15 obtiene un sólido que se purifica una segunda vez por cromatografía de flash sobre alúmina CTB1 a presión de argón (50 kPa) [eluyente : acetato de etilo /metanol (90 / 10 en volúmenes)]. La concentración de las fracciones apropiadas a presión reducida (2,7 kPa) proporciona un residuo que se disgrega en éter diisopropílico, se recoge por filtración y se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 80 mg de 6-(1-metil-1H-indol
20 3-il)-3-[2(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido crema. Espectro de masas (IE) : m/z=352 (M+), m/z=156 (C11H10N+), m/z=110 (C7H12N+, pico de base), m/z=84 (C5H10N+). Espectro RMN 1H (300MHz ) – � en ppm en DMSO-d6 + 1 gota de ácido acético-d4: de 1,65 a 2,40 (m, 6H) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,10 (m, 1H); de 3,25 a 3,45 (m, 3H) ; 3,54 (m, 1H); 3,85 (s, 3H) ; 7,17 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,25 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,50 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,30 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,61 (s, 1H)
Ejemplo 8 6-(1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°10)
imagen1
8.1 yodohidrato de S-metil-tiosemicarbazida
A una solución de 20 g de tiosemicarbazida en 70 cm3 de metanol en agitación se añaden gota a gota, a una temperatura próxima a 20°C, 14 cm3 de yoduro de 10 metilo. La agitación se continúa 3,5 h a la misma temperatura, después el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se disgrega tres veces sucesivamente en diclorometano, se recoge por filtración y se seca a presión reducida (2,7 kPa), para dar 47,9 g de yodohidrato de S-metil-tiosemicarbazida en forma de un sólido. Espectro de masas (IE) : m/z=128 (IH+, pico de base), m/z=105
15 (M+), m/z=58 ((M -CH3S)+).
8.2 yodohidrato de N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-hidrazincarboximidamida
Una mezcla de 1,99 g de yodohidrato de S-metil-tiosemicarbazida, preparada en la etapa 8.1, y de 1 g de 3-pirrolidin-1-il-propilamina en 30 cm3 de etanol se agita 5 días a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se concentra a
20 sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se disgrega en éter etílico, se filtra y se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,3 g de yodohidrato de N-(3-pirrolidin-1-il-propil)hidrazinacarboximida en forma de un sólido. Espectro de masas (IC) : m/z=186 (MH+), m/z=129 ((M – CH4N3 + 2H)+, pico de base).
25
8.3 6-(1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5ona
Una solución de 0,55 g de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético y de 1 g de yodohidrato de N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-hidrazinacarboximidamida, preparado en la 5 etapa 8.2, en 3,5 cm3 de agua se introducen en un reactor. Después de sellar el tubo, se somete la mezcla durante 10 min a una irradiación discontinua de microondas de modo que la temperatura del medio se mantenga a 140°C. Le mezcla de reacción se enfría a continuación a una temperatura próxima a 20°C, se añade etanol y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se purifica 10 por cromatografía de flash sobre sílice bajo presión de argón (50 kPa) [eluyente : diclorometano / metanol / amoniaco al 32% (90 / 10 / 1 y luego 95 / 15 / 1,5 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 108 mg de 6-(1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5ona en forma de un sólido. Espectro de masas (ES) : m/z=339 (MH+, pico de base).
15 Espectro RMN 1H (400MHz) – � en ppm – en DMSO-d6: De 1,65 a 1,85 (m, 6H) ; 2,57 (m, 6H); 3,30 (m enmascarados, 2H); de 7,05 a 7,20 (m, 3H) ; 7,46 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,30 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 11,45 (m ancho, 1H).
Ejemplo 9 20 6-(1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°9)
imagen1
9.1 Yodohidrato de N-(3-piperidin-1-il-propil)hidrazinacarboximidamida
Una mezcla de 2 g de yodohidrato de S-metil-tiosemicarbazida, preparada según la etapa 8.1 del ejemplo 8, y de 1,22 g de 3-piperidin-1-il-propilamina en 30 cm3 5 de etanol se agita 6 días a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), y a las tres repeticiones sucesivamente se tritura en éter etílico, se filtra y se seca a presión reducida (2,7 kPa), para dar 2,6 g de yodohidrato de N-(3-piperidin-1-il-propil)hidrazinacarboximidamida en forma de un sólido. Espectro de masas (IE) : m/z=199
10 (M+), m/z=168 ((M – N2H3)+), m/z=128 (IH+, pico de base), m/z=98 (C6H12N+).
9.2 6-(1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5ona
Una solución de 0,55 g de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético y de 1,04 g de yodohidrato de N-(3-piperidin-1-il-propil)-hidrazinacarboximidamida, preparado en la 15 etapa 9.1, en 3,5 cm3 de agua se introducen en un reactor. Después de sellar el tubo, se somete la mezcla durante 10 min a una irradiación discontinua de microondas de modo que la temperatura del medio se mantenga a 140°C. Le mezcla de reacción se enfría a continuación a una temperatura próxima a 20°C, se añade etanol y se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se purifica por 20 cromatografía de flash sobre sílice bajo presión de argón (50 kPa) [eluyente : diclorometano / metanol / amoniaco 32% (90 / 10 / 1 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 35 mg de 6(1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido. Espectro de masas (ES) : m/z=353 (MH+, pico de base). Espectro RMN 1H
25 ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : De 1,15 a 1,85 (m extendido, 6H) ; 1,95 (m, 2H); de 2,80 a 3,55 (m extendido, 8H); de 7,05 a 7,22 (m, 3H) ; 7,47 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,31 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; de 8,95 a 9,15 (m extendido, 1H); 11,45 (m ancho, 1H) ; 12,3 (m extendido, 1H).
30
Ejemplo 10
Hidrocloruro de hidrato de 3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1Hindol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto nº6)
imagen4
10.1 Yodohidrato de (S)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)hidrazinacarboximidamida
Una mezcla de 2,77 g de yodohidrato de S-metil-tiosemicarbazida, preparada según la etapa 8.1 del ejemplo 8, y de 1,5 g de (S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amina 10 en 25 cm3 de etanol se agita 6 días a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), y el residuo se disgrega en éter etílico, se recoge por filtración y se seca a presión reducida (2,7 kPa), para dar 3,2 g de yodohidrato de (S)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)hidrazinacarboximidamida en forma de un sólido que se utiliza sin otra purificación en
15 la etapa siguiente.
10.2 Hidrocloruro hidrato de 3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6(1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
Una solución de 0,55 g de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético y de 1,2 g de yodohidrato de (S)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida, 20 preparada en la etapa 10.1, en 3 cm3 de agua se introducen en un reactor. Después de sellar el tubo, se somete la mezcla durante 20 min a una irradiación discontinua de microondas de modo que la temperatura del medio se mantenga a 140°C. La mezcla de reacción se enfría a continuación a una temperatura próxima a 20°C, se añade metanol y se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo 25 que se purifica por cromatografía de flash sobre sílice bajo presión de argón (50 kPa) [eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 32% (75 / 22 / 3 en volúmenes)]. Tras la concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un sólido que se lava sucesivamente con diclorometano y éter etílico, después se seca bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 74 mg de hidrato de hidrocloruro de 3-[(S)-(1-aza30 biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un
sólido amarillo. Espectro de masas (IE) : m/z=336 (M+., pico de base), m/z=252 ((M – C5H10N)+.), m/z=227 ((M – C7H11N)+), m/z=109 (C7H11N+.), m/z=36 (HCl+.). Espectro RMN 1H(400MHz)– � en ppm -en el DMSO-d6 ) referido a 2,50 ppm: 1,66 (m, 1H); 1,83 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); de 3,00 a 3,19 (m, 4H) ; 3,54
5 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,66 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H) ; 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 11,5 (s ancho, 1H) ; de 11,9 a 12,4 (m muy extendido, 1H). [�]20 D = -24,5 +/-0,7° (c 0,42, metanol).
Ejemplo 11 10 Hidrocloruro de 3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°13)
imagen1
11.1 Yodohidrato de (R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)15 hidrazinacarboximidamida
Una mezcla de 1 g de yodohidrato de S-metil-tiosemicarbazida, preparada según la etapa 8.1 del ejemplo 8, de 0,89 g de dihidrocloruro de (R)-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amina y de 1,2 cm3 de trietilamina en 20 cm3 de etanol se agita 6 días a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se concentra a
20 sequedad a presión reducida (2,7 kPa), y el residuo se tritura en éter etílico, se recoge por filtración y se seca a presión reducida (2,7 kPa), para dar 1,25 g de yodohidrato de (R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida en forma de un sólido. Espectro de masas (ES) : m/z=184 (MH+), m/z=127 ((M – CH4N3 + 2H)+), m/z=102 ((M
– C5H9N + 2H)+), pico de base).
25 11.2 Hidrocloruro de 3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1Hindol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
Una solución de 0,55 g de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético y de 1,22 g de yodohidrato de (R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida, preparada en la etapa 11.1, en 3 cm3 de agua se introducen en un reactor. Después 30 de sellar el tubo, se somete la mezcla durante 20 min a una irradiación discontinua de microondas de modo que la temperatura del medio se mantenga a 140°C. La mezcla de reacción se enfría a continuación a una temperatura próxima a 20°C, se añade metanol y se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se purifica por cromatografía de flash sobre sílice bajo presión de argón (50 kPa) [eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 32% (75 / 22 / 3 en volúmenes)]. Tras la 5 concentración de las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un residuo que se lava sucesivamente con diclorometano y éter etílico, después se seca a presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se trata sobre un cartucho BOND ELUT VARIAN que contiene 2 g de fase SCX acondicionado previamente con metanol (eluyente: metanol, después metanol amoniacal 2 N) y las fracciones apropiadas se evaporan a 10 presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en etanol y se añade una solución 1 N de ácido clorhídrico en éter etílico. El precipitado formado se recoge por filtración, se lava con éter etílico y se seca a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene 60 mg de hidrocloruro de 3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido anaranjado. Espectro de masas (ES) : 15 m/z = 337 (MH+). Espectro RMN 1H (400 MHz ) – � en ppm -en el DMSO-d6 ) referido a 2,50 ppm: 1,79 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 2,10 (m, 1H) ; 2,22 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); de 3,17 a 3,32 (m, 4H) ; de 3,60 a 3,90 (m parcialmente enmascarado, 1H) ; 4,22 (m, 1H); 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,90 (d ancho, J = 6,0 Hz, 1H) ; 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,92 (s
20 ancho, 1H) ; 11,5 (s ancho, 1H) ; de 12,2 a 12,5 (m extendido, 1H).
Ejemplo 12 6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°23)
imagen1
12.1 Yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilaminopropil)-guanidina
Una mezcla de 18,38 g de yodohidrato de S-metil-tiosemicarbazida, preparada según la etapa 8.1 del ejemplo 8, y de 9,45 g de 3-(dietilamino)propilamina en 180 cm3 de etanol se agita a una temperatura próxima a 20°C durante 48 h. La solución naranja
5 se concentra a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge en éter etílico y el sobrenadante se elimina. Se recomienza dos veces esta operación después se empasta el sólido residual con éter etílico y se escurre para dar 17,36 g de yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilaminopropil)-guanidina.
12.2 6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
10 Una mezcla de 473 mg de yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)guanidina, preparada en la etapa 12.1, y de 210 mg de ácido furan-3-il-oxo-acético en 3 cm3 de agua, se calienta durante 10 min a 140°C en el horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C y se añaden 15 cm3 de diclorometano y 5 cm3 de sosa 1 N. Tras la decantación, la fase orgánica se transvasa
15 y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con 15 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,4 g de un producto en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice 60 (40-63 µm) bajo presión de argón (50 kPa) [eluyente : diclorometano después diclorometano / metanol /
20 amoniaco 32% (90 / 9 / 1 en volúmenes)] para dar 0,185 g de un sólido amarillo pálido, que a continuación se recupera en éter, se orea, se lava con un mínimo de éter, después se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C. Se obtienen así 0,155 g de un polvo amarillo pálido. Espectro de masas (ES) : m/z = 292 (MH+) ; Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,67 (m, 2H); de 2,42
25 a, 2,60 (m, 6H) ; 3,27 (m, 2H); 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,24 (m extendido, 1H); 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,53 (d, J=2,0 Hz, 1H).
30
35
Ejemplo 13 6-(naftalen-1-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°21)
imagen5
Una mezcla bifásica de 0,912 g de naftoilformiato de etilo y de 4 cm3 de sosa 1 N en 4 cm3 de agua se calienta a una temperatura próxima a 70°C durante 2 h en las que el medio se vuelve homogéneo después se filtra sobre Acrodisc® Gelman 0,45 µm. El filtrado se liofiliza para dar 0,855 g de naftalen-1-il-oxo-acetato de sodio en
10 forma de un polvo blanco.
13.2 6-(naftalen-1-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
Una mezcla de 640 mg de yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilaminopropil)guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 0,44 g de naftalen-1-il-oxoacetato de sodio, preparado en la etapa 13.1, en 0,5 cm3 de ácido acético y 2 cm3 de
15 agua, se calienta durante 10 min a 140°C en el horno de microondas después se enfría a una temperatura próxima a 20°C, se diluye con 15 cm3 de diclorometano y 10 cm3 de sosa 1 N y se decanta. La fase orgánica se transfiere y la fase acuosa se vuelve a extraer con 15 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a
20 sequedad a presión reducida. Se obtienen 0,384 g de un producto en bruto, que se purifica por cromatografía sobre sílice 60 (40-63 µm) [eluyente : diclorometano después diclorometano / metanol / amoniaco % (85 / 14 / 1 en volúmenes)] para dar
0.058 g de un sólido amarillo pálido, que a continuación se recupera en éter, se orea, se lava con un mínimo de éter y se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C. Se
25 obtienen así 0,048 g de 6-(naftalen-1-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5ona en forma de un polvo blanco. Espectro de masas (ES) : m/z = 352 (MH+) ; Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,90 (m, 2H); de 2,40 a 3,00 (m parcialmente enmascarado, 6H); 3,42 (m, 2H); 7,12 (m extendido, 1H); de 7,44 a 7,60 (m, 4H) ; 7,80 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 7,98 (m, 2H).
Ejemplo 14 5 Yodohidrato de 6-(1-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°22)
imagen1
Una mezcla de 472 mg de yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)
10 guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 349 mg de ácido (5-metoxi1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético, en 3 cm3 de agua y 0,5 cm3 de dioxano se calienta durante 10 min a 140°C en el horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C y se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa).. Se obtienen 810 mg de un sólido marrón, que se purifica por cromatografía sobre sílice
15 60 (40-63 µm) [eluyente: diclorometano después diclorometano / metanol / amoniaco 32% (85 / 14 / 1 en volúmenes)] para dar 0,157 g de un sólido amarillo, que a continuación se recupera en metanol, se orea, se lava con un mínimo de metanol y se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C. Se obtienen así 0,087 g de yodohidrato de 6-(1-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en
20 forma de un polvo amarillo. Espectro de masas (ES) : m/z = 385 (MH+) ; Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 6H); 1,92 (m, 2H); 3,13 (m, 6H); 3,34 (m enmascarado, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 6,92 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,13 (m extendido, 1H); 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,60 (s, 1H); 9,15 (m extendido, 1H); 12,3 (m muy extendido, 1H).
Ejemplo 15 6-(1-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°11)
imagen1
5
15.1 1-fenil-1H-indol
Una mezcla de 1,17 g de indol, 1,6 cm3 de bromobenceno, 112 mg de acetato de paladio, 333 mg de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno y 1,44 g de terciobutilato de sodio en 20 cm3 de tolueno se calienta durante 48 h a reflujo. La suspensión de color
10 marrón oscuro se diluye con 50 cm3 de acetato de etilo y 10 cm3 de agua. Se filtran los insolubles y se decantan las dos fases. La fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El aceite marrón (1,85 g) obtenido se purifica
15 por cromatografía sobre sílice 60 (40-63 µm) [eluyente: heptano / acetato de etilo (90 / 10 en volúmenes)] para dar 0,375 g de 1-fenil-1H-indol en forma de un sólido amarillo pálido.
15.2 ácido oxo-(1-fenil-1H-indol-3-il)-acético
Una solución de 0,368 cm3 de cloruro de oxalilo en 2 cm3 de éter se introduce
20 gota a gota, a una temperatura próxima a 0°C, a una solución en 16 cm3 de éter de 0,35 g de 1-fenil-1H-indol, preparado en la etapa 15.1. Se deja retornar el medio de reacción a una temperatura próxima a 20°C y se agita la mezcla durante 3 h a esta temperatura. El medio de reacción se lleva a continuación a pH 8 con sosa 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. Los precipitados formados se recogen por filtración, se lavan con agua y éter, y se secan a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C para dar 0,352 g de ácido oxo-(1-fenil-1H-indol-3-il)-acético.
15.3 6-(1-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-55 ona
Una mezcla de 458 mg de yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 340 mg de ácido oxo-(1fenil-1H-indol-3-il)-acético, preparado en la etapa 15.2, en 4 cm3 de agua, se calienta durante 10 min a 140°C en el horno de microondas después se enfría a una
10 temperatura próxima a 20°C, se diluye con 15 cm3 de diclorometano y 5 cm3 de sosa 1 N y se decanta. La fase orgánica se transfiere y la fase acuosa se vuelve a extraer con 15 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,3 g de un residuo amarillo que se purifica por una
15 cromatografía sobre sílice 60 (40-63 µm) [eluyente diclorometano / metanol / amoniaco 32% ( 90 / 9 / 1 en volúmenes)] para dar 0,135 g de 6-(1-fenil-indol-3-il)-3-(3dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (ES) : m/z = 417 (MH+), 344 (M-C4H11N+H+) . Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,70 (m, 2H); de 2,44
20 a 2,55 (m parcialmente enmascarado, 6H) ; 3,31 (m, 2H); de 7,14 a 7,34 (m, 3H) ; de 7,45 a 7,70 (m, 6H) ; 8,45 (dd, J = 1,5 y 7,5 Hz, 1H); 8,85 (s, 1H). Ejemplo 16 6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°7)
imagen1
16.1 ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético
Una mezcla de 610 mg de indolil-3-glioxilato de metilo y de 3,3 cm3 de sosa 1 N en 3,3 cm3 de agua se calienta durante 1 h a 80°C, después se enfría en un baño de hielo y se añaden 3,5 cm3 de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrae con acetato de
5 etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 554 mg de ácido (1Hindol-3-il)-oxo-acético en forma de un sólido amarillo.
16.2 6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
Una mezcla de 350 mg deyodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)
10 guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 189 mg de ácido (1H-indol3-il)-oxo-acético, preparado en la etapa 16.1, en 4 cm3 de agua se calienta durante 15 min a 140°C en el horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C y se diluye con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, se añade acetato de etilo, después se alcaliniza con sosa 2 N. Se transvasa la
15 fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se disgrega el residuo en acetato de etilo, se recoge por filtración y se escurre el sólido (83 mg) que se empasta en metanol después de escurrido. El producto obtenido (50 mg) se purifica por cromatografía
20 sobre sílice [eluyente diclorometano / metanol / amoniaco 32% (90 / 9 / 1,90 / 10 / 0,5 después 85 / 15 / 1 en volúmenes)] para dar 0,044 g de 6-(indol-3-il)-3-(3dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (ES) : m/z = 341 (MH+) ; Espectro RMN 1H (400MHz) – � en ppm – en DMSO-d6: 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,69 (m, 2H) ; de 2,38 a 2,55 (m parcialmente
25 enmascarado, 6H); 3,30 (m parcialmente enmascarados, 2H); de 7,03 a 7,21 (m, 3H) ; 7,46 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,32 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 11,5 (m ancho, 1H) ;
30
Ejemplo 17 6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°12)
imagen6
A una solución, bajo nitrógeno y enfriada a -10°C, de 8,34 cm3 de cloruro de oxalilo en 140 cm3 de diclorometano se añaden sucesivamente 10,54 g de cloruro de aluminio, después, en 2h, una solución de 10 g de benzotiofeno en 100 cm3 de diclorometano. La temperatura se mantiene a -10°C durante toda la duración de la
10 adición, después se continúa la agitación durante alrededor de 1 h a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se vierte a continuación en agua helada y se añade a una solución saturada de tartrato doble de potasio y de sodio lo que provoca la precipitación de las sales de aluminio. La suspensión se filtra en Hyflosupercel® Kieselghur y se decanta. La fase orgánica se transfiere y la fase acuosa se vuelve a
15 extraer con diclorometano. Les fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice [eluyente: diclorometano / heptano ( 70 / 30 en volúmenes)] para dar 10,78 g de benzo[b]tiofen-3-il-oxo-acetato de etilo en forma de un aceite anaranjado.
20 17.2 6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5ona
Una mezcla de 469 mg de benzo[b]tiofen-3-il-oxo-acetato de etilo, preparada en la etapa 17.1, y de 2 cm3 de sosa 1 N en 2 cm3 de agua se agita 15 min a una temperatura próxima a 20°C, después se calienta a 70°C durante 30 min. El medio de 25 reacción se lleva a una temperatura próxima a 20°C, después se transfiere a un recipiente para microondas. Se añade al medio 700 mg de yodohidrato de N-amino-N’(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, después se calienta a 140°C durante 10 min. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2,7 kPa), después se purifica por cromatografía sobre sílice, [eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 32% ( 90 / 9 / 1, 90 / 10 / 0,5 después 85 / 15 / 1 5 en volúmenes)] para dar 0,045 g de 6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (ES) : m/z = 357 (MH+) ; Espectro RMN 1H (400MHz) – � en ppm – en DMSO-d6: 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,70 (m, 2H); de 2,42 a 2,59 (m parcialmente enmascarado, 6H) ; 3,30 (m, 2H); de 7,30 a 7,50 (m, 3H); 8,06 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,54 (d ancho, J = 8,0
10 Hz, 1H) ; 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 18 6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°18)
imagen1
15
18.1 (4-metoxi-fenil)-oxo-acetato de sodio
Una mezcla de 1,041 g 4-metoxibenzoato de etilo y de 5 cm3 de sosa 1 N en 5 cm3 de agua se calienta a 80°C durante 1 h, después se enfría y se liofiliza para dar 1 g de (4-metoxi-fenil)-oxo-acetato de sodio.
20 18.2 6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona Una mezcla de 700 mg deyodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 400 mg de (4-metoxi-fenil)oxo-acetato de sodio preparado en la etapa 18.1, en 4 cm3 de agua se calienta durante 15 min a 140°C al horno de microondas, después se enfría a una temperatura
próxima a 20°C. El medio de reacción se lleva a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se purifica por cromatografía sobre sílice [eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 32% ( 90 / 9 / 1 en volúmenes)] para dar un sólido que se empasta en acetato de etilo y se escurre. Se obtienen así 0,092 g de 6-(4-metoxifenil)
5 3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (ES) : m/z = 332 (MH+), 259 (M-C4H11N+H+) ; Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,66 (m, 2H); de 2,49 a 2,56 (m parcialmente enmascarado, 6H) ; 3,26 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 6,97 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H); 7,20 (m extendido, 1H); 8,01 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H).
10 Ejemplo 19 6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin5-ona (compuesto n°3)
imagen1
15 19.1 ácido 5-fluoro-1H-indol-3-il-oxo-acético A una solución mantenida entre 0°C y 5°C de 5-fluoroindol en 10 cm3 de éter etílico, se añade con jeringuilla en 15 min una solución de 523 µl de cloruro de oxalilo en 5 cm3 de éter etílico. El medio de reacción, inicialmente incoloro, se tiñe en amarillo, después un precipitado amarillo aparece poco a poco. La suspensión se agita 1 h 30 a
20 una temperatura próxima a 20°C, después se enfría en un baño con hielo y se alcaliniza con sosa 1 N. Se agita hasta la disolución completa del precipitado. La solución se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases acuosas se agrupan, se acidifican con ácido clorhídrico concentrado y se enfrían en un baño de hielo. El precipitado se recoge por filtración, se escurre y se seca a presión reducida (2,7 kPa)
25 a 50°C para dar 795 mg de ácido 5-fluoro-1H-indol-3-il-oxo-acético en forma de un sólido amarillo pálido.
19.2 ácido (5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético
A una suspensión enfriada en un baño de hielo de 622 mg de ácido 5-fluoro1H-indol-3-il-oxo-acético, preparada en la etapa 19.1, en 10 cm3 de acetona, se añade de una vez 1,01 g de potasa. Se deja subir la mezcla a una temperatura próxima a
5 20°C, se agita algunos minutos a esta temperatura, se enfría de nuevo con ayuda de un baño de hielo después se introducen 757 µl de yoduro de metilo. Después de 15 h de agitación a una temperatura próxima a 20°C, la suspensión incolora muy espesa se diluye con acetona, se añaden 373 µl de yoduro de metilo, después se agita todavía 1 h a una temperatura próxima a 20°C. Se añade agua al medio de reacción y se agita
10 hasta disolución completa. La solución se extrae dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua. Las fases acuosas combinadas se acidifican con ácido clorhídrico concentrado y se enfrían en un baño con hielo. El precipitado formado se recoge por filtración y se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 50°C durante 15 h para dar 517 mg de ácido (5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético en forma de
15 pepitas amarillo pálido.
19.3 6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4triazin-5-ona
Una mezcla de 630 mg deyodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 442 mg de ácido (5-fluoro20 1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético, preparado en la etapa 19.2, en 2 cm3 de agua se calienta durante 15 min a 140°C en el horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C. La mezcla anaranjada resultante se empasta con etanol y se filtra. El sólido amarillo obtenido se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 30ºC y se purifica por cromatografía sobre sílice, [eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 25 32% (80 / 20 / 1 en volúmenes)] para dar 0,078 g de 6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (ES) : m/z = 373 (MH+), 300 (M-C4 H11N+H+) . Espectro RMN 1H (400MHz) –
� en ppm – en DMSO-d6: 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,68 (m ancho, 2H) ; de 2,43 a 2,58
(m parcialmente enmascarado, 6H); 3,29 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); de 7,09 a 7,20 (m, 2H); 30 7,54 (dd, J = 5,5 y 8,0 Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 2,0 y 10,5 Hz, 1H); 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 20 6-(1-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin5-ona (compuesto n°4)
imagen1
5
20.1 ácido 6-fluoro-1H-indol-3-il-oxo-acético
A una solución mantenida entre 0°C y 5°C de 1,0 g de 6-fluoroindol en 15 cm3 de éter etílico, se añade con la jeringuilla, en 15 min, una solución de 775 µl de cloruro de oxalilo en 7 cm3. El medio de reacción, inicialmente incoloro, se tiñe de amarillo,
10 después aparece poco a poco un precipitado amarillo. Se agita la suspensión 2 h 30 a una temperatura próxima a 20°C, se enfría en un baño de hielo y se alcaliniza con sosa 1 N. Se agita le mezcla hasta disolución completa del precipitado. La solución se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases acuosas se reúnen, se acidifican con ácido clorhídrico concentrado y se enfrían en un baño de hielo. El precipitado formado
15 se recoge por filtración después se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 50°C para dar 1,12 g de ácido 6-fluoro-1H-indol-3-il-oxo-acético en forma de un sólido amarillo vivo.
20.2 ácido (6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético
A una suspensión enfriada en un baño de hielo de 1,036 mg de ácido 6-fluoro1H-indol-3-il-oxo-acético, preparada en la etapa 20.1, en 17 cm3 de acetona, se añade 20 de una vez 1,684 g de potasa. Se deja subir la mezcla a una temperatura próxima a 20°C y se agita algunos minutos a esta temperatura. Después de enfriar de nuevo el medio de reacción con ayuda de un baño con hielo, se le añade 1,245 cm3 de yoduro de metilo, se deja volver la mezcla a una temperatura próxima a 20°C y se agita 15 h a esta temperatura. La suspensión resultante, muy espesa, se añade a 650 µl de 25 yodometano, se agita 24 h más a una temperatura próxima a 20°C, se calienta 30 min
a reflujo, se deja enfriar a una temperatura próxima a 20°C y se añade agua. Se agita hasta disolución completa, después se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se lava con agua. Las fases acuosas combinadas se acidifican con ácido clorhídrico concentrado y se enfrían en un baño con hielo. El precipitado se
5 escurre y se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 50°C durante 15 h para dar 1,04 g de ácido (6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético.
20.3 6-(1-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4triazin-5-ona
Una mezcla de 630 mg deyodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)
10 guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 442 mg de ácido (6-fluoro1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético, preparado en la etapa 20.2, en 2 cm3 de agua se calienta durante 15 min a 140°C en el horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C. La mezcla anaranjada obtenida se empasta con etanol y el sólido resultante se escurre y se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C después
15 este sólido se purifica por cromatografía sobre sílice [eluyente : diclorometano / metanol / amoniaco 32% (90 / 10 / 1 en volúmenes)] para dar 0,324 g de 6-(1-metil-6fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (ES) : m/z = 373 (MH+) ; Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 1,09 (m ancho, 6H) ; 1,77 (m ancho, 2H) ; de
20 2,40 a 2,86 (m parcialmente enmascarado, 6H); 3,30 (m enmascarado, 2H); 3,84 (s, 3H); de 6,98 a 7,14 (m, 2H) ; 7,40 (dd, J = 2,5 y 11,0 Hz, 1H); 8,29 (dd, J = 5,0 y 9,0 Hz, 1H); 8,62 (s, 1H). Ejemplo 21 6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
25 (compuesto n°16)
imagen1
21.1 3-Metoxi-fenil-oxo-acetato de etilo
Una mezcla, mantenida a una temperatura comprendida entre -78°C y -65°C, de 1,5 cm3 de oxalato de dietilo en 10 cm3 de éter, se añade a 10 cm3 de una solución 1 N de bromuro de 3-metoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano. Al final de la adición, se deja subir lentamente la temperatura a 10°C y se neutraliza el medio con ayuda de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae dos veces con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se aíslan 2,15 g de 3-metoxi-fenil-oxo-acetato de etilo en mezcla con alrededor del 30 % de oxalato de dietilo que no ha reaccionado en forma de un aceite amarillo claro.
21.2 ácido 3-metoxi-fenil-oxo-acético
Una mezcla de 2,14 g de 3-metoxi-fenil-oxo-acetato de etilo, preparado en la etapa 21.1, y de 6 cm3 de sosa 2 N se agita durante 30 min a una temperatura próxima a 20°C después se añade alrededor de 15 cm3 de agua lo que permite disolver el insoluble, y se agita todavía 30 min a una temperatura próxima a 20°C. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava dos veces con agua. Las fases acuosas se combinan acidificadas con ácido clorhídrico concentrado en presencia de acetato de etilo y se extraen dos veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan dos veces con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y después se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene un aceite amarillo que se seca con una bomba de paletas para dar 1,34 g de ácido 3-metoxi-fenil-oxo-acético.
21.3 6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
Una mezcla de 630 mg de yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilaminopropil)guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 360 mg de ácido 3metoxi-fenil-oxo-acético en 2 cm3 de agua se calienta durante 15 min a 140°C en horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se purifica mediante una cromatografía sobre sílice [eluyente : diclorometano / metanol / amoniaco 32% (90 / 10 / 1 en volúmenes)] para dar, después del empastado con acetato de etilo y escurrido, 0,271 g de 6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (ES) : m/z = 332 (MH+) ; Espectro RMN 1H (400MHz) – � en ppm – en DMSO-d6: 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,70 (m, 2H); de 2,45 a 2,66 (m parcialmente enmascarado, 6H) ; 3,30 (m parcialmente enmascarado, 2H); 3,80 (s, 3H); 7,00 (m, 1H); de 7,25 a 7,36 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H).
Ejemplo 22 6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°19)
imagen1
Una mezcla de 630 mg de yodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 328 mg de ácido 2-(410 metilfenil)-2-oxo-acético en 2 cm3 de agua se calienta durante 15 min a 140°C en horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se purifica mediante una cromatografía sobre sílice [eluyente : diclorometano / metanol / amoniaco 32% (85 / 15 / 1 en volúmenes)] para dar, después del empastado con éter 15 etílico y escurrido, 0,467 g de 6-(4-(4-metilfenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4triazin-5-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (ES) : m/z = 316 (MH+), 243 (M-C4H11N+H+) ; Espectro RMN 1H (400MHz) – � en ppm – en DMSOd6: 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,89 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; de 3,05 a 3,20 (m, 6H) ; 3,32 (m enmascarados, 2H); de 6,90 a 7,35 (m muy extendido, 5H); 7,90 (d ancho, J = 9,0
20 Hz, 2H).
Ejemplo 23
Yodohidrato de 6-(1-metil-4-flúor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)4H-1,2,4-triazin-5-ona (compuesto n°5)
imagen1
5
23.1 ácido 4-fluoro-1H-indol-3-il-oxo-acético
A una solución mantenida a una temperatura comprendida entre 0°C y 5°C de 1 g de 6-fluoroindol en 15 cm3 de éter etílico, se añade con la jeringuilla, en 15 min, 10 una solución de 800 µl de cloruro de oxalilo en 7 cm3 de éter. en el medio de reacción, se forman precipitados amarillos. Se agita la suspensión 3 h a una temperatura próxima a 20°C, se enfría en un baño de hielo y se alcaliniza con sosa 1 N. Se agita hasta la disolución completa del precipitado. La solución se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases acuosas se reúnen, se acidifican con ácido clorhídrico
15 concentrado y se enfrían en un baño de hielo. El precipitado formado se escurre, después se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 50°C para dar 892 g de ácido 4-fluoro1H-indol-3-il-oxo-acético en forma de un sólido amarillo vivo.
23.2 ácido (4-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético
A una suspensión enfriada en un baño de hielo de 888 mg de ácido 4-fluoro
20 1H-indol-3-il-oxo-acético, preparada en la etapa 23.1, en 15 cm3 de acetona, se añade de una vez 1,443 g de potasa. Se deja subir a una temperatura próxima a 20°C, se agita algunos minutos a esta temperatura, se enfría de nuevo con ayuda de un baño de hielo, después se introducen 1,067 µl de yoduro de metilo. Después de 60 h de agitación a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 550 µl de yodometano a la
25 suspensión muy espesa obtenida y se deja el medio en agitación durante 9 h más a una temperatura próxima a 20°C. La mezcla de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con agua. Las fases acuosas combinadas se acidifican con ácido clorhídrico concentrado y se enfrían en un baño con hielo. El precipitado se escurre y se seca a presión reducida (2,7 kPa) a 50°C
5 durante 15 h para dar 913 mg de ácido (4-fluoro-1metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético en forma de un sólido pardo-amarillo.
23.3 yodohidrato de 6-(1-metil-4-flúor-indol-3-il)-3-(3dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
Una mezcla de 630 mg deyodohidrato de N-amino-N’-(3-dietilamino-propil)
10 guanidina, preparada en la etapa 12.1 del ejemplo 12, y de 442 mg de ácido (4-fluoro1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético, preparado en la etapa 23.2, en 2 cm3 de agua se calienta durante 15 min a 140°C en el horno de microondas, después se enfría a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se evapora a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice
15 [eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 32% (85 / 15 / 1 en volúmenes)] para dar, después del empastado con metanol y escurrido, 0,150 g de yodohidrato de 6-(1metil-4-fluor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (ES) : m/z = 373 (MH+) ; Espectro RMN 1H ( 300MHz ) – � en ppm -en DMSO-d6 : 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,90 (m, 2H); 3,14 (m,
20 6H); 3,35 (m parcialmente enmascarado, 2H) ; 3,87 (s, 3H); 6,87 (dd, J = 5,5 y 11,0 Hz, 1H); de 7,05 a 7,37 (m, 3H) ; 8,18 (s, 1H) ; de 9,00 a 9,25 (m muy extendido, 1H); 12,4 (m extendido, 1H). La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla:
25 -en la columna « sal », « -» representa un compuesto en forma de base libre, mientras que « HCl », « HCl, H2O » y « HI » representan respectivamente un compuesto en forma de hidrocloruro, de hidrocloruro hidrato y de yodohidrato, y la relación entre paréntesis es l relación (ácido:base), Et representa un grupo etilo.
30
35
Tabla
nº
R1 R2 R3 Sal
1
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
2
imagen1 H imagen1 -
3
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
4
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
5
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 HI (1/1)
6
imagen1 H imagen1 HCl, H2O (1/1/1)
nº
R1 R2 R3 Sal
7
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
8
imagen1 H imagen1 -
9
imagen1 H imagen1 -
10
imagen1 H imagen1 -
11
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
12
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
13
imagen1 H imagen1 HCl (1/1)
nº
R1 R2 R3 Sal
14
imagen1 H -(CH2)3N(CH3)2 -
15
imagen1 H imagen1 -
16
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
17
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
18
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
19
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
20
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
21
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
nº
R1 R2 R3 Sal
22
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 HI (1/1)
23
imagen1 H -(CH2)3N(Et)2 -
Los compuestos de la invención han sido ensayados en cuanto a su capacidad para unirse a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad �7 con ayuda de una prueba de enlace en las preparaciones de membranas del cerebro de rata según
5 los métodos descritos anteriormente:
Preparaciones de membranas
Muestras congeladas de hipocampo de cerebro de ratas hembra Sprague-Dawley se han conservado a -20°C hasta su utilización. Los hipocampos de 10 ratas se han reunido y homogeneizado con ayuda de una trituradora de tipo Polytron en 10
10 volúmenes de un tampón enfriado en hielo de composición siguiente: KCl (11 mM); KH2PO4 (6 mM); NaCl (137 mM); Na2HPO4 (8 mM); HEPES (20 mM); yodoacetamida (5 mM); EDTA (1,5 mM); PMSF (0,1 mM). El pH se ha ajustado a 7,4 con ayuda de NaOH. La mezcla obtenida se ha centrifugado a 24.000 g durante 20 minutos a 4°C y el fondo se ha vuelto a poner en suspensión en 20 volúmenes de agua helada. Tras 60
15 minutos de incubación a 4°C, se ha obtenido un nuevo fondo por centrifugación a
24.000 g durante 20 minutos a 4°C. Este último se ha vuelto a poner en suspensión en tampón de la composición anterior y se ha congelado a -20°C. El día del análisis, las membranas se han descongelado, centrifugado a 24.000 g durante 20 minutos, después se han vuelto a poner en suspensión a una concentración final de 2-5 mg de
20 proteínas/ml en tampón fosfato de Dulbecco a pH 7,4 que contiene 0,05% de albúmina sérica de vaca. Medida de afinidad para los receptores que contienen la subunidad �7
Se ha medido el enlace de los compuestos de la invención para los receptores que contienen la subunidad �7 por competición frente a [3H]-metillicaconitina ([3H]25 MLA), un trazador radiomarcado que reconoce a los receptores �7 (Davies et al.,
Neuropharmacology 1999, 38, 679-690) según los métodos clásicos adaptados al formato de placas de 96 pocillos. Se ha determinado por duplicado la capacidad de los compuestos de la invención para desplazar el enlace de [3H]-MLA en membranas de hipocampo de rata después de 2 horas de incubación a una temperatura próxima a 20°C. Cada uno de los pocillos contenía una muestra de alrededor de 150 µg de proteínas de la membrana, 5 nM de [3H]-MLA y uno de los compuestos de la invención diluido a una concentración determinada en tampón fosfato de Dulbecco a pH 7,4 que contiene 0,05% de albúmina sérica de vaca para un volumen final de 150 µl. Se ha determinado el enlace no específico en los pozos específicos que contienen 10 µM de MLA no radiomarcado. La incubación se ha interrumpido filtrando el contenido de cada pocillo a través de filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) previamente impregnados en una solución de polietilenimina al 0,33% en tampón fosfato de Dulbecco para disminuir el enlace no específico. Los filtros se han lavado a continuación 3 veces con tampón fosfato de Dulbecco, después se han secado a 50°C durante alrededor de 2 horas. La radioactividad retenida en los filtros se ha medido por aplicación de centelleo (MeltiLex A, Perkin Elmer) seguido de un recuento por luminometría (Trilux 1450 microbeta, Perkin-Elmer).
Análisis de los datos
Para cada compuesto analizado, la radioactividad residual en los filtros se ha expresado en recuentos por minuto. Las determinaciones por duplicado han sido medias y la concentración de compuesto que inhibe la mitad del enlace específico del trazador radioactivo (CI50) se ha calculado por regresión curvilínea con ayuda de un programa informático específico (GraphPad Prism). Las constantes de afinidad aparente Ki de los compuestos de la invención se han calculado con ayuda de la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 30993108).
Los compuestos de la invención que se han estudiado en este ensayo presentan un valor de Ki inferior a 10 µM. Por ejemplo, los compuestos n°11 y 12, han mostrado un valor de Ki de respectivamente 0,737 y 0,957 µM.
Parece pues que los compuestos según la invención son ligandos de los receptores nicotínicos que contienen la subunidad �7
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, particularmente en el tratamiento curativo y/o sintomático, para la prevención, el diagnóstico y/o el seguimiento de la evolución de los trastornos o enfermedades que implican una perturbación del funcionamiento de los receptores nicotínicos �7 o que responden favorablemente a una modulación de éstos.
Más particularmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en los trastornos o enfermedades psiquiátricas o neurológicas del sistema nervioso central que implican alteraciones de las funciones cognitivas, de la atención, de las facultades de concentración, de las capacidades de aprendizaje y de la memorización, o del tratamiento de la información sensorial.
Pueden ser igualmente útiles en el tratamiento, la prevención, el diagnóstico y/o el seguimiento de la evolución de enfermedades que implican procesos neurodegenerativos espontáneos o a consecuencia de lesiones, dolores agudos o crónicos y enfermedades que implican fenómenos inflamatorios.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en caso de trastornos o de enfermedades psiquiátricas o neurológicas del sistema nervioso central tales como por ejemplo los trastornos cognitivos, las insuficiencias amnésicas relacionadas con la edad o con infecciones víricas o bacterianas, las alteraciones de las facultades de aprendizaje, de concentración y de memorización, las alteraciones cognitivas ligeras, las demencias seniles, las demencias vasculares, las demencias en los cuerpos de Levy, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, el síndrome de Gilles de la Tourette, las degeneraciones neuronales a consecuencia de un traumatismo, a los accidentes vasculares cerebrales, en la isquemia o en la hipoxia cerebral, la atrofia multisistematizada, la parálisis supranuclear progresiva, la esclerosis lateral amiotrófica, las neuropatías periféricas, los trastornos del movimiento tales como las discinesias, las discinesias tardías, las hipercinesias, las distonías y las epilepsias, las faltas de atención relacionadas con la hiperactividad, la esquizofrenia, la depresión, la psicosis maniaco-depresiva, la ansiedad, las fobias, los trastornos obsesivos compulsivos, el síndrome del estrés postraumático, los ataques de pánico, los trastornos de la alimentación tales como la anorexia, la bulimia y la obesidad, los trastornos del sueño comprendidos los relacionados con los desfases horarios. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para instaurar una reducción del consumo de sustancias adictivas, para ayudar al mantenimiento de la abstinencia frente a éstas o para atenuar los síntomas del destete. En el cuadro de la presente invención, la expresión«sustancia adictiva » se aplica a las sustancias lícitas o ilícitas cuyo consumo puede dar lugar al abuso y/o dependencia tales como por ejemplo la nicotina y los productos del tabaco, el alcohol, los derivados del cáñamo, los opiáceos, la cocaína, los barbitúricos, las benzodiazepinas y los psicoestimulantes.
Los compuestos de la invención pueden igualmente presentar un interés en el tratamiento de los dolores agudos o crónicos tales como los dolores posquirúrgicos, los dolores a consecuencia de una amputación (dolor del miembro fantasma), los dolores asociados a lesiones cancerosas, a jaquecas, a neuropatías y los dolores musculares teles como las fibromialgias. Además, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en el cuadro del tratamiento de los trastornos o enfermedades que implican procesos inflamatorios tales como por ejemplo, en relación con el tubo digestivo: la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, el síndrome del colon irritable, las diarreas, y además en el organismo las artritis (comprendidas en ellas la artritis reumatoide) y las inflamaciones cutáneas tales como el acné. Por último, los compuestos de la invención pueden ser útiles en los trastornos endocrinos tales como el feocromocitoma y los trastornos asociados a la contracción de los músculos lisos. En el marco de la presente invención, la expresión « compuesto trazador » designa los compuestos de la invención, sus enantiómeros o sus profármacos utilizados o no bajo una forma marcada que permite su detección por medios físicos tales como los descritos anteriormente. Le marcado consiste en la sustitución de uno o varios átomos en los compuestos de la invención por un isótopo de masa atómica o de número másico diferente de la masa atómica o del número de masa de estos átomos tales como los que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Puede igualmente consistir en la adición a los compuestos de la invención de grupos químicos portadores de dichos isótopos con ayuda por ejemplo de reactivos de metilación. Los isótopos utilizados pueden ser por ejemplo radionucleidos isótopos de hidrógeno, de carbono, de nitrógeno, de oxígeno, flúor, fósforo, azufre, cloro, yodo o tecnecio tales como respectivamente 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18F, 35S, 36Cl, 123I, 125I, 131I. Los compuestos marcados pueden sintetizarse según los métodos descritos en los modos operativos de la presente invención sustituyendo uno o varios reactivos en el proceso de síntesis por reactivos idénticos que contienen el o los isótopos marcadores.
Los compuestos según la invención pueden pues ser utilizados para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos destinados al tratamiento, a la prevención, al diagnóstico y/o al seguimiento de la evolución de los trastornos o enfermedades mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un
5 compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
10 En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
15 los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal,
20 intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto 25 según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes :
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están comprendidas generalmente entre 5 mg y 1000 mg al día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 1 mg a 250 mg de sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto que se ha de tratar.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1 Compuesto que responde a la fórmula (I)
    imagen1
    5 en la que
    R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, estando dichos grupos heteroarilo o
    arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los
    átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7),
    arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2 ; 10 R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4);
    R3 representa:
    -un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que
    n es igual a 2, 3 o 4 y
    R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4), 15 o cicloalquilo de (C3-C7), o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el átomo de
    nitrógeno que les transporta, un grupo heterocicloalquilo (C3-C9 ) ; o
    -un grupo –(CH2)mR6 en el que
    m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y
    R6 representa un grupo un grupo heterocicloalquilo (C3-C9) que comporta al 20 menos un átomo de nitrógeno y está unido al núcleo de triazina por un átomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido por uno
    o varios grupos alquilo (C1-C4);
    o bien R2 y R3 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les transporta, un heterocicloalquilo (C5-C9) que comprende 2 átomos de nitrógeno; 25 con la condición que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no
    representan simultáneamente un metilo ; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato
    o de solvato.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R1
    30 representa un grupo heteroarilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, NO2 ;
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato
    o de solvato.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), arilo;
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato
    o de solvato.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo heteroarilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), arilo;
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato
    o de solvato.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1
    a 4, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato
    o de solvato.
  6. 6 . Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
    R3 representa:
    -un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que
    n es igual a 2, 3 o 4 y
    R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de (C1C4), o bien R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7); o
    -un grupo –(CH2)mR6 en el que
    m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y
    R6 representa un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7) que comporta al menos un
    átomo de nitrógeno y está unido al núcleo de triazina por un átomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo de (C3-C7) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de (C1-C4);
    con la condición que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no representan simultáneamente un metilo ;
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato
    o de solvato.
  7. 7 . Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
    R1 representa un grupo indolilo, estando dicho grupo indolilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), cicloalquilo de (C3-C7), arilo, -NH2, -NO2;
    R2 representa un átomo de hidrógeno;
    R3 representa:
    -un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que
    n es igual a 2, 3 o 4 y
    R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de (C1C4), o bien R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7); o
    -un grupo –(CH2)mR6 en el que
    m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y
    R6 representa un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7), estando el grupo
    heterocicloalquilo de (C3-C7) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de (C1-C4); en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato
    o de solvato.
  8. 8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    caracterizado por que se elige entre: -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
    -3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona) -6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona) -6-(naft-1-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
    5 -6-(1-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona
    10 -6-(1-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-4-flúor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona.
  9. 9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una
    15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (V)
    imagen1
    en la que R1 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, con una amina de fórmula general HNR2R3 (VI) en la que R2 y R3 son 20 tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
  10. 10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (VII)
    imagen1
    en la que R2 y R3 son tales como los definidos en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,
    con el compuesto de fórmula general (II),
    imagen1
    5 en la que R1 es tal como el definido en la fórmula general (I).
  11. 11. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula
    (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
    10 12. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  12. 13. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    15 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento, a la prevención, al diagnóstico y/o al seguimiento de la evolución de los trastornos o enfermedades psiquiátricas o neurológicas del sistema nervioso central que implican alteraciones de las funciones cognitivas, de la atención, de las facultades de la concentración, de las capacidades del aprendizaje y de la memorización, o del tratamiento de la información
    20 sensorial, de las enfermedades que implican procesos neurodegenerativos espontáneos o a consecuencia de lesiones.
  13. 14. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento a la prevención, al diagnóstico y/o al seguimiento de la evolución de los dolores agudos o crónicos.
    25 15. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento a la prevención, al diagnóstico y/o al seguimiento de la evolución de las enfermedades que implican fenómenos inflamatorios.
ES06755440T 2005-04-22 2006-04-21 Derivados de 4h-1,2,4-triazin-5-onas, su preparación y su utilización como receptores de la acetilcolina de tipo nicotínicos alfa 7. Expired - Lifetime ES2350950T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0504042 2005-04-22
FR0504042A FR2884822B1 (fr) 2005-04-22 2005-04-22 Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2350950T3 true ES2350950T3 (es) 2011-01-28

Family

ID=35219499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06755440T Expired - Lifetime ES2350950T3 (es) 2005-04-22 2006-04-21 Derivados de 4h-1,2,4-triazin-5-onas, su preparación y su utilización como receptores de la acetilcolina de tipo nicotínicos alfa 7.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7517881B2 (es)
EP (1) EP1874761B1 (es)
JP (1) JP4966295B2 (es)
AR (1) AR054033A1 (es)
AT (1) ATE478068T1 (es)
CY (1) CY1111288T1 (es)
DE (1) DE602006016258D1 (es)
DK (1) DK1874761T3 (es)
ES (1) ES2350950T3 (es)
FR (1) FR2884822B1 (es)
HR (1) HRP20100604T1 (es)
PL (1) PL1874761T3 (es)
PT (1) PT1874761E (es)
RS (1) RS51557B (es)
SI (1) SI1874761T1 (es)
TW (1) TW200708506A (es)
WO (1) WO2006111662A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
EP3455223B1 (en) * 2016-05-12 2023-11-08 Buck Institute for Research on Aging Compounds to promote normal processing of app

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4774604B2 (ja) * 2000-02-14 2011-09-14 和光純薬工業株式会社 第４級アンモニウム塩の製造方法
JP4616971B2 (ja) * 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
CA2462453C (en) * 2001-10-02 2009-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
SE0301320D0 (sv) * 2003-05-06 2003-05-06 Astrazeneca Ab Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1874761A2 (fr) 2008-01-09
ATE478068T1 (de) 2010-09-15
DE602006016258D1 (de) 2010-09-30
DK1874761T3 (da) 2010-12-13
HRP20100604T1 (hr) 2010-12-31
PT1874761E (pt) 2010-11-18
JP4966295B2 (ja) 2012-07-04
CY1111288T1 (el) 2015-08-05
SI1874761T1 (sl) 2010-12-31
WO2006111662A2 (fr) 2006-10-26
FR2884822B1 (fr) 2007-06-29
US7517881B2 (en) 2009-04-14
JP2008536902A (ja) 2008-09-11
TW200708506A (en) 2007-03-01
FR2884822A1 (fr) 2006-10-27
WO2006111662A3 (fr) 2006-11-30
US20080096891A1 (en) 2008-04-24
EP1874761B1 (fr) 2010-08-18
PL1874761T3 (pl) 2011-02-28
RS51557B (sr) 2011-06-30
AR054033A1 (es) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7677983B2 (ja) Ｐｇｄｈ阻害剤、およびその作製と使用の方法
TWI831325B (zh) 作為atr抑制劑的萘啶衍生物及其製備方法
ES2300837T3 (es) Compuestos triciclicos como inhibidores de transporte de glicina.
AU2011366498B2 (en) Derivatives of N- [(1H-pyrazol-1-yl) aryl] - 1H - indole or 1H - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as P2Y12 antagonists
AU2005210166B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators
BR112015007731B1 (pt) Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do mesmo
PT2300455T (pt) Sais de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzamida e processos relacionados com a sua preparação
US20110118301A1 (en) Amino-Aza-Adamantane Derivatives and Methods of Use
US7517881B2 (en) Triazine derivatives, their preparation and therapeutic application thereof
AU2007267176A1 (en) Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives and their medical use
ES2309398T3 (es) Derivados 3,4-dihidro-tieno (2,3-d)pirimidin-4-ona-3-sustituidos, produccion y sus usos.
CA2367695A1 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
ES2208063B1 (es) Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.
US6156787A (en) Substituted thienlycyclohexanone derivatives for enhancing cognition
ES2203152T3 (es) Antagonistas del factor de liberacion de corticotropina a base de pirazolo(1,5-a)triazina.
CN110357888A (zh) 杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途
WO2022237844A1 (zh) 含吡嗪结构的吡咯并嘧啶衍生物
CN118201926A (zh) 双环pgdh抑制剂及制备和使用方法
US20080221114A1 (en) 2-(Cyclic Aminocarbonyl) Indoline Derivative and Medicinal Composition Containing the Same
CN101309922A (zh) 氨基-氮杂-金刚烷衍生物和使用方法