ES2351436T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

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ES2351436T3 ES02751935T ES02751935T ES2351436T3 ES 2351436 T3 ES2351436 T3 ES 2351436T3 ES 02751935 T ES02751935 T ES 02751935T ES 02751935 T ES02751935 T ES 02751935T ES 2351436 T3 ES2351436 T3 ES 2351436T3
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phenyl
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Craig Johnstone
Andrew Morley
Jeffrey Philip Poyser
Alan Faull
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) R 1 representa NH2 o R 1 representa un grupo metilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C4, S(O)vCH3 y NR 4 R 5 ; X representa O o S; R 2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , -COOR 6 , -NR 6 COR 7 , -S(O)mR 6 , -SO2NR 6 R 7 , -NR 6 SO2 R 7 , alquilo C1-C2, trifluorometilo, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, trifluorometoxi, alcoxi C1-C2 o alcanoílo C1-C2; A representa un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR 8 R 9 , -CONR 8 R 9 , -COOR 8 , -NR 8 COR 9 , -S(O)sR 8 , -SO2NR 8 R 9 , -NR 8 SO2R 9 , alquilo C1-C6, trifluorometilo, -(CH2)tR 10 , -O(CH2)tR 11 o -OR 12 ; n representa un número entero 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R 3 puede seleccionarse independientemente; R 3 representa un grupo -W-Y-Z en el que: W representa O, S(O)r, NR 13 , CH2, -CH2-O- o un enlace; Y representa un enlace o un grupo -(CH2)p-T-(CH2)q- en el que p y q representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; y T representa O, -CO- o CR 14 R 15 ; R 14 y R 15 representa independientemente H, CH3 o F; o R 14 representa H o CH3 y R 15 representa hidroxilo o OCH3; o el grupo CR 14 R 15 junto representa un anillo cicloalquilo C3-C6; Z representa: (a) un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -NR 16 R 17 , -CONR 16 R 17 , -COOR 16 , -COR 16 , -NR 16 COR 17 , -S(O)uR 16 , -SO2NR 16 R 17 , -NR 16 SO2R 17 , hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR 18 R 19 ; o (b) un anillo saturado de 3 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, -NR 16 R 17 , -CONR 16 R 17 ,-COOR 16 , -COR 16 , -NR 16 COR 17 , -S(O)uR 16 , -SO2NR 16 R 17 , -NR 16 SO2R 17 , hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR 18 R 19 ; con tal de que dicho anillo monocíclico saturado Z no está unido a Y a través de nitrógeno si el grupo -W-Y- representa -(CH2)2-4- o -O-(CH2)2-4- cuando el anillo Z saturado está también no sustituido; o (c) si W representa O, después Z puede representar también hidroxilo, OCH3, CF3, CHF2 o CH2F, con tal de que el grupo -Y-Z no representa por ello -O-(CH2)2-4-OCH3; R 10 y R 11 representa independientemente NR 20 R 21 donde R 20 y R 21 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4; o el grupo NR 20 R 21 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR 22 ; cuando R 22 es hidrógeno o alquilo C1-C6; o R 10 y R 11 representan independientemente alcoxi C1-C6 R 4 y R 5 representan de forma independiente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR 4 R 5 representa un anillo azacíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR 23 ; donde R 23 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R 6 y R 7 representan independientemente H o alquilo C1-C2; R 8 , R 9 y R 12 representan independientemente H o alquilo C1-C6; R 13 representa H o alquilo C1-C4; R 16 y R 17 representan independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; o el grupo NR 16 R 17 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR 24 ; donde R 24 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; R 18 y R 19 representan independientemente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR 18 R 19 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR 25 ; donde R 25 es hidrógeno o alquilo C1-C4; m, r, s, u y v representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; t representa un número entero 2, 3 ó 4; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables: con la condición de que se excluyan los dos siguientes compuestos: 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3- tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida.

Description

Campo de la invención
a
de
tiofencarboxamida,

La presente invención se refiere derivados a los procesos y a los intermedios usados en su preparación, a las composiciones

farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención
La familia NF-kB (factor nuclear kB) se compone de homo-y hetero-dímeros de la familia Rel de factores de transcripción. Un papel clave de estos factores de transcripción es inducir y coordinar la expresión de un amplio espectro de genes proinflamatorios incluyendo citocinas, quimiocinas, interferones, proteínas MHC, factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular (para revisiones véase Verma et al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994; Bauerle y Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes y Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997).
El complejo dímero de la familia Rel más normalmente encontrado está compuesto de NFkB p50 y RelA p65 (Baeuerle y Baltimore, Cell 53:211-217,1988; Baeuerle y Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989). En condiciones de descanso los dímeros NF-kB se mantienen en el citoplasma mediante un miembro de la familia IkB de proteínas inhibidoras (Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore y Morin, Trends Genet 9:427-433, 1993; Haskil et al., Cell 65:1281-1289, 1991). Sin embargo, después de la activación celular por una variedad de citocinas u otros estímulos externos, las proteínas I�B llegaron a ser fosforiladas en dos residuos de suero críticos (Traenckner et al., EMBO J., 14:2876, 1995) y son dianizados para ubiquitinación y degradación mediada con proteosoma (Chen, Z.J. et al., Genes y Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:10599-10603, 1995). La NF-�B liberada se puede luego desplazar al núcleo y activar la transcripción del gen (Beg et al., Genes Dev., 6:1899-1913, 1992).
Un amplio intervalo de estímulos externos se ha demostrado que es capaz de activar NF-�B (Baeuerle, P. A., y Baichwal, V. R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997). Aunque la mayoría de activadores NF-�B dan como resultado la fosforilación I�B, está claro que múltiples rutas conducen a este caso clave. La activación de NF-�B mediada con receptores depende de interacciones específicas entre las moléculas de señalización del receptor y adaptador (por ejemplo, TRADD, RIP, TRAF, MyD88) y quinasas asociadas (IRAK, NIK) (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:97929796, 1997; Natoli et al., JBC 272:26079-26082, 1997). Tensiones ambientales tales como luz UV y radiación-� parecen estimular mecanismos alternativos, peor definidos, por NF-�B.
Publicaciones recientes han aclarado parcialmente la activación NF-�B. Este trabajo ha identificado tres enzimas clave que regulan interacciones I�B/NF-�B específicas: NF-�B que induce quinasa (NIK) (Boldin et al., Cell 85:803-815, 1996), quinasa-1 I�B (IKK-1) (Didonato et al., Nature 388:548, 1997; Regnier at. al., Cell
90:373 1997) y quinasa-2 I�B (IKK-2) (Woronicz et al., Science 278:866, 1997; Zandi et al., Cell 91:243, 1997).
NIK parece que representa un mediador común de NF-�B que señala cascadas desconectadas por factor de necrosis tumoral e interleucina-1, y es un potente inductor de fosforilación de I�B. Sin embargo, NIK es incapaz de fosforilar I�B directamente.
Se piensa que IKK-1 y IKK-2 se tienden inmediatamente aguas abajo de NIK y pueden fosforilar directamente todos los tres subtipos I�B. IKK-1y IKK-2 son idénticos en un 52% a nivel aminoácido pero parece que tienen similares especificidades de sustrato; sin embargo, las actividades de las enzimas parece que son diferentes: IKK-2 es varias veces más potente que IKK-1. Los datos de expresión, acoplados con estudios de mutagénesis, sugieren que IKK-1 y IKK-2 son capaces de formar homo-y heterodímeros a través de sus motivos en cremallera de leucina en C terminal, siendo la preferida la forma heterodimérica (Mercurio et al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999; Zandi et al., Science; 281:1360, 1998; Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998).
NIK, IKK-1 y IKK-2 son todas quinasas de serina/treonina. Datos recientes han demostrado que las tirosinquinasas juegan también un papel en la regulación de la activación de NF-�B. Numerosos grupos han demostrado que la activación NF-�B inducida por TNF-� puede ser regulada por tirosinfosfatasas de proteína (PTP) y tirosinquinasa (Amer et al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et al., JBC 273:3356133565, 1998; Kaekawa et al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et al., JBC 271 31049-31054, 1996). El mecanismo de acción de estas enzimas parece que estará en regular el estatus de fosforilación de I�B. Por ejemplo, PTP1B y una tirosinquinasa no identificada parece que controlan directamente la fosforilación de un resto de lisina (K42) en I�B-�, que alternativamente tiene una influencia crítica en la accesibilidad de los restos de serina adyacentes como dianas para la fosforilación mediante IKK.
Varios grupos han demostrado que IKK-1 y IKK-2 forman parte de una estructura “signalosoma” en asociación con proteínas adicionales que incluyen IKaI (Cohen et al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et al., Nature 395:297-300, 1998), MEKK-1, quinasa fosfatasa MaP supuesta (Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998), así como NIK y I�B. Esta emergiendo actualmente que los datos sugieren que aunque ambos IKK-1 y IKK-2 se asocian con NIK, son activados diferencialmente, y por tanto pueden representar un importante punto de integración para el espectro de señales que activan NF-�B. De manera importante, MEKK-1 (uno de los componentes del signalosoma supuesto y una diana para la luz UV, moléculas de señalización inducida LPS y pequeñas GTPasas) se ha encontrado que activan IKK-2 pero no IKK-1. De forma similar, la fosforilación de NIK de IKK-1 da como resultado un drástico incremento de la actividad IKK-1 pero sólo un pequeño efecto sobre IKK-2 (para revisión, véase Mercurio, F., y Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999).
La inhibición de la activación del NF-�B es probable que sea de amplia utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Hay una evidencia acumulada de que la señalización del NF-�B juega un papel significativo en el desarrollo del cáncer y de la metástasis. La expresión anormal de c-Rel, NF-�B2 o I�B� se ha descrito en numerosos tipos de tumores y estirpes celulares de tumores, y hay actualmente datos que muestran que la señalización constitutiva de NF-�B mediante IKK-2 tiene lugar en un amplio intervalo de estirpes celulares tumorales. Esta actividad se ha ligado a varios defectos aguas arriba en la señalización del factor de crecimiento de manera que el establecimiento de bucles de autocrina, o la presencia de productos oncogénicos, por ejemplo, Ras, AKT, Her2, que están involucrados en la activación del complejo IKK. Se cree que la actividad constitutiva de NF-�B contribuye a la oncogénesis a través de la activación de un intervalo de genes anti-apoptóticos, por ejemplo, A1/Bfi-1, IEX-1, XIAP, que conducen a la supresión de rutas de muerte celular, y regulación transcripcional por incremento de ciclina D1 que fomenta el crecimiento celular. Otros datos indican que esta ruta va a estar involucrada probablemente también en la regulación de la adherencia celular y proteasas superficiales de la célula. Esto sugiere un posible papel adicional para la actividad de NF-�B en el desarrollo de la metástasis. La evidencia que confirma la participación de la actividad de la NF-�B en la oncogénesis incluye la inhibición del crecimiento de la célula del tumor in vitro e in vivo en la expresión de una forma modificada de I�B � (super-represor I�B�).
Además de la señalización constitutiva NF-�B observada en muchos tipos de tumores, se ha informado de que NF-�B está también activado en respuesta a ciertos tipos de quimioterapia. La inhibición de la activación con NF-�B a través de la expresión de la forma super-represora de I�B� en paralelo con tratamiento con quimioterapia se ha demostrado que realza el efecto antitumoral de la quimioterapia en
modelos de xenoinjertos. La actividad del NF-�B está por tanto implicada también en la
quimiorresistencia inducible.
WO 01/58890 describe derivados heteroaromáticos de carboxamida útiles
como inhibidores IKK2.
Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ha proporcionado un compuesto de
fórmula (I)
imagen1
10 en la que:
R1 representa NH2 o R1 representa un grupo metilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de forma independiente a partir de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C4, S(O)vCH3 y NR4R5;
15
X representa O o S;
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, -NR6SO2 R7, alquilo C1-C2, trifluorometilo,
20 alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, trifluorometoxi, alcoxi C1-C2 o alcanoílo C1-C2;
A representa un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o
25 más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6, trifluorometilo, -(CH2)tR10, -O(CH2)tR11 o -OR12; n representa un número entero 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R3 puede seleccionarse independientemente;
R3 representa un grupo -W-Y-Z en el que:
W representa O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O-o un enlace;
Y representa un enlace o un grupo -(CH2)p-T-(CH2)q-en el que p y q representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; y T representa O, -CO-o CR14R15;
R14 y R15 representa independientemente H, CH3 o F;
o R14 representa H o CH3 y R15 representa hidroxilo o OCH3;
o el grupo CR14R15 junto representa un anillo cicloalquilo C3-C6;
Z representa:
(a) un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroátomo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano,
R16
-NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)u,
-SO2NR16R17 , -NR16SO2R17, hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente además sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19; o
(b) un anillo saturado de 3 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, -NR16R17 , -CONR16R17,-COOR16 , -COR16 ,
R16
-NR16COR17 , -S(O)u, -SO2NR16R17 , -NR16SO2R17, hidroxilo, alquenilo C2-C6,
alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19; con tal de que dicho anillo monocíclico saturado Z no está unido a Y a través de nitrógeno si el grupo -W-Y-representa -(CH2)2-4 -o -O-(CH2)2-4 -cuando el anillo Z saturado está también no sustituido; o
(c) si W representa O, después Z puede representar también hidroxilo, OCH3, CF3, CHF2 o CH2F, con tal de que el grupo -Y-Z no representa por ello -O-(CH2)2-4-OCH3;
R10 R11 NR20R21 R20 R21
y representa independientemente donde y son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4; o el grupo NR20R21 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR22; cuando R22
R10 R11
es hidrógeno o alquilo C1-C6; o y representa independientemente alcoxi C1-C6
R4 y R5 representan de forma independiente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR4R5 representa un anillo azacíclico de 5 o 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR23; donde R23 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R6 y R7 representan independientemente H o alquilo C1-C2;
R8, R9 y R12 representan independientemente H o alquilo C1-C6;
R13 representa H o alquilo C1-C4;
R16 R17
y representan independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; o el grupo NR16R17 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR24; donde R24 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor;
R18 y R19 representan independientemente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR18R19 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR25; donde R25 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
m, r, s, u y v representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
t representa un número entero 2, 3 ó 4;
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables: con la condición de que se excluyan los dos siguientes compuestos:
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3
tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluidos los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
En una realización, X en la fórmula (I) representa oxígeno.
En otra realización, R1 en la fórmula (I) representa NH2.
De forma adecuada, A en la fórmula (I) es un grupo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6, trifluorometilo, -(CH2)tR10 , -O(CH2)tR11 o -OR12; En una realización, A representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, A representa un piridilo opcionalmente sustituido.
En una realización, el grupo R2 en la fórmula (I) representa H, halógeno o alquilo C1-C2. En otra realización, el grupo R2 representa H o metilo. En otra realización, el grupo R2 en la fórmula (I) representa H.
En otra realización, W en la fórmula (I) representa O, CH2 o un enlace.
En otra realización, Y en la fórmula (I) representa -CH2-CH2-o un enlace.
En otra realización, Z en la fórmula (I) representa un anillo saturado de 3 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, -NR16R17 , -CONR16R17 , -COOR16 , -COR16 , -NR16COR17 , -S(O)uR16 , -SO2NR16R17 , -NR16SO2R17 , hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19; con tal de que dicho anillo monocíclico saturado Z no está unido a Y a través de nitrógeno si el grupo -W-Yrepresenta -(CH2)2-4 -o -O-(CH2)2-4 -cuando el anillo Z saturado está también no sustituido;
En otra realización, Z en la fórmula (I) representa un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -NR16R17 , -CONR16R17 , -COOR16 , -COR16 , -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19;
En una realización, n tiene el valor 1.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son inhibidores de la enzima IKK-2.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato del mismo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la invención se proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados en el que la inhibición de la actividad de IKK-2 es beneficiosa;
Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad inflamatoria;
Compuestos particulares de la invención incluyen los ejemplificados en la presente memoria.
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil)-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(4-clorofenil)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}3-tiofen-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1-metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(4-etanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ilmetoxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-acetil)piperazin-1-il]-piridin}-3-tiofencarboxamida; (R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-(2-metoxietil)-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metanosulfonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(pirrolidin-1-il)-5-metil]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tien-2-ilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopentilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-benciloxi)piridin]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(cianopropilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; (S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidropiran-4-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrotiopiran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropilazetidin-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(benciloxi-2-etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metilpiperidin-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(2-(1-pirrolidin-2-ona)etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-(morfolin-4-il))piridin]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil )-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-cianopropilmetoxifenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-pirrolidinil)]pirimidinil)-3 -tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-1-il}]pirimidinil)-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(-5-[2-{4H-piperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-metilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{2(S)-aminocarbonilpirrolidin-l-il}]pirimidinil)-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-acetilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[4,4-difluoropiperidin-1-il]}pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[3,3-difluoropirrolidin-1-il]}pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(5-N-morfolinometil)tienil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-benciloxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(4-fluorofenilin-etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-fluorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-clorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-feniletoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-clorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-pirrolidinil)]etiltio)fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-piperidinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(N-imidazolil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-{(1-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridin-3-il]-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-(tetrahidrofuran-2-ilin-etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-ciclopropilmetiltio)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-isopropilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-t-butiloxicarbonilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida; 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-{4-morfolino}metil)piridin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-4-isobutoxifenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1-{piperidin-1-il}etil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(1R)-1-morfolin-4-iletil]fenil}tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 5-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-2-[(aminocarbonil)amino]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; (1S)-2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3-carboxamida; 2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-metil-1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((2-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-dietilaminocarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]-tiofen3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-({(2-hidroxietil)piperazin-1-il}metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[4-morfolino]metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-piperazin-1-ilfenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)feniltiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(ciclopentiloxi)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil] tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)-4-pirrolidin-1-ilfenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-piperidin-1-il-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-morfolin-4-il-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida; (3R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; (3S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(tetrahidropiran-4-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopropilmetoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopentiloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-etilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-ter-butiloxicarbonil-3-pirrolidinil)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; (2R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-cloro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-ciano-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metoxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-metoxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-il}acetil)fenil]3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(4-hidroxi-1-piperidinil)etoxi}fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)fenil]-tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-aminocarbonilpiperidin-1-ilmetil)feniltiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(3-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)aminol-5-[2-(3-{morfolin-4-il}pirrolidin-1-il)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}tiofen-3carboxamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi C1-C4" referido en la presente memoria indica un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Los términos "alcoxi C1-C2" y "alcoxi C1-C6" tienen que ser interpretados de forma análoga.
A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo C2-C3" referido en este documento indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 3 átomos de carbono que incorpora al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo y propenilo. El término "alquinilo C2-C6" tiene que ser interpretado de forma análoga.
A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo C2-C3" referido en este documento indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 ó 3 átomos de carbono que incorpora al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen etinilo y propinilo. El término "alquinilo C2-C6" tiene que ser interpretado de forma análoga.
A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo C2-C6" referido en la presente memoria significa un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi C1-C4" referido en la presente memoria indica un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi e isopropilo. Los términos "alcoxi C1-C2" y "alcoxi C1-C6" tienen que ser interpretados de forma análoga.
A menos que se indique de otra manera, el término "alcanoílo C1-C2" referido en el presente documento significa un grupo formilo o acetilo.
A menos que se indique de otra manera, el término "halógeno" referido en este documento significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 o 7 miembros que contiene uno a tres heteroaromáticos independientemente seleccionados de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina.
Ejemplos de un anillo saturado de 3 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidona, 1,4-oxazepano, piperidona y morfolino. Ejemplos de un anillo azacíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contienen opcionalmente un grupo adicional O, S o NR incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina 5 y morfolino.
De acuerdo con la invención, se ha proporcionado también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato del mismo farmacéuticamente aceptable que comprende:
10 (a) la reacción de un compuesto de fórmula (II):
imagen1
en la que A, R2, R3 y n están definidas en la fórmula (I) con un isocianato o un isotiocianato o un derivado de acilo, R1-CO-L en el que L es un grupo saliente; o
(b) la reacción de un compuesto de fórmula (III):
imagen1
en la que R3, n y A son las definidas en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (IV)
imagen1
en el que X, R1 y R2 son las definidas en la fórmula (I) y LG representa un grupo saliente; o
(c) reacción del compuesto de fórmula (V)
imagen1
en el que R3, n y A son las definidas en la fórmula (I) y LG representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI)
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10 en el que X, R1 y R2 son las definidas en la fórmula (I); y, cuando sea necesario, transformar el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o transformar el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y cuando se desee convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.
15 En el procedimiento (a), adecuados reactivos de isocianato incluyen trimetilsililisocianato, trimetilsililisotiocianato, clorosulfonilisocianato, tricloroacetilisocianato e isocianato sódico. La reacción con trimetilsililisocianato o trimetilsililisotiocianato puede realizarse en un disolvente tal como diclorometano/dimetilformamida a una temperatura adecuadamente elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La reacción con clorosulfonilisocianato puede realizarse en un disolvente tal como tolueno a temperatura ambiente. La reacción con isocianato sódico puede realizarse en un adecuado sistema disolvente tal como ácido acético acuoso a temperatura ambiente. La reacción de tricloroacetilisocianato puede realizarse en un adecuado sistema disolvente tal como acetonitrilo a temperatura ambiente, y posteriormente tratar la mezcla con amoníaco para dar compuestos de la fórmula general (I).
Derivados acilo adecuados de fórmula R1-CO-L incluyen haluros de acilo, particularmente cloruros de acilo y anhidridos de ácido. Reacciones con tales derivados de acilo se realizan generalmente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como piridina, o en un disolvente tal como diclorometano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o piridina.
Compuestos de fórmula (I) en la que X representa O puede transformarse posteriormente en compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que X representa S por reacción con, por ejemplo, reactivo de Lawesson.
En los procedimientos (b) y (c), los compuestos de fórmulas (III) y (IV) o de fórmulas (V) y (VI) se hacen reaccionar juntos bajo catálisis proporcionada por un complejo de un metal de transición tal como paladio o níquel. En compuestos de fórmulas (III) y (VI), en condiciones apropiadas, "metal" puede ser un metal o metaloide tal como magnesio, zinc, cobre, estaño, silicio, circonio, aluminio o boro. Grupos salientes adecuados incluyen yodo, bromo, triflato o fosfonato.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger algunos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición ácida. Las sales adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición ácida serán normalmente farmacéuticamente aceptables aunque las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico,
5 bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Las sales de compuestos de fórmula (I) pueden formarse haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o racemato del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede realizar en un disolvente o
10 medio en el que la sal sea insoluble o en un disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes que pueden ser eliminados en vacío o mediante liofilización. La reacción también puede ser un procedimiento metatético o se puede realizar sobre una resina de intercambio iónico.
15 Compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados por la química normalizada descrita en la documentación [por ejemplo, J. Het Chem. 36, 333 (1999)] o por reacción de compuestos de fórmula (VII)
imagen1
donde A, R2, R3 y n son las definidas en la fórmula (I), y L representa un grupo 20 saliente, con amoníaco. Grupos L adecuados incluyen halógeno, en particular cloro. Compuestos de fórmula (VII) donde L es halo pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (VIII) correspondiente:
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donde A, R2, R3 y n son las definidas en la fórmula (I), tratando con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo.
Compuestos de fórmulas (III), (IV), (V), (VI) y (VIII) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados usando química normalizada como se ejemplifica en el presente documento.
Ciertos compuestos intermedios nuevos forman un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de enzimas IKK-2, y pueden usarse en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en humanos y animales en los que la inhibición de IKK-2 es beneficiosa. Ejemplos de tales afecciones/enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias o enfermedades con un componente inflamatorio. Enfermedades particulares incluyen artrítidos inflamatorios que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, síndrome de Reiters, artritis soriásica, lupus y enfermedad de resorción ósea; esclerosis múltiple, enfermedad de intestino delgado que incluye la enfermedad de Crohn; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, rinitis, miastenia grave, enfermedad de Graves, rechazo de aloinjerto, soriasis, dermatitis, trastornos alérgicos, enfermedades de complejo inmune, cachesia, ARDS, choque tóxico, insuficiencia cardíaca, infartos de miocardio, ateroesclerosis, daño por revascularización, SIDA, cáncer y trastornos caracterizados por resistencia a la insulina tal como diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, enfermedad de ovario policístico, hipertensión, enfermedad cardiovascular y Síndrome
X.
Los papeles informados de NF-�B tanto en oncogénesis como en quimiorresistencia sugieren que la inhibición de esta ruta a través del uso de un inhibidor IKK2, tal como un inhibidor de molécula pequeña IKK2, podía proporcionar una nueva monoterapia para el cáncer y/o una terapia auxiliar importante para el tratamiento de tumores quimiorresistentes.
Los autores de la invención están particularmente interesados en las enfermedades seleccionadas de asma, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino que incluye la enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, control de diabetes/glucemia y cáncer.
Por eso, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias humanas en las que la modulación de la actividad de la enzima IKK-2 es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente " deberían interpretarse en consecuencia.
La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo, o que por otra parte se han considerado en un riesgo mayor, de la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección o aquellas que han sido identificadas por análisis o rastreo genético que son particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o afección.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, según el compuesto empleado, la vía de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por sí mismos pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en que el compuesto de fórmula (I) /sal (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo, farmacéuticamente aceptables. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso del ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso referidos a la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en este documento, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en este documento, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ejemplo, a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco; o por vía sistémica, por ejemplo mediante la administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante la administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante la administración subcutánea o mediante la administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de adecuadas formulaciones farmacéuticas están descritas, por ejemplo, en "Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
La invención se ilustra, pero no se limita de manera alguna, con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida
a) 2-amino-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida
4-bifenil-acetona (2,0 g), cianoacetamida (0,88 g), azufre (0,37 g) y morfolina (1 ml) en etanol (5 ml) se agitaron y calentaron a 55ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró antes de añadir a agua (150 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y después se secó. El producto se trituró después con éter y se recogió. MS (ES) (M+H)+ 309; 1H RMN (DMSO-D6) 2,3 (s, 3H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 4H)
b) 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida
2-amino-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida (0,44 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió tricloroacetilisocianato (0,11 ml) gota a gota con agitación. Continuó agitándose durante unas 30 h adicionales a temperatura ambiente y después se añadió una solución de amoníaco en metanol (8 ml de una solución 10 M) y continuó agitándose durante unas 3 h más. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con acetato de etilo y el producto se filtró. MS (ES) 350 (M-H)-. 1H RMN (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 6,7 (s, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,7 (m, 5H), 7,8 (m, 1H) Ejemplo 2 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil)-3tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[(3,5-dimetilisoxazol-4il)metoxi]fenil-acetona usando el método del Ejemplo 1. MS (ES) 399 (M-H)-. 1H RMN (DMSO-D6) 2,2 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 10,04 (s ancho, 1H) b) 4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil-acetona Una mezcla de 4-hidroxifenil-acetona (1,5 g), 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol (1,6 g) y carbonato de potasio (1,5 g) en dimetilformamida (10 ml) se calentó y se agitó a 60ºC durante 18 h. Después de la evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de disolvente combinado se lavó dos veces con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y después se evaporó. El aceite resultante se cromatografió sobre sílice usando isohexano a acetato de etilo al 20% en mezclas de isohexano para dar el compuesto del título (2,5 g). MS (ES) 259 (M-H)-. 1H RMN (DMSO-D6) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (d, 2H)
Ejemplo 3
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(4-clorofenil)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[(4-clorofenil)metoxi]fenilacetona por el método del Ejemplo 1. MS (ES) 414 (M-H)-. 1H RMN (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (ancho, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), ), 7,4 (m, 5H), 10,04 (m, 1H).
b) 4-[(4-clorofenil)metoxi]fenil-acetona Preparado a partir de cloruro de 4-clorobencilmetilo y 4-hidroxifenil-acetona por el método del Ejemplo 2(b). MS (ES) 275 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-D6) 2,05 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (m, 4H).
Ejemplo 4 2-(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil)-3tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenilacetona por el método del Ejemplo 1. MS (ES) 420 (M-H)-. 1H RMN (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (ancho, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,3 (m, 4H), 10,04 (m, 1H). b) 4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil-acetona Preparado por el método del Ejemplo 2 (b) a partir de 2-clorometil-5-clorotiofeno y 4-hidroxifenil-acetona. MS (ES) 281 (M+H)+.
Ejemplo 5 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-4-[2,2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]fenil-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-4-metil-5{4-[2-(2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida por el método del Ejemplo 1(b). MS (ES) 459 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-D6) 1,02 (s, 2H), 1,58 -1,30 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 6,71 (s ancho, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,26 (s ancho, 2H), 10,04 (s, 1H). b) 2-amino-4-metil-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; Preparado a partir de 4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]fenil-acetona por el método del Ejemplo 1. MS (ES) 416 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,02 (s, 12H), 1,30 -1,41 (m, 4H), 1,45 -1,55 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,75 (s ancho, 2H), 6,84 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,18 (d, 2H). c) 4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxilfenil-acetona Preparado a partir de cloruro de 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etilo y 4-hidroxifenilacetona de una manera similar al Ejemplo 2 (b). MS (ES) 318 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,05 (s, 12H), 1,35-1,49 (m, 4H), 1,49 -1,61 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,09 (d, 2H).
Ejemplo 6
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-4-metil-5-(4-[(-tiazol-4il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida por el método del Ejemplo 1. MS (ES) 389 (NM)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,23 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,0-7,5 (s ancho, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,11 (s, 1H). b) 2-amino-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida Preparado a partir de 4-[(-tiazol-4-il)metoxi]fenil-acetona por el método del Ejemplo
1. MS (ES) 329 (M-NH3)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,20 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 9,11 (s, 1H)., c) 4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil-acetona Preparado a partir de 4-clorometil-tiazol y 4-hidroxifenilacetona por el método del Ejemplo 1. MS (ES) 248 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,13 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 7 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-4-metil-5-(4-[(1,2,5tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida por le método del Ejemplo 1. MS (ES) 388 M-. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,22 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,12 (s ancho, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 8,97 (s, 1H). b) 2-amino-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; Preparado a partir de 4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil-acetona por el método del Ejemplo 1. MS (ES) 347 M+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,20 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,95 (s, 1H). c) 4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil-acetona Preparado a partir de 3-bromometil-1,2,5-tiadiazol y 4-hidroxifenilacetona por el método del Ejemplo 1.
MS (ES) 249 (MH)+. 1H RMN CDCl3 300 MHz, � 2,15 (d, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 8 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1-metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-4-metil-5-(4-[(1metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofencarboxamida por le método del Ejemplo 1. MS (ES) 403 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,62 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,352,60 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,24 (s ancho, 2H);d, 2H), 10,04 (s, 1H). b) 2-amino-4-metil-5-(4-[(1-metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofencarboxamida Preparado a partir de 4-[(1-metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil-acetona por el método del Ejemplo 1. MS (ES) 360 (MH)+. 1H NMR CDCl3 300 MHz � 2,03 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). c) 4-[(1-metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil-acetona Preparado a partir de 1-metil-2-clorometilpiperidina y 4-hidroxifenilacetona por el método del Ejemplo 1 para dar una mezcla (50:50) del anterior producto y 4-([1etil-piperidin-2-il]metoxi)fenil-acetona. MS (ES) 262 (MH)+.
Ejemplo 9 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida a) 2-amino-3-tiofencarboxamida
Una suspensión de 2,5-dihidroxi-1,4-ditiano (25 g) y cianoacetamida (19,3 g) en etanol (120 ml) se agitó y se calentó a 50ºC. Se añadió trietilamina (9,2 ml) a lo largo de 15 minutos y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h más. Después de enfriar en hielo, el sólido se filtró y se secó (21,4 g). MS (ES) 143 (M+H)+. b) 2-[(aminocarbonil)amino]-3-tiofencarboxamida
2-amino-3-tiofencarboxamida (0,44 g) se suspendió en acetonitrilo (25 ml) y se añadió tricloroacetilisocianato (0,2 ml) gota a gota con agitación a lo largo de 10 minutos. Continuó agitándose durante unas 3 h adicionales a temperatura ambiente y después se añadió una solución de amoníaco en metanol (10 ml de una solución 2 M) y continuó agitándose durante unas 2 h más. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con agua. El sólido resultante se filtró y se lavó con más agua. La trituración con éter dio la urea del título (0,2 g). MS (ES) 186 (M+H)+. c) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiolfencarboxamida
2-[(aminocarbonil)amino]-3-tiofencarboxamida (1,0 g) se disolvió en ácido acético (20 ml) y se añadió una solución de bromo (0,35 ml) en ácido acético (5 ml) a lo largo de 5 minutos con agitación rápida. La mezcla se agitó durante 90 minutos y después se añadió a agua (50 ml). El producto se filtró y se lavó con agua, y se secó en vacío (0,55 g). MS (ES) 262/264 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 10,63 (s ancho, 1H). d) 5-yodo-2-pirrolidin-1-il-piridin-pirrolidina (1,74 ml) se añadió a 2-cloro-5-yodopiridina (1 g) en dimetilacetamida (5 ml) y la solución se calentó a 120ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y el precipitado sólido se recogió por filtración. La recristalización a partir de acetato de etilo dio el producto en formas de agujas blancuzcas (0,33 g); el material restante se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 0 a 3% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (0,65 g). MS (ES) 275 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,84 -1,98 (m, 4H), 3,24 -3,37 (m, 4H), 6,33 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H). e) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida
2-pirrolidinil-5-yodopiridina (0,778 g) se agitó en tetrahidrofurano (20 ml) bajo argón. Se añadió triisopropilborato (1,31 ml) y la solución se enfrió hasta -78ºC. Se añadió n-butil-litio (2,66 ml, solución 1,6 M en hexano) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 horas más. La mezcla se evaporó después hasta sequedad. Al residuo se añadió 1,2-dimetoxietano (20 ml) y la mezcla se purgó con una corriente de argón. Después se añadió 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (0,250 g) seguido de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (7 ml) y Pd(PPh3)4 (100 mg). La mezcla se agitó a 90ºC bajo argón durante 18 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó en vacío y el residuo se recogió en hidróxido sódico acuoso 2 M (30 ml) y metanol al 10% en diclorometano (40 ml). Las capas se separaron y se extrajo la fase orgánica con una parte adicional de hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml). El sólido restante sin disolver en la interfaz se recogió por filtración, se lavó con agua y
diclorometano y se secó para dar el producto en forma de un sólido gris (0,219 g).
MS (ES) 332 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,83 -2,01 (m, 4H), 3,28 -3,46 (m, 4H), 6,47 (d, 1H), 6,87
(s ancho, 2H), 7,23 (s ancho, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (s ancho, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,20
(d, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 10
2-[(aminocarbonil)aminol-5-16-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida a) 5-bromo-2-(2,2-difluoroetoxi)piridina (0,541 g) se agitó en (10 ml) bajo argón. Se añadió triisopropilborato (1,05 ml) y la solución se enfrió -78ºC. Se añadió gota a gota butil-litio (2,13 ml, solución 1,6 M en hexano). La mezcla se dejó después calentar a temperatura ambiente y continuó agitándose durante 1 h. El tetrahidrofurano se eliminó en vacío, se añadió dimetoxietano (12 ml) y la mezcla se purgó con argón. Se añadió 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3tiofencarboxamida, seguido de hidrogenocarbonato sódico (3,5 ml de una solución acuosa saturada) y Pd(PPh3)4 (100 mg). La mezcla se calentó a 90ºC durante 6 h bajo argón, después se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante 18
h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se recogió en hidróxido sódico acuoso 2 M (30 ml) yen metanol al 10% en diclorometano (40 ml). Las capas se separaron y se lavó la fase orgánica con una parte adicional de hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml). Las capas acuosas combinadas se lavaron con diclorometano (40 ml), después se filtró y el filtrado se neutralizó con ácido hidroclórico acuoso 6M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto en forma de un sólido de color marrón pálido (146 mg). MS (ES) 343 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 4,57 (td, 2H), 6,38 (tt, 1H), 6,94 (s ancho, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,63 (s ancho, 1H); 7,67 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). b) 5-bromo-2-(2,2-difluoroetoxi)piridina Se añadió gota a gota 2,2-difluoroetanol (0,40 ml) a una suspensión de hidruro sódico (0,270 g) en dimetilformamida (5 ml) enfriada en un baño de hielo bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, después se volvió a enfriar en un baño de hielo. Se añadió una solución de 2,5-dibromopiridina (1 g) en dimetilformamida (5 ml). La solución se calentó después a 65ºC bajo argón durante 18 h, se dejó enfriar y se diluyó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con
agua, salmuera sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano para dar un aceite incoloro (0,946 g). MS (CI) 238 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 4,50 (td, 2H), 6,10 (tt, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 11
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-yodo-2-piperidinilpiridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 346 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,44 -1,66 (m, 6H), 3,44 -3,58 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,24 (s ancho, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,92 (s, 1H). b) 5-yodo-2-piperidinilpiridina Preparado a partir de 2-cloro-5-yodopiridina y piperidina por el método del Ejemplo 9 (d). MS (ES) 289 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,43 -1,64 (m, 6H), 3,41 -3,52 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 12
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(ciclopentiloxi)piridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 347 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,46 -1,78 (m, 6H), 1,83 -2,02 (m, 2H), 5,30 -5,40 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,93 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,25 (d, 1R), 10,95 (s, 1H)s ancho, b) 5-bromo-2-(ciclopentiloxi)piridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y ciclopentanol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (EI) 241 (M)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,54 -2,05 (m, 8H), 5,28 -5,37 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 13 2-[(aminocarbonilamino]-5-[6-(4-etanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(4etanosulfonilpiperazin-1-il)piridina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 439 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,21 -3,66 (m, 2H), 3,18 -3,30 (m, 4H), 3,53 (m, 3H), 3,07 (d, 4H), 6,90 (s ancho, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,54 (s ancho, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,94 (s, 1H). b) 5-bromo-2-4-etanosulfonilpiperazin-1-ilpiridina 2,5-dibromopiridina (1 g) se calentó en dimetilacetamida (2,5 ml) con etanosulfonilpiperazina (0,752 g) y diisopropiletilamina (1,84 ml) a 120ºC durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano (0,50 g) MS (ES) 334 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,40 (t, 3H), 2,98 (c, 2H), 3,35 -3,43 (m, 4H), 3,57 -3,66 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 14 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(tetrahidrofuran-2il)metoxi-piridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 363 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,55 -2,05 (m, 4H), 3,59 -3,82 (m, 2H), 4,07 -4,30 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1R), 10,96 (s, 1H)s ancho, b) 5-bromo-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]piridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y tetrahidrofuran-2-metanol por el método del Ejemplo 10, (b). MS (CI) 258 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,63 -2,12 (m, 4H), 3,77 -3,98 (m, 2H), 4,14 -4,38 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H).
Ejemplo 15
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ilmetoxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(furan-2ilmetoxi)piridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 359 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 5,30 (s, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,94 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,96 (s, 1H). b) 5-bromo-2-(furan-2-ilmetoxi)-piridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 2-furanometanol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (EI) 253 (M)+. 1H NMR (DMSO-D6) 5,27 (s, 2H), 6,44 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 16
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-acetil)piperazin-1-il]-piridin}-3-tiofencarboxamida; a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(5-bromo-piridin-2-il)piperazin1-il]etanona de una manera similar al Ejemplo 10(a) pero usando t-butil-litio (2 eq.) en lugar de n-butil-litio. MS (ES) 389 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-D6) 2,03 (s, 3H), 3,43 -3,61 (m, 8H), 6,90 (s ancho, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,26 (s ancho, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,93 (s, 1H). b) 1-[4-(5-bromo-piridin-2-il)piperazin-1-il]etanona Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 1-acetilpiperazina por el método del Ejemplo 13 (b). MS (ES) 284 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,13 (s, 3H), 3,43 -3,50 (m, 2H), 3,52 -3,64 (m, 4H), 3,68 3,78 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 17 (R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-piridin}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de (R)-5-bromo-2-(tetrahidrofuran-3iloxi)-piridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,90 -2,04 (m, 1H); 2,13 -2,30 (m, 1H), 3,68 -3,95 (m, 4H), 5,45 -5,54 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s ancho, 2H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,95 (s, 1H). b) (R)-5-bromo-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y (R)-3-hidroxitetrahidrofurano por el método del Ejemplo 10 (b). MS (ES) 244 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,03 -2,33 (m, 2H), 3,83 -4,07 (m, 4H), 5,46 -5,54 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H).
Ejemplo 18 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-piridin}-3tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(1-isopropil-pirrolidin-3iloxi)-piridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 390 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,99 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,69 -1,87 (m, 1H), 2,15 -2,94 (m, 6H), 5,28 -5,38 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,94 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,95 (s, 1H). b) 5-bromo-2-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-piridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 1-isopropilpirrolidin-3-ol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (ES) 285 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,10 (d; 3H), 1,12 (d, 3H), 1,88 -2,02 (m, 1H), 2,25 -2,53 (m, 3H), 2,80 -2,96 (m, 3H), 5,32 -5,43 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H).
Ejemplo 19 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4iloxi)-5-bromopiridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 462 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,39 (s, 9H), 1,46 -1,62 (m, 2H), 1,87 -2,00 (m, 2H), 3,08 3,25 (m, 2H), 3,61 -3,73 (m, 2H), 5,10 -5,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
b) 2-[1-(t-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 1-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-ol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (CI) 357 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,48 (s, 9H), 1,62 -1,78 (m,2H), 1,89 -2,02 (m, 2H), 3,20 3,34 (m, 2H), 3,68 -3,83 (m, 2H), 5,10 -5,21 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).
Ejemplo 20 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-piridin}-3tiofencarboxamida (65 mg) se agitó en diclorometano (3 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y continuó agitándose a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se eliminaron los materiales volátiles en vacío, el residuo se redisolvió en diclorometano y la solución se añadió a hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (3 ml). El diclorometano se eliminó en vacío y el producto sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó (28 mg). MS (ES) 362 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,42 -1,58 (m, 2H), 1,87 -2,00 (m, 2H), 2,51 -2,69 (m, 2H), 2,90 -3,03 (m, 2H), 4,95 -5,10 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (s ancho, 2H), 7,28 (s ancho, 1H), 7,57 (s ancho, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H). Ejemplo 21 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-(2-metoxietil)-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(1-metoxietilpiperidin-4iloxi)-piridina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 420 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,57 -1,74 (m, 2H), 1,95 -2,01 (m, 2H), 2,23 -2,40 (m, 2H), 2,40 -2,60 (m, 2H), 2,64 -2,85 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 4,92 -5,05 (s ancho, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,93 (s ancho, 2H), 7,28 (s ancho, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,95 (s, 1H). b) 5-bromo-2-(1-metoxietilpiperidin-4-iloxi)-piridina Trifluoroacetato de 5-bromo-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (0,86 g) se agitó con carbonato potásico (0,838 g) en dimetilacetamida (5 ml). Se añadió bromoetil-metiléter (0,342 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 20 minutos. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 0 a 2% de amoníaco metanólico 2 M en diclorometano para dar el producto en forma de un aceite incoloro (0,71 g). MS (ES) 315 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,74 -1,90 (m, 2H), 1,96 -2,10 (m, 2H), 2,28 -2,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,73 -2,86 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,94 -5,06 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H). c) Trifluoroacetato 5-bromo-2-(piperidin-4-iloxi)piridina 2-[1-(t-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-5-bromopiridina se agitó en diclorometano (8 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y continuó agitándose a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los materiales volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se trituró con éter y hexano, después se recogió por filtración para dar el producto en forma de un sólido blanco (0,86 g). MS (ES) 257 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,06 -2,32 (m, 4H), 3,12 -3,27 (m, 2H), 3,27 -3,47 (m, 2H), 5,25 -5,38 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,42 (s ancho, 1H), 9,57 (s ancho, 1H).
Ejemplo 22 2[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metanosulfonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin}-3-tiofencarboxamida;
2-[(N-metanosulfonil)piperidinil-4-oxi]-5-bromopiridina (0,335 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió borato de triisopropilo (0,46 ml) seguido de adición gota a gota de n-butil-litio (1,0 ml, solución 1,6 M en hexano). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó después y el residuo se disolvió en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (8 ml) y agua (1 ml) y se purgó con una corriente de argón. Después se añadió 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (0,137 g) seguido de carbonato sódico (30 mg) y Pd(PPh3)4 (100 mg). La mezcla se calentó a 90ºC en atmósfera de argón durante 6 h. La reacción se enfrió, filtró y evaporó hasta sequedad El residuo se repartió entre carbonato sódico acuoso 3N y diclorometano y el sólido entre capas se separó por filtración. El producto en bruto se lavó con agua y después con una mezcla al 10% de metanol en diclorometano. El sólido se cromatografió sobre sílice usando 10% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el producto requerido (20 mg). MS (ES) 440 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 10,96 (m, 1H).
La preparación de la materia prima se logró de la forma siguiente: a) 2-(piperidinil-4-oxi)-5-bromopiridina
Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 4-hidroxipiperidina por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (CDCl3) 1,6 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). b) 2-[(N-metanosulfonil)piperidinil-4-oxi]-5-bromopiridina
Una disolución de 2-(piperidinil-4-oxi)-S-bromopiridina (4,4 g) y trietilamina (7,2 ml) en diclorometano (150 ml) se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de argón y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de mesilo (1,9 ml) en diclorometano (50 ml) con agitación. Después de terminar la adición, la disolución se agitó durante unas 18 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con más diclorometano y se lavó con agua, después salmuera y se secó (sulfato sódico). El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con isohexano y el producto sólido se filtró (3,8 g). MS (ES) 335 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,3 (m, 1H). Ejemplo 23 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-(4,4-difluoro-piperidin-1il)piridina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 346 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,44 -1,66 (m, 6H), 3,44 -3,58 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,24 (s ancho, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,92 (s, 1H).. b) 5-bromo-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)piridina 2,5-Dibromopiridina (1,30 g) se calentó con 4,4-difluoropiperidina (2 g) en dimetilacetamida (4 ml) a 120ºC durante 24 h, después a 150ºC durante 8 h. La solución se dejó enfriar y después se vertió en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con éter (x3) y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación por cromatografía en columna dio el producto en forma de un aceite incoloro (0,70 g).
MS (ES) 277 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,85-2,10 (m, 4H), 3,63 -3,75 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 24
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(pirrolidin-1-il)-5-metil]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-yodo-3-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 346 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,76 -1,92 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,40 -3,52 (m,4H), 6,89 (s ancho, 2H), 7,25 (s ancho, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (s ancho, 1H), 8,07 (d, 1H), 10,92 (s, 1H). b) 5-yodo-3-metil-2-(pirrolidin-1-il)-piridina Preparado a partir de 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina (J. Org. Chem. 1995, 60 (10), 5358) de una manera similar al Ejemplo 9 (d). MS (ES) 289 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,85 -1,97 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,44 -3,56 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 8,15 (d,1H).
Ejemplo 25
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tien-2-ilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(tien-2-ilmetoxi)-5-bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 5,5 (s, 2H), 6,95 (m, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-(tien-2-ilmetoxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y tiofen-2-metanol por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 5,5 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (m, 1H).
Ejemplo 26
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopentilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-ciclopentilinetoxi-5-bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 4,1 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,3 (s ancho, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-ciclopentilmetoxi-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y ciclopentilmetanol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (ES) 256 (M+H)+.
Ejemplo 27
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-benciloxi)piridin]-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-benciloxi-5-bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 369 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 5,4 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-benciloxi-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y alcohol bencílico por el método del Ejemplo 10 (b). MS (ES) 264 (M+H)+.
Ejemplo 28
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 349 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s ancho, 2H), 7,3 (m, 1H), 6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 3-hidroxitetrahidrofurano por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (m, 1H).
Ejemplo 29 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]piridin}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22.
MS (ES) 363 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,3 (s ancho, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y tetrahidrofuran-3-metanol por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 1H).
Ejemplo 30
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopropilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-ciclopropilmetoxi-5-bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 333 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,25 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,93 (s ancho, 1H). b) 2-(ciclopropilmetoxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y ciclopropilmetanol por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 0,2 (m, 2H), 0,4 (m, 2H), 1,2 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Ejemplo 31 (S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de (S)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 349 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,3 (s ancho, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H); 8,25 (m, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) (S)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y S-3-hidroxitetrahidrofurano por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Ejemplo 32
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidropiran-4-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 363 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s ancho, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y tetrahidropiran-4-ol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (ES) 258 (M+H)+.
Ejemplo 33
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrotiopiran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(tetrahidrotiopiran-3-iloxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 379 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-(tetrahidrotiopiran-3-iloxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y tetrahidrotiopiran-3-ol por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Ejemplo 34 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropilazetidin-3-iloxi)]piridin}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1-isopropilazetidin-3-ol)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 376 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,85 (d, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,96 (s ancho, 1H).
b) 2-(1-isopronilazetidin-3-ol)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 1-isopropilazetidin-3-ol (J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 255-259) por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 0,8 (d, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Ejemplo 35
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(benciloxi-2-etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(benciloxi-2-etoxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 413 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 3,75 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-(benciloxietoxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y benciloxi-2-etanol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (ES) 308 (M+H)+.
Ejemplo 36
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metilpiperidin-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(N-metilpiperidin-3-iloxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 376 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,3 (m, 1H); 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (s ancho, 1H). b) 2-(N-metilpiperidin-3-iloxi)-5-bromopiridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y N-metilpiperidin-3-ol por el método del Ejemplo 10 (b). 1H NMR (DMSO-D6) 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Ejemplo 37 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(2-(1-pirrolidin-2-ona)etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-(1-pirrolidin-2-ona)etoxi)-5bromopiridina por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 390 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 10,96 (m, 1H). b) 2-(2-(1-pirrolidin-2-ona)etoxi)-5-bromopiridina Preparado por el método del Ejemplo 10 (b) usando 2,5-dibromopiridina y 1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-ona. MS (ES) 285 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,0 (c, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,64 (c, 1H), 8,16 (d, 1H).
Ejemplo 38
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-(morfolin-4-il))piridin]-3-tiofencarboxamida a) Una mezcla de 5-yodo-2-morfolinopiridina (1,26 g), bis(pinacolato)diboro (1,16 g), acetato potásico (1,28 g) y PdCl2 (dppf) (40 mg) en dimetilacetamida (15 ml) se purgó con argón, se calentó a 80ºC durante 4 h, y después se dejó enfriar. Se añadió 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (0,287 g), seguido de una parte adicional de PdCl2 (dppt) y hidrogenocarbonato sódico acuoso 2 M (8 ml). La mezcla se calentó a 90 C durante 18 h, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante unas 48 h adicionales. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se recogió en hidróxido sódico acuoso 2 M (30 ml) y diclorometano (30 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una porción adicional de hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml). Las capas acuosas combinadas se lavaron después con diclorometano adicional (30 ml). La fase acuosa se filtró para eliminar una pequeña cantidad de materia insoluble y el filtrado se neutralizó con ácido hidroclórico 6 M. El producto precipitado se recogió después por filtración y se lavó con agua. El producto en bruto se trituró con una mezcla de metanol y éter, se filtró y se secó para dar el producto en forma de un sólido de color marrón (112 mg). MS (ES) 348 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 400MHz 3,40 -3,60 (m, 4H), 3,60 -3,80 (m, 4H), 6,54 (s ancho, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,09 (s ancho, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,86 (s, 1H). b) 4-(5-yodo-piridin-2-il)morfolina Preparado a partir de 2-cloro-5-yodopiridina y morfolina por el método del Ejemplo 9 (d). MS (ES) 291 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3,34 -3,45 (m, 4H), 3,61 -3,72 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 7,77
(dd, 1H), 8,22 (d, 1H). Ejemplo 39 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)]piridin}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4metilpiperazina de una manera similar al Ejemplo 38. MS (ES) 361 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 400MHz 2,10 -2,40 (s, 3H), 2,40 -2,65 (m, 4H), 3,44 -3,80 (m, 4H), 6,56 (s ancho, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,12 (s ancho, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). b) 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4-metilpiperazina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 4-metilpiperazina de una manera similar al Ejemplo 9(d). MS (ES) 256 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,18 (s, 3H), 2,30 -2,40 (m, 4H), 3,36 -3,50 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 40 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil)-3-tiofencarboxamida
Una disolución de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (0,26 g), carbonato sódico (0,23 g), y ácido 4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil-bórico (0,38 g) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) y agua (1 ml) se purgó con argón durante 10 minutos. Después se añadió tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,2 g) y la mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 8 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el sólido resultante se lavó con disolución de hidróxido sódico 2 N, después con agua y, finalmente, metanol, para dar el producto requerido (0,1 g). MS (CI) 330 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 7,0 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 9,3 (s, 1H), 11,04 (m, 1H).
Se preparó ácido 4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil-bórico como se describe en Ger. Offen. DE 19857765. Ejemplo 41 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-ciclopropilmetoxifenil)-3-tiofencarboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 40 pero usando ácido 4-(ciclopropilmetoxi)-fenil-bórico. MS (ES) 332 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0,3 (m; 2H), 0,6 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 10,94 (s ancho, 1H). Ejemplo 42 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[(3-bromofenoxi)metil]-1,3-tiazol de una manera similar al Ejemplo 9 (e) excepto que el sólido en crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido de color marrón (15 mg). LCMS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6), 5,27 (s, 2H), 6,92 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,64 (s ancho, 1H), 7,80 (m, 2H), 9,14 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). b) 4-[(3-bromofenoxi)metil]-1,3-tiazol Hidrocloruro de 4-(clorometil)tiazol (3,0 g), 3-bromofenol (2,77 g) y carbonato potásico (7,30 g) se calentaron en dimetilformamida a 60ºC, con agitación, durante 18 h. La mezcla se repartió entre éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo además con éter (50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido sódico acuoso 2 M (100 ml) y agua (100 ml), se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron in vacuo para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color amarillo (3,82 g). MS (ES) 270/272 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 5,21 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,10(s, 1H).
Ejemplo 43
2-[(aminocarbonil)amino]-5-14-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-bromobencil)morfolina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) excepto que el compuesto se aisló por neutralización de la fase acuosa básica seguido de filtración, lavado con agua y secado del precipitado resultante para dar un sólido de color crema (97 mg). MS (ES) 361 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,32 (t, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). b) N-(4-bromobencil)morfolina Bromuro de 4-bromobencilo (2,0 g) y morfolina (1,39 ml) se agitaron en dimetilformamida (25 ml) durante 18 h. la mezcla se repartió entre éter dietílico (50 ml) y agua (80 ml). La fase acuosa se extrajo además con éter (50 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (80 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en
columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/iso-hexano; 0/100 a 50/50, para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color blanco (1,44 g). MS (ES) 256/258 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,30 (t, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).
Ejemplo 44
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(N-morfolino)-5-bromopirimidina por el método del Ejemplo 9 (e). MS (ES) 349 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 3,7 (m, 8H), 6,95 (ancho, 2H), 7,3 (ancho, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (ancho, 1H), 8,5 (s, 2H), 10,94 (s ancho, 1H). b) 2-(N-morfolino)-5-bromopirimidina Una solución de 2-cloro-5-bromopirimidina (1,0 g) y morfolina (1,12 ml) en dimetoxiacetamida (8 ml) se calentó y se agitó a 150ºC durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se añadió a agua y el sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y la fase disolvente se secó (sulfato de magnesio). Al evaporar se obtuvo un sólido (1,2 g). MS (ES) 244/246 (M+H)+.
Ejemplo 45
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(N-piperidinil)-5-bromopirimidina por el método del Ejemplo 9 (e). MS (ES) 347 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,5 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,45 (s, 2H), 10,95 (s ancho, 1H). b) 2-(N-piperidinil)-5-bromopirimidina Preparado a partir de 2-cloro-5-bromopirimidina y piperidina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 242/244 (M+H)+.
Ejemplo 46
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-pirrolidinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(N-pirrolidinil)-5-bromopirimidina por el método del Ejemplo 9 (e). MS (ES) 333 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,9 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,45 (s, 2H), 10,94 (s ancho, 1H). b) 2-(N-pirrolidinil)-5-bromopirimidina Preparado a partir de 2-cloro-5-bromopirimidina y pirrolidina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 228/230 (M+H)+.
Ejemplo 47 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-1-il}]pirimidinil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-[4-(tbutiloxicarbonil)piperazin-1-il]pirimidina por el método del Ejemplo 9 (e). MS (ES) 448 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,41 (s, 9H), 3,40 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 6,93 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 10,95 (s, 1H). b) 5-bromo-2-[4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-1-il]pirimidina Preparado a partir de 1-t-butoxicarbonilpiperazina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 343,345 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,40 (s, 9H), 3,37 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 8,45 (s, 2H).
Ejemplo 48 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(-5-[2-{4H-piperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida
La mezcla de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-1il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida (120 mg), trietilsilano (1 ml) y diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de evaporación a sequedad, la trituración del aceite resultante con éter dio un sólido. Este se disolvió en agua, se filtró y el pH se ajustó a 7 para dar el producto (56 mg) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ES) 348 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,72 (t, 4H), 3,66 (t, 4H), 6,92 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 10,94 (s, 1H). Ejemplo 49 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-metilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-[4-metilpiperazin-1il]pirimidina por el método del Ejemplo 10 (a). MS (ES) 362 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,21 (s, 3H), 2,38 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,92 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 10,95 (s, 1H). b) 5-bromo-2-[4-metilpiperazin-1-il]pirimidina Preparado a partir de 1-metilpiperazina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 257,259 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,18 (3H, s), 2,32 (4H, t), 3,67 (4H, t), 8,42 (2H, s).
Ejemplo 50 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)]pirimidinil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-[3dimetilaminopirrolidin-1-il]pirimidina por el método del Ejemplo 10 (a). MS (ES) 376 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,15 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,67 (6H, s), 3,47 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,94 (1H, m), 6,93 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,51 (2H, s), 10,95 (1H, s). b) 5-bromo-2-[3-dimetilaminopirrolidin-1-il]pirimidina Preparado a partir de 3-dimetilaminopirrolidina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 271,273 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,77 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,16 (6H, s), 2,74 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,36 (1H, m) 3,62 (1H, m), 3,70 (1H, m), 8,40 (2H, s).
Ejemplo 51 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{2(S)-aminocarbonilpirrolidin-1-il}]pirimidinil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-{2-(S)aminocarbonilpirrolidin-1-il}pirimidina por el método del Ejemplo 10 (a). MS (ES) 376 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,93 (3H, m), 2,21 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,37 (1H, d), 6,84 (1H, s), 6,91 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,45 (2H, s), 10,94 (1H, s). b) 5-bromo-2-{2-(S)aminocarbonilpirrolidin-1-il}pirimidina Preparado a partir de L-prolin-amida por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 271,273 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,91 (3H, m), 2,18 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,59 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,84 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,41 (2H, s).
Ejemplo 52
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-acetilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-{4-acetilpiperazin-1il}pirimidina por el método del Ejemplo 9 (e). MS (ES) 390 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,03 (3H, s), 3,51 (4H, t), 3,75 (4H, m), 6,92 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,51 (2H,s), 10,95 (1H, s). b) 5-bromo-2-{4-acetilpiperazin-1-il}pirimidina Preparado a partir de 1-acetilpiperazina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 285,287 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,02 (3H, s), 3,50 (4H, dd), 3,69 (4H, m), 8,46 (2H, s).
Ejemplo 53 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[4,4-difluoropiperidin-1-il]}pirimidinil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-[4,4-difluoropiperidin-1il]pirimidina por el método del Ejemplo 9 (e). MS (ES) 383 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,97 (4H, m), 3,85 (4H, t), 7,22 (1H, s), 8,41 (2H, s). b) 5-bromo-2-[4,4-difluoropiperidin-1-il]pirimidina Preparado a partir de 4,4-difluoropiperidina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 278,280 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 1,97 (4H, m), 3,84 (4H, t), 8,47 (2H, s).
Ejemplo 54 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[3,3-difluoropirrolidin-1-il]}pirimidinil)-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-[3,3-difluoropirrolidin-1il]pirimidina por el método del Ejemplo 9 (e). MS (ES) 369 (MH)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz � 2,56 (2H, m), 3,74 (2H, t), 3,91 (2H, t), 6,94 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,53 (2H, s), 10,95 (1H, s). b) 5-bromo-2-[3,3-difluoropirrolidin-1-il]pirimidina Preparado a partir de 3,3-difluoropirrolidina por el método del Ejemplo 44 (b). MS (ES) 264,266 (MH)+.
11H NMR (DMSO-D6) � 2,52 (2H, m), 3,68 (2H, t), 3,85 (2H, t), 8,50 (2H, s). Ejemplo 55 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(5-N-morfolinometil)tienil}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(5-bromotien-2-ilmetil)morfolina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) excepto que la purificación adicional se logró usando cromatografía en columna eluyendo con mezclas de metanol en diclorometano. MS (ES) 365 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 2,45 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (s ancho, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,7 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 4-(5-bromotien-2-ilmetil)morfolina Se añadió morfolina (0,96 g) en porciones adecuadas a una solución de 2-bromotiofen-carboxaldehido (1,195 g) en tetrahidrofurano (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,18 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas 3 h más. La mezcla se añadió a bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano para dar un aceite de color amarillo (2,414 g). MS (ES) 263 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,4 (t, 4H) 3,6 (t, 4H) 3,65 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Ejemplo 56
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-benciloxifenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromofenilbencil-éter de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 366 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 5,3 (s, 2H), 6,85 (s ancho, 2H), 7,35 -7,2 (m, 6H), 7,7 -7,4 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 2-bromofenilbencil-éter Carbonato de potasio (9,12 g) se suspendió en dimetilformamida (25 ml) y se añadió 2-bromofenol (3,46 g) en porciones adecuadas. Se añadió bromuro de bencilo (3,76 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se añadió a agua (250 ml) y se extrajo tres veces con éter dietílico. La capa orgánica se separó y se lavó con disolución de hidróxido sódico 2 M (100 ml) antes
de secar sobre sulfato sódico. Después de la filtración, la evaporación produjo 5,13 g de un aceite incoloro. MS (ES) 262 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 5,2 (s, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H).
Ejemplo 57
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(4-fluorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-fluorofenilmetoxi)bromobenceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 384 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 5,25 (s, 2H), 6,85 (s ancho, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,25 -7,2 (m, 4H), 7,7 (s ancho, 1H), 7,75 -7,6 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 2-(4-fluorofenilmetoxi)bromobenceno Preparado a partir de bromuro de 4-fluorobencilo de una manera similar al Ejemplo 56 (b). MS (ES) 280 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 5,15 (s, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (td, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H).
Ejemplo 58
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-fluorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-[4-fluorofenil]etoxi)bromobenceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 398 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 3,3 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 2-(2-[4-fluorofenil]etoxi)bromobenceno 2-bromofenol (3,46 g) se mezcló con tetrahidrofurano (60 ml) y se añadió trifenilfosfina (6,3 g) junto con alcohol 4-fluorofenetilo (4,2 g). La mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de la adición gota a gota de azodicarboxilato de diisopropilo (4,85 g). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante más de 18 h. La mezcla se evaporó y se añadió éter dietílico (100 ml). Continuó agitándose durante 3 h, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano para dar un aceite de color amarillo (4,47 g). MS (ES) 294 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 3,05 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (td, 1H),
7,4 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H). Ejemplo 59 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-clorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida;
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-[4-clorofenil]etoxi)bromobenceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 414 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 3,2 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (s ancho, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 2-(2-[4-clorofenil]etoxi)bromobenceno Preparado a partir de alcohol 4-clorofenetílico de una manera similar al Ejemplo 58 (b). MS (ES) 310 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 3,05 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,85 (td, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H).
Ejemplo 60
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-feniletoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-feniletoxi)bromobenceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 380 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 3,2 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,8 (s ancho, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 -7,25 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 2-(2-feniletoxi)bromobenceno Preparado a partir de alcohol fenetílico de una manera similar al Ejemplo 58 (b). MS (ES) 276 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 3,1 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,5 -7,2 (m, 6H), 7,55 (dd, 1H).
Ejemplo 61
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-clorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-clorofenilmetoxi)bromobenceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 400 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 5,25 (s, 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 2-(4-clorofenilmetoxi)bromobenceno
Preparado a partir de 4-clorobromuro de bencilo de una manera similar al Ejemplo 56 (b). MS (ES) 296 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 5,2 (s, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,35 (td, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (dd, 1H).
Ejemplo 62
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(2-bromofeniltio)etil]morfolina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 407 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,8 (m, 4H), 2,5 (parcialmente oculto por DMSO), 3,0 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 4-[2-(2-bromofeniltio)etil]morfolina Carbonato potásico (10,95 g) e hidrocloruro de 2-cloroetilmorfolina (5,9 g) se mezclaron con dimetilformamida (50 ml) y se añadió 2-bromotiofenol antes de que la mezcla se calentara a 100ºC durante 3 días. La mezcla se dejó enfriar antes de que se añadiera agua (500 ml). El producto se extrajo en éter dietílico (x3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron antes de evaporar. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas de acetato de etilo en hexano para dar un aceite de color marrón/rojizo (6,024 g). MS (ES) 303 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,5 (m, 4H), 2,7 (t 2H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 7,25 -7,2 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H).
Ejemplo 63
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-pirrolidinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(2-bromofeniltio)etil]pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 391 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 -7,3 (m, 4H), 7,6 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 1-[2-(2-bromofeniltio)etil]pirrolidina Se preparó usando hidrocloruro de 2-cloroetilpirrolidina (5,36 g) de una manera similar al Ejemplo 62 (b). MS (ES) 287 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 4H), 2,5 (parcialmente oculto por DMSO), 2,7 (t, 2H),
3,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H). Ejemplo 64 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-piperidinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(2-bromofeniltio)etil]piperidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 403 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 4H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (parcialmente oculto por DMSO), 3,0 (t, 2H), 7,0 (s ancho, 2H), 7,1 (s ancho, 1H), 7,5 -7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 1-[2-(2-bromofeniltio)etil]piperidina Se preparó usando hidrocloruro de 2-cloroetilpiperidina (5,36 g) de una manera similar al Ejemplo 62 (b). MS (ES) 287 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,4 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H).
Ejemplo 65
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-yodofenil)pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 330 (M)+. 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 1,90 -1,98 (m, 4H), 3,18 -3,25 (m, 4H), 6,55 (d, 2H), 6,83 (s ancho, 2H), 7,20 (s ancho, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 10,89 (s, 1H). b) 1-(4-yodofenil)pirrolidina Se añadió yodo (6,09 g) lentamente a una solución agitada de fenilpirrolidina (3,21 g) y bicarbonato sódico (2,75 g) en agua (30 ml). La reacción se agitó durante 1 h y se dejó después reposar durante la noche. El sólido se aisló por filtración, se disolvió en etanol (50 ml) y se decoloró con tiosulfato sódico acuoso. El producto se aisló entonces por filtración y se recristalizó en el seno de etanol para dar el producto deseado en forma de un polvo de color pardo/rojizo (1,17 g). MS (EI) 273 (M+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,94 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 6,36 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
Ejemplo 66
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-yodofenil)piperidina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 345 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 1,50 -1,65 (m, 6H), 3,15 -3,25 (m, 4H), 6,80 -6,95 (m, 3H), 7,20 (s ancho, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 10,91 (s, 1H). b) 1-(4-yodofenil)piperidina Preparado a partir de fenilpiperidina de una manera similar al Ejemplo 65 (b). MS (ES) 288 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 1,45 -1,65 (m, 6H), 3,05 -3,15 (m, 4H), 6,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Ejemplo 67
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(N-imidazolil)fenil]-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de N-(bromofenil)-1H-imidazol de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 328 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 6,95 (s ancho, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,58 -7,82 (m, 8H), 8,24 (s, 1h), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 68 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-{(1-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridin-3-il]-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-{(1-metilpirrolidin-2-on4-il)metoxi}piridina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 390 (M+H)+ 388 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 11,10 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80-7,20 (s ancho, 2H), 4,25-4,45 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 2H), 2,10-2,60 (m,6H). b) 5-bromo-2{(1-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y 4-hidroximetil-1-metilpirrolidin-2-ona por el método del Ejemplo 10 (b). MS (ES) 285,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 8,16 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,20-4,35 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H).
Ejemplo 69
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]benceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 380 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 10,93 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 d, 2H), 7,13 (s ancho, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,40 (s ancho, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (s, 3H). b) 4-bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-benceno Preparado por el método de M. Ouchi et al., J. Org. Chem., 52, 2420-7, 1987 a partir de 4-bromofenol y tosilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo. MS (ES) 276 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 7,35 (d, 2H), 67,79 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 70
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-[ciclopropilmetoxi]etoxi)bromobenceno por el método del Ejemplo 22 excepto que el sólido en crudo se purificó por HPLC preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,15 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,9 (ancho, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 10,95 (s ancho, 1H). b) 4-(2-[ciclopropilmetoxi]etoxi)-bromobenceno Preparado por el método del Ejemplo 10 (b) usando 2-(4-bromofenoxil)etanol y bromuro de ciclopropilmetilo. 1H NMR (DMSO-D6) 0,15 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Ejemplo 71 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)5-bromopiridina por el método del Ejemplo 22 excepto que el sólido en crudo se purificó por HPLC preparativa. MS (ES) 418 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0,95 (s, 6H), 1,65 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (ancho, 2H), 7,25 (ancho, 1H), 7,6 (ancho, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,95 (ancho, 1H). b) 2-(2,2-Dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)-5-bromopiridina Preparado por el método del Ejemplo 10 (b) usando 2,5-dibromopiridina y 2,2-dimetil-1-pirrolidinilpropanol. MS (ES) 314 (M+H)+.
Ejemplo 72 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-4-(tetrahidrofuran-2ilmetoxi)-bromobenceno por el método del Ejemplo 22. MS (ES) 396 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,85 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 10,94 (s ancho, 1H). b) 3-cloro-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)bromobenceno. Preparado por el método del Ejemplo 42 (b) usando 2-cloro-4-bromofenol y bromuro de tetrahidrofurfurilo. 1H NMR (DMSO-D6) 1,7-1,9 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 1H).
Ejemplo 73
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)bromobenceno por el método del Ejemplo 22 excepto que el sólido en crudo se purificó por HPLC preparativa. MS (ES) 362 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,65-2,0 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 10,92 (s, 1H). b) 4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-bromobenceno Preparado por el método del Ejemplo 42 (b) usando 4-bromofenol y bromuro de tetrahidrofurfurilo. MS (ES) 255 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 1,6-1,95 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Ejemplo 74
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-ciclopropilmetiltio)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-ciclopropilmetiltiopiridina de una manera similar al Ejemplo 10. MS (ES) 349 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,27 -0,38 (m, 2H), 0,49 -0,62 (m, 2H), 1,04-1,21 (m, 1H), 3,12 (d, 2H), 7,00 (s ancho, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 7,69 (s ancho, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 11,03 (s, 1H). b) 5-bromo-2-ciclopropilmetiltio-piridina Preparado a partir de 2,5-dibromopiridina y ciclopropilmetano-tiol por el método del Ejemplo 10 (b). MS (EI) 244 (M) 1H NMR (DMSO-D6) 0,25 -0,34 (m, 2H), 0,54 -0,62 (m, 2H), 1,02 -1,22 (m, 1H), 3,09 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 75
2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-metilfenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-2metilbenceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 394 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 10,92 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21-7,30, (m, 2H), 7,21 (s ancho, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (s ancho, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). b) 4-bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-2-metilbenceno Preparado por el método del Ejemplo 42 (b) a partir de 4-bromo-2-metilfenol y tosilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo. MS (EI) 288 (M+). 1H NMR (CDCl3) 7,10-7,18 (m, (2H), 6,68 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 76
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2-cloro-[2-(2metoxietoxi)etoxi]benceno de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 414 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 10,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (s ancho, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36, (m, 1H), 7,28 (s ancho, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (s ancho, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
b) 4-bromo-2-cloro-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]benceno Preparado a partir de 4-bromo-2-clorofenol y tosilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo por el método del Ejemplo 42 (b). MS (EI) 310 (M+). 1H NMR (CDCl3) 7,49 (d, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 77
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida a) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-formilfenil]-3-tiofencarboxamida (0,1 g) y tri-acetoxi-borohidruro sódico (0,1 g) se mezclaron con tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió N-metilpiperazina (0,04 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La separación se logró usando cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol/diclorometano. Esto dio el compuesto del título (0,07 g). MS (ES) 374 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,5 (s 2H), 6,8 (s ancho, 2H), 7,2 -7,5 (m, 6H), 7,7 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-formilfenil]-3-tiofencarboxamida Preparado a partir de ácido 2-formilfenil-bórico de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 290 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 7,0 (s ancho, 2H), 7,35 (s ancho, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (td, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (td, 1H), 7,8 (s ancho, 1H), 7,9 (dd, 1H), 10,1 (s, 1H), 11,1 (s, 1H).
Ejemplo 78 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-isopropilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-isopropilpiperazina de una manera similar al Ejemplo 77 (a). MS (ES) 401 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 2,3 -2,4 (m, 8H), 3,5 (s 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,25 7,4 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). Ejemplo 79 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-t-butiloxicarbonilpiperazinilmetil)fenil]-3tiofencarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-t-butiloxicarbonilpiperazina de una manera similar al Ejemplo 77 (a). MS (ES) 460 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,4 (d, 9H), 2,3 (m, 4H), 3,5 (s 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,2 -7,5 (m, 6H), 7,65 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). Ejemplo 80 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-bromobencil)pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). LCMS (ES) 345 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,70 (s, 4H), 2,53 (s, 4H+DMSO), 3,62 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). b) 1-(4-bromobencil)pirrolidina Preparado de una manera similar al Ejemplo 43 (b) pero usando pirrolidina. MS (ES) 240/242 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,65 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
Ejemplo 81 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-difluoro-(2-(2bromofenoxi)etil)piperidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 425 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,9 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 4,4-difluoro-(2-(2-bromofenoxi)etil)piperidina Tosilato de 2-(2-bromofenoxi)etilo (1,86 g), 4,4-difluoropiperidina (0,73 g) y carbonato potásico (0,97 g) se mezclaron con dimetilformamida (30 ml) y se calentaron a 60ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se añadió a agua (300 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (x3), se secaron y se evaporaron. La purificación se logró usando cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol/diclorometano produciendo 4-difluoro-(2-(2bromofenoxi)etil)piperidina (0,77 g). MS (ES) 321 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,55 (dd, 1H). c) Tosilato de 2-(2-bromofenoxi)etilo 2-(2-bromofenoxi)etanol (17,4 g) se disolvió en diclorometano (250 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (9,7 g) junto con cloruro de tosilo (18,3 g). La mezcla se agitó durante 2 h y después se añadió a agua (500 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron dos veces con ácido hidroclórico 2 N y se secaron. La separación se logró usando cromatografía sobre sílice eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo. Esto dio tosilato de 2-(2-bromofenoxi)etilo (14,4g). 1H NMR (DMSO-D6) 2,4 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 2H). d) 2-(2-bromofenoxi)etanol Carbonato potásico (23,8 g) y 2-bromofenol (14,9 g) se mezclaron con dimetilformamida (150 ml). Se añadió 2-bromoetanol (12,9 g) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se añadió a agua (1.500 ml). El producto se extrajo en éter dietílico (x3) y se lavó dos veces con solución de hidróxido sódico diluido. La evaporación dio 2-(2-bromofenoxi)etanol (17,4 g). 1H NMR (DMSO-D6) 3,75 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 82 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-difluoro-(2-(2bromofenoxi)etil)pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 411 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,2 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,0 (m, 4H), 4,2, (t, 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 3,3-difluoro-(2-(2-bromofenoxi)etil)pirrolidina Preparado a partir de 3,3-difluoropirrolidina de una manera similar al Ejemplo 81 (a). MS (ES) 307 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 4,1, (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,6 (dd, 1H).
Ejemplo 83
3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-amino-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida de una manera similar al Ejemplo 9(b). MS (ES) 361 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,35 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 6,55 (s ancho, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,03 (s ancho, 1H).
b) 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3-oxopropanonitrilo
(i)
A una disolución de 4-bromometilbenzoato de metilo (14,75 g) en dimetilformamida (50 ml), se enfrió a 5ºC, se añadió de forma rápida morfolina (13,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se evaporó y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (20:80) para dar 4-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo (14,13 g) como un aceite.
(ii)
A una disolución de acetonitrilo (1,35 ml) en tetrahidrofurano (80 ml), enfriada a 5ºC, se añadió hidruro sódico (0,94 g, dispersión al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición de una disolución de 4-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo (5,53 g) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió, enfriada súbitamente con cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de compuestos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar una goma que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente 20-100% de acetato de etilo/iso-hexano para dar 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3-oxopropanonitrilo (0,97 g). MS (ES) 245 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 2,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
c) 4-metilbencenosulfonato de cis/trans-2-ciano-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenilo
A una disolución de 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3-oxopropanonitrilo (0,96 g) en tetrahidrofurano (12 ml) se añadió hidruro sódico (190 mg, dispersión al 60% en aceite) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una disolución de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,9 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió súbitamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de compuestos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar una goma, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/isohexano (50:50) para dar una mezcla cis/trans de 4-metilbencenosulfonato de 2-ciano-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenilo (0,94 g) en forma de un aceite. MS (ES) 399 (M+H)+. d) cis/trans-2-({2-ciano-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}tio)acetamida
A una disolución de la mezcla anterior cis/trans de 4-metilbencenosulfonato de 2-ciano-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenilo (940 mg) en acetonitrilo (20 ml) se añadió tioacetamida (430 mg) recién preparada seguido de trietilamina (0,75 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron cantidades adicionales de tioacetamida (660 mg) y trietilamina (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h adicionales. La mezcla se evaporó y la goma resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 1-8% metanol /diclorometano para dar una mezcla cis/trans de 2-({2-ciano-1-[4(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}tioacetamida (712 mg) en forma de una goma. MS (ES) 318 (M+H)+. e) 3-amino-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida
A una suspensión de cis/trans-2-({2-ciano-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil}tio)acetamida (705 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió t-butóxido de potasio (250 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en 50% de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar una goma, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 1-8% metanol/diclorometano para dar 3-amino-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-tiofen-2carboxamida (161 mg). MS (ES) 318 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,35 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,45 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).
Ejemplo 84 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-amino-5-[4-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida de una manera similar al Ejemplo 9 (b). MS (ES) 389 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,65 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 6,6 (s ancho, 2H), 7,35 (d+s, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,03 (s ancho, 1H). b) 3-amino-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida Se preparó de una manera similar al Ejemplo 83 (b-e) usando cis 2,6dimetilmorfolina. MS (ES) 346 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,1 (d, 6H), 1,8 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).
Ejemplo 85 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-bromobencil)-cis-2,6dimetilmorfolina de una manera similar al Ejemplo 10 (a). MS (ES) 389 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,65 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 7,0 (s ancho, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,7 (s ancho, 1H), 11,0 (s, 1H). b) N-(4-bromobencil)-cis-2,6-dimetilmorfolina El compuesto se preparó de una manera similar al Ejemplo 43 (b). MS (ES) 284, 286 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,15 (d, 6H), 1,7 (t, 2H), 2,65 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Ejemplo 86
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-{4-morfolinolin}metil)piridin-3-il]tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-[(4morfolino)metil]piridina de una manera similar al Ejemplo 9(e). MS (ES) 362 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,4 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 7,0 (s ancho, 2H), 7,3 (s ancho, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (s ancho, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 11,0 (s ancho, 1H). b) 5-bromo-2-[(4-morfolin)metil]piridina A una disolución de 5-bromopiridin-2-carboxaldehido (0,88 g) en dicloroetano anhidro (20 ml) se añadió morfolina (0.48 ml), seguido de ácido acético glacial (0,29 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (1,49 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió súbitamente con bicarbonato sódico saturado (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4) y se evaporó para dar una goma, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/isohexano (1:1) para dar un aceite incoloro (1,035 g). MS (ES) 257,259 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H).
Ejemplo 87 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-bromobencil)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano de una manera similar al Ejemplo 9(e). MS (ES) 387 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,3-3,45 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 6,95 (s ancho, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,3 (s ancho, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (s+ancho, 2H), 10,95 (s ancho, 1H). b) 3-(4-bromobencil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano Este compuesto se preparó de una manera similar al Ejemplo 43(b) pero usando 8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. MS (ES) 282(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,3 (d, 2H), 2,5 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Ejemplo 88
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3(morfolin-4-ilmetil)-4-isobutoxifenil]tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(5-bromo-2isobutoxibencil)morfolina de una manera similar al Ejemplo 9(e). MS (ES) 433 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,4 (m, 4H, ), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,75 (d, 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s,1H), 7,7 (s ancho, 1H), 10,9 (s ancho, 1H). b) 4-(5-bromo-2-isobutoxibencil)morfolina A una disolución de 5-bromo-2-isobutoxibenzaldehido (2,46 g) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se añadieron morfolina (0,96 ml) y ácido acético (0,57 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (3,04 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió súbitamente con bicarbonato sódico saturado (30 ml) y se agitó durante 30 minutos antes de la extracción con acetato de etilo. Los extractos de compuestos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo / isohexano (20:80) para dar 4-(5-bromo-2-isobutoxibencil)morfolina (2.88 g) en forma de un aceite. MS (ES) 328 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 1,05 (d, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (m, 6H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). c) 5-bromo-2-isobutoxibenzaldehido A una disolución de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehido (7,63 g) en dimetilformamida (40 ml) se añadió carbonato potásico anhidro (15,7 g) seguido de 1-bromo-2metilpropano (6,2 ml). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 2 N, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano
(10:90) para dar 5-bromo-2-isobutoxibenzaldehido (9,52 g) en forma de un aceite. MS (ES) 256 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,1 (d, 6H), 2,2 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,45 (s ancho, 1H).
Ejemplo 89 2[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-bromobencil)morfolina de una manera similar al Ejemplo 43 excepto que el producto se adsorbió sobre sílice en fase inversa y se eluyó con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético para dar un sólido de color crema (120 mg). MS (ES) 361 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,37 (s ancho, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,59 (s ancho, 4H), 6,99 (s ancho, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,34 (t+s ancho, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 11,02 (s, 1H). Ejemplo 90 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-bromobencil)-2(metoximetil)morfolina (0,7 g) de una manera similar al Ejemplo 43 para dar el producto en forma de un sólido de color marrón claro (28 mg). MS (ES) 405 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,80 (t,1H), 2,04 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,40-3,57 (m, 4H), 3,74 (d, 1H), 6,92 (s ancho, 2H), 7,26 (s ancho, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,68 (s ancho, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). 4-(4-bromobencil)-2-(metoximetil)morfolina
2-(metoximetil)morfolina (1 g), carbonato potásico anhidro (2,1 g), 1-bromo-4(bromometil)benceno (1,91 g) y dimetilformamida (30 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 48 h, se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna usando un gradiente de éter/isohexano; 0/100 a 100/0, 1/9
MeOH/diclorometano y finalmente amoníaco 2 M en metanol para dar el producto en
forma de un sólido (0,7 g).
MS (ES) 300 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 1,89 (t, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,30 (m, 2H),
3,37 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,36 (d, 2H).
Ejemplo 91
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) 4-(4-bromo-2-fluorobencil)morfolina (1,2 g) se agitó en tetrahidrofurano (25 ml) en argón y la mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (4,1 ml, solución 1,6 M en hexano) durante más de 20 minutos y la mezcla se agitó durante unos 30 minutos adicionales a -70ºC. Borato de triisopropilo (1,52 ml) se añadió después en una porción y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante más de 2 h, después se concentró in vacuo. Al residuo se añadió 1,2-dimetoxietano (45 ml) y la mezcla se purgó con una corriente de argón. Después se añadió 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (0,385 g), seguido de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y Pd(PPh3)4 (100 mg). La mezcla se agitó a 85ºC en atmósfera de argón durante 18 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso 2 M (50 ml) y diclorometano (50 ml). La capa acuosa se extrajo además con diclorometano (50 ml) y el compuesto se aisló por neutralización de la fase acuosa básica, seguido por filtración, lavado con agua con agua y secado del precipitado resultante para dar el producto en forma de un sólido de color marrón (370 mg). MS (ES) 379 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,38 (t, 4H) 3,50 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,95 (s ancho, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,79 (s, 1H), 10,98 (s ancho, 1H). b) 4-(4-bromo-2-fluorobencil)morfolina 4-bromo-2-fluorobromuro de bencilo (3,0 g) y morfolina (2,15 ml) se agitó en dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre éter dietílico (80 ml) y agua (80 ml). La fase acuosa se extrajo además con éter dietílico (80 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-30% acetato de etilo/iso-hexano para dar el producto en forma de un aceite incoloro (2,92 g). MS (ES) 274 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,35 (t, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 7,38 (c, 2H), 7,49 (d, 1H).
Ejemplo 92
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-bromo-2-clorobencil)morfolina de una manera similar al Ejemplo 91 (a) para dar un sólido de color marrón (270 mg). MS (ES) 395 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,40 (m, 4H) 3,51 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 6,97 (s ancho, 2H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), b) 4-(4-bromo-2-clorobencil)morfolina El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1-(bromometil)-2clorobenceno de una manera similar al Ejemplo 91 (b) excepto que el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-20% acetato de etilo/iso-hexano para dar el producto en forma de un aceite incoloro (1,20 g), MS (ES) 290 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,40 (t, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,57 (t, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (s, 1H). c) 4-bromo-1-(bromometil)-2-clorobenceno 4-bromo-2-clorotolueno (7,02 g) y N-bromosuccinimida (6,07 g) se agitó en clorobenceno (50 ml) bajo luz ultravioleta a 100ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía líquida a presión media, eluyendo con iso-hexano, para dar a aceite incoloro (2,65 g). MS (EI) 282 M+. 1H NMR (DMSO-D6) 4,70 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,78 (s, 1H).
Ejemplo 93 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}tiofen-3carboxamida
a) 4,4-difluoro-1-(4-bromobencil)piperidina (0,81 g) se agitó en tetrahidrofurano (20 ml) bajo atmósfera de argón, y la mezcla se enfrió a -65ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,66 ml, solución 1,6 M en hexano) durante más de 20 minutos y la mezcla se agitó durante unos 30 minutos adicionales a -65ºC. Triisopropilborato (1,31 ml) se añadió después en una porción y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante más de 2 h, después se concentró in vacuo. Al residuo se añadió 1,2-dimetoxietano (25 ml) y la mezcla se purgó con una corriente de argón. 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (0,250 g) se añadió después seguido de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y Pd(PPh3)4 (100 mg). La mezcla se agitó a 80ºC en atmósfera de argón durante 18 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso 2 M (15 ml) y diclorometano (15 ml). El sólido restante no disuelto en la interfaz se recogió por filtración, se lavó con agua y diclorometano y se secó para dar el producto en forma de un sólido de color gris (0,243 g). LCMS (ES) 395 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,90 (m, 4H), 2,50 (m, oculto), 3,50 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). b) 4,4-difluoro-1-(4-bromobencil)piperidina Bromuro de 4-bromobencilo (1,55 g) y 4,4-difluoropiperidina (1,50 g) se agitó en dimetilformamida (30 ml) durante 18 h. La mezcla se repartió entre éter dietílico (40 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se extrajo además con éter (40 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color blanco (1,57 g). 1H NMR (DMSO-D6) 1,90 (m, 4H), 2,45 (m, 4H oculto), 3,48 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).
Ejemplo 94
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1-{piperidin-1-il}etil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[1-(4-bromofenil)etil]piperidina de una manera similar al Ejemplo 93 (a) excepto que el compuesto se aisló por neutralización de la fase básica acuosa con HCl acuoso 6M, seguido por filtración, lavado con agua y secado del precipitado resultante para dar un sólido de color marrón claro (307 mg). MS (ES) 373 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 5H), 1,50 (m, 4H), 2,45 (m, oculto), 3,55 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
b) 1-[1-(4-bromofenil)etil]piperidina 4-bromoacetofenona (1,95 g), piperidina (0,97 ml) y isopropóxido de titanio (IV) (3,64 ml) se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió etanol (10 ml), seguido de cianoborohidruro sódico (0,41 g) y la mezcla se agitó durante 18 h. Después se añadió agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El precipitado inorgánico resultante se filtró, se lavó con etanol (20 ml) y la fase orgánica combinada se concentró in vacuo, se redisolvió en tolueno y se purificó por cromatografía Bondelute®, eluyendo con 0-20% acetato de etilo/isohexano para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido
(1.07 g). MS (ES) 268 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,21 (d, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 3,40 (c, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Ejemplo 95
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(1R)-1-morfolin-4-iletil]fenil}tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]morfolina de una manera similar al Ejemplo 93 (a) excepto que el compuesto se aisló por neutralización de la fase básica acuosa con HCl acuoso 6 M, seguido por filtración, lavado con agua y secado del precipitado resultante para dar un sólido de color marrón pálido (278 mg). MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,22 (d, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,97 (s, 1H).
b) (1R)-4-[1-(4-bromofenil)etil]morfolina (R)-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina (0,98 g), éter 2,2'-dibromodietílico (1,36 g) y diisopropiletilamina (2,5 ml) se agitaron en dimetilformamida (20 ml) en atmósfera de argón a 100ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, después se repartió entre éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo además con éter dietílico (50 ml) y se lavó con agua (100 ml), se secó (MgSO4), se concentró in vacuo, se redisolvió en tolueno y se purificó por cromatografía Bondelute®, eluyendo con 0-50% acetato de etilo/isohexano para dar el producto en forma de un aceite amarillo (0,86 g). LCMS (ES) 270 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,21 (d, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).
Ejemplo 96 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-bromobencil)-4-(2metoxietil)piperazina de una manera similar al Ejemplo 93 (a) excepto que el compuesto se aisló por neutralización de la fase básica acuosa con HCl acuoso 6 M, seguido por filtración, lavado con agua y secado del precipitado resultante para dar un sólido de color marrón claro (271 mg). MS (ES) 418 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,25 -2,50 (m, oculto), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,63 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). b) 1-(4-bromobencil)-4-(2-metoxietil)piperazina Bromuro de 4-bromobencilo (2,0 g) y 1-(2-metoxietil)piperazina (2,31 g) se agitaron en dimetilformamida (30 ml) durante 18 h. La mezcla se repartió entre éter dietílico (30 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo además con éter (30 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron in vacuo y se purificó por cromatografía Bondelute®, eluyendo con 0-100% acetato de etilo/iso-hexano seguido de 10-50% metanol/acetato de etilo para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (1,61 g). 1H NMR (DMSO-D6) 2,22-2,45 (m, 10H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
Ejemplo 97
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-bromobencil)piperidina de una manera similar al Ejemplo 93(a) excepto que el compuesto se aisló por neutralización de la fase básica acuosa con HCl acuoso 6 M, seguido por filtración, lavado con agua y secado del precipitado resultante para dar un sólido de color marrón pálido (182 mg). LCMS (ES) 359 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 3,50 (s ancho, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,98 (s ancho, 1H). b) 1-(4-bromobencil)piperidina Este compuesto se preparó a partir de piperidina de una manera similar al Ejemplo 96 (b), dando el compuesto en forma de un aceite transparente (1,22 g).
MS (ES) 254 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (m, 2H).
Ejemplo 98 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]fenil}tiofen-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de (1S,4S)-5-(4-bromobencil)-2-oxa5-azabiciclo[2.2.1]heptano de una manera similar al Ejemplo 93(a), en forma de un sólido de color marrón pálido (180 mg). LCMS (ES) 373 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 10,96 (s ancho, 1H). b) (1S,4S)-5-(4-bromobencil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (1S,4S)-(+)-2-aza-5oxabiciclo[2.2.1]heptano hidrocloruro (1,26 g), bromuro de 4-bromobencilo (2,32 g) y trietilamina (3,88 ml) se agitaron en dimetilformamida (30 ml) durante 18 h. La mezcla se repartió entre éter dietílico (60 ml) y agua (60 ml) y la fase orgánica se lavó además con agua (60 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía Bondelute®, eluyendo con 0-100% acetato de etilo/iso-hexano para dar el producto en forma de un aceite de color naranja (1,91 g). MS (ES) 267 (M)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,57 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H).
Ejemplo 99
5-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-2-[(aminocarbonil)amino]tiofen-3-carboxamida a) bis-(pinacolato)diboro (1,23 g), acetato de potasio (1,19 g) y aducto de dicloro[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y diclorometano (59 mg) se añadieron a una disolución de 1-acetil-4-(4-bromobencil)piperazina (1,20 g) en dimetilacetamida (20 ml) mientras se purgaba con argón y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (213 mg), solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno]paladio(II) y diclorometano (59 mg) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 18 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml) y diclorometano (20 ml). La fase acuosa se extrajo además con diclorometano (2 x 20 ml) y se neutralizó con HCl acuoso 6 M. El precipitado resultante se filtró y se purificó usando cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol/diclorometano. Esto dio el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (17 mg). LCMS (ES) 402 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,95 (s, 3H), 2,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,65 (s,1H), 10,97 (s ancho, 1H). b) 1-acetil-4-(4-bromobencil)piperazina Este compuesto se preparó a partir de 1-acetilpiperazina de una manera similar al Ejemplo 96 (b), dando el compuesto en forma de un aceite de color amarillo (1,23 g). 1H NMR (DMSO-D6) 1,95 (s, 3H), 2,20 -2,40 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
Ejemplo 100
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-bromobencil)-1,4-oxazepano de una manera similar al Ejemplo 93 (a) excepto que el compuesto se aisló por neutralización de la fase básica acuosa con HCl acuoso 6 M, seguido por filtración, lavado con agua y secado del precipitado resultante para dar un sólido de color marrón oscuro (341 mg). MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,80 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 6,90 (s ancho, 2H), 7,25 (s ancho, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,97 (s ancho, 1H). b) 4-(4-bromobencil)-1,4-oxazepano El compuesto se preparó a partir de hidrocloruro de homomorfolina de una manera similar al Ejemplo 98 (b) para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (4,51 g). 1H NMR (DMSO-D6) 1,75 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,46 (d, 2H).
Ejemplo 101
(1S)-2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3-carboxamida. a) El compuesto se elaboró a partir de (1S)-4-(1-(4-bromofenil)etil)morfolina (1,6 g) de una manera similar al Ejemplo 10 (a) excepto que borato de triisopropilo se añadió después de la solución de butil-litio en la primera etapa; el disolvente durante la segunda etapa fue dimetoxietano/agua (10:1) y se usó hidrogenocarbonato sódico sólido y la purificación final fue por HPLC preparativa para producir el producto en forma de un sólido de color crema (530 mg). MS (ES) 373 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 1,27 (d, 3H), 2,21-2,3 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 5H), 6,93 (s ancho, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 10,97 (s ancho, 1H). b) (1S)-4-(1-(4-bromofenil)etil)morfolina (1S)-(-)-1-(4-bromofenil)etilamina (2,4 g), éter de 2,2'-dibromodietilo (3,25 g) y N,N-diisopropiletilamina (6 ml) se calentaron a 100ºC en dimetilformamida (40 ml) durante 18 h, se dejó enfriar y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se evaporó en vacío y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente 0-40% de acetato de etilo/ iso-hexano. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,91 g). MS (ES) 270 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,3 (d, 3H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,4-2,51 (m, 2H), 3,16 (c, 1H), 3,59-3,6 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
Ejemplo 102
2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-metil-1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3-carboxamida a) El compuesto se elaboró a partir de 4-({1-(4-bromofenil)-1-metil}etil)morfolina (150 mg) de una manera similar al Ejemplo 10(a) excepto que el borato de triisopropilo se añadió después de la solución de butil-litio en la primera etapa, el disolvente durante la segunda etapa fue dimetoxietano/agua (10:1) y se usó hidrogenocarbonato sódico sólido y la purificación final fue por HPLC preparativa para producir el producto en forma de un sólido de color crema (6 mg). MS (ES) 387 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (s, 6H), 2,35-2,43 (m, 4H), 3,51-3,6 (m, 4H), 6,95 (s ancho, 2H), 7,31 (s ancho, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,65-7,55 (m, 2H), 11,01 (s,1H).
b) 4-({1-(4-bromofenil)-1-metil}etil)morfolina El compuesto se elaboró de una manera similar al Ejemplo 101 (b) usando 1-(4-bromofenil)-1-metiletilamina para producir el producto en forma de una goma de color amarillo (150 mg). MS (ES) 284 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,3 (s, 6H), 2,36-2,47 (m, 4H), 3,57-3,69 (m, 4H), 7,32-7,42 (m, 4H).
1-(4-bromofenil)-1-metiletilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con J. Org. Chem., 1968, 33(12), 4515. Ejemplo 103 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-formilfenil)tiofen-3-carboxamida
2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofencarboxamida (11.75 g) se agitó en 1,2-dimetoxietano (500 ml) y solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), y ácido 4-formilfenil-bórico (10 g) se añadió. El matraz se limpió con argón, y después se añadió tetrakis-(trifenilfosfin)paladio(0) (5,1 g). La reacción se agitó a 90 ºC durante 2 horas, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (200 ml) y solución de hidróxido sódico 2 N (100 ml), y se agitó durante veinte minutos. El sólido resultante se aisló entonces por filtración, y se purificó por trituración con etanol (100 ml), dando el producto en forma de un sólido de color verde pálido (5,75 g). MS (ES) 290 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 7,05 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). b) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil]-tiofen-3-carboxamida
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-formilfenil)-3-tiofencarboxamida (100 mg) se agitó en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (10 ml) y N,N-dimetilacetamida (5 ml). Se añadió 1-metil piperazina (0,16 g), seguido por ortoformiato de trimetilo (5 ml) y ácido acético (0,5 ml). La reacción se agitó a 80ºC durante 20 minutos, y después se añadió cianoborohidruro soportado sobre polímero (0,45 g). La reacción se agitó a 80ºC durante unas 2 h adicionales, y después se añadió isocianato (0,5 g) soportado sobre polímero. Las resinas se eliminaron por filtración, y el filtrado se pasó después a través de una columna SCX de 5 g y se lavó con metanol (25 ml). El producto se eluyó usando amoníaco metanólico 1 M (45 ml), y esta solución se evaporó después hasta sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (9:1), para dar el producto en forma de un sólido blancuzco (16 mg). MS (ES) 374 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,15 (m, 3H), 2,30 (m, 8H), 3,45 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H). Ejemplo 104 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((2-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]-tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 103 (b) pero a partir de 2-(etoxicarbonil)piperidina (Nºde Registro CAS 15862-72-3). MS (ES) 431 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,20 (t, 3H), 1,30-1,55, (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,15 (c, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). Ejemplo 105 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-dietilaminocarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]-tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 103 (b) pero partiendo de 3-([N,N-dietil]carboxamido)piperidina. MS (ES) 458 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,95 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (t, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,45 (c, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). Ejemplo 106 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-formilfenil)-3-tiofencarboxamida (100 mg) se agitó en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (10 ml) y N,N-dimetilacetamida (5 ml). Se añadió 3-pirrolidinol (0,15 g), seguido de ortoformiato de trimetilo (5 ml) y ácido acético (0,5 ml). La reacción se agitó a 80ºC durante 20 minutos, y después se añadió cianoborohidruro soportado sobre polímero (0,45 g). La reacción se agitó a 80ºC durante unas 2 h adicionales, y después se añadió benzaldehido soportado por polímero (0,5 g). Las resinas se eliminaron por filtración, y el filtrado se pasó después a través de una columna SCX de 5 g y se lavó con metanol (25 ml). El producto se eluyó usando amoníaco metanólico 1 M (45 ml) y esta solución se evaporó después hasta sequedad a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre sílice,
eluyendo con diclorometano/metanol (9:1), dio el producto en forma de un sólido de color blancuzco (30 mg). MS (ES) 361 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,65 (m 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 10,95 (s, 1H). Ejemplo 107 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-({(2-hidroxietil)piperazin-1-il}metil)fenil]-tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 106 pero usando 4-(2-hidroxietil)piperazina (Nºde Registro CAS 103-76-4). MS (ES) 404 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,25-2,60 (m, 10H), 3,50 (m, 4H), 4,35 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 10,95 (s, 1H). Ejemplo 108 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[4-morfolinolmet]metilfenil}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 (e) pero usando 1-bromo-4-(4-morfolino)metilbenceno y 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo4-metil-3-tiofencarboxamida. El sólido en crudo se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/diclorometano/metanol. MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 6,8 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 10,05 (s, 1H). b) 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-3-tiofencarboxamida Preparado de una manera similar al Ejemplo 9 (b) excepto que como disolvente se usó tetrahidrofurano y el producto se obtuvo por trituración con metanol. MS (ES) 198 (M-H)-, 200 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,8-8,3 (s ancho, 2H), 10,3 (s, 1H). c) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-4-metil-3-tiofencarboxamida Preparado de una manera similar al Ejemplo 9 (c) excepto que el producto precipitado se filtró a partir de la reacción y se trituró con metanol. MS (ES) 276, 278 (M-H)-, 278,280 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,1 (s, 3H), 6,8 (s, 2H),7,0-7,5 (s ancho, 2H), 10,15 (s, 1H).
Ejemplo 109
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida a) 1-(4-bromobencil)piperidin-4-ol
Bromuro de 4-bromobencilo (3 g) se agitó con 4-hidroxipiperidina (1,21 g) y carbonato potásico (1,99 g) en dimetilacetamida (15 ml) a 50ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar después, se vertió en agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0-3% metanol en diclorometano, para dar el producto en forma de un aceite viscoso incoloro (2,02 g). MS (ES) 270 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,50-1,67 (m, 2H), 1,8 -1,95 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,65-3,77 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,43 (d, 2H). b)2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-bromobencil)piperidin-4-ol de una manera similar al Ejemplo 38 (a), pero se purificó por HPLC preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,30-1,45 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,94-2,08 (m, 2H), 2,582,70 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 6,92 (s ancho, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,26 (s ancho, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,66 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). Ejemplo 110 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-piperazin-1-ilfenil)tiofen-3-carboxamida a) 1-(2-bromofenil)-4-(t-butiloxicarbonil)piperazina
1,2-dibromobenceno (2,56 ml) se agitó en tolueno (100 ml) y la solución se purgó con argón. Se añadieron 1-t-butiloxicarbonilpiperazina (4,74 g), t-butóxido de sodio (2,85 g), BINAP (95 mg) y acetato de paladio (50 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC en atmósfera de argón durante 16 h y después se dejó enfriar. El material insoluble se eliminó por filtración y se lavó con tolueno. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexano, para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,85 g). MS (ES) 341 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,50 (s, 9H), 2,90-3,04 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 4H), 6,92 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H).
b) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-t-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-bromofenil)-4-(tbutiloxicarbonil)-piperazina de una manera similar al Ejemplo 9 (e), excepto que en el desarrollo la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano y en hidróxido sódico acuoso 2 M. La fase acuosa se lavó con una porción adicional de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se evaporaron in vacuo, después se purificó por cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con 5-10% metanol en diclorometano. Las fracciones que contienen producto se evaporaron, el residuo se trituró con éter y el producto sólido se recogió por filtración. MS (ES) 446 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,40 (s, 9H), 2,72-2,83 (m, 4H), 3,47-3,57 (m, 4H), 6,80 (s ancho, 2H), 7,07-7,25 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
c) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(piperazin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-t-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]tiofen-3carboxamida (64 mg) se agitó en diclorometano (4 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los materiales volátiles se eliminaron in vacuo; el residuo se diluyó con agua (2 ml) y se basificó con unas cuantas gotas de amoníaco acuoso. El producto precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido gomoso obtenido se disolvió en metanol, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con una mezcla de metanol y éter y después se filtró para dar el producto en forma de un sólido blancuzco (20 mg). MS (ES) 346 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 2,75-2,85 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 4H), 6,80 (s ancho, 2H), 7,08-7,30 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,72 (s, 1H), 10,91 (s, 1H). Ejemplo 111 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida a) 1-(2-bromofenil)-4-metilpiperazina
El compuesto del título se preparó a partir de dibromobenceno y 1-metilpiperazina de una manera similar al Ejemplo 110 (a). MS (ES) 255 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,98-3,15 (m, 4H), 6,90 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,55 (dd, 1H).
b) 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-bromofenil)-4-metilpiperazina de una manera similar al Ejemplo 9 (e), excepto que el producto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con 0-10% de 2M amoníaco/metanol en diclorometano. Las fracciones que contienen producto se evaporaron, se trituraron con éter y el producto se recogió por filtración. MS (ES) 360 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,20 (s, 3H), 2,45-2,58 (m, 4H), 3,30 (s, 4H), 6,81 (s ancho, 2H), 7,05-7,24 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,90 (s, 1H). Ejemplo 112 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida a) 1-(2-bromofenil)-[3-(N-t-butiloxicarbonil-N-metilamino)]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de dibromobenceno y 3-(N-tbutiloxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina como mediante el Ejemplo 110 (a). MS (ES) 355 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,103,22 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 4,80-4,95 (m ancho, 1H), 6,83 (td, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,22 (td, 1H), 7,52 (dd, 1H). b) 2-[aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-(N-t-butiloxicarbonil-N-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-bromofenil)-[3-(N-tbutiloxicarbonil-N-metilamino)]pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e), excepto que en el desarrollo la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se recogió en diclorometano y en hidróxido sódico acuoso 2 M y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con un gradiente de 0-4% 2 M amoníaco/metanol en diclorometano. Las fracciones que contienen producto se evaporaron y el producto se trituró con éter y se recogió por filtración. MS (ES) 460 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,38 (s, 9H), 1,79-2,09 (m, 2H), 2,70-3,18 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 4,65-4,80 (m ancho, 1H), 6,85 (s ancho, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 10,94 (s, 1H). c) 2-[(aminocarbonil)amino1-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida
2-[aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-(N-t-butiloxicarbonil-N-metilamino)pirrolidin-1il]fenil}tiofen-3-carboxamida (187 mg) se agitó en diclorometano (2 ml). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) y continuó agitándose a temperatura ambiente durante 10 h. Los materiales volátiles se evaporaron en vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con un gradiente de 0-10% 2M amoníaco/metanol en diclorometano. Las fracciones que contienen producto se evaporaron, se trituró con éter y el producto se recogió por filtración (88 mg). MS (ES) 360 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,55-1,70 (m 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,74-3,10 (m, 4H), 3,95-4,10 (m ancho, 1H), 6,83 (s ancho, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 10,93 (s ancho, 1H). Ejemplo 113 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(ciclopentiloxi)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]-tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-{2-[2-bromo-5(ciclopentiloxi)fenoxi]-etil}piperidina de una manera similar al Ejemplo 43 excepto que el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) caliente, se evaporó para dar una goma que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/diclorometano/0,88 amoníaco 1/9/0,01. Cromatografía en columna adicional que eluye con un gradiente usando agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético dio al triturar con amoníaco el producto en forma de un sólido de color marrón claro (20 mg). MS (ES) 473 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,34 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77 (s ancho, 2H), 7,15 (s ancho, 1H), 7,42, (d, 1H), 7,54 (s+s ancho, 2H), 10,86 (s, 1H). b) 1-{2-[2-bromo-5-(ciclopentiloxi)fenoxi]etil}piperidina 4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenol (1,5 g), bromociclopentano (0,59 ml) y carbonato potásico anhidro (1,04 g) se agitó y se calentó a 80ºC en dimetilformamida durante 18 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (70 ml). La acuosa se extrajo además con acetato de etilo (100 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con solución de hidróxido sódico 2N (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el producto en forma de un aceite (1,5 g). MS (ES) 368 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,38 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,68-1,86 (m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,29(d, 1H).
c) 4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenol
4-metilbencenosulfonato de 4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenilo (24,2 g), hidróxido de potasio (16,1 g), agua (96 ml) y etanol (860 ml) se calentaron en un baño de vapor durante 2 h. El pH se ajustó a 4 con ácido hidroclórico concentrado, después a pH 7 con bicarbonato sódico sólido. Después de evaporar hasta casi sequedad, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar un aceite (16,4 g). MS (ES) 300 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,66(m, 4H), 2,87 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,31 (m, 2H), 7,25 (d, 1H). d) 4-metilbencenosulfonato de 4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenilo
4-metilbencenosulfonato de 4-bromo-3-hidroxifenilo (17,6 g), carbonato potásico (7,32 g), hidrocloruro de 1-(2 cloroetil)piperidina (9,2 g) y acetona (300 ml) se agitó a reflujo durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el producto en forma de una espuma de color marrón claro (24,2 g). MS (ES) 454 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,38 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,25(d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,64 (d, 2H). La estructura se confirmó por experimentos NOE.
Ejemplo 114 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)-4-pirrolidin-1-ilfenil]tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(2-bromo-5-pirrolidin-1ilfenoxi)etil]piperidina de una manera similar al Ejemplo 113 (a) excepto que el producto se obtuvo por trituración con éter para dar un sólido de color marrón claro (20 mg). MS (ES) 458 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,36 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,16 (m, 2H), 6,73 (s ancho, 2H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 10,82 (s, 1H). b) 1-[2-(2-bromo-5-pirrolidin-1-ilfenoxi)etil]piperidina 4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)anilina (2,99 g), 1,4-dibromobutano (1,2 ml), diisopropiletilamina (4,18 ml) y tolueno (15 ml) se agitaron y se calentaron a 110ºC durante 18 h. Cuando se enfriaron, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua,
salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el producto en forma de un aceite marrón-anaranjado (2,25 g). MS (ES) 353 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,37 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 5,97 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,19 (d, 1H). c) 4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)anilina N-[4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]acetamida (17,48 g), ácido hidroclórico 35% (100 ml) y agua (100 ml) se calentaron a 95ºC durante 2 h, se evaporaron hasta casi sequedad, se añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó a 8 con carbonato sódico. La extracción con diclorometano (3 x 200 ml), la fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el producto en forma de un sólido (13,64 g). MS (ES) 299 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,38 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,48(m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,60 (s ancho, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,10 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,16 (d, 1H). d) N-[4-bromo-3-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]acetamida N-(4-bromo-3-hidroxifenil)acetamida (19,4 g), carbonato potásico anhidro (25,6 g), hidrocloruro de 1-(2 cloroetil)piperidina (15,78 g) y acetona (400 ml) se calentaron a reflujo durante 18 h, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el producto en forma de un sólido (17,48 g). MS (ES) 341 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,36 (c, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,43 (s+d, 2H), 10,02(s, 1H).
Ejemplo 115 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-piperidin-1-il-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-bromo-3-(2-{piperidin-1il}etoxi)fenil]piperidina de una manera similar al Ejemplo 114 (a) para dar el producto en forma de un sólido (20 mg). MS (ES) 472 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,59 (m, 6H), 2,44 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,17 (m, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,75 (s ancho, 2H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (s ancho, 1H), 10,84 (s, 1H). b) 1-[4-bromo-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]piperidina El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 114 (b) usando 1,5-dibromopentano excepto que el aceite obtenido se purificó por cromatografía
en columna eluyendo con metanol/diclorometano 1:9 para dar el producto en forma de un aceite (2,1 g). MS (ES) 367 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,62 (m, 8H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 4,14 (t, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,24 (d, 1H).
Ejemplo 116 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiotiofen3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[4-bromo-3-(2-{piperidin-1il}etoxi)-bencil]morfolina (1,95 g) de una manera similar al Ejemplo 43 para dar un sólido de color leonado (60 mg). MS (ES) 488 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,36 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,85 (dd+s ancho, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,21 (s+s ancho, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 10,91 (s, 1H). b) 4-[4-bromo-3-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil]morfolina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-(morfolin-4-ilmetil)fenol (4,75 g) de una manera similar al Ejemplo 114 (d) excepto que el producto se purificó por cromatografía de columna eluyendo con diclorometano y 1:9 metanol/diclorometano para dar un aceite (2,28 g). MS (ES) 383 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,37 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,44 (m, 8H), 2,68 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,33 (d, 1H). c) 2-bromo-5-(morfolin-4-ilmetil)fenol 3-(morfolin-4-ilmetil)fenol (9,65 g) en ácido acético glacial (60 ml) se trató durante más de 2 h con bromo (2,88 ml) en ácido acético (8 ml), se evaporó hasta casi sequedad, se añadió agua (100 ml) y se basificó con 0,880 ml de amoníaco, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta sequedad para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1:1 éter/isohexano para dar el producto deseado en forma de un aceite (4,75 g). MS (ES) 272 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 2,47 (t, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,67 (t, 4H), 6,54 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
Ejemplo 117 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 113 (a) a partir de 1-{2-[2-bromo-5-(2-metoxietoxi)fenoxi]etil}piperidina (1,35 g) excepto que el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, después con cromatografía en columna adicional con metanol/diclorometano/0,88 ml de amoníaco para dar el producto en forma de un sólido de color leonado (80 mg). MS (ES) 463 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,77 (t, 2H); 3,30 (s, 3H), 3,64(m, 2H), 4,12 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,79 (s ancho, 2H), 7,16 (s ancho, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,55 (s+s ancho, 2H), 10,86 (s, 1H). b) 1-{2-[2-bromo-5-(2-metoxietoxi)fenoxi]etil}piperidina Este se preparó de una manera similar al Ejemplo 113 (b) usando 1-bromo-2metoxietano (0,52 ml) para dar el producto en forma de un aceite (1,35 g). MS (ES) 358 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,31 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 4,03 (dt, 4H), 6,33 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,30 (d, 1H).
Ejemplo 118 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-morfolin-4-il-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[4-bromo-3-(2-piperidin-1iletoxi)fenil]morfolina (1,85 g) de una manera similar al Ejemplo 43 excepto que el producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/diclorometano/0,880 amoníaco 95:5:0,1 para dar el producto en forma de un sólido de color leonado (146 mg). MS (ES) 474 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,76 (s ancho, 2H), 7,15 (s ancho, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (s ancho+s, 2H), 10,85 (s, 1H). b) 4-[4-bromo-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]morfolina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 114 (b) pero usando 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,4 ml) para dar el producto en forma de un aceite (2,30 g). MS (ES) 369 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 1,38 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,05 (t, 4H),
3,77 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,29 (d, 1H). Ejemplo 119 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de [2-(2-bromofenoxi)etoxi]-(terbutil)dimetilsilano (1,68 g) de una manera similar al Ejemplo 43 excepto que el extracto en diclorometano se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano, después 1:9 metanol/diclorometano, después HPLC preparativa adicional para dar el producto en forma de un sólido al triturar con éter (142 mg). MS (ES) 322 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 3,84 (c, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,86 (s ancho, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (t+s ancho, 2H), 7,57 (d+s ancho, 2H), 7,80 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). b) [2-(2-bromofenoxi)etoxi](ter-butil)dimetilsilano
2-bromofenol (1,88 g), carbonato potásico anhidro (1,51 g), (2-bromoetoxi)-(terbutil)dimetilsilano (2,61 g) y dimetilformamida (30 ml) se calentaron durante 20 h a 90ºC, se enfriaron, se vertieron en agua (100 ml), se extrajeron con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1:9 éter/isohexano para dar el producto en forma de un sólido cristalino (1,68 g). 1H NMR (CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 3,95 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,45 (d, 1H). Ejemplo 120 (3R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 (e) pero usando R-3-(2-bromofenoxi)tetrahidrofurano. MS (ES) 346 (M-H)-, 348 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) R-3-(2-bromofenoxi)tetrahidrofurano Se añadió gota a gota di-isopropilazodicarboxilato (5,5 g) a 0-5ºC a una solución agitada de 2-bromofenol (4,0 g), trifenilfosfina (7,1 g) y S-3-hidroxitetrahidrofurano (2,4 g) en tetrahidrofurano (60 ml) seco. La mezcla se agitó durante 18 h a 20ºC, el disolvente se evaporó, y el residuo se agitó en éter (150 ml) durante 2 h, dando un precipitado blanco. Este se eliminó por filtración y los líquidos madres se lavaron con solución de hidróxido sódico 2 N, agua, salmuera, se evaporó, y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 10 a 50 % acetato de etilo en isohexano, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,5 g). MS (EI) 242 (M+). 1H NMR (CDCl3) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,6 (d, 1H).
Ejemplo 121 (3S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 (e) pero usando S-3-(2-bromofenoxi)tetrahidrofurano. MS (ES) 346 (M-H)-, 348 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) S-3-(2-bromofenoxi)tetrahidrofurano El compuesto se preparó a partir de R-3-hidroxitetrahidrofurano de una manera similar al Ejemplo 120 (b). MS (EI) 242, 244 (M+). 1H NMR (CDCl3) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,6 (d, 1H).
Ejemplo 122
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(tetrahidropiran-4-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 (e) pero usando 4-(2-bromofenoxi)-tetrahidropirano. MS (ES) 360 (M-H)-, 362 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H) 3,4-3,5 (m, 2H) 3,85-3,95 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 4-(2-bromofenoxi)tetrahidropirano El compuesto se preparó a partir de 4-hidroxitetrahidropirano de una manera similar al Ejemplo 120 (b). MS (EI) 256, 258 (M+). 1H NMR (CDCl3) 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 123
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopropilmetoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 (e) pero usando 1-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benceno. MS (ES) 330 (M-H)-, 332 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,0, (d, 2H), 0,1 (d, 2H), 0,9 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 6,4 (s ancho, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 10,55 (s, 1H). b) 1-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benceno Preparado a partir de bromuro de ciclopropilmetilo y 2-bromofenol por el método del Ejemplo 42 (b) excepto que la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 4 h. Esto dio el producto en forma de un aceite incoloro. MS (EI) 226, 228 (M+). 1H NMR (CDCl3) 0,35-0,4 (m, 2H), 0,6-0,7 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 124
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopentiloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 (e) pero usando 1-bromo-2-(ciclopentiloxi)benceno. MS (ES) 344 (M-H)-, 346 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 6H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 1-bromo-2-(ciclopentiloxi)benceno Esto se preparó a partir de ciclopentanol de una manera similar al Ejemplo 120 (b). MS (EI) 240, 242 (M+). 1H NMR (CDCl3) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,5 (d, 1H).
Ejemplo 125
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto se elaboró a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 10 (e), excepto que el borato de triisopropilo se añadió después de añadir la solución de butil-litio en la primera etapa, el disolvente durante la segunda etapa era dimetoxietano/agua (10:1) y se usó hidrogenocarbonato sódico sólido y que el producto sólido se purificó por cromatografía de intercambio iónico para producir el producto (42 mg). MS 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (s ancho, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 3-(2-bromofenoxi)-1-isopropilpirrolidina A una disolución de 2-bromofenol (2,6 g) en dimetilacetamida (20 ml) se añadió hidruro sódico (640 mg) en porciones adecuadas. Se añadió una disolución de metanosulfonato de 1-isopropilpirrolidin-3-ilo [Ejemplo 134 (c) ] en dimetilacetamida (20 ml) y la mezcla se calentó a 150ºC durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se extrajo con ácido hidroclórico acuoso 2 N que se neutralizó después y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron (MgSO4), el disolvente se eliminó en vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando mezclas diclorometano/amoníaco acuoso/metanol para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (496 mg). MS 284 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,35-2,6 (m, 2H oculto), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 126
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-etilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-etilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 43 (a). MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,5 (m, oculto), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 3-(2-bromofenoxi)-1-etilpirrolidina 1-etil-3-pirrolidinol (0,5 ml), 2-bromofenol (0,37 ml) y trifenilfosfina (1.02 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de la adición gota a gota de azodicarboxilato de diisopropilo (0,77 ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante más de 3 h. La mezcla se concentró in vacuo y se repartió entre éter (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo además con éter (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 ml), salmuera (2 x 25 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El producto se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo con ácido hidroclórico acuoso 2 M (3 x 20 ml). Los lavados acuosos se combinaron y basificaron por la adición de hidróxido sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol/ diclorometano. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido (529 mg). MS (ES) 270 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 127 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-ter-butiloxicarbonil-3-pirrolidinil)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-ter-butiloxicarbonil 3-(2bromofenoxi)-pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 445 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (s, 9H), 3,4-3,9 (m, oculto), 5,15 (s, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6-7,7 (s ancho, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 3-(2-bromofenoxi)-1-(ter-butiloxicarbonil)pirrolidina 3-(2-bromofenoxi)pirrolidina (1 g) se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (992 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y la mezcla de reacción se concentró in vacuo produciendo un aceite de color naranja pálido que solidificó a un sólido blanco al reposar (1,5 g), MS (ES) 342 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,2 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 3,2 -3,6 (m, oculto), 5,15 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H). c) 3-(2-bromofenoxi)pirrolidina Se disolvieron 1-ter-butiloxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (1 g), 2-bromofenol (710 mg) y trifenilfosfina (1,29 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de la adición gota a gota de azodicarboxilato de diisopropilo (0,96 ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante más de 3 h, se concentró in vacuo, se repartió entre éter (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo además con éter (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 ml), salmuera (2 x 25 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El producto se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de
intercambio catiónico eluyendo con mezclas amoníaco/metanol/diclorometano. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido (437 mg). MS (ES) 242 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,75 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,75-3,2 (m, oculto), 4,9 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). d) 1-ter-butiloxicarbonil-3-hidroxipirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de pirrolidin-3-ol (2 g) de una manera similar al Ejemplo 127 (b) excepto que el producto se disolvió en éter dietílico (50 ml) se lavó con agua (3 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo para producir un aceite transparente (3,5 g). MS (ES) 188 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,2 (s, 9H), 1,6-1,9 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, oculto), 4,2 (m, 1H).
Ejemplo 128 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]-3-tiofencarboxamida
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-ter-butiloxicarbonilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida (200 mg) se suspendió en diclorometano (30 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, seguido de concentración in vacuo. El producto se trató con amoníaco acuoso 38% y se aisló después por filtración en forma de un polvo de color marrón (98 mg). MS (ES) 347 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3,1 (m, 4H), 4,9 (s, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). Ejemplo 129 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se elaboró a partir de 2-[(2-bromofenoxi)metil]-1metilpiperidina de una manera similar al Ejemplo 43 (a). MS (ES) 389 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,85 (s ancho, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 2-[(2-bromofenoxi)metil]-1-metilpiperidina El compuesto del título se elaboró a partir de (1-metilpiperidin-2-il)metanol de una manera similar al Ejemplo 126 (b). MS (ES) 284 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 1,4-2,0 (m, 6H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,55 (m, 1H) 2,7-2,8
(m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). Ejemplo 130 (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se elaboró a partir de (2S)-2-[(2-bromofenoxi)metil]-1metilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 43 (a) y el precipitado se purificó por HPLC preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 3H) 2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8-6,9 (s ancho, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) (2S)-2-[(2-bromofenoxi)metil]-1-metilpirrolidina El compuesto del título se elaboró a partir de (S)-(-)-1-metil-2-pirrolidinemetanol de una manera similar al Ejemplo 126 (b). MS (ES) 270 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Ejemplo 131 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se elaboró a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-(2-metoxietil)pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 43 (a). El precipitado se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol/diclorometano. MS (ES) 405 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,9-2,0 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (s ancho, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 3-(2-bromofenoxi)-1-(2-metoxietil)pirrolidina 3-(2-bromofenoxi)pirrolidina (1,23 g), 1-bromo-2-metoxietano (0,526 ml) y carbonato potásico (842 mg) se mezclaron con dimetilformamida (50 ml) y se agitó durante dos días. La mezcla se añadió a agua (100 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 30 ml), se
secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. La purificación se logró usando cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol/diclorometano produciendo el producto en forma de un aceite transparente (0,8 g). MS (ES) 300 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,7-1,8 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 5H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7. 5 (s, 1H).
Ejemplo 132 (2R)-2-[(aminocarbonil)aminol]-5-(2-{[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se elaboró a partir de (2R)-2-[(2-bromofenoxi)metil]-1metilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 43 (a) y el precipitado se purificó por LCMS preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 3H) 2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8-6,95 (s ancho, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) (2R)-2-[(2-bromofenoxi)metil]-1-metilpirrolidina (2R)-2-[(2-bromofenoxi)metil]pirrolidina (1,84 g), carbonato potásico (1,09 g) y yoduro de metilo (0,49 ml) se agitaron en dimetilformamida (10 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml). Las porciones orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml) y se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido (0,75 g). MS (ES) 270 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,6-1,75 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,8-4,05 (m, 2H) 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). c) (2R)-2-[(2-bromofenoxi)metil]pirrolidina Este compuesto se elaboró a partir de (2R)-1-ter-butiloxicarbonil-2(hidroximetil)pirrolidina (2 g) de una manera similar al Ejemplo 127 (b-c), produciendo el producto en forma de un aceite marrón (1,84 g). MS (ES) 256 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,5-1,9 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,85-4,0 (m,
2H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,6 (m, 1H). Ejemplo 133 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-2,2,6trimetilpiperidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 431 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,95 (s, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,4 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,6 (s ancho, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,91 (s ancho, 1H). b) 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]2,2,6-trimetilpiperidina El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-2,2,6trimetilpiperidina y 2-bromofenol de una manera similar al Ejemplo 2 (b). MS (ES) 326 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,95 (s, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,4 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H). c) 1-(2-cloroetil)-2,2,6-trimetilpiperidina El compuesto del título se preparó como se ha descrito en la patente GB 831345.
Ejemplo 134 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-cloro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-4-clorofenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) excepto que la mezcla de reacción concentrada se repartió entre diclorometano y solución de carbonato sódico saturado. La capa de disolvente se lavó (salmuera), se secó y se evaporó hasta un aceite. El producto puro se obtuvo por cromatografía sobre sílice eluyendo con mezclas diclorometano/metanol. MS (ES) 423 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,6 (s ancho, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). b) 3-(2-bromo-4-clorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina Se añadió en porciones adecuadas hidruro sódico (0,43 g, dispersión al 60% en aceite) a una solución agitada de 2-bromo-4-clorofenol (2,1 g) en dimetilacetamida (15 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió en porciones adecuadas una disolución de metanosulfonato de 1-isopropilpirrolidin-3-ilo (15 mmol) en dimetilacetamida (15 ml) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua. La fase disolvente se lavó dos veces con salmuera y después se secó y se evaporó hasta un aceite. La purificación se logró usando cromatografía sobre sílice eluyendo con mezclas diclorometano/metanol. Esto dio el compuesto del título (3,0 g). MS (ES) 318 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,2 (d, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H). c) metanosulfonato de 1-isopropilpirrolidin-3-ilo Una disolución de 1-isopropilpirrolidin-3-ol (2,0 ml) y trietilamina (2,5 ml) en tolueno (25 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota con agitación cloruro de metanosulfonilo (1,4 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante unas 2 h adicionales. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta un aceite que se usó inmediatamente.
Ejemplo 135 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a). MS (ES) 407 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s; 1H), 10,88 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-fluorofenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b). MS (ES) 302 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,6 (m, 1H).
Ejemplo 136 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4,5-difluoro-2-[(1-isopropropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) ) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a). MS (ES) 425 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (s ancho, 1H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4,5-difluorofenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 320 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).
Ejemplo 137 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metilfenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-4-metilfenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que se empleó cromatografía de intercambio catiónico usando mezclas metanol/amoníaco con purificación final por HPLC preparativa. MS (ES) 403 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H),1,9 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s ancho, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,89 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromo-4-metilfenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4-metilfenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 298 (M+H)+.
Ejemplo 138 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-ciano-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-4-cianofenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que se empleó cromatografía de intercambio catiónico usando mezclas de metanol/amoníaco con purificación final por HPLC preparativa. MS (ES) 414 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s ancho, 1H), 7,6 (s ancho, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,9 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromo-4-cianofenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4-cianofenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 309 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1(m, 1H).
Ejemplo 139 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metoxifenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-4-metoxifenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el producto en bruto se purificó por trituración con mezclas de diclorometano/metanol. MS (ES) 419 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H),1,9 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (s ancho, 1H), 7,6 (s ancho, 1H), 7,8 (s, 1H), 10, 85 (s a, 1H). b) 3-(2-bromo-4-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4-metoxifenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol.
MS (ES) 314 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), (2,5, 1H oculto), 2,75 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H). c) 2-bromo-4-metoxifenol El compuesto del título se preparó como se describe en S. Afr. J. Chem., 1999, 52,
112. Ejemplo 140 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-4,6-difluorofenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró
como
en el Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se purificó por
cromatografía
de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de
amoníaco/metanol y posterior HPLC preparativa.
MS (ES) 425 (M+H)+ .
1H NMR (DMSO-D6) 0,95 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,9. (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,95 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromo-4,6-difluoroxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4,6-difluorofenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas amoníaco/metanol y posterior HPLC preparativa. MS (ES) 320 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1:95 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), (2,5, 1H oculto), 2,8 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 7,4 (m, 2H).
Ejemplo 141 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxifenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-6-metoxifenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol y posterior HPLC preparativa. MS (ES) 419 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0,95 (d, 6H), 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,92 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromo-6-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-metoxifenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 314 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), (2,5, 1H oculto), 2,75 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 1H). c) 2-bromo-6-metoxifenol El compuesto del título se preparó como se describe en Synthesis, 2001, 741.
Ejemplo 142 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-[2-bromo-4-trifluorometilfenoxi]1-isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se obtuvo puro por lavado con metanol. MS (ES) 457 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,9 (m, 2H) 10,92 (m, 1H). b) 3-[2-bromo-4-trifluorometilfenoxi]-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4-trifluorometilfenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 352(M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,9 (d, 1H). c) 2-bromo-4-trifluorometilfenol El compuesto del título se preparó como se describe en Chem. Pharm. Bull, 1996, 44, 4.
Ejemplo 143 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-[2-bromo-5-trifluorometilfenoxi]1-isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se obtuvo puro por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 457 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). b) 3-[2-bromo-5-trifluorometilfenoxi]-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-trifluorometilfenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 352 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H). c) 2-bromo-5-(trifluorometil)fenol El compuesto del título se preparó como se describe en Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 4.
Ejemplo 144 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-metoxifenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-5-metoxifenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se obtuvo puro por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 419 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 10,86 (s ancho, 1H).
b) 3-(2-bromo-5-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-metoxifenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol MS (ES) 314 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,1 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,4 (m, 2H), 7,4 (m, 1H). c) 2-bromo-5-metoxifenol El compuesto del título se preparó como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans1; 12,2927 (1983).
Ejemplo 145 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-1isopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se obtuvo puro por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 407 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (s ancho, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,88 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-fluorofenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 302 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Ejemplo 146 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil}3-tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-{3-bromo-2-[(1-isopropilpirrolidin3-il)oxi]bencil}morfolina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se purificó inicialmente por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. La purificación final se logró usando HPLC preparativa. MS (ES) 488 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,7 (m; 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). b) 4-{3-bromo-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]bencil}morfolina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-(morfolin-4-ilmetil)fenol de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 383 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,1 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 4H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,9(m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H). c) 2-bromo-6-(morfolin-4-ilmetil)fenol Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,18 g) a una disolución de 3-bromo-2hidroxibenzaldehido (2,0 g) y morfolina (1,04 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de filtrar a partir de poco material insoluble, el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y la fase disolvente se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta un aceite. MS (ES) 272 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 2,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (m, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).
Ejemplo 147 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[(1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1(ciclopropilmetil)-pirrolidina de una manera similar al Ejemplo 134 (a) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 401 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,05 (m, 2H), 0,4 (m, 2H), 0,8 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,84 (s, 1H).
b) 3-(2-bromofenoxi)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromofenol y metanosulfonato de 1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ilo de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 296 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 0,15 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,0 (d, 2H), 3,2 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). c) metanosulfonato de 1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ilo El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 134 (c) excepto que se usó 1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ol. d) 1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó de una manera similar a Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 213 (1996) excepto que se usó bromuro de ciclopropanometilo. MS (ES) 142 (M+H)+.
Ejemplo 148
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1ciclopropilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el producto se aisló del extracto en diclorometano por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. La purificación final se logró usando HPLC preparativa. MS (ES) 387 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,3 (m, 3H), 0,8 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,6 5(m, 1H), 2,9 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 3-(2-bromofenoxi)-1-ciclopropilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromofenol y metanosulfonato de 1-ciclopropilpirrolidin-3-ilo de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 282(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 0,6 (m, 2H), 0,95 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
c) metanosulfonato de 1-ciclopropilpirrolidin-3-ilo El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 134 (c) excepto que se usó 1-ciclopropilpirrolidin-3-ol. d) 1-ciclopropilpirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó de una manera similar a J. Med. Pharm. Chem., 1, 73 (1959) excepto que se usó ciclopropilamina. MS (ES) 128 (M+H)+. 1HNMR (CDCl3) 0,4 (m, 2H), 0,95 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (ancho, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 4,35 (m, 1H).
Ejemplo 149
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-4fluoropiperidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) y la purificación se logró como en el Ejemplo 134 (a) excepto que el producto se aisló de la fase de diclorometano usando cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. La purificación final se logró usando HPLC preparativa. MS (ES) 407 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 10,9 (s ancho, 1H). b) 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-4-fluoropiperidina Una mezcla de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno (2,35 g), hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (1,54 g), carbonato potásico (4,06 g) y yoduro de potasio (0,83 g) en dimetilformamida (20 ml) se calentó a 80ºC durante 18 h. Después de la evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase disolvente se lavó (salmuera), se secó y se evaporó para dar un aceite (1,0 g). MS (ES) 302 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Ejemplo 150
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromofenoxi)-1-metilpiperidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) excepto que el producto puro se obtuvo por trituración del sólido en crudo con una mezcla de diclorometano/metanol. MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,94 (s ancho, 1H). b) 4-(2-bromofenoxi)-1-metilpiperidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromofenol y metanosulfonato de 1-metilpiperidin-4-ilo de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 270 (M+H)+. c) metanosulfonato de 1-metilpiperidin-4-ilo El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 134 (c) excepto que se usó 1-metilpiperidin-4-ol.
Ejemplo 151
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-metilpirrolidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e) excepto que el producto puro se obtuvo por trituración de el sólido en crudo con una mezcla diclorometano/metanol. MS (ES) 361 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s ancho, 1H). b) 3-(2-bromofenoxi)-1-metilpirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromofenol y metanosulfonato de 1-metilpirrolidin-3-ilo de una manera similar al Ejemplo 134 (b) excepto que el compuesto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol. MS (ES) 256 (M+H)+. 1H NMR(CDCl3) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). c) metanosulfonato de 1-metilpirrolidin-3-ilo El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 134 (c) excepto que se usó 1-metilpirrolidin-3-ol.
Ejemplo 152
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-il}acetil)fenil]3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-bromofenil)-2-(morfolin-4il)etanona de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2,55 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 6,8 (s ancho, 1H), 7,0 (s ancho, 2H), 7,35 (s ancho, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 11,06 (s, 1H). b) 1-(4-bromofenil)-2-(morfolin-4-il)etanona Morfolina (4,35 g) en tolueno seco (8 ml) se agitó durante la adición de alícuotas de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (6,95 g) en tolueno seco (70 ml). El precipitado resultante se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó para dar el producto (J.Amer. Chem. Soc., 1940, 62, 2882) en forma de un sólido de color amarillo pálido (7,2 g). MS (ES) 284 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 2,61 (m, 4H), 3,78 (m, 6H), 7,61 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H).
Ejemplo 153
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(4-hidroxi-1-piperidinil)etoxi}fenil]-3-tiofencarboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-4piperidinol de una manera similar al Ejemplo 38. La purificación por cromatografía de intercambio catiónico eluyendo con mezclas de amoníaco/metanol dio el producto (320 mg). MS (ES) 405 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 6,8 (s ancho, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-4-piperidinol El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benceno y 4-hidroxipiperidina de una manera similar al Ejemplo 149 (b). MS (ES) 300 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,6 (m, 2H), 1,75 (s ancho, 1H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Ejemplo 154 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3tiofencarboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-2,2,6,6tetrametilpiperidina de una manera similar al Ejemplo 9 (e). MS (ES) 445 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (s, 12H), 1,35 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,9 (s ancho, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 10,95 (s ancho, 1H).
b) 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]2,2,6-tetrametilpiperidina El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-2,2,6,6tetrametilpiperidina y 2-bromofenol de una manera similar al Ejemplo 2 (b). MS (ES) 340 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0 (s, 12H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H). c) hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina El compuesto del título se preparó como se describe en J. Med. Chem., 1963, 6,
681. Ejemplo 155 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(3-pirrolin-1-il)etoxi]fenil}tiofen-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 9 (e) pero usando 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-3-pirrolina. MS (ES) 373 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 3,1 (t, 2H), 3,5 (s, 4H), 4,2 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-3-pirrolina El compuesto del título se preparó a partir de 3-pirrolina y cloruro de 2-(2-bromofenoxi)etilo de una manera similar al Ejemplo 42 (b). MS (ES) 268 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 3,15 (t, 2H) 3,6 s, (4H), 4,2 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Ejemplo 156 Cis/trans-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(2,5-dimetil-3-pirrolin-1-il)etoxi]feniltiofen-3carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de cis/trans-1-[2-(2-bromofenoxi)etil]2,5-dimetil-3-pirrolina de una manera similar al Ejemplo 9 (e); el producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando mezclas de metanol-diclorometano. MS (ES) 401 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,0-1,1 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,7, 3,85 (m, m, 2H), 4,05-4,2 (m, 2H), 5,55, 5,7 (s, s, 2H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) cis/trans-1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-2,5-dimetil-3-pirrolina El compuesto del título se preparó a partir de cis/trans-2,5-dimetil-3-pirrolina y cloruro de 2-(2-bromofenoxi)etilo de una manera similar al Ejemplo 42 (b); el
producto se purificó por cromatografía sobre sílice usando mezclas de amoníaco metanólico/diclorometano. MS (ES) 296 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,1-1,2 (m, 6H), 2,9-3,3 (m, 2H), 3,8, 4,0(m, m, 2H), 4,15, (m, 2H), 5,65, 5,85 (s, s, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Ejemplo 157 (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)fenil] tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 103 (b) pero partiendo de (2S)-2-metoximetilpirrolidina. MS ES 389 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H). Ejemplo 158 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-aminocarbonilpiperidin-1-ilmetil)feniltiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 103 (b) pero partiendo de 4-carboxamidopiperidina. MS ES 402 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 11,00 (s, 1H). Ejemplo 159 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(3-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 106 pero usando 3-hidroximetilpiperidina MS (ES) 389 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 0,90 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 160 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 106 pero usando 4-hidroximetilpiperidina. MS ES 389 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,15 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H). Ejemplo 161 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-il}pirrolidin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 4-[1-(2-bromofenil)pirrolidin-3il]morfolina de una manera similar al Ejemplo 9 (e), excepto que en el desarrollo la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a ultrasonidos en diclorometano y solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso. Los disolventes se decantaron y la goma negra residual se disolvió en metanol y se purificó por cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con 0-5% metanol en diclorometano, después solución de amoníaco 2-5% (7M en metanol) en diclorometano. Las fracciones que contienen producto se evaporaron, el residuo se trituró con éter y el producto sólido se recogió por filtración. MS (ES) 416 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,66 -1,77 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,27 -2,48 (m, 4H), 2,83 -3,15 (m, 5H), 3,48 -3,62 (m, 4H), 6,83 (s ancho, 2H), 6,91 (td, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,15 -7,23 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (s ancho, 1H), 10,95 (s, 1H). b) 4-[1-(2-bromofenil)pirrolidin-3-il]morfolina 1-(2-bromofenil)pirrolidin-3-ol (1 g) se agitó en tolueno (30 ml). Se añadió trietilamina (0,69 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,38 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante más de 2 h y se agitó durante unas 2,5 h adicionales. La mezcla se filtró, se lavó con tolueno y el filtrado se concentró a cerca de 20 ml in vacuo. Morfolina (10 ml) se añadió entonces y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadió una porción adicional de morfolina (10 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 24 h. Los materiales volátiles se eliminaron después in vacuo. El residuo se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se trituró con isohexano/éter dietílico y producto se recogió por filtración en forma de un sólido de color amarillo (0,93 g). MS(ES)311 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,80 -1,95 (m, 1H), 2,10 -2,25 (m, 1H), 2,45 -2,65 (m, 4H), 2,90 3,05 (m, 1H), 3,18 -3,30 (m, 1H), 3,34 -3,50 (m, 2H), 3,53 -3,66 (m, 1H), 3,70 3,82 (m, 4H), 6,77 (td, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,50 (dd, 1H). c) 1-(2-bromofenil)pirrolidin-3-ol 2-bromoanilina (2 g) se calentó con 1,4-dibromo-2-butanol (1,58 ml) y diisopropiletilamina (4,9 ml) en tolueno (10 ml) a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua (60 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 0 -20% acetato de etilo en isohexano, para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (2,30 g). MS (ES) 242 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 1,89 (d, 1H), 1,91 -2,04 (m, 1H), 2,15 -2,28 (m, 1H), 3,10 -3,21 (m, 1H), 3,29 -3,36 (m, 1H), 3,50 -3,57 (m, 1H), 3,62 -3,73 (m, 1H), 4,46 -4,55 (m, 1H), 6,80 (td, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,21 (td, 1H), 7,51 (dd, 1H).
Ejemplo 162
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida a) El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-bromofenil)-4-(2-metoxietil)piperazina de una manera similar al Ejemplo 9 (e), excepto que en desarrollo la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a ultrasonidos en diclorometano y solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con una porción adicional de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y purificaron mediante cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con 0-8% de metanol en diclorometano, después con 2-6% de solución de amoníaco (7 M en metanol) en diclorometano. El producto que contiene las fracciones se evaporó, el residuo se trituró con una mezcla de metanol y el éter dietílico y el producto sólido se recogió por filtración. MS (ES) 404 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2,45 -2,54 (m, 2H, parcialmente oculto), 2,58 -2,68 (m, 4H), 2,76 -2,87 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 6,80 (s ancho, 2H), 7,04 -7,23 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,61 (s ancho, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,89 (s, 1H). b) 1-(2-bromofenil)-4-(2-metoxietil)piperazina El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 110 (a) pero usando 1-(2-metoxietil)piperazina. MS (ES) 299 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) 2,62-2,75 (m, 6H), 3,05 -3,15 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 6,91 (td, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,22 -7,30 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).
Ejemplo 163 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclobiciclo[2.2.1]hept-2il]fenil}tiofen-3-carboxamida
a) El compuesto del título se preparó a partir de 2-[(aminocarbonil)amino-5bromotiofen-3-carboxamida y 5-(2-bromofenil)-[(1S,4S)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano]-2-carboxilato de ter-butilo de una manera similar al Ejemplo 9 (e). En desarrollo, el producto se sometió a cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con un gradiente de 0-10% metanol en diclorometano. Las fracciones de producto se evaporaron y se trituraron con una mezcla de metanol y éter y después se recogió por filtración. El producto protegido en BOC se agitó después en 1:10 agua:TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó hasta sequedad, se redisolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de intercambio catiónico, eluyendo con solución de amoníaco 0-12% (7M en metanol) en diclorometano. MS (ES) 358 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,62 (d, 1H), 1,85 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 6,77 -6,95 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,10 -7,33 (m, 4H), 7,63 (s ancho, 1H), 11,00 (s, 1H). b) 5-(2-bromofenil)-[(1S.4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano]-2-carboxilato de terbutilo El compuesto del título se preparó a partir de 1,2-dibromobenceno y (1S,4S)-(-)2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butilo de una manera similar al Ejemplo 110 (a). MS (ES) 353 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) 1,46 (s, 9H), 1,82 -2,00 (m, 2H), 3,27 -3,47 (m, 2H), 3,57 3,89 (m, 2H), 4,33 -4,64 (m, 2H), 6,73 (t, 1H), 7:83 (d,1 H), 7,14 -7,22 (m, 1H), 7,47 -7,56 (m, 1H).
Evaluación farmacológica de los compuestos Ensayo de quinasa con filtro para IKK-2
Los compuestos se ensayaron para la inhibición de IKK-2 usando un ensayo de quinasa con filtro. Los compuestos de ensayo se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) 10 mM. Los compuestos se diluyeron después 1 en 40 en tampón de quinasa (50 mM Tris, pH 7,4 que contiene 0,1 mM EGTA, ortovanadato sódico 0,1 mM y 0,1%
�-mercaptoetanol). Series de diluciones 1 en 3 se hicieron a partir de esta solución con DMSO al 2,5% en tampón quinasa. Se añadieron 20 µl de dilución de compuesto a pocillos de una placa de 96 pocillos en duplicado. A los pocillos de control (inhibición del 0%) se añadieron 20 µl de DMSO 2,5% en tampón quinasa en lugar de compuesto. Se añadieron 20 µl de EDTA 0,5 M en lugar de compuesto a pocillos de fondo (inhibición del 100%).
10 µl de una mezcla de acetato de magnesio, ATP no marcado, y ATO marcado con 33P se añadió a cada pocillo hecho tal que la concentración final era de acetato de magnesio 10 mM, ATP 1 µM y 0,1 µCi de ATP con 33P. Al empezar la reacción se añadieron a cada pocillo 20 µl de una mezcla de IKK-2 (0,15 µg/pocillo), 1-53 GST-I�B (0,5 µg /pocillo) y seroalbúmina bovina (BSA) (8,5 µg/pocillo). El volumen final de la reacción era de 50 µl.
Las reacciones quinasa se incubaron a 21ºC durante 80 minutos y la reacción se detuvo precipitando la proteína por la adición de un volumen igual (50 µl) de ácido tricloroacético 20% (TCA). El precipitado se dejó formar durante 10 minutos y después se filtró sobre una placa de 96 pocillos GF/C sin filtro. Cada filtro se lavó dos veces con aproximadamente 1 ml de TCA al 2%. La placa de filtro se secó a 30-40ºC durante 60 minutos, se añadieron 20 µl de destelleante a cada pocillo y la placa se selló y se contabilizó la radioactividad en un contador de destello en microplaca Topcount Packard.
Cuando se probó en el ensayo anterior, los compuestos de los Ejemplos 1 a 163 dieron valores de IC50 menores de 10 µM indicando que se espera que muestren una útil actividad terapéutica. Ensayo de quinasa con filtro IKK-1
La selectividad de los compuestos se evaluó ensayándolos durante la inhibición de IKK-1 usando un ensayo de quinasa con filtro. Las condiciones de ensayo fueron idénticas al ensayo de quinasa con filtro IKK-2 excepto que una mezcla de IKK-1 (0,25 µg/pocillo) y 1-53 GST I�b (9 µg/pocillo) se añadieron a cada pocillo para comenzar la reacción.
Inhibición de la producción de TNF� inducida por LPS mediante PBMC
El efecto de los compuestos de ensayo en la activación del factor kappa b nuclear (NFkB) en células se evaluó midiendo la inhibición de la producción de factor alfa en necrosis de tumor (TNF�) por células mononucleares sanguíneas periférica humana (PBMC) estimulado por lipopolisacáridos de bacterias (LPS).
Sangre humana (250 ml), anticoagulada con heparina, se recogió de voluntarios sanos. Alíicuotas de sangre (25 ml) se estratificaron sobre 20 ml Lymphoprep (Nycomed) en tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml. Los tubos se centrifugaron (Sorval RT600b) a 2.500 rpm durante 30 minutos. La capa turbia conteniendo PBMC se recogió con una pipeta Pasteur terminada en punta fina, se transfirió a 8 tubos de centrífuga de polipropileno limpios (aproximadamente 10 ml por tubo) y se diluyó hasta 50 ml con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Estos tubos se centrifugaron a 2.000 rpm durante 8 minutos. PBS (10 ml) se añadió a cada sedimento celular y las células se volvieron a poner en suspensión poco a poco. Las células se vertieron en 4 tubos de centrífuga, a cada tubo se añadió PBS para reponer el volumen a 50 ml y los tubos se centrifugaron a 1.400 rpm durante 8 minutos. Los sedimentos celulares se volvieron a poner de nuevo en suspensión en 10 ml de PBS, se vertieron en 2 tubos de centrífuga, el volumen se repuso a 50 ml con PBS y los tubos se centrifugaron a 900 rpm durante 10 minutos.
Los sedimentos celulares finales se volvieron a poner en suspensión suavemente en 10 ml de medio de cultivo de tejido (RPMI que contenía 1% de suero humano inactivado con calor, L-glutamina y penicilina y estreptomicina), combinados en 1 tubo y el volumen se repuso hasta 30 ml con medio de cultivo RPMI. Las células se contaron y la suspensión de células se diluyó hasta 2,6 x 106 células/ml.
Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO hasta 10 mM y se diluyeron 1 en 250 (40 µM) con medio de cultivo RPMI. Los compuestos se diluyeron después en series 1 en 3 con 0,4% de DMSO en medio de cultivo RPMI. Alícuotas de diluciones del compuesto de ensayo (50 µl) se transfirieron a los pocillos de una placa de 96 pocillos. Los pocillos de control contenían 0,4% de DMSO en RPMI en lugar de compuesto.
Alícuotas de la suspensión de células (100 µl) se añadieron a cada pocillo y las placas se incubaron a 37ºC durante 30 minutos. A los pocillos se añadieron 50 µl de 40 µg/ml LPS (Sigma, L-4130) para estimular la producción de TNF� mediante las células y las placas se incubaron durante la noche a 37ºC. A los pocillos de control negativo se añadió medio de cultivo RPMI (50 µl) en lugar de LPS. El volumen final de la incubación era de 200 µl.
Las placas se centrifugaron durante 4 minutos a 1.200 rpm y los sobrenadantes se eliminaron para la medida de la concentración de TNF�. La viabilidad del sedimento de células restante se medía usando reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim, 1044807). A cada pocillo se añadieron 100 µl de medio RPMI que contenía 10 µl de reactivo WST-1 y las placas se incubaron durante 0,5 a 3 h. La absorbancia a 450 nm se midió después usando un espectrofotómetro de placas de 96 pocillos.
Los TNF� en los sobrenadantes (recién recolectados o almacenados congelados a -20ºC) se midieron usando un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). La placa de ELISA se preparó revistiendo los pocillos de una placa de 96 pocillos con un anticuerpo monoclonal TNF� de oveja anti-humano (100 µl de 1µg/ml de anticuerpo diluido en tampón de revestimiento; tampón de carbonato/bicarbonato 0,5 M, pH 9,6 conteniendo 0,2 g/l de azida sódica) e incubando durante la noche a 4ºC. Los pocillos testigos no fueron revestidos. Los pocillos se lavaron una vez con 0,1% BSA en PBS conteniendo 0,05% de Tween (PBS/Tween) después se incubó durante 1h a temperatura ambiente con 1% BSA en tampón de revestimiento (200 µl). Los pocillos se lavaron después 3 veces con 0,1 % de BSA en PBS/Tween.
Las muestras de sobrenadante de la incubación de PBMC se diluyeron 1 en 3 con BSA al 1% en PBS/Tween. Alícuotas de 100 µl de estas diluciones se añadieron a la placa de ELISA. Otros pocillos contenían 100 µl de TNF� estándar (10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014 y 0 ng/ml). La placa ELISA se incubó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que los pocillos se lavaran 3 veces con BSA al 0,1% en PBS/Tween. Un anticuerpo TNF� anti-humano de conejo (100 µl de una solución 2,5 µg/ml) se añadió a cada pocillo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los pocillos se lavaron después 3 veces con BSA al 0,1% en PBS/Tween. El conjugado de peroxidasa de rábano picante de IgG anti-conejo de cabra (ICN, 674371; 100 µl de una dilución 1 en 10.000) se añadió a cada pocillo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los pocillos se lavaron 3 veces con BSA al 0,1% en PbS/Tween.
Se preparó sustrato de peroxidasa disolviendo una pastilla TMB de 1 mg (Sigma, T-5525) en 100 µl de DMSO (100 µl) y añadiendo esto y 36 µl de UHPO (BDH, 30559; Una pastilla de 1 g se disolvió en 25 ml de agua destilada) a 10 ml de un tampón 0,1M de citrato/acetato, pH 6. A cada pocillo se añadieron 100 µl de substrato y la placa se incubó en oscuridad a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se detuvo añadiendo 25 µl de ácido sulfúrico 2 M a cada pocillo. Se midió la absorbancia a 450 nm en un espectrofotómetro de placas de 96 pocillos.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    imagen1
    5 en la que:
    R1 representa NH2 o R1 representa un grupo metilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C4, S(O)vCH3 y NR4R5;
    10 X representa O o S; R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, -NR6SO2 R7, alquilo C1-C2, trifluorometilo, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, trifluorometoxi, alcoxi C1-C2 o alcanoílo C1-C2; A representa un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que
    15 contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6, trifluorometilo, -(CH2)tR10, -O(CH2)tR11 o -OR12;
    20 n representa un número entero 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R3 puede seleccionarse independientemente; R3 representa un grupo -W-Y-Z en el que: W representa O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O-o un enlace; Y representa un enlace o un grupo -(CH2)p-T-(CH2)q-en el que p y q representan
    25 independientemente un número entero 0, 1 ó 2; y T representa O, -CO-o CR14R15; R14 y R15 representa independientemente H, CH3 o F;
    o R14 representa H o CH3 y R15 representa hidroxilo o OCH3;
    o el grupo CR14R15 junto representa un anillo cicloalquilo C3-C6; Z representa:
    (a) un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenilo o heteroaromático opcionalmente sustituido por uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, R16
    -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)u,
    -SO2NR16R17 , -NR16SO2R17, hidroxilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19; o
    (b) un anillo saturado de 3 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, -NR16R17 , -CONR16R17,-COOR16 , -COR16 ,
    R16
    -NR16COR17 , -S(O)u, -SO2NR16R17 , -NR16SO2R17, hidroxilo, alquenilo C2-C6,
    alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C4 y NR18R19; con tal de que dicho anillo monocíclico saturado Z no está unido a Y a través de nitrógeno si el grupo -W-Y-representa -(CH2)2-4 -o -O-(CH2)2-4 -cuando el anillo Z saturado está también no sustituido; o
    (c) si W representa O, después Z puede representar también hidroxilo, OCH3, CF3, CHF2 o CH2F, con tal de que el grupo -Y-Z no representa por ello -O-(CH2)2-4-OCH3;
    R10 R11 NR20R21 R20 R21
    y representa independientemente donde y son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4; o el grupo NR20R21 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR22; cuando R22
    R10 R11
    es hidrógeno o alquilo C1-C6; o y representan independientemente alcoxi C1-C6
    R4 y R5 representan de forma independiente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR4R5 representa un anillo azacíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR23; donde R23 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R6 y R7 representan independientemente H o alquilo C1-C2; R8, R9 y R12 representan independientemente H o alquilo C1-C6;
    R13 representa H o alquilo C1-C4;
    R16 R17
    y representan independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; o el grupo NR16R17 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR24; donde R24 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C4 o uno o más átomos de flúor; R18 y R19 representan independientemente H o alquilo C1-C4; o el grupo NR18R19 representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo adicional O, S o NR25; donde R25 es hidrógeno o alquilo C1-C4; m, r, s, u y v representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; t representa un número entero 2, 3 ó 4;
    y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables: con la condición de que se excluyan los dos siguientes compuestos:
    2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofencarboxamida.
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa oxígeno.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 representa NH2.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa, opcionalmente, fenil opcionalmente sustituido o piridil opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa H.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa O, CH2 o un enlace.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:
    2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(4-clorofenil)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1-metilperhidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(4-etanosulfonilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ilmetoxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-acetil)piperazin-1-il]-piridin}-3-tiofencarboxamida; (R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-(2-metoxietil)-piperidin-4-iloxi)]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metanosulfonil)-piperidin-4-iloxi]-piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-S-{3-[6-(pirrolidin-1-il)-S-metil]piridina }-3-tiofen-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tien-2-ilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopentilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-benciloxi)piridin]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopropilmetoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; (S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidropiran-4-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetrahidrotiopiran-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropilazetidin-3-iloxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(benciloxi-2-etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-[6-(N-metilpiperidin-3-iloxi)]piridin)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(2-(1-pirrolidin-2-ona)etoxi)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-(morfolin-4-il))piridin]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)]piridin}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil )-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-ciclopropilmetoxifenil )-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinil)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-pirrolidinil)]pirimidinil)-3 -tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(-5-[2-{4H-piperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-metilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{2(S)-aminocarbonilpirrolidin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-acetilpiperazin-1-il}]pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[4,4-difluoropiperidin-1-il]}pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[3,3-difluoropirrolidin-1-il]}pirimidinil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(5-N-morfolinometil)tienil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-benciloxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(4-fluorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-fluorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-clorofenil]etoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-feniletoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-clorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinil)]etiltio)fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-pirrolidinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-piperidinil)]etiltio)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidinil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(N-imidazolil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-{(1-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-ciclopropilmetiltio)piridin-3-il]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-isopropilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-t-butiloxicarbonilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(4,4-diftuoropiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2-carboxamida; 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-2carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-{4-morfolino}metil)piridin-3-il]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-4-isobutoxifenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1-{piperidin-1-il}etil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(1R)-1-morfolin-4-iletil]fenil}tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}fenil)tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 5-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-2-[(aminocarbonil)amino]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]tiofen-3-carboxamida; (1S)-2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3-carboxamida; 2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(1-metil-1-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((2-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-dietilaminocarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]-tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-({(2-hidroxietil)piperazin-1-il}metil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[4-morfolino]metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)aminol-5-[4-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-piperazin-1-ilfenil)tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(ciclopentiloxi)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil] tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)-4-pirrolidin-1-ilfenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-piperidin-1-il-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(2-{piperidin-1-il}etoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-morfolin-4-il-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]tiofen-3-carboxamida; (3R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; (3S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(tetrahidropiran-4-iloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopropilmetoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopentiloxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-etilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-ter-butiloxicarbonil-3-pirrolidinil)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; (2R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-cloro-2-[(1-isopropilprrolidin-3-il)]oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metilfenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-ciano-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metoxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxifenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-trifluorometilfenil}-3tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-metoxifenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil}3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{(2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil)}-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{(2-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-il}acetil)fenil]3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(4-hidroxi-1-piperidinil)etoxi}fenil]-3-tiofencarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofencarboxamida;
    5 (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)fenil] tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-aminocarbonilpiperidin-1-ilmetil)feniltiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(3-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3
    10 carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)fenil]tiofen-3carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-il}pirrolidin-1-il)fenil]tiofen-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}tiofen-3-carboxamida;
    15
    y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  8. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
    20
    (a) la reacción de un compuesto de fórmula (II):
    imagen1
    en el que A, R2, R3 y n están definidas en la reivindicación 1 con un isocianato o un isotiocianato o un derivado de acilo, R1-CO-L en el que L es un grupo saliente; o
    (b) la reacción de un compuesto de fórmula (III):
    imagen1
    en la que R3, n y A son las definidas en la reivindicación 1. con un compuesto de fórmula (IV)
    imagen1
    en el que X, R1 y R2 son las definidas en la reivindicación 1 y LG representa un grupo saliente; o
    (c) reacción del compuesto de fórmula (V)
    imagen1
    en el que R3, n y A son las definidas en la reivindicación 1 y LG representa un 10 grupo saliente,
    con un compuesto de fórmula (VI) en el que X, R1 y R2 son las definidas en la reivindicación 1; y, cuando sea necesario, transformar el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o transformar el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y cuando se desee convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.
    imagen1
  9. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con un auxiliar, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 9, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en terapia.
  12. 12.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK-2.
  13. 13.
    Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad inflamatoria.
  14. 14. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es asma.
  15. 15. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es artritis reumatoide.
  16. 16. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es esclerosis 5 múltiple.
  17. 17. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
    10 18. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es cáncer.
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