ES2351667T3 - Derivados de 2-amino-quinazolina usados como inhibidores de beta-secretasa (bace). - Google Patents

Derivados de 2-amino-quinazolina usados como inhibidores de beta-secretasa (bace). Download PDF

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Charles H. Reynolds
Alfonzo Jordan
Brett A. Tounge
Tina Morgan Ross
Francois Paul Bischoff
Marc Hubert Mercken
Steven Coats
Ellen Baxter
Hans Louis Jos De Winter
Yifang Huang
Allen B. Reitz
Chi Luo
Serge Maria Aloysius Pieters
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) (l) en donde R0 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo y CF3; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo; trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil; A1 se selecciona del grupo formado por etilo, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-10 etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibencil)-etil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-1-carboxi-2-15 benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilofenil)-20 n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil,1-(N-piperidinil-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-25 dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-(S)-piranil-n-propil, n-butilo, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilocarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniloetil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil y 1-(4-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil. Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA-, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-; en donde cada RA y RB se selecciona independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4 - y espiro-heterociclilo;en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonil, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino,-SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);en donde cada RC y RD se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo; en donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo 20 C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)O- aralquilo C1-4, - alquilo C1-4 -C(O)O- alquilo C1-4, - alquilo C1-4-S- alquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), - alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)- alquilo C1-4, -SO2-N(RLRM), - alquilo C1-4-SO2-N(RLRM), alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, -O- alquilo C1-4, -O-(tetrahidropiranil), -NH-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), -N(CH3)-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, fenilo, 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); en donde el fenil o el tetrahidropiranil se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)- alquilo C1-4, -OC(O)- alquilo C1-4, - alquilo C1-4-30 OC(O)- alquilo C1-4, -O- aralquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquilo C1-4)amino; En donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;b es un entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, - alquilo C1-4-(alquilo C1-4 sustituido por hidroxi)- y -( alquenilo C2-4)-; en donde RN se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-5 alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-hetericiclilo; en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y-NRP-C(O)O-R5;en donde R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquilo y heterociclil-alquilo C1-4-: en donde el arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, ciano y nitro; en donde RP se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, araquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4 y espiro-heterociclilo; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2-N(RSRD), 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); en donde cada RS y RT se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; a es un entero de 0 a 3; cada R10 se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)- alquilo C1-4 y -SO2- alquilo C1-4; en donde cada RV y RW se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente, RV y RW se toman junto con el átomo N al cual se unen para formar una estructura de anillo aromático, parcialmente insaturada o saturada de 5 a 6 miembros; siempre que los halógenos en el alquilo C1-4 sustituido con halógeno o el alcoxi C1-4 sustituido con el halógeno se seleccione del grupo formado por cloro y fluoro; o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

La presente invención trata sobre nuevos derivados de 2-amino-3,4-dihidro-quinazolina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (en adelante EA), el deterioro cognitivo leve, la senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de β-secretasa, también conocida como enzima que escinde el amiloide por el sitio β, BACE, BACE1, Asp2, 5 o memapsin2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los enfermos de EA sufren déficits cognitivos, pérdida de memoria y también problemas de comportamiento, como la ansiedad. Más del 90% de los afectados 10 con EA tienen una forma esporádica de la alteración, mientras que menos del 10% de los casos son de tipo familiar o hereditario. En Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas de 65 años padece EA, mientas que con 85 años, uno de cada dos individuos sufre esta enfermedad. La esperanza media de vida desde el diagnóstico inicial es de 7 a 10 años y los pacientes de EA requieren un exhaustivo tratamiento, o bien en una 15 residencia asistida, que resulta muy costosa, o bien a cargo de familiares. Con el incesante número de ancianos en la población, la EA está planteando un problema médico. Las terapias disponibles actualmente para la EA tratan únicamente los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de acetilcolinestarasa para mejorar las propiedades cognitivas al igual que los ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de 20 comportamiento asociados con esta enfermedad.
Las funciones patológicas distintivas en el cerebro de los pacientes de EA son ovillos neurofibrilares que se generan por hiperfosforilación de la proteína tau y placas amiloides que se forman por agregación del péptido β-amiloide1-42 (Aβ1-42). Aβ1-42 forma oligómeros y posteriormente fibrilas y, por último, placas amiloides. Se considera que las fibrilas son 25 especialmente neurotóxicas y pueden ocasionar la mayoría del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de Aβ1-42 tienen el potencial para ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de EA. Aβ1-42 se genera a partir de la proteína precursora amiloidea (en inglés APP), compuesta por 770 aminoácidos. El N-terminal de Aβ1-42 se escinde por la β-secretasa (BACE) y luego la γ-secretasa escinde el 30 extremo C-terminal. Además de Aβ1-42, la γ-secretasa también libera Aβ1-40 que es el producto de escisión predominante junto con Aβ1-38 y Aβ1-43. Por ello, se espera que los inhibidores de BACE eviten la formación de Aβ1-42 y que sean los agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de EA. Los inhibidores de β-secretasa son conocidos a partir de W0 2004/22523.
35
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
imagen1
La presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula (I)
5
En donde
R0 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo y CF3;
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo; trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil; 10
A1 se selecciona del grupo formado por etilo, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-etil, 1 -n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibencil)-etil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-15 butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-20 ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilofenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidinil-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-25 dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-(S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilocarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniloetil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil y 1-(4-30 metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil.
Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA-, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-; 35
en donde cada RA y RB se selecciona independientemente a partir del grupo formado por
hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4 - y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonil-, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RC y RD se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; 10
R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, 15 heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)O- aralquilo C1-4, -alquilo C1-4 -C(O)O- alquilo C1-4, -alquilo C1-4-S- alquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), -alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)- alquilo C1-4, -SO2-20 N(RLRM), -alquilo C1-4-SO2-N(RLRM), alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, -O- alquilo C1-4, -O-(tetrahidropiranil), -NH-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), -N(CH3)-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, fenilo, 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); 25
en donde el fenil o el tetrahidropiranil se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)- alquilo C1-4, -OC(O)- alquilo C1-4, -alquilo C1-4-OC(O)- alquilo C1-4, -O- aralquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquilo C1-30 4)amino;
En donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, -alquilo 35 C1-4-(alquilo C1-4 sustituido por hidroxi)- y -( alquenilo C2-4)-;
En donde RN se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-hetericiclilo; 5
en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, 10 alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y-NRP-C(O)O-R5;
en donde R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, carbociclilo 15 parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-4-, heterocicloalquilo y heterociclil-alquilo C1-4-:
en donde el arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados 20 del grupo formado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, araquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, 25 heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-30 4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2-N(RSRD), 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RS y RT se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
a es un entero de 0 a 3;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, 35 alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, -C(O)-
NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)- alquilo C1-4 y -SO2- alquilo C1-4;
en donde cada RV y RW se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente, RV y RW se toman junto con el átomo N al cual se unen para formar una estructura de anillo aromático, parcialmente insaturada o saturada de 5 a 6 miembros; 5
siempre que los halógenos en el alquilo C1-4 sustituido con halógeno o el alcoxi C1-4 sustituido con el halógeno se seleccione del grupo formado por cloro y fluoro;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La ilustración de la invención es una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier compuesto descrito anteriormente. Una 10 ilustración de la invención es una composición farmacéutica formada por la mezcla de cualquiera de las composiciones descritas anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrar la invención es un proceso para realizar una composición farmacéutica que incluye la mezcla de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. 15
Ejemplificar la invención son los métodos para tratar un desorden mediado por la enzima β-secretasa, que incluye administrar a un sujeto que tenga esa necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Un ejemplo de la invención es un método para tratar un desorden seleccionado a 20 partir del grupo formado por la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, incluyendo administrar a un individuo que precise de ella una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones o compuestos farmacéuticos descritos anteriormente. 25
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquier compuesto descrito anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar: (a) La enfermedad de Alzheimer (EA), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia de cuerpos de Lewy, (f), síndrome de Down, (g) demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y (h) demencia asociada con beta-amiloide en un individuo que lo necesite. 30
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula (I)
en donde R0, R1 R2, R3, R10, L1, a, b, A1, Q1 son como aquí se definen. Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de la enzima β-secretasa (también conocidos como enzima que escinde el amiloide por el sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsin2) y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve (en inglés MCI), 5 senilidad, demencia, demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad del Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferentemente, enfermedad de Alzheimer.
En una realización, la presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula (I)
10
en donde
R0 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo y CF3;
R1 Se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo; trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil;
A1 se selecciona del grupo formado por etilo, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-15 etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibencil)-etil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-20 carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-25 (4-metilofenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1 -(4-bifenil)-n-propil,1-(N-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil,(1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-
propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-5 (S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilocarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil y 1-(4-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil.
Q1 se selecciona del grupo formado por -O, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-10 NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA-, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-;
en donde cada RA y RB se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril- 15 alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonil, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-20 4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RC y RD se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, 25 carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, 30 oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)O- aralquilo C1-4, - alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4, - alquilo C1-4-S- alquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), - alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM). -NRL-C(O)- alquilo C1-4, -SO2-N(RLRM), - alquilo C1-4-SO2-N(RLRM), alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4) amino fenilo, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-35 dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)- alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4sustituido con fluoro, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4 y di(alquilo C1-4)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por 5 hidrógeno y alquilo C1-4;
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, - alquilo C1-4, -( alquilo C1-4 sustituido con hidroxi)- y -(alquenilo C2-4)-;
en donde RN se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; 10
R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril- alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, 15 heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido por halógeno, alquilo C1-4 sustituido por ciano, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, halógeno sustituido por alcoxi C1-4, nitro, ciano, -R5, -20 O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2 -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y-NRP-C(O)O-R5;
en donde R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquilo y 25 heterociclil-alquilo C1-4-;
en donde el arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino 30 C1-4, di(alquilo C1-4)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-8; alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo; 35
en donde la cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya
sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2- N(RSRT), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RS y RT se selecciona independientemente del grupo formado por 5 hidrógeno y alquilo C1-4;
a es un entero de 0 a 3;
cada R10 se selecciona independientemente a partir del grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)- alquilo C1-4 y –SO2- alquilo C1-4; 10
en donde cada RV y RW se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente, RV y RW se toman juntos con el átomo N al cual se unen para formar una estructura de anillo aromático, parcialmente insaturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el alquilo C1-4 halogenado o el alcoxi C1-4 halogenado se 15 seleccionen a partir de cloro o fluoro;
y sus sales farmacéuticamente aceptadas.
En una realización, la presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula (I-AA)
20
en donde A1, RA, R2, b, L1 y R3 son como aquí se definen. Preferentemente, en el compuesto de fórmula (I-AA), el grupo A1 se sustituye en el átomo de carbono vinculado al átomo de nitrógeno del núcleo de quinazolina (es decir, en el átomo de carbono alfa).
En otra realización, la presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula (I-BB) 25
en donde A1, RA, R2 son como aquí se definen. Preferentemente, en el compuesto de fórmula (I-BB), el grupo A1 se sustituye en el átomo de carbono vinculado al átomo de nitrógeno del núcleo de quinazolina (es decir, en el átomo de carbono alfa).
En una realización, la presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula (I) en donde el grupo sustituyente -(L1)b-R3 se une en la posición 6 o 7, preferentemente en la posición -6.
En una realización de la presente invención, R0 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo. En otra realización de la presente invención, R0 es hidrógeno. 5
En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y metil-carbonil. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi y metoxi. En otra realización de la presente invención, R1 es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por etil, 10 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibencil)-etil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-5 etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-15 etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-20 propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidinil-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-25 dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-(S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilocarboniloaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniloetil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-30 propil y 1-(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil.
En otra realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por etil, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(S)-(4-35 hidroxibencil)-etil, n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-
hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilofenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidini-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-5 n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-amincarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-10 ona)-n-propil, (1)-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-(S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilocarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniloetil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil y 1-(4-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil.
En una realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por -15 etil-, -n-butil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4 metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(fenil)-etil, 1-(ciclohexil-carbonil-amino-metil)-etil y 1-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil. 20
En una realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, -n-butil-, 1-(R)-metil-etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil y 1-(4-metoxifenil)-n-propil. 25
En otra realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(R)-isopropil-n-propil y 1-(S)-isopropil-n-propil.
En otra realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, -n-butil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil, 1-n-propil-etil, 1-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-30 propil-, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-isopropil-etil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-clorofenil)-n-propil-, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-(hidroximetil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil-, 35 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(N-ciclohexil-N-
metil-amino-carbonil)-n-propil-, 1-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil- y 1-(S)-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil.
En otra realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil, 1-n-propil-etil, 1-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-propil-, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-5 clorofenil)-n-propil-, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-hidroximetil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil)-n-propil- y 1-(S)-(1,4-dioxa-10 espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil.
En otra realización de la presente invención, A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil-y 1-(S)-(4-oxo-15 ciclohexil)-n-propil.
En una realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)- -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH2CH3)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(alquilo C1-4)-, -C(O)-N(cicloalquilo)-, -C(O)-N(CH2CH2-O- aralquilo C1-4)-, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -NH-C(O)-, -N(alquilo C1 -4)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(C1-4)-C(O)O-, -20 NH-SO2-, -SO2-NH-, -NH-C(O)-NH-, NH-C(S)-NH- y -NH-SO2-NH-.
En otra realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH2CH3)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(alquilo C1-4))-, -C(O)-N(cicloalquilo)-, -C(O)-N(CH2CH2-O- aralquilo C1-4)-, -NH-, -N(alquilo C1-4). -NH-C(O)-, -N(alquilo C1-4)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(alquilo C1-4)-C(O)O-, -NH-25 SO2-, -NH-O(O)-NH- y NH-C(S)-NH-.
En otra realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH2CH3)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(isopropil)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -C(O)-N(CH2CH2-O-bencil)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -NH-C(O)-, -N(CH3)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-. -NH-SO2-, -NH-C(O)-30 NH- y NH-C(S)-NH-.
En una realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -NH-C(O)-, -NH-O(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -NH-C(S)-NH y -NH-SO2-. En otra realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(ciclohexilo)-, -NH-35 C(O)-, NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-, -NH-C(O)-NH- y -NH-C(S)-NH. En otra realización de la
presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)- y -NH-C(O)-.
En una realización de la presente invención, Q1 se selecciona a partir del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(etilo)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benciloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -N(CH3)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -5 N(CH3)-C(O)O-, -NH-C(O)-NH, -NH-C(S)-NH y -NH-SO2-. En otra realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(etil)-. -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benciloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O- y -NH-C(S)-NH. En aún otra realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benciloxi-10 etil)- y -NH-C(O)-.
En otra realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(etilo)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benciloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -N(CH3)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-, -NH-C(O)-NH, -NH-C(S)-NH y -NH-SO2-. 15
En una realización de la presente invención, Q1 se selecciona a partir del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(etilo)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benciloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)O, -N(CH3)-C(O)O- y -NH-C(S)-NH.
En otra realización de la presente invención, Q1 se selecciona del grupo formado por 20 -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benciloxi-etil)-, -C(O)-N(ciclohexil)- y -NH-C(O)-.
En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente 25 insaturado- alquilo C1-4-, heteroaril- alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
En donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por 30 halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)O- aralquilo C1-4, - alquilo C1-4 -C(O)O- alquilo C1-4, - alquilo C1-4 -S- alquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), - alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)- alquilo C1-4, -SO2-N(RLRM), - alquilo C1-4 -SO2-N(RLRM), alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido por fluoro, alquilo C1-4 sustituido por hidroxi, alquilo C1-4 sustituido por carboxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo 35 C1-4)amino, fenilo, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
En donde el fenil se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C(O)O- alquilo C1-4, C(O)- alquilo C1-4, alquilo C1-4, fluoro sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4 y di(alquilo C1-4)amino;
En donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por 5 hidrógeno y alquilo C1-4;
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado- alquilo C1-4-, heteroaril- alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-10 heterociclilo;
En donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, 15 -C(O)O- aralquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), - alquilo C1-4-C(O)O- alquilo C1-4, - alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)- alquilo C1-4, alquilo C1-6, fluoro sustituido por alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por hidroxi, alquilo C1-4 sustituido por carboxi, alcoxi C1-4, -O- aralquilo C1-4, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-C(O)-O-CH2-(tetrahidropiranilo), nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino fenil y 5-tetrazolilo; 20
En donde el fenil o el tetrahidropiranil se sustituye opcionalmente con uno dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -OC(O)-alquilo C1-4, - alquilo C1-4-OC(O)- alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por fluoro, alquilo C1-4 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4y di(alquilo C1-4)amino; 25
En donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente 30 insaturado- alquilo C1-4-, heteroaril- alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo; en donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o esperio-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, 35 -C(O)O- aralquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), - alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)- alquilo C1-4,
alquilo C1-6, fluoro sustituido por alquilo C1-4, hidroxi sustituido por alquilo C1-4, carboxi sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino o fenilo; en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por fluoro, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4 o di(alquilo C1-5 4)amino; y en donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo C1-4, heteroarilo, heterocicloalquilo, espiro-heterociclilo y heteroaril-alquilo C1-4-; 10
en donde el alquilo C1-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-5, alcoxi C1-4, -O- aralquilo C1-2, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-C(O)-O-CH2-(tetrahidropiranilo), halógeno, trifluorometilo, amino, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, fenilo, -C(O)- alquilo C1-4, -15 C(O)O- aralquilo C1-2, -C(O)-N(RLRM), -C(O)-N(alquilo C1-4)(cicloalquilo), -NH-C(O)- alquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, - alquilo C1-2-C(O)O- alquilo C1-4, carboxi sustituido por alquilo C1-2 y 5-tetrazolilo;
En donde el fenil o tetrahidropiranilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidroxi, halógeno, 20 ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-2 sustituido por hidroxi, -OC(O)- alquilo C1-2, - alquilo C1-2-OC(O)- alquilo C1-2, amino, alquiloamino C1-4 y di(C1-4alquilo)amino;
En donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, metilo y etilo.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por 25 alquilo C1-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo C1-4, heteroarilo, heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo; en donde el alquilo C1-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C1-5, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, amino, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, fenilo, -30 C(O)- alquilo C1-4, -C(O)-NH2, -C(O)-N(alquilo C1-4)(cicloalquilo), -NH-C(O)- alquilo C1-4 o -C(O)O- alquilo C1-4; en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquiloamino C1-4 y di(alquilo C1-4) amino.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por 35 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, isopentilo, 3-n-heptilo, n-nonilo, amino-
metilo, carboxi-metilo-, 2-amino-etilo, 2-ciano-etil, 4-carboxi-n-butilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 3-amino-n-propil, 3,3,3-trifluoro-n-propil, 3,3,3-trifluoro-isobutil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-(S)-carboxi-2-hidroxi-etil, 1-(1-(R)-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-(R)-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-(S)-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-(R)-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(1-(S)-metoxi-carbonil-2-5 benciloxi-etil), 1-(1-(R)-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 2-fenil-ciclopropil, ciclopentil-metil, ciclopentil-etil, 1-(1-aminocarbonil-ciclopropil), 4-hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, cis-(4-carboxi)-ciclohexil, trans-(4-carboxi)-ciclohexil, 3-carboxi-ciclohexil, cis-(3-carboxi)-ciclohexil, 4-ciano-ciclohexil, 4-metoxi-carbonil-ciclohexil, 3-metoxi-carbonil-ciclohexil, cis-(3-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 4-10 etoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(R)-((4S)-metoxi-carbonil-ciclohexil, 2-metil-ciclohexil, 4-metil-ciclohexil, 4-n-pentil-ciclohexil, 4-t-butil-ciclohexil, (1)-(S)-2-(R)-metil-ciclopentil, 3-metoxi-ciclohexil, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 4-trifluorometil-ciclohexil, 4-oxo-ciclohexil, 1-(4-benciloxi-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-benciloxi-carbonil-ciclohexil),1-(4-amino-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-amino-carbonil-ciclohexil), 1-(4-15 metilamino-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-metilamin-carbonil-ciclohexil), 1-(4-(5-tetrazolil)-ciclohexil), fenilo, bencilo, fenil-etil, 3-carboxi-metil-bencil, 3-metoxi-carbonil-metil-bencil, 4-carboxifenil, 3-ciano-fenil, 4-metil-fenilo, 4-t-butil-fenil, 4-n-butil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-dimetilamino-fenil, 4-(metilcarboniloamino)-fenil, 1-naftil-metil, 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil), 4-bifenilo, benzhidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantiol, 2-(S)-adamantilo, 20 N-piperidinilo, 1-(2-carboxi-piperidinil), 1-(S)-2-carboxi-piperidinil), 1-(2-metoxi-carbonil-piperidinil), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-piperidinil), 4-(1-metilocarbonil)-piperidinil), 3-(2,5-dimetil-furil), 4-tetrahidropiranil, 4-(2-fenil-tiazolil)-metil, 4-(1-fenil-pirazolil)-metil, 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil, 1-(2-carboxi-pirrolidinil), 1-(S)-(2-carboxi-pirrolidinil), 1-(2-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-pirrolidinil), 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il, 25 2-(biciclo[2.2.1]heptilo), 1-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octilo, 2-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(R)-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(S)-biciclo[2.2.2]octilo, 5-tetrazolil-metil, 2-imidazolil-metil, 5-imidazolil-metil, 4-piridil-metil, 3-(1,2,4-triazolil)-metil, 1-(2-carboxi-octahidroindolil), 1-(S)-(2-carboxi-octahidroindolil), 1-(2-metoxi-carbonil-octahidroindolil), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-octahidroindolil), 2R-(3R,4S,5R-tri(carbonilo de metiloxi)-6R-(carbonilo de metiloxi-metil)-30 tetrahidropiranilo)oxi-etil, 2R-(3S,4S,5R-trihidroxi-6R-(hidroxi-metil)-tetrahidropiranilo)oxi-etil y 3-(2R-(3S,4S,5R,6R-tetrahidroxi-tetrahidropirantil)-metoxi-carbonil-amino)-n-propil.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, isopentilo, 3-n-heptilo, n-nonilo, amino-metil, 2-amino-etil, 2-ciano-etil, 4-carboxi-n-butil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 3-amino-n-propil, 35 3,3,3-trifluoro-n-propil, 3,3,3-trifluoro-isobutilo, ciclopropil, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, 2-fenil-ciclopropil, ciclopentil-metil, ciclopentil-etil, 1-(1-aminocarbonil-ciclopropil), 4-hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, cis-(4-carboxi)-ciclohexil, trans-(4--carboxi)-ciclohexil, 4-metoxi-carbonil-ciclohexil, 4-etoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(R)-((4S)-metoxi-carbonil-ciclohexil, 2-metil-ciclohexil, 4-metil-ciclohexil, 4-n-pentil-ciclohexil, 4-t-butil-ciclohexil, (1)-(S)-2-(R)-metil-ciclopentil, 3-metoxi-5 ciclohexil, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 4-trifluorometil-ciclohexil, 4-oxo-ciclohexil, fenilo, bencilo, fenil-etil, 3-ciano-fenil, 4-metil-fenil, 4-t-butil-fenil, 4-n-butil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-dimetilamino-fenil, 4-(metilocarboniloamino)-fenil, 1-naftil-metil, 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil), 4-bifenil, bencihidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, N-piperidinilo, 1-(2-metil-piperidinil), 1-(4-metil-piperidinil), 1-(4-isoproil-10 piperidinil), 4-(1-metilcarbonil)-piperidinil), 3-(2,5-dimetil-furil), 4-tetrahidropiranilo, 4-(2-fenil-tiazolil)-metil, 4-(1-fenil-pirazolil)-metil, 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil, 1-(2-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-pirrolidinil), 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il, 2-(biciclo[2.2.1 ]heptil), 1-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octilo, 2-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(R)-biciclo[2.2.2]octilo y 2-(S)-biciclo[2.2.2]octilo. 15
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por isopropil, n-butilo, t-butilo, 1-etil-n-pentil, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexilo, 3-metoxi-ciclohexilo, fenilo, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinil), 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantilo y 2-adamantilo. 20
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por isopropilo, t-butilo, 1-etil-n-pentil, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexilo, fenilo, 4-(1-metil-piperidinil), 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por 25 isopentilo, 4-n-heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentil-metil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por carboxi-metil, 2-cianoetilo-, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclopropil, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 30 cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-eti), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(-carboxi-2-benciloxi-etil), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexil), 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-35 ciclohexil), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexil), 4-(etoxi-carbonil)-ciclohexilo, cis-(4-metoxi-
carbonil)-ciclohexil, trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1-4-oxo-ciclohexil, 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenil, 2-metoxifenil, 2-metilofenil, bencilo, feniloetil-, benzhidrilo, 4-(1-isopropil)-piperidinilo, 4-(1-metil-piperidinil), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo), 5-(3-metil-isoxazolilo)-metil, 1,4-oxaespiro[4.5]dec-8-il y 5-tetrazolil-metil.
En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por 5 2-cianoetil-, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenilo)-ciclopentilo), 3-metoxi-ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexilo), 4-(etoxi-carbonilo)-ciclohexilo, cis-(4-metoxi-10 carbonilo)-ciclohexilo, trans-(4-metoxi-carbonilo)-ciclohexilo, 1-4-oxo-ciclohexilo, fenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilofenilo, bencilo, feniloetil-, benzhidrilo, 4-(1-isopropil)-piperidinilo, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo), 5-(3-metil-isoxazolilo)-metilo y 1,4-oxaespiro[4.5]dec-8-il.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por 15 carboxi-metil, isopropilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etilo), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-20 metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexilo), 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexilo), cis-(4-metoxi-carbonilo)-ciclohexilo, trans-(4-metoxi-carbonilo)-ciclohexilo, 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenil, 2-metilofenilo, feniloetil-, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo), 5-(3-metil-isoxazolilo)-metilo y 5-tetrazolil-metilo. 25
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por isopropilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenilo)-ciclopentilo), 3-metoxi-ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexilo), cis-(4--metoxi-carbonilo)-30 ciclohexilo, trans-(4-metoxi-carbonilo)-ciclohexilo, fenilo, 2-metilofenilo, peniloetil-, 4-(1-metil-piperidinilo), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo) y 5-(3-metil-isoxazolil)-metilo.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por carboxi-metilo, isobutilo, isopentilo, 1-(1-(R)-carboxi-2-hidroxi-etilo), 1-(1-(R)-carboxi-2-t-butoxi-etilo), 1-(1-(S)-carboxi-2-benciloxi-etilo), ciclopentilo, ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-35 ciclohexilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por isobutilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo.
En una realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(S)-, - alquilo C1-4- y (alquilo C1-4sustituido por hidroxi)-. En otra realización de 5 la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -CH2- y C(OH)-. En otra realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -CH2- y C(OH)-.
En una realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -C(O)- y -O-. En otra realización de la presente invención, L1 es -O-. 10
En una realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -C(O)- y -(O)-. En otra realización de la presente invención, L1 es -(O)-.
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, alquilo C1-4, bifenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, 15 heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por hidroxi, alquilo C1-4 sustituido por halógeno, alquilo C1-4 sustituido por ciano, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, halógeno sustituido por alcoxi C1-4, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, 20 -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 ,-NRP-C(O)O-R5 y -SO2-NRP-R5.
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona a partir del grupo formado por alquenilo C2-6, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado y heteroarilo; en donde el arilo o grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-25 4, -S- alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, -C(O)-NH2, -C(O)- alquilo C1-4, -NH- alquilo C1-4-cicloalquilo, -NH-C(O)- alquilo C1-4, -NH-C(O)-O- aralquilo C1-4, -SO2-NH- alquilo C1-4 o -SO2-NH-fenilo.
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por of n-penten-1-il, fenilo, 2-hidroxi-fenil, 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 4-30 fluorofenil, 2,6-difluoro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 2-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 3,5-dimetoxi-fenil, 2,6-dimetoxi-fenil, 2-isopropil-fenil, 2-metil-fenil, 2-fluoro-6-metoxi-fenil, 2-metoxi-5metil-fenil, 2-metoxi-5-fluoro-fenil, 3-(hidroximetil)-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 2-(metilocarboniloamino)-fenil, 2-(t-butiloaminosulfonil)-fenil, 2-(aminocarbonilo)-fenil, 2-(metilosulfoniloamino)-fenil, 3-(meticarbonil)-fenil, 3-(benciloxicarboniloamino)-fenil, 3-(N-35 (ciclohexilometilo)-amino)-fenil, 3-(fenilosulfoniloamino)-fenilo, 2-naftilo, 1-ciclohexenilo, 1-
ciclopentenilo, 2-bifenilo, 5-pirimidinilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo y 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazolil).
En una realización de la presente invención, R3 se seleciona del grupo formado por fenil, 2-metoxifenil, 3-(benciloxi-carbonil-amino)-fenil, 3-(N-(ciclohexil-metil)-amino)-fenil y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del 5 grupo formado por fenilo, 2-metoxifenil, 3-(benciloxi-carbonil-amino)-fenil y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil. En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por feniloy 2-metoxifenilo
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-metilofenilo, 3-metilofenilo, 10 2-metoxi-fenil, 2-fluoro-6-metoxifenil, 3-hidroximetil-fenilo y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por felino, 2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilofenilo, 3-metilofenilo, 2-metoxi-fenilo y 2-fluoro-6-metoxifenilo. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-fluorofenilo y 2-metoxi-fenilo. 15
En una realización de la presente invención, R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo C1-4-; en donde el arilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientes seleccionados de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, carboxi, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, ciano o nitro. 20
En una realización de la presente invención, RP se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y aralquilo C1-4; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente 25 seleccionados del halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2-N(RSRT), 5-tetrazolilo o 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); y en donde cada RS y RT se selecciona independientemente del hidrógeno o alquilo C1-4.
En una realización de la presente invención, R10 se selecciona del grupo formado por hidroxi, 30 halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno; que los halógenos en el alquilo C1-4 sustituido con halógeno se seleccionen de fluoro o cloro. En otra realización de la presente invención, R10 se selecciona del grupo formado por halógeno. En otra realización de la presente invención, R10 es fluoro.
En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo formado por 35 hidrógeno, metilo y metilocarbonilo. En otra realización de la presente invención, R1 es
hidrógeno. En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metoxi.
En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-8, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, arilo, aralquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-alquilo C1-4-; en donde el alquilo C1-8, 5 cicloalquilo, arilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con de uno a tres halógeno, alquilo C1-4, -SO2-NH2 o fenilo.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por trifluorometilo, metilo, etilo, isobutilo, t-butilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 2-etil-n-hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, ciclopropil-metilo, 4-aminosulfonil-feniloetilo, benzcidrilo, 1-10 adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, 2-decahidro-isoquinolinilo, 2-(1-metil-pirrolidinilo)-etilo, 1-piperidinilo y 4-(1-metil-piperidinilo).
En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, t-butilo y ciclohexilo. En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por isobutilo y ciclohexilo. En otra realización de la presente 15 invención, R2 es ciclohexilo.
En una realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -NH-, - alquilo C1-4- y –alquenilo C2-4-. En otra realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -NH-, -CH(CH3)- y -CH=CH-. En otra realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S- y -NH-. 20 En otra realización de la presente invención, L1 se selecciona del grupo formado por -O- y -S-.
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo o arilo, ya sea sólo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye 25 opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, alquiloamino C1-4, di(alquiloamino C1-4), alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, -O-arilo, -O- aralquilo C1-4, -S- alquilo C1-4, -SO2- alquilo C1-4, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)-NH2, -C(O)-30 NH(alquilo C1-4), -C(O)-N(alquilo C1-4)2, -NH-C(O)- alquilo C1-4, -C(O)-NH-alquilo C1-4, -NH-SO2- alquilo C1-4, -NH-SO2-fenilo, arilo, aralquilo C1-4, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-4-, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-4-, heterocicloalquilo o heterocicloalquil- alquilo C1-4-; y en donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo sustituyente, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes 35 seleccionados de alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por n-pentilo, isopentilo, isobutilo, isopropil, ciclopentilo, ciclopentil-metilo, fenilo, 2-hidroxi-fenil, 3-carboxi-fenil, 2-ciano-fenil, 2-nitro-fenil, 2-bromo-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-cloro-fenil, 2,6-dicloro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenilo, 2-etil-fenil, 4-isopropil-fenil, 3,4-dimetil-fenil, 3,5-dimetil-fenil, 2,6-dimetil-fenil, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 3,4-dimetoxi-fenil, 5 2,6-dimetoxi-fenil, 2-etoxi-fenil, 3-etoxi-fenil, 2-isopropoxi-fenil, 2-metoxi-5-metil-fenil, 2-metoxi-6-metil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometoxi-fenil, 2-metiltio-fenil, 4-metiltio-fenil, 2-hidroximetil-fenil, 2-cianometil-fenil, 2-(aminocarbonilo)-fenil, 4-(aminocarbonilo)-fenil, 2-(dimetilaminocarbonilo)-fenil, 3-(dimetilamino)-fenil, 4-(dimetiloamino)-fenil, 2-allil-6-metil-fenil, 2-allil-6-etoxi-fenil, 2-metil-6-n-propil-fenil, 3-(metilocarboniloamino)-fenil, 2-(metilaminocarbonil)-fenil, 2-(metilcarbonilo)-fenil, 4-10 (metilcarboniloamino)-fenil, 2-(aminocarbonilmetilo)-fenil, 2-(metilsulfonil)-fenil, (3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-sulfonilamino)-fenil, 3-(2,4,6-trimetilfenilosulfoniloamino)-fenil, 3-(fenilsulfoniloamino)-fenil, 2-(t-butilaminosulfonil)-fenil, 2-(t-butilocarbonilamino)-5-metoxi-fenil, 3-(fenilsulfoniloamino)-fenil, 2-fenoxi-fenil, 3-fenoxi-fenil, 2-benciloxi-fenil, 2-(2-bencitiazolil)-5-metoxi-fenil, 2-(2-bencitiazolilo)-fenilo, 2-(1-pirrolilo)-fenilo, 3-(2-quinolinil)-fenilo, 2-(1-pirrolidinil-metil)-fenilo, 2-ciclopentil-fenilo, 4-ciclohexil-fenilo, 15 4-(4-morfolinilo)-fenilo, 3-metoxi-bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftil), 2-bifenilo, 3-bifenilo, 2-bifenil-metilo, 3-piridilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 4(3,5-dimeti-isoxazolil), 4-pirazolilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-indolilo y 3-benzotienilo.
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-20 metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metiltio-fenilo, 2-cianometil-fenil, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil, 3-(2,4,6-trimetilofenil-sulfonil-amino)-fenil, (3-(2-metoxi-4-metil-fenilo)-sulfonil-amino)-fenil, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenil, 1-naftilo, 3-tienilo y 4-(3,5-dimetiloisoxazolilo).
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-hidroxi-fenil, 2-hidroximetil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-25 fenil, 2-etoxi-fenil, 2-metiltio-fenil, 2-cianometil-fenil, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil, 1-naftilo y 3-tienilo. En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-metoxi-fenil, 2-etoxi-fenil y 1-naftilo.
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-30 hidroximetil-fenil, 2-metilfenilo, 3-metilofenilo, 2,6-dimetilofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-metil-fenil, 2-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 2-cianometil-fenil, 2-fenoxi-fenil, 2-(metil-carbonil-amino)-fenil, 2-(amino-carbonilo)-fenil, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil, 2-(t-butil-amino-sulfonil)-fenil, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenil, 4-(3,5-dimetil-soxazolil), 1-naftilo, 3-tienilo y 3-piridilo. 35
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por
fenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorpfenilo, 2-clorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroximetil-fenilo, 3-metilofenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-cianometil-fenilo, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenilo, 1-naftilo y 3-tienilo.
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por -2-metoxifenilo y 2-etoxifenilo. 5
En una realización de la presente invención, RA se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4- y heterocicloalquil-alquilo C1-4-; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye 10 opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4 o di(alquilo C1-4)amino.
En una realización de la presente invención, R10 se selecciona del grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno y alcoxi C1-4 15 sustituido con halógeno; siempre que los halógenos en el alquilo C1-4 sustituido con halógeno o el alcoxi C1-4 sustituido con halógeno se seleccionen del grupo formado por cloro y fluoro.
En una realización de la presente invención son compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es diferente al alquilo C1-6. En otra realización de la presente invención, R3 es diferente a alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 se sustituye con- C(O)-NRP-cicloalquilo, preferentemente, 20 R3 es diferente a alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 se sustituye con -C(O)-NRP-R5. En otra realización de la presente invención, R3 es cicloalquilo no sustituido, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. En otra realización de la presente invención R3 es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son como aquí se definen. 25
En una realización de la presente invención son compuestos seleccionados de la fórmula (I) seleccionada del grupo formado por los compuestos enumerados en las Tablas 1-6 de más abajo.
En una realización de la presente invención son compuestos de la fórmula (I) cuyo Ki, tal y como se mide según el procedimiento descrito en el Ejemplo 159, es inferior o igual a 30 aproximadamente 1μM, preferentemente, inferior o igual a aproximadamente 250 μM, más preferentemente, inferior o igual a aproximadamente 100nM, aún más preferentemente, inferior o igual a aproximadamente 50nM.
En una realización de la presente invención son compuestos de la fórmula (I), cuyo IC50, tal y como se mide según el procedimiento descrito en el Ejemplo 158, es inferior o igual a 35 aproximadamente 1μM preferentemente, inferior o igual a aproximadamente 250nM, más
preferentemente, inferior o igual a 50nM.
Las realizaciones adicionales de la presente invención, incluidas aquellas en donde los sustituyentes se seleccionan para una o más variables aquí definidas (e. g. R0, R1, R2, R3, R10, L1, a, b, A1, Q1, etc.) se seleccionan independientemente para ser un sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionado de la lista completa como aquí se 5 define.
Los compuestos representativos de la presente invención se enumeran en las Tablas 1 hasta la 6 de más abajo. A menos que se indique de otra forma, todos los compuestos se prepararon como mezclas de estero-isómeros.
Para los grupos sustituyentes a través de dos puntos dentro de las estructuras en las Tablas 10 de más abajo, por ejemplo A1, Q1, L1, etc., el grupo sustituyente se identifica como si se hubiera incorporado en la estructura que encabeza la tabla. Por ello, por ejemplo en la Tabla 1 en donde A1 es 1-(ciclohexil)-n-propil-, los átomos de carbono 1- y 3- del n-propil están vinculados a grupos de nitrógeno y Q1 respectivamente y el ciclohexilo se vincula al 1-carbono del n-propilo.
De manera similar, cuando Q1 es -C(O)-N(CH3)-, el carbonilo se vincula a A1 y el 15 nitrógeno del metiloamino se vincula al grupo R2 .
Además, a menos que se indique de otro modo, cualquier grupo sustituyente terminal está vinculado a la posición-1. Por ello, por ejemplo, 4-fluorofenilo corresponde con un grupo fenilo vinculado a la posición-1 y sustituido con un grupo de fluoro en la posición-4 y podría definirse alternativamente comos 1-(4-fluorofenilo). 20
Tabla 1: Compuestos de la Fórmula (I)
Núm. ID
A1 Q1 R2 R3
1
-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
2
-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 4-fluoro-fenilo
3
-etil- -C(O)-N(CH2CH3)-- ciclohexilo fenilo
4
-etil- -C(O)-N(CH3)- cicloheptilo fenilo
5
-etil- -C(O)-N(CH3)- cicloheptilo 4-fluoro-fenilo
6
-etil- -C(O)-N(CH2CH3)- ciclohexilo 4-fluoro-fenilo
7
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
8
-n-propil- -O- fenilo fenilo
10
-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
12
-etil- -C(O)-N(ciclohexilo)- fenilo fenilo
13
-etil- -C(O)-N(CH3)- fenilo fenilo
15
-n-propil- -N(CH3)- ciclohexilo fenilo
18
-etil- -O- metilo fenilo
22
-etil- -C(O)-N(CH3)- isopropil fenilo
23
-etil- -N(CH3)-C(O)- ciclohexilo fenilo
24
-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclopentilo fenilo
25
-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclopentilo 4-fluoro-fenil
27
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
30
-n-butil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
31
-n-butil- -C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
39
-etil- -C(O)-N(ciclohexil)- ciclohexilo fenilo
40
-etil- -C(O)-N(CH3)- feniloetil- fenilo
41
-etil- -C(O)-N(CH3)- 1-adamantilo fenilo
42
-etil- -C(O)-N(CH3)- 1-naftil-metil- fenilo
43
-etil- -C(O)-N(CH3)- bencilo fenilo
45
-etil- -C(O)-N(CH3)- 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil) fenilo
46
-n-butil- -C(O)-N(ciclohexil)- ciclohexilo fenilo
47
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- bencilo fenilo
48
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- 1-adamantilo fenilo
50
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- feniloetil- fenilo
51
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- 1-naftil-metil- fenilo
54
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftilo) fenilo
57
-etil- -SO2-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
TABLA 2: Compuesto de la fórmula (I)
Núm. ID
A1 Q1 R2 (L1)b
35
-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 7-C(O)-
753
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 5-O-
754
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 7-O-
Tabla 3: Compuestos de la Fórmula (I)
Núm. ID
A1 Q1 R2 R3
19
-n-butil- -C(O)-N(ciclohexilo)- ciclohexilo fenilo
20
-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
65
-etil- -C(O)O- -etil- fenilo
71
-etil- -SO2-N(CH3)- ciclohexil 3-(benciloxi-carbonil-amino)-fenil
75
-n-butil- -C(O)-N(ciclohexilo)- ciclohexil 3-(benciloxi-carbonil-amino)-fenil
79
-etil- -N(CH3)- -etil- fenilo
80
-etil- -NH-C(O)- t-butilo fenilo
84
1-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
85
1-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
86
1-(n-propil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
90
1-(n-propil)-n- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
propil-
91
1-(n-propil)-n-propil- -C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
96
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(N-(ciclohexil-metil-amino)-fenilo
101
-n-butil- -NH-C(O)O- t-butilo fenilo
103
-n-propil- -NH-C(O)O- t-butilo fenilo
105
1-(n-propil)-n-butil- -C(O)-N(etilo)- ciclohexilo fenilo
106
1-(n-propil)-n-butil- -C(O)-N(CH3)- 4-(1-methil-piperidinilo) fenilo
107
1-(ciclohexil-carboniloamio-methilo)-ethil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
108
-n-propil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
109
-etil- -NH-SO2- 4-metil-fenilo fenilo
111
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
112
-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo fenilo
113
-n-butil- -C(O)-N(ciclohexilo)- ciclohexilo 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo
114
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo
115
-n-butil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
116
-n-butil- -NH-C(O)- ciclopentilo fenilo
121
-etil- -NH-C(O)- isopropil fenilo
122
-etil- -NH-C(O)- 1-etil-n-pentilo fenilo
123
-etil- -NH-C(O)- ciclopropilo fenilo
127
1-(n-propil)-n-propil- -C(O)-N(etil)- ciclohexilo fenilo
128
1 -(n-propil)-n-propil- -C(O)-NH- cicloheptilo fenilo
129
1 -(n-propil)-n-propil- -C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
130
-etil- -NH-C(O)- ciclobutilo fenilo
131
-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo fenilo
133
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(benciloxi-
carbonil-amino)-fenilo
134
-etil- -NH-SO2- n-propilo fenilo
135
-etil- -NH-SO2- n-butilo fenilo
137
1-(n-propil)-n-butil- -C(O)-NH- cicloheptilo fenilo
139
-etil- -NH-C(O)- 2-fenil-ciclopropil fenilo
140
-etil- -NH-C(O)- ciclopentil-etil- fenilo
141
-etil- -NH-C(O)- t-butilo fenilo
142
-etil- -NH-C(O)- n-nonilo fenilo
143
-n-propil- -NH-C(O)- ciclopropilo fenilo
144
-n-propil- -NH-C(O)- ciclobutilo fenilo
148
1-(n-pentil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
149
1-(n-pentil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
150
1-(n-pentil)-n-propil C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
151
1-fenil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
152
1-fenil-n-butil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
154
-etil- -NH-C(O)- fenilo fenilo
155
-etil- -NH-C(O)- feniletil- fenilo
156
-etil- -NH-C(O)- 4-t-butil-fenil fenilo
157
-etil- -NH-C(O)- 4-t-butil-fenil fenilo
177
-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
178
-etil- C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
179
-etil- -C(O)-N(isopropil) ciclohexilo fenilo
180
-etil- -C(O)-N(isopropil) ciclohexilo fenilo
181
-etil- -C(O)-N(isopropil) isopropilo fenilo
182
-etil- -NH-C(O)- 4-n-pentil-ciclohexilo fenilo
183
-etil- -NH-C(O)- 4-n-heptilo fenilo
184
-etil- -NH-C(O)- 4-t-butil-ciclohexilo fenilo
189
-etil- -NH-C(O)- 4-dimetilamino-fenil fenilo
190
-etil- -NH-C(O)- isobutilo fenilo
191
-etil- -NH-C(O)- 4-metil-ciclohexilo fenilo
194
-etil- -NH-C(O)- 1-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octilo) fenilo
195
-etil- -NH-C(O)- 4-bifenilo fenilo
196
-etil- -NH-C(O)- 1-(1-(4-clorofenilo)-ciclopentilo) fenilo
199
1-ciclohexil-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
200
1-ciclohexil-etil- -C(O)-N(isopropil)- ciclohexilo fenilo
201
1-isopropil-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
202
1-isopropil-etil- -C(O)-N(isopropil)- ciclohexilo fenilo
205
-etil- -NH-C(O)-NH- fenilo fenilo
206
-etil- -NH-C(O)-NH- 1-adamantilo fenilo
207
-etil- -NH-C(O)- benzhidrilo fenilo
208
1-(n-octilo)-n-propil- -C(O)-NH- cicloheptilo fenilo
210
1-(n-octilo)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
214
-etil- -NH-C(S)-NH- 1-adamantilo fenilo
215
-etil- -NH-C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
216
-etil- -NH-C(O)- 2-metoxi-fenilo fenilo
217
-etil- -NH-C(O)- 3-metoxi-fenilo fenilo
218
-etil- -NH-C(O)- 2-metil-ciclohexilo fenilo
219
-etil- -NH-C(O)- 3-metoxi-ciclohexilo fenilo
220
-etil- -NH-C(O)O- isopropilo fenilo
221
-etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo fenilo
257
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)O- t-butilo fenilo
258
1–fenil-etil- -NH-C(O)O- t-butilo fenilo
288
-n-butil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3,5-dimetoxi-fenilo
294
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
295
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo fenilo
297
1-(4-cloro-fenil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
298
1-(4-metoxi-fenil)- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
n-propil-
299
1-fenil-etil- -C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
300
1-ciclohexil-etil- -C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
301
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- isopropilo fenilo
302
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- 4-n-heptilo fenilo
303
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- 3-n-heptilo fenilo
304
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- bencihidrilo fenilo
311
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil fenilo
312
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo fenilo
313
1-ciclohexil-etil- -C(O)-NH- ciclohexilo 2-isopropilo-fenil
314
1-ciclohexil-etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo fenilo
317
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- t-butilo fenilo
318
1-(n-propil)-etil- -NH-C(O)-O t-butilo fenilo
319
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)-O fenilo fenilo
341
1-fenil-etil -NH-C(O)-O 3-n-heptilo fenilo
342
1-fenil-etil- -NH-C(O)-O ciclohexilo fenilo
343
1-(n-propil)-etil -NH-C(O)-O ciclohexilo fenilo
346
1-(S)-ciclohexil-n-propil -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
365
-etil- -C(O)-NH- 1-adamantilo fenilo
366
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo-etilo fenilo
367
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)O- t-butilo fenilo
386
1-(R )ciclohexil-n-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
388
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O) isopentilo fenilo
389
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- isobutilo fenilo
390
1-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentilo) fenilo
391
1-ciclohexil-n-propil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
392
1-ciclohexil-n-propil- -NH-C(O)- ciclopentilo fenilo
393
1-ciclohexil-n-propil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil fenilo
394
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 3-(fenil-sulfonil-
amino)-fenil
400
1-ciclohexil-etil- -C(O)-NH- 2-(biciclo[2.2.1]heptil) fenilo
401
1-isopropil-etil -C(O)-NH- ciclohexilo fenilo
402
1-isopropil-etil -C(O)-NH- 2-adamantilo fenilo
403
-n-propil -NH- ciclohexilo fenilo
420
1-(4-biphenil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
421
1-(4 metil-fenil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
425
-etil- -N(CH3)-C(O)- t-butilo fenilo
426
-etil- -N(CH3)-C(O)- ciclohexilo fenilo
427
-etil- -NH- ciclohexil-metil- fenilo
428
-n-propil- -N(CH3)- ciclohexilo fenilo
429
-etil- -N(CH3)- ciclohexilo fenilo
444
1-(R)-isopropil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
450
1-(S)-isopropil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
452
1-(1-piperidinil-carbonil-n-propil)-n-propil- -C(O)- N-piperidinilo fenilo
465
-etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo 2,6-dimetoxi-fenilo
466
-etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo 2-isopropil-fenilo
484
1-(S)-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
485
1-(R)-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
486
1-(S)-metil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
495
1-(R)-metil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
504
1-(2-metil-piperidinil- -C(O)- 2-metil-piperidinilo fenilo
carbonil-n-propil)-n-propil-
511
-etil- -C(O)-NH- trans-2-metil-ciclohexil- fenilo
528
1-(S)-isopropil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
529
-etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo 2,6-difluoro-fenilo
532
1-(4-metil-piperidinil-carbonil-n-propil)-n-propil- -C(O)- 4-metil-piperidinyl fenilo
553
1-(S)-isopropil-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo fenilo
554
1-(S)-n-propil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
555
1-(S)-n-propil-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo fenilo
557
1-(R)-hidroxi-metil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
558
1-(S)-hidroxi-metilo)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
561
1-(R)-isopropil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
562
1-(R)-isopropil-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo fenilo
563
1-(R)-isopropil-etil- -NH-C(O)- isobutilo fenilo
564
1-(R)-isopropil-etil- -NH-C(O)- isopentilo fenilo
601
1-(R)-n-propil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
602
1-(R)-n-propil-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo fenilo
603
1-(R)-n-propil- -NH-C(O)- isopentilo fenilo
etil-
614
1-(R)-(4-hidroxi-bencilo)-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
615
1-(R)-(4-hidroxi-bencilo)-etil- -NH-C(O)- isopentilo fenilo
616
1-(S)-(4-hidroxi-bencilo)-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
618
-etil- -C(O)-N(CH3)- 2-adamantilo fenilo
619
1-(4-tetrahidro-piranilo)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
632
1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
633
1-(R)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-tetrahidro-piranilo fenilo
634
1-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonilo)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
636
2-(S)-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
637
2-(R)-ciclohexil-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
638
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-tetrahidro-piranilo fenilo
639
1-(R)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-hidroxi-ciclohexilo fenilo
709
1-(S)-tetrahidro-piranil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
710
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il fenilo
711
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 1-4-oxo-ciclohexilo fenilo
712
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-hidroxi-ciclohexilo fenilo
714
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-carboxi-ciclohexilo fenilo
728
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-(1-isopropil)-piperidinilo fenilo
730
1-(S)-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
731
1-(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexilo)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
732
1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
736
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(hidroxietilo)- ciclohexilo fenilo
737
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-etoxi-carbonil-ciclohexilo Fenilo
738
1-(dimetil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo fenilo
739
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- cis-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
740
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- trans-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
741
-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 1-carboxi-ciclohexilo fenilo
742
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-(etoxi-carbonilo)-ciclohexilo fenilo
743
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-carboxi-ciclohexilo fenilo
744
1-(S)-(4-tetrahidropiranil-n- -C(O)-N(CH3)- cis-(4-metoxi-carbonilo)- fenilo
propil-
ciclohexilo
745
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- cis-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
746
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- trans-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
747
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O)-NH- trans-(4-metoxi-carbonilo)-ciclohexilo fenilo
748
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- cis-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
749
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil- -C(O)-N(hidroxietilo)- cis-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
750
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O)-N(hidroxietilo)- cis-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
751
1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil- -C(O-N(benciloxi-etilo)- cis-(4-carboxi)-ciclohexilo fenilo
752
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-(carboxi)-n-butilo fenilo
760
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O-N(CH3)- 1-cis-(4-benciloxi-carbonil-ciclohexilo) fenilo
761
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O-N(CH3)- 1-cis-(4-metoxi-carbonil-ciclohexilo) fenilo
762
1-(S)-(ciclohexil)- n-propil -C(O-N(CH2CH2OH)- 1-cis-(4-metoxi-arbonil-ciclohexilo) fenilo
763
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-cis-(4-etoxi-carbonil-ciclohexilo) fenilo
764
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-cis-(4-amino-carbohil-ciclohexilo) fenilo
765
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-cis-(4-metiloamino-carbonil-ciclohexilo) fenilo
766
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(4-carboxi-fenilo) fenilo
767
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- carboxi-metil- fenilo
768
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- carboxi-metil- fenilo
769
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(4-ciano-ciclohexilo) fenilo
770
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(4-(5-tetrazolilo)-ciclohexilo) fenilo
771
1-(S)-(4-tetrahidro-piranil)-n-propil -C(O)-NH- 1-(S)-(1-carboxil-2-hidroxi-etilo) fenilo
773
1-(S)-(4-tetrahidro-piranil)-n-propil -C(O)-NH- 1-(R)-(i-carboxil-2-hidroxi-etilo) fenilo
774
1-(S)-(4-tetrahidro-piranil)-n-propil -C(O)-NH- 1-(R)-(1-carboxil-2-t-butoxi-etilo) fenilo
775
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 3-(metoxi-carbonil-metilo)-bencilo fenilo
776
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-cis-(3-carboxi)-ciclohexilo fenilo
777
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-cis-(3-metoxi-carbonilo)-ciclohexilo fenilo
778
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 3-(carboxi-metil-bencilo fenilo
779
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo) fenilo
780
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo) fenilo
781
1-(S)-(ciclohexil)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etilo) fenilo
782
1-(S)-(4-tetrahidro-piranil)-n-propil -C(O)-NH- 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etilo) fenilo
783
1-(S)-(4-tetrahidro-piranilo)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo) fenilo
784
1-(S)-(4-tetrahidro-piranilo)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(R)-(1-carboxi-2-benciloxi-etilo) fenilo
785
1-(S)-(4-tetrahidro-piranilo)-n-propil -C(O)-NH- 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo) fenilo
786
1-(S)-(4-tetrahidro-piranilo)-n-propil -C(O)-N(CH3)- 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etilo) fenilo
787
1-(S)-(ciclohexil-n-propil) -C(O)-N(ciclohexilo)- 5-tetrazolil-metil- fenilo
788
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- 2-imidazolil-metil- fenilo
789
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- 4-piridil-metil- fenilo
790
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- 3-(1,2,4-triazolilo)-metil- fenilo
791
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)- 1-(S)-(2-carboxi-pirrolidinilo) fenilo
792
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)- 1-(S)-(2-metoxi-carbonil-piperidinilo) fenilo
793
1-(S)- -C(O)- 1-(S)-(2-metoxi- fenilo
(ciclohexilo)-n-propil
carbonil-octahidroindolilo)
794
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)- 1-(S)-(2-carboxi-piperidinilo) fenilo
795
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)- 1-(S)-(2-carboxi-octahidroindolilo) fenilo
796
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- 5-imidazolil-metil- fenilo
797
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- 2R-(3R,4S,5R-tri(metil-carboniloxi)-6R-(metil-carboniloxi-metilo)-tetrahidro-piranilo)oxi-etil- fenilo
798
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- 2R-(3S,4S,5R-trihidroxi-6R-(hidroxi-metilo)-tetrahidro-piranilo)oxi-etil- fenilo
799
1-(S)-(ciclohexilo)-n-propil -C(O)-N(ciclohexilo)- 3-(2R-(3S,4S,5R,6R-tetrahidroxi-tetrahidro-piranilo)-metoxi-carbonil-amino)-n-propil- fenilo
Tabla 4: Compuestos de la Fórmula (I)
Núm. ID
A1 Q1 R2 R3
37
-etil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 3-(6-fluoro benzo[d]isoxazole)
226
1-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 4-metoxi-fenil
227
1-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-fenil
487
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-metoxi-fenil
488
-etil- -NH-C(O)- 1-(amino-carbonilo)-ciclopropil 2-metoxi-fenil
490
-etil- -NH-C(O)- amino-metil- 2-metoxi-fenil
491
-etil- -NH-C(O)- 4-(1-(metil-carbonil)-piperidinilo) 2-metoxi-fenil
493
-etil- -NH-C(O)- amino-etil- 2-metoxi-fenil
494
-etil- -NH-C(O)- 3-amino-n-propil 2-metoxi-fenil
506
1-(S)- ciclohexil-n- propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-fenil
515
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo fenilo
530
1-(R)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- ciclohexilo 2-metoxi-fenil
535
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-fluoro-fenil
536
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-cloro-fenil
537
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-metil-fenil
538
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-hidroxi-fenil
539
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-(metil-sufonil-amio)-fenil
540
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-metiltio-fenil
541
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-(metil-carbonil-amino)-fenil
542
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-(t-butil-amino-sulfonilo)-fenil
543
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-(amino-carbonilo)-fenilo
544
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-bifenil
545
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-fluoro-6-metoxi-fenil
556
-etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo 2-metoxi-fenil
567
-etil- -NH-C(O)- 3-ciano-fenil 5-pirimidinilo
568
-etil- -NH-C(O)- 3-ciano-fenil n-penten-1-il
569
-etil- -NH-C(O)- n-propilo 5-pirimidinilo
570
-etil- -NH-C(O)- n-propilo 4-piridilo
571
-etil- -NH-C(O)- n-propilo n-penten-1-il
572
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 5-pirimidinilo
573
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 4-piridilo
574
-etil- -NH-C(P)- t-butilo n-penten-1-il
575
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 5-pirimidinilo
576
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 4-piridilo
577
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo n-penten-1-il
578
-etil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil- fenilo
580
-etil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil- n-penten-1-il
582
-etil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil- 3-(metil-carbonil)-fenil
583
-etil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil- 3-hidroximetil-fenil
584
-etil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil- 3-trifluorometil-fenil
586
-etil- -NH-C(O)- 3-(2,5-dimetil-furil) fenil
587
-etil- -NH-C(O)- 3-(2,5-dimetil-furil) n-penten-1-il
588
-etil- -NH-C(O)- 3-(2,5-dimetil-furil) 3-(metil-carbonil)-fenil
589
-etil- -NH-C(O)- 3-(2,5-dimetil-furilo) 3-hidroximetil-fenil
590
-etil- -NH-C(O)- 3-(2,5-dimetil-furilo) 3-trifluorometil-fenil
591
-etil- -NH-C(O)- 4-(metil-carbonil-amino)-fenilo fenil
592
-etil- -NH-C(O)- 4-(metil-carbonil-amino)-fenilo n-penten-1-il
593
-etil- -NH-C(O)- 4-(metil-carbonil-amino)-fenilo 3-hidroximetil-fenil
594
-etil- -NH-C(O)- 4-(metil-carbonil-amino)-fenilo 3-trifluorometil-fenil
595
-etil- -NH-C(O)- bencilo fenil
596
-etil- -NH-C(O)- bencilo n-penten-1-il
598
-etil- -NH-C(O)- bencilo 3-(metil-carbonilo)-fenil
599
-etil- -NH-C(O)- bencilo 3-hidroximetil-fenil
600
-etil- -NH-C(O)- bencilo 3-trifluorometil-fenil
610
-etil- -C(O)-NH- ciclohexilo 2-metoxi-fenil
623
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 4-fluoro-fenil
624
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 4-fluoro-fenil
625
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 3-cloro-fenil
626
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 4-cloro-fenil
627
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 3-metil-fenil
628
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 4-metil-fenil
629
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2,6-difluoro-fenil
630
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-metoxi-5-metil-fenil
631
-etil- -NH-C(O)- ciclohexilo 2-metoxi-5-fluoro-fenil
635
-etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo 2-fluoro-fenil
642
-etil- -NH-C(O)- ciclobutilo 2-fluoro-fenil
643
-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo 2-fluoro-fenil
644
-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo 2-fluoro-fenil
645
-etil- -NH-C(O)- n-propilo 2-fluoro-fenil
646
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 2-fluoro-fenil
647
-etil- -NH-C(O)- isopentilo 2-fluoro-fenil
648
-etil- -NH-C(O)- 3-n-heptilo 2-fluoro-fenil
649
-etil- -NH-C(O)- ciclobutilo 2-cloro-fenil
650
-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo 2-cloro-fenil
651
-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo 2-cloro-fenil
652
-etil- -NH-C(O)- n-propil 2-cloro-fenil
653
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 2-cloro-fenil
654
-etil- -NH-C(O)- isopentilo 2-cloro-fenil
655
-etil- -NH-C(O)- 3-n-heptilo 2-cloro-fenil
656
-etil- -NH-C(O)- ciclobutilo 2-metil-fenil
657
-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo 2-metil-fenil
658
-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo 2-metil-fenil
659
-etil- -NH-C(O)- n-propil 2-metil-fenil
660
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 2-metil-fenilo
661
-etil- -NH-C(O)- isopentilo 2-metil-fenilo
662
-etil- -NH-C(O)- 3-n-heptilo 2-metil-fenilo
663
-etil- -NH-C(O)- ciclobutilo 2-naftilo
664
-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo 2-naftilo
665
-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo 2-naftilo
666
-etil- -NH-C(O)- n-propilo 2-naftilo
667
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 2-naftilo
668
-etil- -NH-C(O)- isopentilo 2-naftilo
669
-etil- -NH-C(O)- 3-n-heptilo 2-naftilo
670
-etil- -NH-C(O)- ciclobutilo 3-quinolinilo
671
-etil- -NH-C(O)- ciclopentilo 3-quinolinilo
672
-etil- -NH-C(O)- 1-adamantilo 3-quinolinilo
673
-etil- -NH-C(O)- n-propil 3-quinolinilo
674
-etil- -NH-C(O)- t-butilo 3-quinolinilo
675
-etil- -NH-C(O)- isopentilo 3-quinolinilo
676
-etil- -NH-C(O)- 3-n-heptilo 3-quinolinilo
678
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-n-propil 2-metil-fenil
679
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-isobutilo 2-metilorfenil
680
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-n- 2-fluoro-fenil
propil
681
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-isobutilo 2-fluoro-fenil
682
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-n-propil 2-cloro-fenil
683
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-isobutilo. 2-cloro-fenil
684
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-n-propil fenilo
685
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-isobutil fenilo
686
-etil- -NH-C(O)- 3,3,3-trifluoro-n-propil 2-naftilo
687
-etil- -NH-C(O)- 4-tetrahidrq-piranil 2-fluoro-fenil
688
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo 2-fluoro-fenil
689
-etil- -NH-C(O)- 4-tetrahidro-piranil 2-cloro-fenil
690
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo 2-cloro-fenil
691
-etil- -NH-C(O)- 4-(1-metilocarbonilo)-piperidinilo 2-cloro-fenil
692
-etil- -NH-C(O)- 1-(3-metoxi-ciclohexil) 2-cloro-fenil
693
-etil- -NH-C(O)- 4-tetrahidro-piranil 2-metil-fenil
694
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo 2-metil-fenil
695
-etil- -NH-C(O)- 4-(1-metilocarbonilo)- 2-metil-fenil
piperidinilo
696
-etil- -NH-C(O)- 3-metoxi-ciclohexil 2-metil-fenil
697
-etil- -NH-C(O)- 3-tetrahidroxi-piranil 2-metoxi-fenil
698
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo 2-metoxi-fenil
699
-etil- -NH-C(O)- 4-tetrahidro-piranil 2-fluoro-6-metoxi-fenil
700
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo 2-fluoro-6-metoxi-fenil
701
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo fenilo
702
-etil- -NH-C(O)- 4-(1-metilocarbonilo)-piperidinilo fenilo
703
-etil- -NH-C(O)- 3-metoxi-ciclohexil fenilo
704
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo 1-ciclohexenilo
705
-etil- -NH-C(O)- 4-(1-metilocarbonilo)-piperidinilo 1 -ciclohexenilo
706
-etil- -NH-C(O)- 3-metoxi-ciclohexil 1 -ciclopentenilo
707
-etil- -NH-C(O)- 4-trifluoro-metil-ciclohexilo 1-ciclopentenilo
716
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-(2-fenil-tiazolil)-metil- 2-metoxi-fenil
717
1-(S)-ciclohexil- -C(O)-N(CH3)- 4-(1-fenil- 2-metoxi-fenil
n-propil-
pirazolilo)-metil-
718
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 5-(3-metil-isoxazolilo)-metil- 2-metoxi-fenil
719
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil- 2-metoxi-fenil
720
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 2-cianoetil- 2-metoxi-fenil
721
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- feniloetil- 2-metoxi-fenil
722
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(GH3)- 4-(2-fenil-tiazolil)-metil- 2-fluoro-fenil
723
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 5-(3-metil-isoxazolil)-metil- 2-fluoro-fenil
724
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil- 2-fluoro-fenil
725
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 2-cianoetil- 2-fluoro-fenil
726
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- 4-metil-piperidinil 2-fluoro-fenil
727
1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(O)-N(CH3)- feniloetil- 2-fluoro-fenil
Tabla 5: Compuestos de la Fórmula (I)
Núm. Id.
R10 A1 Q1 R2 R3
617
H -etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo 2-metoxi-fenil
620
F -etil- -C(O)-NH- 2-adamantilo 2-metoxi-fenil
Tabla 6: Compuestos de la Fórmula (I)
Núm. Id.
R2 (L1)b R3
Núm. Id.
32
ciclohexilo -C(OH)- fenilo
32
36
ciclohexilo -CH2- fenilo
36
La Tabla 14 de más abajo enumera derivados e intermedios representativos en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención.
Tabla 14: Productos intermedios o derivados 5
La presente invención se dirige además a los compuestos de la fórmula (CI),
5
en donde R0, R2, R3, R10, L1, a, b, Q1 son como aquí se definen. A1 es como se define para la Fórmula I, pero no es etilo, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil o (1)-(S)-metil-etil. Los compuestos de la fórmula (CI) resultan útiles como intermedios en la preparación de los compuestos de 10 la fórmula (I) de la presente invención.
Tal y como aquí se utiliza, a menos que se indique de otro modo, el término “halógeno” significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Tal y como aquí se emplea, a menos que indique de otra forma, el término “alquilo” tanto si se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente incluye cadenas rectas y 15 ramificadas. Por ejemplo los radicales alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropil, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. De manera similar, el término “alquilo C1-4" incluirá cadenas rectas y ramificadas que incluyan de uno a ocho átomos de carbono. El término “alquilo” también puede abarcar radicales polivalentes donde se indique en la especificación y en las reivindicaciones. 20
Tal y como aquí se emplea, a menos que se observe de otro modo, "alcoxi" implicará un radical de éter de oxígeno de los grupos alquilos de cadena recta o ramificada descrita anteriormente. Por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, los términos "alquilo C1-4 sustituido con halógeno" y "alquilo C1-4 halogenado ", significará un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que incluya de uno a cuatro átomos de carbono, en donde el alquilo se sustituye con uno o más, preferentemente de uno a cinco, más preferentemente de uno a tres átomos halógenos. Preferentemente, el halógeno se selecciona del grupo formado por 5 cloro y fluoro.
De manera similar, los términos " alcoxi C1-4 sustituido con halógeno" y " alcoxi C1-4 halogenado" significarán cualquier grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que incluya de uno a cuatro átomos de carbono, en donde el alcoxi se sustituye con uno o más, preferentemente de uno a cinco, más preferentemente de uno a tres átomos de carbono. Preferentemente, el halógeno 10 se selecciona del grupo formado por cloro y fluoro.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, el término "alquilo C1-4 sustituido con hidroxi" significará un alquilo C1-4 de cadena recta o ramificada, en donde alquilo C1-4 se sustituye con uno o más, preferentemente de uno a tres grupos de hidroxi, más preferentemente de uno a dos grupos de hidroxi. Más preferentemente, el grupo 15 alquilo C1-4 se sustituye con un grupo hidroxi. Preferentemente, en donde el grupo alquilo C1-4 tiene un átomo de carbono terminal, el grupo hidroxi está vinculado a dicho átomo de carbono terminal.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, el término "alquilo C1-4 sustituido con carboxi” significará un alquilo C1-4 de cadena recta o ramificada, 20 en donde alquilo C1-4 se sustituye con uno o más, preferentemente de uno a tres grupos de carboxi, más preferentemente de uno a dos grupos de carboxi. Más preferentemente, el grupo alquilo C1-4 se sustituye con un grupo carboxi. Preferentemente, en donde el grupo alquilo C1-4 tiene un átomo de carbono terminal, el grupo carboxi está vinculado a dicho átomo de carbono terminal. 25
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo “arilo” se referirá a estructuras completas conjugadas completas de anillos aromáticos como el fenilo, naftilo y similares.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, " aralquilo C1-4" significará cualquier grupo alquilo C1-4 sustituido con cualquier grupo arilo como fenilo, naftilo y 30 similares. Por ejemplo, bencilo, feniloetilo, fenilopropilo, naftilometilo y similares. A menos que se observe de otro modo, el grupo "aralquilo C1-4" está vinculado a través de la porción alquilo. Por ejemplo, feniloetil- está vinculado a través del átomo de carbono terminal para el grupo etilo (es decir, fenilo -CH2-CH2-).
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, el término 35 “cicloalquilo” significará cualquier sistema de anillo saturado monocíclico, bicíclico,
puenteado o unido por espiral. Los ejemplos idóneos, incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, norboranilo, adamantilo, espiropentano, 2,2,2-bicicloctilo y similares. A menos que se observe de otro modo, los grupos "cicloalquilo" no contiene heteroátomos N, O o S.
Tal y como aquí se describe, a menos que se observe de otro modo, el término 5 "carbociclilo parcialmente insaturado” significará un sistema de anillo estable monocíclico, bicíclico, policíclico, puenteado o unido en espiral que contenga al menos un átomo de carbono que no forme parte de una unión insaturada (es decir, una unión doble o triple) o cualquier sistema de anillos bicíclico, policíclico, puenteado o unido en espiral, parcialmente aromático (e.g. benzo-fusionado). Los ejemplos idóneos incluyen, pero no se limitan a 1,2,3,4-tetrahidro-10 naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, indanilo, y similares. A menos que se observe de otro modo, los grupos de "carbociclilo parcialmente insaturados" no contienen heteroátomos N, O o S.
Tal y como aquí se define, a menos que se observe de otro modo “heteroarilo” implicará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco a seis miembros que contenga al 15 menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por O, N y S, que contenga opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo formado por O, N y S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal forma que el resultado sea una estructura estable.
Los ejemplos de grupos idóneos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, 20 furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, bencitazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetrazolilo, triazolilo, y similares. Los grupos de heteroaril preferentes 25 incluyen furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo y tetrazolilo.
Tal y como aquí se emplea, el término "heterocicloalquilo" una estructura parcialmente insaturada o saturada monocíclica de cinco a siete miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por O, N y S, que contenga opcionalmente de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo formado por O, N y S; o un 30 sistema de anillo bicíclico parcialmente aromático (por ejemplo benzo-fusionado) parcialmente insaturado o saturado de nueve a diez miembros) que contengan al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por O, N y S, que contengan opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo formado por O, N y S. El grupo de heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del 35 anillo de forma que el resultado sea una estructura estable.
Ejemplos de grupos idóneos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metiloenedioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxanilo y similares. Los grupos de heterocicloalquilos preferentes 5 incluyen piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropianilo (preferentemente tetrahidropiran-2-il o tetrahidropiran-6-il) y azepinilo.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, el término "espiro-heterociclilo" implicará cualquier estructura de anillo unida en espiral en donde dicha estructura contenga al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N. Los ejemplos idóneos incluyen, pero no 10 se limitan a 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1-oxa-4-azaespiro[4.5]decilo, 1-tiia-4azaespiro[4.5]decilo, 1,4-diazaespiro[4.5]decilo, 1,3-diazaespiro[4.5]dec-2-2nilo y 1-oxa-azaespiro[4.5]dec-2-enilo. Los grupos preferentes espiro-heterociclilo incluyen
(es decir, 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo). 15
Tal y como aquí se emplea, la marca “*” implicará la presencia de un centro esterogénico.
Cuando un grupo particular es “sustituido” (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferentemente de uno a cinco sustituyentes, más preferentemente de uno a tres sustituyentes, más preferentemente 20 de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término “independientemente” significa que cuando sea posible más de uno de esos sustituyentes, éstos pueden ser los mismos o diferentes entres ellos.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones 25 cuantitativas que aquí se dan no se cualifican con el término “aproximadamente”. Se entiende que si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad aquí dada está concebida para referirse al valor real dado y también significa referirse a la aproximación a dicho valor dado que de manera razonable se deducirá basándose en la técnica habitual de la materia, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones de medición y/o 30 experimentadas para cada valor dado.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo “solvente aprótico” significará cualquier solvente que no produzca un protón. Los ejemplos idóneos incluyen, pero no están limitados a DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano,
diclorometano, MTBE, tolueno y similares.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, el término “grupo saliente” significará un grupo o átomo cargado o no cargado que sale durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos idóneos incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato y similares. 5
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que puede unirse a un átomo protector de nitrógeno para proteger a dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que puede eliminarse rápidamente después de la reacción. Los grupos idóneos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, carbamatos – grupos de la fórmula -10 C(O)O-R en donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniloetilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas – grupos de la fórmula -C(O)-R' en donde R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo –grupos de la fórmula -SO2-R" en donde R" es por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilocroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzeno, y similares. Otros grupos idóneos protectores de nitrógeno 15 pueden encontrarse en textos como T.W. Grene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999.
Tal y como aquí se emplea, a menos que se indique de otro modo, el término "grupo protector de oxígeno" significará un grupo que pueda unirse a un átomo de oxígeno para proteger dicho átomo de oxígeno de participar en una reacción y que puede 20 eliminarse rápidamente después de la reacción. Los ejemplos idóneos incluyen, pero no se limitan a, metilo, bencilo, trimetilosililo, terc-butilodimetilosililo, acetato, 1-etoxietilo y similares. Otros grupos idóneos protectores de nitrógeno pueden encontrarse en textos como T.W. Grene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. 25
Bajo la nomenclatura estándar utilizada a través de esta publicación, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenil-(alquilo C1-6)-aminocarbonil-(alquilo C1-6)-" se refiere a un grupo de la fórmula
30
A menos que se indique de otro modo, la posición en la que los grupos sustituyentes en los compuestos de la fórmula (I) vinculados al núcleo del amino-quinazolina se indicará de la manera siguiente:
Las abreviaciones utilizadas en la especificación, especialmente los Esquemas y Ejemplos son los siguientes:
Ac
= Acetilo (es decir, -C(O)-CH3)
ACN
= Acetonitrilo
EA
= Enfermedad de Alzheimer
AgOAc
= Acetato de plata
BACE
= β-secretasa
BH(OAc)3
= Triacetoxiborohidruro
BOC o Boc
= t-Butoxicarbonilo
(Boc)2O
= Anhídrido de Boc.
Cbz
= Carbobenciloxi
DBU
= 1,8-iazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
= N,N'-Diciclohexilocarbodiimida
DCE
= 1,2-Dicloroetano
DCM
= Diclorometano
DEA
= Dietiloamina
DEAD
= Dietil azodicarboxilato
DIAD
= Diisopropilazodicarboxiloato
DIPE
= Éter de diisopropilo
DIPCDI
= 1,3-Diisopropilcarbodiimida
DIPEA o DIEA
= Diisopropiletilamina
DMA
= N,N-Dimetilacetamida
DMAP
= 4-N,N-Dimetilaminopiridina
DME
= Dimetoxietano
DMF
= N,N-Dimetilformamida
DMSO
= Dimetilsulfoxido
dppf
= 1,1'-Bis(difenilofosfino)ferroceno
EDC
= clorhidrato de1-(3-Dimetilaminoproilo)-3-etilocarbodiimida
EDCI
= cloridatro de 1-(3-Dimetilaminoproilo)3-etilocarbodiimida
Et
= Etilo (-CH2CH3)
Et3N
= Trietiloamina
Et2O
= Dietiléter
EtOAc
= Etanoato de etilo
EtOH
= Etanol
HOAc
= Ácido acético
HATU
= O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N",N"-Tetrametilo Uronium Hexafluorofosfato
HBTU
= O-Benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametilouronium hexafluorofosfato
HEPES
= Ácido 4-(2-Hidroxietil)-1-Piperizine Etano sulfónico
HOBT o HOBt
= 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC:
= Cromatografía Líquida de Alta Eficacia
LAH
= Hidruro de litio y aluminio
Onda μ
= Microonda
MCPBA
= Ácido 2-(4-Cloro-2-metilofenoxi)acético
Me
= Metilo
MeCN
= Acetonitrilo
MeOH
= Metanol
MeONH2 HCI
= Hidrocloruro de O-metilhidroxilamina
MTBE
= Éter de metilo terc-butílico
Na(OAc)3BH
= Triacetoxiborohidruro sódico
NH4OAc
= Acetato de amonio
NMR
= Resonancia magnética nuclear
OXONE®
= Sal triple de monopersulfafato de potasio
Pd-C o Pd/C
= Catalizador de paladio sobre carbono
Pt-C or Pt/C
= Catalizador de platino sobre carbono
Pd2(OAc)2
= Acetato de paladio (II)
Pd2(dba)3
= Tris(dibenciloideneacetona)dipaladio(0)
Pd(dppf)CI2
= Dicloro[1,1'-Bis(difenilofosfino)ferroceno]paladio
Pd(PPh3)4
= paladio tetrakistrifenilofosfina (0)
Pd(PCy3)2CI2
= Diclorobis(triciclohexilofosfina)paladio
PTSA o p-TsOH
= Monohidruro de ácido p-Toluenosulfónico
q. s.
= Quantum Sufficiat (Suficiente cantidad)
RP-HPLC
= Cromatografía Inversa Líquida de Alta Eficacia
RT o rt
= Temperatura ambiente
SPE
= Extracción en fase sólida
t-BOC o Boc
= Terc-Butoxicarbonilo
TDA-1
= Tris(3,6-Dioxaheptilo)amina
TEA
= Trietilamina
TEMPO
= Radical libre 2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxi
TFA
= Ácido trifluoroacético
THF
= Tetrahidrofurano
TLC
= Cromatografía en capa fina
El término “sujeto” como aquí aparece, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, que sea o haya sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” tal y como aquí se emplea, 5 significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro sanitario, que incluya alivio de los síntomas de la enfermedad o del desorden tratado.
Tal y como aquí se emplea, el término “composición” está concebido para abarcar 10 un producto que incluya los ingredientes especificados en las cantidades indicadas y también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas.
En los casos donde los compuestos según esta invención tengan al menos un centro quiral pueden existir como enantiómeros. En los casos donde los compuestos 15 posean dos o más centros quirales pueden existir adicionalmente como diaestereómeros. Debe entenderse que tales isómeros y sus mezclas están incluidas en el ámbito de la presente invención. Preferentemente, cuando en un compuesto de esta invención esté presente un enantiómero, el enantiómero está presente en el exceso enantiomérico superior a o igual a aproximadamente el 80%, más preferentemente, a un exceso enantiomérico 20 superior a o igual al 90%, aún más preferentemente aproximadamente el 95%, todavía más preferentemente, un exceso enantiomérico superior a o igual a aproximadamente el 98%, más preferentemente, a un exceso enantiomérico superior a o igual a aproximadamente el 99%. De manera similar, en los casos donde un compuesto de la presente invención sea un diaesteroisómero, el diaesteroisómero está presente en un exceso diaesterosimétrico 25 superior o igual a aproximadamente el 80%, más preferentemente a un exceso diaesterosimétrico superior o igual a aproximadamente el 90%, aún más preferentemente, a un exceso diaesterosimétrico superior o igual a aproximadamente el 95%, aún más
preferentemente, a un exceso diaesterosimétrico superior o igual al 98%, más preferentemente, a un exceso diaesterosimétrico superior o igual a aproximadamente el 99%.
Algunas formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales están concebidas para que se incluyan en la presente invención. Además, 5 algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y dichos solvatos también están concebidos para ser abarcados dentro del ámbito de esta invención.
Los expertos en la materia reconocerán que en donde un paso de reacción de la presente invención puede llevarse a cabo dentro de una variedad de solventes o sistemas 10 solventes, dicho paso de reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de solventes o sistemas solventes idóneos.
En los casos donde los procesos para la preparación de los compuestos según la intervención den lugar a la mezcla de esteroisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales como cromatografía preparativa y recristalización. Los compuestos 15 pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales bien por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros por medio de técnicas estándar, tales como la formación de pares diasteroméricos por formación de sal con un ácido activo ópticamente, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o (+)-ácido di-p-toluoil-L-tartárico seguido por la cristalización 20 fraccional y regeneración de una base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de éteres diasteroméricos o amidas, seguidos por la separación cromatográfica y la eliminación del quiral auxiliar.
Alternativamente, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna HPLC quiral. 25
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, será necesario y/o deseable proteger a los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de los módulos implicados. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Grene & P.G.M. Wuts, Protective 30 Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier fase idónea posterior utilizando métodos conocidos en la técnica.
La presente invención incluye dentro de este ámbito profármacos de los compuestos de esa invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que ya son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto exigido. Por 35 tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término “administrar”
abarcará el tratamiento de varios desórdenes descritos en el compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que no pueda divulgarse específicamente, pero que se convierta en el compuesto específico in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármacos idóneos se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs. ed. H. Bundgaard, 5 Elsevier, 1985.
Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos 10 incluyen sales de adición ácida que pueden, por ejemplo, formarse por medio de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como el ácido hidroclorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en los casos donde los compuestos de la invención porten una fracción ácida, sus 15 sales idóneas farmaceúticamente aceptables incluyen sales de los metales alcalinos, por ejemplo, sales potásicas o sódicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por ello, las sales representativas farmacéuticamente aceptables incluyen lo siguiente: 20
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsiloato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisiloato, estolato, esiloato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolliloarsanilato, hexiloresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, 25 mandelato, mesiloato, bromurometilato, nitratometilato, sulfatometilato, mucato, napsiloato, nitrato, sal de amonio N-metiloglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, saliciloato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosiloato, trietioduro y valerato.
Los ácidos representativos y las bases que pueden utilizarse en la preparación de 30 sales farmacéuticamente aceptables incluyen lo siguiente:
ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, aminoácidos aciloados, ácido adípico, ácido algánico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprilóico, ácido 35 cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilosulfurico, ácido etano-1,2-
disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentístico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicoico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido 5 metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido saliciloico, ácido 4-amino-saliciloico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, p-ácido toluenosulfónico y ácido 10 undeciloenico; y
las bases incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietiloamina, 2-(dietiloamina)-etanol, etanolamina, etiloenediamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazole, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietilo)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietilo)-15 pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
La presente invención incluye además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la invención 20 descritos aquí como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando estrechamente el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico según las técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El portador puede asumir una amplia variedad de formas según la ruta deseada de administración (por ejemplo, oral, parenteral). Por tanto, para preparaciones líquidas orales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores 25 idóneos y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromáticos, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones sólidas orales, como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores idóneos y aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse 30 con sustancias como azúcares o ser queratinizado de forma que se module una mayor zona de absorción. Para administración parenteral, el portador consistirá normalmente en agua estéril y podrán añadirse otros ingredientes para incrementar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones inyectables o soluciones también pueden prepararse utilizando portadores acuosos junto con los aditivos apropiados. 35
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más
compuestos de la presente invención como el ingrediente activo se mezclan íntimamente con un portador farmacéutico según las técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo portador puede asumir una amplia variedad de formas según la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parental, tal como intramuscular. En la preparación de composiciones en la forma de dosis oral, puede 5 emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por tanto, para preparaciones líquidas orales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, portadores idóneos y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromáticos, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones sólidas orales, como polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, gelcaps y 10 comprimidos, los portadores idóneos y aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se utilizan obviamente los portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de 15 azúcar o queratinizados con técnicas estándar. Para parenterales, el portador incluirá normalmente agua estéril a través de otros ingredientes, por ejemplo, para fines como añadir solubilidad o para conservación. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, en cuyo caso, pueden utilizarse los portadores líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosis, 20 por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis efectiva como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares de aproximadamente 0.1-1000 mg y pueden darse a una dosis de a partir de aproximadamente 25 0.1-500 mg/kg/día. Sin embargo, las dosis podrán variarse según los requisitos de los pacientes, la intensidad de la condición tratada y el compuesto empleado. Puede emplearse el uso de o bien administración diaria o dosificación posperiódica.
Preferentemente, estas composiciones están en formas de dosis unitarias a partir de comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, granulados, soluciones parenterales estériles o 30 suspensiones, aerosol dosificado o esprays líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma idónea para administración semanal o mensual; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede 35 adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de tableteado convencional como almidón, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o olerresinas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación que contenga una mezcla homogénea de un 5 compuesto de la presente invención o una sal derivada farmacéuticamente aceptable. Cuando se refiera a estas composiciones de preformulación como homogénea, significa que el ingrediente activo está disperso uniformemente a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición sólida de preformulación sólida 10 se subdivide en presentaciones de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene de 0.1 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra forma para proporcionar una presentación en dosis que permita la ventaja de la acción prolongada. Por 15 ejemplo, el comprimido o la píldora pueden incluir un componente interno de dosificación y uno externo de dosificación, siendo este último en la forma de un envoltorio sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse por medio de una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en la liberación. Puede emplearse una variedad de material 20 para dichas capas entéricas o recubrimientos, como materiales que incluyan un número de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, idóneamente jarabes aromatizados, suspensiones acuosas o de aceite y 25 emulsiones aromatizadas con aceites alimenticios aceites de semilla de algodón, aceite de sésamo, de coco, de cacahuete y también elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes idóneos de dispersión o suspensión para las suspensiones acuosas incluyen oleorresinas naturales y sintéticas como tragacanto, acacia, alginato, dextran, carboximetilocelulosa de sodio, metilocelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. 30
El método para tratar los desórdenes del sistema nervioso central descrito en la presente invención también puede llevarse a cabo utilizando una composición farmacéutica que incluya cualquiera de los compuestos que aquí se definen y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, preferentemente aproximadamente de 50 a 500 mg, 35 del compuesto y puede constituirse en una forma idónea para el modo de administración
seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizadores, dulcificantes, conservantes, colorantes, y recubrimientos. Las composiciones idóneas para la administración oral incluyen formas sólidas, como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (cada una incluye fórmulas de liberación 5 inmediata, programada y sostenidas), presentación en gránulos y polvos y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones áridas. Las presentaciones útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, uno o más compuestos de la presente invención puede 10 administrase en una dosis única diaria o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse intranasalmente a través del uso tópico de vehículos intranasales idóneos, o vía parches transdérmicos para la piel, muy conocidos por los expertos en la materia. Para que se administre en la forma de un sistema de liberación 15 transdérmica, la administración de la dosis, por supuesto, será continua en lugar de intermitente a través del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacéutico activo puede combinarse con un portador inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se 20 desee o sea necesario, los aglutinantes idóneos, lubricantes, agentes desintegradores y colorantes también pueden incorporarse a la mezcla. Los aglutinantes incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, dulcificadotes de maíz, oleorresinas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico 25 y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, meticelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El líquido se forma en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados como las oleorresinas (gomas) sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral se desea suspensiones 30 estériles y soluciones. Las preparaciones isotónicas que normalmente contienen conservantes idóneos se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de liberación de liposomas, como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir 35 de una variedad de fosfolípidos, como colesterol, esteariloamina o fofatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse por el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas compuestas. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármacos. Dichos polímeros pueden incluir polivinilopirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacriloamidefenol, 5 polihidroxi-etilaspartamidefenol, o polietilo eneoxidepoliloisina sustituido con residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para la obtención de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido butírico polihidroxi, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacriloatos y copolímeros de bloque 10 antipático o cruzados de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes establecidos en la materia cuando se requiera el tratamiento de los desórdenes del sistema nervioso central.
La dosis diaria de los productos puede variar sobre una amplia gama a partir de 0.01 15 a 1.000 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en la forma de comprimidos que contienen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosis de aproximadamente 20 0.01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, la horquilla es de aproximadamente de 0.5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente, de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día. 25
Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente las dosis óptimas a administrar y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance del estado de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que está siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán 30 en la necesidad de ajustar las dosis.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse según el proceso general indicado en el Esquema 1.
35
Esquema 1
En consecuencia, un compuesto de la fórmula sustituido adecuadamente (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, actúa con un compuesto de fórmula sustituido adecuadamente (XI), un compuesto conocido o un 5 compuesto preparado por métodos conocidos en presencia de un agente reductor como NaBH(OAc)3, y similares, en un solvente orgánico como diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo, y similares; o en presencia de un agente reductor como NaBH3 CN, NaBH4, y similares, en un solvente orgánico como metanol, acetonitrilo, y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XII). 10
El compuesto de la fórmula (XII) actúa con gas hidrógeno en presencia de un catalizador como Pd sobre carbono (Pd/C) y similares, en un solvente prótico como metanol, etanol y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XIII). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XII) actúa con un agente reductor como cloruro estañoso y similares, en un solvente orgánico como metanol, etanol, acetato de etilo, THF y 15 similares o en ácido como HCI concentrado y similares; o con un agente reductor como zinc, en presencia de una fuente ácida como cloruro de amonio, cloruro de calcio, HBr, y similares en un solvente orgánico como metanol, etanol, acetato de etilo, y similares o en una mezcla de solvente orgánico y agua como un co-solvente, o en ácido acuoso como ácido acético y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XIII). 20
El compuesto de la fórmula (XIII) actúa con bromuro de cianógeno y similares, en un solvente orgánico como metanol, etanol, tolueno, y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (la). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XIII) actúa con 2-metil-2-tiopseudourea en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similar, en solventes orgánicos como butanol y similares para producir el 25 correspondiente compuesto de la fórmula (la).
El experto en la materia reconocerá que los compuestos de la fórmula (I) en donde la amina se une en la 2-posición de la estructura central se sustituye con metil-carbonilo puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (la) anterior por reacción con un anhídrido o cloroformato sustituido idóneamente en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina, DMAP y similares, en un solvente orgánico como DCM, 5 cloroformo, THF y similares.
El experto en la técnica reconocerá además que los compuestos de la fórmula (I) en donde la amina ligada en la 2-posición de la estructura del núcleo se sustituye con hidroxi o metoxi puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (la) mediante reacción del compuesto de fórmula (XIII) con un reactivo como disulfido de carbono, 1,1'-10 tiocarbonilodiimidazol, tiofosgeno, y similares, en presencia de una base como NaOH, KOH, DIPEA, y similares, en un solvente orgánico como metanol, etanol, acetonitrilo, DMF, y similares o en una mezcla de un solvente orgánico y agua, para convertir el grupo de amina de la 2-posición en el compuesto de la fórmula (XIII) a la correspondiente tiourea. La tiourea reacciona entonces con un agente de metilo como yoduro de metilo, sulfuro de dimetilo, y 15 similares, en presencia de una base como NaOH, NaH, DMAP, y similares, en un solvente orgánico como DMF, acetona, THF, éter de dietilo y similares para convertir la tiourea al correspondiente compuesto de tiometilo. El compuesto de tiometilo reacciona con N-hidroxilamina o N-metoxiamina, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico como DMF, acetonitrilo, THF, metanol y similares, 20 opcionalmente en presencia de un reactivo tiofílico como HgCI2, AgOAc y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidroxi o metoxi.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R0 es metilo o trifluorometilo pueden prepararse según el proceso destacado en el Esquema 1 anterior sustituyendo un compuesto sustituido idóneamente de la fórmula (XIV) 25
para el compuesto de la fórmula (X).
Los compuestos de la fórmula (I) en donde Q1 es –NH-C(O) pueden prepararse alternativamente según los procesos destacados en el Esquema 2.
Esquema 2 5
En consecuencia, un compuesto de fórmula (XV) sustituido idóneamente, en donde Pg1 es un grupo idóneo protector de nitrógeno como Cbz, BOC y similares, preferentemente BOC, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos (por ejemplo, mediante reacción del compuesto de la fórmula (X), tal y como se define 10 anteriormente, con un compuesto de la fórmula NH2 -A1-NHPg1 y luego reduciendo el grupo nitro a la amina correspondiente) reacciona con bromuro de cianógeno en un solvente orgánico como metanol, etanol, tolueno y similar, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XVI). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XV) reacciona con 2-metil-2-tiopsuedourea, en presencia de un ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y 15 similares, en un solvente orgánico como etanol, butanol, xiloeno, o dioxano, o en un solvente acuoso como agua para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVI).
El compuesto de fórmula (XVI) se desprotege según los métodos conocidos para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XVII). Por ejemplo, en donde Pg1 es BOC, el compuesto de fórmula (XVI) se desprotege mediante reacción con un ácido como 20 TFA, HCI, ácido fórmico y similar; en donde Pg1 es Cbz, el compuesto de la fórmula (XVI) se desprotege por reacción con una fuente de hidrógeno como H2(g) en presencia de un
catalizador. (Ver por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; or T.W. Grene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999)
El compuesto de la fórmula (XVII) actúa con un cloruro ácido sustituido idóneamente, un compuesto de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto 5 preparado por métodos conocidos, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico como dioxano, DCM, cloroformo y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (lb).
Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de la fórmula (I) en donde Q es -NH-C(S)-NH pueden prepararse de manera similar según el proceso 10 destacado en el Esquema 2 anterior, mediante reacción del compuesto de la fórmula (XVII) con un isotiocianato sustituido idóneamente, un compuesto de la fórmula R2-NCS, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en un solvente orgánico como dioxano, diclorometano, cloroformo y similares.
Los expertos en la materia reconocerán además que los compuestos de la fórmula 15 (I) en donde Q es -NH-C(O)-NH pueden prepararse de manera similar según el proceso destacado en el Esquema 2 anterior, mediante reacción del compuesto de la fórmula (XVII) con un isocianato sustituido idóneamente, un compuesto de la fórmula R2-NCO, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en un solvente orgánico como dioxane, cloroformo, y similares. 20
Los expertos en la materia reconocerán además que los compuestos de la fórmula (I) en donde Q es -NH-C(O)-O- puede prepararse de manera similar según el proceso destacado en el Esquema 2 anterior, mediante reacción del compuesto de la fórmula (XVII) con un cloroformato sustituido idóneamente, un compuesto de la fórmula R2-O-C(O)-CI, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de 25 una base como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico como dioxano, DCM, cloroformo y similares.
Los expertos en la materia reconocerán además que los compuestos de la fórmula (I) en donde Q es -NH-SO2- pueden prepararse de manera similar según el proceso destacado en el Esquema 2 anterior, mediante reacción del compuesto de la fórmula (XVII) 30 con un cloruro de sulfonilo sustituido adecuadamente, un compuesto de la fórmula R2-SO2-Cl, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina y similares en un solvente orgánico como dioxano, DCM, cloroformo, y similares.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde Q1 es -NH- y en donde R2 se selecciona 35 del grupo formado por alquilo C1-8, cicloalquil-alquilo C1-4 -, aralquilo C1-4, carbociclil- alquilo
C1-4 - parcialmente insaturado, heteroaril- alquilo C1-4 - y heterocicloalquil- alquilo C1-4 - pueden prepararse alternativamente según el proceso destacado en el Esquema 3.
Esquema 3 5
En consecuencia, un compuesto de fórmula (XVII) sustituido adecuadamente actúa con un alheído sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XIX), en donde R2a es alquilo C1-7, cicloalquil-alquilo C0-3-, aralquilo C0-3, carbociclil-alquilo C0-3- parcialmente insaturado, heteroaril-alquilo C0-3 - o heterocicloalquil-alquilo C0-3-, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos en presencia de un agente reductor como 10 NaBH(OAc)3, y similares en un solvente aprótico como DCM, DCE, THF, y similares; o en presencia de un actor reductor como NaCNBH3, y similares, en un solvente orgánico como metanol, etanol, THF, acetonitrilo, y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (Id).
Los expertos en la materia reconocerán que en donde R2 se selecciona a partir del 15 grupo formado por -CH(alquilo C1-4)-(alquilo C1-4), cicloalquil-CH(alquilo C1-4)-, aril-CH(alquilo C1-4)-, carbociclil-CH(alquilo C1-3)- parcialmente insaturado, heteroaril-CH(alquilo C1-4)- y heterocicloalquil-CH(alquilo C1-4)-, el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse según los procesos destacados en el Esquema 4.
20
Esquema 4
En consecuencia, un compuesto de fórmula (XVII) sustituido idóneamente actúa con una cetona sustituida adecuadamente, un compuesto de fórmula (XX), en donde R2b se selecciona de (alquilo C1-3), cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, 25
heteroarilo o heterocicloalquilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos en presencia de un agente reductor como NaBH(OAc)3, y similares en un solvente aprótico como DCM, DCE, THF, y similares; o en presencia de un agente reductor como NaCNBH3, y similares, en un solvente orgánico como metanol, etanol, THF, acetonitrilo, y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (Id). 5
Los expertos en la materia reconocerán además que los compuestos de la fórmula (I) en donde Q1 es NH y R2 se selecciona a partir del grupo formado por cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado y heterocicloalquilo pueden prepararse de manera similar según el proceso indicado en el Esquema 4 anterior, sustituyendo una cetona sustituida adecuadamente (es decir, una cetona de cicloalquilo como ciclohexona; una 10 cetona de carbociclilo parcialmente insaturada o una cetona de heterocicloalquilo) para el compuesto de la fórmula (XX).
Los compuestos de la fórmula (X) son compuestos conocidos o compuestos que pueden preparase según los métodos conocidos. Los Esquemas 8-12 de más abajo destacan los procesos para la preparación de los compuestos representativos de la fórmula 15 (X).
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es -O- y R3 es, por ejemplo, arilo o heteroarilo, puede prepararse según cualquiera de los procesos destacados en el Esquema 8.
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Esquema 8
En consecuencia, un compuesto de fórmula (XXXV) adecuadamente sustituido, un compuesto o compuesto conocido preparado por métodos conocidos, en donde el anillo de fenilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres grupos R10 y en donde la F se une al 25
carbono del anillo del fenilo al cual debe unirse el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto deseado de la fórmula (I) actúa con un compuesto de fórmula (XXXVI) idóneamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos en presencia de una base K2CO3, Cs2CO3 y similares, en un solvente orgánico como DMF, DMA y similares, preferentemente DMF, a una temperatura elevada en la horquilla de aproximadamente de 5 25°C a aproximadamente 150°C, preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, opcionalmente en presencia de irradiación de microondas para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII).
El compuesto de la fórmula (XXXVII) actúa con una fuente de formilo electrofílico 10 como acetal dimetilo DMF, acetal dietilo DMF y similares, en un solvente orgánico como DMF, DMA, y similares, preferentemente DMF; o con tripiperidinometano puro, preferentemente en vacío; o con terc-butoxi-bis(dimetilo)aminometano puro, a una temperatura elevada en la horquilla de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla a partir de aproximadamente 15 130ºC a aproximadamente 140°C, seguida por la reacción con NalO4, y similares, en un solvente orgánico como THF, DME y similares, en presencia de agua como un co-solvente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xa).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXXVIII) en donde J es F, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en donde el anillo de 20 fenilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres grupos R10 y en donde la F se une al carbono del anillo de fenilo al cual se une el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto deseado de la fórmula (I); actúa con un compuesto de fórmula (XXXVI) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado en presencia de una base como K2CO3, Cs2CO3, y similares, en un solvente orgánico como DMF, DMA, y similares, a una 25 temperatura elevada en la horquilla de aproximadamente 100°C a aproximadamente 170°C, preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla de aproximadamente 140°C a aproximadamente 160°C, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (Xa).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXXVIII) sustituido adecuadamente en donde J es OH, un compuesto conocido preparado por métodos conocidos, en donde el 30 anillo de fenilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres grupos R10 y en donde el OH está unido al carbono del anillo de fenilo al cual el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto deseado de la fórmula (I) va a unirse; actúa con un compuesto de fórmula (XXXVI) idóneamente sustituido en condiciones de Mitsonobu por ejemplo, en presencia de un reactivo de fosfina como trifenilofosfina, tributilofosfina, y similares y en presencia de un dicarboxiloato de 35 acetiloeno como DEAD, DIAD y similar, en un solvente orgánico como THF, DMF y similar,
para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xa). Preferentemente, las condiciones Mitsonobu se aplican a la preparación de compuestos de la fórmula (Xa) en donde R3 es alquilo C1-4.
Aún alternativamente, un compuesto de fórmula (XXXVIII) sustituido idóneamente, en donde J es Cl o F, un compuesto conocido preparado por métodos conocidos, en donde 5 el anillo de fenilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres grupos R10 y en donde Cl o F está unido al carbono del anillo de fenilo al cual el grupo -(L1)b-R3 en el compuesto deseado de la fórmula (I) va a unirse; actúa con CH(OCH3)3 en presencia de un catalizador ácido como p-TsOH, NH4CI, AICI3, y similares, en un solvente orgánico como metanol, THF, y similares, a una temperatura elevada, preferentemente una temperatura de reflujo, para 10 producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XXXIX).
El compuesto de la fórmula (XXXIX) actúa con un compuesto de fórmula (XXVI) idóneamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base como K2CO3, Cs2CO3 y similares, en un solvente orgánico como DMF, DMA y similares, a una temperatura elevada en la horquilla de 15 aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XXXX).
El compuesto de fórmula (XXXX) se hidroliza mediante reacción con un ácido como HCI, H2SO4, ácido trifluoroacético y similares, en un solvente orgánico como THF, DCM, 20 éter de dietilo y similares, en presencia de agua, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xa).
Los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es -S- pueden prepararse de manera similar según los procesos descritos anteriormente mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXXVIII) en donde J es F, sustituyendo un compuesto 25 adecuadamente sustituido de la fórmula R3-SH (es decir, sustituyendo el compuesto de la fórmula R3-SH para el compuesto de la fórmula (XXXVI)). El compuesto resultante puede ser opcional, oxidizado selectivamente para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (X) en donde la –S- se oxidiza a –SO- y /o –SO2-.
Los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es -NRN- pueden prepararse de 30 manera similar según el proceso indicado en el Esquema 7 anterior, mediante reacción de un compuesto de la fórmula (XXXVIII) en donde J es Br con un compuesto sustituido adecuadamente de la fórmula R3-NHRN, en presencia de un catalizador o mezcla derivada, tal como una mezcla 1:3 de Pd2(dba)3 y dppf y similares, en un solvente orgánico como DMF, DME, tolueno y similares, o un catalizador como Pd2(dba)3 o Pd(dppf)CI2 en presencia 35 o una base como Cs2CO3, NaOC(CH3)3, y similares, en un solvente orgánico como tolueno y
similares, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (X) en donde (L1)b es –NRN-. Los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es -C(O)- pueden prepararse según los procesos presentados en la Patente Europea Número EP 0 371 564 B1; Katritzky, A.R., Chassaing, C., Toader, D. and Gill, K., J. Chem. Research. (S), 1999, pp 504-505; Katritzky, A.R., Lang, H., Wang, 2., Zhang, Z. and Song, H., J. Org. Chem., 60, 1990, pp 7619-7624; 5 y/o Vetelino, M.G. and Coe, J.W., Tetrahedron Lett., 35(2), 1994, pp 219-22; con modificación, según fueran necesarias las aclaraciones para las expertos en la materia.
Los compuestos en la fórmula (X) en donde (L1)b es -C(S)- pueden prepararse mediante reacción del correspondiente compuesto de fórmula (X) en donde (L1)b es -C(O)-con un reactivo tiaonador seleccionado adecuadamente como P2S5, el reactivo de 10 Lawesson's y similares, en un solvente orgánico como tolueno, benceno, xiloeno, y similares, a una temperatura elevada en el tramo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 150°C, preferentemente, a una temperatura elevada en el tramo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C.
Los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es – alquenilo C2-4 - puede 15 prepararse mediante reacción del compuesto de fórmula (XXXVIII) en donde J es Br o I con un stannane idóneamente sustituido o un boronato idóneamente sustituido, en presencia de un catalizador como Pd(PPh3)4, y similares, según los métodos conocidos (por ejemplo, como se muestra en Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576,147) 20
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es –alquelino C2-4- pueden prepararse según el proceso indicado en el Esquema 9.
Esquema 9 25
En consecuencia, un compuesto idóneamente sustituido de la fórmula (XXXVIIIa), un compuesto de la fórmula (XXXVIII) en donde J es Br, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto o fórmula sustituido adecuadamente (XXXXI), donde R3 es como se define anteriormente, preferentemente, en donde R3 es arilo o alquilo, un compuesto conocido o un compuesto 30 preparado por métodos conocidos (por ejemplo, como los mostrados en Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576,147), en presencia de un catalizador como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, y similares, en presencia de una
base como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, y similares, en una mezcla de solvente orgánico como tolueno, DME, THF, MeOH, y similares, un solvente prótico como agua y similares, a una temperatura elevada en el tramo a partir de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C, preferentemente, a una temperatura elevada en el tramo a partir de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, opcionalmente en presencia de 5 una irradiación de microondas, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (Xb).
Los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es – alquilo C2-4 - pueden prepararse hidrogenando el correspondiente compuesto de fórmula (X) en donde (L1)b es -(C2-4alquenilo)-. 10
Los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es -CH2- o -CH(OH)- puede prepararse según los métodos conocidos, por ejemplo, reduciendo el correspondiente compuesto de fórmula (X) en donde (L1)b es -C(O)- con un agente reductor seleccionado idóneamente, según los métodos conocidos.
Compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es -CH(OH) puede prepararse 15 alternativamente según los procesos destacados en el Esquema 10.
Esquema 10
En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de la fórmula (XXXXII), 20 un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos actúa con un agente reductor seleccionado adecuadamente como borohidruro de sodio y similares, en un solvente orgánico como metanol, isopropanol y similares, a una temperatura en un tramo a partir de una temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente, para producir el correspondiente compuesto de 25 fórmula (XXXXIII).
El compuesto de fórmula (XXXXIII) se hidroliza mediante reacción con un ácido adecuadamente seleccionado como HCI, H2SO4, ácido trifluoroacético y similares, en un solvente orgánico como THF, DCM, éter de dietilo y similares, en presencia de agua, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xc). 30
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b es -(alquilo C2-4 sustituido con hidroxi)- pueden prepararse según el proceso destacado en el Esquema 11.
5
Esquema 11
En consecuencia, un compuesto de fórmula (XXXXIV) adecuadamente seleccionado, en donde G se selecciona a partir de cloro, bromo o yodo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos actúa con un éter de boronato de vinilo adecuadamente sustituido, un compuesto de la fórmula (XXXXV) en donde RZ se 10 selecciona a partir de arilo o heteroarilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos (por ejemplo como se muestra en Lhermitte, F.; Carboni, B. SYNLETT 1996, 377; Matsubara, S.; Otake, Y.; Hashimoto, Y.; Utimoto, K. Chem. Lett. 1999, 747; Takai, K.; Shinomiya, N.; Kaihara, H.; Yoshida, N.; Moriwake, T. SYNLETT 1995, 963; Deloux, L.; Srebnik, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 6871), en presencia de un catalizador 15 como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)CI2, y similares, (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576,147), en presencia de una base como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 y similares, en una mezcla de un solvente orgánico como tolueno, DME, THF, MeOH, y similares y un solvente prótico como agua, a una temperatura elevada en la horquilla a partir de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C, 20 preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla a partir de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, opcionalmente en presencia de radiación de microondas para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XXXXVI).
El compuesto de la fórmula (XXXXVI) actúa con un agente oxidante adecuadamente seleccionado como OXONE® y similares, (Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M.-K. 25
Org. Synth. 2000, 78,225) en presencia de un catalizador como tetrahidrotiopiran-4-ona y similares, en presencia de una base como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 y similares, en una mezcla de solvente orgánico como MeCN, THF, y similares y un solvente prótico como agua para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XXXXVII).
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XXXXVI) reacciona con un agente 5 oxidizante como MCPBA, (Jung, M. E.; Lam, P. Y.-S.; Mansuri, M. M.; Speltz, L. M. J. Org. Chem. 1985, 50,1087), peróxido de hidrógeno y similares, en presencia de una base como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 y similares, en un solvente orgánico como DCM, DCE y similares, a una temperatura en una horquilla a partir aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferentemente, a aproximadamente temperatura ambiente para 10 producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XXXXVII).
El compuesto de la fórmula (XXXXVII) reacciona con un ácido prótico como ácido p-toluenosulfónico, ácido metasulfónico y similares, (Bakke, J. M.; Lorentzen, G. B. Acta Chem. Scand. B 1974, 28, 650) en un solvente orgánico como benceno, tolueno y similares, a una temperatura elevada en el tramo de aproximadamente de 80°C a aproximadamente 15 150°C, preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XXXXVIII).
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XXXXVII) actúa con un ácido Lewis como BF3Et2O y similar, (Baumgarth, M.; Beier, N.; Gericke, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 20 3736) en un solvente orgánico como DCM, éter de dietilo, y similar a una temperatura elevada en el tramo a partir de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C, preferentemente, a una temperatura elevada de 40°C a aproximadamente 60°C para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XXXXVIII).
El compuesto de la fórmula (XXXXVIII) actúa con un agente reductor 25 adecuadamente seleccionado, como borohidruro sódico y similares, en un solvente orgánico como MeOH, isopropanol y similares, a una temperatura en la horquilla a partir de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente, a partir de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (Xd). Los expertos en la materia reconocerán que en la reacción 30 del compuesto de la fórmula (XXXXVIII) con un agente reductor seleccionado adecuadamente, el aldehído en el compuesto de la fórmula (XXXXVIII) se protege preferentemente para evitar la reducción al correspondiente alcohol.
Los compuestos de la fórmula (X) en donde (L1)b está ausente (es decir, b es 0)- pueden prepararse según el proceso destacado en el Esquema 12. 35
Esquema 12
En consecuencia, un compuesto de fórmula (XXXVIIIa), sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXXVIII) en donde J es Br, un conocido compuesto o un 5 compuesto preparado por métodos conocidos (por ejemplo, 4-bromo-2-nitro-benzaldehído que puede preparase como se mostró en Jung, M.E. and Dansereau, S.M.K., Heterocycles. Vol. 39,1994, p. 767; o 5-bromo-2-nitro-benzaldehído, que puede prepararse como se mostró en Hu, Y.-Z., Zhang, G., y Thummel, R.P., Org Lett., Vol. 5, 2003, p. 2251) actúa con un compuesto de la fórmula (XXXXIX) adecuadamente sustituido, en donde R3 es arilo o 10 heteroarilo, un conocido compuesto o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)CI2) y similares, en presencia de una base como Na2CO3, K2CO3) NaHCO3) y similares, en una mezcla de un solvente orgánico como tolueno, DME, THF, MeOH, y similares, un solvente prótico como agua y similares, a una temperatura elevada en la horquilla a partir de aproximadamente de 60°C a 15 aproximadamente 150°C, preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla a partir de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, opcionalmente en presencia de irradiación de microondas, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xe).
Los compuestos de la fórmula (XI) son compuestos conocidos o compuestos que pueden preparase según los métodos conocidos. Los Esquemas 13-17 de más abajo 20 destacan los procesos para la preparación de los compuestos representativos de la fórmula (XI).
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (XI) en donde Q1 es -C(O)-NRA- pueden prepararse alternativamente según los procesos destacados en el Esquema 13.
Esquema 13
En consecuencia, el compuesto de la fórmula (D) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos actúa con un compuesto de fórmula (DI) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto 5 preparado por métodos conocidos, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico como dioxano, DCM, cloroformo y similares, en un solvente orgánico para producir THF, DCM, cloroformo y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (DII).
El compuesto de fórmula (Dll) reacciona con NaCN, en un solvente orgánico como 10 DMSO, DMF, NMP y similar, a una temperatura elevada en la horquilla a partir de 50 a aproximadamente 160°C, preferentemente, a una temperatura elevada en la horquilla a partir de 80 a aproximadamente 125°C, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (DIV).
El compuesto de la fórmula (DIV) se reduce según métodos conocidos, por ejemplo 15 reaccionando con gas hidrógeno en presencia de Raney nickel o rodio, en un solvente orgánico como metanol, etanol, agua y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (Xla).
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (DIll) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, actúa con un 20 compuesto de fórmula (DI) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un reactivo acoplador al péptido como HATU, HOBT, DIPCDI, HBTU y similares, en presencia de una base como TEA, DIPEA,
piridina y similares, en un solvente orgánico como THF, DMF y similares, solvente orgánico para producir THF, DCM, cloroformo y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (DIV).
El compuesto de la fórmula (DIV) se reduce en consecuencia a métodos conocidos, por ejemplo reaccionando con gas H2 en presencia de nickel Raney o rodio, en un solvente 5 orgánico como metanol, etanol, agua y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (Xla).
De forma alternativa además, un compuesto de la fórmula (DV) adecuadamente sustituido (DV), en donde Pg1 es un grupo adecuado protector de nitrógeno como Cbz, BOC, y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, 10 actúa con un compuesto de la fórmula (DI) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un reactivo acoplador de péptido como HATU, HOBT, DIPCDI, HBTU y similares, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina y similar, en un solvente orgánico como THF, DMF, y similares, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (DVI). 15
El compuesto de la fórmula (DVI) se desprotege según los métodos conocidos, por ejemplo mediante hidrogenólisis (en donde PG1 es Cbz) o escisión del ácido (en donde PG1 es BOC), para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xla).
Los expertos en la materia reconocerán que para los compuestos de la fórmula (XI) en donde Q1 es -C(O)-NRA- y en donde el grupo A1 (es decir, el grupo -(alquilo C1-4)-) se 20 sustituye como se define aquí, puede prepararse de manera similar según los procesos destacados en el Esquema 12.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (XI) en donde el -(alquilo C1-4)- (el grupo A1) se sustituye en el átomo de carbono unido directamente al núcleo del compuesto deseado de la fórmula (I) puede prepararse sustituyendo un compuesto sustituido 25 adecuadamente de la fórmula (DVII)
en donde RX es el sustituyente en el grupo A1 como aquí se define para el compuesto de la fórmula (DV) anterior.
De manera similar, los compuestos de la fórmula (XI) en donde los átomos de 30 carbono alternos del grupo A1 se sustituyen pueden preparase de manera similar seleccionado y sustituyendo reactivos de inicio sustituidos adecuadamente para el compuesto de la fórmula (D), (DIll) o (DV).
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XI) en donde Q1 es -C(O)-NRA- y el grupo A1 (es decir, el grupo -( alquilo C1-4)-) se sustituye en el átomo de carbono unido directamente al átomo de nitrógeno en el núcleo del compuesto deseado de la fórmula (I) puede prepararse según el proceso indicado en el Esquema 14.
5
Esquema 14
En consecuencia, un compuesto de la fórmula (DVIII) adecuadamente sustituido o compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos (por ejemplo, 10 activando dihidro-furan-2,5-diona o dihidro-piran-2,6-diona con un compuesto de la fórmula RX-MgCI o RX-MgBr, opcionalmente en presencia de un catalizador como Cul, en un solvente orgánico como THF) actúa con un compuesto de fórmula (DI) adecuadamente sustituido preparado por métodos conocidos, en presencia de un reactivo acoplador de péptidos como HATU, HOBT, DIPCDI, HBT, y similar, en presencia de una base como TEA, 15 DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico como THF, DMF y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (DIX).
El compuesto de fórmula (DIX) se sustituye entonces por el compuesto de la fórmula (XI) y además reacciona según los procesos descritos anteriormente para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I). 20
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (XI) en donde Q1 es -NRA- pueden prepararse por métodos alternativos, por ejemplo, según los procesos destacados en el Esquema 15.
Esquema 15 25
En consecuencia, el compuesto de la fórmula (DX) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos actúa con un
compuesto de fórmula (DI) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico como THF, DCM y similares para producir el compuesto de la fórmula correspondiente (DXI).
El compuesto de la fórmula (DXI) actúa con N2H4 y similares, en un solvente 5 orgánico como etanol, DMF y similares para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XIc).
Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de la fórmula (XI) en donde Q1 es -NRA-C(O)- pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de la fórmula (DXI) en donde -A1- Q1-H es -(alquilo C2-4 -NRAH, por reacción con un cloruro ácido 10 adecuadamente sustituido de la fórmula R2-C(O)CI, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina, y similares, preferentemente, la base está presente en una cantidad igual a aproximadamente un equivalente en un solvente orgánico como dioxane, DCM, THF y similares.
Los expertos en la materia reconocerán además que los compuestos de la fórmula 15 (XI) en donde -Q1-R2 se selecciona a partir de -NRA-R2, -NRA-C(O)-R2 o -NRA-C(O)-R2 y en donde el grupo A1 se sustituye opcionalmente, puede prepararse de manera similar según los procesos destacados en el Esquema 15 anterior, seleccionado y sustituyendo reactivos de inicio sustituidos adecuadamente.
De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (XI) en donde Q1-R2 es -NRA-20 R2 y en donde el grupo A1 se sustituye opcionalmente pueden prepararse de manera similar según los procesos destacados en el Esquema 16.
Esquema 16 25
En consecuencia, un compuesto de la fórmula (DXII) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, actúa con NH(CH3)(OCH3), en presencia de un agente acoplador como (CH3)3AI (para los compuestos de la fórmula (DXII) en donde W es alquilo C1-4), o un agente acoplador como DCC, EDC y similares, en un solvente orgánico como DCM, DMF y similares para producir el 30
correspondiente compuesto de fórmula (DXIII).
El compuesto de fórmula (DXIII) actúa con un compuesto de fórmula (DXIV) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en un solvente orgánico como THF, éter de dietilo y similares para producir el correspondiente compuesto de fórmula (DXV). 5
El compuesto de la fórmula (DXV) actúa con NH4OAc, NH4CI y similares, en presencia de una agente reductor como NaBH3CN y similares, en un solvente orgánico como metanol, etanol y similares, o actúa con NH4O2CCF3, NH4OAc, y similares, en presencia de un agente reductor como NaBH(OAc)3, y similares, en un solvente orgánico como DCE, THF, acetonitrilo, y similares; para producir el correspondiente compuesto de 10 fórmula (DXVI).
El compuesto de la fórmula (DXVI) actúa entonces según el proceso que aquí se presenta (por Ejemplo como en el Esquema 1) y se desprotege para producir el compuesto deseado y correspondiente.
Los expertos en la materia reconocerán que el compuesto de la fórmula (Xld) puede 15 ser además, actuar opcionalmente según los métodos conocidos (por ejemplo mediante reacción con un compuesto de la fórmula sustituido adecuadamente) para sustituir además la amina desprotegida como se desee.
Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de la fórmula (XI) en donde -Q1-R2 es -NH-C(O)- R2 y en donde el grupo A1 se sustituye opcionalmente puede 20 prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (DXV) según el proceso destacado en el Esquema 17.
Esquema 17 25
En consecuencia, el compuesto de fórmula (DXV) sustituido adecuadamente se desprotege según los métodos conocidos, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (DXVII).
El compuesto de la fórmula (DXVII) actúa con un cloruro ácido sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (DXVIII), un compuesto conocido o un 30
compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico como dioxano, DCM, THF y similares para producir el correspondiente compuesto de fórmula (DXIX).
El compuesto de la fórmula (DXIX) actúa con NH4OAc, NH4CI, y similares, en presencia de un agente reductor como NaBH3CN, y similares, en solvente orgánico como 5 metanol, etanol, y similares; o actúa con NH4O2CCF3, NH4OAc, y similares, en presencia de una agente reductor como NaBH(OAc)3, y similares, en solvente orgánico como DCE, THF, acetonitrilo, y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula.
Los expertos en la materia reconocerán además que los compuestos de la fórmula (XI) en donde -A1-Q1-R2 es -(alquilo C2-4)-NH-C(O)-OR2, compuestos de la fórmula (XI) en 10 donde -A1-Q1-R2 es -(alquilo C2-4) -NH-C(S)-NH-R2 y los compuestos de la fórmula (XI) en donde -A1-Q1-R2 es -(alquilo C2-4)-NH-C(O)-NH-R2 pueden prepararse de manera similar según los métodos conocidos, modificando los procesos descritos en el Esquema 2.
Los expertos en la materia reconocerán además que los compuestos de la fórmula (XI) en donde Q1 es diferente a los grupos sustituyentes ejemplificados específicamente 15 anteriormente, por ejemplo, en donde Q1 se selecciona a partir de -O-, -S-, -OC(O)-, -NRA-SO-, -NRA-SO2-, -SO-NRA-, -SO2-NRA-OC(O)-NRA-, -NRA-SO2-O-,-O-SO2NRA- o -NRA-SO2-NRB-, puede prepararse de manera similar según los métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (XI) en donde el grupo A1 se sustituye en el átomo de carbono más cercano a la estructura del número y en donde se desea un enantiómero 20 individual (o donde se desea un exceso enantiomérico de enantiómeros individuales) puede prepararse alternativamente por medio de separación quiral de la correspondiente mezcla racémica.
Los compuestos de la fórmula (XI) en donde el grupo A1 se sustituye en el átomo de carbono más cercano a la estructura del número se sustituyen y en donde se desea un 25 enantiómero individual (o donde se desea un exceso enantiomérico de enantiómeros individuales) pueden prepararse alternativamente según cualquiera de los procesos tal y como se presenta en Burk, M. J.; Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375; Smrcina, M.; Majer, P.; Majerová, E; Guerassina, T. A.; Eissenstat, M. A. Tetrahedron 1997, 53, 12867; y/o Hintermann, T.; Gademann, K.; Jaun, B. Sebach, D. Helv. Chim. Acta 30 1998, 81, 983
Los expertos en la materia reconocerán que los procesos descritos en los Esquemas 8-17 pueden modificarse.
Los siguientes Ejemplos se establecen para ayudar a entender la invención y no están concebidos y no deben interpretarse para limitar de ninguna forma la invención 35 establecida en las reivindicaciones adjuntas.
En los Ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis se enumeran por haber sido aislados como residuos. Se entenderá que para un experto en la materia, el término “residuo” no se limita al estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un sirope y similares.
Ejemplo 1 5
3-Amino-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
Una mezcla de 2-ciano-N-ciclohexil-N-metil-acetamida (3.96 g, 0.022 mol), un compuesto conocido, (que puede presentarse como se muestra en Osdene, Thomas S. et 10 al. Journal of Medicinal Chemistry (1967), 10(2), 165-7; Osdene, Thomas S.; Santilll, Arthur A. Patente EE.UU. 3138595) y Raney nickel (3 g) en NH3/MeOH (300 mL) fue hidrogenado a presión normal. Después de consumir 2 equivalentes de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó y el tolueno se añadió al residuo y luego se evaporó para producir un residuo. 15
Ejemplo 2
3-(5-Benzoil-2-nitro-benciloamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
Una mezcla de 5-benzoil-2-nitro-benzaldehído (10 g, 0.0390 mol), un compuesto 20 conocido (que puede prepararse como se muestra en la Patente Europea EP 371564) y 3-amino-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (7.5 g, 0.0410 mol) en 1,2-dicloroetano (250 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro (8.7 g, 0.0410 mol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió una solución saturada de NaHCO3 (200 mL). La capa orgánica se 25 separó, se secó y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluente: 99:1 CH2Cl2:MeOH). Se combinaron las fracciones más puras y luego el solvente se evaporó para producir un residuo.
Ejemplo 3
3-(2-Amino-5-benzoil-benciloamina)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
Una mezcla de 3-(5-benzoil-2-nitro-benciloamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (9 g, 0.02 mol), 10% paladio en carbono (2 g) y solución de tiofeno (2 mL) en MeOH (250 5 mL) se hidrogenaron hasta que se consumieron 3 equivalentes de hidrógeno. La mezcla de la reacción se filtró a través de Dicalito y el filtrado se concentró para producir un residuo.
Ejemplo 4
3-(2-Amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-
propionamida (Compuesto #1) 10
A una solución de 3-(2-amino-5-benzoil-benciloamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (3.94 g, 0.0100 mol) en metanol (200 mL) se añadió bromuro de cianógeno (1.16 g, 0.0110 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana y luego se calentó al reflujo durante 5h. El solvente se evaporó para producir un 15 residuo que se cristalizó a partir de EtOAc (100 mL). El precipitado resultante se filtró y se secó para producir un producto crudo que se recristalizó a partir de 2-propanol (50 mL) para producir el compuesto base, 3-(2-amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida.
mp198.1°C 20
Ejemplo 5
2-(Dimetoximetil)-1-nitro-4-fenoxi-benceno
Una mezcla de 4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitrobenceno (11.55 g, 0.0500 mol), fenol (4.70 g, 0.0500 mol) y carbonato de potasio (8.16 g, 0.0600 mol) en DMA (100 mL) se agitó a 150°C durante 6 h. Después del enfriado, la mezcla de la reacción se vertió en agua y se trató con éter de diisopropilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de KOH 5 10% acuosa, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando como eluente CH2Cl2: éter de petróleo (40:60, 60:40,100:0 gradiente). El producto que contenía fracciones se combinó y se evaporó para producir un residuo que se disolvió en CH2CI2 y se lavó con una solución de KOH 10% acuosa para eliminar el fenol remanente. El secado y la evaporación 10 produjeron un residuo.
Ejemplo 6
2-Nitro-5-fenoxi-benzaldehído
A una solución de 2-(dimetoximetil)-1-nitro-4-fenoxi-benceno (7.4 g, 0.0256 mol) en 15 THF (80 mL) se añadió HCI 12 N (10 mL) y agua (20 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió entonces el agua y la mezcla se extrajo con éter de diisopropilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución NaHCO3 10% acuosa y luego con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir un sólido amarillo. 20
Ejemplo 7
N-metil-3-(2-nitro-5-fenoxi-benciloamino)-N-fenil-propionamida
2-Nitro-5-fenoxi-benzaldehído (2.14 g, 0.00882 mol) se añadió a la solución de 3-amino-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (1.5 g, 0.00882 mol) en 100 mL of 1,2-dicloroetano 25
y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. El triacetoxiborohidruro sódico (2.87 g, 0.00882 mol) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se agitó durante 15 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1 g) adicional y la mezcla de la reacción se agitó durante otras 20h a temperatura ambiente. A la mezcla de la reacción se añadió una solución NaOH 10% acuosa (50mL) y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se 5 separó, se secó MgSO4, se filtró y se concentró para producir un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando como eluente 97:3 CH2CI2:MeOH. Los productos que contenían fracciones se combinaron y se evaporaron para producir un producto lateral (MW 638). El residuo además se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 97:3 CH2Cl2:MeOH. Los productos que contenían fracciones se 10 combinaron y se evaporaron para producir un residuo. Las fracciones que contenían productos impuros se combinaron y se evaporaron para producir un segundo residuo, que se purificó a través de cromatografía en gel de sílice para producir el producto deseado adicional.
Ejemplo 8 15
3-(2-Amino-5-fenoxi-benciloaminol-N-metil-N-fenil-propionamida
Una mezcla de N-metil-3-(2-nitro-5-fenoxi-benciloamina)-N-fenil-propionamida (2 g, 0.0049 mol), 10% paladio en carbono (1 g), y una solución de tiofeno (1 mL) en 150 mL de MeOH se hidrogenó hasta que se consumieron 3 equivalentes de hidrógeno. Se filtró la 20 mezcla de la reacción y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en un Biotage. Los productos que contenían fracciones se recogieron y se concentraron para producir un residuo.
Ejemplo 9
3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida 25 (Compuesto # 20)
Una solución de 3-(2-amino-5-fenoxi-benciloamino)-N-metil-N-fenil-propionamida (diamina) (1. 4 g, 0.0037 mol) y bromuro de cianógeno (0.58 g, 0.0055 mol) en 70 mL de etanol se sometió a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó para producir un residuo, que 30
se cristalizó a partir de EtOAc (100 mL). El precipitado resultante se disolvió en etanol y se agitó durante 3 h. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó para producir el producto base, puro 3-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida.
Ejemplo 10 5
(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-morfolin-4-il-fenil-acetonitrilo
NaH (0.975 mol) se lavó con hexano. Después de decantar el hexano, el NaH se agitó en DMF (1950 mL) a temperatura ambiente. Se añadió morfolin-4-il-fenil-acetonitril (0.70 mol) en DMF (300 mL) gota a gota bajo gas N2. La mezcla resultante se agitó a 10 temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño con hielo y 4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitrobenceno (0.86 mol) en DMF (150 mL) se añadió gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con éter de diisopropilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó para 15 producir un compuesto base como un sólido.
Ejemplo 11
(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona
Una solución del residuo preparado como en el Ejemplo 10 (0.7 mol) en ácido 20 acético al 70% (1500 mL) se agitó y se sometió al reflujo durante 30 min. La mezcla de la reacción ser vertió en hielo/agua y se extrajo con éter de diisopropilo. La capa orgánica se lavó con agua alcálica y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó a un residuo. Las capas acuosas que contenían el producto se extrajeron con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para producir un residuo. Los residuos anteriores 25 se purificaron en un filtro de cristal sobre gel de sílice (eluente: DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para producir el compuesto base como un sólido.
Ejemplo 12
5-Benzoil-2-nitrobenzaldehído
Una mezcla del sólido preparado como en el Ejemplo 11 (0.0659 mol) y 5N HCI (40 mL) en cloroformo (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. Después del enfriado, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se hizo alcalina añadiendo NH4OH 5 gota a gota. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter de diisopropilo/acetato de etilo (50 mL / 20 mL). El precipitado se filtró, se lavó con éter de diisopropilo/acetato de etilo y éter de diisopropilo y se secó al vacío a 50º C para producir el compuesto base como un sólido beige.
mp 96.7º C. 10
Nota: El compuesto base puede prepararse alternativamente según el procedimiento mostrado en EP 0371564 A2.
Ejemplo 13
2-amino-5-benzoilbenzaldehído 15
Una mezcla de 5-benzoil-2-nitrobenzaldehído (0.01 mol) en tolueno se hidrogenó a temperatura ambiente y presión normal con 5% Pd/C (2 g) como un catalizador en presencia de solución de tiofeno al 4%. Tras la toma de gas H2 (3 equiv.), el catalizador se 20 filtró y el filtrado se evaporó (baño de agua a 50°C). El residuo se disolvió en éter de dietilo (10 mL) y se cristalizó a temperatura ambiente. Los cristales se filtraron, se lavaron con una pequeña cantidad de éter de dietilo y éter de diisopropilo, luego se secaron (en vacío, 40º C) para producir el compuesto base como un sólido.
mp124.9°C 25
Ejemplo 14
Ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-5-benzoil-bencilamino)-etil]-amida
Una mezcla de 2-amino-5-benzoilbenzaldehído (0.007 mol) y ácido ciclohexanocarboxílico (2-amino-etil)-amida (0.007 mol) en metanol se hidrogenaron a 50°C con 10% Pd/C (0.5 g) como un catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 mL). Tras una toma de gas H2 (1 equiv.) el catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El 5 residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna Biotage) (eluente :CH2Cl2:gradiente de metanol). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 15
Ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)- 10
etil]-amida (Compuesto #7)
Una mezcla de ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-5-benzoil-benciloamino)-etil]-amida (0.0032 mol) en etanol (30 mL) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió bromina de cianógeno (0.0048 mol). La mezcla de la reacción se agitó y se sometió a reflujo 15 durante 2 horas, luego se enfrió y se agitó durante la noche a temperatura ambiente dando un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con éter de diisopropilo y se secó para producir el compuesto base como residuo.
Ejemplo 16
2-Nitro-5-fenoxi-benzaldehído 20
PASO A:
A una solución de 5-fluoro-2-nitro-tolueno (38.2 g, 0.25 mol) en 200 mL de DMF se añadió fenol (23.5 g, 0.25 mol) y K2CO3 (43.0 g, 0.31 mol) y la mezcla se calentó a 140º C por la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego la mayoría del DMF se 25 evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera y luego
se secó (K2CO3). La solución se filtró y el solvente se evaporó al vacío para producir un aceite marrón oscuro. El producto crudo se purificó por destilación de Kugelrohr y después de un pequeño forerun (80-90ºC), se recogió 4-fenoxi-2-nitrotolueno como un aceite amarillo viscoso (mp 120-130ºC) que cristalizó en la posición.
PASO B: 5
Una mezcla de 2-nitro-5-fenoxitolueno (57.3 g, 0.25 mol) preparada en el paso A anterior y un acetal de dimetil dimetiloformamida (43.1 mL, 0.324 mol) en DMF (259 mL) se calentó por la noche a 140º C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en THF (500 mL) y se transfirió a un matraz de 3L, 3 bocas, equipado con un agitador en la parte superior. La mezcla se diluyó con 500 mL de 10 agua y NalO4 (160 g, 0.75 mol) se añadió en porciones (exotermina ligera). La mezcla se agitó por la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron bien con EtOAc. El filtrado se lavó 3 veces con solución NaHCO3 acuosa saturada y luego se secó (MgSO4). La solución se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo fue cromatografiado (10-40% CH2Cl2:hexano) para producir 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído como 15 un sólido cristalino amarillo.
Ejemplo 17
2-Nitro-5-fenoxi-benzaldehído
Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrobenzaldehído (15.00 g, 0.089 mol), fenol (9.12 g, 20 0.098 mol), y K2CO3 (13.5 g, 0.089 mol) en 200 mL de DMF se calentó a 120°C durante 50 min. La mezcla de la reacción se enfrió y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió EtOAc (500 mL) y H2O (500 mL). Las capas se separaron y el extracto EtOAc se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice utilizando EtOAc-hexano al 20% como eluente. El producto que contenía fracciones se combinó y se concentró para producir un aceite 25 amarillo que se solidificó en la posición. Este material se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y hexano y la solución resultante se enfrió en un baño de acetona helada seca. La filtración produjo 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído como un sólido amarillo ligero. El filtrado se concentró al vacío para producir 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído adicional.
Ejemplo 18 30
Ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-etil]-amida (Compuesto #111)
PASO A
Una solución de 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (1.4 g, 5.8 mmol) y N-terc-butoxicarboniletilenodiamina (1.4 g, 8.75 mmol) en 60 mL de DCE se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (1.86 g, 8.75 mmol) y la 5 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templó con el añadido de NaOH 3N. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se concentró al vacío para producir un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (40% EtOAc/hexano) para producir un residuo.
MH+ = 388 10
PASO B:
Una solución del compuesto preparado en el Paso A anterior (2.0 g, 5.2 mmol) en 100 mL de EtOH se hidrogenó (40 psi) por la noche con Pd/C al 10%. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir un residuo.
PASO C 15
A una solución del residuo preparado en el Paso B anterior (0.44 g, 1.18 mmol) EtOH (15 mL) se añadió BrCN (0.13 g, 1.3 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó al reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por fase inversa HPLC para producir un sólido blanco. 20
MH+ = 383
PASO D
Una solución del sólido blanco preparado en el Paso C anterior (0.13 g 0.28 mmol) 10 mL de TFA se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó al vacío para producir un residuo. 25
PASO E
A una solución del residuo preparado en el Paso D anterior (0.088 g, 0.17 mmol) en 5 mL de dioxane se añadió TEA (0.14 g, 6.41 mmol) seguido por cloruro de ciclohexilocarbonilo (0.02 g 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y el producto se purificó por fase 30 inversa HPLC para producir el compuesto base, ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-etil]-amida como un sólido blanco.
MH+ = 393
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.15-1.64 (m, 10H), 2.04 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 6.88-7.41 (m, 8H), 7.87-7.90 (m, 3H).
Ejemplo 19
Ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il-2-ciclohexil-etil]-amida (compuesto #294) 5
PASO A
A una suspensión de N,O-dimetilohidroxilamina HCI (0.443 g, 4.5 mmol) en 100 mL of CH2CI2 enfriado a -10°C, se añadió una solución 1.2M de AI(CH3)3 en hexano (2.19 mL, 4.39 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó 10 durante 30 min. y luego volvió a enfriarse a 0º C. Luego se añadió una solución de éter de metiloglicina N-(terc-butoxicarbonilo) (0.23 g 1.46 mmol) en 2 mL de CH2CI2. Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. La reacción fue templó añadiendo KHSO4 1M (5 mL), y la capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con 15 salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La solución se filtró y el solvente se evaporó al vacío para producir un sólido blanco.
PASO B:
A una solución del sólido blanco preparado como en el Paso A (2.8 g, 12.8 mmol) en 50 mL del THF enfriado en un baño helado, se añadió una solución de 2.0M de cloruro de 20 magnesio de ciclohexilo en éter de dietilo (38.4 mL, 76.8 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de la reacción fue templada con NH4CI saturada con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La solución se filtró y el solvente se evaporó al vacío para producir un producto crudo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación 25 posterior.
PASO C
A una solución del producto crudo preparado en el Paso B anterior (3.5 g) en 40 mL de MeOH se añadió NH4OAc (24.0 g, 0.33 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Posteriormente, se añadió NaCNBH3 (1.2 g, 19.0 mmol) y la reacción se agitó 30 por la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se
disolvió en agua y se extrajo con Et2O (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y el solvente se evaporó al vacío para producir un aceite.
PASO D
A una solución de 2-nitro-5-fenoxibenzalheído 1.56 g, 6.4 mmol) y el producto crudo preparado en el Paso C anterior en 100 mL de CH2CI2 se añadió NaBH(OAc)3 (2.0 g, 9.6 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó con NaOH 2N, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La solución se filtró y el solvente se evaporó al vacío para producir un aceite. La cromatografía flash (1 a 10% EtOAc in CH2CI2) del aceite produjo un residuo. 10
MH+ = 470
PASO E
Una solución del producto preparado en el paso D anterior (1.03 g, 2.19 mmol) y Pd/C (200 mg) en 100 mL de EtOH se hidrogenó en 40 psi durante 3 h. La solución se filtró a través de Dicalite y el filtrado se concentró a una solución de 30 mL. 15
PASO F
A la solución preparada en el Paso E se añadió BrCN (0.26 g, 2.5 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, la mezcla de reacción se calentó al reflujo durante 90 min y luego el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por fase inversa HPLC para producir un sólido blanco roto. 20
MH+=465
PASO G
Una solución del sólido blanco roto preparado en el Paso F anterior (0.86 g, 1.49 mmol) en 15 mL de TFA se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El TFA en exceso se evaporó para producir un aceite. 25
PASO H
A una solución del aceite preparado en el Paso G anterior (0.06 g, 0.12 mmol) en 7 mL de dioxano se añadió TEA (37,6 mg, 0,37 mmol) seguido por el añadido de cloruro de ciclohexilocarbonilo (0.018 g 0.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y produjo el compuesto base, ácido 30 ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-2-ciclohexil-etil]-amida como un sólido blanco.
MH+ = 475
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.13-2.51 (m, 22H), 3.43 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.93-7.41 (m, 8H), 7.77 (m, 3H). 35
Ejemplo 20
Ácido ciclohexanocarboxílico[2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-2-
(R)-ciclohexil-etil]-amida (compuesto #485)
PASO A 5
A una solución del ácido terc-butoxicarboniloamino-(R)-ciclohexil-acético (2.57 g, 10.0 mmol), (Boc)2O (2.83 g, 13.0 mmol) y NH4CO3 (1.0 g, 12.6 mmol) en 50 mL de acetonitrilo se añadió 0.05 mL de piridina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El agua (50 mL) se añadió y la mezcla de la reacción se concentró al ½ del volumen original. La suspensión se filtró y el sólido blanco se recogió y 10 se lavó con agua.
PASO B:
El sólido blanco preparado en el Paso A anterior, (0.65 g) se suspendió en CH2CI2 (20 mL) y se añadieron 10 mL de TFA. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evaporó al vacío para producir un residuo. 15
PASO C
Una solución del residuo preparado en el Paso B anterior (0.66 g, 2.44 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.4 g, 1.63 mmol) en 40 mL de THF se agitó durante 30 min. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (0.521 g, 2.44 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se templó con NaOH 1N y se 20 extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La solución se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para producir un residuo.
PASO D
A una solución del residuo preparado en el Paso C anterior (0.31 g 0.8 mmol) en 10 mL de THF se añadió 4.0 mL of BH3THF y la mezcla se calentó al reflujo durante la noche. 25 La reacción se enfrió en hielo y se templó con 1.5 mL de HCI y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante 90 min. La solución se basificó con 3N NaOH y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron durante Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir un aceite. La cromatografía flash (3-5% MeOH in CHCI3) produjo un aceite amarillo. 30
MH+=370
PASO E
A una solución del aceite amarillo preparada en el paso D anterior (0.44 g, 1.2 10 mmol) y TEA (0.35 mL, 2.5 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.21 g, 1.4 mmol). La mezcla se agitó por la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 adicional y se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. La solución se filtró y el solvente se 5 evaporó al vacío para producir un producto crudo. La cromatografía flash del producto crudo (5-15% EtOAc in CH2CI2) produjo una espuma amarilla.
MH+ = 480
PASO F
Una solución de la espuma amarilla preparada en el Paso E anterior (0.78 g, 1.63 10 mmol) en 100 mL de EtOH y 30 mL de THF se hidrogenó (40 psi) por la noche con 10% Pd/C. El catalizador se eliminó mediante filtración y se añadió BrCN (0.19 g, 1.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y el residuo fue purificado por la fase inversa HPLC para producir un compuesto base como un sólido marrón. 15
MH+ = 475
Ejemplo 21
4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4, N-diciclohexil-N-metil-
butiramida (Compuesto #85)
20
PASO A
Una solución de anhídrido succínico (1 g, 0.01 mol) y Cul (0.2 g, 0.001 mol) en THF (20 mL) se enfrió a -20°C. A la mezcla de reacción se añadió lentamente cloruro magnésico de ciclohexilo (2.0M en éter dietilo, 6 mL, 0.012 mol). (Se formó un color púrpura, pero desapareció después de terminar el añadido). Se eliminó el baño de enfriamiento y la 25 mezcla de la reacción se agitó una hora a temperatura ambiente. H2O (50 mL) y HCI (1N, 30 mL) se añadieron entonces a la mezcla de la reacción. Se formó un precipitado que se recogió pro filtración. CH2CI2 (200 mL) se añadió en el nuevo filtrado. Las capas se separaron; la capa orgánica se lavó con una solución de Na2SO3 saturada y una solución NaCl. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite incoloro. 30
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.23-1.33 (m, 6H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.40 (m, 1H),
2.59-2.64 (m,4H).
PASO B:
A una solución del aceite incoloro preparado en el Paso A anterior (1.1. g, 6 mmol) en CH2CI2 (50 mL), se añadió cloroformato de isobutilo (1 mL, 6.3 mmol) a 0°C seguido por la adición de TEA (2.5 mL, 18 mmol) y N-metilociclohexiloamina (1 mL, 6.6 mmol) La mezcla 5 de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió una solución NaCI (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se evaporaron. La purificación por cromatografía flash en columna (1:1 hexano: EtOAc) produjo un aceite marrón. 10
MH+ 280.1
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.23-1.78 (m, 21H), 2.5 (m, 1H), 2.58-2.8 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 3.66 (m, 0.4x1H), 4.39 (m, 0.6x1H).
PASO C
A una solución de NH4OAc (0.83 g, 11 mmol) y cianoborohidruro sódico (0.045 g, 8 15 mmol) en MeOH (20 mL) se le añadió lentamente una solución del aceite marrón preparado en el Paso B anterior B (0.2 g, 0.7 mmol) en MeOH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó luego por la noche a temperatura ambiente. El MeOH se evaporó y CH2CI2 (100 mL) se añadió seguido por de HCI 1N (5 mL). La mezcla se agitó 5 min, y luego se basificó con 1N de NaOH (6mL). La capa CH2CI2 se secó con MgSO4, y luego se evaporó para producir un 20 aceite.
MH+281.1
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.0-1.75 (m, 21H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.6 (m, 0.4x1H), 4.3 (m, 0.6x1H).
PASO D 25
A una solución del aceite preparado en el Paso C anterior (0.3 g, 1.1 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.27 g, 1.1 mmol) y ácido acético (0.07 mL, 1.1 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se añadió NaCNBH3 (0.07 g, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. HCI 1N (10 mL) se añadió posteriormente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min y luego se basificó mediante NaOH 1N (15 mL). La solución se extrajo 30 con CH2CI2 (50 mLx2). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite que se purificó en una columna (1:1 hexano:EtOAc) para producir un aceite amarillo.
MH+ 508.5
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.0-1.8 (m, 24H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.78 (s, 0.4x3H), 2.80(s, 0.6x3H), 3.57 (m, 0.4x1H), 4.0 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.37 (m, 0.6x1H), 6.86 (m, 1H), 35 7.07 (d, J=8.33 Hz, 2H), 7.2-7.38 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H),7.97 (d, J = 8.9Hz,1H).
PASO E
A una solución del aceite amarillo preparado en el Paso D anterior (0.34 g, 6.7 mmol) en MeOH (10 mL) se le añadió 0.05g de 10% Pd en carbono activado bajo N2. La mezcla se sometió a la hidrogenación a 30 psi durante una hora. El catalizador se filtró y el MeOH se evaporó para producir aceite. 5
MH+ 478.4
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.1-1.77 (m, 24H), 2.05-2.19 (m, 2H), 2.78 (s, 0.4x3H), 2.79 (s, 0.6x3H), 3.5 (m, 0.4x1 H), 3.75 (s, 2H), 4.44 (m, 0.6x1H), 6.7 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H),7.3 (m,3H).
PASO F 10
Una mezcla del aceite preparado en el Paso E anterior (0.2 g, 0.4 mmol) y BrCN (0.044 g, 0.4 mmol) se sometió al reflujo en EtOH (10 mL) durante la noche. Se evaporó el EtOH. Se añadió éter de dietilo (1 mL) y hexano (5 mL) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión se filtró y el compuesto base se recogió como sal HBr sólida. 15
MH+ 503.7
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ1.1-1.9 (m, 22H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.5 (m, 1H) 2.74 (s, 0.4x3H), 2.78 (s, 0.6x3H), 3.47 (m, 0.4x1H), 3.97 (m, 1H), 4.3 (m, 0.6x1H), 4.4 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.76 Hz, 2H).
Ejemplo 22 20
4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-(S)-,N-diciclohexil-N-metil-butiramida (Compuesto #346)
PASO A
La una solución helada enfriada de Boc-D-ciclohexiloglicina (3.7 g, 0.014 mol), 25 HOBT (2.5 g, 0.018 mol) y HCI de N,O-dimetilhidroxilamina (1.8 g, 0.019 mol) en CH2CI2 (100 mL) se añadió TEA (3.9 mL, 0.028 mol) (3.9 mL, 0.028 mol) seguido por la adición de 1,3-dimetiloamino propil-3-etilcarbodiimida (EDC, 3.6 g, 0.018 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. EtOAc (300 mL) se añadió a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se lavó con una solución de ácido cítrico, una 30 solución acuosa de NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4
y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó en el siguiente paso sin posterior purificación.
MH+ 301.1
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.93-1.07 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.54-1.68 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 5.06 (m, 1H). 5
PASO B:
A una solución enfriada en hielo del aceite preparado en el Paso A anterior (4.6 g, 0.015mol) en THF (200 mL) se añadió lentamente LiAIH4 (1M en THF, 18 mL). Se eliminó el baño de hielo y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se enfrió de nuevo a 0ºC. Una solución de NaHSO4 en agua (5 mL) se añadió 10 lentamente a la mezcla de la reacción mientras se mantenía la temperatura por debajo de los 5ºC. La mezcla se extrajo con EtOAc (200mLx2) y las capas orgánicas se lavaron con una solución de ácido cítrico, una solución acuosa de NaHCO3 saturado y una solución acuosa saturada de NaCI, y luego se secó con Na2SO4 y se evaporó para producir un aceite incoloro. El aceite crudo se utilizó en el siguiente paso sin posterior purificación. 15
MH+ 242.1
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.93-1.07 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.54-1.68 (m, 6H), 4.16 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 9.7 (m, 1H).
PASO C
A una solución enfriada en hielo de trietilfosfonoacetato (6.3 mL, 0.039 mol) en THF 20 (300 mL) se añadió NaH (dispersión 60% en aceite mineral, 1 g, 0.025 mol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió de nuevo a 0ºC. Luego se añadió una solución del aceite preparado en el Paso B anterior (3.1 g, 0.013 mol) en THF (50 mL). La mezcla de la reacción se agitó durante 5 min a 0º C y luego durante otros 20 min a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se templó con 25 agua y se añadió una solución acuosa de NaCI. La mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (200 mLx2), se secó con MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (1:1 EtOAc:heptano) para producir aceite, que se convirtió en un sólido blanco en la posición.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.93-1.07 (m, 4H), 1.3 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 30 1.6-1.85 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 15.6 Hz, J = 1.57 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H).
PASO D
A una solución del sólido blanco preparado en el Paso C anterior (4.0 g, 0.013 mol) en MeOH (50 mL) se añadió 0.4 g de 10% Pd/C bajo N2. La mezcla resultante se hidrogenó 35 a 10 psi durante una hora. El catalizador se agitó por filtración y el MeOH se evaporó para
producir un sólido.
MH+ 314.2
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.96-1.2 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.55-1.85 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.32 (m, 1H).
PASO E 5
Una solución del sólido preparado en el Paso D anterior (3.5 g, 0.012 mol) y LiOH (0.29 g, 0.012 mol) en THF:H2O (30 mL:30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido cítrico (2.8 g, 0.014 mol) en H2O (10 mL). La mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (100 mLx2), se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un sólido.
M 284.1 10
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.96-1.1 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.5 -1.8 (m, 6H), 2.3 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 4.22 (m, 1H).
PASO F
A una solución enfriada en hielo del sólido preparado en el Paso E anterior (3.4 g, 0.012 mol), HOBT (2.1 g, 0.015 mol) y N-metilociclohexiloamina (2 mL, 0.015 mol) en 15 CH2CI2 (100 mL) se añadió TEA (3.3 mL, 0.024 mol) después de añadir EDC (2.9 g, 0.015 mol). La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. EtOAc (300 mL) se añadió a la mezcla de la reacción. La solución resultante se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico, una solución acuosa de NaHCO3 y una solución acuosa de NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite 20 marrón claro. El producto de aceite crudo se utilizó en siguiente paso sin una purificación posterior.
MH+ 381.3
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.96-1.37 (m, 12H), 1.42 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 1.63-1.84 (m, 13H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.52 (m, 0.4x1H), 4.48 (m, 0.6x1H). 25
PASO G
Una solución en el aceite preparado en el Paso F anterior (1 g, 2.6 mmol) en 20%TFA:CH2CI2 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente y la mayoría del TFA se evaporaron bajo una presión reducida. EtOAc (100 mL) se añadió al residuo. La solución resultante se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y una solución 30 NaCI, luego se secó con MgSO4 y se evaporó para producir aceite marrón.
MH+ 281.2
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.1-1.9 (m, 25H), 2.5 (m, 1H), 2.79 (s, 0.4x3H), 2.85 (s, 0.6x3H), 3.5 (m, 0.4x1H), 4.3 (m, 0.6x1H).
PASO H 35
A una solución del aceite preparado en el Paso G anterior (0.6 g, 2.1 mmol), 2-nitro-
5-fenoxibenzaldehído (0.6 g, 2.3 mmol) y ácido acético (0.15 mL, 2.1 mmol) en DCE (50 mL) se añadió NaBH3CN (0.2 g, 3.2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió NaOH 1 N (10 mL). La mezcla de la reacción se extrajo con CH2CI2 (50 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se evaporaron para producir un residuo que se purificó en una cromatografía en columna 5 (1:1 hexano:EtOAc) para producir un aceite.
MH+ 508.5
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.96-1.99 (m, 23H), 2.34(m, 3H), 2.79 (s, 0.4x3H), 2.79 (s, 0.6x3H), 3.59 (m, 0.4x1H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 0.6x1H), 6.83 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.25 Hz, 1H). 10
PASO I
A una solución del aceite preparado en el Paso H anterior (0.78 g, 1.5 mmol) en MeOH (50 mL) se le añadió 0.1 g de 10% Pd/C bajo N2. La mezcla resultante se hidrogenó a 30 psi durante una hora. El catalizador se agitó por filtración y luego se evaporó el MeOH. El TLC de preparación produjo un aceite. 15
MH+ 478.6
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.96-2.0 (m, 23H), 2.3 (m, 3H), 2.78 (s, 0.4x3H), 2.79 (s, 0.6x3H), 3.75 (m, 0.4x1H), 3.75 (s, 2H), 4.42 (m, 0.6x1 H), 6.64 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.27 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.43 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H).
PASO J 20
Una mezcla del aceite preparado en el Paso I anterior (0.56 g, 1.2 mmol) y BrCN (0.13 g, 1.23 mmol) en EtOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El EtOH se evaporó y se añadió el éter de dietilo (50 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se filtró para producir el compuesto base como su sal HBr como un sólido marrón oscuro. 25
MH+ 503.7
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.9-2.18 (m, 25H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.81 (s, 0.4x3H), 2.87 (s, 0.6x3H), 3.51 (m, 0.4x1H), 4.16 (m, 2H), 4.3 (m, 0.6x1H), 6.72 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
Ejemplo 23 30
4-[2-Amino-6-(2-metoxi-fenil)-4H-quinazolin-3-il-4-(S)-ciclohexil-N-metil-N-fenetil-butiramida (Compuesto #721)
PASO A
El ácido D-Benciloxicarboniloamino-ciclohexil-acético (13.3 g, 45.6 mmol), HOBT (6.8 g, 50.1 mmol) e hidrocloruro de N, O-dimetilohidroxilamina (4.9 g, 50.1 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (50 mL) agitándose. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y luego TEA (13.3 mL, 95.7 mmol) y luego se añadió DCC (50.1 mL, 50.1 mmol, 1M en 5 CH2CI2). La mezcla de la reacción se agitó a 0º C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 4 h y luego volvió a enfriarse a 0º C. El precipitado blanco resultante (diciclohexilourea) se filtró y el filtrado se lavó con NaOH 1N (2x), 10% de ácido cítrico (acuoso) (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía en columna (10% EtOAc:heptano a 60% EtOAc:heptano) produjo un sólido 10 blanco.
(M+H): 355.2 5
PASO B:
La solución enfriada en un baño de hielo del sólido preparado en el Paso A anterior (14.1 g, 0.042 mol) en Et2O (300 mL) se añadió LiAIH4 (53 mL, 0.053 mmol, 1M en THF. La 15 mezcla de la reacción se agitó durante 5 minutos. Posteriormente el se retiró baño de enfriamiento y la mezcla de la reacción se agitó otros 30 minutos adicionales mientras se calentaba a temperatura ambiente antes de añadir una solución de NaHSO4 (8.9 g, 73.8 mmol) en H2O (0.33M). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 100 mL). La capa orgánica se lavó con HCI 1N (3 x 50 mL), solución acuosa de NaHCO3 20 saturada (50 mL) y salmuera (50 mL) y luego se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto resultante, un aceite, se almacenó a -20º C y se utilizó en 1 h sin purificación posterior.
(M+H): 276.2
PASO C
El éter terc-butílico del ácido (dimetoxi-fosforilo)-acético (25 mL, 126 mmol) se 25 disolvió en THF (400 mL) y se enfrió en un baño de hielo mientras se agitaba. El añadido de NaH (3.4 g, 84 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) produjo una masa gelatinosa. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se calentó y se agitó a 30º C durante 20 minutos. La mezcla de la reacción volvió a enfriarse en un baño de hielo y se añadió una solución del producto preparado en el Paso B anterior (~42 mmol) en THF (250 mL). La mezcla de la 30 reacción se agitó durante 5 min a 0º C y luego durante 35 min mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se templó con salmuera (250 mL). EtOAc (250 mL) se añadieron posteriormente y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía en columna (heptano a 30% EtOAc:heptano) produjo un sólido blanco. 35
(M+H): 374.2
PASO D
A una solución de desgasificada/”en blanco” de nitrógeno del sólido blanco preparado en el Paso C anterior (9.55 g, 25.5 mmol) en MeOH (200 mL) se le añadió 10% Pd/C (1 g) en agua (1.5 mL). La mezcla de la reacción se evacuó y se limpió tres veces con H2, y luego se agitó en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 3 h bajo H2 (38 psi). 5 La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite® y se concentró bajo una presión reducida para producir un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional.
(M+H): 242.2
PASO E
A un matraz de fondo redondo que contenía un sólido blanco preparado en el Paso 10 D anterior (5.5 g, 22.8 mmol) en DCE (150 mL) se le añadió 5-bromo-2-nitrobenzaldehído (5.24 g, 22.8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió NaBH(OAc)3 (9.7 g, 45.6 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se templó con NaOH 1N (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL. Las capas orgánicas 15 combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a un peso constante. La cromatografía en columna (heptano a 15% EtOAc:heptano) produjo un aceite amarillo.
(M+H): 455.2
PASO F 20
A una solución agitada del aceite amarillo preparado en el Paso E anterior (4 g, 8.8 mmol) en DCM (50 mL) se le añadió TFA (50 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró a un residuo, se almacenó durante 2 h a <1 mmHg y se utilizó en el siguiente paso sin purificación posterior.
(M+H): 399.1 25
PASO G
A una solución -10°C del residuo preparado en el Paso F anterior Paso F (8.8 mmol) en THF (50 mL) y agua (30 mL) se le añadió NaOH 4N (10 mL, 40 mmol) y di-terc-butílico dicarbonato (8.1 mL, 35.2 mmol). El baño enfriado se eliminó y la solución se calentó a 40º C agitando durante 20 h. La solución se concentró a la capa acuosa, se enfrió a 0º C y el pH 30 se ajustó a 2 con 2N de HCI. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x30 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. La cromatografía en columna (heptanos a 30% EtOAc:heptanos) produjeron un sólido blanquecino que se utilizó en el siguiente paso sin purificación posterior.
(M+H): 499.1 35
PASO H
A un recipiente de microondas que contenía el sólido blanquecino preparado en el Paso G anterior (50 mg, 0.1 mmol) en DCM (0.5 mL) se añadió TEA (0.11 mL, 0.8 mmol), N-metilofenetiloamina (27 mg, 0.2 mmol) y cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (43 mg, 0.25 mol) en DCM (0.5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se templó con agua (0.1 mL) y luego se concentró bajo vacío para producir un residuo 5 que se utilizó directamente sin purificación posterior.
PASO I
Al residuo preparado en el Paso H anterior se le añadió ácido 2-metoxifenilborónico (23 mg, 0.15 mmol) en EtOH (0.5 mL), carbonato potásico (21 mg, 0.15 mmol) en agua (0.05 mL) y bis(difenil-fosfino)ferroceno dicloropaladio (8.2 mg, 0.01 mmol). La mezcla de la 10 reacción fue desgasificada sin nitrógeno durante 1 minuto y luego se irradió (μw) a 120°C durante 6 minutos. El residuo se suspendió en EtOAc, cargado en un 1 g de cartucho de SPE de sílice y luego se eluyó con 15 mL de EtOAc. El eluente se concentró al vacío para producir un residuo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior. 15
PASO J
Al residuo preparado en el Paso I anterior se le añadió NH4CI (27 mg, 0.5 mmol) en EtOH (0.65 mL) y polvo de zinc (131 mg, 2.0 mmol). La mezcla de la reacción se irradió (μw) a 80°C durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través una fritada de polipropileno de 70 micrón y se utilizó directamente como solución en el siguiente 20 paso.
PASO K
A la solución EtOH preparada en el Paso J anterior se le añadió bromuro de cianógeno (0.1 mL, 0.5 mmol, 5M en acetonitrilo) y la solución resultante se agitó a 36 h a temperatura ambiente. La reacción se templó con NaOH 3M (0.1 mL), se agitó durante 5 25 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en EtOAc con 1% TEA y se cargó en un cartucho de 2 g de SPE de sílice y luego eluyó con 15 ml de EtOAc con 1% TEA. El eluente se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por RP-HPLC de preparación para producir un compuesto base como un sólido tan como la sal TFA correspondiente. 30
(M+H): 539.3
Ejemplo 24
Ácido ciclopentanocarboxílico [2-(2-amino-6-o-tolil-4H-quinazolin-3-il)-etil]-amida (Compuesto #657)
PASO A
Se llenó un matraz de fondo redondo de un litro y de boca individual con ácido sulfúrico concentrado (440 mL). El matraz se enfrió en un baño con agua helada y se añadió nitrato de potasio (57.3 g, 0.567mol) lentamente en una porción y la mezcla de la reacción 5 se agitó durante 10 min. Se añadió entonces 3-Bromobenzaldehído (100 g, 0.540 mol) por un periodo de 15 min y la mezcla de la reacción se agitó en un baño de agua helada durante 45 min. La mezcla de la reacción se vertió en 2 L de hielo picado y se dejó que el hielo se derritiera al tiempo que se agitaba. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 400 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se 10 secaron y se concentraron al vacío para producir un sólido (una mezcla del producto deseado y también otros isómeros de nitración). Este material se dividió en dos porciones y cada porción se disolvió en diclorometano/heptano (2:1, 400 mL) y se cargó en una columna de Biotage de 75 L (800 g de gel de sílice). Las columnas se eluyeron con heptano (2 L) y 1:19 heptano-acetato de etilo (10 L) para producir el compuesto deseado como un sólido. 15
mp 69-71°C.
Análisis elemental para C7H4BrNO3:
Calculado: %C 36.55, %H 1.74, %N 6.09, %Br 34.74
Encontrado: %C 36.68, %H 1.68, %N 5.88, %Br 35.01
HPLC: Rt = 3.273 min; ABZ+PLUS, 3 μm, 2.1 x 50 mm. Gradiente: A = agua (0.1% 20 TFA), B = MeCN (0.1%TFA) @ 0.75 mL/min. Inicial: A:B, 90:10. t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100).
PASO B:
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 L y de boca triple con el sólido preparado en el Paso A anterior éter terc-butílico del ácido (30 g, 0.130 mol), 2-(aminoetil)-carbámico 25 (20.9 g, 0.130 mol) y DCE (700 mL). La mezcla de la reacción se agitó durante 1 h y luego se añadió NaBH(OAc)3 (68.9 g, 0.325 mol). La mezcla de la reacción se calentó a 40º C (temperatura exotérmica observada, 47º C) durante 3.5 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 30º C y se templó con 3M de hidróxido de sodio (temperatura exotérmica observada, 39°C). La mezcla de la reacción se diluyó con agua (500 mL) y se separaron las 30 capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 400 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para producir el producto crudo
como aceite residual. El aceite residual se disolvió en 1:2 heptano-diclorometano (400 mL) y se cargó en una columna Biotage de 75 L (800 g de gel de sílice). La columna se eluyó con heptano (4 L), luego heptano-acetato de etilo, 1:9 (2 L), 1:4 (4 L), 2:3 (2 L), y 1:1 (4 L) para producir primero un producto derivado no identificado (4 g, 18514-163B) seguido por el producto deseado como un aceite que se solidificó a un sólido amarillo en la posición. 5
m 43-46°C
Espectro de masa (Electrospray, modo positivo): m/z- 373/375 (M+)
HPLC: Rt = 2.321 min; ABZ+PLUS, 3 μm, 2.1 x 50 mm. radiente: A = agua (0.1 % TFA), B = MeCN (0.1 %TFA) @ 0.75 mL/min. inicial: A:B, 90:10. t = 0.00 - 4,00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100) 10
PASO C
Se cargó una botella de coctelera Parr de 2 L con una mezcla de 3.0 g de 5% platino (sulfurada) en carbono en tetrahidrofurano (25 mL) seguido por una solución del sólido amarillo preparado en el Paso B anterior (27.9 g, 74.5 mmol) en THF (600 mL). La botella se agitó bajo gas hidrógeno (20-25 psi) durante 5 h. El sistema requirió la frecuente 15 represurización durante los 30 minutos iniciales de la reacción. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró para producir un residuo. El residuo se utilizó sin posterior purificación.
Espectro de masa (Electrospray, modo positivo): m/z= 343/345 (M+)
HPLC: Rt = 2.426 min; ABZ+PLUS, 3 μm, 2.1 x 50 mm. Gradiente: A = agua (0,1 % 20 TFA), B = MeCN (0.1%TFA) @ 0.75 mL/min. Inicial: A:B, 90:10. t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100)
PASO D
Se equipó un matraz de 3L, boca individual, con un agitador magnético y se cargó una entrada de nitrógeno con el residuo preparado en el Paso C anterior (26g, 75.5 mmol) 25 en EtOH (600 mL). La mezcla de la reacción se enfrió en un baño helado y una solución de bromuro de cianógeno en MeCN (5M, 15.1 mL, 75.5 mmol) se añadió en una porción. La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 días y llevó a un reflujo durante 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (1.2 L) se basificó con 3M de hidróxido de sodio acuoso y se agitó en un baño de 30 agua helada durante 2 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua 1:9:EtOH (250mL) y se secó para producir un sólido.
Mp 199-205°C, descomp.
Espectro de masa (Electrospray, modo positivo): m/z= 368/370 (M+)
Análisis elemental: (C15H21BrN4O2): 35
Calculado: %C 48.79, %H 5.73, %N 15.17, %Br 21.64
Hallado: %C 49.63, %H 5.81, %N 15.30, %Br 21.22
Karl-Fisher: 0.14% (w/w) agua
HPLC: Rt = 7.967 min; Agilent Eclipse XDB-C8, 5 μm, 4.6 x 150 mm.
Gradiente: A = agua (0.1% TFA), B = MeCN (0.1%TFA) @ 1,0 mL/min. Inicial:
A:B, 90:10. t = 0.00 - 0.50 min (A:B, 90:10), t = 0.50 - 11.50 min (A:B, 5:95), t = 5
11.50 - 12.50 min (A:B, 5:95)
PASO E
Al recipiente que contenía el sólido preparado en el Paso D anterior (66 mg, 0.18 mmol) se le añadió 50% TFA:DCM (1.4 mL). La mezcla de la reacción se agitó a 40º C durante 2 h y luego se concentró al vacío para producir un residuo, que se tomó en el 10 siguiente paso sin purificación posterior.
PASO F
Al residuo aislado en el Paso E se le añadió cloroformo (0.5 mL), TEA (138 μL, 0.99 mmol), y cloruro de ciclopentanocarbonilo (24 mg, 0.18 mmol) en cloroformo (0.2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche y luego se concentró al vacío. Al 15 residuo se añadió metanol (0.2 mL) y la solución se concentró para suministrar un residuo.
PASO G
Al recipiente de la reacción que contenía el residuo preparado en el Paso F anterior se le añadió ácido o-tolilborónico (37 mg, 0.27 mmol) en EtOH (1 mL), K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol) en agua (0.2 mL), y [1,1'-Bis(difenilfos-fino)ferroceno]dicloropaladio (II) (7 mg, 0.008 20 mmol). La mezcla de la reacción se irradió (microondas) a 120º C durante 6 min y luego se concentró al vacío. El residuo se tomó en 1% TEA:EtOAc (0.8 mL) y agua (0.35 mL). La solución se absorbió en tierra de diatomeas y se eluyó con 1% TEA:EtOAc. El eluato se concentró a un residuo y luego se purificó por cromatografía de fase inversa para producir el compuesto base, ácido ciclopentanocarboxílico [2-(2-amino-6-o-tolil-4H-quinazolin-3-il)-etil]-25 amida como una sal trifluoroacetato como un aceite.
MS m/z (MH+) calculado 377.23, hallado 377.4
Ejemplo 25
Ácido 4-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il-4-(S)-ciclohexil-butiril]-metil-amino} ciclohexanocarboxílico (Compuesto #714) 30
PASO A
Una solución de éter de etilo del ácido 4-ciclohexanonecarboxílico (6 g, 35 mmol),
sal HCI metilamina (2.4 g, 35 mmol), trietilamina (0.15 mL, 3 mol%) y 5% Pd/C mojado (0.18 g, 3% wt) en MeOH (100 mL) se colocó en una botella de hidrogenación. La mezcla de la reacción se sometió a hidrogenación a 60 psi y 50º C por la noche. El catalizador se retiró por filtración y luego se evaporó el MeOH. El residuo se agitó en EtOAc: Hexano (1:1) durante 30 min. La suspensión se filtró y el sólido blanco se recogió como su sal HCI. 5
MS m/z (MH+) = 186.2
PASO B:
A una solución enfriada en hielo de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(S)-ciclohexil-butírico (3.8 g, 0.014 mol; preparada como en el Ejemplo 22, Pasos A-E) en CH2CI2 (200 mL), se añadió la amina (3.2 g, 0.0144 mol) preparada en el Paso A, HOBT (2.4 g, 0.017 10 mol) y TEA (5.5 mL, 0.042 mol) seguida por el añadido de 1,3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (EDC) (3.3 g, 0.017 mol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. EtOAc (300 mL) se añadió a la mezcla de la reacción. La mezcla resultante se lavó con una solución de ácido cítrico, NaHCO3 acuosa y salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO4) y se evaporó 15 para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó en el siguiente paso sin posterior purificación.
MS m/z (MH+) = 453.1
PASO C
Una solución del material (6g, 13 mmol) aislado en el Paso B en 20%TFA-CH2CI2 20 (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente y la mayoría del TFA se evaporaron y EtOAc (200 mL) se añadió al residuo. El extracto de EtOAc se lavó con una solución acuosa NaHCO3 y salmuera y luego se secó (MgSO4) y se evaporó para producir aceite marrón claro.
MS m/z (MH+) = 353.3 25
PASO D
A una solución del aceite (4.8 g, 13.6 mmol) del Paso C en DCE (200 mL) se añadió 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (3.9 g, 16 mmol), ácido acético (0.9 mL), y NaBH(OAc)3 (4.7 g, 20 mmol). La mezcla de la reacción se agitó por la noche y luego se extrajo con EtOAc (2x200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. La 30 purificación en una columna de gel de sílice (1:1 heptano:EtOAc) produjo un aceite.
MS m/z (MH+) = 580.4
PASO E
A una solución del aceite (2.9 g, 5 mmol) aislado en el Paso D en MeOH (100 mL) se le añadió 10% Pd/C (0.29 g) en carbono activado bajo N2. La mezcla de la reacción se 35 sometió a hidrogenación a 5 psi durante 2 h. El catalizador se agitó por filtración y luego el
MeOH se evaporó. La purificación en gel de sílice flash (100% EtOAc) produjo un sólido.
MS m/z (MH+) = 550.7
PASO F
Una solución del sólido aislado (2.2 g, 4.1 mmol) en el Paso E y BrCN (3M in CH2CI2, 1.4 mL, 4.3 mmol) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la 5 noche. El EtOH se evaporó para producir un residuo que se purificó en gel de sílice (10% NH3 1M en MeOH:CH2CI2) para producir un sólido.
MS m/z (MH+) = 575.3
PASO G
Una solución del sólido (1.75 g, 3 mmol) aislado en el Paso F en MeOH (20 mL) y 10 NaOH 1N (3.2 mL, 3.2 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El análisis de masa espectral indicó que faltaba material de inicio, por lo que se añadió 1N NaOH (3 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió ácido cítrico (1.4 g, 6.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El solvente se evaporó para producir un producto crudo. 1.2 g del producto se purificó por HPLC para producir el 15 compuesto base, ácido 4-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-ciclohexil-butiril]-metil-amino}-ciclohexanocarboxílico, como un sólido blanco.
MS m/z (MH+) = 547.4
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ0.91-1.25 (m, 4H), 1.51-1.76 (m, 10H), 2.02-2.21 (m, 8H), 2.57-2.76 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.5 (m, 0.4x1H), 3.73 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.4 (m, 20 0.6x1 H), 6.72 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.2-7.36 (m, 4H).
Ejemplo 26
(S)-Enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4,N-diciclohexil-N-(2-hidroxi-etil)-butiramida (Compuesto #736)
25
PASO A
A una solución enfriada en hielo de Boc-D-ciclohexilglicina (10 g, 39 mmol), se añadió sal HCI de N,O-dimetilhidroxiamina (4.6 g, 46 mmol) y HOBT (7 g, 51 mmol) en CH2CI2 (200 mL), TEA (11 mL) después de añadir EDC (10 g, 51 mmpl). Se permitió que la 30 mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Se añadió EtOAc (300 mL). La mezcla de la reacción se lavó con una solución de
ácido cítrico, solución NaHCO3 acuosa y una solución NaCI. La capa orgánica se recogió, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite incoloro. El producto crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 301.2
PASO B: 5
A una solución enfriada en hielo del aceite aislado en el Paso A anterior (12.3 g, 40 mmol) en THF (100 mL) se añadió lentamente LAH (solución 1M en THF, 45 mL) para mantener la temperatura de reacción por debajo de aproximadamente 5ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Una solución de NaHSO4 (7.3 g) en agua (10 mL) se añadió lentamente para templar la 10 reacción. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite®. EtOAc (300 mL) se añadió al filtrado y la capa orgánica se lavó con una solución de NaCI, secado con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El producto crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 242.2
PASO C 15
A una solución enfriada en hielo de fosfonoacetato de trimetilo (19 mL, 0.11mol) en THF (200 mL) se le añadió 60% NaH (3.1 g, 0.08 mol) en porciones. El baño de hielo se retiró y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de la reacción se enfrió a 0º C de nuevo antes de añadir una solución del aceite aislado en el Paso B (9 g, 37 mmol) en THF (200 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura 20 ambiente durante otros 20 min. Se añadió agua (100 mL) y la mayoría del THF se evaporó. El producto se extrajo en EtOAc (400 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución NaCI y se secó con MgSO4. La cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.1-1.3 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 5H), 3.73 (s, 25 3H), 4.17 (m, 0.6x1H), 4.58 (m, 0.4x1H), 5.9 (dd, J=1.4 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H).
PASO D
A una solución del sólido blanco preparado en el Paso C anterior (9 g, 30 mmol) en MeOH (100 mL) se le añadió 10% Pd en carbono activado (1 g) bajo N2. La mezcla de la 30 reacción se hidrogenó a 20 psi durante 4 horas. El catalizador se agitó por filtración y el MeOH se evaporó para producir un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.9-1.3 (m, 7H), 1.43 (s, 9H), 1.5-1.8(m, 6H), 2.37 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.29 (m, 1H).
PASO E 35
A una solución del sólido aislado en el Paso D (9 g) en MeOH (100 mL) se le añadió
NaOH 1N (31 mL). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico (7g) y el MeOH se retiró al vacío. El producto se extrajo en EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución NaCI y luego se secó con MgSO4 para producir un sólido blanco.
MH 284.1 5
PASO F
A una solución enfriada en hielo de N-ciclohexiletanolamina (0.55 g, 3.9 mmol) en CH2CI2 (200 mL) el sólido aislado en el Paso E (1.0 g, 3.5 mmol), se añadieron HOBT (0.62 g, 4.5 mmol), y TEA (1.0 mL) y después EDC (0.87 g, 4.5 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. EtOAc (300 10 mL) se añadió a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se lavó con una solución de ácido cítrico, solución NaHCO3 y una solución NaCI. La capa orgánica se recogió, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 411.4 15
PASO G
Una solución de aceite aislado en el Paso F (1.5 F g, 3.6 mmol) en 20% TFA: CH2CI2 (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente y la mayoría del TFA se evaporó y se añadió EtOAc (200 mL). La mezcla de la reacción se lavó con una solución NaHCO3 y una solución NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para 20 producir un aceite marrón claro.
MH+ 311.0
PASO H
A una solución del aceite asilado en el Paso G (0.4 g, 1.3 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.31 g, 1.3 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 mL), se añadió NaBH(OAc)3 25 (0.37 g, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución de NaOH 1N y la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (2x200 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un aceite.
MH+ 538.4 30
PASO I
A una solución del aceite aislado en el Paso H (0.07 gm, 0.13 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió una cantidad catalítica de 10% de paladio en carbono activado bajo N2. La mezcla de la reacción se sometió a la hidrogenación a 5 psi durante una hora. El catalizador se filtró y el MeOH se evaporó para producir un residuo. La purificación por TLF de 35 preparación (100 EtOAc) produjo un aceite.
MH+ 508.3
PASO J
A una solución del aceite aislado en el Paso I (0.03 g, 0.06 mmol), se añadió BrCN (3M en CH2CI2, 0.02 mL) enEtOH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El EtOH se evaporó para producir un aceite que se agitó en éter de 5 dietilo (50 mL) durante 30 min. Se formó un sólido y se recogió por filtración. El producto se aisló como un sólido, como su correspondiente sal HBr.
MH+ 533.3
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.9-1.9 (m, 22H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 4.1-4.3 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.25 MHz, 10 1H), 7.2 (m, 2H) 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
Ejemplo 27
S-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-4-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-N-metil-butiramida (Compuesto #730)
15
PASO A
Una solución de éter de trimetilo N-benciloxicarbonil-α-fosfonoglicina (5 g, 15 mmol) y DBU (2.3 mL, 15 mmol) en THF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de añadir una solución gota a gota de cetal 1,4-ciclohexanediono mono-etileno (2.4 g, 15 mmol) en THF (20 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por la 20 noche antes de añadir 5% HCI (50 mL). La mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa NaCI, se secaron con MgSO4 y se evaporaron. La cromatografía en columna (1:1 hexano:EtOAc) produjo un aceite amarillo claro que se convirtió en un sólido en la posición.
MH+ 362.1 25
PASO B:
Una solución del sólido aislado en el Paso B (3.2 g, 8.8 mmol) y catalizador R, R-(+)-BPE (1,2-bis(fosfolano)etano)-Rh (0.03 g) en MeOH (60 mL) se colocó en un reactor Parr de alta presión y se sometió a hidrogenación bajo 410 psi durante tres días. El MeOH se agitó y la cromatografía (1:1 hexanone:EtOAc) produjo un aceite que se convirtió en sólido 30 durante la noche.
MH+ 364.2
PASO C
A una solución del sólido aislado en el Paso B (2.8 g, 8 mmol) en MeOH (50 mL) se le añadió NaOH 1N (8 mL, 8 mmol). La solución se agitó por la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico (3.1 g, 17 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó otros 5 10 min. El MeOH se evaporó y la solución resultante se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó por solución acuosa NaHCO3 y solución acuosa NaCI y luego se secó con MgSO4. La evaporación produjo un aceite, que se convirtió en sólido en la posición.
MH+ 348.1 10
PASO D
A una solución enfriada en hielo del sólido aislado en el Paso C (2.8g, 8 mmol), Sal HCI N,O-dimetilidroxilamina (0.86 gm, 8.8 mmol) y HOBT (1.5 g, 11 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se añadió TEA (3 mL) y posteriormente se añadió EDC (2.2 g, 11 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la 15 noche. EtOAc (100 mL) se añadió a la mezcla de la reacción que posteriormente se lavó con una solución de ácido cítrico, solución NaHCO3 y una solución NaCI. La capa orgánica se secó luego con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 393.3 20
PASO E
A una solución enfriada en hielo del aceite aislado en el Paso D anterior (2.8 g, 7.1 mmol) en THF (50 mL) se añadió lentamente LAH (solución de 1M en THF, 7.2 mL) para mantener la temperatura de reacción por debajo 5ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Una solución de NaHSO4 25 (1.1 g) en agua (3 mL) se añadió lentamente para templar la reacción. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite®. Se añadió EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución de NaCI, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 334.1 30
PASO F
A una solución enfriada en hielo de fosfonoacetato de trimetilo (3.5 mL, 21 mol) en THF (200 mL) se le añadió 60% NaH (0.6 g, 14 mol) en porciones. El baño de hielo se retiró y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de la reacción se enfrió a 0º C de nuevo antes de añadir una solución del aceite aislado en el 35 Paso E (2.3 g, 7 mmol) en THF (100 mL). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 20 min. Se añadió agua (50 mL) y la mayoría del THF se evaporó. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución NaCI y se secó con MgSO4. La purificación por cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un sólido blanco.
MH+ 390.2 5
PASO G
Una solución del sólido blanco aislado en el Paso F (1.7 g, 4.4 mmol), 10% Pd/C (1.1 g), anhídrido de Boc (1.0 g, 4.4 mmol), 1,4-ciclohexadieno (3 mL, 44 mmol) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración y el EtOH se evaporó para producir un aceite incoloro. 10
MH+ 358.2
PASO H
El aceite (1.1 g) aislado en el Paso G se disolvió en MeOH (20 mL) antes de añadir 1N NaOH (3.0 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por la noche y luego se acidificó con ácido cítrico (1.2g). El MeOH se retiró por vacío. El producto se 15 extrajo en EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con una solución NaCI, se secó con MgSO4 y se concentró para producir un aceite amarillo.
MH+ 342.1
PASO I
A una solución enfriada en hielo en el Paso H (0.82 g, 2.4 mmol), N-20 metilciclohexilamina (0.35 mL, 2.7 mmol), HOBT (0.42 g, 3.1 .mmol) en CH2CI2 (50 mL), se añadió TEA (0.7 mL) seguido por el añadido de EDC (0.62 g, 3.1 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió EtOAc (100 mL). La mezcla de la reacción se lavó con una solución de ácido cítrico, una solución de NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se separó, se secó con 25 MgSO4 y se evaporó para producir un aceite marrón que se utilizó sin purificación posterior.
MH+ 439.3, MH+ 339.1 (M-Boc)
PASO J
Una solución en el aceite aislado en el Paso I (1.0 g, 2.3 mmol) en 20%TFA-CH2CI2 (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se evaporó junto con 30 la mayoría de TFA y se añadió EtOAc (100 mL). La mezcla de la reacción se lavó con una solución NaHCO3 y una solución NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite marrón.
MH+ 339.0
PASO K 35
A una solución del aceite asilado en el Paso J (0.4 g, 1.1 mmol) y 2-nitro-5-
fenoxibenzaldehído (0.3 g, 1,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 mL), se añadió NaBH(OAc)3 (0.44 g, 2.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. Se añadió entonces una solución de NaOH 1N. La mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó. La cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un aceite. 5
MH+ 566.5
PASO L
A una solución del aceite aislado en el Paso K en MeoH (10mL) se añadió 10% Pd/C (0.02 g) bajo N2. La mezcla de la reacción se sometió a la hidrogenación a 5 psi durante una hora. El catalizador se filtró y el MeOH se evaporó para producir un residuo. La purificación 10 por TLF de preparación (100% EtOAc) produjo un aceite.
MH+ 536.4
PASO M
A una solución del aceite aislado en el Paso L (0.06 g, 0.1 mmol) en EtOH se añadió BrCN (3M en CH2CI2, 0.04 mL). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura 15 ambiente. El EtOH se evaporó para producir un aceite que se agitó en éter de dietilo (50mL) durante 30 min. Se formó un precipitado y la suspensión se filtró para producir un compuesto base como un sólido, como su sal HBr.
MH+ 561.3
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ0.9-1.8 (m, 22H), 2.3-2.5(m, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.81 (s, 20 2H), 6.86 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 7.24 (m, 2H)
Ejemplo 28
(S)-Enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-
ciclohexil-N-metil-4-(4-oxo-ciclohexil)-butiramida (Compuesto #732)
25
Una mezcla del sólido preparado como en el Ejemplo 29 (0.06g, 0.1 mol) en HCI 1N (1 mL) y THF (1 mL se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se evaporó y el producto crudo se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH. La purificación por HPLC de preparación produjo un compuesto base como un sólido, como su correspondiente sal TFA. 30
MH+ 517.2
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.2-1.8 (m, 20H), 2.1-2.4 (m, 4H), 2.8 (d, J = 15 Hz, 3H), 3.44 (m, 0.4x1H), 4.23 (s, 2H), 4.4 (m, 0.6x1H), 6.72 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.61 Hz, 2H), 7.12 (d, 1H), 7,27-7.34 (m, 4H).
Ejemplo 29
4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-4-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-5 butiramida (Compuesto #632)
PASO A
Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 29, Paso A (4.0 g, 11 mmol), 10% Pd/C (4 g), anhídrido de Boc (3.6 g, 16 mmol), y 1,4-ciclohexadieno (10.4 mL, 0.1 mol) 10 en EtOH (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y el EtOH se evaporó para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1:1 hexano:EtOAc) para producir un aceite incoloro.
MH+ 330.0, MH+ 230.2 (M-Boc)
PASO B: 15
A una solución del aceite aislado en el Paso A (1 g, 3 mmol) en MeOH (20 mL) se le añadió 1N NaOH (5 mL, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El MeOH se evaporó y el producto se extrajo en EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó con solución HCI diluida, una solución de NaHCO3, una solución acuosa de NaCI, secado con MgSO4 y evaporado para producir un aceite. 20
MH+314
PASO C
A una solución enfriada en hielo del aceite aislado en el Paso B (1.0 g, 3 mmol), sal HCI N,O-dimetilhidroxiamina (0.6 g, 6 mmol) y HOBT (0.78 g, 6 mmol) en CH2CI2 (50 mL), se añadió TEA (1.3 mL) y posteriormente se añadió EDC (1.2 g, 6 mmol). Se permitió que la 25 mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. EtOAc (100 mL) se añadió a la mezcla de la reacción se lavó con una solución de ácido cítrico NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+359.1, MH+259.1 (M-Boc) 30
PASO D
A una solución enfriada en hielo del aceite aislado en el Paso C anterior (1.2 g, 3.3 mmol) en THF (50 mL) se añadió lentamente LAH (solución de 1M en THF, 4 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Una solución de NaHSO4 (0.9 g) en agua (3 mL) se añadió lentamente para templar la reacción. La mezcla de la reacción se 5 filtró a través de Celite®. Se añadió EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución de NaCI, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El producto crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 300.1, MH+ 200.1 (M-Boc)
PASO E 10
A una solución enfriada en hielo de fosfonoacetato de trimetilo (5.5 mL, 33 mol) en THF (200 mL) se le añadió 60% NaH (1.4 g, 22 mol) en porciones. El baño de hielo se retiró y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de la reacción se enfrió a 0º C de nuevo antes de añadir una solución del aceite aislado en el Paso D (3.4 g, 11 mmol) en THF (100 mL). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de la 15 reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 20 min. Se añadió agua (50 mL) y la mayoría del THF se evaporó. El producto se extrajo en EtOAc (200 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución NaCI, se secó con MgSO4 y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.1-1.8 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.25 (m, 20 0.6x1H), 4.68 (m, 0.4x1H), 5.9 (dd, J = 1.6 Hz, J = 14 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.1 Hz, J = 15 Hz, 1H).
PASO F
A una solución del sólido blanco aislado en el Paso E (2.0) en MeOH (50mL) se añadió 10% Pd/C (0.02 g) bajo N2, y la mezcla de la reacción se hidrogenó a 30 psi durante 25 tres horas. El catalizador se agitó por filtración y el MeOH se evaporó para producir un aceite.
MH+ 358.2, MH+ 258.1 (M-Boc)
PASO G
A una solución del aceite aislado en el Paso F (1.15 g, 3.2 mmol) en MeOH (15 mL) 30 se le añadió NaOH 1N (5 mL, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El MeOH se evaporó y el produjo se extrajo en EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con solución HCI diluida, solución de NaHCO3 y una solución acuosa de NaCI, secado con MgSO4 y evaporado para producir un aceite incoloro.
MH+344.1, MH+ 342.0 30 35
PASO H
A una solución enfriada en hielo de N-metilciclohexilamina (0.4 mL, 3.0 mmol), el aceite se aisló en el Paso G (0.95 g, 2.8 mmol) y HOBT (0.41 g, 3.0 mmol) en CH2CI2 (50 mL), se añadió TEA (0.77 mL) y posteriormente se añadió EDC (0.58 g, 3.0 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Se añadió EtOAc (100 mL). La solución orgánica se lavó con una solución 5 de ácido cítrico, solución NaHCO3 y una solución NaCI. La capa orgánica se separó y se secó con MgSO4 y se evaporó posteriormente para producir un aceite marrón. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 439.3, MH+ 339.2 (M-Boc)
PASO I 10
Una solución del aceite aislado en el Paso H (1.1 g, 2.5 mmol) en 20% TFA: CH2CI2 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente y la mayoría de TFA se evaporaron y se añadió EtOAc (100 mL). La solución EtOAc se lavó con una solución de NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite marrón. 15
MH+ 339.2 15
PASO J
A una solución del aceite aislado en el Paso I (0.74 g, 2.1 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.55 g, 2.2 mmol) y HOAc (0.15 mL) en 1,2-dicloroetano (20 mL) se añadió NaBH3CN (0.20 g, 3.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a 20 temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en 1N NaOH (10 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un aceite incoloro.
MH+ 566.2
PASO K 25
Una mezcla del aceite preparado como en el Paso J (0.41 g, 0.72 mol) en 1N HCI (2 mL) en THF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron EtOAc (50 mL) y una solución de NaHCO3 (20 mL) a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite incoloro.
MH+ 522.3 30
PASO L
A una solución del aceite aislado en el Paso K (0.14 g, 0.27 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió NaBH4 (0.01 g, 0.27 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El MeOH se evaporó y EtOAc (50 mL) se añadió al residuo. La solución EtOAc se lavó posteriormente con una solución NaCI, se secó con MgSO4 y se 35 evaporó para producir un aceite incoloro.
MH+ 524.6
PASO M
A una solución del aceite aislado en el Paso L (0.14 g) en MeoH 10 mL), se añadió 10% de Pd/C (0.01 g) bajo N2. La mezcla resultante se hidrogenó a 5 psi durante una hora. El catalizador se agitó por filtración y el MeOH se evaporó para producir un aceite. 5
MH+ 494.3
PASO N
El aceite (0.1 g) aislado en el Paso M volvió a disolverse en EtOH (5 mL). Se añadió BrCN (3M in CH2CI2, 0.02 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El EtOH se evaporó para producir un aceite que se agitó en éter de dietilo 10 (50 mL) durante 30 min. El sólido resultante se recogió y se recristalizó a partir del éter de etilo/acetato de etilo (3:1) para producir el compuesto base como un sólido blanquecino, como su sal HBr.
MH+ 519.5
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ0.9-2.1 (m, 22H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.84 (s, 0.63x3H), 15 3.3-3.5 (m, 2H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.7 Hz,2H),7.12(m, 1H), 7.2-7.3 (m,3H), 8.18 (s,1H)
Ejemplo 30
(S)-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-4 (tetrahidro-piran-4-il)-butiramida 20
(Compuesto #709)
PASO A
A una solución de éter de trimetilo de N-benciloxicarbonil-α-fosfonoglicina (6.6 g, 20 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (3.3 mL, 27 mmole) en THF (50 mL) se añadió gota a 25 gota una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (2 g, 20 mmol) en THF (30 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió 5% HCI (50 mL). La mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc (200 mL y luego porciones de 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa NaCI, se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El residuo se recristalizó dos veces a partir de EtOAc 30 y hexano para producir un sólido blanco.
MH+ 306.0
PASO B:
Una solución del sólido aislado en el Paso A (4 g, 13 mmol) y R, R-(+)-BPE (1,2-bis(fosfolano)etano)-Rh catalizador (0,08 g) en MeOH (60 mL) se colocó en un reactor Parr de alta presión y se sometió a hidrogenación bajo 410 psi durante tres días. El MeOH se retiró por evaporación y el residuo se purificó en una columna (1:1 hexano:EtOAc) para 5 producir un aceite que se convirtió en sólido en la posición por la noche.
MH+ 308.1
PASO C
A una solución del sólido aislado en el Paso B (4.5 g, 14.5 mmol) en MeOH (30 mL) se le añadió NaOH 1N (14.5 mL, 14.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a 10 temperatura ambiente. El MeOH se evaporó y la solución resultante se extrajo en EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa HCI diluida, solución NaHCO3, y una solución NaCI, secado con MgSO4 y evaporado para producir un aceite incoloro.
MH+ 394.1, MH+ 392.0
PASO D 15
A una solución enfriada en hielo del aceite aislado en el Paso C (3.8 g, 13 mmol), sal HCI N,O-dimetilhidroxilamina (1.4 g, 15 mmol) y HOBT (2 g, 16 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se añadió TEA (3.6 mL) y después se añadió EDC (3.0 g, 16 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. EtOAc (100 mL) se añadió y la mezcla de la reacción se lavó entonces con una solución de 20 ácido cítrico, de NaHCO3 y una solución NaCI. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite incoloro. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 337.1
PASO E 25
A una solución enfriada en hielo del sólido aislado en el Paso D (4.3 g, 13 mmol), en THF (200 mL) se añadió lentamente LAH (solución 1M en THF, 14 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de los 5ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Una solución de NaHSO4 (1.5 g) en agua (5 mL) se añadió lentamente para templar la reacción. La mezcla de la reacción se 30 filtró a través de Celite®. Se añadió EtOAc (200 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución de NaCI, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 278.0
PASO F 35
A una solución enfriada en hielo de fosfonoacetato de trimetilo (6,4 mL, 13 mmol) en
THF (200 mL) se le añadió 60% NaH en aceite mineral (1.1 g, 26 mmol) en porciones. El baño de hielo se retiró y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se enfrió a 0º C de nuevo antes de añadir una solución del aceite aislado en el Paso E (3.8 g, 13 mmol) en THF (100 mL). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 20 min. Se añadió 5 agua (50 mL) y la mayoría del THF se evaporó. El producto se extrajo en EtOAc (200 mL) y la capa orgánica se lavó con una solución de NaCI y se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un residuo. La purificación por cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un aceite que se convirtió en un sólido blanco en la posición.
MH+ 334.1 10
PASO H
Una solución del sólido aislado en el Paso G (2.7 g, 8 mmol), 10% Pd/C (2.7 g), anhídrido de Boc (1.83 g, 8 mmol), 1.4-ciclohexadieno (7.5 mL, 80 mmol) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se agitó por filtración y el EtOH se evaporó para producir un aceite. 15
MH+ 302.2, MH+ 202.2 (M-Boc)
PASO I
Una mezcla del aceite preparado en el Paso H (2.5 g, 8 mmol) en MeOH (20 mL) y 1N NaOH (8.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente la solución pH se ajustó a aproximadamente pH 2 por el añadido de la solución de HCI diluido. 20 El MeOH se retiró al vacío y el produjo se extrajo en EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con una solución NaCI, se secó con MgSO4 y se concentró para producir un aceite.
MH+ 286.1
PASO J
A una solución enfriada en hielo de N-metilciclohexilamina (1.1 mL, 8 mmol), el 25 aceite se aisló en el Paso I (2.1 g, 7.3 mmol) y HOBT (1.1 g, 8 mmol) en CH2CI2 (100 mL), se añadió TEA (2 mL) y posteriormente se añadió EDC (1.5 g, 8 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Se añadió EtOAc (100 mL). La solución orgánica se lavó por medio de una solución de ácido cítrico, solución de NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se secó con 30 MgSO4 y se evaporó para producir un aceite marrón. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación.
MH+ 383.2, MH+ 283.1 (M-Boc)
PASO K
Una solución de aceite aislado en el Paso J (2.44 g, 6.4 mmol) en 20% TFA: CH2CI2 35 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente y la mayoría del TFA
se evaporaron para dar un residuo al que se añadió EtOAc (100 mL). La mezcla de la reacción se lavó con una solución NaHCO3 y una solución NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite marrón.
MH+ 283.2
PASO L 5
A una solución del aceite aislado en el Paso K (1.3 g, 4.6 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (1.2 g, 4.9 mmol) y HOAc (0.28 mL) en 1,2-dicloroetano (20 mL), se añadió NaBH(OAc)3 (0.57 g, 9 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en NaOH 1N (10 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se 10 evaporó para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) para producir un aceite incoloro.
MH+ 510.1
PASO M
A una solución del aceite aislado en el Paso L (0.6 g, 1.2 mmol) en MeOH (20mL) se 15 añadió 10% Pd/C (0.06 g) bajo N2. La mezcla resultante se hidrogenó a 10 psi durante dos horas. El catalizador se agitó por filtración y luego se evaporó el MeOH. La purificación por el TLC de preparación (100% EtOAc) produjo un aceite incoloro.
(MH+ 480.2)
PASO N 20
El aceite aislado en el Paso M se disolvió en EtOH (5 mL) y se añadió BrCN (solución 3M en CH2CI2) 0.16 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por la noche y luego se evaporó el EtOH. El residuo resultante se agitó en éter de dietilo (50 mL) durante 30 min. El sólido resultante se recogió y se recristalizó a partir de éter de dietilo/acetato de etilo (4:1) para producir el compuesto base como un sólido amarillo 25 como su sal HBr.
MH+ 519.5
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.1-2.0 (m, 18H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.82 (s, 0.37x3H), 2.90 (s, 0.63x3H), 3.18-3.51 (m, 3H), 3.83-4.00 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H),8.22(s, 1H). 30
Ejemplo 31
Ciclohexil-metil-amida del ácido (S)-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-5-hidroxi-ácido pentanoico (Compuesto #558)
PASO A
A una solución enfriada en hielo de N-metilciclohexilamina (3.4 mL, 26 mmol), éter de metilo de ácido glutámico N-carbobenciloxi-D- (6 g, 20 mmol) y HOBT (3.6 g, 26 mmol) en CH2CI2 (200 mL), se añadió TEA (6 mL) y posteriormente se añadió EDC (6.0 g, 30 5 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. EtOAc (200 mL) se añadió a la mezcla de la reacción. La solución orgánica se lavó por medio de una solución de ácido cítrico, una solución de NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó sin posterior purificación. 10
MH+ 391.2
PASO B:
LiBH4 (solución de 2M en THF, 20 mL, 40 mmol) se añadió a la solución del aceite aislado en el Paso A (8 g, 20 mmol) en THF (100 mL). La solución resultante se sometió a reflujo bajo N2 durante 8 horas y luego se agitó a temperatura ambiente por la noche. La 15 mayoría del THF se agitó bajo vacío y EtOAc (300 mL) se añadió al residuo. La solución EtOAc se lavó con una solución NaCI, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite incoloro.
MH+ 363.1
PASO C 20
A una solución del aceite aislado en el Paso B (7.5 g, 20 mmol) en MeOH (20mL) se añadió 10% Pd/C (0.8 g) bajo N2. La mezcla de la reacción se hidrogenó a 5 psi durante 20 horas. El catalizador se agitó por filtración y el MeOH se evaporó para producir un aceite incoloro.
MH+ 229.2 25
PASO D
A una solución del aceite aislado en el Paso C (6 g, 26 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (6.4 g, 26 mmol) y HOAc (1.6 mL) en 1,2-dicloroetano (150 mL) se añadió NaBH3CN (2.5 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. Luego la mezcla de la reacción se vertió en NaOH 1N (50 mL) y se 30 extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO4 y se evaporaron para producir un residuo. La purificación por cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un aceite amarillo.
MH+ 456.1
PASO E
A una solución del aceite aislado en el Paso D (6.3 g, 20 mmol) en MeOH (20mL) se añadió 10% Pd/C (0.6 g) bajo N2. La mezcla de la reacción se hidrogenó a 5 psi durante 3 horas. El catalizador se agitó por filtración y el MeOH se evaporó para producir un aceite 5 marrón.
MH+ 426.3
PASO F
Una mezcla del aceite preparado como en el Paso E (0.5 g, 1.2 mol) y BrCN (solución de 3M en CH2CI2, 0.4 mL) en EtOH (50mL) se agitó a temperatura ambiente 10 durante la noche. El EtOH se evaporó para producir un aceite que se agitó en éter de dietilo (100 mL) durante una hora. El sólido resultante se recogió para producir el compuesto base como un sólido como su sal HBr.
MH+ 451.2
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.0-1.9 (m, 12H), 2.35 (m, 2H), 2.75 (d, J = 3.22 Hz, 15 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 2H), 4.6 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (t, J = 8.04 Hz, 2H).
Ejemplo 32
(S)-enantiómero de 2-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-ácido pentanedioico bis-(ciclohexil-metil-amida) (Compuesto #634) 20
PASO A
A una solución del material preparado como en el Ejemplo 33, Paso A (7.5 g, 19 mmol) en MeOH (40 mL) se añadió NaOH 1N (24 mL, 24 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por la noche y luego se acidificó con ácido cítrico (10 g). El 25 MeOH se retiró por vacío. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCI, se secaron con MgSO4 y se concentraron para producir un aceite.
MH+ 375.0
PASO B: 30
A una solución enfriada en hielo de N-metilciclohexilamina (0.31 mL, 2.2 mmol), el aceite aislado en el Paso A (0.8 g, 2.1 mmol), y HOBT (0.4 g, 3 mmol) en CH2CI2 (50 mL),
se añadió TEA (0.6 mL) después de añadir EDC (0.6 g, 3 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. EtOAc (100 mL) se añadió posteriormente y la mezcla de la reacción se lavó con una solución de ácido cítrico, una solución de NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El aceite crudo se utilizó 5 sin posterior purificación.
MH+ 472.5.
PASO C
A una solución del aceite aislado en el Paso B (1.0 g, 2.1 mmol) en MeOH (40mL) se añadió 10% Pd/C (0.1 g) bajo N2. La mezcla se hidrogenó a 5 psi durante la noche. El 10 catalizador se agitó por filtración y el MeOH se evaporó para producir un aceite incoloro.
MH+ 338.3
PASO D
A una solución del aceite aislado en el Paso D (0.7 g, 21 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.5 g, 21 mmol) y HOAc (6.12 mL) en 1,2-dicloroetano (20 mL) se 15 añadió NaBH3CN (0.25 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en NaOH 1N (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un residuo. El residuo se purificó por columna (1:1 heptano:EtOAc) para producir un aceite. 20
MH+ 565.6
PASO E
A una solución del aceite aislado en el Paso D (0.56 g, 1 mmol) en MeOH (20mL) se añadió 10% Pd/C (0.05 g). La mezcla de la reacción se hidrogenó a 5 psi durante 2 horas. El catalizador se agitó por filtración y luego se evaporó el MeOH. La purificación por el TLC 25 de preparación produjo un aceite incoloro.
MH+ 535.3
PASO F
Una solución del aceite aislado como en el Paso E (0.15 g, 0,3 mol) y BrCN (solución de 3M en CH2CI2, 0.1 mL) en EtOH (50mL) se agitó a temperatura ambiente 30 durante la noche. El EtOH se evaporó para producir un aceite que se agitó en éter de dietilo (50 mL) durante una hora. El sólido resultante se recogió para producir el compuesto base como un sólido como su sal HBr.
MH+ 560.3
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.0-2.1 (m, 22H), 2.35 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.82 (s, 35 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 6.6-7.3 (m, 8H).
Ejemplo 33
Ácido butano-1-sulfónico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il-etil]-amida (Compuesto #135)
A una solución del residuo preparado como en el Ejemplo 18, Paso D anterior (0.16 5 mmol) en 5 mL de dioxano se añadió TEA (42 mg, 0.48 mmol) seguido por cloruro de n-butil sulfonilo (22 mg, 0.14 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se agitó al vacío y el residuo resultante se purificó en un Gilson para producir el compuesto base como un sólido amarillo.
MH+ 430.2 10
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.86 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.36 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.67 Hz, 2H), 3.23-3.55 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.90-7.41 (m, 9H), 7.80 (br s, 2H).
Ejemplo 34
1-Adamantan-1-il-3-[2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-etil]-urea
(Compuesto #206) 15
A una solución del residuo preparado como en el Ejemplo 18, Paso D (16.3 mg, 0,137 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió TEA (0.28 mL, 0.41 mmol) seguido por isocianato de 1-adamantilo (26.3 mg, 0.137 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El solvente se agitó al vacío y el residuo resultante se purificó por 20 HPLC para producir el compuesto base como un sólido blanco.
MH+ 430.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.58-1.96 (m, 15H), 3.24-3.43 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 5.83 (s, 1H). 5.88 (t, 1H), 6.87-7.41 (m, 8H), 7.90 (s, 2H).
Ejemplo 35 25
1 -Adamantan-1 -il-3-[2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-etil]-tiourea (Compuesto #214)
A una solución del residuo intermedio como en el Ejemplo 18, Paso D (0.133 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió TEA (0.27 mL, 0.40 mmol) seguido por isotiocianato de 1-adamantilo (25.7 mg, 0.133 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y el análisis HLPC del residuo resultante indicó principalmente que la amina que no actuó estaba presente. El material 5 volvió a disolverse en dioxano (5 mL) y luego TEA (0.27 mL, 0.40 mmol) se añadió seguido por isotiocianato de 1-adamantilo (25.7 mg, 0.133 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC para producir el compuesto base como un sólido blanco. 10
MH+ 476.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.59-2.06 (m, 15H), 3.69 (m, 4H), 4.61 (s,2H), 6.89-7.40 (m, 10H), 7.82 (s, 2H).
Ejemplo 36
Éter de isopropilo del ácido [2-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-etil]-carbámico 15
(Compuesto #220)
A una solución del residuo intermedio como en el Ejemplo 18, Paso D (0.133 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió TEA (40.3 mg, 6.40 mmol) seguido por cloroformato de 20 isopropilo (0.133 mL, 0.133 mmol), como una solución 1.0M en tolueno. La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío para producir un residuo que se purificó por HPLC para producir un compuesto base como un blanco sólido.
MH+ 369.1 25
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.11 (d, J = 6.22 Hz, 6H), 3.29 (m, 4H), 4.58 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.88-7.41 (m, 9H), 7.85 (s, 2H).
Ejemplo 37
3-[3-(Ciclohexil-metil-amino)-propil]-6-fenoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina (Compuesto #428) 30
PASO A
A una solución de N-(3-bromopropil)ftalimida 1.61 g, 6 mmol) en 10 mL de DMF se añadió N -metilciclohexilamina (2.04 g, 18 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 100º C durante 4 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se 5 concentró al vacío. Al residuo resultante se le añadió agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3x30 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se evaporaron para producir un aceite marrón.
MH+ 301.1
PASO B: 10
Una solución del aceite aislado en el Paso A (1.61 g, 5.32 mmol) y monohidrato de hidracina (0.532 g, 10.64 mmol) en metanol se sometió a reflujo 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró y se añadió agua (50 mL) al residuo. La solución resultante se acidificó con HCI 1N. La mezcla de la reacción se extrajo posteriormente con EtOAc (4x50 mL). La capa acuosa se basificó con NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Se 15 combinaron los extractos EtOAc, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a un residuo. El residuo no tenía el peso molecular del producto deseado, de manera que la capa acuosa se basificó sin amoniaco acuoso. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron para producir un aceite claro. 20
MH+ 171.3
PASO C
Una solución de aceite aislado en el Paso B (0.28 g, 1.6 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.27 g, 1.1 mmol) en DCE se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. 25 La mezcla de la reacción se templó con NaOH 1N (4 mL) y luego se añadió agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (3x15 mL). Los extractos CH2CI2 se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a un residuo. La purificación por cromatografía flash 5% (2N NH3 in MeOH) en CHCI3 produjeron un aceite amarillo. 30
MH+ 398.3
PASO D
Una solución de aceite aislado en el Paso C (0.31 g) y paladio en carbono (60 mg) en EtOH (50 mL) se hidrogenó a 40 psi en una coctelera Parr durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un residuo.
MH+ 368.3
PASO E 5
A una solución del residuo asilado en el Paso D (0.78 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió bromuro de cianógeno en 1 mL de EtOH. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró para producir un compuesto base como un sólido blanquecino. 10
MH+ 393.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.90-2.00 (m, 12H), 2.70 (d, 3H), 2.90-3.40 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 6.90-7.42 (m, 8H), 7.89 (br s, 2H).
Ejemplo 38
Éter terc-butílico del ácido [2-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-etil]-metil- 15 carbámico (Compuesto #425)
PASO A
Una solución de éter terc-butílico del ácido N-(2-aminoetil)-N-metilo carbámico (0.33 g, 1.90 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.31 g, 1.27 mmol) en DCE se agitó durante 20 30 minutos. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (0.40 g, 1.90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se templó con NaOH 1N (4 mL) y luego se añadió agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (3x15 mL). Los extractos CH2CI2 se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a un residuo. La purificación por cromatografía flash produjo un aceite. 25
MH+ 401.5
PASO B:
Una solución del aceite aislado en el Paso A (0.40 g) y paladio en carbono (80 mg) en EtOH se hidrogenó a 45 psi en una coctelera Parr durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un residuo. 30
MH+ 372.3
PASO C
A una solución del residuo asilado en el Paso B (0.36 g, 0.97 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió bromuro de cianógeno (0.113 g, 1.07 mmol) en 1 mL de EtOH. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se sometió al reflujo durante 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se concentró para producir un residuo. La purificación por fase inversa HPLC produjo el compuesto base como un sólido blanco. 5
MH+ 397.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.20 (d, 9H), 2.81 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 6.92-7.40 (m, 8H), 7.84 (br s, 2H)
Ejemplo 39
Ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-etil]-metil-amida 10 (Compuesto #426)
PASO A
Una solución del sólido preparado como en el Ejemplo 40, Paso C (0.153 g) en TFA (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se concentró al 15 vacío para producir un residuo.
PASO B:
A una solución del residuo aislado en el Paso A (0.26 mmol) y TEA (80 mg, 0.79 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (38.0 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La solución resultante 20 se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por HPLC para producir el compuesto base como un sólido blanco.
MH+ 407.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.00-2.00 (m, 11H), 3.01 (br s, 3H), 3.5 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.80-7.40 (m, 8H), 7.9 (br s, 2H) 25
Ejemplo 40
(R)-Enantiómero de ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-1-ciclohexil-etil]-amida (Compuesto #636)
PASO A
A una solución del ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (6.1 g, 33.0 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (8.0 mL, 110. mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3.5 h. El solvente se evaporó entonces y el residuo resultante se vertió en 5 28% de solución de amoniaco acuoso (30 mL). Se formó un sólido amarillo que se extrajo en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para producir un residuo. El residuo se recristalizó a partir del acetato de etilo y hexanos para producir un sólido amarillo.
PASO B: 10
Una solución del sólido amarillo aislado en el Paso A (6.13 g, 33.3 mmol), fenol (3.14 g, 33.4 mmol) y K2CO3 (5.52 g, 40.0 mmol) en DMF (30 mL) se calentó a 130°C durante 2 h. El DMF se evaporó para producir un sólido amarillo que se lavó con hexano. La purificación HPLC produjo un sólido amarillo.
PASO C 15
A una solución del sólido amarillo en el Paso B (4.0 g, 15.5 mmol) en THF (10 mL) se le añadió BH3THF (solución 1 M en THF, 80 mL). La mezcla de la reacción se sometió al reflujo por la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a 0ºC y luego se añadió HCI concentrado (20 mL). La solución resultante se sometió a reflujo 1 h y luego se enfrió. El THF se evaporó y se añadió una solución de NaOH (100 mL). La solución resultante se 20 extrajo con CH2CI2 (3x100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4). La concentración produjo un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (100% EtOAc) para producir un residuo.
PASO D
A una mezcla de N-Boc-D-ciclohexilglicina (2.40 g, 9.33 mmol) y clorohidrato de N, 25 O-dimetilhidroxilamina (0.91 g, 9.4 mmol) se añadió DMF (10 mL) y TEA (1.9 g, 18.66 mmol) seguido por HBTU (3.6 g, 9.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó con agua (50 mL) y luego se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3x50 mL) y se concentraron a un aceite que contenía algún sólido. 1H NMR indicó que el 30 producto se contaminó con HBTU. El material crudo se disolvió en EtOAc (60 mL) y se lavó
con HCI 1N (10 mL), agua (3x10 mL) y salmuera (30 mL). La solución resultante se secó y se concentró para producir un residuo.
PASO E
Una solución de LAH (0.37 g, 9.6 mmol) en 20 mL de THF se enfrió a aproximadamente a 0ºC. Luego una solución del residuo aislado en el Paso D (2.23g, 7.4 5 mmol) en THF (20mL) se añadió y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se enfrió de nuevo a 0ºC. La reacción se templó con una solución de NaHSO4 (1.8g) en agua (10mL). La mezcla de la reacción se extrajo posteriormente con EtOAc (3x50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se 10 concentraron bajo una presión reducida para producir un residuo.
PASO F
Una solución del residuo aislado en el Paso E (1.54 g, 7.4mmol) y el residuo aislado en el Paso C (1.82 g, 7.4 mmol) en DCE se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (1.57 g, 7.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La 15 mezcla de la reacción se templó con NaOH 1N (10 mL). La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (3x30 mL). Los extractos CH2CI2 se combinaron, se lavaron con salmuera (1x30 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron a un residuo. La purificación por cromatografía flash (30% EtOAc-hexanos) produjo un aceite naranja.
MH+ 470.2 20
PASO G
Una solución de aceite aislado en el Paso F (1.88 g) y paladio en carbono (20 mg) en EtOH se hidrogenó a 45 psi en una coctelera durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un residuo. 25
MH+ 440
PASO H
A una solución del residuo asilado en el Paso G (2.5 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió bromuro de cianógeno (0.278 g, 2.6 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla 30 de la reacción se enfrió y se concentró para producir un residuo. La recristalización del residuo del EtOH produjo un sólido. Se realizó una segunda recristalización para producir un segundo cultivo de producto.
PASO I
Una solución del sólido aislado en el Paso H (0.24 g) en TFA (10 mL) se agitó a 35 temperatura ambiente durante 5 h. La solución resultante se concentró al vacío para
producir un residuo.
PASO J
A una solución del residuo aislado en el Paso I (0.22 mmol) y TEA (55.1 mg, 0.55 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (33 mg, 0,22 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se 5 concentró al vacío para producir el compuesto base como un sólido blanco.
MH+ 475.5
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.00-2.00 (m, 22H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.6 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.8-7.4 (m, 9H), 7.83 (br s,2H)
Ejemplo 41 10
3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-ciclohexil-propionamida (Compuesto #400)
imagen1
15
PASO A
Una mezcla de ácido malónico (10.4 g, 0.1 mol), carboxialdehído de ciclohexano (11.2 g, 0.1 mol) y acetato de amonio (11.6 g, 0.15 mol) en EtOH (100 ml) se sometió a reflujo por la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se recogió 20 como un sólido blanco.
PASO B:
Una solución del sólido aislado en el Paso A (1.4g, 5.0 mmol), 2-norbornilamina (0.6 g, 5.0 mmol), HBTU (1.9 g, 5.0 mmol) y TEA (0.5 g, 5.0 mmol) en DMF se agitó durante 3 días. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se formó un precipitado. Un sólido 25 blanco se recogió por filtración y se dejó que se secara al aire por la noche. El sólido se disolvió en CH2CI2, se secó (Na2SO4) y se filtró. A la solución resultante se le añadió TFA (5 mL). El solvente se evaporó al vacío para producir un residuo que se disolvió en isopropanol. A esta solución se le añadió K2CO3 en exceso. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite amarillo. 30
PASO C
Una solución del aceite aislado en el Paso B (1.1 g, 4.1 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.98 g, 4.0 mmol) en DCE (40 mL) se agitó durante 1 hora. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante tres días. La mezcla de la reacción se templó con NaOH 3N. La solución resultante se extrajo con 35 CH2CI2. Se combinaron los extractos CH2CI2, se secaron (K2CO3) y se concentraron para
producir un residuo. La purificación por cromatografía flash de 0 a 2% (1.0M NH3 en MeOH) en CH2CI2 produjo un residuo.
PASO D
Una solución del residuo aislado en el Paso C (0.15 g) y paladio en carbono en EtOH se hidrogenó a 50 psi en una coctelera Parr durante 90 minutos. El catalizador se 5 retiró por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de 10 mL.
PASO E
A la solución preparada en el Paso D se añadió bromuro de cianógeno (0.05 g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró para producir el compuesto base un sólido. 10
MH+487
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.55-0.70 (br d, 0.5H), 0.75-0.85 (br d, 0.5H), 0.90-1.82 (m, 20.5H), .1.98 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.11 (br s, 0.5H), 3.15-4.0 (br m, 2H), 4.10-4.25 (br m, 1H), 4.21-4.50 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.15 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, 7.3 Hz, 2 H), 7.78 (br s, 3H). 15
Ejemplo 42
(R)-Enantiómero de ácido ciclohexanocarboxílico (2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il-propil]-amida (Compuesto #495)
imagen1
20
PASO A
Una solución de L-alanamida (0.93 g, 7.5 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (1.2 g, 5.0 mmol) en THF se agitó durante 1 hora. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (1.6 g, 7.5 25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción diluyó con EtOAc y NaOH 3N. Las capas se separaron y el extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (K2CO3) y se concentró a un residuo. La purificación por cromatografía flash 1.0 a 2.0% (0.5M NH3 en MeOH) en CH2CI2 produjo un residuo.
30
PASO B:
A una solución del residuo (0.54 g, 1.7 mmol) aislado en el Paso B en THF (20 mL) se añadió BH3•THF (1.0M solución en THF, 7.6 mL), y la mezcla se calentó al reflujo durante la noche. Después de 24 h de calentamiento, se añadió BH3•THF adicional (1.0 solución en THF, 5 mL) a la mezcla de la reacción. Después de 16 h, la mezcla de la 35 reacción se enfrió y se añadió HCI 1N. La mezcla resultante se basificó con Na2CO3 y se
extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (K2CO3), se filtraron y se evaporaron al vacío para producir un aceite. La cromatografía flash 2.5-7.5% (0.5N NH3 en MeOH) en CH2CI2 produjo un aceite.
PASO C
Una solución del aceite aislado en el Paso B (0.27 g, 0.9 mmol) y TEA (0.125 ml, 0.9 5 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se enfrió a 0°C. Luego se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.13 g, 0.9 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (20µL) adicional. La mezcla de la reacción se agitó durante 2 h. Luego se añadió una solución de NaOH 3N. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (K2CO3), se filtró y se evaporó al vacío para producir 10 un residuo. La cromatografía flash 5-25% (0.5N NH3 en MeOH) en CH2CI2 produjo un residuo.
PASO D
Una solución del residuo aislado en el Paso C (0.25 g) y 10% paladio en carbono en EtOH se hidrogenó a 50 psi en una coctelera Parr durante 3 horas. El catalizador se retiró 15 por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de 5 mL.
PASO E
A la solución preparada en el Paso D se añadió bromuro de cianógeno (0.1 g). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se evaporó para producir un residuo que se dividió en dos porciones y se purificó por fase 20 inversa HPLC utilizando 30:70 MeCN:agua con 0.1% TFA como el eluente a producir, el compuso base como un polvo blanco.
MH+407
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.98-1.38 (m, 6H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40-1.72 (m, 5H), 1.90-2.10 (br m, 1H), 3.08 (dt, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-4.32 (br m, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.90 25 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.38 (t, 7.6 Hz, 2 H), 7.38 (br t, 1 H), 8.06 (br s, 2H)
Ejemplo 43
N-Adamantan-2-il-3-(2-amino-6-Denoxi-4H-quinazolin-3-il)-
propionamida (Compuesto #221) 30
imagen1
PASO A 35
A una solución de N-Boc ß-alanina (4.7 g, 25.0 mmol), clorohidrato de 2-
adamantanina (4.7 g, 25.0 mmol), y TEA (5.0 g, 50.0 mmol) en DMF (75 mL) se añadió HBTU (9.5 g, 55.0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó por la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre K2CO3. La evaporación produjo un residuo. 5
PASO B
A una solución del residuo aislado en el Paso A (4.7 g, 25.0 mmol) en CH2CI2 se añadió TFA (10 mL). La mezcla de la reacción se concentró a un residuo. Al residuo se le añadió EtOAc y agua seguida por un sólido Na2CO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc.. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron 10 con salmuera, se secaron (K2CO3), se filtraron y se evaporaron para producir un residuo.
PASO C
Una solución del residuo aislado en el Paso B (0.55 g, 2.5 mmol) y 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.49 g, 2.0 mmol) en DCE (40 mL) se agitó durante 1 hora. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (0.63 g, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. 15 La mezcla de la reacción se templó con NaOH 3N. La solución resultante se extrajo con CH2CI2. Se combinaron los extractos CH2CI2, se secaron (K2CO3) y se concentraron a un residuo. La purificación por cromatografía flash 0.5 a 2.0% (0.5M NH3 en MeOH) en CH2CI2 produjo un residuo.
PASO D 20
Una solución del residuo aislado en el Paso E (0.8 g) y 10% paladio en carbono en EtOH se hidrogenó a 55 psi en una coctelera Parr durante la noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de 20 mL.
PASO E
A la solución preparada en el Paso D se añadió bromuro de cianógeno (0.26 g, 2.5 25 mmol). La mezcla de la reacción se agitó por la noche. La mezcla de la reacción se filtró para producir un sólido blanco. El filtrado se evaporó para producir un residuo que se recristalizó a partir de MeCN para producir un sólido que se combinó con el sólido recogido a partir de la mezcla de la reacción. Estos se combinaron y se recristalizaron a partir de CH3CN para producir el compuesto base como un sólido blanco. 30
MH+ 445
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55-1.92 (m, 13 H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz. 1H), 4;55 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, 7.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.00 (br s, 2H) 35
Análisis elemental para C27H32N4O2•1.0 HBr:
Calculado: C, 61.71; H, 6.33; N, 10.66
Hallado: C, 61.77; H. 6.36; N, 10.57
Ejemplo 44
N-Adamantan-2-il-3 [2-amino-7-(2-metoxi-fenil-4H-quinazolin-3-il-
proplonamida (Compuesto #617) 5
imagen1
PASO A 10
A una solución de 4-bromo-2-nitrotolueno (2.16 g, 10.0 mmol) y ácido borónico 2-metoxifenil en EtOH (50 mL) se añadió K2CO3 (1.8 g, 13.0 mmol) en agua (1.8 mL) seguido por Pd(dppf)CI2 (0.5 g, 0.065 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo 4 h. La mezcla de la reacción se enfrió, se filtró a través de Dicalite y se concentró para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando de 5% a 20% CH2CI2 en 15 heptano para producir un sólido amarillo.
PASO B:
Una mezcla del sólido aislado en el Paso A (0.82 g, 3.4 mmol) acetal dimetil dimetilformaldehído (0.6 mL, 4.4 mmol) en de DMF (4 mL) se calentó durante 2 h a 210 ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó al vacío para producir 20 un residuo.
PASO C
El residuo aislado en el Paso B se disolvió en THF (75 mL). La mezcla se diluyó con agua (75 mL) y se añadió NalO4 (4.3 g, 20.4 mol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron bien con EtOAc. El 25 filtrado se lavó 3 veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego se secó (MgSO4). La solución se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo se cromatografió para producir un sólido blanquecino.
PASO D
Una solución del sólido aislado en el Paso C (0.32 g, 1.25 mmol), el residuo aislado 30 en el Ejemplo 53, Paso B como su sal TFA (0.50 g, 1.5 mmol) y TEA (1.25 mmol) en DCE se agitó durante 1 h. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (0.33 g, 32.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se templó con NaOH 3N. La solución resultante se extrajo con CH2CI2. Se combinaron los extractos CH2CI2, se secaron (K2CO3) y se concentraron a un residuo. La purificación por cromatografía flash 1.0 a 2.5% 35 (0.5M NH3 en MeOH) en CH2CI2 produjo un cristal amarillo.
PASO E
Una solución del cristal amarillo aislado en el Paso D (0.24 g, 0.51 mmol) y 10% paladio en carbono en EtOH se hidrogenó a 55 psi en una coctelera Parr durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de 5 mL. 5
PASO F
A la solución preparada en el Paso F se añadió bromuro de cianógeno (0.08 g, 0.75 mmol). La mezcla de la reacción se agitó por la noche. La mezcla de la reacción se filtró para producir un sólido blanco. El filtrado se evaporó para producir un residuo que se purificó por fase inversa HPLC (35% MeCN en H2O con % TFA) para producir el compuesto 10 base como un polvo blanco.
MH+459
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.60-1.85 (m, 11 H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.64 (br t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.00-7.28 (m', 6H), 7.37 (t, 6.9 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 2H). 15
Ejemplo 45
Ácido 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-heptanodioico bis-
(ciclohexil-metil-amida) (Compuesto #84)
imagen1
20
25
PASO A
A una mezcla fría de ácido 4-ketopimélico (1.7415 g 10.0 mmol) y trietilamina (7.00 mL, 50.2 mmol) en DMF (10 mL) se añadió difenilfosforilazida (5.1 mL, 23.7 mmol) y amina N-metilciclohexil amina. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente 40 h. La reacción se diluyó con H2O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos 30 orgánicos se lavaron con agua (4x50 mL), 1N de HCI (2x50 mL) acuosa, H2O (2x50 mL), secado (Na2SO4), filtrado y concentrado al vacío para producir un aceite. El aceite crudo se combinó con el producto sintetizado previamente en un 1 mmol de calamina y purificado por cromatografía flash en gel de sílice (2% MeOH en CHCI3) para producir un residuo.
MH+365 35
PASO B:
A una solución agitada del residuo aislado en el Paso A (1.1449 g, 3.14 mmol) y acetato de amonio (2.4874 g, 32.3 mmol) en metanol anhídrido (30 mL) se añadió cianoborohidruro sódico (196.7 mg, 3.13 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 72 horas y luego se trató con 1N de HCI acuoso para destruir el reactivo en exceso de borohidruro. La mezcla de la reacción se basificó con 3N de NaOH acuosa y la mezcla 5 acuosa se extrajo con CHCI3 (2x50mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir un aceite incoloro que se tomó posteriormente sin purificación posterior.
PASO C
Una mezcla de 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (760.2 mg, 3.13 mmol) y el aceite 10 asilado en el Paso B (1.1421 g, 3.12 mmol) en MeOH (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4 (0.12 g, 3.17 mmol) y luego se agitó durante otras 20 h a temperatura ambiente. El NH4CI acuoso se añadió para destruir el reactivo de borohidruro en exceso. La mezcla acuosa se extrajo a CHCI3 (2x50 mL). La solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 15 un aceite amarillo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 2% MeOH en CHCI3) para producir un residuo.
PASO D
Una mezcla heterogénea del aceite aislado en el Paso C (162.5 mg, 0.27 mmol) y 10% Pd/C (20 mg) en EtOH (25 mL) se agitó bajo 55 psi de gas H2 a temperatura ambiente 20 durante 20 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de una cama de Celite® y en la torta del filtro se enjuagó con EtOH (25 mL). El filtrado orgánico se evaporó. El residuo se purificó por TLC de preparación (2 placas de sección decreciente; 90:10:1 CHCI3:MeOH concentrado NH4OH) para producir un aceite amarillo.
PASO E 25
Una mezcla del aceite aislado en el Paso D (69.7 mg, 0.124 mmol) y bromuro de cianógeno (19.2 mg, 0.181 mmol) en EtOH (5 mL) se agitó al reflujo durante 6 h y luego a temperatura ambiente durante 60 h. El solvente se agitó al vacío y el residuo remanente se trituró con Et2O. El solvente se decantó y la sal remanente HBr se secó bajo vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para producir compuestos como un sólido amorfo 30 de tan.
MH+=588
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ1.00-2.10 (m, 24H), 2.20-2.35 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 6H), 3.30-3.45 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 3H), 4.30-4.45 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 2H), 11.5 (br s,1H). 35
Ejemplo 46
Ácido 3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-pentanedioico bis-
(ciclohexil-metil-amida) (Compuesto #107)
imagen1
5
PASO A
A una solución fría (-60ºC) de 1,3-diamino-2-hidroxipropano (947.1 mg, 10.0 mmol) y 10 trietilamina (3.5 mL, 25.1 mmol) en una mezcla 4:1 THF:CH2CI2 (50 mL) se añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (2.90 mL, 21.7 mmol). Se dejó que la reacción se templara a temperatura ambiente durante un periodo de dos horas. La mezcla heterogénea se diluyó con CH2CI2 (20 mL) y se agitó durante la noche. A partir de ahí, la mezcla se lavó con H2O (50 mL), Na2CO3 acuosa (50 mL) y H2O (50 mL) y luego se secó (Na2SO4), se filtró y se 15 concentró a un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 6% MeOH en CHCI3) para producir un sólido blanco.
PASO B:
A una mezcla agitada del sólido aislado en el Paso A (2.1783 g, 7.03 mmol) y trietilamina (10.0 mL, 71.7 mmol) en DMSO (20 mL) se añadió complejo de piridina trióxido 20 de sulfuro (3.3662 g, 21.1 mmol) en DMSO (20 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de la reacción se agitó durante 60 h y luego se diluyó con agua helada (100 mL) y se extrajo en CHCI3 (2x75 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con ácido cítrico acuoso (2x125 mL), acuoso Na2CO3 (1x150 mL), H2O (100 mL), secado (Na2SO4), filtrado y concentrado para producir un sólido blanquecino. 25
PASO C
A una solución del sólido aislado en el Paso B (924.2 mg, 3.00 mmol) en MeOH (40 mL) se añadió NH4OAc (4.7890 g, 62.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se trató con NaBH3CN (185.6 mg, 2.95 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 1 día y luego templó con una solución HCI acuosa 1N (25 mL) y luego se 30 basificó a pH 9.0 con Na2CO3 y se extrajo en CHCI3 (2x50 mL). La solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 8% MeOH en CHCI3 a 90:10:1 CHCI3:MeOH:concentrado NH4OH) para producir un sólido blanquecino.
PASO D 35
Una mezcla de 5-fenoxi-2-nitrobenzaldehído (217.1 mg, 0.893 mmol) y el sólido
aislado en el Paso C (274.8 mg, 0.889 mmol) se agitó en MeOH (15 mL) a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión resultante se diluyó con MeOH (5 mL), se disolvió con un calentamiento suave y se trató con NaBH4 (38.8 mg, 1.02 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante una hora adicional y luego se templó con NH4CI acuoso seguido por extracción en CHCI3 (2x50 mL). La solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se 5 evaporó para producir un residuo que se llevó al siguiente paso químico.
PASO E
El residuo aislado en el Paso D (274.5 mg) y 10% Pd/C (31.4 mg) en EtOH absoluto (30 mL) se agitó bajo 55 psi de H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se filtró a través de una cama de Celite® y la torta del filtró se enjuagó con solvente (50 mL). El 10 filtrado orgánico se evaporó y se purificó por TLC de preparación (3 placas de sección decreciente, 3 a 5% MeOH en CHCI3) para producir un sólido amorfo de tan.
PASO F
Una mezcla del sólido aislado en el Paso E (109.2 mg, 0.215 mmol) y BrCN (25.8 mg, 0.243 mmol) en EtOH (6 mL) se agitó al reflujo durante 18 h. El solvente se retiró en 15 vacuo y el residuo remanente se trituró con Et2O. El solvente se decantó y la sal resultante HBr se secó bajo vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para producir el compuesto base como un sólido amorfo de tan.
MH+=532
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00-1.35 (m, 10H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 20 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.85-7.95 (m, 2H), 10.5 (s, 1H).
Ejemplo 47
4-(2 Amino-6-fenoxi 4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-4-(cis-4-hidroxi-ciclohexil-N-metil-25 butiramida (Compuesto #731)
imagen1
30
PASO A
Tras el procedimiento descrito en la Publicación PCT WO 02/76450, un matraz con fondo redondo de 500 ml se cargó con MeOH (200 mL) anhídrido. El matraz se colocó en un baño helado, se enfrió a 0º C y se trató con cloruro de acetilo (10 mL, 140 mmol), 35 seguido por D-(+)-4-hidroxifenilglicina (10.01 g, 59.8 mmol). La mezcla de la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18h y luego a 40º C durante 5 h y luego se concentró a un aceite. El aceite volvió a disolverse en MeOH (250 mL) y la solución se concentró para producir un sólido. El sólido no seco se lavó con Et2O, se secó en un horno de vacío a 40º C durante 5 h para producir un sólido blanquecino. Este material se llevó directamente al siguiente paso. 5
PASO B
Una suspensión de éter de metilo D-(+)-4-hidroxifenilglicina (12.9620 g, 59.8 mmol) en CH2CI2 (150 mL) se trató con éter de diisopropilo (15 mL, 86.0 mmol), bicarbonato de di-terc-butílico (15.1740 g, 69.5 mmol) en DCM (50 mL) y N, N-diispropiletilamina (12.0 mL, 68.8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 60 h a temperatura ambiente y luego se 10 concentró a un residuo. El residuo se disolvió en EtOAc (250 mL), se lavó con H2O (2x100mL), NaHCO3 (1x100mL) saturada, salmuera (1x100 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a un residuo gomoso. La oleorresina se trituró con 1:4 Et20: Hexanos (200 mL) para producir un sólido.
PASO C 15
Una solución del sólido (5.0550 g, 0.018 mol) aislado en el Paso B en HOAc (90mL) se preparó con un ligero calentamiento. Luego se añadió PtO2 (403.2 mg) y la reacción se agitó bajo 50 psi de gas H2 durante 2h a temperatura ambiente. El ácido acético se evaporó por eliminación azeotrópica utilizando benceno como cosolvente. El residuo aceitoso se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con NaHCO3(100 mL) saturada acuosa, salmuera (100 20 mL) y H2O (100 mL). La solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a un aceite espeso que se solidificó en la posición. El sólido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 10% a 60% EtOAc en heptano) en el Isco para producir los isómeros cis y trans del éter de metilo terc-butoxicarbonilamino del ácido-(4-hidroxi-ciclohexil)-acético como sólidos. 25
PASO D
Una mezcla del isómero cis aislado en el Paso C (998.0 mg, 3.48 mmol) e hidróxido de litio (179.5 mg, 7.49 mmol) en 70:33 THF:H2O (103 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de la reacción se hizo ácida por añadido de ácido cítrico (1.61 g) y luego se añadió H2O (25 mL). La mezcla de la reacción se extrajo con CHCI3 (2x75 mL). La 30 solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir un espuma que se llevó al siguiente paso químico sin purificación posterior.
PASO E
A una suspensión enfriada (10º C) de la espuma preparada en el Paso D (887.7 mg, 3.25 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina HCI (438.2 mg, 4.49 mmol) e hidrato de N-35 hidroxibenzotriazole (607.9 mg, 4.50 mmol) en CH2CI2 (30 mL) se añadió trietlamina (2.0
mL, 14.3 mmol) y 1-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida HCI (866.2 mg, 4.52 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (125 mL), se lavó con salmuera (3x 50 mL), ácido cítrico acuoso (2x50 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5 7% MeOH en CHCI3) para producir un residuo.
PASO F
A una solución enfriada (0ºC) del residuo aislado en el Paso E (500.3 mg, 1.58 mmol) en THF (22 mL) se añadió LiAIH4 1 M en THF (3.8 mL, 3.8 mmol) gota a gota durante un periodo de 6 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a 0ºC, luego se 10 permitió que se calentara a temperatura ambiente durante un intervalo de 20 minutos y luego volvió a enfriarse en un baño helado durante 20 minutos. La mezcla de la reacción enfriada se trató con NaHSO4 (602.4 mg) en H2O (10 mL) y ácido cítrico acuoso (30 mL). La mezcla de la reacción se extrajo en EtOAc (2x50 mL) y la solución orgánica se lavó con H2O (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir un residuo crudo, que se 15 llevó al siguiente paso.
PASO G
A una solución enfriada en hielo (0ºC) de trimetilfosfonoacetato (0.90 mL, 6.24 mmol) en THF (20 mL) se le añadió 60% NaH en aceite mineral (194.6 mg, 4.86 mol) en tres porciones. La mezcla heterogénea se diluyó posteriormente con THF (10mL) y se agitó 20 a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos y luego se trató con el residuo aislado en el Paso F (530.5 mg) en THF (30 mL). El baño de hielo se retiró y se permitió que la mezcla de la reacción se templara a temperatura ambiente durante un intervalo de 45 minutos. La reacción se enfrió con una solución acuosa de ácido cítrico (50 mL) y se extrajo en EtOAc (2x50 mL). La 25 solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 70% EtOAc en heptano) para producir un sólido blanco.
PASO H
Una mezcla heterogénea del aceite sólido en el Paso G (286.5 mg, 0.915 mmol) y 30 10% Pd/C (72 mg) en MeOH(65 mL) se agitó sobre 50 psi de gas H2 a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de una cama de Celite® y la torta el filtro se enjuagó con CHCI3/MeOH (50 mL). El filtrado orgánico se concentró para producir un sólido. La reacción se repitió con un sólido adicional preparado como en el Paso G (177.4 mg) para producir un producto sólido adicional. Ambos masas se combinaron y se 35 llevaron al siguiente paso sin manipulación posterior.
PASO I
Una mezcla del compuesto aislado en el Paso H (400.0 mg, 1.27 mmol) e hidróxido de litio (65.8 mg, 2.75 mmol) en 7:3 THF:H2O (40 mL) se agitó durante 3 h y luego se permitió que permaneciera a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de la reacción se trató con ácido cítrico (764.2 mg, 3.98 mmol) y agua (25 ml) y luego se agitó durante 15 5 minutos y posteriormente se extrajo en CHCI3 (3x50mL). La solución orgánica se lavó con H2O (50 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir un sólido blanco.
PASO J
A una suspensión enfriada (10°C) del sólido aislado en el Paso I (331.6 mg, 1.10 mmol), trietilamina (0.21 mL, 1.50 mmol) e hidrato de N-hidroxibenzotriazole (204.6 mg, 1.51 10 mmol) en DMF (10 mL) se añadió N-metil-ciclohexilamina (0.20 mL, 1.52 mmol), trietilamina (0.29 mL, 2.08 mmol) y 1-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida HCI (289.3 mg, 1.51 mmol). Después de agitar la reacción a 0ºC durante 1 h, el baño de hielo se agitó y se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y luego se agitara otras 18 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con CHCI3 (75 mL), se lavó con H2O (4x75 mL), 15 se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 6% MeOH en CHCI3) para producir un residuo.
PASO K
Una solución del residuo aislado en el Paso J (382.4 mg, 0.966 mmol) en CH2CI2 (15 mL) se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. 20 La mezcla de la reacción se concentró para dar un residuo, que se basificó con NaHCO3 acuoso, extraído en CHCI3 (12x40 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para producir un aceite.
PASO L
Una mezcla de 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (189.9 mg, 0.781 mmol) y el aceite 25 aislado en el Paso K (231.2 mg, 0.781 mmol) en MeOH (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y luego se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se trató con NaBH4 (65.5 mg, 1.73 mmol) y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se templó con NH4CI (50 mL) acuosa y luego se extrajo en CHCI3 (2x50 mL). La solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El 30 residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 6% MeOH en CHCI3) para producir una goma amarilla.
PASO M
Una mezcla heterogénea de la goma amarilla (345.7 mg, 0.660 mmol) aislada en el Paso L y 10% Pd/C (74.5 mg) en EtOH (70 mL) se agitó sobre 53 psi de gas H2 a 35 temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de una cama
de Celite® y la torta del filtro se enjuagó con EtOH (50 mL). El filtrado orgánico se concentró a un sólido laminado amarillo que se llevó al siguiente paso sin manipulación posterior.
PASO N
A una solución del sólido asilado en el Paso M (290.2 mg, 0.5886 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió 3M de bromuro de cianógeno en CH2CI2 (200 µL, 0.600 mmol) a 5 temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se trató con una solución adicional de bromuro de cianógeno (25 µL) y se calentó a 55°C durante 4 h. La mezcla de la reacción se concentró a un residuo que se purificó por medio de TLC de preparación (4 placas de sección descendiente de gel de sílice; 80:18:2 CHCl3:MeOH:NH4OH) para producir el compuesto base como un sólido beige como su base 10 libre.
Una solución de la base libre (135.0 mg) en CHCI3 (3mL) se acidificó con HCI 1N (0.5 mL) en Et2O y se diluyó posteriormente con Et2O (75mL). La sal HCI se recogió por filtración y luego se secó en el horno al vacío a 50ºC para producir el compuesto base como un residuo, como una mezcla 6:4 de rotameros, como sal HCI. 15
MH+ = 519
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00-2.10 (m, 10H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.75 (s, 0.4x1 H), 2.85 (s, 0.6x1 H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 8.25 (br s, 2H), 11.70-11.75 (m, 1H) 20
Ejemplo 48
Ácido (S)-enantiómero 4-cis-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-
ciclohexil-butiril]-metil-amino}-ciclohexanocarboxílico
(Compuesto #739)
25
imagen1
PASO A
A una solución agitada de ácido carboxílico de ciclohexano (7.19 g, 29.6 mmole) cis-4-(terc-butoxicarbonilamino) en THF (100 mL) a 0°C se añadieron lentamente precipitados 30 de hidruro de aluminio y litio (6.73 g, 177 mmole). Después de añadir hidruro de aluminio y litio, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Posteriormente, la solución se calentó al reflujo por la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el tetrahidrato de tartrato de sodio y potasio y el agua se añadieron para terminar la reacción. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Se utilizó etanol para lavar la almohadilla. El 35 filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en 6N de ácido hidroclorhídrico (50 mL). La
solución se concentró para producir un aceite incoloro que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior.
MH+ = 144.0
PASO B:
A una solución agitada del (S)-enantiómero del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-5 ciclohexiI-butírico (preparado como en el Ejemplo 28, Paso E) (10.07 g, 35.3 mmole), el aceite se aisló en el Paso A (9.51 g, 52.9 mmole) y se añadió DIPEA (18.5 mL, 106.2 mmole) en DMF (100 mL), HBTU (9.51 g, 25.1 mmole). Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, la solución se diluyó con éter de dietilo (300 mL). La solución se extrajo con HCI 1N (80 mL) tres veces y una vez con agua y se secó sobre sulfato de 10 magnesio. La solución se concentró para producir un aceite incoloro.
MH+ = 411.1
PASO C
Una mezcla agitada del aceite aislado en el Paso B (13.20 g,l 32.1 mmole) en una solución acuosa del 15% de bicarbonato sódico (150 mL), bromuro sódico (0.661 g, 6.4 15 mmole) y TEMPO (0.1005 g, 6.4 mmole) en acetona (400 mL) se enfrió a 0°C y se añadió lentamente ácido tricloroisocianúrico (14.94 g, 64.3 mmole) durante más de 30 min. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 24 horas. La solución se filtró a través de Celite®. El solvente orgánico se evaporó. Se añadió carbonato sódico (5.0g). La solución se lavó con acetato de etilo una vez y luego se acidificó 20 con HCI 1N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para producir un aceite incoloro.
MH+ = 425.3
PASO D 25
A una solución agitada del aceite aislado en el Paso C (7.4 g, 17.4 mmole) en diclorometano(100mL), se añadió ácido trifluproacético (100 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. Se añadió agua (50 mL). El bicarbonato sódico se añadió hasta que no hubo burbujeo a partir de la solución. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se 30 secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para producir un sólido blanco que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
PASO E
A una solución agitada del sólido aislado en el Paso D en diclorometano (100 mL), se añadieron 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (3.85 g, 15.8 mmole), ácido acético (4.0 mL) y 35 4Å tamices moleculares (5.0 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min.,
la solución se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3.36 g, 15.8 mmole) lentamente en la solución. La solución se agitó a esta temperatura durante 7-8 horas y luego se permitió que se templara por la noche. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI 1N (30 mL). La solución se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se 5 lavaron con una solución acuosa NaOH 1N dos veces. Los extractos acuosos combinados se acidificaron al añadir de HCI 1N. La solución se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para producir un sólido ligeramente coloreado.
MH+ = 552.3 10
PASO F
A una solución del sólido aislado en el Paso E (2.80 g, 3.6 mmole) en una mezcla solvente de THF (40 mL) y etanol (60mL), se añadió 10% de paladio en carbono (1.24 g). La solución se sometió a la hidrogenación durante una hora a 30 psi. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® para producir una solución. 15
PASO G
A la solución obtenida en el Paso F, se le añadió bromuro de cianógeno (3M en diclorometano, 2.5 mL, 7.6 mmole). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. Se añadió agua (100 mL). Se añadió bicarbonato sódico hasta que no se observó más burbujeo. La solución se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las 20 fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó sobre columna de gel de sílice eluído con una mezcla de diclorometano y metanol desde 99:1 a 70:30 para producir el compuesto base como un sólido blanco.
MH+ = 547.5 25
1H NMR (300 MHz, DMlSO), δ0.83-2.27 (m, 24H), 2.54 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 3H), 6.95-7.16 (m, 6H), 7.35-7.41 (m, 2H), 8.04 (br s, 1H)
Ejemplo 49
(S)-Enantiómero del ácido de 4-cis-{[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-
(tetrahidro-piran-4-il)-butiril-metil-amino)-ciclohexanocarboxílico 30
(Compuesto #745)
imagen1
35
PASO A
Una solución agitada del aceite aislado en el Ejemplo 59, Paso A (6.69 g, 27.5 mmole) en una solución acuosa 15% de bicarbonato sódico (80 mL), bromuro de sodio (0.566 g, 5.5 mmole), y TEMPO (0.0859 g, 5.5 mmole) en acetona (200 mL) se enfrió a 0°C y se añadió ácido tricloroisocianúrico (12.78 g, 55.0 mmole) lentamente durante 30 min. La 5 mezcla de la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 24 horas y luego se filtró a través de Celite®. El solvente orgánico se evaporó. Se añadió carbonato sódico (5.0g). La solución se lavó con acetato de etilo una vez y luego se acidificó con HCI 1N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se 10 evaporó para producir un sólido blanco.
MH+ = 256.1
PASO B:
Se añadió lentamente (4.0 mL, 55 mmole) a metanol a 0º C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió el sólido aislado en el Paso A (7.31 g, 28.4 15 mmole). La solución se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se calentó al reflujo durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de acetona y éter de dietilo para producir un sólido blanco.
MH+ = 172.2 20
PASO C
A una solución agitada del (S)-enantiómero del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(tetrahidro-piran-4-il)-butírico (Ejemplo 32, Paso I) (0.74 g, 2.57 mmole), el sólido aislado en el Paso B (0.59 g, 2.84 mmole) y DIPEA (1.8 mL, 10.3mmole) en DMF (10 mL), se añadió HBTU (1.27 g, 3.3 mmole). Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, la 25 solución se diluyó con éter de dietilo (50 mL). La solución se lavó con HCI 1N (20 mL) tres veces y una vez con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró para producir un aceite ligeramente coloreado.
MH+ =441.2
PASO D 30
A una solución agitada del aceite aislado en el Paso C (1.23 g, 2.8 mmole) en diclorometano (25ml), se añadió ácido trifluoroacético (25 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró. Se añadió agua (50 mL). El bicarbonato sódico se añadió hasta que no hubo burbujeo a partir de la solución. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se 35 secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para producir un aceite negro.
PASO E
A una solución agitada del sólido aislado en el Paso D (0.28 g, 1.15 mmole) en diclorometano (10 mL), 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (0.39 g, 1.15 mmole), ácido acético (0.2 mL) y se añadieron 4Å tamices moleculares (0.9 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro sódico 5 lentamente en la solución. La solución se agitó a esta temperatura durante 8 horas y luego se permitió que se templara por la noche. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó dos veces con 1N de una solución acuosa de NaOH y una vez con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para producir un sólido ligeramente 10 coloreado.
MH+ = 568
PASO F
A una solución del sólido aislado en el Paso E (0.47 g, 0.83 mmol) en etanol (50 mL) se añadió 10% de paladio en carbono (0.37 g). La mezcla se sometió a la hidrogenación a 15 30 psi durante una hora. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® para producir una solución.
PASO G
A la solución obtenida en el Paso F, se le añadió bromuro de cianógeno (3M in diclorometano, 0.42 mL, 1.26 mmole). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 la noche y luego se concentró. El residuo se purificó en HPLC para producir un sólido blanco como su sal TFA.
MH+= 563.2
PASO H 25
A una solución agitada del sólido aislado en el Paso G (0.045 g, 0.066 mmole) en una mezcla de solvente de THF (1.0 mL), metanol (1.0 mL) y agua (1.0 mL), se añadió NaOH 1N (0.6 mL) acuosa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 58 horas. La mezcla de la reacción se neutralizó con HC1 1N y luego se purificó por HPLC para producir el compuesto base como un sólido blanco como su sal TFA. 30
MH+ = 549.3
1H NMR (300 MHz, DMSO), δ1.30-2.27 (m, 18H), 2.55 (m, 4H), 3.24 (m,2H), 3.88 (m, 3H), 4.39-4.45 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 5H), 7-11-7.16 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 10.76 (s, 1H), 12.1 (s, 1H).
Ejemplo 50 35
(S) Enantiómero del ácido 4-cis-([4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-
ciclohexil-butiril])-(2-hidroxi-etil)-amino]-ciclohexanocarboxílico
(Compuesto #749)
imagen1
5
PASO A
Una solución de sal de HCI del ácido cis-4-aminociclohexanocarboxílico (10.27 g, 71.7 mmole), alcohol de bencilo (36.4 mL, 351.7 mmole) y monohidrato de ácido p-10 toluenosulfónico (16.37 g, 86.0 mmole) en tolueno (500 mL) se sometió al reflujo en un matraz con fondo redondo con un condensador y un separador Dean-Stark durante 24 horas. Posteriormente, la mezcla de la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió éter de dietilo. Se produjo un precipitado blanco y se recogió por filtración. El precipitado se disolvió en acetato de etilo (400 mL). La solución orgánica se lavó tres veces con una solución acuosa 15 de acetato sódico y se saturó una vez con cloruro sódico acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó para producir un aceite incoloro.
MH+ = 234.0
PASO B:
A una solución del aceite aislado en el Paso A (6.25 g, 26.8 mmol) en metanol (100 20 mL) se le añadió benciloxiacetaldehído (3.76 mL, 26.8 mmole). Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (1.01 g, 26.7 mmole) a la solución. Después de agitar la solución a 0ºC durante una hora, se añadió HCI 2N (30 mL). La solución se lavó con éter de dietilo dos veces y luego se basificó por añadir carbonato sódico sólido. La solución acuosa se extrajo con 25 acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado dos veces y cloruro de sodio saturado una vez y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó para producir un aceite incoloro.
MH+ = 368.3
PASO C 30
A una solución agitada del (S)-enantiómero del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-ciclohexiI-butírico (preparado como en el Ejemplo 28, Paso E) (2.67 g, 10.3 mmole), el aceite se aisló en el Paso B (3.78 g, 10.3 mmole), y DIPEA (3.3 mL, 34.5 mmole) en DMF (50 mL), se añadió HBTU (4.61 g, 12.1 mmole). Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, la solución se diluyó con éter de dietilo (200 mL). La solución se extrajo con 35 HCI 1N (20 mL) tres veces y una vez con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Este
material se purificó sobre una columna de gel de sílice con 10:90 a 60:40 acetato de etilo:heptano para producir un aceite incoloro.
MH+ = 635.4
PASO D
A una solución agitada del aceite aislado en el Paso C (4.34 g, 6.8 mmole) en 5 diclorometano (20mL) se añadió ácido trifluoroacético (20 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró. Se añadió agua (50 mL). El bicarbonato sódico se añadió hasta que no hubo más burbujeo a partir de la solución. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para producir un 10 aceite incoloro que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
PASO E
A una solución del aceite aislado en el Paso D en etanol (60 mL) se añadió 10% de paladio en carbono (1.2 g). La solución se sometió a la hidrogenación a 50 psi durante cuatro horas. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® para producir una 15 solución blanca.
MH+ = 355.2
PASO F
A una solución agitada del sólido aislado en el Paso E (0.47 g, 1.3 mmole) y 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (0.29 g, 1.2 mmole) en diclorometano (40 mL), se añadió ácido 20 acético (0.2 mL) y 4Å tamices moleculares (1.0 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min., la solución se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.51 g, 2.4 mmole) lentamente en la solución. La solución se agitó a esta temperatura durante 8 horas y luego se permitió que se templara por la noche. El filtrado se concentró y el residuo se trató con acetato de etilo (100 mL). La solución se filtró a través de 25 una almohadilla de Celite®. El filtrado se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico tres veces y una vez con salmuera y posteriormente se secó en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para producir un aceite incoloro.
MH+ = 582.3
PASO G 30
A una solución del sólido aislado en el Paso F (1.36 g, 2.3 mmole) en una mezcla solvente de THF (10 mL) y etanol (60 mL), se añadió 10% de paladio en carbono (1.4 g). La solución se sometió a hidrogenación durante 30 minutos a 30 psi. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® para producir una solución. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se extrajo con una solución saturada de 35 bicarbonato sódico dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó
para producir un residuo que se utilizó directamente en el siguiente paso.
PASO H
Al residuo obtenido en el Paso G, se le añadió bromuro de cianógeno (3M en diclorometano, 0.42 mL, 1.26 mmole). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC para producir el compuesto 5 base como un sólido blanco, como su sal TFA.
MH+ = 577.3
1H NMR (300 MHz, DMSO), δ1.30-2.49 (m, 25H), 3.28 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.34-4.49 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 5H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 10.77 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) 10
Ejemplo 51
(S) Enantiómero del ácido 4-cis-([4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-
(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-(2-hidroxi-etil)-amino]
-ciclohexanocarboxílico (Compuesto #750)
15
imagen1
PASO A 20
A una solución enfriada en hielo de (S)-enantiómero del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(tetrahidro-piran-4-il)-butírico (2.4 g, 8 mmol), preparada como en el Ejemplo 32, Paso I, éter de bencilo del ácido cis-4-(2-benciloxietilamino)ciclohexanocarboxílico (3.0 g, 8.1 mmol), preparado como en el Ejemplo 61, Paso B, HOBT (1.4 g, 10 mmol) en CH2CI2 (100 mL), se añadió TEA (2.3 mL, 16 mmol) 25 seguido por 1,3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (2.0 g, 10 mmol). Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Posteriormente, se añadió EtOAc (200 ml) y esta solución se lavó con una solución de ácido cítrico, una solución de NaHCO3 y una solución de NaCI. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite. El producto crudo (aceite) se purificó 30 por cromatografía en columna (1:1 hexano:EtOAc) para producir un aceite incoloro.
MH+ 637.3
PASO B:
Una solución en el aceite incoloro en el Paso A (4.8 g, 7.5 mmol) en 5%TFA:CH2CI2 (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 2mL 35 adicionales de TFA y la solución se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. El
solvente y la mayoría del TFA se evaporaron para producir un residuo. El residuo se añadió a EtOAc (300mL). La solución resultante se lavó con soluciones acuosas de NaHCO3 y NaCI. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se evaporó para producir un aceite marrón claro.
MH+537.2 5
PASO C
Una solución del aceite aislado en el Paso B (1.9 g, 3.5 mmol) 2-nitro-5-fenoxibenzaldehído (0.86 g, 3.5 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Posteriormente, se añadió NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.1 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en 10 una solución saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc (2x200 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó. La cromatografía en columna (1:1 heptano:EtOAc) produjo un aceite amarillo.
MH+ 764.1
PASO D 15
A una solución del aceite aislado en el Paso C (1.45 g, 1.9 mmol) en MeOH (250 mL) se añadió polvo de zinc (16.7 g) y NH4CI (2.0 g, 38 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 h. El zinc residual se eliminó por filtración a través de Celite®. Después de eliminar MeOH, se añadió EtOAc (300 mL), la solución se lavó con soluciones acuosas de NaHCO3 y NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para 20 producir un aceite marrón claro.
MH+ 734.4
PASO E
Una solución del aceite aislado como en el Paso D (0.67 g, 0.9 mol) y BrCN (3M de solución en CH2CI2, 0.31 mL) en EtOH (20mL) se agitó a temperatura ambiente durante la 25 noche. El EtOH se evaporó para producir un residuo crudo, como su sal HBr, que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
MH+759.9
PASO F
Una solución del residuo aislado en el Paso E (0.35 g, 0.42 mmol) y 10% de Pd en 30 carbono (0.18 g) en EtOH (100 mL) se sometieron a hidrogenación a 10 psi durante 48 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró para producir un residuo. La purificación por HPLC produjo un compuesto base como un residuo, como su sal TFA.
MH+ 579.1 35
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ0.91-1.25 (m, 4H), 1.51-1.76 (m, 10H), 2.02-2.21 (m,
8H), 3.3-3.61 (m, 8H), 3.9-3.99 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.11 ( m, 1H), 7.35 (m, 2H).
Además del compuesto base deseado, la separación de HPLC produjo el (S)-enatiómero del ácido 4-([4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-(2-benciloxi-etil)-amino]-ciclohexanocarboxílico. 5
(Compuesto #751):
imagen1
10
MH+ 669.2, MH' 667.4
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ1.17-1-33 (m, 4H), 1.46-1.68 (m, 6H), 1.76-1.89 (m, 4H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 6H), 3.13-3.29 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.53-3.54 (d, J=5.16 Hz, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.06 (d, J = 5.16 Hz, 2H), 4.46 (S, 2H), 6.68 (d, J = 2.33 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.28-7.3 (m, 8H). 15
Ejemplo 52
Ácido (S)-4-terc-butoxicarbonilamino-5-metil-hexanoico
(Smrcina, M., Majer, P., Majerova, E., Guerassina, T.A., Eissenstat, M.A.,
Tetrahedron, 1997, 53 (38), 12867)
20
imagen1
PASO A: éter terc-butílico del ácido (R)-[1-(2.2-Dimetil-4.6-dioxo-[1,3dioxano-5-carbonil)-2-25 metil-propil-carbámico
Se cargó un matraz de 5L, de cuatro bocas (equipado con agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar y tapón de vidrio) con Boc-D-Valine (143.6 g, 0.661 mol) y diclorometano (2.8 L). La reacción se enfrió a ~3°C en un baño helado y luego se añadieron 4-N,N-dimetilaminopiridina (124.6 g, 1.02 mol) y ácido Meldrum (104.8 g, 0.727 mol) a la 30 reacción. A la mezcla de la reacción se añadió posteriormente 1-3-(dimetilaminopropil)]-3-hidrocloruro de etilcarbodiimida (EDCI, 139.4 g, 0.727 mol) sobre un periodo de cinco minutos y luego la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente más de 18 h (por la noche). La mezcla de la reacción se lavó con 5% (w/w) de bisulfato de potasio acuoso (4x600 mL), secado (MgSO4), y la solución se utilizó directamente en el siguiente 35 paso sin concentración ni purificación. Una pequeña porción se concentró y mostraron los
siguientes datos analíticos.
Espectro de masa (Electrospray, modo negativo): m/z= 342 (M-1).
HPLC: Rt = 5.051 min; ABZ+PLUS, 3 µm, 2A x 50 mm
Gradiente: A = agua (0.1% TFA), B = MeCN (0.1 %TFA) @ 0.75 mL/min.:
Inicial: A:B, 90:10.t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 -4.10 5
min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100)
PASO B: éter terc-butílico del ácido (S) [1-(2,2-Dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-2-metil-propil]-carbámico
En un matraz de 5 L, una boca, cuatro bocas (equipado con agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar y tapón de vidrio), se cargó la solución del éter terc-butílico 10 del ácido (R)-[1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxane-5-carbonil)-2-metil-propil-carbámico, en diclorometano preparado en el Paso A anterior, (~3.2 L). La reacción se enfrió a ~3°C en un baño helado y se añadió ácido acético (437 g, 7.27 mol). La mezcla de la reacción se trató posteriormente, con borohidruro sódico (62.5 g, 1.65 mol), que se añadieron en porciones durante 1 h. Durante el añadido, la temperatura de reacción aumentó a ~9°C y se agitó a 15 esa temperatura 1.5 h y luego se dividió en dos porciones. Cada porción se vertió en salmuera (1L), se agitó (magnéticamente) durante 20 minutos y se partió. Cada fase orgánica se lavó con salmuera (3x750 mL) y agua destilada (2x500 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir producto crudo. El producto crudo se disolvió en heptano-diclorometano (~1:1) y se cargó en un cartucho de 20 150M de Biotage (2.5 kg gel de sílice) y luego se eluyó con heptano (2L), 15:85 (14 L), 3:7 (16 L), y 1:1 acetato-heptano de etilo (8 L) para dar las dos fracciones principales. La primera fracción produjo el material deseado contaminado con impurezas menores.
Punto de fusión: 108-112°C
Rotación óptica: [α]D = -10.2° (c 4.15, MeOH, 23°C) 25
La segunda fracción produjo un producto adicional, que mostró los siguientes datos analíticos.
Punto de fusión: 115-117°C
Rotación óptica: [α]D = -11.2° (c 4.18, MeOH, 23°C)
Espectro de masa (Electrospray, modo negativo): m/z= 328 (M-1) 30
HPLC: Rt = 3.700 min; ABZ+PLUS, 3 µm, 2.1 x 50 mm
Gradiente: A = agua (0.1 % TFA), B = MeCN (0.1 %TFA) @ 0.75 mL/min.:
Inicial: A:B, 90:10.t = 0.00-4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 -4.10
min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100)
PASO C: éter terc-butílico del ácido (S)-2-lsopropil-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico 35
En un matraz de 3L, de boca individual (equipado con una barra agitadora
magnética y un condensador con una entrada de nitrógeno) se cargó éter terc-butílico del ácido (S)-[1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-2-metil-propil]-carbámico, preparado en el Paso B anterior (147 g, 0.446 mol) y tolueno (1.4 L). La mezcla de la reacción se calentó al reflujo durante 4 h y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir un producto crudo como un aceite residual. El producto crudo se 5 disolvió en heptano (~200 ml) y se cargó en un Biotage de 75 L (800 g de gel de sílice) y se eluyó con heptanos (1 L); 1:9 (7 L), y 1:3 acetato-heptano (2 L) de etilo para producir el producto como un aceite.
Rotación óptica: [α]D = -71.9° (c 1.05, CHCI3,23°C);
Valor lit (R) +77.4° (c 1.4, CHCI3) 10
Rotación óptica: [α]D = -72.2° (c 0.983, MeOH, 23°C)
Análisis elemental: C12H21NO3:
Calculado: %C = 63.41, %H = 9.31, %N = 6.16
Encontrado: %C = 63.51, %H = 9.35, %N = 6.41
PASO D: Ácido (S) 4-terc-Butoxicarbonilamino-5-metil-hexanoico 15
Una matraz de 2 L, de boca individual (equipado con una barra magnética agitadora y una entrada de nitrógeno) se cargó con éter terc-butílico del ácido (S)-2-isopropil-5-oxo-pirrolidina-carboxílico, preparado en el Paso C anterior (77.4 g, 6.341 mol) y acetona (260 mL). A esta solución se añadió 1M de hidróxido sódico acuoso (408 mL, 0.408 mol) y la mezcla de la reacción se agitó 30 minutos. La acetona se retiró al vacío y la mezcla acuosa 20 resultante se acidificó agitando vigorosamente y añadiendo bisulfato sódico sólido (55 g, 0.45 mol) y diluido en 1L con agua desionizada. La mezcla se agitó durante 2 h y el blanco sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua desionizada y se secó en un horno de vacío para producir el producto como un sólido blanco.
Punto de fusión: 107-109°C 25
Rotación óptica: [α]D = -6.40° (c 4.13, MeOH, 23°C);
Valor lit (R) +2.9° (c 1.4, EtOH)
Espectro de masa (Electrospray, modo positivo): m/z= 267.9 (M+Na)
Análisis elemental: C12H23NO4:
Calculado: %C = 58.75, %H = 9.45, %N = 5.71 30
Encontrado: %C = 58.84, %H = 9.21, %N = 5.60
El enantiómero opuesto se preparó de forma idéntica empezando por Boc-L-Valina y dio los siguientes datos analíticos.
Punto de fusión: 91-95°C
Rotación óptica: [α]D = +5.49° (c 3.16, MeOH, 23°C) 35
Espectro de masa (Electrospray, modo positivo): m/z= 268.0 (M+Na)
Titulación Karl-Fisher: 0.20% (w/w); indicó 0.3 mol eq. hidrato.
Análisis elemental: C12H23NO4 • 0.3 H2O:
Calculado: %C = 57.49, %H = 9.49, %N = 5.59
Hallado: %C = 57.78, %H= 10.04, %N = 5.21
Ejemplo 53 5
éter de bencilo del ácido (S)-4-terc-Butoxicarbonilamino-5-metil-hexanoico
imagen1
10
Un matraz de 50 mL, de fondo redondo y de boca individual (equipado con un agitador magnético y una toma de nitrógeno) se cargó con ácido (S)-4-terc-butoxicarbonilamino-5-metil-hexanoico preparado como en el ejemplo 63 anterior (500 mg, 2.04 mmol), carbonato de cesio (1.99 g, 6.11 mmol), cloruro de bencilo (773 mg, 6.11 mmol) 15 y tetrahidrofurano (15 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días (fin de semana) y luego se calentó a un reflujo suave durante 6 h. La mezcla de la reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con éter de etilo (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar 1 g de producto crudo. El residuo se disolvió en heptano-diclorometano (9:1, ~7 mL) y se eluyó a través de 20 un cartucho de gel de sílice de 12 g para producir el compuesto base como un sólido.
Punto de fusión: 94-96°C
Rotación óptica: [α]D = -8.52° (c 4.08, MeOH, 23°C)
Espectro de masa (Electrospray, modo positivo): m/z = 357.9 (M+Na)
Análisis elemental: C19H29NO4: 25
Calculado: %C = 68.03, %H = 8.71, %N = 4.18
Encontrado: %C = 68.06, %H = 8.97, %N = 4.07
HPLC: Rt = 4.157 min; ABZ+PLUS, 3 µm, 2.1x50 mm
Gradiente: A = agua (0.1 % TFA), B = ACN (0.1 %TFA) @ 0.75 mL/min.:
Inicial: A:B, 90:10 30
t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100),
t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100)
HPLC quiral: Rt = 5.865 min; Chiralpak AD, 10 µm , 4.6 x 250 mm
Isocrático: Hexano:Iso-Propanol (9:1)
La pequeña cantidad del enantiómero se sintetizó como una referencia y tuvo las siguientes 35 características (19415-84A).
Punto de fusión: 94-96°C.
Espectro de masa (Electrospray, modo positivo): m/z = 357.9 (M+Na)
HPLC: Rt = 4.208 min; ABZ+PLUS, 3 µm, 2.1 x 50 mm
Gradiente: A = agua (0.1 % TFA), B = ACN (0.1 %TFA) @ 0.75 mL/min
Inicial: A:B, 90:10 5
t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100),
t = 4.10-6.00 min (A:B, 0:100)
HPLC quiral: Rt = 11.376 min; Chiralpak AD, 10 µm, 4.6 x 250 mm.
Isocrático: Hexano:Iso-Propanol (9:1)
La evaluación del HPLC quiral indicó un exceso enatiomérico de ~97.3% por cada 10 isómero. Esto indica que hay de poca a no racemización a esta ruta sintética.
Ejemplo 54
4-Cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benceno
15
imagen1
Una mezcla de 5-cloro-2-nitro-benzaldehído (0.0792 mol), trimetoxi-metano (0.126 mol) y PTSA (0.00079 mol) en metanol (80 mL) se sometieron a reflujo hasta que el 5-cloro-20 2-nitro-benzaldehído reaccionó completamente. La mezcla se enfrió, se añadió Na2CO3 y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 55 25
(3-dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona
imagen1
30
Fenil-acetonitrilo (0.0793 mol) en DMA (100ml) se agitó a temperatura ambiente y se añadió 50% NaH (0.0793 mol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la evolución de H2. Se añadió TDA-1 (0.004 mol) y 4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benceno (0.0793 mol) en DMA (30 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 35 60º C y a 100º C por la noche. 50% NaH (0.0793 mol) se añadió de nuevo y la mezcla se
agitó de nuevo a temperatura ambiente. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo/agua y se llevó a aproximadamente pH 6-7 con CH3COOH. El producto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó. DMA se evaporó por el uso de una bomba de vacío elevado para producir el compuesto base como un residuo.
Una mezcla del compuesto base se preparó como se describe anteriormente y 5 K2CO3 (0.0939 mol) en DMA (420 mL) se agitó a temperatura ambiente con burbujeo de aire a través de la solución durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo (26.4 g) se purificó en un filtro de cristal sobre gel de sílice (eluente: hexano:CHCI3 20:80). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para producir el compuesto base como un residuo. 10
Ejemplo 56
5-Benzoil-2-nitro-benzaldehído
imagen1
15
Una mezcla de (3-dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona (0.0659 mol) y HCI 5N (40 mL) en CH3CI (80 mL) se agitó a temperatura ambiente por la noche. Posteriormente la mezcla se sometió a reflujo durante 4 h. Después de enfriarse, la capa orgánica se separó. 20 La capa orgánica se hizo alcalina añadiendo NH4OH gota a gota. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo (14.6 g) se cristalizó a partir de éter de diisopropilo/EtOAc (50 mL:20 mL). El precipitado se filtró, se lavó con éter de diispropilo/EtOAc, éter de diisopropilo y se secó en vacío a 50°C para producir el compuesto base como un residuo, 25
Ejemplo 57
(4-Amino-3-{[3-(ciclohexil-metil-amino)-propilamino]-metil}-fenil)-fenil-metanona
imagen1
30
Una mezcla de 5-benzoil-2-nitrobenzaldehído (0.0058 mol) en THF (100 ml) se hidrogenó con 10% Pd/C (1 g) como un catalizador en presencia de la solución de 4% tiofeno (1 mL). Después de la toma de H2 (3 equiv) la mezcla se puso en autoclave. N-ciclohexilo, N-metil-propano-1,3-diamina (0.01 mol) y CaH2 (0.5 g) se añadieron y la mezcla 35 reaccionó bajo 10 atm de CO2 y 50 atm de H2 a 50°C durante 16 horas. Cuando la reacción
se completó, la mezcla se purificó sobre gel de sílice en un filtro de cristal (eluente: 90:10 CH2CI2: (CH3OH:NH3)). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 58
{2-Amino-3-[3-(ciclohexil-metil-amino)-propil]-3.4-dihidro-quinazolin 5
6-il}-fenil-metanona (Compuesto #15)
imagen1
10
Una mezcla de (3-{[3-(ciclohexil-metil-amino)-propilamino]-metil}-4-nitro-fenil)-fenil-metanona (0.0037 mol) en etanol (40 mL) se agitó a temperatura ambiente. El bromuro de cianógeno (0.0055 mol) se añadió y la mezcla de la reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió, y el precipitado resultante se filtró y se secó. Esta fracción 15 se recristalizó a partir de CH3CN, luego se filtró y se recristalizó a partir de metanol, se filtró, se lavó con éter de diisopropilo y posteriormente se secó para producir el compuesto base como un sólido.
Ejemplo 59
3-(2-Amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida 20
imagen1
Una mezcla de 3-(2-amino-5-benzoil-bencilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida 25 (0.017) preparado como se describe en el Ejemplo 3 en etanol (250 mL) se agitó a temperatura ambiente y se añadió bromuro de cianógeno (0.027 mol). La mezcla de la reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió. El solvente se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y se secó para producir compuesto base como residuo. 30
Ejemplo 60
3-(2-amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
imagen1
35
Se añadió bromuro de cianógeno (0.011mol) a una solución de 3-(2-amino-5-benzoil-bencilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.01 mol) en metanol (200 mL), agitado a temperatura ambiente. La solución de la reacción se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente, luego se agitó y se sometió a reflujo otras 5 horas más. El 5 solvente se evaporó para producir un residuo. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo (100 mL). El precipitado resultante se filtró y se secó. La fracción del producto se recristalizó a partir de 2-propanol (50 mL). Los cristales se filtraron y se secaron para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 61 10
3-[2-Amino-6-(hidroxi-fenil-metil)-4H-quinazolin-3-il]-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
imagen1
15
Una mezcla de 3-(2-amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.0056 mol) en metanol (60 mL) y THF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió NaBH4 (0.0056 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se agitó en H2O 20 y luego se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: 94:6 CH2Cl2:(CH3OH:NH3)). Las fracciones más puras del producto se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
25
Ejemplo 62
3-(2-Amino-6-bencil-4H-quinazolin-3-il-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
imagen1
30
Una mezcla de 3-[2-amino-6-(hidroxi-fenil-metil)-4H-quinazolin-3-il]-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.0012 mol) en metanol (40 mL) y HCI/2-propanol (0.5 mL) se hidrogenó a 50°C con 10% Pd/C (0.4 g) como un catalizador. Tras la toma de H2 (1 equiv.), 35 la mezcla de la reacción se filtró sobre Dicalite y el solvente se evaporó. El residuo se trituró
bajo éter de diisopropilo, luego se filtraron los sólidos resultantes y se secaron para producir el compuesto base como un sólido.
Se añadió bromuro de cianógeno (0.0030 mol) a una mezcla de 2-amino-5-[3-[(ciclohexilmetil)amino]fenoxi]-N-propil-bencenometamina (0.0027 mol) en etanol (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y el solvente se evaporó. El residuo se 5 convirtió en la base libre con la solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se separó por cromatografía en líquido de alto rendimiento de fase inversa sobre RP-18, luego se recogieron dos fracciones del producto y el solvente se evaporó para producir los compuestos base, cada uno como un sólido blanco. 10
Ejemplo 63
3-(2-Amino-5-benzoil-bencilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
imagen1
15
3-(5-Benzoil-2-nitro-bencilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.01 mol) se convirtió a su correspondiente base libre. Una mezcla de la base libre (0.01 mol) en metanol (200 mL) se hidrogenó en condiciones atmosféricas con 5% Pt/C (2g) como un catalizador 20 en presencia del 4% de solución de tiofeno (1 mL). Tras una absorción de gas H2 (3 equiv.) el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Se añadió tolueno al residuo, luego volvió a evaporarse para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 64
(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona 25
imagen1
(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-morfolin-4-il-fenil-acetonitrilo (0.7 mol) en CH3CO2H 30 (1500ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 30 min. La mezcla se vertió en hielo/agua y se extrajo con éter de diisopropilo. La capa orgánica se lavó con agua alcálica y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para producir un residuo. Las capas acuosas que contenían el producto se extrajeron con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para producir un residuo. Los residuos combinados se purificaron en un filtro 35 con vidrio sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2). Las fracciones puras se recogieron y se
evaporaron para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 65
3-3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina
imagen1
5
K2CO3 (0.34 mol), seguido por 4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benceno (0.2 mol) se añadió a la solución de 3-amino-fenol (0.3 mol) en DMA (400 mL) y la mezcla de la reacción 10 se agitó por la noche a 130º C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. El residuo se tomó en H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se filtró y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluente: CH2CI2 100 %). Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un 15 residuo.
Ejemplo 66
3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina
imagen1
20
K2CO3 (0.076 mol) se añadió a una mezcla de 3-amino-fenol (0.069 mol) en etanol (200 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, luego se añadió 4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benceno (0.046 mol) a la mezcla de la reacción durante 16 25 horas a la temperatura del reflujo. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y se extrajo 2 veces con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se filtró y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2100 %). Las fracciones más puras del producto se recolectaron y el 30 solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 67
N-[3-(3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-bencenosulfonamida
imagen1
35
Una mezcla de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina (0.013 mol) en THF (100 mL) y TEA (200 mL) se agitó a temperatura ambiente y una mezcla de cloruro de bencenosulfonil (0.013 mol) en THF (50 mL) se añadió gota a gota, posteriormente la mezcla de la reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente de nuevo a 60°C. El solvente se evaporó y el residuo se agitó en H2O. Tras la extracción con CH2CI2, la capa 5 orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage (eluente: CH2CI2 100%). Las fracciones más puras del producto se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 68 10
Ácido etenosulfónico ciclohexil-metil-amida
imagen1
15
Una mezcla de N-metilciclohexilamina (0.048 mol) y TEA (0.053 mol) en DCM (200 mL) se enfrió en un baño de hielo a 5ºC y luego la solución de cloruro de 2-cloro-etanosulfonilo (0.048 mol, 97%) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se lavó con H2O. La capa 20 orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se filtró y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 69
Ácido 2-amino-etanosulfónico ciclohexil-metil-amida
25
imagen1
El ácido etanosulfónico ciclohexil-metil-amida (0.0167 mol) actuó con una mezcla de metanol/amoniaco (10 mL) en un autoclave durante 16 horas a temperatura ambiente y 30 luego se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluente: 90:10 CH2CI2:(CH3OH:NH3)). Las fracciones más puras del producto se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 70
Ácido 2-(5-Benzoil-2-nitro-bencilamino)-etanosulfónico ciclohexil-metil-amida 35
imagen1
NaBH(OAc)3 (0.014 mol) se añadió a una mezcla de 2-amino-ácido etanosulfónico ciclohexil-metil-amida (0.0091 mol) y 5-benzoil-2-nitro-benzaldehído (0.0091 mol) en DCE 5 (150 mL). La mezcla de la reacción se agitó luego por la noche a temperatura ambiente y luego se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se filtró y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluente: 100% CH2CI2). Las fracciones más puras del producto se recolectaron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo. 10
Ejemplo 71
Ácido 2-(2-Amino-5-benzoil-bencilamino)-etanosulfónico ciclohexil-
metil-amida
imagen1
15
Una mezcla del ácido 2-(5-benzoil-2-nitro-bencilamino)-etanosulfónico ciclohexil-metil-amida (0.009 mol) en metanol (150 mL) se hidrogenó con 10% Pd/C (1 g) como un catalizador en presencia de la solución de tiofeno (1 mL). Tras una toma de H2 (3 equiv.) el 20 catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre Biotage (eluente: 98:2 CH2CI2:CH3OH). Las fracciones más puras del producto se recogieron y el solvente se evaporó para producir el compuesto base como un residuo.
Ejemplo 72 25
Ácido 2-(2-amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-etanosulfónico ciclohexil-
metil-amida
imagen1
30
Una mezcla de ácido 2-(2-amino-5-benzoil-bencilamina)-etanosulfónico ciclohexil-metil-amida (0.0054 mol) y bromuro de cianógeno (0.0080 mol) en etanol (100 mL) se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas, posteriormente la mezcla de la reacción se enfrió a 35 temperatura ambiente. Después de la filtración, el residuo del filtro se lavó con éter de
diisorpropilo y se secó en vacío para producir el compuesto base como un sólido.
Ejemplo 73
Ácido 2-[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3R-terc-butoxi-propiónico y ácido 2-[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3R-hidroxi-propiónico 5
imagen1
10
PASO A
A una solución enfriada en hielo de ácido H-D-Ser(t-Butil)OCH3HCI, 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(4-tetrahidropiranil)-butírico (0.5 g, 1.8 mmol) y HOBT (0.32 g, 2.4 15 mmol) en CH2CI2 (50 mL), se añadió TEA (0.7 mL) y posteriormente se añadió 1,3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (EDC, 0.45 g, 2.4 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. Se añadió acetato de etilo (200 mL). La solución se lavó con una solución ácida de HCI diluida (aproximadamente 0.1 N, 50 ml), una solución saturada acuosa de NaHCO3 y una solución 20 acuosa de NaCI. La capa orgánica se secó con MgSO4. Después de la filtración, el EtOAc se evaporó para producir éter de metilo del ácido 3-(R)-terc-butoxi-2-[4-terc-butoxicarbonilamino-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-propiónico como un aceite crudo.
MH+ 444.9
PASO B: 25
Una solución en el aceite aislado en el Paso A (0.8 g, 1.8 mmol) in TFA (5% en CH2CI2, 50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El solvente y la mayoría del TFA se evaporó y se añadió EtOAc (100 mL). El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó para producir éter de metilo del ácido 2-[4-amino-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-30 butirilamino]-3-(R)-terc-butoxi-propiónico como un aceite.
MH+ 345.0
PASO C:
Una solución del aceite aislado en el Paso C (0.5 g, 1.4 mmol) y 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (0.35 g, 1.4 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agitó a temperatura 35 ambiente durante 5 horas y luego se añadió NaBH(OAc)3 (0.6g, 2.8 mmol). La mezcla de
reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió entonces en EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (1:1 heptano/EtOAc) produjo éter de metilo del ácido 3-(R)-terc-butoxi-2-[4-(2-nitro-5-fenoxi-bencilamino)-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-propiónico como un aceite. 5
MH+ 571.9
PASO D
A una solución del aceite aislado en el Paso C (0.37 g, 0.65 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió 0.05 g de 10% Pd en carbono activado bajo N2. La mezcla de la reacción se sometió a la hidrogenación bajo 5 psi durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración 10 y el filtrado se evaporó para producir éter de metilo del ácido 2-[4-(2-amino-5-fenoxi-bencilamino)-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3-(R)-terc-butoxi-propiónico como un aceite.
MH +542.0
PASO E 15
A una solución del aceite aislado en el Paso D (0.29 g, 0.53 mmol) se añadió BrCN (3M en CH2CI2, 0.18 mL) en EtOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por la noche. El EtOH se evaporó para producir un aceite que se agitó en éter de dietilo (50 mL) durante 30 min. El precipitado que se formó se recogió para producir éter de metilo del ácido 2-[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3-(R)-terc-butoxi-20 propiónico como un sólido, como su correspondiente sal HBr.
MH+ 567.9
PASO F:
A una solución del sólido aislado en el Paso E (0.4 g, 0.7 mmol) en MeOH (20 mL) y agua (1 mL) se añadió LiOH (0.04 g, 1.7 mmol). La solución se agitó a temperatura 25 ambiente por la noche y luego se acidificó (pH=2) con ácido cítrico. El MeOH se retiró mediante para producir un aceite crudo que se purificó mediante Gilson HPLC para producir ácido 2-[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3-(R)-terc-butoxi-propiónico como una sal TFA.
MH+ 553.8 30
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.17 (s, 9H), 1.60-2.40 (m, 9H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.83-3.97 (m, 4H), 4.14 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.32 (d, 25 J=14.4 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.3 Hz, 1H,), 6.95 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H)
PASO G:
Una solución de la sal aislada en el Paso H (0.4 g) en 30% TFA/CH2CI2 (5 mL) se 35 agitó a temperatura ambiente por la noche. El solvente se evaporó para producir un aceite
crudo que se purificó por HPLC Gilson para producir el ácido 2-[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3R-hidroxi-propiónico como una sal TFA.
MH + 497.9
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.27-1.36 (m, 4H), 1.67-1.78 (m, 4H), 2.17-2.46 (m, 5 3H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 5H), 3.83-3.97 (m, 4H), 4.15 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.95 (m. 4H), 7.11 (t, J=7.38 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H).
Ejemplo 74
Ácido 2-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)- 10
butiril]-metil-amino}-3R-benciloxi-propiónico
imagen1
15
PASO A:
Una solución de Boc-D-Ser(Bencil)-OH (1 g, 3.4 mmol), CH3I (2M en éter de dietilo, 16 mL) en DMF (16 mL) se enfrió a 0°C antes de añadir NaH (60% wt., 0.31 g, 7.2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó bajo 0º C durante 5 h antes de almacenarla en un 20 congelador por la noche. Se añadió CH3I (2M en éter de dietilo, 5 mL) adicional y se agitó durante 5 horas seguidas. La reacción se templó con agua y acidificó a pH3 con HCI antes de extraerlo con éter de dietilo (4x100 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó para producir ácido 3R-benciloxi-2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)- propiónico como un aceite crudo. 25
MH+ 210.0 (MH+ -Boc)
PASO B:
Una solución del aceite aislado en el Paso A (1.1 g, 3.4 mmol), H2SO4 concentrado (0.7 mL) en MeOH (50 mL) se sometió a reflujo durante 24 h. Se añadió H2SO4 (1 mL) adicional y la mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas más. El MeOH se 30 eliminó en vacío. A la mezcla de la reacción se le añadió posteriormente CH2CI2 (100 mL) y la capa acuosa se basificó con NH4OH. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron para producir éter de metilo del ácido 3R-benciloxi-2-metilamino-propiónico como un aceite. 35
MH+ 223.9
PASO C:
A una solución enfriada en hielo en el Paso C (0.7 g, 3 mmol), ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-butírico (0.76 g, 3 mmol) y HOBT (0.6 g, 4.4 mmol) en CH2CI2 (100 mL), se añadió TEA (0.87 mL, 7 mmol) y posteriormente se añadió1,3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (EDC, 0.8g, 4.2 mmol). Se permitió que la mezcla de 5 la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. La mezcla de la reacción se acidificó por medio de una solución acuosa de ácido cítrico. Esta mezcla se extrajo posteriormente por EtOAc (2x100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se evaporaron para producir éter de metilo del ácido 3R-benciloxi-2-{[4-terc-butoxicarbonilamino-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-propiónico como 10 un aceite.
MH +492.9
PASO D:
Una solución de aceite aislado en el Paso C (1.5 F g, 3 mmol) en TFA (10% en CH2CI2, 100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente y la mayor 15 parte de TFA se evaporaron para producir una solución que se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2 (2x100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se evaporaron para producir éter de metilo del ácido 2-{[4-amino-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-3R-benciloxi-propiónico como un aceite. 20
MH+ 392.9
PASO E
Una solución del aceite aislado en el Paso D (0.5 g, 1,3 mmol) y 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (0.33 g, 1.3 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (0.58 g, 2.6 mmol) y la mezcla de 25 la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de la reacción se vertió entonces en EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (1:1 heptano: EtOAc) produjo éter de metilo del ácido 3R-benciloxi-2-{metil-[4-(2-nitro-5-fenoxi-bencilamino)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-amino}- propionico como un aceite. 30
MH+ 620.8
PASO F:
A una solución del aceite aislado en el Paso E (0.5 g, 0.8 mmol) en MeOH (10 mL) se le añadió 0.1 g de 10% Pd en carbono activado bajo N2. La mezcla de la reacción se sometió a hidrogenación bajo 5 psi durante 2 h. El catalizador se eliminó por filtración para 35 producir éter de metilo del ácido 2-{[4-(2-amino-5-fenoxi-bencilamino)-4S-(tetrahidro-piran-4-
il)-butiril]-metil-amino}-3R-benciloxi como un aceite.
MH+ 590.8
PASO G:
Una solución del aceite aislado en el Paso F (0.48 g, 0.8 mol), BrCN (3M en CH2CI2, 0.41 mL) en EtOH (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el 5 EtOH. El aceite resultante se agitó en éter de dietilo (50 mL) durante 30 min y el precipitado que se formó se recogió para producir éter de metilo del ácido 2-{[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-3R-benciloxi-propiónico como un sólido, como su correspondiente sal HBr.
MH+ 615.8 10
PASO H:
A una solución del sólido aislado en el Paso G (0.24 g, 0.4 mmol) en MeOH (30 mL) se le añadió NaOH 1N (0.6 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por la noche antes de la acidificación con ácido cítrico. El metanol se evaporó para producir un aceite crudo que se purificó por medio de HPLC Gilson para producir ácido 2-{[4-(2-15 amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-3R-benciloxi-propiónico como su sal TFA.
MH+ 601.7
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.18-2.18 (m, 11H), 2.9 (s, 3H), 3.27-3.36 30 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.50 (d, J=11.87 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=11.87 Hz, 1H), 6.7 20 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.28-7.33 (m,6H).
Ejemplo 75
Amida del ácido 4-{4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-ciclohexil-butiril]-metil-amino}-S,R-ciclohexanocarboxílico
25
PASO A:
A una solución agitada del ácido 4-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-metil-amino}-S,R-ciclohexanocarboxílico (1.51 g, 2.3 mmol) y trietilamina (0.95 mL, 6.8 mmol) en diclorometano (50 mL), se añadió dicarbonato di-terc-butil (1.25 g, 5.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego por la noche a temperatura ambiente. Se 30 añadió N/N-diisopropiletilamina (1.0 mL, 5.8 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante otras 48 horas. Se añadió diclorometano (50 mL). La mezcla de la reacción se lavó con ácido hidroclorhídico acuoso (1.0 M) dos veces y con agua una vez, luego se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para producir un sólido blanco. El sólido se disolvió en THF (20 mL). Se añadió hidróxido sódico (1 N, 3.8 mL, 3.8 mmol). La solución se agitó por la noche a temperatura ambiente. La 5 solución se acidificó a pH 4 añadiendo una solución acuosa de ácido hidroclorhídrico (1.0 N). La solución se extrajo con acetato de etilo dos veces. Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para producir ácido 4-{[4-(2-terc-butoxicarbonilamino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-metil-amino}-S,R-ciclohexanocarboxílico como 10 un sólido blanco.
MH+ = 647.4.
PASO B:
A una solución agitada del sólido blanco aislado en el Paso A (0.104 g, 0.16 mmole), cloruro de amonio (0.017 g, 0.32 mmole), y N, N-diisopropiletilamina (0.08 mL, 0.48 mmole) 15 en DMF (1.0 mL), se añadió HBTU (0.073 g, 0.19 mmole). Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con éter de dietilo (3.0 mL). La mezcla de la reacción se extrajo con ácido hidroclorhídrico acuoso (1.0 N) dos veces y con agua una vez, luego se secó sobre sulfato sódico. La mezcla de la reacción se filtró y se concentró a un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano (1.0 mL). Se añadió ácido 20 trifluroacético (1.0 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC para producir amida del ácido 4-{[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-metil-amino}-S,R-ciclohexanocarboxílico como un sólido blanco.
MH+= 546.7. 25
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.83 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 2H), 3.50-3.90 (ancho m, 3H), 2.00-2.40 (m, 5H), 1.00-2.00 (m, 21H).
Ejemplo 76
4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S,N-diciclohexil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-butiramida 30
imagen1
35
PASO A:
A una solución de N-ftaloilglicina (11.92 g, 58 mmol) in diclorometano 200 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de oxalil (7.5 mL, 87 mmol). Se añadió posteriormente DMF (dos gotas). La solución resultante se concentró después de agitar cuatro horas a temperatura ambiente. Se añadió posteriormente diclorometano (100 mL, seco) al residuo. Bencilamina (9.5 mL, 87 mmol) se añadió lentamente a la solución 5 resultante. Trietilamina (12 mL, 87 mmol) se añadió lentamente a la solución. Se añadió diclorometano (200 mL) y metanol (50 mL) 30 min. después de incorporar el añadido completo de tritilamina. La solución resultante se extrajo con una solución de HCI 2N dos veces, NaOH 1N solución una vez y HCI 1N un vez y se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró para producir N-bencil-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida 10 como un sólido blanco.
MH+= 294.9.
PASO B:
La disolución del sólido blanco aislado en el Paso A (8.02 g, 27.2 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se consiguió calentando al reflujo. Después de que la solución se 15 enfrió a 0º C, se añadió NaN3 (2.30 g, 35.4 mmol) y anhídrido de trifluorometanosulfónico (10 g, 35.4 mmol). La mezcla resultante se agitó posteriormente por la noche a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (200 mL). La solución resultante se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico tres veces y salmuera una vez y luego sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró para producir 2-(1-bencil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-20 isoindole-1,3-dione como un sólido blanco.
MH+ = 320.0
PASO C:
A una solución agitada del sólido, aislado en el Paso B (7.88 g, 24.7 mmol) en etanol (300 mL) se añadió hidracina (1.58 g, 49.3 mmol). La mezcla de la reacción se sometió a 25 reflujo durante cuatro horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido blanco de la solución se eliminó por filtración. El filtrado se concentró. Se añadió acetonitrilo (50 mL) al residuo. El precipitado, a partir de la solución, se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para producir un aceite incoloro que se trató con HCI 1N en éter de dietilo para producir C-(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)metilamina como un sólido blanco, como su 30 correspondiente sal HCI.
MH+ = 190.1
PASO D:
A una solución agitada del sólido aislado en el Paso C (3.27 g, 14.5 mmol) en metanol (100 mL), se añadió acetato sódico (1.43 g, 17.4 mmol) y ciclohexanone (1.65 mL, 35 15.9 mmol). La solución resultante se concentró y luego se añadió THF (50 mL) y
diclorometano (50 mL). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6.14 g, 29 mmol). La solución resultante se agitó a esta temperatura durante seis horas y luego a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de la reacción se concentró a un residuo. El residuo se disolvió en 1N de una solución de ácido hidroclorhídrico (50 mL). La solución resultante se extrajo con éter de dietilo una vez. Se añadió bicarbonato sódico 5 en una solución acuosa hasta que no se observó más burbujeo a partir de la solución. La solución se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre MgSO4. La solución se concentró para producir (1-bencil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil-amina como un aceite incoloro.
MH+ = 272.1. 10
PASO E:
A una solución agitada del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-butírico (2.63 g, 9.2 mmole), el aceite asilado en el Paso D (2.50 g, 9.2 mmole) y N,N-diisopropiletilamina (3.2 mL, 18.4 mmole) en DMF (50 mL), se añadió HBTU (4.19g, 11.0 mmole). Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, la solución se diluyó con 15 éter de dietilo (200 mL). La solución se extrajo con agua tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró posteriormente para producir éter terc-butílico del ácido {3-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil-carbamoil]-1S-ciclohexil-propil}-carbámico como un aceite incoloro.
MH+ = 539.2. 20
PASO F:
A una solución agitada del aceite aislado en el Paso E (2.34 g, 4.3 mmol) en THF (50 mL) y etanol (50 mL), se añadió Pd(OH)2 (3.25 g, 20% en carbono). La solución se hidrogenó a 50 psi a temperatura ambiente durante cinco horas. La solución se filtró y se concentró para producir un sólido blanco. MH+= 449.0. A una solución del sólido blanco. 25 (1.29 g, 2.9 mmole) en diclorometano (21 mL) se añadió ácido trifluoroacético (21 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró para producir 4-amino-4S,N-diciclohexil-N-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-butiramida como un residuo como su correspondiente sal TFA.
PASO G: 30
A una solución agitada del material aislado en el Paso G (0.66 g) en metanol (30 mL) se añadió 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (0.318 g, 1.3 mmole) y acetato sódico (0.32g, 3.9 mmol). La solución resultante se concentró para secar. Se añadieron diclorometano (30 mL), THF (30 mL) y 4Å tamices moleculares (4 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió 35 triacetoxiborohidruro sódico (0.55 g, 2.6 mmol) lentamente a la solución. La solución se
agitó a 0º C durante 8 horas y luego se templó a temperatura ambiente por la noche. Se añadió éter de dietilo (200 mL). La solución resultante se filtró y se extrajo con una solución saturada de bicarbonato sódico tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para producir 4S,N-diciclohexil-4-(2-nitro-5-fenoxi-bencilamino)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-butiramida como un ligero aceite coloreado. 5
MH+= 575.8.
PASO H
A una solución del aceite aislado en el Paso H (0.35 g, 0.6 mmol) en etanol (20 mL) y THF (20 mL), se añadió 10% de paladio en carbono (0.27 g). La solución resultante se sometió a la hidrogenación a 20 psi durante una hora. La solución resultante se filtró. Se 10 añadió bromuro de cianógeno (3M en diclorometano, 0.30 mL, 0.9 mmole). La solución se agitó por la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró a un residuo. El residuo se purificó por HPLC para producir 4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S,N-diciclohexil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-butiramida como un sólido blanco, como su correspondiente sal TFA. 15
MH+= 570.9
1H NMR (300 MHz, DMSO), δ7.85 (s, 2H), 6.73-7.41 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H) 2.00-2.45 (m, 3H), 1.00-2.00 (m, 23H).
Ejemplo 77
Ácido {[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]- 20
ciclohexil-amino}-acético
imagen1
25
PASO A:
Después del procedimiento del Ejemplo 152, Paso D, salvo sustituir sal de hidrocloruro de aminoacetonitrilo por el producto del Ejemplo 152, Paso C, se preparó ciclohexilamino-acetonitrilo, como un sólido blanco. 30
MH+ = 139.1.
PASO B:
Después del procedimiento del Ejemplo 152, Paso E, salvo sustitución del producto del Ejemplo 153, Paso A, por el producto del Ejemplo 152, Paso D, se preparó un éter terc-butílico del ácido [3-(cianometil-ciclohexil-carbamoil)-1S-ciclohexil-propil]-carbámico como 35 un aceite ligeramente coloreado.
MH+= 406.4.
PASO C:
A una solución agitada del aceite aislado en el Paso B (6.10 g, 15.0 mmole) en diclorometano (20mL) se añadió ácido trifluoroacético (20 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se concentró la solución. Se 5 añadió una solución de ácido hidrocloríhídrico (1N, 10 mL) al residuo. La solución resultante se extrajo con éter de dietilo una vez. El bicarbonato sódico se añadió hasta que no se observó más burbujeo a partir de la solución acuosa. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución resultante se filtró y se concentró para producir ácido (4-10 amino-4S-ciclohexil-butiril)-ciclohexil-amino]- acético como un sólido gris.
MH+ = 324.0
PASO D:
A una solución agitada del sólido aislado en el Paso C (3.40 g, 10.5 mmole), se añadió 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (2.71 g, 11.1 mmole) en THF (20 mL), diclorometano 15 (40 mL) y 4 tamices moleculares Å (6 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (4.72 g, 22.3 mmol) lentamente a la solución. La solución resultante se agitó a 0º C durante 8 horas y luego se templó a temperatura ambiente por la noche. Se añadió éter de dietilo (200 mL). La solución resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se extrajo con 20 una solución de 1N de HCI tres veces. Los extractos de HCI acuosos combinados se neutralizaron añadiendo bicarbonato sódico sólido. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para producir ácido {ciclohexil-[4-ciclohexil-4-(2-nitro-5-fenoxi-bencilamino)-butiril]-amino}-acético como un aceite ligeramente 25 coloreado.
MH+ = 551.0.
PASO E
Después del procedimiento del Ejemplo 152, Paso H, salvo la sustitución del producto del Paso D anterior para el producto del Ejemplo 152, Paso G, el ácido {[4-(2-30 amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-ciclohexil-amino}-acético se preparó como un sólido blanco.
MH+ = 546.0
1H NMR (300 MHz, DMSO), δ10.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.96-7.47 (m, 8H), 4.35-4.50 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 3H), 2.00-2.45 (m, 5H), 1.00-2.00 (m, 23H). 35
Ejemplo 78
3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-(4-ciano-ciclohexil)-3S-
ciclohexil-N-metil-propionamida
imagen1
5
PASO A:
A una solución agitada de Boc-D-ciclohexilglicina (4.25 g, 16.5 mmol) y trietilamina (2.7 ml, 19.8 mmol) en THF (100 mL) a 0°C, se añadió cloroformato de etilo. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Diazometano en éter de dietilo, recién 10 preparado a partir de N-metil-N-nitrosourea (6.0 g, 58.2 mmol), se añadió lentamente a la solución. La solución se agitó a 0º C durante dos horas y luego se templó a temperatura ambiente por la noche. Se añadió acetato de etilo (100 mL). La solución se lavó con un ácido hidroclorhídrico acuoso (1.0 N) una vez, una solución saturada de bicarbonato sódico una vez y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para 15 producir un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCI3), δ5.40 (brs, 1H), 5.12 (br m, 1H), 4.04 (br m, 1H), 0.98-1.76 (m, 11H), 1.43 (s, 9H).
PASO B:
A una solución agitada del sólido blanco (4.99 g, 17.6 mmol) aislado en el Paso A en 20 una mezcla solvente de THF (100 mL) y agua (10 mL) a 0°C, se añadió trifluoroacetato de plata (0.78 g, 3.5 mmol) en trietilamina (7.3 mL, 52.7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad durante cuatro horas. Se añadió éter de dietilo (100 mL). La solución resultante se extrajo con hidróxido sódico acuoso (1.0 N) tres veces. Las fases acuosas combinadas se acidificaron con una solución de HCI 2N. La solución 25 resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para producir ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propiónico como un sólido ligeramente coloreado.
1H NMR (300 MHz, CDCI3), δ5.63 (ancho s, 1H), 3.74 ( ancho m, 1H), 2.57 (ancho 30 m, 2H), 0.98-1.76 (m, 11H), 1.44 (s, 9H).
PASO C:
Después del procedimiento del Ejemplo 152, Paso E, salvo sustitución del sólido a partir del Paso B anterior para ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-butírico y N-(4-cianociclohexil), hidrocloruro de N-metilamina para el aceite aislado en el Ejemplo 152, Paso 35 D, se obtuvo un aceite ligeramente coloreado.
MH+ = 292.0
Después del Ejemplo 153, Paso C, salvo sustitución del aceite ligeramente coloreado para el sólido aislado en el Ejemplo 153, Paso B, se preparó 3-amino-N-(4-ciano-ciclohexil)-3S-ciclohexil-N-metil-propionamida como un aceite ligeramente coloreado.
PASO D: 5
Después del procedimiento del Ejemplo 153, Paso D, salvo sustitución del aceite aislado en el Paso C anterior para el sólido aislado en el Ejemplo 153, Paso C, (1.63g, 89%) N-(4-ciano-ciclohexil)-3S-ciclohexil-N-metil-3-(2-nitro-5-fenoxi-bencilamino)-propionamida se preparó como un sólido ligeramente coloreado.
1H NMR (300 MHz, CDCI3), δ8.14 (m, 1H), 6.90-7.50 (m, 7H), 4.96 (s, 2H), 2.89 (s, 10 3H), 2.50-2.83 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.08-1.79 (m, 15H).
PASO E:
Después del procedimiento del Ejemplo 152, Paso H, salvo sustitución del aceite aislado en el Paso D anterior del aceite aislado en el Ejemplo 152, Paso G, 3-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-(4-ciano-ciclohexil)-3S-ciclohexil-N-metil-propionamida se 15 preparó como un sólido blanco.
MH+ = 513.9
1H NMR (300 MHz, DMSO), δ8.00 (ancho s, 2H), 6.89-7.43 (m, 8H), 4.09-4.51 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.60-2.95 (m, 4H), 1.00-2.00 (m, 19H).
Ejemplo 79 20
Ácido 1-[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril)-
octahidro-indol-2S-carboxílico
imagen1
25
PASO A:
A una solución agitada del ácido Boc-L-octahidroindol-2S-carboxílico (0.98g, 3.64 mmol) en una mezcla solvente de diclorometano (20 mL) y metanol (3.0 mL) a 0°C, se 30 añadió (trimetilsilil) diazometano (2.0 M en hexano, 5.5 mL, 10.9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La solución se concentró a un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano (11 mL). Se añadió posteriormente (11 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró posteriormente. Se añadió agua (20 mL) seguida por el bicarbonato sódico sólido 35 en exceso. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró para producir éter de metilo del ácido octahidro-indol-2S-carboxílico como un aceite incoloro.
MH+ = 184.1
PASO B: 5
Después del procedimiento del Ejemplo 152, Paso E, salvo sustituir el aceite aislado en el Paso A anterior por el aceite aislado en el Ejemplo 152, Paso D, éter de metilo del ácido 1-(4-terc-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-butiril)-octahidro-indol-2S-carboxílico se preparó como un aceite ligeramente coloreado.
MH+ = 450.9. 10
PASO C:
Después del procedimiento del Ejemplo 153, Paso C, salvo sustitución del aceite asilado en el Paso B anterior por el aceite aislado en el Ejemplo 153, Paso B, éter de metilo del ácido 1-(4-amino-4-ciclohexil-butiril)-octahidro-indol-2S-carboxílico se preparó como un sólido gris. 15
MH+ = 351.2
PASO D:
Después del procedimiento del Ejemplo 153, Paso D sustituyendo el sólido aislado en el Paso C anterior por el sólido aislado en el Ejemplo 3, Paso C, éter de metilo del ácido 1-[4-S-ciclohexil-4-(2-nitro-5-fenoxi-bencilamino)-butiril]-octahidro-indol-2S-carboxílico se 20 preparó como un aceite ligeramente coloreado.
MH+ = 578.2.
PASO E:
Después del procedimiento del Ejemplo 152, Paso H, salvo sustitución del aceite aislado en el Paso D anterior por el aceite aislado en el Ejemplo 152, Paso G, éter de metilo 25 del ácido 1-[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-octahidro-indol-2S-carboxílico se preparó como un sólido blanco.
MH+ = 573.3.
PASO F:
A una solución agitada del sólido aislado en el Paso E (0.1365 g, 0.20 mmol) en una 30 mezcla solvente de THF (1.0 mL) y metanol (1.0 mL), se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1.0 M, 0.6 mL, 0.60 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La solución se acidificó con el ácido hidroclórico acuoso (2.0 M). La solución se purificó por HPLC para producir ácido 1-[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-octahidro-indol-2S-carboxílico como un sólido blanco. 35
MH+ = 559.3
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.96 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.34-7.62 (m, 2H), 6.95-7.23 (m, 6H), 4.10-4.50 (m, 3H), 3.71 -3.81 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 0.73-2.34 (m, 28H).
Ejemplo 80
4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S,N-diciclohexil-N-[2R-(3R,4S,5S-trihidroxi-6R-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-butiramida 5
PASO A:
2-Ciclohexilamino-etanol (11.6 g, 81 mmol) se tomó en una mezcla de 1:1 dioxano:agua (200 mL), y posteriormente se añadió carbonato sódico (8.6 g, 81 mmol). La 10 solución resultante se enfrió con un baño helado y se añadió Boc-anhídrido (18.6 mL, 81 mmol) en dioxano (50 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por la noche y luego se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCI 1N, NaHCO3 saturado y salmuera y luego se secó sobre sulfato sódico. El solvente se retiró al vacío para producir un aceite claro. 15
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.0-1.3 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.45-1.8 (m, 6H), 3.1 (s, 2H), 3.4 (rri, 2H), 3.7 (s, 1H), 4.6 (m, 1H).
PASO B:
El aceite del Paso A (4.67 g, 19.2 mmol) y β-D-glucosa pentaacetato (15 g, 38 mmol) se tomaron en DCM (50 mL) seco. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño helado y 20 se añadió lentamente trifluoruro de boron-éterato de dietilo (23.86 mL, 190 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La reacción se completó y se extrajo el grupo Boc. La mezcla de la reacción ser vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se combinaron y se lavaron con NaHO3 saturado frío y salmuera y luego se secaron sobre sulfato sódico. El solvente se retiró al vacío para 25 producir un residuo que se purificó en una columna de fase normal con 95/5 DCM/MeOH para producir un aceite.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ1.0-1.3 (m, 5H), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 5.1 (t,1H), 5.2(t, 1H). 30
PASO C:
A una solución del aceite del Paso B (3.0 g, 6.3 mmol) en DMF (35 mL) se añadió ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-butírico (1.85 g, 6.3 mmol), HOBt (1.06 g, 7.9
mmol), EDC (1.5 g, 7.9 mmol) y DIPEA (1.6 mL, 9.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó con agua y la mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con NaHCO3 saturada y salmuera y luego se secó sobre sulfato sódico. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre una columna de fase normal con 95/5 DCM/MeOH para producir 5 un aceite amarillo claro.
MH+ 741.0
PASO D:
El aceite del Paso C (2.0 g, 2.7 mmol) se tomó en DCM (20 mL) y luego se añadió TFA (10 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla 10 de la reacción se templó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El solvente se eliminó al vacío para producir un residuo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior.
MH+ 641.0 15
PASO E:
El producto del Paso D (1.0 g, 1.56 mmol) y 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (0.42 g, 1.56 mmol) se tomaron en metanol (20 mL) y se agitaron a temperatura ambiente por la noche. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño helado. Se añadió un precipitado de borohidruro sódico (0.18 g, 4.8 mmol) y la mezcla de la reacción efervesció. Después de 1 20 h, la reacción se templó con ácido acético a pH neutro. Se añadió acetato de etilo y la solución resultante se lavó con una solución saturada NaHCO3 y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El solvente se eliminó al vacío para producir un residuo que se purificó en una columna de fase normal con 98/2 DCM/MeOH para producir un residuo.
MH+ 867.9 25
PASO F:
El residuo de E (0.5 g, 0.57 mmol) se tomó en etanol (15 mL) y se añadió 10% Pd/C (0.1 g). La mezcla de la reacción se agitó bajo H2 durante 4 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite®. El solvente se eliminó para producir un residuo como un material crudo. 30
MH+ 837.9
PASO G:
El material crudo del paso F (0.5 g, 0.57 mmol) se tomó con etanol (8 mL) y luego se añadió 3M de bromuro de cianógeno DCM (0.288 mL, 0.86 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 80ºC durante 2,5 horas. La mezcla de la reacción se templó con una solución de 35 NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de orgánico se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El solvente se eliminó al vacío para producir un residuo que se purificó en una columna de fase normal con 97.5/2.5 DCM/MeOH para producir un sólido blanco.
MH+ 863.0
PASO H: 5
A una solución del sólido blanco preparado en el Paso G (0.10 g, 0.12 mmol) en metanol (4 mL) se añadió monohidrato de hidracina (75 µL, 2.4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en HPLC. Las fracciones deseadas se hicieron básicas con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con 10 salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se tomó en isopropanol (4 mL) y se añadió 1N de HCI, seguido por el añadido de agua (8 mL). La solución resultante se congeló y le liofilizó para producir el compuesto base como un polvo blanco.
MH+ 695.4 15
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.8-1.3 (m, 10H), 1.32-1.75 (m, 12H), 1.8-2.8 (m, 5H), 3.2-4.5 (m, 16H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.9 (s, 2H), 10.6 (S.1H)
Ejemplo 81
Éter de ilmetil el ácido (3-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-20 butiril-ciclohexil-amino} propil)-carbámico 3R,4R,S5,6S-tetrahidroxi-tetrahidro-piran-2R-
imagen1
25
PASO A:
El éter de ilmetil de imidazole-1–ácido carboxílico 3,4,5,6-tetrakis-benciloxi-tetrahidro-piran-2- (0.114 g, 0.18 mmol), sintetizado según el procedimiento mostrado en 30 Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 767-771, se tomó en THF (10 mL) bajo N2. Se añadieron 1,3- diaminopropano (0.067 mL, 0.72 mmpl) y trietilamina (0.278 mL, 1.8 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templó con agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir 35 un aceite amarillo que se llevó al siguiente paso, sin posterior purificación.
MH+ 641.0
PASO B:
El aceite amarillo del Paso A (0.10 g, 0.16 mmol) y ciclohexanona (0.032 mL, 0.32 mmol) se tomaron para THF (10 mL). La mezcla de la reacción se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.135 g, 0.64 5 mol) y la mezcla de la reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y la solución resultante se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite que se llevó al siguiente paso sin posterior purificación.
MH+ 723.0 10
PASO C:
A una solución del aceite del Paso B (2.58 g, 3.6 mmol) en DMF (35 mL) se añadió ácido (S)-4-t-butoxicarbonilamino-4-ciclohexilbutírico (1.27 g, 4.5 mmol), HOBT (0.73 g 5.4 mmol), EDC (1.0 g, 5.4 mmol) y DIPEA (1.25 mL, 7.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó por la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó con agua y la mezcla 15 resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y luego se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de fase normal con 99:1 DCM:MeOH para producir un aceite amarillo claro.
MH+ 989.9 20
PASO D:
El aceite del Paso C (1.58 g, 0,16 mmol) se tomó en DCM (20 mL) y luego se añadió TFA (10 mL). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se templó con NaHCO3 saturada y acuosa. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se 25 filtraron y se concentraron al vacío para producir un producto crudo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación posterior.
MH+ 890.0
PASO E:
El producto crudo del Paso D (1.4 g, 1.6 mmol) y 2-nitro-5-fenoxi-benzaldehído (0.48 30 g, 2.0 mmol) se tomaron en metanol (20 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió un precipitado de borohidruro sódico (0,30 g, 6,7 mmol) y la mezcla de la reacción efervesció. Después de 30 minutos, la reacción se templó con agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 saturada y acuosa, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un 35 residuo. El residuo se purificó en una columna de fase normal con 98:2 DCM:MeOH para
producir el producto.
MH+ 1116.8
PASO F:
El producto del Paso E (0.35 g, 0.3 mmol) se tomó en una mezcla solvente 50:50 etanol/acetato de etilo (15 mL) y luego se añadió 10% Pd/C (0.080 g). La reacción se agitó 5 bajo un balón de H2 durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró para producir un producto crudo.
MH+ 1086.8
PASO G:
El producto crudo del Paso F (0.32 g, 0,3 mmol) se tomó con etanol (4 mL) y luego 10 se añadió 3M bromuro de cianógeno en DCM (0.157 mL, 0.45 mmol). La reacción se agitó a 80ºC durante 2.5 horas. La reacción se templó con NaHCO3 saturada y acuosa y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó en una columna de fase normal con 97.5:2.5 DCM:MeOH 15 para producir el producto.
MH+ 1111.8
PASO H:
El producto del Paso G (0.40 g, 0.36 mmol) se tomó en una mezcla solvente de 4:3:3 EtOAc:tolueno:MeOH (20 mL) y luego se añadió 10% Pd/C (200 mg). Se añadió H2 y la 20 mezcla de la reacción se agitó bajo 50 psi por la noche. El catalizador se filtró y el solvente se retiró al vacío. La reacción se repitió cinco veces más. El catalizador se filtró y el solvente se retiró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por HPLC para producir la correspondiente sal TFA, que se basificó con una solución saturada acuosa NaHCO3 seguida por el añadido de HCI para producir el compuesto base como un polvo blanco. 25
MH+ 752.0
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.9-1.3 (m, 8H), 1.4-1.85 (m, 16H), 2.0-2.4 (m, 3H), 2.85-3.6 (m, 13H), 3.75-4.5 (m, 5H), 4.85 (s, 1H), 6.97 (m, 5H), 7.15 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.98 (s, 2H), 10.9 (m, 1H).
Ejemplo 82 30
ENSAYO DE BACE-1
Los siguientes estándares son reactivos que se utilizaron en este ensayo: Dihidrato de sal trisódico de citrato sódico (Sigma), Monohidrato de ácido cítrico (Merck), PEG8000 (Sigma), MCA-substrato (Bachem), B-secretasa (BACE) (Panvera), placa zwart de 96 pocillos (Costar (Elscolab)), StatVal (Bachem). 35
La siguiente solución estándar de tapón de ensayo se preparó y se utilizó en este
ensayo: 0.05 M, pH 5.0 mezcla de dihidrato de sal trisódico de citrato sódico (9.56g), monohidrato de ácido cítrico (3.68g) y PEG8000 (0.50g).
La solución stock del substrato MCA se preparó mezclando 10 mg de MCA-substrato con 5 mL DMSO para una concentración de solución final de 2.0 mg/mL. La solución del trabajo de substrato se preparó mezclando 0.1 mL de substrato en 1.90 mL del tampón de 5 ensayo para una concentración final de 0.05 mM. La solución de trabajo de la p-secretasa (BACE) se preparó mezclando 8µL BACE en 2 mL del ensayo de tampón para una concentración final de 10µg/mL.
Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO a varias concentraciones en la horquilla de 3.3x10-3 M a 1.5x10-6 M. 10
El procedimiento de análisis para este ensayo fue el siguiente. 60 µL de tampón de ensayo se pipeteó en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Cada pocillo se pipeteó 1 µL del compuesto de ensayo a la concentración seleccionada. A cada pocillo se añadió entonces 20µ de la solución de trabajo de la-β-secretasa y 20µL de la solución de stock del substrato MCA. Cada pocillo se mezcló durante algunos segundos y el T0 se midió con 15 fluroscan Ex320/Em405. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente y el T60 se midió con fluoroscan Ex320/Em405.
El procedimiento para el blanco fue el siguiente. 80 µL de ensayo de tampón se pipeteó en cada pocillo para utilizar como un ensayo en blanco. A cada pocillo se añadió posteriormente 1 µL of DMSO y 20 µL de solución de sustrato MCA en cada pocillo. El T0 se 20 midió con fluoroscan Ex320/Em405, la placa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente y el T60 se midió posteriormente con fluoroscan Ex320/Em405.
El procedimiento para el control positivo fue el siguiente. 60 µL de ensayo de tampón se pipeteó en cada pocillo para utilizar como un control positivo. A cada pocillo se le añadió 1 µL de DMSO, 20 µL de solución de trabajo BACE y 20 µL de solución stock del MCA-25 substrato. El T0 se midió con fluoroscan Ex320/Em405, la placa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente y el T60 se midió posteriormente con fluoroscan Ex320/Em405.
Para los compuestos de ensayos, medidos en concentraciones múltiples, se utilizaron los valores medidos de T0 y T60 para calcular un valor IC50 utilizando un Software Graphpad (o PIR). 30
Ejemplo 83
ENSAYO DE BACE -2
Los siguientes reactivos se utilizaron en este ensayo: acetato sódico, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, substrato FS1 [R(AedensE) EVNLDAEFK-(DabcylK)R], β-secretasa (BACE) (Panvera) y placa de 96 pocillos (microplaca HE, Molecular Devices). 35
Los siguientes tampones de ensayo se prepararon y se utilizaron en este ensayo: (1)
tampón de ensayo de enzimas (0.05 M de acetato sódico, pH5, 0.1% PEG8000 (w/v)), (2) tampón de ensayo de substrato (0.05 M de acetato sódico, pH5), y (3) vehículo del compuesto (30% DMSO en 50 mM HEPES, pH 7.4).
La solución stock del substrato FS1 se preparó en DMSO como una solución 10 mg/mL. La solución de la solución de trabajo del substrato FS1 se preparó diluyendo la 5 solución stock de 10 mg/mL con el tampón de ensayo de substrato a una concentración final de 300 µg/mL. La solución de trabajo de β-secretasa (BACE) se preparó diluyendo 0.83 mg/mL de stock BACE con tampón de ensayo de enzima a una concentración final de 4µg/mL.
Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO a 10mM. Los compuestos se 10 diluyeron posteriormente en un vehículo compuesto a varias concentraciones en el tramo de 675 µM a 13.5nM (13.5 x concentración del compuesto final en la placa Ki).
El procedimiento para este ensayo fue el siguiente. La solución de trabajo de 15 µL BACE se pipeteó en cada pozo de una placa de 96 pocillos. A cada pocillo se le pipeteó entonces 2 µL del compuesto de ensayo en la concentración seleccionada. El compuesto 15 de ensayo y BACE se mezcló con una pipeta y se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió entonces 10µL del substrato FS1 de la solución de trabajo. La fluorescencia para cada pocillo se midió entonces en un fluorómetro Polarstar (Ex390nm/Em 520 nm) durante 20 min a temperatura ambiente, leyendo la fluorescencia a intervalos de 1 minuto. 20
El procedimiento para el control positivo fue el siguiente: 15 µL de la solución de trabajo BASE se pipeteó en cada pocillo para utilizar como un control positivo. A cada pocillo se pipeteó 2 µL del vehículo. El vehículo y BACE se mezclaron con una pipeta y se incubaron durante 20 min. a temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió entonces 10µL del substrato FS1 de la solución de trabajo. La fluorescencia se midió después en un 25 fluorómetro Polarstar (Ex 390nm/Em 520 nm) durante 20 min a temperatura ambiente, leyendo la fluorescencia a intervalos de 1 minuto.
Para los compuestos de ensayos, medidos en concentraciones múltiples, los valores medidos de T0 y T60 se utilizaron para calcular un valor IC50 utilizando un Software Graphpad (o PIR). Para los compuestos de ensayos, la inhibición Ki se determinó de la 30 manera siguiente: Para cada concentración de compuesto y control positivo, la tasa de clivaje del sustrato (Vi, donde i = concentración del compuesto en µM) se determinó como Δ Fluorescencia / Δ tiempo (min). Las tasas de clivaje (Vi) se trazaron como una función de concentración inhibidora en µM [I]. El Ki se determinó adecuando la siguiente ecuación al gráfico de [I] frente a Vi 35
Y=aVmax / (50+24*(1+X/KiI)),
donde 50 = concentración del sustrato (µM) y 24 = Km de sustrato (µM).
Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a ensayo según los procedimientos descritos en el Ejemplo 158 y 159 anterior con valores IC50 y KI medidos como se enumera en la Tabla 15 de más abajo. El procedimiento utilizado para determinar un valor concreto se define dentro de la flecha superior en paréntesis (por 5 ejemplo 158) indica que los valores IC50 en esa columna se determinaron utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 158).
Tabla 15: Resultados del ensayo BACE in vitro
Núm. ID.
IC50µM (158) IC50 µM (159) Ki µM (159)
1
2.1 6.1 0.91
2
26
3
4.0
4
2.5
5
5.1
6
9.1
7
1.4 5.3 0.24
8
3.1 15 1.2
10
3.7
12
10
13
16
15
2.3 4.0
18
91
19
0.18 1.6 0.38
20
0.48 2.1 0.34
22
12
23
4.9 10 1.1
24
1.8
25
5.5
27
1.2 3.0 0.66
30
11 20 2.3
31
2.3
32
14
35
33
36
2.3
37
12
39
1.3
40
9.8
41
5.1
42
15
43
7.2
45
2.7
46
0.60 2.1 0.6
47
4.2
48
4.0
50
1 11 0.53
51
2.2 13 1.2
54
2.3
57
1.4
65
71
2.6
75
0.66
80
0.94 0.12
80
0.11
84
0.47 3.1 0.76
85
0.021 0.025
85
0.030
86
0.048 0.13
90
0.074 0.22
91
0.60 0.32
96
0.78
98
0.20 2.3 1.1
101
11
103
3.6 4.0
106
0.15 0.23
107
0.82 4.581 1.2
108
0.32 0.954 0.076
111
0.10 0 0.082
111
0.067
112
0.12 0 0.59
113
0.99
114
0.079 0.27
121
0.58 0.32
122
0.19 0.17
123
1.2 0.3
127
0.16 0.18
128
0.072 0.13
129
0.10 0.12
130
0.45 0.21
131
0.10 0.17
133
0.15
134
0.37
135
0.89 0.29
137
0.73
140
0.32
141
0.15 0.08
148
0.25
149
0.21
150
0.46
151
0.23
152
0.3
154
0.61
177
0.56
178
0.19 0.11
179
1.04
183
0.058 0.19
196
0.015 0.11
199
0.51
201
0.4
205
0.32
206
0.078 0.27
214
0.19 0.1
215
0.23 0.4
216
0.52
218
0.13 0.1
219
0.31 0.17
220
0.45 0.2
221
0.023 0.025
221
0.011 0.029
227
0.043 0.065
257
0.083 0.056
258
0.39 0.33
288
>10
294
0.016 0.020
295
0.016 0.030
297
0.066 0.12
298
0.22 0.23
301
0.15 0.21
302
0.050 0.14
303
0.062 0.24
304
0.56
311
0.020 0.05
312
0.039 0.039
317
0.39 0.18
318
0.25 0.19
319
0.053 0.074
342
0.082 0.19
343
0.041 0.065
346
0.021 0.013
346
0.027 0.0082
346
0.021 0.012
365
0.10
366
0.067
367
0.12
386
0.033
386
0.41 0.17
388
0.063
389
0.028
390
0.57
391
0.054 0.10
392
0.093 0.16
393
0.15 0.29
394
0.87
421
0.054
425
0.14 0.074
426
0.53
428
0.23
444
0.58
450
0.011 0.019
484
1.1 0.74
485
0.012 0.017
487
0.36 0.26
487
0.36
495
0.25 0.10
506
0.030 0.018
506
0.030 0.0075
507
0.081
511
0.10
515
0.13
530
0.13
535
0.076
536
0.086
537
0.041
538
0.44
545
0.14
556
0.044
558
0.16
561
0.016
562
0.026
563
0.020
564
0.018 0.011
578
0.18
583
0.49
595
0.33
601
0.027
602
0.056
603
0.033
610
0.076
618
0.19
619
0.011
625
0.27
627
0.16
629
0.13
632
0.0084
634
0.054
635
0.014
638
0.23
647
0.033
654
0.046
657
0.032
692
0.13
693
0.17
709
0.0065
710
0.30
711
0.45
712
0.10
714
0.029
714
0.022
720
0.30
721
0.22
723
0.23
725
0.45
727
0.43
728
0.38
730
0.054
731
0.087
732
0.010
736
0.013
739
0.005
740
0.037
742
0.168
744
0.031
745
0.01
746
0.035
747
0.088
748
0.372
749
0.017
750
0.005
751
0.025
752
0.221
753
0.656
761
0.175
762
0.111
764
0.061
768
0.013
771
0.173
773
0.028
774
0.003
776
0.107
779
0.045
781
0.038
782
0.015
783
0.301
784
0.398
785
0.198
786
0.101
787
0.038
800
17
Ejemplo 84
Ensayo de % inhibición BACE FS1
Los siguientes reactivos se utilizaron en este ensayo: acetato sódico, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, substrato FS1 [R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcylK)R], β-secretasa (BACE) (Panvera) y placa de 96-pocillos (microplaca HE, Molecular Devices). 5
Los siguientes tampones de ensayo se preparaon y se utilizaron en este ensayo: (1) tampón de ensayo de enzima (0.05 M de acetato sódico, pH5, 0.1% PEG8000 (w/v)), (2) tampón de ensayo de substrato (0.05 M de acetato sódico, pH5), y (3) vehículo del compuesto (30% DMSO en 50mM HEPES, pH 7.4).
La solución stock del substrato FS1 se preparó en DMSO como una solución de 10 10 mg/mL. La solución de trabajo del substrato FS1 se preparó diluyendo 10 rhg/mL de la solución stock con el tampón del ensayo del substrato a una concentración final de 300 µg/mL. La solución de trabajo de β-secretasa (BACE) se preparó diluyendo una solución 0.83 mg/mL de solución stock BACE con tampón de ensayo de enzima a una concentración final de 4µg/mL. 15
Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO a 10mM. Los compuestos se diluyeron posteriormente en varias concentraciones en el tramo de 405 µM a 4.05.5 µM (13.5 x concentración del compuesto final en placa de análisis).
El procedimiento de análisis para este ensayo fue el siguiente: 15 µL de solución de trabajo BACE se pipeteó en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. A cada pocillo se 20 pipeteó entonces 2 µL del compuesto de ensayo en la concentración seleccionada. El compuesto de ensayo y BACE se mezclaron con una pipeta y se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente. A cada pozo se añadió entonces 10µL de la solución de trabajo del substrato FS1. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia para cada pozo se midió posteriormente en un analista LJL (Ex 25 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento para el blanco fue el siguiente. 15 µL de tampón de ensayo se pipeteó en cada pocillo para utilizar como un ensayo en blanco. A cada pocillo se añadieron 2 µL del vehículo y 10 µL de la solución de trabajo del substrato FS1. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia se midió 30 en un analista LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento para el control positivo fue el siguiente. La solución de trabajo de 15 µL de BACE se pipeteó en cada pocillo para utilizar como un control positivo. A cada pocillo se pipeteó 2 µL del vehículo. El vehículo y BACE se mezclaron con una pipeta y se incubaron durante 20 min. a temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió entonces 10µL 35 de la solución de trabajo del substrato FS1. Las placas se incubaron posteriormente durante
1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia (F1) se midió en un analista LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
Para los compuestos de ensayos, % de la inhibición se determinó en cada concentración de la manera siguiente:
% Inhibición = [FI(compuesto) – Fl(control negativo)] 5
[FI(control positivo) – Fl(control negativo)]
% valores de inhibición inferiores al 30% que resultaron indistinguibles del control se enumeran como <30% en la Tabla de más abajo. % de los valores de inhibición superiores al 100% no se distinguieron del 100% dentro del error de la medición.
Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a ensayo 10 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 160 anterior con los resultados tal y se muestran en la Tabla 16 de más abajo.
Tabla 16: % de Inhibición (FS)
Núm. ID.
30µM 10µM 3µM 1µM 0.3 µM
1
108 81 59 <30 <30
85
117 112 96
90
124 106
91
117 68
98
114 93 49
105
<30 <30 <30
106
114 103
114
126 109
115
105 40
116
81 39
121
117 103
122
123 101
123
116 71
125
80 42
127
102 79
128
108 97
129
113 113
130
123 101
131
130 115
134
104 70
135
118 89
137
107 82
139
61 <30
140
101 79
141
102 100
142
38 <30
143
32 <30
144
59 39
148
114 62 35
149
111 71 32
150
90 <30 <30
151
104 79
152
107 85
154
79 56
155
49 <30
156
40 <30
157
50 <30
177
102 80 <30
178
107 93 50
179
85 54 <30
180
77 <30 <30
181
32 <30 <30
182
38 <30 <30
183
106 93 48
184
31 <30 <30
189
<30 <30 <30
190
101 86 51
191
88 46 <30
194
38 42 <30
195
<30 <30 <30
196
120 96 65
199
82 <30 <30
200
<30 <30 <30
201
66 <30 <30
202
<30 <30 <30
205
90 47 <30
206
106 62 <30
207
108 90 48
208
67 <30 <30
210
<30 <30 <30
214
101 70 <30
215
106 71 39
216
91 45 <30
217
56 <30 <30
218
114 101 75
219
108 85 51
220
102 72 103
221
118 115 100
221
121 119 110
226
54 <30 <30
227
116 109 86
257
111 105 67
258
72 46 <30
294
118 109 94
295
116 106 79
297
109 76 <30
298
110 75 <30
299
<30 <30 <30
300
77 <30 <30
301
106 82 <30
302
108 72 <30
303
109 70 <30
304
100 46 <30
311
118 108 74
312
115 103 <74
313
31 <30 <30
314
85 45 <30
398
<30 <30 <30
400
94 <30 <30
401
52 <30 <30
402
99 53 <30
403
66 <30 <30
420
53 <30 <30
421
111 71 <30
425
111 85 46
426
86 34 <30
427
62 26 <30
428
98 60 <30
429
<30 <30 <30
444
30 <30 <30
450
121 112 97
452
78 42 <30
465
<30 <30 <30
466
53 <30 <30
484
62 <30 <30
485
123 112 100
486
<30 <30 <30
487
93 44 38
487
95 32 <30
488
<30 <30 <30
490
<30 <30 <30
491
44 <30 <30
491
<30 <30 <30
493
49 <30 <30
494
<30 <30 <30
495
106 75 <30
504
96 31 <30
506
128 115 106
511
113 85 34
515
110 66 41
528
41 <30 <30
529
66 <30 <30
530
118 80 <30
532
68 <30 <30
535
116 86 57
536
118 83 61
537
125 106 83
538
100 53 <30
539
<30 <30 <30
540
84 30 <30
541
<30 <30 <30
542
73 <30 <30
543
<30 <30 <30
544
51 <30 32
545
118 77 55
553
49 <30 <30
554
42 <30 <30
555
46 <30 <30
556
126 118 103
557
<30 <30 <30
558
115 92 42
561
125 118 114
562
128 118 106
563
127 119 101
564
129 119 112
567
<30 <30 <30
568
<30 <30 <30
569
<30 <30 <30
570
<30 <30 <30
571
<30 <30 <30
573
<30 <30 <30
574
<30 <30 <30
575
<30 <30 <30
576
<30 <30 <30
577
<30 <30 <30
578
<30 <30 <30
578
97 64 31
580
<30 <30 <30
582
<30 <30 <30
583
86 56 40
584
56 <30 <30
586
59 <30 <30
587
<30 <30 <30
588
<30 <30 <30
589
<30 <30 <30
590
<30 <30 <30
591
<30 <30 <30
592
<30 <30 <30
593
<30 <30 <30
594
<30 <30 <30
595
104 70 32
596
<30 <30 <30
598
36 <30 <30
599
65 <30 <30
600
41 <30 <30
601
121 115 105
602
121 113 78
603
122 114 101
610
119 106 75
614
<30 <30 <30
615
<30 <30 <30
616
<30 <30 <30
617
41 34 <30
618
104 70 <30
619
125 118 119
620
37 <30 <30
623
82 <30 <30
624
78 38 <30
625
95 54 <30
626
56 <30 <30
627
105 75 39
628
32 <30 <30
629
102 72 <30
630
48 <30 <30
631
48 <30 <30
632
117 118 115
633
70 30 <30
634
114 88 46
635
119 115 104
636
30 <30 <30
637
73 <30 <30
638
116 101 74
639
48 <30 <30
642
96 63 37
643
110 92 74
644
104 72 46
645
91 57 67
646
97 72 52
647
113 100 79
648
104 74 39
649
95 65 34
650
112 94 72
651
96 51 <30
652
91 63 31
653
101 82 46
654
111 102 83
655
104 79 45
656
104 87 56
657
111 103 88
658
100 62 <30
659
100 69 43
660
105 86 63
661
106 98 68
662
109 97 66
663
<30 <30 <30
664
<30 <30 <30
665
<30 <30 35
666
<30 <30 37
667
<30 <30 33
668
<30 <30 <30
669
32 <30 <30
670
44 <30 <30
671
<30 30 <30
672
<30 <30 <30
673
<30 <30 34
674
41 <30 36
675
<30 <30 35
676
44 <30 33
678
99 88 51
679
103 99 78
680
90 75 42
681
103 100 67
682
97 77 39
683
102 86 64
684
78 38 33
685
101 90 50
686
80 73 <30
687
87 50 <30
688
81 36 <30
689
102 82 33
690
52 <30 <30
691
51 <30 <30
692
116 90 46
693
109 83 47
694
84 <30 <30
695
54 <30 <30
696
104 72 <30
697
63 <30 <30
698
64 <30 <30
699
93 64 31
700
85 36 <30
701
54 <30 <30
702
<30 <30 <30
703
83 46 <30
704
<30 <30 <30
705
<30 <30 <30
706
<30 <30 <30
707
<30 <30 <30
709
139 143 141
710
126 68 <30
711
113 43 <30
712
134 104 39
714
138 126 100
714
138 129 98
716
72 <30 <30
717
72 39 33
718
114 30 <30
719
81 <30 31
720
138 93 72
721
127 66 60
722
78 35 35
723
111 63 47
724
65 <30 38
725
126 74 33
726
46 <30 <30
727
137 80 46
728
97 58 43
730
114 109 93
731
132 114 56
732
133 135 135
736
135 134 125
737
97 34 22
738
61 28 14
739
105 104 99
740
104 98 82
741
-25 -38 -48
742
101 63 17
743
130 125 107
744
112 108 91
745
114 114 115
746
112 104 85
747
104 74 41
748
97 71 20
749
115 112 113
750
116 114 115
751
116 112 112
752
109 81 45
753
93 47 13
754
89 35 8
760
89 44 <30
761
112 91 51
762
113 102 74
763
109 84 <30
764
116 110 87
765
97 56 <30
766
<30 <30 <30
767
106 71 <30
768
126 120 122
769
107 61 <30
770
<30 <30 <30
771
105 79 46
773
119 111 102
774
124 120 122
775
111 62 <30
776
117 95 41
777
123 97 38
778
113 77 <30
779
120 107 102
780
109 97 689
781
121 109 106
782
113 107 104
783
121 110 109
784
120 108 107
785
107 91 71
786
114 105 97
787
121 109 108
788
118 114 110
789
106 99 80
801
<30 <30 <30
802
50 <30 <30
803
<30 <30 <30
804
<30 <30 <30
805
<30 <30 <30
806
<30 <30 <30
807
<30 <30 <30
808
<30 <30 <30
809
32 <30 <30
810
<30 <30 <30
811
<30 <30 <30
Ejemplo 85
Análisis de % inhibición BACE
Los siguientes reactivos se utilizaron en este ensayo: acetato sódico, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, sustrato (Aedens)-EVNLDAEF-(Dabcyl K-amida), β-secretasa 5 (BACE) (Panvera) y placa de 96 pocillos (microplaca HE, Molecular Devices).
Los siguientes tampones de ensayo se prepararon y se utilizaron en este ensayo: (1) tampón de ensayo de enzima (0.05 M de acetato sódico, pH5, 0.1% PEG8000 (w/v)), (2) tampón de ensayo del substrato (0.05 M de acetato sódico, pH5), y (3) vehículo del compuesto (30% DMSO en 50mM HEPES, pH 7.4). 10
La solución stock de substrato se preparó en DMSO como una solución 10 mg/mL. La solución de trabajo del substrato se preparó diluyendo la solución stock de 10 mg/mL con
tampón de ensayo del substrato a una concentración final de 300 µg/mL. La solución de trabajo de β-secretasa (BACE) se preparó diluyendo una solución 0.83 mg/mL de solución stock BACE con tampón del ensayo de enzima a una concentración final de 4µg/mL.
Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO a 10mM. Los compuestos se diluyeron posteriormente en varias concentraciones en el tramo de 405 µM a 4.05 µM (13.5 5 x concentración del compuesto final en la placa de análisis).
El procedimiento de análisis para este ensayo fue el siguiente: 15 µL de la solución de trabajo BACE se pipeteó en cada pocillo de una placa 96 pocillos. A cada pocillo se pipeteó 2 µL del compuesto de ensayo en la concentración seleccionada. El compuesto de ensayo y BACE se mezclaron con una pipeta y se incubaron durante 20 min a temperatura 10 ambiente. A cada pocillo se añadió entonces 10µL de la solución de trabajo del substrato. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia para cada pozo se midió posteriormente en un analista UL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento para el blanco fue el siguiente. 15 µL de tampón de ensayo se 15 pipeteó en cada pocillo para que se utilizara como un ensayo en blanco. A cada pocillo se añadieron 2 µL del vehículo y 10 µL de la solución de trabajo del substrato. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia se midió en un analista LJL (Ex 360 nm/Em 530 nm).
El procedimiento para el control positivo fue el siguiente: 15 μl de BACE de solución 20 de trabajo se pipeteó en cada pocillo para utilizarse como un control positivo. A cada pozo se pipeteó 2 µL del vehículo. El vehículo y BACE se mezclaron con una pipeta y se incubaron durante 20 min. a temperatura ambiente. A cada pocillo se añadió entonces 10µL de la solución de trabajo del substrato. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia (F1) se midió en un analista LJL (Ex 360 25 nm/Em 530 nm).
Para los compuestos de ensayos, % de la inhibición se determinó en cada concentración de la manera siguiente:
% Inhibición = [FI(compuesto) – Fl(control negativo)]
[FI(control positivo) – Fl(control negativo)] 30
Los valores de inhibición % inferiores al 30% resultaron indistinguibles del control se enumeran como <30% en la Tabla de más abajo.
Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a ensayo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 161 anterior con los resultados como se muestran en la Tabla 17 de más abajo. El % de error en las mediciones fue de ±10%. 35
Tabla 17: % Inhibición
Núm. Id.
30µm 10 µm 3 µm 1 µm 0.3 µm
1
61 44 24
1
61 38 31 <30
7
87 76
15
69 42
19
92 67
20
83 68
23
76 47
27
81 63
30
48 32
46
82 66
50
34 <30
51
56 <30
65
<30 <30
79
<30 <30
80
80 61
84
63 38
85
93 81
86
80 72
88
<30 <30
101
64 45
103
74 56
105
<30 <30
107
78 48
108
90 73
109
58 <30
111
94 84
111
115 96 63
112
92 88
317
107 66 <30
318
103 70 32
319
120 95 61
341
72 <30 <30
342
119 93 50
343
118 101 81
346
126 121 110
346
123 122 115
365
113 86 <30
366
119 113 64
367
111 80 <30
386
122 112 80
386
107 53 <30
388
119 119 107
389
120 112 85
390
102 50 <30
391
115 93 35
392
120 116 75
393
113 52 <30
Ejemplo 86
Ensayo BACE (CEREP)
Este ensayo lo llevó a cabo CEREP (Catalog Ref. 761-B, Referida a SOP No. 1C131; ERMOLIEFF, J., LOY, J,A, KOELSCH, G. y TANG, J., Activación proteolítica del 5 recombinante pro-memapsin 2 (pro-β-secretasa) estudiado con nuevos substratos fluorogénicos, Biochemistry (2000) Vol. 39, p.12450).
Más específicamente, el ensayo, conducido a 50µL en una placa de 96 pocillos, evaluó el efecto del compuesto del ensayo en la actividad del BACE-1 humano cuantificado por la medición de la formación de Mca-S-E-V-N-L-NH2 a partir de Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-10 R-K(Dnp)-R-R-NH2, utilizando una enzima recombinante.
El compuesto del ensayo, compuesto de referencia o agua (control) se añadieron a un tampón que contenía 0.09 M de acetato sódico (ph 4.5) y 0.25 µg BACE-1. La interferencia del compuesto con un método de detección fluorimétrico debido a la autofluorescencia se comprobó por las mediciones en las longitudes de ondas definidas 15 para evaluar la actividad de la enzima. A partir de entonces, la reacción se inició añadiendo 7.5 µM del sustrato Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2 y la mezcla se incubó durante 60 a 37ºC. Para la medición basimétrica, el sustrato se omitió a partir de la mezcla de la reacción. Inmediatamente después de la incubación, la intensidad de la florescencia emitida por el producto de la reacción Mca-S-E-V-N-L-NH2 se midió a λex=320 nm y 20
λem=405 nm utilizando un lector de microplacas (Ultra, Tecan). El compuesto de referencia inhibitorio estándar fue OM99-2, que se sometió a ensayo en cada experimento en varias concentraciones para obtener una curva de inhibición a partir de la cual se calculó su valor IC50.
Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a ensayo 5 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 162 anterior con los resultados como se muestran en la Tabla 18 de más abajo.
Tabla 18: % Inhibición y IC50
Núm. Id.
1 µm 0.3 µm IC50 (µM)
154
>1.0
346
99 0.18
788
97 .016
789
94 0.078
790
98 0.093
795
98 0.15
796
97 0.19
797
95 0.12
798
95 0.074
10
Ejemplo 87
Como una realización específica de una composición oral, 100 mg del Compuesto # 346 preparado como en el Ejemplo 22 se formula con lactosa dividida lo suficientemente fina para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gel duro de tamaño O. 15
Mientras la especificación anterior muestra los principios de la presente invención con ejemplos proporcionados para fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones habituales y/o modificaciones que surgen dentro del ámbito de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
20
25

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
(l) 5
en donde
R0 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo y CF3;
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo; trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil;
A1 se selecciona del grupo formado por etilo, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-10 etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibencil)-etil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-1-carboxi-2-15 benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilofenil)-20 n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil,1-(N-piperidinil-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-25 dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-(S)-piranil-n-propil, n-butilo, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilocarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniloetil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil y 1-(4-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil. 30
Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA-, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -
NRA-SO2-NRB-;
en donde cada RA y RB se selecciona independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4 - y espiro-heterociclilo; 5
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonil, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino,-SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); 10
en donde cada RC y RD se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroaril-alquilo C1-4-, 15 heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo 20 C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)O- aralquilo C1-4, - alquilo C1-4 -C(O)O- alquilo C1-4, - alquilo C1-4-S- alquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), - alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)- alquilo C1-4, -SO2-N(RLRM), - alquilo C1-4-SO2-N(RLRM), alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, -O- alquilo C1-4, -O-(tetrahidropiranil), -NH-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), -N(CH3)-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), 25 nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, fenilo, 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde el fenil o el tetrahidropiranil se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)- alquilo C1-4, -OC(O)- alquilo C1-4, - alquilo C1-4-30 OC(O)- alquilo C1-4, -O- aralquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquilo C1-4)amino;
En donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; 35
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, - alquilo C1-4-(alquilo C1-4 sustituido por hidroxi)- y -( alquenilo C2-4)-;
en donde RN se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-5 alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-hetericiclilo;
en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente 10 seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y-NRP-C(O)O-R5; 15
en donde R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquilo y heterociclil-alquilo C1-4-:
en donde el arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, 20 heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo 25 C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, araquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4 y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más 30 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2-N(RSRD), 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RS y RT se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; 35
a es un entero de 0 a 3;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)- alquilo C1-4 y -SO2- alquilo C1-4;
en donde cada RV y RW se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente, RV y RW se toman junto con el átomo N al cual se 5 unen para formar una estructura de anillo aromático, parcialmente insaturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el alquilo C1-4 sustituido con halógeno o el alcoxi C1-4 sustituido con el halógeno se seleccione del grupo formado por cloro y fluoro;
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptable. 10
2. Un compuesto como en la Reivindicación 1 en donde
R0 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo;
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y metil-carbonil; 15
Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O, -OC(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH2CH3)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(alquilo C1-4))-, -C(O)-N(cicloalquilo)-, -C(O)- N(CH2CH2-O-aralquilo C1-4)-, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -NH-C(O)-, -N(alquilo C1-4)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(alquilo C1-4)-C(O)O-, -NH-SO2, -SO2-NH-, -NH-C(O)-NH-, NH-C(S)-NH- y -NH-SO2-NH-; 20
R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
En donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-25 heterociclilo, ya sea sólo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-aralquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)O-aralquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), -alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM). -NRL-C(O)-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 30 sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, -O-aralquilo C1-4, -O-(tetrahidopiranilo), -NH-C(O)-O-CH2-(tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino fenil y 5-tetrazolilo;
en donde el fenilo o tetrahidropiranil se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, 35 oxo, carboxi, -OC(O)-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4
sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquilo C1-4)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
b es un entero seleccionado de 0 a 1; 5
L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S(O)0-2-, -C(O)-, -C(S)-, alquilo-C1-4- y (C1-4alquilo sustituido con hidroxi)-;
R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, C1-4aralquilo, bifenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; 10
en donde el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por hidroxi, alquilo C1-4 sustituido por halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, halógeno sustituido por alcoxi C1-15 4, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 ,-NRP-C(O)O-R5 y -SO2-NRP-R5en donde R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, cicloalquilo y cicloalquilo-alquilo C1-4-;
en una realización de la presente invención, R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo C1-4-; 20
en donde el arilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientes seleccionados de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, carboxi, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, ciano o nitro.
RP se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo 25 y aralquilo C1-4;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino,-SO2-N(RSRT), 30 5-tetrazolilo o 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); y en donde cada RS y RT se selecciona independientemente del hidrógeno o alquilo C1-4;
a es un entero de 0 a 1;
R10 se selecciona del grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi 1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno; 35
siempre que los halógenos en el alquilo C1-4 sustituido con halógeno y el alcoxi C1-4
sustituido con halógeno se seleccionen del grupo formado por fluoro y cloro;
siempre que cuando R0 sea hidrógeno, R1 sea hidrógeno, b es 1, L1 es -O-, R3 es
alquilo C3, en donde el alquilo C3 se sustituye con -C(O)-NRP-R5, en donde RP es metilo y R5 es ciclohexilo, A1 es -CH2- y Q1 es -C(O)-O-, luego R2 es diferente a alquilo C1-6, cicloalquilo o C1-4aralquilo; 5
o una sal derivada farmaceuticamente aceptable.
3. Un compuesto como en la Reivindicación 2 en donde
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno; 10
Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, C(O)-N(CH2CH3)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(alquilo C1-4))-, -C(O)-N(cicloalquilo)-, -C(O)-N(CH2CH2-O-aralquilo C1-4)-, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -NH-C(O)-, -N(alquilo C1-4)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(alquilo C1-4)-C(O)O-, -NH-SO2-, -NH-C(O)-NH-y NH-C(S)-NH-; 15
R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo C1-4, heteroarilo, heterocicloalquilo, espiro-heterociclilo y heteroaril-alquilo C1-4-;
en donde el alquilo C1-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o dos 20 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-5, alcoxi C1-4, -O- aralquilo C1-2, -O-(tetrahidropiranilo), -NH-C(O)-O-CH2-(tetrahidropiranilo), halógeno, trifluorometilo, amino, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, fenilo, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)O- aralquilo C1-2, -C(O)-N(RLRM), -C(O)-N(alquilo C1-4)(cicloalquilo), -NH-C(O)- alquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, - alquilo C1-2-C(O)O- alquilo C1-4, carboxi sustituido por alquilo C1-2 25 y 5-tetrazolilo;
en donde el fenil o tetrahidropiranilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-2 sustituido por hidroxi, -OC(O)- alquilo C1-2, - alquilo C1-2-OC(O)- alquilo C1-2, amino, alquiloamino C1-4 y di(C1-4alquilo)amino; 30
en donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, metilo y etilo.
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -CH2- y -C(OH)-;
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona a partir del grupo 35 formado por alquenilo C2-6, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado y heteroarilo;
en donde el arilo o grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S- alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, -C(O)-NH2, -C(O)- alquilo C1-4, -NH- alquilo C1-4-cicloalquilo, -NH-C(O)- alquilo C1-4, -NH-C(O)-O- aralquilo C1-4, -SO2-NH- alquilo C1-4 o -SO2-NH-fenilo; 5
a es un entero de 0 a 1;
R10 se selecciona del grupo formado por halógeno;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable;
4. Un compuesto como en la reivindicación 3 en donde 10
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno;
A1 se selecciona del grupo formado por etilo, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibencil)-15 etil, (1)-(R)-(4-hidroxibencil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibencil)-etil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-20 (S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propilo, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilofenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil,1-(N-piperidinil-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-25 hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaespiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-30 (S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilocarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniloetil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil y 1-(4-metil-piperidinilocarbonil-n-propil)-n-propil.
Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH2CH3)-, -C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(isopropilo)-, -C(O)-35 N(ciclohexilo)-, -C(O)-N(CH2CH2-O-bencilo)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -NH-C(O)-, -
N(CH3)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-, -NH-SO2-, -NH-C(O)-NH- y NH-C(S)-NH-;
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, isopentilo, 3-n-heptilo, n-nonilo, amino-metilo, carboxi-metilo-, 2-amino-etilo, 2-ciano-etil, 4-carboxi-n-butilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 3-amino-n-propil, 3,3,3-trifluoro-n-propil, 3,3,3-trifluoro-isobutil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-5 (S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(1-(S)-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 2-fenil-ciclopropil, ciclopentil-metil, ciclopentil-etil, 1-(1-aminocarbonil-10 ciclopropil), 4-hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, cis-(4-carboxi)-ciclohexil, trans-(4-carboxi)-ciclohexil, 3-carboxi-ciclohexil, cis-(3-carboxi)-ciclohexil, 4-ciano-ciclohexil, 4-metoxi-carbonil-ciclohexil, 3-metoxi-carbonil-ciclohexil, cis-(3-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 4-etoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(R)-((4S)-metoxi-carbonil-ciclohexil, 2-metil-ciclohexil, 4-metil-ciclohexil, 4-n-pentil-ciclohexil, 4-t-butil-ciclohexil, (1)-(S)-15 2-(R)-metil-ciclopentil, 3-metoxi-ciclohexil, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 4-trifluorometil-ciclohexil, 4-oxo-ciclohexil, 1-(4-benciloxi-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-benciloxi-carbonil-ciclohexil),1-(4-amino-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-amino-carbonil-ciclohexil), 1-(4-metilamino-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-metilamin-carbonil-ciclohexil), 1-(4-(5-tetrazolil)-ciclohexil), fenilo, bencilo, fenil-etil, 3-carboxi-metil-bencil, 3-metoxi-carbonil-metil-bencil, 4-20 carboxifenil, 3-ciano-fenil, 4-metil-fenilo, 4-t-butil-fenil, 4-n-butil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-dimetilamino-fenil, 4-(metilcarboniloamino)-fenil, 1-naftil-metil, 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil), 4-bifenilo, benzhidrilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-(R)-adamantilo, 2-(S)-adamantilo, N-piperidinilo, 1-(2-carboxi-piperidinil), 1-(S)-2-carboxi-piperidinil), 1-(2-metoxi-carbonil-piperidinil), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-piperidinil), 1-(2-metil-piperidinil), 1-(4-metil-25 piperidinil), 1-(4-isoproil-piperidinil), 4-(1-metilocarbonil)-piperidinil), 3-(2,5-dimetil-furil), 4-tetrahidropiranil, 4-(2-fenil-tiazolil)-metil, 4-(1-fenil-pirazolil)-metil, 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil, 1-(2-carboxi-pirrolidinil), 1-(S)-(2-carboxi-pirrolidinil), 1-(2-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-pirrolidinil), 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il, 2-(biciclo[2.2.1]heptilo), 1-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octilo, 2-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(R)-biciclo[2.2.2]octilo, 2-(S)-30 biciclo[2.2.2]octilo, 5-tetrazolil-metil, 2-imidazolil-metil, 5-imidazolil-metil, 4-piridil-metil, 3-(1,2,4-triazolil)-metil, 1-(2-carboxi-octahidroindolil), 1-(S)-(2-carboxi-octahidroindolil), 1-(2-metoxi-carbonil-octahidroindolil), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-octahidroindolil), 2R-(3R,4S,5R-tri(carbonilo de metiloxi)-6R-(carbonilo de metiloxi-metil)-tetrahidropiranilo)oxi-etil, 2R-(3S,4S,5R-trihidroxi-6R-(hidroxi-metil)-tetrahidropiranilo)oxi-etil y 3-(2R-(3S,4S,5R,6R-35 tetrahidroxi-tetrahidropirantil)-metoxi-carbonil-amino)-n-propil.
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -CH2- y -C(OH)-;
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona del grupo formado por n-penten-1-il, fenilo, 2-hidroxi-fenil, 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 2,6-difluoro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 2-metoxi-fenil, 4-metoxi-5 fenil, 3,5-dimetoxi-fenil, 2,6-dimetoxi-fenil, 2-isopropil-fenil, 2-metil-fenil, 2-fluoro-6-metoxi-fenil, 2-metoxi-5metil-fenil, 2-metoxi-5-fluoro-fenil, 3-(hidroximetil)-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 2-(metilocarboniloamino)-fenil, 2-(t-butiloaminosulfonil)-fenil, 2-(aminocarbonilo)-fenil, 2-(metilosulfoniloamino)-fenil, 3-(meticarbonil)-fenil, 3-(benciloxicarboniloamino)-fenil, 3-(N-(ciclohexilometilo)-amino)-fenil, 3-(fenilosulfoniloamino)-fenilo, 2-naftilo, 1-ciclohexenilo, 1-10 ciclopentenilo, 2-bifenilo, 5-pirimidinilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo y 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazolil).
a es un entero de 0 a 1;
R10 es fluoro;
o una sal derivada farmaceuticamente aceptable. 15
5. Un compuesto como en la reivindicación 4
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno;
A1 se selecciona del grupo formado por -etilo-, -n-butil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil-, 1-20 n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(fenil)-etil-, 1-(ciclohexil-carbonil-amino-metil)-etil y 1-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil; 25
Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -NH-C(S)-NH y -NH-SO2-;
R2 se selecciona del grupo formado por isopropilo, n-butilo, t-butilo, 1-etil-n-pentil, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-30 metil-, 2-metil-ciclohexil, 3-metoxi-ciclohexil, fenil, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinil), 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantilo y 2-adamantilo;
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -C(O)- y -O-;
R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-metoxifenilo, 3-(benciloxi-carbonil-35 amino)-fenilo, 3-(N-(ciclohexil-metil)-amino)-fenil y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil;
a es 0;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto como en la Reivindicación 5
R0 es hidrógeno; 5
R1 es hidrógeno;
A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, -n-butil-, 1-(R)-metil-etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4metilfenil)-n-propil y 1-(4-metoxifenil)-n-propil; 10
Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-, -NH-C(O)-NH-y-NH-C(S)-NH;
R2 se selecciona del grupo formado por isopropilo, t-butilo; 1-etil-n-pentil, isopentilo, 3-n-heptil, 4-n-heptil, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexil, fenilo, 4-(1-metil-piperidinil), 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantilo y 2-15 adamantilo;
b es un entero de 0 a 1 ;
L1 es -O-;
R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-metoxifenilo, 3-(benciloxi-carbonil-amino)-fenilo y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil; 20
a es 0
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto como en la Reivindicación 6
R0 es hidrógeno; 25
R1 es hidrógeno;
A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(R)-isopropil-n-propil y 1-(S)-isopropil-n-propil;
Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)- y-NH-C(O)-; 30
R2 se selecciona del grupo formado por isopentilo, 4-n-heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentil-metil-, 1-(1-(4-clorofenilo)-ciclopentilo), 1-adamantilo y 2-adamantilo;
b es un entero de 0 a 1;
L1 es-0-;
R3 se selecciona del grupo formado por fenil y 2-metoxifenil; 35
a es 0;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto como en la Reivindicación 4
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno; 5
A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, -n-butil-,-n-propil-, 1-(R)-metil-etil, 1-n-propil-etil, 1-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-propil-, 1-(n-propil-n-butil-, 1-isopropil-etil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-clorofenil)-n-propil-, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-,1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-10 , 1-(S)-(hidroximetil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-,1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil)-n-propil-, 1-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil-y 1-(S)-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil;
Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(etilo)-15 C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benciloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -N(CH3)-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O-, -NH-C(O)-NH, -NH-C(S)-NH y -NH-SO2-;
R2 se selecciona del grupo formado por carboxi-metil, 2-cianoetil-, n-propil, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butil, 20 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(-carboxi-2-benciloxi-etil), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexil), 25 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexil), 4-(etoxi-carbonil)-ciclohexil, cis-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1-4-oxo-ciclohexil, 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, bencilo, feniletil-, benchidrilo, 4-(1-isopropil)-piperidinil, 4-(1-metil-piperidinil), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranilo), 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 1,4-30 oxaspiro[4.5]dec-8-il y 5-tetrazolil-metil;
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -C(O)- y -(O)-;
R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxi-fenil, 2-fluoro-35 6-metoxifenil, 3 hidroximetil-fenilo y 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenilo;
a es 0;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto como en la Reivindicación 8
R0 es hidrógeno; 5
R1 es hidrógeno;
A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil, 1-n-propil-etil, 1-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-propil-, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-clorofenil)-n-propil-, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 10 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-hidroximetil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil)-n-propil- y 1-(S)-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil;
Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(etil)-, -15 C(O)-N(CH2CH2OH)-, -C(O)-N(hidroxietil)-, -C(O)-N(benziloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)O-, -N(CH3)-C(O)O- y -NH-C(S)-NH;
R2 se selecciona del grupo formado por carboxi-metil, isopropilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo, 3-n-heptilo, 4-n-heptilo, 4-carboxi-n-butil, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil 1-(S)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-20 2-hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benciloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benziloxi-etil), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexil), 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexil), cis-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexil, trans-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1-25 cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenilo, 2-metilfenilo, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinil), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-(tetrahidropiranil), 5-(3-metil-isoxazolil)-metil y 5-tetrazolil-metil;
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -C(O)- y -(O)-;
R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-30 clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxi-fenilo y 2-fluoro-6-metoxifenil;
a es 0;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto como en la Reivindicación 9 35
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno;
A1 se selecciona del grupo formado por -etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil- y 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil; 5
Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-NH-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(hidroxietilo)-, -C(O)-N(benziloxi-etilo)-, -C(O)-N(ciclohexilo)- y -NH-C(O)-;
R2 se selecciona del grupo formado por carboxi-metilo, isobutilo, isopentilo, 1-(1-(R)-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-(R)-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-(S)-carboxi-2-benziloxi-etil), ciclopentilo, ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), 1-adamantilo 10 y 2-adamantilo;
b es un entero de 0 a 1;
L1 es -(O)-;
R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, 2-fluorofenilo y 2-metoxi-fenil;
a es 0; 15
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
11. Un Compuesto como en la Reivindicación 4 en donde
R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; A1 es 1-(S)-ciclohexil-n-propil, Q1 se selecciona del grupo formado por -C(O)- y -C(O)-N(ciclohexil)-; R2 se selecciona del grupo formado por 2-20 imidazolil-metil, 5-imidazolil-metil, 4-piridil-metil, 2-carboxi-octahidroindolil, 2R-(3R,4S,5R-tri(metoxi-carbonil-oxi)-6R-(metil-carbonil-oxi-metil)-tetrahisropiranil)oxi y 2R-(3S,4S,5R-trihidroxi-6R-(hidroximetil)-tetrahidropiranil)oxi; b es 1; R3 es fenilo; y a es 0; o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
25
12. Una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.
13. Una composición farmacéutica fabricada con la mezcla de un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 30
14. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica que incluya mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto como en la Reivindicación 1 para tratar un desorden mediado por β-35 secretasa, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto a un sujeto
que la necesite.
16. El compuesto de la Reivindicación 5, en donde el desorden mediado por la β-secretasa se selecciona del grupo formado por la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, 5 demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
17. Un compuesto como en la Reivindicación 13 para tratar un desorden mediado por la β-secretasa, administrando a un sujeto que la necesite una cantidad del compuesto que sea 10 terapéuticamente efectivo.
18. Un compuesto como en la Reivindicación 1 que trate un estado seleccionado del grupo formado por la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la 15 enfermedad del Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, administrando a un sujeto que lo necesite, una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva.
19. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) la enfermedad de Alzheimer (EA), (b) deterioro cognitivo leve, 20 (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con la enfermedad del Parkinson y (h) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto que lo necesite.
20. Un compuesto de la fórmula (CI) 25
en donde
R0 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo y CF3;
A1 se selecciona del grupo formado por 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-30 propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibenzil)-etil, 1-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-
hidroxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(1-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(1-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), n-propilo, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-5 isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidini-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-10 n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(S)-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(S)-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, 1-15 piranil-n-propil, (1)-(S)-piranil-n-propil, n-butilo, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilrarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil y 1-(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil.
Q1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA, -NRA-SO-, -20 SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA-, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-;
en donde cada RA y RB se selecciona independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralilo C1-4, 25 heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4 - y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonil-, nitro, ciano, amino, alquiloamino C1-30 4, di(alquilo C1-4)amino,-SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RC y RD se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4, 35 aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroaril-alquilo C1-4-,
heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)- alquilo C1-4, -C(O)- aralquilo 5 C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)O- aralquilo C1-4, - alquilo C1-4 -C(O)O- alquilo C1-4, - alquilo C1-4-S- alquilo C1-4, -C(O)-N(RLRM), - alquilo C1-4-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)- alquilo C1-4, -SO2-N(RLRM), - alquilo C1-4-SO2-N(RLRM), alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, - O- alquilo C1-4, -O-(tetrahidropiranil), -NH-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), -N(CH3)-C(O)O-CH2-(tetrahidropiranil), 10 nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, fenilo, 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde el fenil o el tetrahidropiranil se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O- alquilo C1-4, -C(O)- alquilo C1-4, -OC(O)- alquilo C1-4, - alquilo C1-4-15 OC(O)- alquilo C1-4, -O- aralquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con fluoro, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquilo C1-4)amino;
en donde cada RL y RM se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; 20
b es un entero de 0 a 1;
L1 se selecciona del grupo formado por -O-, -S(O)0-2-, -NRN-, -C(O)-, -C(S)-, - alquilo C1-4-(alquilo C1-4 sustituido por hidroxi)- y -( alquenilo C2-4)-;
en donde RN se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;
R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6 , alquenilo C2-6, cicloalquilo, 25 carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, bifenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, aralquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil- alquilo C1-4- y espiro-hetericiclilo;
en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo 30 sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro, ciano, -R5, -O-R5, -S-R5, -SO2-R5, -SO2-NRP-R5, -NRP-SO2-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(O)-R5, -C(O)-NH2, -C(O)-35 NRP-R5, -NRP-C(O)-R5 y-NRP-C(O)O-R5;
en donde R5 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, carbociclilo parcialmente insaturado-alquilo C1-4-, heteroarilo, heteroaril- alquilo C1-4-, heterocicloalquilo y heterociclil-alquilo C1-4-:
en donde el arilo, aralquilo C1-4, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, 5 heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, ciano y nitro;
en donde RP se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo 10 C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi C1-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4-, araquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4-, heterocicloalquil-alquilo C1-4- y espiro-heterociclilo;
en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente se sustituye opcionalmente con uno o más 15 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, -SO2-N(RSRD), 5-tetrazolil y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);
en donde cada RS y RT se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; 20
a es un entero de 0 a 3;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 con halógeno, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)- alquilo C1-4 y -SO2- alquilo C1-4;
en donde cada RV y RW se selecciona independientemente del grupo formado por 25 hidrógeno y alquilo C1-4; alternativamente, RV y RW se toman junto con el átomo N al cual se unen para formar una estructura de anillo aromático, parcialmente insaturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el alquilo C1-4 sustituido con halógeno o el alcoxi C1-4 sustituido con el halógeno se seleccione del grupo formado por cloro y fluoro; 30
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
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