ES2354584T3 - Inhibidores de prolilhidroxilasa y métodos de uso. - Google Patents

Inhibidores de prolilhidroxilasa y métodos de uso. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad elegida entre: i) fenilo sustituido o sin sustituir; y ii) heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R1 es hidrógeno; o en la que R es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido o sin sustituir; eligiéndose dichas sustituciones entre: i) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; ii) alcoxi C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; iii) haloalquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; iv) halógeno; v) -CN; vi) -NHC(O)R4 vii) -C(O)NR5aR5b; viii) heteroarilo; o ix) dos sustituciones pueden tomarse juntas para formar un anillo condensado que tiene de 5 a 7 átomos; R4 es alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; cada uno de R5a y R5b es independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; o iii) R5a y R5b pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 átomos; R2 se elige entre: i) -OR6; o ii) -NR7aR7b; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; cada uno de R7a y R7b es independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; o iii) R7a y R7b pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R8aR8b)]ncada uno de R8a y R8b es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; el índice n es de 1 a 3; R9 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de prolil hidroxilasa y métodos de uso.
Campo de la técnica
La presente descripción se refiere, en algunos aspectos, a compuestos inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones que comprenden los compuestos inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa y a su uso para tratar o controlar, entre otras, la vasculopatía periférica (PVD), la arteriopatía coronaria (CAD), la insuficiencia cardiaca, la isquemia y la anemia.
Antecedentes de la técnica anterior
El HIF-1\alpha, en condiciones de salud normales en las que las células tienen un suministro de oxígeno suficiente, se convierte fácilmente en una forma degradada por una de varias enzimas prolil hidroxilasas, entre otras, EGLIN. Cuando las células experimentan hipoxia, esta transformación enzimática se ralentiza o se detiene por completo y el HIF-1\alpha comienza a acumularse en la célula. Cuando se produce esta acumulación de HIF-1\alpha, esta proteína se combina con otro factor, HIF-1\beta, formando juntos un complejo de factor de transcripción activo. Este factor de transcripción activa entonces varias rutas biológicas que están presentes como respuesta a y como un medio para aliviar el estado de hipoxia del cuerpo. Estas respuestas incluyen, entre otras, respuestas angiogénicas, eritropoyéticas (EPO), del metabolismo de la glucosa y de alteración de la matriz.
En pacientes en los que existe la necesidad de estimular una o más de estas respuestas, por ejemplo, en pacientes que necesiten un aumento del oxígeno tisular debido a una vasculopatía periférica (PVD), la inhibición de la enzima EGLIN estimulará la respuesta angiogénica propia del cuerpo sin las consecuencias de la deficiencia de oxígeno. Además, en enfermedades de isquemia, entre otras, la CAD y la anemia, se esperaría que la estimulación de la adaptación angiogénica, eritropoyética y metabólica proporcionase beneficios terapéuticos.
Por lo tanto, continúa existiendo desde hace tiempo la necesidad de compuestos que inhiban enzimas prolil hidroxilasas y, por lo tanto, regulen la concentración de HIF-1\alpha en células para inducir respuestas angiogénicas o eritropoyéticas y, por lo tanto, tratar enfermedades relacionadas con la hipoxia o la anemia.
Explicación de la invención
Los compuestos de heteroaril amida sustituidos de la presente descripción son una nueva clase de compuestos que pueden inhibir la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa, dando como resultado por lo tanto una mejora en el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y la utilización de energía en tejidos isquémicos, o regulando positivamente la producción de eritropoyetina para tratar la anemia.
En la presente memoria se describen compuestos y sales farmacéuticamente aceptables y/o composiciones farmacéuticas de los mismos que comprenden:
a)
una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente descripción; y
b)
un excipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente descripción también se refiere al uso en procedimientos para controlar, entre otras, la vasculopatía periférica (PVD), la arteriopatía coronaria (CAD), la insuficiencia cardiaca, la isquemia y/o la anemia.
La presente descripción también se refiere al uso en métodos para regular el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y/o la utilización de energía en tejidos isquémicos, en el que los métodos pueden comprender administrar a un ser humano una cantidad eficaz de uno o más compuestos o sales farmacéuticamente aceptables descritas en la presente memoria.
Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para los expertos en la materia a partir de una lectura de la descripción detallada siguiente y de las reivindicaciones adjuntas. Todos los documentos citados en la presente memoria son en parte relevantes, incorporándose en la presente memoria como referencia; la citación de cualquier documento no debe interpretarse como una admisión de que sea técnica anterior con respecto a la presente descripción.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Análisis de inmunotransferencia de extractos nucleares que demuestra la estabilización de HIF-1\alpha en hígado de ratón por ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]-amino}-acético.
Figura 2. Un ejemplo de cómo se eleva el nivel de eritropoyetina frente al vehículo en suero de ratón después de la dosificación oral de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]-amino}-acético.
Descripción detallada de la descripción
En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos, que deberá definirse que tienen los siguientes significados:
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente indeseable o indeseable de otro modo, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto activo pertinente sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interaccionar de una forma perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.
Por toda la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y otras formas de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende" significa, incluyendo, pero sin limitación, y sin pretenden excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, integrantes o etapas.
Como se usa en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" "uno/a" y "el/la" incluyen referencias al plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una composición" incluye mezclas de dos o más de dichas composiciones.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede o no suceder, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia sucede y casos en los que no.
Los intervalos pueden expresarse en la presente memoria como de "aproximadamente" un valor particular y/o a aproximadamente "otro valor particular". Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente" se entenderá que el valor particular constituye otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son ambos significativos en relación con el otro punto final, e independientemente del otro punto final. También se entenderá que se describen varios valores en la presente memoria y que cada valor también se describe en la presente memoria como "aproximadamente" ese valor particular además del propio valor. Por ejemplo, si se describe un valor de "10", entonces también se describe el de "aproximadamente 10". También se entiende que cuando se describe un valor, entonces también se describe el "inferior a o igual a" el valor, el "superior a o igual al valor" e intervalos posibles entre valores, como entiende apropiadamente el experto en la materia. Por ejemplo, si se describe el valor de "10", entonces también se describe el "inferior a o igual a 10" así como el "superior a o igual a 10". También se entiende que por toda la solicitud se proporcionan datos en varios formatos diferentes y que estos datos representan puntos finales y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se describe un punto de dato particular "10" y un punto de dato particular "15", se entiende que también se consideran descritos los superiores a, superiores a o iguales a, inferiores a, inferiores a o iguales a, e iguales a 10 y 15, así como entre 10 y 15. También se entiende que se describe también cada unidad
entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces también se describen 11, 12, 13 y 14.
La expresión "unidad orgánica", como se describe en la presente memoria, se refiere a grupos o restos que comprenden uno o más átomos de carbono y que constituyen una parte de uno de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, muchas de las unidades sustituyentes a las que se hace referencia en otra parte en la presente memoria son unidades orgánicas. Para funcionar eficazmente en el contexto de su presencia en los compuestos y/o sales descritas en la presente memoria, las unidades orgánicas deberían tener con frecuencia intervalos variables de peso molecular y/o tamaño limitados, para proporcionar las características de unión a las enzimas diana, solubilidad y bioabsorción deseadas. Por ejemplo, una unidad orgánica puede tener, por ejemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono o 1-4 átomos de carbono. Con frecuencia las unidades orgánicas tienen un hidrógeno unido a al menos algunos de los átomos de carbono de las unidades orgánicas y opcionalmente pueden contener los heteroátomos comunes encontrados en compuestos orgánicos sustituidos, tales como oxígeno, nitrógeno, azufre y similares, o átomos inorgánicos tales como halógenos, fósforo y similares. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo. En algunas realizaciones, un radical orgánico puede contener 1-10 heteroátomos inorgánicos unidos al mismo o en el mismo, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. Los ejemplos de radicales orgánicos incluyen, pero sin limitación, un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamido, alquilcarboxamido sustituido, dialquilcarboxamido, dialquilcarboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico o radicales heterocíclicos sustituidos, en los que los términos se definen en otra parte en la presente memoria. Unos pocos ejemplos no limitantes de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi, radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares.
Las unidades alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido y sin sustituir, incluyen los siguientes ejemplos no limitantes: metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo (C_{3}), iso-propilo (C_{3}), ciclopropilo (C_{3}); n-butilo (C_{4}), sec-butilo (C_{4}), iso-butilo (C_{4}), terc-butilo (C_{4}), ciclobutilo (C_{4}), ciclopentilo (C_{5}), ciclohexilo (C_{6}) y similares; mientras que los ejemplos no limitantes de alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido incluyen hidroximetilo (C_{1}), clorometilo (C_{1}), trifluorometilo (C_{1}), aminometilo (C_{1}), 1-cloroetilo (C_{2}), 2-hidroxietilo (C_{2}), 1,2-difluoroetilo (C_{2}), 2,2,2-trifluoroetilo (C_{3}), 3-carboxipropilo (C_{3}), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C_{4}) y similares.
Alquenilo lineal ramificado o cíclico, sustituido y sin sustituir, incluye etenilo (C_{2}), propenilo (C_{3}), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C_{3}), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C_{3}), buten-4-ilo (C_{4}) y similares; los ejemplos no limitantes de alquenilo lineal o ramificado sustituido incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C_{2}), 4-hidroxibuten-1-ilo (C_{4}), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C_{9}), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C_{9}) y similares.
Alquinilo lineal o ramificado sustituido o sin sustituir incluye, etinilo (C_{2}), prop-2-inilo (también propargilo) (C_{3}), propin-1-ilo (C_{3}) y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C_{7}); los ejemplos no limitantes de alquinilo lineal o ramificado sustituido incluyen 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C_{7}), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C_{8}), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C_{9}) y similares.
"Alcoxi" sustituido y sin sustituir, tal como se usa en la presente memoria, representa una unidad que tiene la formula general -OR^{100} en la que R^{100} es una unidad alquilo, alquilenilo o alquinilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metoxi, metoximetilo y metoximetilo.
"Haloalquilo" sustituido y sin sustituir, tal como se usa en la presente memoria, representa una unidad alquilo que tiene un átomo de hidrógeno sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo, 1,2-dicloroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "arilo", tal como se usa en la presente memoria, representa unidades orgánicas cíclicas que comprenden al menos un anillo de benceno que tiene un anillo de seis miembros conjugado y aromático, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fenilo (C_{6}), naftilen-1-ilo (C_{10}) y naftilen-2-ilo (C_{10}). Los anillos de arilo pueden tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con otro radical orgánico o inorgánico. Los ejemplos no limitantes de anillos de arilo sustituidos incluyen: 4-fluorofenilo (C_{6}), 2-hidroxifenilo (C_{6}), 3-metilfenilo (C_{6}), 2-amino-4-fluorofenilo (C_{6}), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C_{6}), 2-cianofenilo (C_{6}), 2,6-di-terc-butilfenilo (C_{6}), 3-metoxifenilo (C_{6}), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C_{10}), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C_{10}) y 6-cianonaftilen-1-ilo (C_{10}).
El término "heteroarilo" representa una unidad orgánica que comprende un anillo de cinco o seis miembros conjugado y aromático en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos de heteroarilo pueden comprender un solo anillo, por ejemplo, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como un anillo de piridina, un anillo de furano o anillo de tiofurano. Un "heteroarilo" también puede ser un sistema de anillos condensado, multicíclico y heteroaromático en el que al menos uno de los anillos es un anillo aromático, y al menos un átomo del anillo aromático es un heteroátomo que incluye nitrógeno, oxígeno o azufre.
Lo siguiente son ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo de acuerdo con la presente descripción:
1
El término "heterocíclico" representa un sistema de anillos que tiene de 3 a 10 átomos, en el que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos pueden ser anillos sencillos, anillos condensados o anillos bicíclicos. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen:
2
Todos los anillos heterocíclicos o heteroarilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes para hidrógeno como se describe más adelante en la presente memoria.
A lo largo de la descripción de la presente divulgación, los términos que tienen la ortografía "tiofen-2-ilo" y "tiofen-3-ilo" se usan para describir las unidades heteroarilo que tienen las formulas respectivas:
3
mientras que en la denominación de los compuestos de la presente divulgación, la nomenclatura química para estos restos se deletrea típicamente "tiofen-2-ilo" y "tiofen-3-ilo", respectivamente. En la presente memoria, los términos "tiofeno-2-ilo" y "tiofeno-3-ilo" se usan únicamente para evitar cualquier ambigüedad al experto en la materia sobre a qué anillos se hace referencia en la presente memoria cuando estos anillos se describen como unidades o restos que forman los compuestos de la presente divulgación.
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Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir átomos de hidrógeno en un hidrocarbilo u otra unidad:
i)
alquilo, alquenilo y alquinilo lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo (C_{3}), iso-propilo (C_{3}), ciclopropilo (C_{3}), propilen-2-ilo (C_{3}), propargilo (C_{3}), n-butilo (C_{4}), iso-butilo (C_{4}), sec-butilo (C_{4}), terc-butilo (C_{4}), ciclobutilo (C_{4}), n-pentilo (C_{5}), ciclopentilo (C_{5}), n-hexilo (C_{6}) y ciclohexilo (C_{6});
ii)
arilo sustituido o sin sustituir; por ejemplo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metilfenilo, 2-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, y bifenil-4-ilo;
iii)
heterocíclico sustituido o sin sustituir; cuyos ejemplos se proporcionan más adelante en la presente memoria;
iv)
heteroarilo sustituido o sin sustituir; cuyos ejemplos se proporcionan más adelante en la presente memoria;
v)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}OR^{11}; por ejemplo, -OH, -CH_{2}OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3} y -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3};
vi)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}C(O)R^{11}; por ejemplo, -COCH_{3}, -CH_{2}COCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}COCH_{2}CH_{3}, -COCH_{2}CH_{2}CH_{3} y -CH_{2}COCH_{2}CH_{2}CH_{3};
vii)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}C(O)OR^{11}; por ejemplo, -CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, y -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3};
viii)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}C(O)N(R^{11})_{2}; por ejemplo, -CONH_{2}, -CH_{2}CONH_{2}, -CONHCH_{3}, -CH_{2}CONHCH_{3}, -CON(CH_{3})_{2} y -CH_{2}CON(CH_{3})_{2};
ix)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}OC(O)N(R^{11})_{2}; por ejemplo, -OC(O)NH_{2}, -CH_{2}OC(O)NH_{2,} -OC(O)NHCH_{3}, -CH_{2}OC(O)NHCH_{3}, -OC(O)N(CH_{3})_{2} y -CH_{2}OC(O)N(CH_{3})_{2};
x)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}N(R^{11})_{2}; por ejemplo, -NH_{2}, -CH_{2}NH_{2}, NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}N (CH_{3})_{2} y -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{3});
xi)
halógeno: -F, -Cl, Br y -I;
xii)
-CH_{m}X_{n}; en el que X es halógeno, m está comprendido entre 0 y 2, y m + n = 3; por ejemplo, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CCl_{3} o -CBr_{3};
xiii)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}CN; por ejemplo; -CN, -CH_{2}CN y -CH_{2}CH_{2}CN;
xiv)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}NO_{2}; por ejemplo; -NO_{2}, -CH_{2}NO_{2} y -CH_{2}CH_{2}NO_{2};
xv)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}SO_{2}R^{11}; por ejemplo, -SO_{2}H, -CH_{2}SO_{2}H, -SO_{2}CH_{3}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}C_{6}H_{5} y -CH_{2}SO_{2}C_{6}H_{5}; y
xvi)
-(CR^{12a}R^{12b})_{q}SO_{3}R^{11}; por ejemplo, -SO_{3}H, -CH_{2}SO_{3}H, -SO_{3}CH_{3},-CH_{2}SO_{3}CH_{3}, -SO_{3}C_{6}H_{5} y -CH_{2}SO_{3}C_{6}H_{5};
xvii)
grupos hidroxilo o grupos tiol,
xviii)
grupos amino, amino monosustituido o amino disustituido,
en los que cada R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, sustituido o sin sustituir; o dos unidades R^{11} pueden tomarse juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; cada uno de R^{12a} y R^{12b} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; el índice q es de 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y composiciones enumerados en la presente memoria pueden tener varias utilidades y abordar varias necesidades médicas no satisfechas, entre otras;
1)
proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la proteína prolil hidroxilasa humana, estimulando de este modo una respuesta angiogénica en tejido humano, proporcionando de este modo un método para aumentar el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y la utilización de energía en tejidos isquémicos;
2)
proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana y de este modo aumentar la concentración de HIF-1\alpha, conduciendo a una mayor activación y al mantenimiento de las diversas rutas biológicas que son la respuesta normal a la hipoxia celular;
3)
proporcionar composiciones eficaces en la estimulación de una respuesta eritropoyética (EPO) en la célula: y de este modo mejorar el mantenimiento de eritrocitos por control de la proliferación y diferenciación de células progenitoras eritroides en eritrocitos;
4)
proporcionar composiciones eficaces en la estimulación de una respuesta angiogénica y de este modo aumentar el número y la densidad de vasos sanguíneos y así aliviar las consecuencias adversas de la hipertensión y de la diabetes, entre otras, claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada e insuficiencia renal;
5)
proporcionar composiciones que activen la transcripción del gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en células hipóxicas, aumentando de este modo el estímulo de respuestas biológicas importantes, entre otras, vasodilatación, permeabilidad vascular y migración y proliferación de células endoteliales.
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Por lo tanto, estas y otras necesidades médicas no satisfechas se resuelven mediante los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa de la presente descripción, que son capaces de regular el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y la utilización de energía en tejidos isquémicos a causa de una regulación insuficiente de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa. Los expertos en la materia también reconocerán que la inhibición de enzimas HIF-1\alpha prolil hidroxilasas tendrá otros efectos médicos positivos sobre el tejido humano y el alivio de síntomas y patologías distintos de los síntomas o patologías que se señalan específicamente en la presente descripción. Sin embargo, a medida que surgen mayores detalles en relación con patologías y afecciones relacionadas con el proceso angiogénico, estas afecciones aún no descritas o todavía desconocidas se verán afectadas positivamente por composiciones que estimulen la propia respuesta del cuerpo a la hipoxia y otras afecciones de bajo nivel de oxígeno en sangre.
Para los fines de la presente descripción, los términos "compuesto", "análogo" y "composición de materia" representan igual de bien los inhibidores de la enzima HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, incluyendo todas las formas enantioméricas, formas de diastereoméricas, sales y similares, y los términos "compuesto", "análogo" y "composición de materia" se usan indistintamente por toda la presente memoria descriptiva.
Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen todas las formas de sal, por ejemplo, sales de grupos básicos, entre otros, aminas, así como sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos carboxílicos. Lo siguiente son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con grupos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Lo siguiente son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de la forma aniónica de grupos de sustituyentes ácidos en los compuestos descritos en la presente memoria: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, cinc, bismuto y similares.
Los compuestos inhibidores de HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria son heteroaril amidas sustituidas, que tienen la estructura de núcleo que se muestra a continuación en la Fórmula (I).
4
en la que L es una unidad de unión orgánica como se describe adicionalmente más adelante y R, R^{1} y R^{2} pueden ser cualquiera de las unidades que se describen adicionalmente más adelante, y R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo. R y R^{1} son grupos sustituyentes opcionales que pueden elegirse entre una gran diversidad de unidades sustituyentes inorgánicas (hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno o similares) o unidades sustituyentes orgánicas, tales como alquilos, cicloalquilos, heterocíclicos, heteroarilos y similares, en las que dichas unidades sustituyentes pueden tener opcionalmente de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a seis átomos de carbono. En la invención, R es una unidad elegida entre:
i)
fenilo sustituido o sin sustituir; y
ii)
heteroarilo sustituido o sin sustituir:
y R^{1} es hidrógeno; o R es hidrógeno y R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir en el que las unidades sustituyentes opcionales para los anillos de fenilo y heteroarilo pueden elegirse entre una gran diversidad de radicales inorgánicos y orgánicos C_{1}-C_{4}, y hay típicamente cero, uno, dos o tres de dichos sustituyentes. En muchos aspectos, uno, dos o tres sustituyentes de los anillos de fenilo y heteroarilo mencionados anteriormente pueden seleccionarse independientemente entre:
i)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal ramificado o cíclico;
ii)
alcoxi C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iii)
haloalquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iv)
halógeno;
v)
-CN;
vi)
-NHC(O)R^{4}
vii)
-C(O)NR^{5a}R^{5b};
viii)
heteroarilo; o
ix)
dos sustituciones pueden tomarse juntas para formar un anillo condensado que tiene de 5 a 7 átomos;
donde la unidad R^{4} mencionada anteriormente puede ser hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; y donde las unidades R^{5a} y R^{5b} pueden seleccionarse independientemente entre:
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; o
iii)
R^{5a} y R^{5b} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos.
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En algunos aspectos de los compuestos de Fórmula (I), las unidades R pueden elegirse entre fenilo sustituido o sin sustituir; o heteroarilos sustituidos o sin sustituir; y las unidades R^{1} son hidrógeno.
En otros aspectos de los compuestos de Fórmula (I), R puede ser un fenilo sustituido o sin sustituir, que tiene dos o tres sustituyentes inorgánicos u orgánicos opcionales, que en algunas realizaciones se eligen entre:
i)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
ii)
alcoxi C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iii)
haloalquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iv)
halógeno; o
v)
-CN.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos no limitantes de unidades R incluyen 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-iso-propilfenilo, 3-iso-propilfenilo, 4-iso-propilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-iso-propoxi-fenilo, 3-iso-propoxifenilo, 4-iso-propoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo y 4-trifluorometilfenilo.
En aspectos adicionales de los compuestos de Fórmula (I), las unidades R pueden tener la fórmula -NH(C(O)R^{4} en la que R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico. Los ejemplos no limitantes de dichas unidades R incluyen:
i)
-NH(C(O)CH_{3};
ii)
-NH(C(O)CH_{2}CH_{3};
ii)
-NH(C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3};
ii)
-NH(C(O)CH(CH_{3})_{2};
ii)
-NH(C(O)(ciclopropilo); y
ii)
-NH(C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
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En aspectos adicionales de los compuestos de Fórmula (I), las unidades R pueden tener la fórmula:
5
en la que R^{10} tiene la fórmula -C(O)NR^{5a}R^{5b}; en la que R^{5a} y R^{5b} pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados, o R^{5a} y R^{5b} se toman juntos para formar un anillo que tiene 5 ó 6 átomos. En algunos de dichos aspectos, las unidades R^{10} pueden tener la fórmula: -C(O)NR^{5a}R^{5b} en la que cada uno de R^{5a} y R^{5b} se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo. Los ejemplos no limitantes de dichas unidades R^{10} incluyen:
i)
-C(O)NH_{2};
ii)
-C(O)NHCH_{3};
iii)
-C(O)N(CH_{3})_{2};
iv)
-C(O)NH(CH_{2}CH_{3});
v)
-C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2};
vi)
-C(O)N(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}).
vii)
-C(O)NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3});
viii)
-C(O)N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2};
ix)
-C(O)NH[CH(CH_{3})_{2}];
x)
-C(O)N[CH(CH_{3})_{2}]_{2};
xi)
-C(O)N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})[CH(CH_{3})_{2}]; y
xii)
-C(O)NH(ciclopropilo).
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En aspectos adicionales de los compuestos de Fórmula (I), R^{5a} y R^{5b} juntos forman un anillo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, los ejemplos no limitantes de unidades R^{10} son unidades heteroarilo elegidas entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y morfolin-4-ilo.
En aspectos adicionales de los compuestos de Fórmula (I), las unidades R^{10} pueden ser unidades heteroarilo, siendo algunos ejemplos no limitantes tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-4-ilo.
En aspectos adicionales de los compuestos de Fórmula (I), las unidades R pueden incluir unidades fenilo sustituido en las que dos sustituciones pueden tomarse juntas para formar un anillo condensado que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, por ejemplo un anillo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo que proporcionaría un compuesto que tiene la fórmula:
6
Como ya se ha descrito anteriormente, los sustituyentes R^{1} para compuestos de Fórmula (I) pueden elegirse entre una gran diversidad de unidades inorgánicas y orgánicas. En algunas realizaciones, R^{1} es un anillo de fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 unidades sustituyentes seleccionadas independientemente entre unidades inorgánicas u orgánicas C_{1}-C_{4}. Algunas se eligen entre:
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i)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
ii)
alcoxi C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iii)
haloalquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iv)
halógeno; o
v)
-CN.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos no limitantes de R^{1} incluyen 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-iso-propilfenilo, 3-iso-propilfenilo, 4-iso-propilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-iso-propoxifenilo, 3-iso-propoxifenilo, 4-iso-propoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-triuorometilfenilo y 4-trifluorometilfenilo.
En algunos aspectos de los compuestos de Fórmula (I), R es hidrógeno y R^{1} es un fenilo sustituido o sin sustituir, en el que las sustituciones se eligen entre:
i)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
ii)
alcoxi C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iii)
haloalquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iv)
halógeno; y
v)
-CN.
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En relación con los compuestos de Fórmula (I), R^{3} es hidrógeno o un alquilo inferior, tal como metilo o etilo.
En relación con los compuestos de Fórmula (I), las unidades R^{2} pueden elegirse entre una gran diversidad de unidades inorgánicas, tales como unidades -OH o -NH_{2}, o una diversidad de unidades orgánicas.
En algunos aspectos de los compuestos de la invención, R^{2} se elige entre:
i)
-OR^{6}; o
ii)
-NR^{7a}R^{7b};
donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; y cada uno de R^{7a} y R^{7b} se elige independientemente entre:
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; o
iii)
R^{7a} y R^{7b} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos.
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En ciertos aspectos preferidos de la invención, las unidades R^{2} son hidroxilo (-OH) en las que los compuestos son ácidos carboxílicos, o pueden estar presentes en forma de una sal como el anión hidroxilo/carboxilato correspondiente, es decir, R^{2} puede ser una unidad -O^{-}, de manera que forma un grupo carboxilato como se muestra a continuación.
7
en las que R, R^{1}, R^{3}, L y R^{9} pueden elegirse de cualquier manera que se ha mostrado en otra parte de la presente memoria en relación a los compuestos de Fórmula (I).
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Otro ejemplo de R^{2} incluye compuestos en los que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico que proporcionan unidades R^{2} que son alcoxi en las que los compuestos formados son ésteres orgánicos que tienen grupos alquilo C_{1}-C_{4} lineales, ramificados o cíclicos. Son ejemplos no limitantes de unidades R^{2}:
i)
-OCH_{3};
ii)
-OCH_{2}CH_{3}; y
iii)
-OCH_{2}CH_{2}CH_{3,}
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Más ejemplos adicionales de unidades R^{2} incluyen compuestos en los que R^{2} tiene la fórmula -NR^{7a}R^{7b}; y cada uno de R^{7a} y R^{7b} se elige independientemente entre:
i)
hidrógeno; y
ii)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico.
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Los ejemplos no limitantes de unidades R^{2} incluyen:
i)
-NH_{2};
ii)
-NHCH_{3};
iii)
-N(CH_{3})_{2};
iv)
-NH(CH_{2}CH_{3});
v)
-N(CH_{2}CH_{3})_{2};
vi)
-N(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}).
vii)
-NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3});
viii)
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2};
ix)
-NH[CH(CH_{3})_{2}];
x)
-N[CH(CH_{3})_{2}]_{2};
xi)
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})[CH(CH_{3})_{2}]; y
xii)
-NH(ciclopropilo).
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Un ejemplo adicional más de unidades R^{2} incluye compuestos en los que R^{2} tiene la fórmula -NR^{7a}R^{7b}; y R^{7a} y R^{7b} se toman juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos, en el que los ejemplos no limitantes de unidades R^{2} incluyen aziridin-1-ilo, acetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y morfolin-4-ilo.
En relación a los compuestos de Fórmula (I), L es una unidad que une al átomo de nitrógeno del grupo carboxilamida con el grupo carbonilo cercano. L es típicamente una unidad de unión orgánica C_{1}-C_{6} o C_{1}-C_{4}. En algunas realizaciones, L comprende una o más unidades metileno opcionalmente sustituido que tienen la fórmula:
-[C(R^{8a}R^{8b})]_{y}-;
en la que cada uno de R^{8a} y R^{8b} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o fenilo; y el índice y es de 1 a 4.
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Un ejemplo de unidades L incluye unidades en las que R^{8a} y R^{8b} son ambos hidrógeno y el índice n es igual a 1, la unidad L tiene la fórmula:
-CH_{2}-
\newpage
y se hace referencia a ellas en la presente memoria como unidades de unión de metileno, de manera que forman compuestos que tienen la estructura que se muestra a continuación:
8
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} pueden elegirse de cualquier manera que se ha mostrado en otra parte de la presente memoria en relación a los compuestos de Fórmula (I).
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Otro ejemplo de unidades L incluye unidades en las que cada R^{8a} y R^{8b} es hidrógeno o metilo y el índice n es igual a 1, teniendo estas unidades la fórmula:
-CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-.
Un ejemplo adicional de unidades L incluye unidades en las que todas las unidades R^{8a} y R^{8b} son hidrógeno y el índice n es igual a 2, teniendo estas unidades la fórmula:
-CH_{2}CH_{2}-
y a las que se hace referencia en la presente memoria como unidades de unión de etileno.
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En relación a los compuestos de Fórmula I, el sustituyente R^{9} para el átomo de nitrógeno de la amida puede ser hidrógeno o un sustituyente orgánico C_{1}-C_{4}, tal como un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, tal como metilo, o un haloalquilo C_{1}-C_{4}, tal como un grupo trifluorometilo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden organizarse en diversas categorías con el propósito estrictamente no limitante de describir alternativas a las estrategias sintéticas para la preparación de subgéneros dentro del alcance de la Fórmula (I) que no se ilustran expresamente en la presente memoria. Esta organización mental en categorías no implica nada en referencia a la mayor o menor eficacia biológica con respecto a cualquiera de los compuestos o composiciones de la materia descrita en la presente memoria.
Uno de dichos subgéneros de los compuestos de Fórmula (I) está relacionado con los compuestos que tienen la fórmula:
9
que pueden describirse más específicamente como compuestos de éster metílico que tienen la fórmula:
10
en la que las unidades R pueden ser fenilo sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes se describen en la presente memoria a continuación en la Tabla I.
TABLA I
11 
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Dichos compuestos pueden prepararse por el procedimiento que se muestra en el Esquema I y que se describe adicionalmente en el Ejemplo 1 más adelante en la presente memoria.
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Esquema I
12
Reactivos y condiciones: (a) C_{6}H_{5}OH, NaH, THF; microondas 190ºC, 5 h.
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13
Reactivos y condiciones: (b) NaOH, H_{2}O, MeOH; reflujo, 16 h.
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14
Reactivos y condiciones: (c) GlyOMe\cdotHCl, EDCl, HOBt, DMF; de 0ºC a ta, 3 días.
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15
Reactivos y condiciones: (d) H_{2}: Pd/C, MeOH, ta, 16 h.
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16
Reactivos y condiciones: (e) (CF_{3}SO_{2})_{2}NC_{6}H_{5}, MeOH, ta, 16 h.
17 
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Reactivos y condiciones: (f) ácido 3-clorofenilborónico, Pd(dppf)Cl_{2}, K_{3}PO_{4}, dioxano; 85ºC, 16 h.
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Ejemplo 1 Éster metílico del ácido {[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}acético (6)
Preparación de 3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonitrilo (1): En un recipiente a presión para microondas de 80 ml se cargan THE seco (30 ml) y alcohol bencílico (6,32 ml, 61,1 mmol). La solución se enfría a 0ºC y se añade en porciones hidruro sódico (2,44 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 61,1 mmol). Se deja que la mezcla de reacción se caliente gradualmente a temperatura ambiente con agitación eficiente hasta que cesa el desprendimiento de gas hidrógeno. La solución se enfría de nuevo a 0ºC, se añade 3,5-dicloro-2-cianopiridina (5,00 g, 29,1 mmol) y la solución se trasfiere a un reactor de microondas Mars 5 CEM no focalizado a 190ºC, 300 W y se mantiene durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactiva con H_{2}O, se concentra a presión reducida, se diluye con EtOAc y se lava con Na_{2}CO_{3} 2 M, H_{2}O y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida para dar un sólido de color pardo. El sólido crudo se purifica sobre sílice (gradiente de EtOAc:heptano 1:1 a 1:0) para dar 8,6 g (94% de rendimiento) del compuesto deseado en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25-7,37 (10H, m), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,03 (2H, s). HPLC-MS: m/z 317 [M+H]^{+}.
Preparación de ácido 3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carboxílico (2): A una solución de 3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonitrilo, 1, (26,0 g, 82,3 mmol) en MeOH (217 ml) se le añade hidróxido sódico al 30% p/v (320 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. El disolvente se retira a presión reducida y la suspensión resultante se acidifica con HCl concentrado hasta que el pH está entre 1 y 2. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con H_{2}O (10 ml) y se seca durante una noche en una estufa de vacío para dar 30 g (cuantitativo) del producto deseado en forma de la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29-7,53 (11H, m), 5,96 (1H, s a), 5,28 (4H, s). HPLC-MS: m/z 336 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido [(3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (3): A una solución de HCl del ácido 3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carboxílico, 2, (8,06 g, 21,7 mmol) en DMF (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2} se le añaden diisopropiletilamina (11,35 ml, 65,1 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (6,23 g, 32,6 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,294 g, 2,2 mmol). La solución se agita durante 5 minutos y se añade clorhidrato de éster metílico de glicina (4,09 g, 32,6 mmol). La reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 3 días. El volumen de reacción se concentra parcialmente a presión reducida, después se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida para dar un aceite de color amarillo que se purifica sobre sílice (gradiente de EtOAc:heptano 1:1 a 1:0) para dar 3,5 g (40% de rendimiento) del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,12 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38-7,44 (2H, m), 7,22-7,35 (8H, m), 6,85 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,14 (2H, s), 5,03 (2H, s), 4,18 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,69 (3H, s). HPLC-MS: m/z 407 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido [(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (4): A una solución de éster metílico del ácido [(3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (3,50 g, 8,62 mmol) en MeOH (100 ml) se le añade Pd al 10%/C (0,350 g, 0,862 mmol) y la mezcla de reacción se agita en una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtra a través de Celite^{TM} y el filtrado se concentra a presión reducida. El material crudo se purifica sobre sílice (gradiente de MeOH:CH_{2}Cl_{2} del 1% al 5%) para dar 1,95 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (250 MHz, MeOD) \delta ppm 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,04 (2H, s), 3,64 (3H, s). HPLC-MS: m/z 227 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (5): A una solución de éster metílico del ácido [(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético, 4, (1,95 g, 8,62 mmol) en MeOH (60 ml) se le añade diisopropiletilamina (DIPEA) (1,62 ml, 9,3 mmol). La mezcla se enfría a 0ºC y se añade N-feniltrifluorometansulfonimida (3,32 g, 9,3 mmol). La solución resultante la solución se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas más. El disolvente se retira a presión reducida y el material crudo se purifica sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 1:4) para dar 2,27 g (rendimiento del 73%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 12,17 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,24 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,82 (3H, s). HPLC-MS: m/z 359 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido {[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético (6): A una solución desgasificada de éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-trifluorometano-sulfoniloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético, 5, (0,30 g, 0,84 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añaden ácido 3-clorofenilborónico (0,196 g, 1,26 mmol), Pd(dppf)Cl_{2} (0,068 g, 0,0084 mmol) y K_{3}PO_{4} (0,195 g, 0,92 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La suspensión resultante se calienta en un tubo cerrado herméticamente a 85ºC durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Después, el residuo se trata con HCl 1 M (1 ml) y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con H_{2}O y NaCl acuoso saturado y se concentra a presión reducida. El material crudo se purifica sobre gel de sílice (EtOAc:heptano 3:7). El sólido resultante puede cristalizarse con EtOAc/heptano para dar 0,143 g (rendimiento del 53%) del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,77 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 4,20 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,76 (3H, s). HPLC-MS: m/z.
El procedimiento indicado en el Esquema I puede modificarse sustituyendo en la etapa (f) ácido 3-clorofenilborónico por otros reactivos. Los ejemplos no limitantes incluyen ácido 4-clorofenilborónico, ácido 2-clorofenilborónico, ácido 2-fluorofenilborónico, ácido 3-fluorofenilborónico, ácido 4-fluorofenilborónico, ácido 2-metilfenilborónico, ácido 3-metilfenilborónico y ácido 4-metilfenilborónico.
Lo siguiente son ejemplos no limitantes adicionales de compuestos incluidos dentro del primer aspecto de la Categoría I de la presente divulgación.
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18
Éster metílico del ácido {[5-(4-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 11,77 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,49 (2H, m), 7,38-7,42 (3H, m), 4,20 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,76 (3H, s). HPLC-MS: m/z 321 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
19
Éster metílico del ácido {[5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (400 MHz, Me-OD) \delta ppm 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,5, 2,4 Hz), 7,30-7,35 (4H, m), 4,11 (2H, s), 3,68 (3H, s). HPLC-MS: m/z 321 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
20
Éster metílico del ácido {[5-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,88 (1H, s), 8,48 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,17-7,27 (2H, m), 4,28-4,32 (2H, m), 3,86 (3H, s). HPLC-MS: m/z 305 [M+H]^{+}.
21
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 11,72 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,19 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,75 (3H, s), 2,35 (3H, s). HPLC-MS: m/z 301 [M+H]^{+}.
22
Éster metílico del ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropilfenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,88 (1H, s), 8,54 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,85 (3H, s), 2,93-3,07 (1H, m), 1,33 (6H, d, J = 7,0 Hz). HPLC-MS: m/z 329 [M+H]^{+}.
23
Éter metílico del ácido {[5-(4-etilfenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,86 (1H, s), 8,51 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,85 (3H, s), 2,75 (2H, c, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). HPLC-MS: m/z 315 [M+H]^{+}.
24
Éster metílico del ácido {[3-Hidroxi-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,91 (1H, s), 8,48 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,60-7,92 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,86 (3H, s). HPLC-MS: m/z 355 [M+H]^{+}.
25
Éster metílico del ácido {[5-(4-cianofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,83 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 5,12 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,83 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,83 Hz), 4,21 (2H, d, J = 5,49 Hz), 3,76 (3H, s). HPLC-MS: m/z 312 [M+H]^{+}.
26
Éster metílico del ácido {[5-(3-cianofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DM-SO-d_{6}) \delta ppm 12,30 (1H, s), 9,51 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,06 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,63 (3H, s). HPLC-MS: m/z 312 [M+H]^{+}.
27
Éster metílico del ácido {[5-(3-carbamoilfenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,30 (1H, s), 9,54 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,18 (1H, s a), 7,98 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, s a), 4,12 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,69 (3H, s). HPLC-MS: m/z 330 [M+H]^{+}.
28
Éster metílico del ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético:
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,80 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 5,3 Hz), 8,35 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,47-7,70 (4H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,64-3,76 (2H, m), 3,42-3,55 (2H, m), 1,84-2,07 (4H, m). HPLC-MS: m/z 384
[M+H]^{+}.
29
Éster metílico del ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenil]-3-hidroxi-piridin-2-carbonil}-amino) acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,80 (1H, s), 8,45 (1H, s a), 8,29 (1H, s), 7,65-7,88 (2H, m), 7,29-7,60 (4H, m), 4,18-4,31 (3H, m), 3,83 (3H, s), 1,05-1,17 (2H, m), 0,81-0,98 (2H, m). HPLC-MS: m/z 370 [M+H]^{+}.
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El siguiente compuesto de fenilo sustituido con heteroarilo puede prepararse a partir de éster metílico del ácido {[5-(3-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}acético por tratamiento con trimetilsilil azida y óxido de di-butil estaño en DME y calentando la mezcla a 140ºC, 150 W, 1378,95 KPa (200 psi) en un reactor de microondas.
30
Éster metílico del ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,33 (1H, s), 9,55 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,12 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,69 (3H, s). HPLC-MS: m/z 355 [M+H]^{+}.
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Con el propósito de describir métodos sintéticos, otro subgénero mental de los compuestos de Fórmula (I) tiene la fórmula:
31
en la que las unidades R son heteroarilo sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes se describen en la Tabla II a continuación en la presente memoria.
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TABLA II
32 
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Los compuestos incluidos dentro de los compuestos descritos justo antes pueden prepararse por el procedimiento indicado en el Esquema I y descrito en el Ejemplo 1 anteriormente en la presente memoria.
El procedimiento indicado en el Esquema I puede modificarse sustituyendo en la etapa (f) ácido 3-clorofenilborónico por otros reactivos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes incluyen ácido 3-(tiazol-2-il)fenilborónico, ácido 3-(tiazol-4-il)fenilborónico, ácido 4-(tiazol-2-il)fenilborónico, ácido 4-(tiazol-4-il)fenilborónico, ácido 3-(imidazol-2-il)fenilborónico, ácido 4-(imidazol-2-il)fenilborónico, ácido 3-(furan-2-il)fenilborónico, ácido 3-(furan-3-il)fenilborónico y ácido 3-(tiofen-2-il)fenilborónico.
Lo siguiente son ejemplos no limitantes de dichos compuestos.
33
Éster metílico del ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,80 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,91 (1H, ddd, J = 8,0, 2,3, 1,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 7,9, 4,8, 0,7 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,83 (3H, s). HPLC-MS: m/z 288 [M+H]^{+}.
34
Éster metílico del ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,70-8,79 (2H, m), 8,49 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,72-7,92 (3H, m), 7,31-7,39 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,83 (3H, s). HPLC-MS: m/z 288 [M+H]^{+}.
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35
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 11,90 (1H, s), 9,32 (1H, s), 9,00 (2H, s), 8,45 (1H, s a), 8,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,84 (3H, s). HPLC-MS: m/z 289 [M+H]^{+}.
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36
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,80 (1H, s), 9,38 (1H, s a), 8,51 (2H, t, J = 5,7 Hz), 8,27 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,67-7,93 (3H, m), 7,51 (1H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,85 (3H, s). HPLC-MS: m/z 338 [M+H]^{+}.
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37
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,80 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,39 (1H, s a), 7,93 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,78 (3H, s). HPLC-MS: m/z 294 [M+H]^{+}.
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Otro subgénero mental de los compuestos de Fórmula (I) incluye compuestos que tienen la fórmula:
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38 
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en la que las unidades R son fenilo sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes se describen en la Tabla III a continuación en la presente memoria.
TABLA III
39 
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Los compuestos descritos justo antes pueden prepararse por el procedimiento que se indica en el Esquema II y que se describe en el Ejemplo 2.
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Esquema II
40
Reactivos y condiciones: (a) NaOH, H_{2}O/THF; ta, 1 h.
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Ejemplo 2 Ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético (7)
Preparación de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético (7): A una solución de éster metílico del ácido {[cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético, 6, (0,163 g, 0,509 mmol) en THF se le añade NaOH 1 M (1,5 ml, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se acidifica usando HCl 1 M (3 ml), el disolvente se retira a presión reducida, el sólido resultante se suspende en CHCl_{3}:isopropanol (1:1), se filtra y el filtrado se seca (MgSO_{4}), se filtra y vuelve a concentrarse a presión reducida. El material crudo se tritura con una pequeña cantidad de MeOH para dar 0,10 g (rendimiento del 64%) del producto deseado en forma de un sólido. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 8,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,30-7,65 (4H, m), s). HPLC-MS: m/z 307 [M+H]^{+}.
Lo siguiente son ejemplos no limitantes adicionales.
41
Ácido {[5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 8,33 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,06 (2H, s). HPLC-MS: m/z 307 [M+H]^{+}.
42
Ácido {[5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 8,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,56 (1H, m), 7,09-7,40 (4 H, m), 4,07 (2H s). HPLC-MS: m/z 307 [M+H]^{+}.
43
Ácido {[5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,39 (1H, s a), 9,38 (1H, t, J = 6,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,91 (2H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,02 (2H, d, = 6,4 Hz). HPLC-MS: m/z 291 [M+H]^{+}.
44
Ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)piridin-2-carbonil)amino]-acético: ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 8,40 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,05 Hz), 4,10 (2H, s), 2,31 (3H, s). HPLC-MS: m/z 287 [M+H]^{+}.
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45
Ácido {[5-(4-etilfenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,40 (1H, s), 9,35 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1, 8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,68 (2H, c, J = 7,6 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz). HPLC-MS: m/z 301
[M+H]^{+}.
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46
Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropilfenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,40 (1H, s), 9,36 (1H, t, J = 6,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,97 (1H, m, J = 7,0 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz). HPLC-MS: m/z [M+H]^{+} 315.
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47
Ácido {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometilfenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,42 (1H, s a), 9,41 (1H, t, J = 6,4 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,10-8,22 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,86 (2H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 341 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
48
Ácido {[5-(4-cianofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 8,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75-7,83 (4H, m), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,06 (2H, s). HPLC-MS: m/z 298 [M+H]^{+}.
49
Ácido {[5-(3-cianofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO- d_{6}) \delta ppm 12,40 (1H, s), 9,40 (1H, t, J = 6,17 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,71 Hz), 8,37 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 7,77 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,88 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,94 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,77 Hz), 4,00 (2H, d, J = 6,17 Hz). HPLC-MS: m/z 298 [M+H]^{+}.
50
Ácido {[5-(5-cloro-2-metilfenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,35 (1H, s a), 9,34 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33-7,45 (3H, m), 3,95 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,22 (3H, s). HPLC-MS: m/z 321 [M+H]^{+}.
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51
Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropoxifenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,36 (1H, s a), 9,35 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27-7,46 (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,70-4,85 (1H, m), 4,01 (2H, d, J = 6,1 Hz), 1,29 (6H, d, J = 5,9 Hz). HPLC-MS: m/z 331
[M+H]^{+}.
52
Ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonilamino)fenil]-3-hidroxi-piridin-2-carbonil}-amino)-acético: ^{1}H RMN (250
MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,40 (1H, s a), 10,39 (1H, s), 9,37 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,97 (1H, s), 7,64-7,71 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41-7,49 (2H, m), 3,99 (2H, d, J = 6,1 Hz), 1,73-1,86 (1H, m), 0,74-0,84 (4 H, m). HPLC-MS: m/z 356 [M+H]^{+}.
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53
Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-piridin-2-carbonil}amino)-acético: ^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,40 (1H, s), 9,38 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88-7,94 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56-7,63 (2H, m), 4,01 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,41-3,54 (4 H, m), 1,76-1,96 (4 H, m). HPLC-MS: m/z 370 [M+H]^{+}.
54
Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DM-SO-d_{6}) \delta ppm 12,40 (1H, s), 9,51 (1H, s a), 8,50 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,88-7,99 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34-7,53 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,38 (1H, s a), 3,54 (2H, s a). HPLC-MS: m/z 341 [M+H]^{+}.
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El cuarto aspecto de la Categoría I de la presente divulgación abarca compuestos que tienen la fórmula:
55
en la que las unidades R son heteroarilo sustituido o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de estas unidades R se describen en la Tabla IV a continuación en la presente memoria.
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TABLA IV
56 
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Los compuestos que abarcan el cuarto aspecto de Categoría I de la presente divulgación pueden prepararse por el procedimiento indicado en el Esquema II y descrito en el Ejemplo 2 en la presente memoria comenzando con compuestos que son miembros del primer y segundo aspecto de Categoría I. Lo siguiente son ejemplos no limitantes del compuesto abarcado por el cuarto aspecto de Categoría I.
57
Ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,45 (1H, s), 9,45 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,73-8,79 (1H, m) 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 7,5, 4,8, 0,9 Hz), 4,01 (2H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 274 [M+H]^{+}.
58
Ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,44 (1H, s a), 9,46 (1H, t, J = 6,1 Hz), 9,30 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,92-8,00 (2H, m), 4,02 (2H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 274 [M+H]^{+}.
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59
Ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,45 (1H, s a), 9,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,27-9,33 (3H, m), 8,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6,2 Hz). HPLC-MS: m/z 275 [M+H]^{+}.
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60
Ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,53 (1H, s a), 9,83 (1H, s), 9,52 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,71 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J =1,7 Hz), 7,92-8,13 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,04 (2H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 324 [M+H]^{+}.
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61
Ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,50 (1H, s), 9,46 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,00 (2H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 280 [M+H]^{+}.
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62
Ácido {[5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,83 (1H, s a), 12,32 (1H, s), 9,31 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,29 (4 H, s), 3,99 (2H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 331 [M+H]^{+}.
\newpage
La Categoría II de la presente divulgación está relacionada con compuestos que tienen la fórmula:
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63 
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en la que los ejemplos no limitantes de R, R^{6a} y R^{6b} se describen adicionalmente a continuación en la presente memoria en la Tabla V.
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TABLA V
64
65 
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Los compuestos que están incluidos en la Categoría II de la presente divulgación pueden prepararse por los procedimientos que se indican más adelante en la presente memoria en los Esquemas V y VI y que se describen en los Ejemplos 3 y 4.
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Esquema V
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66 
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Reactivos y condiciones: (a)
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Ejemplo 3 5-(3-Clorofenil)-N-(2-dimetilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida
Preparación de 5-(3-clorofenil)-N-(2-dimetilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida (12): A una solución de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético, 7, (0,043 g, 0,139 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2} se le añaden diisopropiletilamina (0,072 ml, 0,42 mmol), 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,040 g, 0,21 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,002 g, 0,014 mmol). La mezcla resultante se agita durante 5 minutos antes de añadir dimetilamina (0,10 ml de una solución 2 M en THF, 0,21 mmol). La reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 3 días. La reacción se diluye con EtOAc y se lava con H_{2}O y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, se concentra a presión reducida y el material crudo se purifica sobre sílice (EtOAc) para dar 0,20 g (rendimiento del 43%) del producto deseado en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,90 (1H, s), 8,83 (1H, t, J = 4,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, m), 7,31-7,44 (4 H, m), 4,19 (2H, d, J = 4,6 Hz), 2,99 (3H, s), 2,98 (3H, s). HPLC-MS: m/z 334 [M+H]^{+}.
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Esquema VI
67
Reactivos y condiciones: (a) 2-aminoacetamida HCl, EDCl, HOBt, DMF; 0ºC a ta, 3 días.
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68
Reactivos y condiciones: (b) H_{2}: Pd/C, MeOH, ta, 22 h.
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69
Reactivos y condiciones: (c) (CF_{3}SO_{2})_{2}NC_{6}H_{5}, MeOH; ta, 24 h.
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70
Reactivos y condiciones: (d) ácido 3-clorofenilborónico, Pd(dppf)Cl_{2}, K_{3}PO_{4}, dioxano; 85ºC, 48 h.
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Ejemplo 4 5-(3-Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida
Preparación de 3,5-bis-benciloxi-N-(2-amino-2-oxoetil)piridin-2-il amida (13): A una solución de ácido 3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carboxílico, 2, (1,00 g, 2,99 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añaden 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,925 g, 5,97 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,806 g, 5,97 mmol). La solución resultante se agita durante 15 minutos y después se añaden clorhidrato de 2-aminoacetamida (0,66 g, 5,97 mmol) y diisopropiletilamina (1,56 ml, 8,96 mmol). Después de 3 días la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se añade H_{2}O. El sólido que se forma se recoge por filtración y se lava con agua para dar 0,598 g (rendimiento del 51%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,39 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,28-7,56 (12 H, m), 7,11 (1H, s a), 5,26 (2H, s), 5,25 (2H, s), 3,81 (2H, d, J = 5,6 Hz). HPLC-MS: m/z 392 [M+H]^{+}.
Preparación de 3,5-dihidroxi-N-(2-amino-2-oxoetil)piridin-2-il amida (14): Una solución de 3,5-bis-benciloxi-N-(2-amino-2-oxoetil)piridin-2-il amida, 13, (0,598 g, 1,53 mmol) en EtOH (100 ml) que contiene Pd al 10%/C (0,120 g) se agita en una atmósfera de H_{2} durante 22 horas. La solución de reacción se filtra a través de Celite^{TM} y los sólidos se lavan con MeOH caliente. El filtrado y los lavados combinados se concentran a presión reducida para dar 0,32 g (rendimiento del 99%) del producto sólido deseado de color crema. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,42 (1H, s), 10,84 (1H, s a), 8,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,47 (1H, s a), 7,13 (1H, s a), 6,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,85 (2H, d, J = 5,9 Hz). HPLC-MS: m/z 212 [M+H]^{+}.
Preparación de 5-trifluorometanosulfonoxi-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxipiridin-2-il amida (15): A una solución de 3,5-dihidroxi-N-(2-amino-2-oxoetil)piridin-2-il amida, 14, (0,30 g, 1,42 mmol) en MeOH (10 ml) y DMF (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2} se le añade diisopropiletilamina (0,247 ml, 1,42 mmol) seguido de N-feniltrifluorometanosulfonamida (0,508 g, 1,42 mmol). La mezcla resultante se calienta lentamente a temperatura ambiente y se continua agitando durante 24 horas. Después, el disolvente se retira a presión reducida y el material crudo se purifica sobre sílice (MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,404 g (rendimiento del 83%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,85 (1H, s a), 9,28 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,18 (1H, s a), 3,88 (2H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 344 [M+H]^{+}.
Preparación de 5-(3-clorofenil)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-ilo (16): A una solución desgasificada de 5-trifluorometanosulfonoxi-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxipiridin-2-il amida, 15, (0,20 g, 0,58 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añaden ácido 3-clorofenilo borónico (0,109 g, 0,70 mmol), K_{3}PO_{4} (0,148 g, 0,70 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (0,048 g, 0,06 mmol). La suspensión resultante se calienta a 90ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 22 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade más cantidad de ácido 3-clorofenil borónico (0,055 g, 0,35 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (0,048 g, 0,06 mmol) y la reacción se recalienta a 90ºC durante 22 horas más. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se filtra a través de Celite^{TM} y los sólidos recogidos se lavan con más cantidad de MeOH. El filtrado y los lavados se concentran a presión reducida y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice (MeOH al 2%:CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,033 g (rendimiento del 18%) del producto deseado en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,46 (1H, s), 9,17 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,75-7,84 (2H, m), 7,49 - 7,60 (3H, m), 7,18 (1H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,9 Hz). HPLC-MS: m/z 306 [M+H]^{+}.
Lo siguiente son ejemplos no limitantes de los compuestos incluidos dentro de la Categoría II de la presente divulgación.
71
5-(3-Clorofenil)-N-(2-isopropilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,60 (1H, t, J = 6,4 Hz), 8,25 (1H, d. J = 2,0 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35-7,43 (3H, m), 5,69 (1H, s a), 4,04(2H, d, J= 5,9 Hz), 3,41(1H, c, J = 7,0 Hz), 1,13 (6H, d, J = 6,6 Hz), HPLC-MS: m/z348 [M+H]^{+}.
72
5-(4-metilfenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida: ^{1}H RMN (250 MHz CDCl_{3}) \delta ppm 11,90 (1H. s), 8,47 (1H, t. J = 5,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33-7,56 (3H, m), 7,12-7,31 (2H, m), 6,07 (1H, s a), 3,90-4,24 (2H, m), 2,66-2,98 (3H, m), 2,35 (3H, s). HPLC-MS: m/z 300 [M+H]^{+}.
73 
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5-(3-Clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida: ^{1}H RMN (250 MHz CDCl_{3}) \delta ppm 11,79 (1H, s a), 8,55 (1H, s a), 8,31 (1H. s), 7,60 (1H, s), 7,41-7,53 (4H, m), 6,01 (1H, s a), 4,15 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,90 (3H, d, J = 4,7 Hz). HPLC-MS: m/z 320 [M+H]^{+}.
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La Categoría III de la presente divulgación está relacionada con compuestos que tienen la fórmula:
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74 
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en la que el primer aspecto está relacionado con compuestos que tienen la fórmula:
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los ejemplos no limitantes de unidades R, R^{5} y L se describen adicionalmente en la presente memoria a continuación en la Tabla VI.
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TABLA VI
76
77
78
79 
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Los ejemplos descritos justo antes en los que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico pueden prepararse por los procedimientos que se indican en la presente memoria a continuación en el Esquema VII y que se describen en el Ejemplo 5.
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Esquema VII
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80 
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Reactivos y condiciones: (a) éster metílico del ácido 2-amino-2-metilpropiónico, EDCl, HOBt, DMF; 0ºC a ta, 3 días.
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81 
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Reactivos y condiciones: (b) H_{2}: Pd/C, MeOH, ta, 22 h.
82
Reactivos y condiciones: (c) (CF_{3}SO_{2})_{2}NC_{6}H_{5}, MeOH; ta, 24 h.
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83
Reactivos y condiciones: (d) ácido 3-clorofenilborónico, Pd(dppf)Cl_{2}, K_{3}PO_{4}, dioxano; 85ºC, 48 h.
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Ejemplo 5 Éster metílico del ácido 2-([5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino)-2-metil-propiónico (20)
Preparación de éster metílico del ácido 2-[(3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (17): A una solución de ácido 3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carboxílico, 2, (1,0 g, 2,99 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añaden 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,925 g, 5,97 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,806 g, 5,97 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos, después de lo cual se añaden ácido \alpha-aminoisobutírico (0,917 g, 5,97 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA) (1,56 ml, 8,96 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentra a presión reducida. El aceite de color pardo resultante se purifica sobre sílice (EtOAc:heptano 1:1) para dar 0,58 g (rendimiento del 45%) del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,13 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,31-7,48 (10H, m), 6,90 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,19 (2H, s), 5,10 (2H, s), 3,74 (3H, s), 1,58 (6H, s). HPLC-MS: m/z 435 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido 2-[(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (18): Una solución de éster metílico del ácido 2-[(3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metilpropiónico, 17, (0,58 g, 1,34 mmol) en MeOH (100 ml) que contiene Pd al 10%/C (0,116 g) se agita en una atmósfera de H_{2} durante 22 horas. La solución de reacción se filtra a través de Celite^{TM} y los sólidos recogidos se lavan con MeOH caliente. El filtrado y los lavados combinados se concentran a presión reducida para dar 0,321 g (rendimiento del 94%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color gris. ^{1}H RMN (250 MHz, MeOD) \delta ppm 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,69 (3H, s), 1,56 (6H, s). HPLC-MS: m/z 255 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido 2-[(3-hidroxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (19): A una solución en éster metílico del ácido 2-[(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, 18, (0,312 g, 1,23 mmol) en MeOH (10 ml) que contiene diisopropiletilamina (0,214 ml, 1,23 mmol) a 0ºC en una atmósfera de N_{2} se le añade N-feniltrifluorometanosulfonamida (0,439 g, 1,23 mmol). La reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 40 horas. El disolvente se retira a presión reducida y el aceite crudo restante se purifica sobre sílice (EtOAc:heptano 1:9) para dar 0,170 g (rendimiento del 36%) del compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (250 MHz, MeOD) \delta ppm 8,85 (1H, s a), 8,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,74 (3H, s), 1,63 (6H, s). HPLC-MS: m/z 387 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (20): A una solución desgasificada de éster metílico del ácido 2-[(3-hidroxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (0,17 g, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añaden ácido 3-clorofenil borónico (0,082 g, 0,53 mmol), K_{3}PO_{4} (0,112 g, 0,53 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (0,036 g, 0,04 mmol). La suspensión resultante se calienta a 85ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 20 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se filtra a través de Celite^{TM} y los sólidos recogidos se lavan con mas cantidad de MeOH. El filtrado y los lavados se concentran a presión reducida y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre sílice (EtOAc:heptano 1:4) para dar 0,112 g (rendimiento del 73%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,83 (1H, s a), 8,29 (1H, s a), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, m), 7,08-7,34 (4H, m), 3,65 (3H, s), 1,55 (6H, s). HPLC-MS: m/z 349 [M+H]^{+}.
Los compuestos de Fórmula (I) en los que R^{5} es hidrógeno pueden prepararse por los procedimientos que se indican a continuación en la presente memoria en el Esquema VIII y que se describen en el Ejemplo 6
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Esquema VIII
84
Reactivos y condiciones: (a) LiOH, THF/H_{2}O; ta, 3 días.
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Ejemplo 6 Ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (21)
Preparación de ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (21): A una solución de éster metílico del ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico, 20, (0,082 g, 0,24 mmol) en THF (4 ml) se le añaden LiOH (0,024 g, 0,98 mmol) y H_{2}O (1 ml) y la solución resultante se agita días a temperatura ambiente. El disolvente se retira a presión reducida, el sólido de color amarillo pálido resultante que permanece se acidifica después con HCl 1 M hasta que el pH es aproximadamente 1 y la solución se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida para dar 0,064 g (rendimiento del 81%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,99 (1H, s a), 12,25 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,74-7,83 (2H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 1,58 (6H, s). HPLC-MS: m/z 335 [M+H]^{+}.
Otros ejemplos no limitantes incluyen los siguientes.
85
Éster metílico del ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 12,12 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,55 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,76 (2H, c, J = 6,4 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,43 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz). HPLC-MS: m/z 329 [M+H]^{+}.
86
Éster etílico del ácido 3-[(3-hidroxi-5-(3-clorofenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 12,16 (1H, s), 8,45 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,37-7,47 (4H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,75 (2H, c, J = 6,3 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz). HPLC-MS: m/z 349 [M+H]^{+}.
87 
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Ácido 3-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propiónico: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,63 (1H, s a), 12,37 (1H, s a), 9,20 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,72-7,84 (2H, m), 7,54 (2H, m), 3,54 (2H, c, J = 6,8 Hz), 2,58 (2H, t, J = 6,9 Hz). HPLC-MS: m/z 321 [M+H]^{+}.
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88 
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Ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,59 (1H, s a), 9,15 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,54 (2H, c, J = 6,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,36 (3H, s). HPLC-MS: m/z 301 [M+H]^{+}.
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89 
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Ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,99 (1H, s a), 12,25 (1H, s), 9,05 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,74-7,83 (2H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 1,58 (6H, s). HPLC-MS: m/z 335 [M+H]^{+}.
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El segundo aspecto de la Categoría III está relacionado a compuestos que tienen la fórmula:
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90 
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en la que los ejemplos no limitantes de unidades R, R^{6a}, R^{6b} y L se describen adicionalmente a continuación en la presente memoria en la Tabla VII.
TABLA VII
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92 
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Otro subgénero de los Compuestos de Fórmula (I) puede prepararse por los procedimientos que se indican a continuación en la presente memoria en el Esquema IX y que se describen en el Ejemplo 7.
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Esquema IX
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93 
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Reactivos y condiciones: (a) CH_{3}NH_{2} HCI, EDCl, HOBt, DMF; 0ºC a ta, 2 días.
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Ejemplo 7 5-(3-Clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxo-1,1-dimetiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida
Preparación de 5-(clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxo-1,1-dimetiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida (22): A una solución de ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico, 21, (0,030 g, 0,09 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añaden 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,021 g, 0,13 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,012 g, 0,09 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA) (0,047 ml, 0,27 mmol). La reacción se agita durante 5 minutos y después se añade clorhidrato de metilamina (0,09 g, 0,13 mmol). Después de agitar durante 2 días, se retira el disolvente a presión reducida y el residuo se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se separa, se lava con NaCl sat., se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:99) para dar 0,025 g (rendimiento del 80%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3} \delta ppm 11,93 (1H, s a), 8,50 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,38-7,50 (4H, m), 6,50 (1H, s a), 2,87 (3H, d, J = 4,7 Hz). 1,71 (6H, s). HPLC-MS: m/z 348 [M+H]^{+}.
Otro subgénero de los compuestos de Fórmula (I) está relacionado con compuestos que tienen la formula:
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94 
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que pueden ilustrarse mediante compuestos que tienen la formula:
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95 
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en la que las unidades R^{1} son fenilo sustituido o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de estas unidades se describen en la Tabla VIII a continuación en la presente memoria.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA VIII
96 
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Por referencia, pueden prepararse otros subgéneros de compuestos de Fórmula (I) por el procedimientos que se indican en el Esquema X y que se describen en el Ejemplo 8 a continuación en la presente memoria.
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Esquema X
98
Reactivos y condiciones: (a) GlyOMe.HCl, EDCl, HOBt, CH_{2}Cl_{2}; ta, 16 h.
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99
Reactivos y condiciones: (b) ácido 4-metilfenil borónico, Pd(dppf)Cl_{2}, K_{3}PO_{4}, dioxano/H_{2}O; 70ºC, 16 h.
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Ejemplo 8 Éster metílico del ácido [(4-(4-metilfenil)piridin-2-carbonil)amino]-acético (24)
Preparación de éster metílico del ácido [(4-yodo-piridin-2-carbonil)amino]-acético (23): A una solución de ácido 4-yodo-picolínico (1,41 g, 5,66 mmol) en CH_{2}CI_{2} (35 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añaden 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (1,62 g, 8,49 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,077 g, 0,57 mmol). La solución se agita durante 5 minutos, se añade clorhidrato de éster metílico de glicina (1,07 g, 8,49 mmol) y la reacción se agita durante 16 horas. El volumen de reacción se concentra a presión reducida y el material crudo se reparte entre EtOAc y K_{2}CO_{3} 1 M. La fase acuosa se retira y la fase orgánica se lava con H_{2}O, NaCl sat, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida para dar un aceite de color pardo que se purifica sobre sílice (gradiente de EtOAc:heptano 1:4) para dar 0,805 g (rendimiento del 44%) del producto deseado en forma de un sólido incoloro. HPLC-MS: m/z 321 [M+H]^{+}.
Preparación de éster metílico del ácido [(4-(4-metilfenil)piridin-2-carbonil)amino]-acético (24): A una solución desgasificada de éster metílico del ácido [(4-yodo-piridin-2-carbonil)-amino]-acético, 23, (0,150, 0,47 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y MeOH (2 ml) se le añaden K_{3}PO_{4} (0,109 mg, 0,52 mmol), Pd(dppf)Cl_{2} (0,038 g, 0,047 mmol) y ácido 4-metilfenilo borónico (0,064 g, 0,47 mmol). La reacción se calienta a 70ºC en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de N_{2} durante 16 horas. Después, los disolventes se retiran a presión reducida y el sólido que resta se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y K_{2}CO_{3} 1 M. La fase acuosa se retira y la fase orgánica se lava con H_{2}O y NaCl sat, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. El material crudo se purifica sobre sílice (gradiente de EtOAc:heptano 1:4 a 3:7) para dar 0,113 g (rendimiento del 85%) del compuesto deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,60 (1H, dd, J = 5,1, 0,7 Hz), 8,55 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,43-8,44 (1H, m), 8,43 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 5,1, 1,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,81 (2H, s), 2,43 (3H, s). HPLC-MS: m/z 285 [M+H]^{+}.
Los ejemplos no limitantes de compuestos que tienen la fórmula:
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100 
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en la que las unidades R^{1} son fenilo sustituido o sin sustituir, se describen en la Tabla IX a continuación en la presente memoria.
TABLA IX
101 
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Por referencia, pueden prepararse compuestos por el procedimiento que se indica en el Esquema XI y que se describe en el Ejemplo 9 a continuación en la presente memoria.
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Esquema XI
103
Reactivos y condiciones: (a) LiOH, THF, H_{2}O; ta. 16 h.
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Ejemplo 9 Ácido [(4-(4-metil-fenil)piridin-2-carbonil)-amino]-acético (25)
Preparación de ácido [(4-(4-metil-fenil)piridin-2-carbonil)-amino]-acético (25): A una solución de éster metílico del ácido [(4-(4-metil-fenil)piridin-2-carbonil)-amino]-acético, 24, (0,092 g, 0,32 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añaden H_{2}O (1 ml) y LiOH\cdotH_{2}O (0,027 g, 0,64 mmol). La reacción se agita durante 16 horas, tiempo después del cual la solución se acidifica usando HCl 1 M. Los disolventes se retiran a presión reducida y el sólido restante se suspende en una mezcla de THF:MeOH y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el sólido resultante se tritura con MeOH y se recoge por filtración para proporcionar 0,012 g (rendimiento del 12%) del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, MeOD) \delta ppm 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,21 (1H, s), 2,44 (2H, s). HPLC-MS: m/z 271 [M+H]^{+}.
Por referencia, otros subgéneros de los compuestos de Fórmula (I) tienen la fórmula:
104
en la que los ejemplos no limitantes de R y R^{6} se describen adicionalmente a continuación en la presente memoria en la Tabla X.
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TABLA X
105
106
Los compuestos descritos anteriormente pueden prepararse por los procedimientos que se indican en los Esquemas XII-XIV y que se describen en los Ejemplos 10-12 a continuación en la presente memoria.
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Esquema XII
107
Reactivos y condiciones: (a) glicina terc-butil éster HCI, EDCl, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 48 h.
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108
Reactivos y condiciones: (b) H_{2}: Pd/C, EtOH, ta, 22 h.
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Ejemplo 10 Éster terc-butílico del ácido [(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (27)
Preparación de éster terc-butílico del ácido [(3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (26): A una solución de ácido 3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carboxílico, 2, (2,36 g, 6,36 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añaden 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (1,83 g, 9,54 mmol) y 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt) (0,086 g, 0,64 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos tiempo después del cual se añaden clorhidrato de terc-butil éster de glicina (1,60 g, 9,54 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA) (3,32 ml, 19,08 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y después se concentra a presión reducida. El aceite de color pardo resultante se purifica sobre sílice (EtOAc) para dar 3,04 g (rendimiento del 99%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,19 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,01-8,08 (2H, m), 7,27-7,54 (9H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,24 (2H, s), 5,13 (2H, s), 4,17 (2H, d, J = 5,2 Hz), 1,51 (9H, s). HPLC-MS: m/z 449 [M+H]^{+}.
Preparación de éster terc-butílico del ácido [(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (27): Una solución de éster terc-butílico del ácido [(3,5-bis-benciloxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético, 26, (3,04 g, 6,79 mmol) en EtCH (100 ml) que contiene Pd al 10%/C (0,300 g) se agita en una atmósfera de H_{2} durante 22 horas. Después, la suspensión se filtra a través de Celite^{TM}, se concentra a presión reducida y el producto crudo se purifica sobre sílice (2,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,20 g (rendimiento del 66%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,90 (1H, s a), 8,94 (1H, s a), 8,20 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,13 (2H, d, J = 5,5 Hz), 1,53 (9H, s). HPLC-MS: m/z 269 [M+H]^{+}.
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Esquema III
109
Reactivos y condiciones: (a) TFA, CH_{2}Cl_{2}; ta, 16 h.
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Ejemplo 11 Ácido [(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (29)
Preparación de ácido [(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (29): A una solución de éster terc-butílico del ácido [(3,5-dihidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético, 28, (0,10 g, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a temperatura ambiente, se le añade ácido trifluoroacético (1 ml). La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El sólido restante se recoge por filtración y se lava con Et_{2}O para dar 0,070 g (rendimiento del 89%) del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{5}) \delta ppm 10,86 (1H, s a), 9,00 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 6,2 Hz). HPLC-MS: m/z 213 [M+H]^{+}.
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Esquema XIV
110
Reactivos y condiciones: (a) éster terc-butílico de glicina HCl, EDCl, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 3 días.
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111
Reactivos y condiciones: (b) TFA, CH_{2}Cl_{2}; ta, 5 h.
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Ejemplo 12 Ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (30)
Preparación de éster terc-butílico del ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (29): A una solución de ácido 3-hidroxipicolínico (0,20 g, 1,44 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2} se le añaden diisopropiletilamina (DIPEA) (0,75 ml, 4,3 mmol), 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,412 g, 2,9 mmol) y 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt) (0,019 g, 0,14 mmol). La mezcla resultante se agita durante 5 min antes de que se introduzca éster terc-butílico de glicina HCl (0,36 g, 2,9 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentra a presión reducida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, después se lava con HCl 1 M, NaCl sat. y la capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida para dar un aceite crudo que se purifica sobre sílice (EtOAc/heptano 1:4) para dar 0,078 g (rendimiento del 22%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,80 (1H, s), 8,39 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 4,06 (2H, d, J = 5,5 Hz), 1,44 (9H, s). HPLC-MS: m/z 197 [M-tBu]^{+}.
Preparación de ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético (30): A una solución de éster terc-butílico del ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-acético, 29, (0,070 g, 0,277 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añade TFA (1 ml). La solución resultante se agita durante 5 horas y después se concentra a presión reducida para dar 0,054 g (rendimiento del 99%) del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm 8,09 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,36-7,59 (2H, m), 4,08 (2H, s). HPLC-MS: m/z 197 [M+H]^{+}.
La presente divulgación está relacionada con compuestos que tienen la fórmula:
112
en la que se describen adicionalmente ejemplos no limitantes de R y R^{6} a continuación en la presente memoria en la Tabla XI.
TABLA XI
113
Compuestos adicionales de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que se describen adicionalmente ejemplos no limitantes de R^{8a}, R^{8b}, R^{9} y R^{6} a continuación en el presente documento en la Tabla XII.
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TABLA XII
116 
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Los compuestos descritos anteriormente pueden prepararse por los procedimientos indicados a continuación en la presente memoria en los Esquemas XV y XVI y descritos en los Ejemplos 13 y 14 a continuación en la presente memoria.
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Esquema XV
118
Reactivos y condiciones: (a) HCl de éster del ácido 2-(N-metilamino)acético, EDCl, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 32 h.
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Ejemplo 13 Éster etílico del ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-metil-amino]-acético (32)
Preparación de éster etílico del ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)metilamino]acético (31): A una solución de ácido 3-hidroxi picolínico (0,40 g, 2,88 mmol) en DMF (5 ml) se le añaden diisopropiletilamina (DIPEA) (1,50 ml, 8,63 mmol), 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,825 g, 4,31 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,039 g, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos y después se añade clorhidrato de éster del ácido metilamino-acético (0,663 g, 4,31 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 32 horas, después de lo cual el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 1 M, y la capa orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. El material crudo se purifica sobre sílice (EtOAc:hexanos 1:1) para dar 0,10 g (rendimiento del 15%) del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro. HPLC-MS: m/z 240 [M+H]^{+}.
Esquema XVI
119
Reactivos y condiciones: (a) NaOH, THF, H_{2}O; reflujo, 3 h.
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Ejemplo 14 Ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-metil-amino]-acético (33)
Preparación de ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-metil-amino]-acético (33): A una solución de éster metílico del ácido [(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)metilamino]acético, 32, (0,10 g, 0,42 mmol) en THF (4 ml) se le añaden H_{2}O (1 ml) y NaOH (0,90 g, 2,25 mmol). La reacción se agita durante 3 horas y después se concentra a presión reducida. El aceite restante se acidifica a pH ~1 con HCl 1 M y la solución se concentra a presión reducida para dar un sólido de color blanquecino. El sólido se suspende en CHCl_{3}:isopropanol (1:1) y después se recoge por filtración. El sólido se lava con más CHCl_{3}:isopropanol (1:1) y después se transfiere a un matraz y se tritura con Et_{2}O para dar 0,075 g (rendimiento del 85%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (250 MHz, MeOD) \delta ppm (rotámeros) 8,26 (1H, s a), 7,63-7,74 (1H, m), 7,56-7,63 (1H, m), 4,38 (1H, s), 4,32 (1H, s), 3,20 (1,5H, s), 3,12 (1,5H, s). HPLC-MS: m/z 211 [M+H]^{+}.
Lo siguiente son ejemplos no limitantes de los compuestos descritos anteriormente.
120
Éster metílico del ácido 2-(S)-[(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,86 (1H, s), 8,47 (1H, s a), 8,10 (1H, dd, J = 4,1, 1,7 Hz), 7,28-7,43 (2H, m), 4,63-4,84 (1H, m), 3,81 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 7,3 Hz). HPLC-MS: m/z 225 [M+H]^{+}.
121
Éster metílico del ácido 1-(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico: ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm (rotámeros) 12,86 (0,67H, s a), 12,44 (0,33H, s a), 8,14 (0,33H, t, J = 2,9 Hz), 7,98 (0,67H, dd, J = 3,7, 2,1 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 5,38 (0,67H, dd, J = 8,5, 3,4 Hz), 4,63-4,75 (0,33H, m), 4,37 (0,67H, t, J = 6,7 Hz), 3,80-4,01 (1,33H, m), 3,79 (1H, s), 3,70 (2H, s), 1,87-2,44 (4H, m). HPLC-MS: m/z 251 [M+H]^{+}.
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122
Ácido 2S-[(3-hidroxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico: ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,87 (1H, s a), 12,28 (1H, s), 9,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 4,3, 1,4 Hz), 7,50-7,65 (1H, m), 7,37-7,49 (1H, m), 3,95-4,95 (1H, m), 1,45 (3H, d, J = 7, Hz). HPLC-MS: m/z 211 [M+H]^{+}.
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La administración de uno o más de los compuestos de fórmula (I), en solitario en forma de composiciones farmacéuticas, opcionalmente en combinación con otros compuestos o composiciones farmacéuticamente activas, puede ser eficaz en el tratamiento de las siguientes patologías o afecciones:
i)
como inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana; y proporcionar por lo tanto un medio para regular el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y la utilización de energía en tejidos isquémicos;
ii)
los compuestos de la presente descripción son eficaces en la regulación del flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y la utilización de energía en tejidos isquémicos; y
iii)
los compuestos de la presente descripción proporcionan HIF-1\alpha estabilizado por bloqueo de una ruta de degradación mediada por la HIF prolil hidroxilasa.
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Cada una de las patologías o afecciones que el experto en formulación desea tratar puede requerir diferentes niveles o cantidades de los compuestos descritos en la presente memoria para obtener un nivel terapéutico. El experto en formulación puede determinar esta cantidad por cualquiera de los procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de la presente descripción pueden ser inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa cuando se administran en cantidades farmacéuticamente eficaces y, por lo tanto, proporcionar una respuesta angiogénica o respuestas celulares aumentadas que se activan por factores de transcripción que están directa o indirectamente afectados por un aumento en la concentración de HIP-1\alpha celular. Se enumeran en la presente memoria a continuación ejemplos no limitantes de estas enfermedades o patologías, entre otras, vasculopatía periférica (PVD), arteriopatía coronaria (CAD), insuficiencia cardiaca, isquemia y anemia. Los compuestos descritos en la presente memoria son especialmente eficaces en el tratamiento de la anemia.
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Estimulación de la producción de EPO: anemia
El HIF-1 es un factor de transcripción que también regula el gen de EPO inducible por hipoxia. La unión de HIF-1 es necesaria para la activación transcripcional de EPO en respuesta a la hipoxia (Semenza, G. L.,"Regulation of erythropoietin production: New insights into molecular mechanisms of oxygen homeostasis", Hematol. Oncol. Clin. North Am., Vol. 8, págs. 863-884 (1994)). En particular, el HIF-1\alpha se une al elemento de respuesta a la hipoxia 3' del gen de EPO, que da como resultado un aumento marcado de la transcripción de EPO (Semenza, G. L., et al. "Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor 1". J. Biol. Chem., Vol. 269, págs. 23757-63 (1994)). La EPO, a su vez, es esencial para el mantenimiento de eritrocitos por control de la proliferación y diferenciación de células progenitoras eritroides en eritrocitos (Krantz, S. B., "Erythropoietin", Blood, Vol. 77, págs. 419-434 (1991)). Durante el desarrollo fetal, el hígado sirve como fuente primaria de EPO. Poco antes del nacimiento, la producción de EPO en el hígado disminuye y el riñón se convierte en la fuente primaria de EPO. Sin embargo, en adultos, otros órganos tales como el hígado y el cerebro producen cantidades pequeñas pero significativas de EPO. Una deficiencia de eritropoyetina se asocia con anemia. En seres humanos, la forma más prevalente de anemia está asociada con la insuficiencia renal.
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La EPO se ha descrito en el tratamiento de la anemia: asociada con quimioterapia; que se produce como consecuencia del SIDA; y debida a prematuridad y donación de sangre autóloga. La EPO se ha sugerido como un agente de uso general en el preoperatorio de una cirugía programada.
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Angiogénesis
La angiogénesis, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de los vasos sanguíneos preexistentes, desempeña un papel crucial en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos (Nguyen, L. L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001). La angiogénesis es un proceso complejo mediado por la comunicación entre las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos y su entorno circundante. En las fases tempranas de la angiogénesis, las células tisulares o tumorales producen y secretan factores de crecimiento proangiogénicos en respuesta a estímulos ambientales tales como la hipoxia. Estos factores se difunden a células endoteliales cercanas y estimulan receptores que conducen a la producción y secreción de proteasas que degradan la matriz extracelular circundante. Las células endoteliales activadas comienzan a migrar y proliferar en el tejido circundante hacia la fuente de estos factores de crecimiento (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997)). Después, las células endoteliales dejan de proliferar y se diferencian en estructuras tubulares, siendo la primera etapa en la formación de vasos sanguíneos maduros estables. Por consiguiente, se reclutan células periendoteliales, tales como pericitos y células musculares lisas hacia el vaso recién formado en una etapa más hacia la maduración de vasos.
La angiogénesis está regulada por un equilibrio de factores pro- y antiangiogénicos de origen natural. El factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento fibroblástico y la angiopoyetina representan unos pocos de los muchos factores de crecimiento proangiogénicos potenciales. Estos ligandos se unen a sus tirosina quinasas receptoras respectivas en la superficie de células endoteliales y transducen señales que promueven la migración y la proliferación celular. Aunque se han identificado muchos factores reguladores, los mecanismos moleculares de este proceso no se entienden por completo todavía.
Existen muchas patologías impulsadas por una angiogénesis regulada inapropiadamente o no regulada persistente. En dichas patologías, la angiogénesis no regulada o regulada inapropiadamente puede causar una enfermedad particular o empeorar una afección patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular se ha implicado como la causa más común de ceguera y subyace a la patología de aproximadamente 20 enfermedades oculares. En ciertas afecciones previamente existentes tales como artritis, los vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los nuevos capilares formados en la retina invaden el humor vítreo, causando el sangrado y la ceguera.
Tanto el crecimiento como la metástasis de tumores sólidos también son dependientes de la angiogénesis (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis", capítulo 10, 206-32, en The Molecular Basis of Cancer Mendelsohn et al., eds., W. B. Saunders, (1995)). Se ha demostrado que los tumores que se agrandan hasta más de 2 mm de diámetro deben obtener su propio suministro de sangre y hacerlo induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Después de que estos nuevos vasos sanguíneos se incorporen en el tumor, proporcionan nutrientes y factores de crecimiento esenciales para el crecimiento tumoral, así como un medio para que las células tumorales entren en la circulación y metastaticen en sitios distantes, tales como hígado, pulmón o hueso (Weidner, New Eng. J. Med, 324, 1, 1-8 (1991). Cuando se usan como fármacos en animales que portan tumores, los inhibidores naturales de la angiogénesis pueden impedir el crecimiento de tumores pequeños (O'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994). En algunos protocolos, la aplicación de dichos inhibidores conduce a la regresión tumoral y a un estado latente incluso después del cese del tratamiento (O'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Además, el suministro de inhibidores de la angiogénesis a ciertos tumores puede potenciar su respuesta a otros regímenes terapéuticos (Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).
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Vasculopatías Periféricas
La vasculopatía periférica (PVD) es el término usado para describir el síndrome clínico de una insuficiencia vascular fuera de la circulación coronaria y típicamente implica la circulación a las extremidades inferiores. Existen 8-12 millones de pacientes estimados en los Estados Unidos con vasculopatía periférica; otros 16,5 millones sin diagnosticar. La aterosclerosis es de lejos la causa principal de vasculopatía periférica (PVD), aunque varios procesos patológicos distintos pueden contribuir a su desarrollo y progresión (por ejemplo, diabetes, vasculitis inmune y traumatismo). La PVD aterosclerótica puede presentarse en tres formas:
1)
PVD asintomática diagnosticada basándose en un ensayo no invasivo (habitualmente un examen físico);
2)
Claudicación intermitente con síntomas de dolor de piernas con el ejercicio; y
3)
Isquemia crítica de los miembros, con dolor de piernas en reposo y cambios isquémicos de riesgo para los miembros (habitualmente ulceraciones cutáneas infectadas o que no cicatrizan).
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La prevalencia ajustada por edad (promedio de edad de 66 años) de la PVD en la población estadounidense es de aproximadamente el 12%. De los pacientes con claudicación, el 20-30% tendrán síntomas progresivos y el 10% requerirá la amputación por isquemia crítica del miembro. Aunque los pacientes con PVD asintomática padecen disminuciones significativas en la movilidad, masa muscular, densidad ósea y calidad de vida, actualmente no están disponibles terapias médicas eficaces.
La presente descripción proporciona compuestos que, cuando se administran in vivo, inhiben la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa, conduciendo de este modo a una expresión aumentada de genes regulados por HIF, entre otros, factores angiogénicos, eritropoyetina y enzimas glucolíticas, dando como resultado por lo tanto una mejora en el flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y la utilización de energía en tejidos isquémicos.
Aunque muchas patologías están impulsadas por una angiogénesis regulada inapropiadamente o no regulada persistente, algunas patologías podrían tratarse mediante una angiogénesis aumentada. El crecimiento y la reparación tisular son acontecimientos biológicos en los que se produce proliferación celular y angiogénesis. Por lo tanto, un aspecto importante de la reparación de heridas es la revascularización del tejido dañado por angiogénesis.
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Heridas
Las heridas no cicatrizantes crónicas son una causa principal de morbilidad prolongada en la población humana de edad avanzada. Este es especialmente el caso en pacientes diabéticos o encamados que desarrollan úlceras cutáneas no cicatrizantes graves. En muchos de estos casos, el retraso en la cicatrización es el resultado de un suministro sanguíneo inadecuado como resultado de una presión continua o del bloqueo vascular. Una circulación capilar escasa debido a la aterosclerosis de arterias de pequeño tamaño o a la estasis venosa contribuye a la ausencia de reparación del tejido dañado. Dichos tejidos se infectan con frecuencia con microorganismos que proliferan al no estar expuestos a los sistemas de defensa innatos del cuerpo, que requieren un tejido bien vascularizado para eliminar eficazmente organismos patógenos. Como resultado, la mayoría de las intervenciones terapéuticas se centran en restaurar el flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos, permitiendo de este modo que los nutrientes y factores inmunológicos accedan al sitio de la herida.
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Lesiones Ateroscleróticas
Las lesiones ateroscleróticas en grandes vasos pueden causar una isquemia tisular que podría mejorarse por modulación del crecimiento de vasos sanguíneos hacia el tejido afectado. Por ejemplo, las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden causar un angina y un infarto de miocardio, que podrían prevenirse si se pudiera restaurar el flujo sanguíneo estimulando el crecimiento de arterias colaterales. De forma similar, las lesiones ateroscleróticas en las grandes arterias que suministran a las piernas pueden causar una isquemia en el músculo esquelético que limite la movilidad y, en algunos casos, requiera la amputación, que también puede prevenirse mejorando el flujo sanguíneo con terapia angiogénica.
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Diabetes/Hipertensión
Enfermedades tales como la diabetes y la hipertensión se caracterizan por una disminución en el número y la densidad de vasos sanguíneos de pequeño tamaño, tales como arteriolas y capilares. Estos vasos sanguíneos de pequeño tamaño son importantes para el suministro de oxígeno y nutrientes. Una disminución en el número y la densidad de estos vasos contribuye a las consecuencias adversas de la hipertensión y la diabetes incluyendo claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada e insuficiencia renal. Estos trastornos comunes y muchos otros achaques menos comunes, tales como la enfermedad de Burger, podrían mejorarse por aumento del número y la densidad de vasos sanguíneos de pequeño tamaño usando terapia angiogénica.
La presente descripción se refiere además a formas de los presentes compuestos que, en condiciones fisiológicas normales de mamíferos superiores o seres humanos, liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una repetición de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El experto en formulación, para los fines de compatibilidad con el modo de administración, excipientes y similares, puede seleccionar una forma de sal de los presentes análogos sobre otra puesto que los propios compuestos son las especies activas que mitigan los procesos patológicos descritos en la presente memoria.
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Formulaciones
La presente descripción también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los inhibidores de la proteína humana HIF-1\alpha prolil hidroxilasa de acuerdo con la presente descripción. En general, las composiciones de la presente descripción comprenden:
a)
una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción, que son eficaces para tratar la PVD, la CAD, la insuficiencia cardiaca, la isquemia y la anemia; y
b)
uno o más excipientes.
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Para los fines de la presente descripción, el término "excipiente" y "vehículo" se usan indistintamente por toda la descripción de la presente descripción y dichos términos se definen en la presente memoria como "ingredientes que se usan en la práctica de la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz". El experto en formulación entenderá qué excipientes se usan principalmente para servir a la administración de un producto farmacéutico seguro, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehículo global para la administración sino también como medio para conseguir una absorción eficaz por el destinatario del ingrediente activo. Un excipiente puede cumplir un papel tan simple y tan directo como el de ser una carga inerte, o un excipiente, como se usa en la presente memoria, puede ser parte de un sistema de estabilización del pH o recubrimiento para asegurar la administración de los ingredientes con seguridad al estómago. El experto en formulación también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente descripción tienen una potencia celular y propiedades farmacocinéticas mejoradas, así como una biodisponibilidad oral mejorada.
Los ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo con la presente descripción incluyen:
a)
de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción; y
b)
uno o más excipientes.
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Otro ejemplo de acuerdo con la presente descripción se refiere a las composiciones siguientes:
a)
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más inhibidores de la proteína prolil HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción; y
b)
uno o más excipientes.
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Un ejemplo adicional de acuerdo con la presente descripción se refiere a las composiciones siguientes:
a)
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción; y
b)
uno o más excipientes.
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La expresión "cantidad eficaz", como se usa en la presente memoria, se refiere a "una cantidad de uno o más inhibidores de HIF-1\alpha prolil hidroxilasa, eficaz a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios para conseguir el resultado terapéutico o deseado". Una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores conocidos en la técnica, tales como la patología, edad, sexo y peso del ser humano o animal que se esté tratando. Aunque pueden describirse regímenes de dosificación particulares en ejemplos de la presente memoria, un experto en la materia comprenderá que el régimen de dosificación puede alterarse para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse diariamente varias dosis divididas o la dosis puede reducirse proporcionalmente según esté indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente descripción pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario para conseguir una cantidad terapéutica.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar la anemia.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar la angiogénesis.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar la vasculopatía periférica.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar heridas.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar lesiones ateroscleróticas.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar la diabetes.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar la hipertensión.
\newpage
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad afectada por el nivel de VEGF, GAPDH y eritropoyetina.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sanguíneos o sólidos y síndrome de la inmunodeficiencia adquirida.
La presente descripción se refiere además al uso de uno o más de los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado de retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia falciforme, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva de la carótida, uveítis/vitritis crónica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de prematuridad, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan retinitis o coroiditis, supuesta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fóveas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento de retina crónico, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, complicaciones de traumatismos y post-láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreorretinopatía proliferativa.
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Método de uso
Aumentando la transcripción de estos genes diana de HIF-1, los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa de la presente descripción proporcionan un método para aumentar la vascularización del tejido en un sujeto. Como se usa en la presente memoria, la "vascularización de tejido" se refiere a una respuesta proangiogénica por la que se desarrollan vasos sanguíneos u otros vasos o conductos en o alrededor del tejido afectado. El tejido afectado no tiene que ser de por sí hipóxico o isquémico, sino que los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa ayudan a mantener o estimular adicionalmente la respuesta proangiogénica del cuerpo a la hipoxia. Un ejemplo no limitante de la "vascularización" incluye la proliferación de capilares en una herida que no cicatriza o a lo largo del borde de un tejido isquémico. Por lo tanto, estos compuestos aumentan la capacidad del cuerpo para revascularizar tejidos dañados o aumentar los vasos sanguíneos (por ejemplo, para prevenir el daño por hipoxia). Los ejemplos no limitantes de "tejido" incluyen: tejido cardiaco, tal como ventrículos cardiacos y miocardio; músculo esquelético; tejido neurológico, tal como del cerebelo; órganos internos, tales como el estómago, intestino, páncreas, hígado, bazo y pulmón; y apéndices distales tales como dedos de las manos y de los pies.
La producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que se conoce por su capacidad para inducir filtraciones vasculares, se estimula por una acumulación de la concentración celular de HIF-1\alpha. Se ha demostrado que la tensión de oxígeno es un regulador clave de la expresión del gen de VEGF, tanto in vitro como in vivo. Durante la inducción de VEGF se demuestra que el VEGF induce la formación de neovasos funcionales en la córnea de ratón y aumenta el flujo sanguíneo en un modelo de perro de artereopatía coronaria. Los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa de la presente descripción proporcionan un aumento en la expresión de múltiples genes inducibles por hipoxia incluyendo VECF, GAPDH y eritropoyetina (EPO). Además, los inhibidores de la HIF-1\alpha prolil hidroxilasa de la presente descripción proporcionan un aumento de la acumulación de HIF1-\alpha en el citoplasma y el núcleo. Ratones transgénicos que expresan un HIF-1\alpha constitutivamente activo en la piel tienen una vascularización dérmica aumentada y presentaban un aumento de 13 veces en los niveles de VEGF.
La presente descripción también se refiere al uso en un método para controlar la proteína HIF-\alpha prolil hidroxilasa humana. Los compuestos son útiles en un método que comprende la etapa de administrar a un ser humano o mamífero superior una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción.
La presente descripción también se refiere al uso de los inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de arritmias auriculares y trastornos relacionados.
La presente descripción también se refiere a la inhibición de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia HIF-1\alpha en el remodelado y la función miocárdica, proporcionando de este modo un medio para inducir la angiogénesis en un paciente que experimente una isquemia.
La presente descripción se refiere al uso en un método para tratar la anemia, que comprende administrar a un ser humano o mamífero que necesite tratamiento una cantidad eficaz de una o más inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción.
La presente descripción se refiere al uso en un método para regular la anemia, que comprende administrar a un ser humano o mamífero que necesite tratamiento una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción.
La presente descripción se refiere al uso en un método para prevenir la anemia, que comprende administrar a un ser humano o mamífero que necesite tratamiento una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de la proteína HIF-1\alpha prolil hidroxilasa humana de acuerdo con la presente descripción.
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Procedimientos Ensayo de actividad de EGLN-1
La actividad de la enzima EGLN-1 (o EGLN-3) se determina usando espectrometría de masas (EM de ionización por desorción con láser asistida por matriz, tiempo de vuelo, MALDI-TOF MS -para detalles del ensayo véase la referencia (Greis et al., 2006). Se prepara EGLN-1-179/426 humana recombinante como se ha descrito anteriormente y en los datos complementarios. Se prepara EC3LN-3 humana recombinante de longitud completa de una forma similar, sin embargo es necesario usar la fusión His-MBP=TVMV-EGLN-3 para el ensayo debido a la inestabilidad de la proteína escindida. Para ambas enzimas, el péptido HIF-1\alpha correspondiente a los restos 556-574 (DLDLEALAPYIPADDDFQL) se usa como sustrato. La reacción se realiza en un volumen total de 50 \mul que contiene TrisCl (5 mM, pH 7,5), ascorbato (120 \muM), 2-oxoglutarato (3,2 \muM), HIF-1\alpha (8,6 \muM) y albúmina sérica bovina (0,01%). La enzima, cantidad predeterminada para hidroxilar el 20% del sustrato en 20 minutos, se añade para iniciar la reacción. Cuando se usan inhibidores, los compuestos se preparan en dimetil sulfóxido a una concentración de ensayo final de 10 veces. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe transfiriendo 10 \mul de la mezcla de reacción a 50 \mul de una solución de matriz de espectrometría de masas (ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico 5 mg/ml en acetonitrilo al 50%/TFA al 0,1%, NH_{4}PO_{4} 5 mM). Se salpican dos microlitros de la mezcla sobre una placa diana de MALDI-TOF MS para su análisis con un Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS equipado con un láser de Nd:YAG (355 nm, anchura de pulso de 3 ns, velocidad de repetición 200 Hz). El producto peptídico hidroxilado se identifica a partir del sustrato por aumento de 16 Da. Los datos definidos como porcentaje de conversión de sustrato en producto se analizan en GraphPad Prism 4 para calcular los valores
de la CI_{50}.
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Ensayo de ELISA de VEGF
Se siembran células HEK293 en placas recubiertas con polilisina de 96 pocillos a 20.000 células por pocillo en DMEM (FBS al 10%, NEAA al 1%, glutamina al 0,1%). Después de la incubación durante una noche, las células se lavan con 100 \mul de Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) para eliminar el suero. El compuesto en DMSO se diluye en serie (comenzando con 100 \muM) en Opti-MEM y se añade a las células. Los medios acondicionados se analizan para VEGF con un kit de inmunoensayo de VEGF humano Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN). Las mediciones de la densidad óptica a 450 nm se registran usando el Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los datos definidos como % de estimulación de DFO se usan para calcular los valores de la CE_{50} con el programa informático GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).
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Estudio de miembro posterior isquémico de ratón
Todo el trabajo con animales se realiza de acuerdo con la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy of Sciences; Copyright© 1996) y las directrices de Institutional Animal Care and Use Committee en Procter and Gamble Pharmaceuticals. Se estudian ratones C57B1/6 macho de 9-10 semanas de edad de Charles River Laboratory (Portage, MI). A los ratones se les administra por vía oral vehículo (tampón carbonato acuoso, 50 mM; pH 9,0) o compuesto 1 en vehículo a 50 mg/kg o 100 mg/kg. A los animales se les administran dosis tres veces: el día 1 a las 8 am y 5 pm, el día 2 a las 8 am. Una hora después de la primera dosis, se realiza una ligación arterial unilateral bajo anestesia usando isoflurano. La arteria femoral se liga proximal al origen de la arteria poplítea. El miembro contralateral se somete a un procedimiento quirúrgico simulado. Se realiza la ligación de una forma alterna entre miembros posteriores izquierdo y derecho. Dos horas después de la administración de dosis a las 8 am del día 2, se obtuvo sangre por punción ventricular mientras los ratones estaban anestesiados con isoflurano. Se obtienen muestras de suero para el análisis de EPO usando tubos de separación de suero de gel activador de la coagulación. Se recoge corazón, hígado y los músculos gastrocnemios, se congelan rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenan a -80ºC hasta el uso.
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Ensayo de EPO en suero de ratón
La EPO en suero de ratón se detecta usando el kit de ELISA de eritropoyetina de ratón Quantikine de R&D Systems de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
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Análisis de Transferencia de Western de HIF tisular de ratón
Los tejidos de ratones almacenados a -80ºC se trituran hasta polvo con un mortero y una mano de mortero enfriada en nitrógeno líquido. Se preparan extractos nucleares usando un kit NE-PER (Pierce Biotechnology). Para la inmunoprecipitación, se añade extracto nuclear a anticuerpo monoclonal contra HIF-1\alpha (Novus, Littleton, CO) a una proporción de tejido respecto a anticuerpo de 200:1. La suspensión se incuba en un tubo de microcentrífuga cónico durante 4 horas a 4ºC. Después, se añaden al tubo perlas de agarosa acopladas a proteína A/G (40 \mul de una suspensión al 50%). Después de balanceo durante una noche a 4ºC, las perlas se lavan 3 veces con solución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo. Después, las perlas se preparan para SDS-PAGE con 40 \mul de tampón de muestras de Laemmli. Las proteínas separadas en SDS-PAGE se transfieren sobre láminas de nitrocelulosa con un sistema XCell-II Blot Module (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las transferencias se bloquean con BSA al 5% antes de la incubación con un anticuerpo de conejo contra HIF-1\alpha a una dilución 1:100 (Novus). Después se lavan las transferencias con tampón de solución salina tamponada con Tris/Tween-20 y se incuban con anticuerpo secundario de cabra anti-conejo conjugado con peroxidasa de rábano picante (Pierce, Rockford, IL). Las transferencias se revelan con el reactivo ECL (Amersham, Piscataway, NJ). Se capturan imágenes de las transferencias con un explorador Epson Expression
1600.
La tabla XIII a continuación proporciona ejemplos no limitantes de la respuesta in vivo para compuestos de acuerdo con la presente descripción.
A continuación, la Tabla XIII proporciona ejemplos no limitantes de la respuesta in vivo para los compuestos de acuerdo con la presente divulgación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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128
129
130
131
No debe entenderse que las dimensiones y valores desvelados en la presente memoria se limitan estrictamente a los valores numéricos exactos enumerados. En su lugar, a menos que se indique otra cosa, cada una de dichas dimensiones pretende indicar tanto el valor enumerado como un intervalo funcionalmente equivalente que rodea a dicho valor. Por ejemplo, una dimensión descrita como "40 mm" pretende hacer referencia a "aproximadamente 40 mm".
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
Literatura diferente de patentes citadas en la descripción
\bulletSemenza, G.L. Regulation of erythropoietin production: New insights into molecular mechanisms of oxygen homeostasis. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1994, vol. 8, 863-884 [0184]
\bulletSemenza, G. L. et al. Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor 1. J. Biol. Chem., 1994, vol. 269, 23757-63 [0184]
\bulletKrantz, S. B. Erythropoietin. Blood, 1991, vol. 77, 419-434 [0184]
\bulletNguyen, L.L. et al. Int. Rev. Cytol., 2001, vol. 204, 1-48 [0186]
\bulletBussolino, F. Trends Biochem. Sci, 1997, vol. 22, 251-256 [0186]
\bullet Tumor Angiogenesis. Folkman et al. The Molecular Basis of Cancer. W. B. Saunders, 1995, 206-32 [0189]
\bulletWeidner. New Eng. J. Med., 1991, vol. 324 (1), 1-8 [0189]
\bulletO'Reilly et al. Cell, 1994, vol. 79, 315-28 [0189]
\bulletO'Reilly et al. Cell. 1997, vol. 88, 277-85 [0189]
\bulletTeischer et al. Int. J. Cancer, 1994, vol. 57, 920-25 [0189]

Claims (19)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
132
en la que R es una unidad elegida entre:
i)
fenilo sustituido o sin sustituir; y
ii)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
y R^{1} es hidrógeno; o
en la que R es hidrógeno y
R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir;
eligiéndose dichas sustituciones entre:
i)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
ii)
alcoxi C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iii)
haloalquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
iv)
halógeno;
v)
-CN;
vi)
-NHC(O)R^{4}
vii)
-C(O)NR^{5a}R^{5b};
viii)
heteroarilo; o
ix)
dos sustituciones pueden tomarse juntas para formar un anillo condensado que tiene de 5 a 7 átomos;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
cada uno de R^{5a} y R^{5b} es independientemente:
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; o
iii)
R^{5a} y R^{5b} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 átomos;
R^{2} se elige entre:
i)
-OR^{6}; o
ii)
-NR^{7a}R^{7b};
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico;
cada uno de R^{7a} y R^{7b} es independientemente:
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico; o
iii)
R^{7a} y R^{7b} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo;
R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo;
L es una unidad de unión que tiene la fórmula:
-[C(R^{8a}R^{8b})]_{n}-
cada uno de R^{8a} y R^{8b} es independientemente hidrógeno, metilo o etilo;
el índice n es de 1 a 3;
R^{9} es hidrógeno o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es fenilo sustituido o sin sustituir.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R se elige entre
a)
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-iso-propoxifenilo, 3-iso-propoxifenilo, 4-iso-propoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo;
b)
una unidad que tiene la fórmula:
133
en la que R^{10} es:
i)
-C(O)NR^{5a}R^{5b}; donde cada uno de R^{5a} y R^{5b} es hidrógeno o R^{5a} y R^{5b} se toman juntos para formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos,
ii)
-NHC(O)R^{4}; R^{4} es una unidad elegida entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo
iii)
una unidad elegida entre 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo.
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{2} es -OR^{6}; R^{6} es hidrógeno o metilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{2} es -NR^{7a}R^{7b}; cada uno de R^{7a} y R^{7b} es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
6. El compuesto de acuerdo la reivindicación 2, en el que R^{3} es hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L tiene una fórmula elegida entre:
i)
-CH_{2}-;
ii)
-CH_{2}CH_{2}-; o
iii)
-C(CH_{3})_{2}-.
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
134
en la que R es fenilo sustituido o sin sustituir;
dichas sustituciones se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
135
en la que R es fenilo sustituido o sin sustituir;
dichas sustituciones se definen como en la reivindicación 1.
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10. Un compuesto elegido entre:
Éster metílico del ácido {[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[5-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[5-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[5-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;
Éster metílico del ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[5-(4-etil-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[5-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[5-(3-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido {[5-(3-carbamoil-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
Éster metílico del ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;
Éster metílico del ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenil]-3-hidroxi-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;
Éster metílico del ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;
Éster metílico del ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético;
Éster metílico del ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)-amino]-acético;
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;
Éster metílico del ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;
Ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido {[5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido {[5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido {[5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)piridin-2-carbonil)amino]-acético;
Ácido {[5-(4-etilfenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropilfenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometilfenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido {[5-(4-cianofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido {[5-(3-cianofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido ([5-(5-cloro-2-metilfenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino)-acético;
Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropoxifenil)piridin-2-carbonil]amino}-acético;
Ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonilamino)fenil]-3-hidroxi-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;
Ácido ((3-hidroxi-5-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-piridin-2-carbonil)amino)-acético;
Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-acético;
Ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)-amino]-acético;
Ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético;
Ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;
Ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;
Ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-acético;
Ácido {[5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-acético;
5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxo-1,1-dimetiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;
5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;
5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxo-1-metiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;
5-(4-Metilfenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;
5-(3-Clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;
Éster metílico del ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico;
Ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico;
Éster etílico del ácido 3-[(3-hidroxi-5-(3-clorofenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico;
Ácido 3-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propiónico;
Ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico;
5-(Clorofenil)-N-(3-amino-3-oxo-1,1-dimetilpropil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida;
5-(3-Clorofenil)-N-(2-dimetilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il amida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que los compuestos son sales que comprenden aniones elegidos entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato y citrato o cationes elegidos entre sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y bismuto.
12. Composición que comprende:
A)
uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y
B)
uno o más excipientes o vehículos.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno elegido entre retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia falciforme, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva de la carótida, uveítis/vitritis crónica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de prematuridad, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan una retinitis o coroiditis, supuesta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fóreas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento de retina crónico, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, complicaciones de traumatismos post-láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreoretinopatía proliferativa, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sanguíneos o sólidos, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, isquemia del músculo esquelético y miocárdica, ictus, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, enfermedad de las arterias coronarias.
14. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para regular la angiogénesis.
15. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para vascularizar el tejido isquémico.
16. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para promover el crecimiento de reemplazos de injertos de piel.
17. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para promover la reparación tisular en el contexto de procedimientos de reparación tisular guiada (GTR).
18. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso para tratar la anemia.
19. El compuesto de la reivindicación 1, para sus uso para promover la curación de heridas.
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