PT2044005E - Inibidores da prolil hidroxilase e métodos de utilização - Google Patents

Inibidores da prolil hidroxilase e métodos de utilização Download PDF

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pyridine
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Namal Chithranga Warshakoon
Richard Masaru Kawamoto
Shengde Wu
Angelique Sun Boyer
Kenneth Donald Greis
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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA PROLIL HIDROXILASE E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO"
CAMPO DA DIVULGAÇÃO A presente divulgação refere-se, em certos aspectos, a compostos inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições compreendendo compostos inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια, e a sua utilização no tratamento e controlo, inter alia, de Doença Vascular Periférica (PVD), Doença Arterial Coronária (CAD), insuficiência cardíaca, isquemia e anemia.
ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO A HIF-Ια, em condições de saúde normais, em que as células possuem um fornecimento de oxigénio suficiente é rapidamente convertida numa forma degradada por uma das enzimas prolil hidroxilase, inter alia, EGLIN. Quando as células são submetidas a hipoxia, esta transformação enzimática é lenta ou inteiramente parada e a HIF-Ια começa a acumular-se na célula. Quando esta acumulação de HIF-Ια ocorre, esta proteína combina-se com outro factor, a HIF-Ιβ que, em conjunto, formam um factor de transcrição activo e complexo. Este factor de transcrição activa, então, diversos mecanismos biológicos que estão presentes como uma resposta e um meio de aliviar o estado 1 corporal de hipoxia. Estas respostas incluem, inter alia, respostas angiogénicas, eritropoiéticas (EPO), do metabolismo da glucose e de alterações da matriz.
Nos doentes em que existe uma necessidade de estimular uma ou mais destas respostas, por exemplo, em doentes em necessidade de um aumento de oxigénio nos tecidos devido a uma doença vascular periférica (PVD), a inibição da enzima EGLIN estimulará a resposta angiogénica do próprio corpo sem as consequências de uma deficiência de oxigénio. Adicionalmente, em doenças de isquemia, inter alia, CAD e anemia, espera-se que a estimulação da adaptação angiogénica, eritropoiética e metabólica proporcione benefícios terapêuticos.
Portanto, continua a sentir-se uma grande necessidade de compostos que inibam as enzimas prolil hidroxilase e, assim, regulem a concentração de HIF-Ια nas células de modo a induzir respostas angiogénicas ou eritropoiéticas e, portanto, tratem doenças relacionadas com hipoxia ou anemia.
SUMARIO DA DIVULGAÇÃO
Os compostos heteroarilo amida substituídos da presente divulgação são uma nova classe de compostos que podem inibir a prolil hidroxilase HIF-Ια, resultando, assim, numa melhoria do fluxo sanguíneo, distribuição de oxigénio e utilização de energia em tecidos isquémicos ou na regulação a montante da produção de eritropoietina para tratar anemia. São aqui divulgados compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou suas composições farmacêuticas compreendendo: 2 a) uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente divulgação; e b) um excipiente. A presente divulgação também se refere à sua utilização em métodos para controlar, inter alia, Doença Vascular Periférica (PVD), Doença Arterial Coronária (CAD), insuficiência cardiaca, isquemia e/ou anemia. A presente divulgação também se refere à sua utilização em métodos para regular o fluxo sanguíneo, distribuição de oxigénio e/ou utilização de energia em tecidos isquémicos, em que os métodos podem compreender a administração a um humano de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis aqui divulgados.
Estes e outros objectos, características e vantagens serão evidentes para os especialistas na técnica da leitura da seguinte descrição detalhada e das reivindicações em anexo. Todos os documentos aqui citados são relevantes em parte, aqui incorporados por referência; a citação de qualquer documento não deve ser entendida como uma admissão de que seja da técnica anterior com respeito à presente divulgação.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1. Análise por "imunotransferência" de extractos nucleares demonstrando a estabilização de HIF-Ια em fígado de ratinho pelo ácido { [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}-acético. 3
Figura 2. Um exemplo de como o nível de eritropoietina é elevado versus o veículo no soro de ratinho após dosagem oral de ácido { [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}-acético.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO
Nesta descrição e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a um número termos, que devem ser definidos para apresentar os seguintes significados:
Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se um material que não é biologicamente ou de qualquer outro modo indesejável, í. e., o material pode ser administrado a um indivíduo, em conjunto com o composto activo relevante, sem causar quaisquer efeitos biológicos inaceitáveis ou interagir de um modo negativo com qualquer um dos outros componentes da composição farmacêutica na qual estão contidos.
Em toda a descrição e reivindicações desta divulgação, a palavra "compreender" e outras formas da palavra, tais como "compreendendo" e "compreende" entende-se como incluindo mas não limitado e não deve ser entendida como excluindo, por exemplo, outros aditivos, componentes, inteiros ou etapas.
Como utilizado na descrição e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "uma", "um", "a" e "o" incluem os respectivos plurais excepto quando o contexto claramente indica o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "uma composição" inclui misturas de duas ou mais dessas composições. 4 "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre.
Intervalos podem ser aqui expressos como desde "cerca de" um determinado valor, e/ou até "cerca de" outro determinado valor. Quando um tal intervalo é expresso, outro aspecto inclui desde um determinado valor e/ou ao outro determinado valor. De um modo semelhante, quando os valores são expressos como aproximações, pela utilização do "cerca de" antecedente, deve ser entendido que um determinado valor forma outro aspecto. É ainda entendido que os limites de cada um dos intervalos são significativos em relação ao outro limite e independentemente do outro limite. Também é entendido que existe um número de valores que são aqui divulgados e que cada valor também é aqui divulgado como "cerca de" esse determinado valor em adição ao valor em si. Por exemplo, se o valor "10" é divulgado, então "cerca de 10" também é divulgado. Também é entendido que quando um valor é divulgado, então "inferior ou igual a" o valor, "superior ou igual a" o valor e possíveis intervalos entre os valores também são divulgados, como apropriadamente entendido pelo especialista na técnica. Por exemplo, se o valor "10" é divulgado, então "menor ou igual a 10" assim como "superior ou igual a 10" também são divulgados. Também é entendido que todos os dados do pedido são proporcionados num número de formatos diferentes e que estes dados representam limites superiores e inferiores e intervalos para qualquer combinação destes pontos dos dados. Por exemplo, se um determinado ponto dos dados "10" e um determinado ponto dos dados "15" são divulgados, é entendido que superior a, superior ou igual a, inferior a, inferior ou igual a e igual a 10 e 15 são considerados divulgados assim como entre 10 e 15. 5
Também é entendido que cada unidade entre cada duas determinadas unidades também é divulgada. Por exemplo, se 10 e 15 são divulgados, então 11, 12, 13 e 14 também são divulgados. O termo "unidade orgânica" como 'aqui descrito refere-se a grupos ou fracções que compreendem um ou mais átomos de carbono e que formam uma porção de um dos compostos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, muitas das unidades substituintes referidas noutros locais são unidades orgânicas. De modo a funcionarem efectivamente no contexto da sua presença nos compostos e/ou sais aqui divulgados, as unidades orgânicas devem muitas vezes apresentar intervalos variáveis de tamanho e/ou peso molecular reduzido, de modo a proporcionar a ligação às enzimas alvo e caracteristicas de solubilidade e bioabsorção desejadas. Por exemplo, a unidade orgânica pode ter, por exemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono ou 1-4 átomos de carbono. As unidades orgânicas possuem, muitas vezes, ligações de hidrogénio a, pelo menos, alguns átomos de carbono das unidades orgânicas e podem, opcionalmente, conter os heteroátomos comuns encontrados nos compostos orgânicos substituídos, tais como oxigénio, azoto, enxofre e semelhantes, ou átomos inorgânicos, tais como halogéneos, fósforo e semelhantes. Um exemplo de um radical orgânico que não compreende átomos inorgânicos é o radical 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilo. Em algumas formas de realização, um radical orgânico pode conter 1-10 heteroátomos inorgânicos ligados a eles ou a elas, incluindo halogéneos, oxigénio, enxofre, azoto, fósforo e semelhantes. Exemplos de radicais orgânicos incluem, mas não estão limitados a um radical alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, amina mono-substituída, amina di-substituída, oxiacilo, ciano, carboxilo, carboalcoxilo, 6 alquilcarboxamida, alquilcarboxamido substituídoa, dialquilcarboxamido, dialquilcarboxamido substituído, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tioaloalquilo, alcoxilo, alcoxilo substituído, haloalquilo, haloalcoxilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heterocíclico ou heterocíclico substituído, em que os termos são aqui definidos noutro local. Alguns exemplos não limitativos de radicais orgânicos incluem heteroátomos, incluindo radicais alcoxilo, radicais trifluorometoxilo, radicais acetoxilo, radicais dimetilamino e semelhantes.
As unidades alquilo lineares, ramificadas ou cíclicas, substituídas e não substituídas incluem os seguintes exemplos não limitativos: metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), isso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), íso-butilo (C4), terc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclo-hexilo (C6) e semelhantes; enquanto que os exemplos não limitativos de alquilos lineares, ramificados ou cíclicos substituídos incluem hidroximetilo (C4), clorometilo (Ci), trifluorometilo (Cx), aminometilo (Ci), 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2), 2,2,2-trifluoroetilo (C2), 3-carboxipropilo (C3), 2,3-di-hidroxiciclobutilo (C4) e semelhantes.
Alcenilo linear, ramificado ou ciclico, substituído ou não substituído inclui etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (também 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (também 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4) e semelhantes; exemplos não limitativos de alcenilos lineares ou ramificados substituídos incluem 2-cloroetenilo (também 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-l-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) e semelhantes. 7
Alcinilo linear ou ramificado substituído e não substituído inclui etinilo (C2), prop-2-inilo (C3) (também propargilo) (C3), propin-l-ilo (C3) e 2-metil-hex-4-in-l-ilo (C7); exemplos não limitativos de alcinilos lineares ou ramificados substituídos incluem 5-hidroxi-5-metil-hex-3-inilo (C7) , 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etil-hept-3-inilo (C9) e semelhantes. "Alcoxilo" substituído e não substituído aqui utilizado e apresentam uma unidade que possui a fórmula geral -OR100, em que R100 é uma unidade alquilo, alcenilo ou alcinilo como definido anteriormente, por exemplo, metoxilo, metoximetilo. "Haloalquilo" substituído e não substituído são aqui utilizados e apresentam uma unidade alquilo possuindo um átomo de hidrogénio substituído por um ou mais átomos de halogéneo, por exemplo, trifluorometilo, 1,2-dicloroetilo e 3,3,3-trifluoropropilo. 0 termo "arilo" como aqui utilizado apresenta unidades orgânicas cíclicas que compreendem, pelo menos, um anel benzeno possuindo um anel de seis membros aromático e conjugado, exemplos não limitativos dos quais incluem fenilo (C6), naftilen- 1- ilo (Cio), naftilen-2-ilo (Cio). Os anéis arilo podem ter um ou mais átomos de hidrogénio substituídos por outro radical orgânico ou inorgânico. Exemplos não limitativos de anéis arilo substituídos incluem: 4-fluorofenilo (Ce), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (Ce), 2-amino-4-fluorofenilo (Ce), 2- (N, N-dietilamino)fenilo (Ce), 2-cianofenilo (Ce), 2,6-di-terc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (Ce), 8-hidroxinaftilen-2-ilo 8 (Cio), 4,5-dimetoxinaftilen-l-ilo (C1Q) e 6-cianonaftilen-l-ilo (Cio) · O termo "heteroarilo" apresenta uma unidade orgânica compreendendo um anel de cinco ou seis membros conjugado e aromático, em que, pelo menos, um dos átomos do anel é um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio ou enxofre. Os anéis heteroarilo podem compreender um anel simples, por exemplo, um anel com 5 ou 6 átomos, em que, pelo menos, um átomo do anel é um heteroátomo não limitado a azoto, oxigénio ou enxofre, tal como um anel piridina, um anel furano ou um anel tiofurano. Um "heteroarilo" também pode ser um sistema de anéis heteroaromáticos e multiciclicos, fundidos, em que, pelo menos, um dos anéis é um anel aromático e, pelo menos, um átomo do anel aromático é um heteroátomo incluindo azoto, oxigénio ou enxofre.
Os seguintes são exemplos não limitativos de anéis heteroarilo de acordo com a presente divulgação:
0 termo "heterociclico" significa um sistema de anéis possuindo de 3 a 10 átomos, em que, pelo menos, um dos átomos do anel é um heteroátomo não limitado a azoto, oxigénio ou enxofre. Os anéis podem ser anéis simples, anéis fundidos ou anéis biciclicos. Exemplos não limitativos de anéis heterocíclicos incluem: 9
Todos os anéis heteroarilo heterocíclicos supramencionados podem ser, opcionalmente, substituídos com um ou mais dos substitutos para o hidrogénio como descrito em seguida.
Através da descrição da presente divulgação os termos que apresentam a ortografia "tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo" são utilizados para descrever unidades heteroarilo possuindo as seguintes fórmulas:
em que, na nomeação dos compostos da presente divulgação, a nomenclatura química para estas fracções são normalmente redigidas como "tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo", respectivamente. Aqui, os termos "tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo" são utilizados quando descrevendo estes anéis como unidades ou fracções que completam os compostos da presente divulgação apenas para tornar não ambíguo para o especialista a qual dos anéis é feita referência.
Os seguintes são exemplos não limitativos de unidades que podem substituir átomos de hidrogénio num hidrocarbonilo ou outra unidade: i) alquilo, alcenilo ou alcinilo, linear, ramificado ou cíclico; por exemplo, metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 10 ϋ) iii) iv) V) vi) vii) viii) ix)
X propilen-2-ilo (C3), propargilo (C3), n-butilo (C4), iso-butilo (C4), sec-butilo (C4) , terc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), n-pentilo (C5), ciclopentilo (C5), n-hexilo (C6) e ciclo-hexilo (C6); arilo substituído ou não substituído; por exemplo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metilfenilo, 2-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-trifluorometilfenilo e bifenil-4-ilo; heterocíclico substituído ou não substituído; cujos exemplos são aqui apresentados abaixo; heteroarilo substituído ou não substituído; cujos exemplos são aqui apresentados abaixo; - (CR12aR12b) qOR11; por exemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 e -CH20CH2CH2CH3; - (CR12aR12b) qC (0) R11; por exemplo, -C0CH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -ch2coch2ch3, -COCH2CH2CH3 e -CH2COCH2CH2CH3; - (CR12aR12b) qC (0) OR11; por exemplo, -C02CH3, -ch2co2ch3, -co2ch2ch3, -ch2co2ch2ch3, -co2ch2ch2ch3 e -CH2C02CH2CH2CH3; - (CR12aR12b) qC (0) N (R11) 2; por exemplo, -C0NH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 e -CH2CON(CH3)2; - (CR12aR12b) q0C (O)N(R11) 2; por exemplo, -0C(0)NH2, -CH20C(0)NH2, -0C(0)NHCH3, -CH20C(0)NHCH3, -0C(0)N(CH3)2 e -CH20C (0) N (CH3) 2 ; - (CR12aR12b) qN (R11) 2; por exemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 xi) e -CH2NH(CH2CH3) ;
Halogéneo: -F, -Cl, -Br e -I; 11 xii) -CHmXn; em que X é halogéneo, m é de 0 a 2, m+n=3; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CC13 ou -CBr3; xiii) - (CR12aR12b) qCN; por exemplo, -CN, -CH2CN e -CH2CH2CN; xiv) - (CR12aR12b) qN02; por exemplo, -N02, -CH2N02 e -CH2CH2N02; XV) -(CR12aR12b)qS02Rn; por exemplo, -S02H, -CH2S02H, -SO2CH3, -ch2so2ch3, -so2c6h5 e -CH2S02C6H5; e xvi) -(CR12aR12b)qS03Rn; por exemplo, -S03H, -CH2S03H, -S03CH3, -CH2S03CH3, -S03C6H5 e -CH2S03C6H5; xvii) grupos hidroxilo ou grupos tiol, xviii) grupos amino, amina mono-substituído, amino di-substituído, em que cada R1 2 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-C4 linear, ramificado ou ciclico substituído ou não substituído; ou duas unidades R2 podem ser tomadas em conjunto para formar um anel compreendendo 3-7 átomos; R12a e R12b são cada, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1-C4 linear ou ramificado; o índice q é de 0 a 4.
Os compostos e composições aqui mencionados podem possuir um número de utilidades e ir de encontro a diversas necessidades médicas não atendidas, inter alia; 12 1
Proporcionar composições eficazes como inibidores da proteína humana prolil hidroxilase, estimulando assim uma resposta angiogénica no tecido humano, 2 proporcionando, desse modo, um método para aumentar o fluxo de sangue, a libertação de oxigénio e a utilização de energia em tecidos isquémicos; 2) Proporcionar composições eficazes como inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια, e aumentando, desse modo, a concentração de HIF-la conduzindo a uma maior activação e sustentação das diversas vias biológicas que são a resposta normal à hipoxia celular; 3) Proporcionar composições eficazes na estimulação de uma resposta eritropoiética (EPO) na célula: melhorando, desse modo, a manutenção dos glóbulos vermelhos ao controlar a proliferação e diferenciação das células eritróides progenitoras em glóbulos vermelhos; 4) Proporcionar composições eficazes na estimulação de uma resposta e terapia angiogénica aumentando o número e densidade dos vasos sanguíneos aliviando, desse modo, as consequências adversas da hipertensão e diabetes, inter alia, claudicação, úlceras isquémicas, hipertensão acelerada e insuficiência renal; 5) Proporcionar composições que activam o gene da transcrição do Factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) em células hipóxicas aumentando, assim, o estímulo de importantes respostas biológicas, inter alia, vasodilatação, permeabilidade vascular e migração e proliferação das células endoteliais.
Portanto, estas e outras necessidades médicas não satisfeitas são resolvidas pelos inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια da presente divulgação, que são capazes de regular o fluxo sanguíneo, libertação de oxigénio e utilização 13 de energia nos tecidos isquémicos que são causados por uma regulação insuficiente da prolil hidroxilase HIF-Ια. Os especialistas na técnica também reconhecerão que a inibição das enzimas prolil hidroxilase HIF-Ια também terão outros efeitos médicos positivos nos tecidos humanos e no alivio de sintomas e estados de doença, além dos sintomas ou estados de doença especificamente indicados na presente divulgação. No entanto, como maiores detalhes surgem a propósito de estados de doença e condições relacionadas com o processo angiogénico, estas condições ainda não divulgadas ou ainda desconhecidas serão positivamente afectadas por composições que estimulam a resposta do próprio corpo à hipoxia ou outras condições de baixo nivel de oxigénio no sangue.
Para o propósito da presente divulgação, os termos "composto", "análogo" e "composição de matéria" representam igualmente bem os inibidores da enzima prolil hidroxilase HIF-la aqui descritos, incluindo todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais e semelhantes, e os termos "composto", "análogo" e "composição de matéria" são utilizados alternadamente ao longo da presente descrição.
Os compostos aqui divulgados incluem todas as formas de sais, por exemplo, sais de ambos os grupos básicos, inter alia, aminas, assim como os sais dos grupos acidicos, inter alia, ácidos carboxilicos. Os seguintes são exemplos não limitativos de aniões que podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com grupos básicos: cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato, citrato e semelhantes. Os seguintes são exemplos não limitativos de catiões que podem 14 formar sais farmaceuticamente aceitáveis da forma aniónica de grupos acidicos substituintes nos compostos aqui descritos: sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, bismuto e semelhantes.
Os compostos inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια aqui descritos são amidas heteroarilo substituídas, possuindo uma estrutura nuclear apresentada na Fórmula (I) abaixo.
em que L é uma unidade de ligação orgânica como descrito abaixo, e R, R1 e R2 podem ser qualquer uma das unidades descritas abaixo e R3 é hidrogénio, metilo ou etilo. R e R1 são, opcionalmente, grupos substituintes que podem ser escolhidos de uma grande variedade de unidades substituintes inorgânicas (hidrogénio, hidroxilo, amina, halogéneo ou semelhantes) ou orgânicas, tais como, alquilos, cicloalquilos, heterociclico, heteroarilos e semelhantes, em que essas unidades substituintes podem, opcionalmente, possuir de 1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a seis átomos de carbono. Na invenção, R é uma unidade escolhida de: i) fenilo substituído ou não substituído; e ii) heteroarilo substituído ou não substituído; e R1 é hidrogénio; ou R é hidrogénio e R1 é fenilo substituído ou não substituído, em que as unidades substituintes opcionais para 15 os anéis fenilo e heteroarilo podem ser escolhidas de uma grande variedade de radicais inorgânicos e orgânicos C1-C4 e, normalmente, existem zero, um, dois ou três desses grupos substituintes. Em muitos desses aspectos, um, dois ou três substituintes para os acima mencionados anéis fenilo e heteroarilo podem ser independentemente seleccionados a partir de: i) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ii) alcoxilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iii) haloalquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iv) halogéneo; V) -CN; vi) -NHC(0)R4; vii) -C (0)NR5aR5b; viii) heteroarilo; ou ix) duas substituições podem ser tomadas em conjunto para formar um anel fundido possuindo de 5 a 7 átomos; em que a unidade R4 acima mencionada pode ser hidrogénio ou um alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; e em que as unidades R5a e R5b podem ser independentemente seleccionadas de: i) hidrogénio; ii) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ou iii) R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel possuindo de 5 a 7 átomos.
Em alguns aspectos dos compostos de fórmula (I), as unidades R podem ser escolhidas de fenilo substituído ou não 16 substituído; ou heteroarilos substituídos ou não substituídos; e as unidades R1 são hidrogénio.
Noutros aspectos dos compostos de fórmula (I), R pode ser um fenilo substituído ou não substituído, tendo um, dois ou três substituintes inorgânicos ou orgânicos opcionais, que em algumas formas de realização são escolhidos a partir de: i) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ii) alcoxilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ii) haloalquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iii) iv) Exemplos halogéneo; ou -CN. não limitativos de unidades R incluem fluorof enilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, clorof enilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, •metilf enilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-isso-propilfenilo, 3-iso-propilfenilo, 4-iso-propilfenilo, 2- cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4- etoxifenilo, 2-iso-propoxifenilo, 3-iso-propoxifenilo, 4-isso-propoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, e 4-trifluorometilfenilo.
Em aspectos adicionais dos compostos de Fórmula (I), as unidades R podem ter a fórmula -NH(C(0)R4 em que R4, é alquilo Ci-4 linear, ramificado ou cíclico. Exemplos não limitativos dessa unidade R incluem: 17 1 -NH(C(0)CH3; ii) -NH(C(0)CH2CH3; iii ) -NH (C (0) CH2CH2CH3; iv) -nh(C(0)ch(ch3)2; v) -NH(C(0)(ciclopropilo); e vi) -NH(C(0)CH2CH2CH2CH3.
Em aspectos adicionais dos compostos de Fórmula (I), as unidades R podem ter a fórmula:
Rio em que R10 possui a fórmula -C (0)NR5aR5b; em que R5a e R5b podem independentemente ser seleccionados de hidrogénio, alquilos C1-C4 lineares ou ramificados ou R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel possuindo 5 ou 6 átomos. Em alguns desses aspectos, as unidades R10 podem ter a fórmula: -C (0)NR5aR5b, em que R5a e RSb podem independentemente ser seleccionados de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, íso-propilo e ciclopropilo . Exemplos não limitativos dessas unidades R10 incluem: i) -C (0)NH2; ii) -C(0)NHCH3 ; iii) -C(0)N(CH3)2; iv) -C(0)NH(CH2CH3) ; v) -C(0)N (CH2CH3) 2; vi) -C(0)N(CH3) (CH2CH3) ; vii) -C (0)NH(CH2CH2CH3) ; viii) -C(0)N(CH2CH2CH3)2; 18 ix) X)
Xi) xii) -C(0)NH[CH(CH3) 2] ; -c(0)n[ch(ch3)2]2; -C(0)N(CH2CH2CH3) [CH(CH3)2]; e -C(0)NH(ciclopropilo).
Em aspectos adicionais dos compostos de fórmula (I), R5a R5b, em conjunto para formar um anel tendo 5 ou 6 átomos do anel, exemplos não limitaivos de R10 são unidades heteroarilo escolhidos de pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo e morfolin-l-ilo.
Em aspectos adicionais dos compostos de Fórmula (I), as unidades R10 podem ser unidades heteroarilo, cujos exemplos não limitativos são tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, isoquinolin-l-ilo, isoquinolin-3-ilo, e isoquinolin-4-ilo.
Em aspectos adicionais dos compostos de Fórmula (I), as unidades R podem incluir unidades fenilo substituídas em que duas substiruições podem ser tomadas em conjunto para formar um anel fundido possuindo de 5 a 7 átomos, por exemplo um anel 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo que proporciona um composto possuindo a fórmula: 19
Como descrito previamente acima, os substituintes R1 para os compostos de Fórmula (I) podem ser escolhidos de uma grande variedade de unidades inorgânicas e orgânicas. Em algumas formas de realização, R1 é um anel fenilo que pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 unidades substituintes, seleccionadas independentemente de unidades inorgânicas ou orgânicas C1-C4. Algumas são escolhidas de: i) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ii) alcoxilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iii) haloalquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iv) halogéneo; ou V) -CN. Exemplos não limitativos de R1 incluem 2-fluorofenilo 3- fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4- clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2- etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-iso-propilfenilo, 3- íso-propilfenilo, 4-iso-propilfenilo, 2-cianofenilo, 3- cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4- metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-íso-propoxifenilo, 3-íso-propoxifenilo, 4-iso-propoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, e 4-trifluorometilfenilo. 20
Em alguns aspectos dos compostos de Fórmula (I), R é hidrogénio e R1 é um fenilo substituído ou não substituído em que as substituições são escolhidas de: i) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ii) alcoxilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iii) haloalquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iv) halogéneo; ou v) -CN.
Em conexão com os compostos de Fórmula (I), R2 é hidrogénio, ou um alquilo inferior, tal como metilo ou etilo.
Em conexão com os compostos de Fórmula (I), as unidades R3 podem ser escolhidas de uma grande variedade de unidades inorgânicas, tais como unidades -OH ou -NH2 ou uma variedade de unidades orgânicas.
Em alguns aspectos dos compostos da invenção, R4 é escolhido de: i) -0R6; ou ii) -NR7aR7b; em que R6 é hidrogénio ou alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; e R7a e R7b são, cada, independentemente escolhidos de: 21 1 hidrogénio; 2 iii) R7a e R7b podem ser tomados em conjunto para formar um 3 anel possuindo de 3 a 7 átomos. 4 ii) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ou
Em determinados aspectos favorecidos da invenção, as unidades R1 são hidroxilo (-0H) em que os compostos são ácidos carboxilicos, ou também podem ser apresentados sob a forma de um sal como o anião hidroxilo/carboxilato correspondente, í. e., R1 pode ser uma unidade -CT, de modo a formar um composto possuindo um grupo carboxilato, como mostrado abaixo.
em que R, R2, R3 e R9 podem ser escolhidos de qualquer um dos modo aqui ensinados com respeito aos compostos de Fórmula (I).
Outro exemplo de R1 inclui compostos em que R6 é alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico desde que as unidades R1 que são alcoxilo em que os compostos formados são ésteres orgânicos possuindo grupos alquilo C1-C4 linear, ramificados ou cíclicos. Exemplos não limitativos de unidades R1 são: i) -OCH3; ii) -OCH2CH3; e iii) -OCH2CH2CH3.
Ainda mais exemplos de unidades R1 incluem compostos em que R1 possui a fórmula -NR7aR7b; e R7a e R7b são independentemente escolhidos de: 22 1 ii) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico. 2 hidrogénio;
Exemplos não limitativos de unidades R2 incluem: i) -NH2; ii) -NHCH3; iii) -n(ch3)2; iv) -nh(CH2ch3) ; V) -N (CH2CH3) 2} vi) -N(CH3) (CH2CH3) ; vii) -NH(CH2CH2CH3) ; viii) -N (CH2CH2CH3) 2} ix) -NH[CH(CH3)2] ; X) -N [CH (CH3) 2] 2; xi) -N(CH2CH2CH3) [CH(CH3)2] ; xii) -CNH(ciclopropilo).
Ainda mais um exemplo de unidades R2 inclui compostos em que R2 possui a fórmula -NR7aR7b; e R7a e R7b são tomados em conjunto para formar um anel possuindo de 3 a 7 átomos, em que os exemplos não limitativos das unidades R2 incluem aziridin-l-ilo, axetidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo e morfolin-4-ilo.
Em conexão com os compostos de Fórmula (I), L é uma unidade que liga o átomo de azoto do grupo carboxiamida ao grupo carbonilo vizinho. L é tipicamente uma unidade orgânica de ligação Ci-C6 ou C1-C4. Em algumas formas de realização, L compreende uma ou mais unidades metileno possuindo a fórmula: -[C(R8aR8b]y- 23 ο _ OU , em que R e R sao, cada, mdependentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, ou fenilo; e o indice y é de 1 a 4.
Um exemplo de unidades L incluem unidades em que R8a e R8b são ambos hidrogénio e o indice n é igual a 1, a unidade L tem a fórmula: -ch2- e são aqui referidas como unidades de ligação metileno, de modo a formar compostos possuindo a estrutura apresentada abaixo
em que R, R1, R2, R3 e R9 podem ser escolhidos de qualquer um dos modos aqui ensinados com respeito aos compostos de Fórmula (I).
Outro exemplo de unidades L inclui unidades em que R8a e R8b são cada hidrogénio ou metilo e o indice n é igual a 1, estas unidades possuem a fórmula: -CH(CH3)- ou -C(CH3)2-
Um outro exemplo de unidades L inclui unidades em que todas as unidades R e R são hidrogénio e o índice n é igual a 2, estas unidades possuindo a fórmula: -ch2ch2-e são aqui referidas como unidades de ligação etileno. 24
Em conexão com os compostos de Fórmula (I), o substituinte R9 para o átomo de azoto da amida pode ser um substituinte orgânico C1-C4, tal como um grupo alquilo C1-C4, tal como metilo ou um haloalquilo C1-C4, tal como um grupo trifluorometilo.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser organizados em diversas categorias com o propósito estritamente não limitativo de descrever alternativas para estratégias de síntese para a preparação de subgéneros de compostos dentro do âmbito da Fórmula (I) que não são expressamente aqui exemplificadas. Esta organização mental em categorias não implica nada com respeito ao aumento ou diminuição da eficácia biológica com respeito a qualquer um dos compostos ou composições de matéria aqui descritas.
Um desses subgéneros de compostos de Fórmula (I) refere-se a compostos possuindo a fórmula:
OH O que pode ser descrita mais especificamente por compostos éster de metilo possuindo a fórmula:
OH O 25 em que as unidades R podem ser fenilo substituído ou não substituído, cujos exemplos não limitativos são descritos na Tabela I abaixo.
TABELA I N° R N° R 1 2-fluorofenilo 25 2-carbamoilfenilo 2 3-fluorofenilo 26 3-carbamoilfenilo 3 4-fluorofenilo 27 4-carbamoilfenilo 4 2-clorofenilo 28 2-(aziridina-1-carbonil)fenilo 5 3-clorofenilo 29 3-(aziridina-1-carbonil)fenilo 6 4-clorofenilo 30 4-(aziridina-1-carbonil)fenilo 7 2-cianofenilo 31 2- (azetidina-1- carbonil)fenilo 8 3-cianofenilo 32 3-(azetidina-1-carbonil)fenilo 9 4-cianofenilo 33 4-(azetidina-1-carbonil)fenilo 10 2-metilfenilo 34 2-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 11 3-metilfenilo 35 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 12 4-metilfenilo 36 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 13 2-etilfenilo 37 2-(piperidina-1- 26 (continuação) N° R N° R carbonil)fenilo 14 3-etilfenilo 38 3-(piperidina-1-carbonil)fenilo 15 4-etilfenilo 39 4- (piperidina-1-carbonil)fenilo 16 2-metoxifenilo 40 2-(acetilamino)fenilo 17 3-metoxifenilo 41 3-(acetilamino)fenilo 18 4-metoxifenilo 42 4-(acetilamino)fenilo 19 2-etoxifenilo 43 2-(etanocarbonilamino) fenilo 20 3-etoxifenilo 44 3-(etanocarbonilamino) fenilo 21 4-etoxifenilo 45 4-(etanocarbonilamino) fenilo 22 2-iso-propoxifenilo 46 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo 23 3-íso-propoxifenilo 47 3-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo 24 4-íso-propoxifenilo 48 4-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo
Estes compostos podem ser preparados pelo processo traçado no Esquema I e ainda descrito no Exemplo 1 abaixo. 27
Esquema I 190
CKTx BnO-^. ^ T * ^ 1 Cl 1 OBn Reagentes e condições : (a) C6H5OH, NaH, THF; microondas C, 5 h. “V^N Βη0->γ r l ‘Y^cn Y^OzH OBn OBn 1 2 Reagentes e condições: (b) NaOH, H20, MeOH; refluxo, 16 h BnO^ Pl 1 OBn OBn O 2 3 Reagentes e condições: (c) GlyOMeHCl, EDCI, HOBt, DMF; O o O 3 dias. à ta 28
Reagentes e condições: (d) H2:Pd/C, MeOH, ta, 16 horas
Reagentes e condições: (e) (CF3S02)2Ν06Η5, MeOH; ta, 16 horas
Reagentes e condições: (f) ácido 3-clorofenilborónico, Pd (dppf) Cl2, K3P04; 85 °C, 16 h EXEMPLO 1 Éster metilico do ácido {[5-(3-Cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino} acético (6) 29
Preparação de 3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonitrilo(1): Num recipiente resistente à pressão para microondas são carregados THF seco (30 mL) e álcool benzilico (6,32 mL, 61.1 mmol). A solução é arrefecida a 0 °C e é adicionado hidreto de sódio (2,44 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 61.1 mmol) em porções. A mistura reaccional é deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente com agitação eficaz até que a libertação de hidrogénio gasoso cesse. A solução é novamente arrefecida a 0 °C e adiciona-se 3,5-dicloro-2-cianopiridina (5,00 g, 29,1 mmol) e a solução é transferida para um reactor de microondas Mars 5 CEM desfocado, a 190 °C, 300 W e mantida durante 5 horas. A mistura reaccional é parada com H20, concentrada sob pressão reduzida, diluida com EtOAc e lavada com Na2C03 2m, h20 e NaCl aquoso saturado. A fase orgânica é seca (MgSCh), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido castanho. 0 sólido bruto é purificado sobre sílica (EtOAc:heptano, gradiente 1:1 até 1:0) para originar 8,6 g (rendimento 94%) do composto desejado como um sólido laranja. RMN de (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,96 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7, 25-7, 37 (10H, m) , 6,78 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 5,10 (2 H, s), 5,03 (2 H, s). HPLC-MS: m/z 317 [M+H]+.
Preparação de ácido 3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carboxílico (2): É adicionado hidróxido de sódio 30% (p/v) (320 mL) a uma solução de 3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonitrilo, 1, (26,0 g, 82,3 mmol) em MeOH (217 mL) e a mistura reaccional é mantida em refluxo durante 16 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e a suspensão resultante é acidificada com HC1 concentrado até pH entre 1 e 2. O precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com H20 e seco, durante a noite, num forno de vácuo até à obtenção de 30 g (quantitativo) do produto desejado como um sal cloreto. 30 RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 8,02 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7, 29-7, 53 (11 H, m), 5,96 (1 H, br s), 5,28 (4 H, s). HPLC-MS: m/z 336 [M+H]+.
Preparação de éster metílico de ácido [(3, 5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonil)amino]-acético (3): São adicionadas di-isopropiletilamina (11,35 mL, 65,1 mmol), 1—(3— dimetilaminopropil)3-etilcarbodiiimida (EDCI (6,23 g, 32,6 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,294 g, 2,2 mmol) a uma solução de ácido HC1 3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carboxilico, 2, (8,06 g, 21,7 mmol) em DMF (100 mL) a 0 °C, sob atmosfera de N2. A solução é agitada durante 5 minutos e é adicionado cloreto de éster metilico de glicina (4,09 g, 32,6 mmol). Deixa-se a reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agita-se durante 3 dias. O volume reaccional é parcialmente concentrado sob pressão reduzida, depois, diluído com EtOAc e lavado com NaHC03 aquoso saturado e NaCl aquoso saturado. A fase orgânica é seca (MgSOí), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para originar um óleo amarelo que é purificado sobre sílica (EtOAc: heptano gradiente de 1:1 a 1:0) para originar 3,5 g (rendimento 40%) do produto desejado como um óleo amarelo. RMN de XH (400 MHz , CDC13) δ ppm 8, 12 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 1,8 Hz) , 7,38- -7,44 1 (2 H, m) , 7,22-7,35 (8 H, m), 6,85 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 5,14 1 \2 H, s), 5,03 (2 H, s), 4,18 (2 H, d, J= 5,5 Hz), 3,69 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 407 [M+H]\
Preparação de éster metílico de ácido [(3,5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)amino]-acético (4): É adicionado Pd/C a 10% (0,350 g, 0,862 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido [(3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonil)amino]-acético (3,50 g, 8,62 mmol) em MeOH (100 mL) e a mistura reaccional é agitada, 31 sob uma atmosfera de H2, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A suspensão é filtrada através de Celite™ e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 0 material em bruto é purificado sobre sílica (MeOH:CH2Cl2 gradiente de 1% a 5%) para originar 1,95 g (rendimento quantitativo) do composto desejado como um sólido quase branco. RMN de XH (250 MHz, MeOD) δ ppm 7,62 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,53 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 4,04 (2 H, s), 3,64 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 227 [M+H]+.
Preparação de éster metílico de ácido [ (3-hidroxi-5-trifluorometanossulfoniloxi-piridina-2-carbonil)amino]-acético (5): É adicionada di-isopropiletilamina (DIPEA) (1,62 mL, 9.3 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido [(3,5-di- hidroxi-piridina-2-carbonil)amino]-acético, 4, (1,95 g, 8,62 mmol) em MeOH (60 mL) . A mistura é arrefecida a 0 °C e adiciona-se W-fenil-trifluorometanossulfonimida (3,32 g, 9.3 mmol). A solução resultante é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada por mais 16 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material em bruto é purificado sobre sílica (EtOAc:hexano 1:4) para originar 2,27 g (rendimento 73%) do produto desejado como um sólido quase branco. RMN de 1R (400 MHz, CDC13) Ô ppm 12,17 (1 H, s), 8,27 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 8,08 (1 H, d, J= 2,2 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 4,24 (2 H, d, J= 5,5 Hz), 3,82 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 359 [M+H]+.
Preparação de éster metílico de ácido {[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético (6): São adicionados ácido 3-clorofenilborónico (0,196 g, 1,26 mmol), Pd(dppf)C12 (0,068 g, 0,0084 mmol) e K3 P04 (0,195 g, 0,92 mmol) a uma solução desgaseifiçada de éster metílico de ácido [(3-hidroxi-5-trifluorometano-sulfoniloxi-piridina-2-carbonil) 32 amino]-acético, 5, (0,30 g, 0,84 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), à temperatura ambiente, sob atmosfera de N2. A suspensão resultante é aquecida num tubo selado, a 85 °C, durante 16 horas. Após este tempo, a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é, depois, tratado com HC1 1M (1 mL) e diluido com EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com H2O, NaCl aquoso saturado e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto é purificado sobre sílica (EtOAc:heptano 3:7). O sólido resultante pode ser cristalizado a partir de EtOAc/heptano para originar 0,143 g (rendimento 53%) do composto desejado como um sólido incolor. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm 11,77 (1 H, s), 8,36 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7, 50-7, 53 (1 H, m), 7,39-7, 42 (2 H, m) , 7, 34-7, 37 (2 H, m) , 4,20 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,76 (3 H, s). HPLC-MS: m/z. O processo ilustrado no Esquema I pode ser modificado, substituindo, no passo (f), o ácido 3-clorofenilborónico por outros reagentes. Exemplos não limitativos incluem ácido 4-clorofenilborónico, ácido 2-clorofenilborónico, ácido 2- fluorofenilborónico, ácido 3-fluorofenilborónico, ácido 4-fluorofenilborónico, ácido 2-metilfenilborónico, ácido 3- metilfenilborónico e ácido 4-metilfenilborónico.
Os seguintes são mais exemplos não limitativos de compostos abrangidos pelo primeiro aspecto da Categoria I da presente divulgação.
33 Éster metílico de ácido { [5-(4-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: de iH (400 MHz^ CDC13) δ ppm 11,77 (1 H, s), 8,36 (1 H, t, j = 5^5 Hz)^ 8^23 (i H, d, J= 1,8 Hz), 7,44-7,49 (2 H, m), 7,38-7,42 (3 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,76 (3 H, S). HPLC—p[g · z 321 [ M+H ]+
Ester metilico de ácido {[5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: Rmn de iH (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,10 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (]_ H/ dd/ j= 7/5/ 2,4 Hz), 7, 30-7, 35 (4 H, m), 4,11 (2 H, s), 3/68 (3 s)> RPLC-MS: m/z 321 [M+H] +.
Ester metilico de ácido {[5-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: Rmn de iR (25o MHz, CDC13) δ ppm 11,88 (1 H, s), 8,48 (1 H, t, J = 5^6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,17-7,27 (2 H, m), 4,28-4,32 (2 H, m), 3,86 (3 H, s) . HPLC-MS: m/z 305 [M+H]+.
OCH, OH O 34 Éster metílico de ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: RMN de :Η (400 MHz, CDC13) δ ppm 11,72 (1 H, s), 8,36 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,75 (3 H, s), 2,35 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 301 [M+H]+.
Éster metilico de ácido {[(3-hidroxi-5-(4-isopropilfenil)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: RMN de XH (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,88 (1 H, s), 8,54 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,55-7, 60 (2 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,36-7, 42 (2 H, m) 4,30 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,85 (3 H, s), 2,93-3,07 (1 H, m), 1,33 (6 H, d, J = 7,0 Hz). HPLC-MS: m/z 329 [M+H]+.
Ester metilico de ácido {[5-(4-etilfenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: RMN de 1H (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,86 (1 H, s), 8,51 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz) 4,30 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,85 35 (3 H, s), 2,75 (1 Η, m), 1,33 (2 Η, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3 H, t, J = 7,6 Hz). HPLC-MS: m/z 315 [M+H]+.
Éster metílico de ácido {[(3-hidroxi-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: RMN de XH (250 MHz, CDCls) δ ppm 11,91 (1 H, s), co oo d H, t, J = 6,1 Hz), 8,37 d H, d. , J = 1,8 Hz), 7,60- -7,92 (4 H, m), 7,54 d H, d, J = 2, ,1 Hz), 4,31 (2 H, d, , J = = 5,8 Hz) , 3,86 (3 H, s) . HPLC-MS: m/z 355 [M+H]+.
Ester metilico de ácido {[5-(4-cianofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: rmn de 1H (400 MHz, CDC13) δ ppm 11,83 (1 H, s), 8,36 (1 H, t, j = 5/12 Rz), 8,26 (1 H, d, J= 1,83 Hz), 7, 70-7, 75 (2 H, m), 7, 62-7, 66 (2 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 4,21 (2 H, d, j = 5,49 Hz)f 3f76 (3 Hf s) . HPLC-MS: m/z 312 [M+H]+.
36 Éster metílico de ácido {[5-(3-cianofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: rmn de iH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12 ,30 d H, s) , 9 ,51 (1 H, t, j = 5,8 Hz), 8,55 d H, d, J = 1, 8 Hz), 8, 32 d H, s) , 8, 14 d H, d, J = 8,5 Hz) 7 Οδ 00 d H, d, J = 7,8 Hz) , 7, 81 d H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (1 H, t, J = 7, 8 Hz), 4, 06 (2 H, d, J = 6 , 1 Hz) , 3,63 (3 H, s) . HPLC- MS: m/z 312 [M+H] +
Éster metílico de ácido {[5-(3-carbamoilfenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: rmn de XH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,30 d H, s), 9,54 (1 H, t, j = 6 ,0 Hz), 8,61 (1 H, d, J OO I—1 II Hz) , 8,29 d H, S) , 8,18 (1 h, br s), 7,98 (2 H, f t, II co 1 Hz), 7, 84 d H, d, J = 1,7 Hz) , 7, 62 (1 H, t, J = 7,8 Hz) , 7 ,53 (1 H, br s) , 4,12 (2 H, d, j = 6,0 Hz) , 3,69 (3 H, s) . HPLC-MS: m/z 330 [M+H]+.
Éster metílico de ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-acético: RMN de XH (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (1 H, s), 8,44 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 8,35 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7, 47-7, 70 (4 H, m) , 4,28 (2 H, d, J= 5,7 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,64-3,76 (2 H, m), 3,42-3,55 (2 H, m), 1,84-2,07 (4 H, m). HPLC-MS: m/z 384 [M+H]+. 37
Éster metílico de ácido ({5 [3-(ciclopropanocarbonil-
amino)-fenil]-3-hidroxi-piridina-2-carbonii}_amino)-acético: RMN de XH (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (1 h, 3) f g,45 (1 H, br s), 8,29 (1 H, s), 7,65-7,88 (2 H, m), 7,29-7,60 (4 H, m), 4,18-4,31 (3 H, m), 3,83 (3 H, s), 1,05-1,17 (2 H, m), 0,81-0,98 (2 H, m). HPLC-MS: m/z 370 [M+H]+. O seguinte composto heteroarilo substituído com fenilo pode ser preparado a partir de éster metílico de ácido {[5-(3-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}acético por tratamento com trimetilsililazida e óxido de di-butil estanho em DME e aquecendo a mistura até 140 °C, 150 W, 200 psi num reactor de microondas.
Ester metílico de ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2 H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-acético: RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,33 (1 H, S), 9,55 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,62 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,76 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 4,12 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 3,69 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 355 [M+H]+. 38
Com o propósito de descrever °s métodos de síntese, outro ula (I) possui a fórmula: subgénero mental dos compostos de Fórm
em que as unidades R que são heteroarilo substituído ou não substituído, exemplos não limitativos dos quais são descritos na Tabela II abaixo. TABELA li N° R N° R 49 piridin-2-ilo ~58 tiazol-2-ilo 50 piridin-3-ilo 59 tiazol-4-ilo 51 piridin-4-ilo 60 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo 52 pirimidin-2-ilo 61 [1,2,4]triazol-5-ilo 53 pirimidin-4-ilo 62 imidazol-2-ilo 54 pirimidin-5-ilo 63 furan-2-ilo 55 isoquinolin-l-ilo 64 furan-3-ilo 56 isoquinolin-3-ilo 65 tiofeno-2-ilo 57 isoquinolin-4-ilo 66 tiofeno-3-ilo
Os compostos abrangidos pelos compostos descritos imediatamente acima podem ser preparados pelo processo delineado no Esquema I acima. 0 processo delineado no Esquema I pode ser modificado substituindo, no passo (f), o ácido 3-clorofenilborónico por 39 outros reagentes. Exemplos não limitativos dos substituídos incluem ácido 3-(tiazol-2-il)fenilborónico, ácido 3-(tiazol-4-il)fenilborónico, ácido 4-(tiazol-2-il)fenilborónico, ácido 4-(tiazol-4-il)fenilborónico, ácido 3-(imidazol-2- il)fenilborónico, ácido 4-(imidazol-2-il)fenilborónico, ácido 3-(furan-2-il)fenilborónico, ácido 3-(furan-3-il)fenilborónico, e ácido 3-(tiofen-2-il)fenilborónico.
Os seguintes são exemplos não limitativos destes compostos.
Éster metílico de ácido [5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético: RMN de (250 MHz, CDCI3) δ ppm 11,80 (1 H, s), 8,87 d h, d, J = 1,7 Hz) , 8 ,70 d H, dd, J = 4,8 , 1, 6 Hz), 8, 45 (1 H , t, J = 5,8 Hz) , 8,33 ! (1 H 1 d, J = 1,9 HZ); , 7,91 d H, ddd, J = 8,0, 2,3, 1,7 Hz), 7,51 ( 1 H, d, J = 1,9 Hz), 7 ,45 (1 H, ddd, J = 7,9, 4,8, , 0,7 Hz), 4 ,28 (2 h, d, J = 5,8 Hz ), 3,83 (3 H, s) . HPLC-MS: m/ z 288 [M+H]+.
υα, OH O OCHj Éster metílico de ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6 carbonil)-amino]-acético: RMN de (250 MHz, CDC13) δ ppm 8, 70-8, 79 (2 H, m) , 8,49 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 7, 72-7, 92 (3 H, m), 7,31-7,39 (1 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,83 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 288 [M+H]+. 40 ,Ν
AbJL- OH Ο
Ester metílico de ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético: RMN de (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,90 (1 H, s) 9,32 (1 H, s), 9,00 (2 H, s), 8,45 (1 H, br s), 8,34 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 4,29 (2 H, d, J= 5,7 Hz), 3,84 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 289 [M+H]+.
Ester metilico de ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético: RMN de :H (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 d H, s), 9,38 (1 H, br s), 8, 51 (2 H, t, J = 5, Ή INI 8, 27 d H, s), 8,13 d H, d, J = = 7,2 Hz) , , 7 ,67- -7, 93 (3 H, m) , 7, 51 d H, S), 4,31 (2 H, d, J = 5,7 Hz) , 3, 85 (3 H, s) . . HPLC- MS: m/z 338 [M+H]+.
N
OH O Éster metilico de ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético: RMN de XH (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,39 (1 H, br s), 7,93 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,43 (1 H, 41 d, J = 3,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,78 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 294 [M+H]+.
Outro subgénero mental dos compostos de Fórmula (I) abrange os compostos que apresenta a fórmula:
^ ΌΗ OH O
R em que as unidades R são fenilo substituído ou não substituído, exemplos não limitativos dos quais são descritos na Tabela III abaixo.
TABELA III (continuação) N° R N° R 67 2-fluorofenilo 91 2-carbamoilfenilo 68 3-fluorofenilo 92 3-carbamoilfenilo 69 4-fluorofenilo 93 4-carbamoilfenilo 70 2-clorofenilo 94 2-(aziridina-l-carbonil)fenilo 71 3-clorofenilo 95 3-(aziridina-l-carbonil)fenilo 72 4-clorofenilo 96 4-(aziridina-l-carbonil)fenilo 73 2-cianofenilo 97 2-(azetidina-l-carbonil)fenilo 74 3-cianofenilo 98 3-(azetidina-l-carbonil)fenilo 75 4-cianofenilo 99 4-(azetidina-l-carbonil)fenilo 76 2-metilfenilo 100 2- (pirrolidina-1-carbonil)fenilo 77 3-metilfenilo 101 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 42 (continuação) N° R N° R 78 4-metilfenilo 102 4- (pirrolidina-1-carbonil)fenilo 79 2-etilfenilo 103 2- (piperidina-1-carbonil)fenilo 80 3-etilfenilo 104 3- (piperidina-1-carbonil)fenilo 81 4-etilfenilo 105 4- (piperidina-1-carbonil)fenilo 82 2-metoxifenilo 106 2-(acetilamino)fenilo 83 3-metoxifenilo 107 3-(acetilamino)fenilo 84 4-metoxifenilo 108 4-(acetilamino)fenilo 85 2-etoxifenilo 109 2-(etanocarbonilamino) fenilo 86 3-etoxifenilo 110 3-(etanocarbonilamino) fenilo 87 4-etoxifenilo 111 4-(etanocarbonilamino) fenilo 88 2-íso-propoxifenilo 112 2- (ciclopropanocarbonilamino) fenilo 89 3-iso-propoxifenilo 113 3- (ciclopropanocarbonilamino) fenilo 90 4-iso-propoxifenilo 114 4-(ciclopropanocarbonilamino) fenilo
Os compostos descritos imediatamente acima podem ser preparados pelo processo delineado no Esquema II e descrito no Exemplo 2. 43
Esquema II
Reagentes e condiç5es > (a) NaOH, h20/thf; ta, 1 hora. EXEMPLO 2 Ácido {[5-(3-clorofenii)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}-acético (7)
Preparação de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}-acético (7): Adiciona-se NaOH 1M (1,5 mL, 1,27 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]amino}-acético, 6, (0,163 g, 0,509 mmol) em THF (5 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução é acidificada utilizando HC1 1 M (3 mL), o solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido resultante é suspenso em CHCl3:iso-propanol (1:1), filtrado e o filtrado é seco (MgS04), filtrado e £g—concentrado sob pressão reduzida. O material em bruto é triturado com uma pequena quantidade de MeOH para originar 0,10 g (rendimento 64%) do produto desejado como um sólido incolor. RMN de XH (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,31 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 1/8 Hz), 7,30-7,65 (4 H, m), 4,07 (2 H, s). HPLC-MS: m/z 307 [M+H]+. 44
Os seguintes são exemplos não limitativos.
Ácido { [5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]- amino}-acético: RMN de (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,33 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 4,06 (2 H, s). HPLC-MS: m/z 307 [M+H]+.
Ácido {[5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]- amino}-acético: RMN de XH (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,10 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 7, 40-7, 56 (1 H, m), 7, 09-7, 40 (4 H, m) , 4,07 (2 H, S). HPLC-MS: m/z 307 [M+H]+.
Ácido {[5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]-amino}-acético: RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,39 (1 H, br s), 9,38 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,91 45 (2 H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 6,4 Hz). HPLC-MS: m/z 291 [M+H]+.
Ácido [3-hidroxi-5-(4-metilfenil)piridina-2-carbonil)- amino]-acético: RMN de XH (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,40 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,53 (2 H, d, J = 8,42 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 8,05 Hz), 4,10 (2 H, s), 2,31 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 287 [M+H]+.
Ácido {[5-(4-etilfenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]- amino} -acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,40 (1 H, S), 9,35 d H, t, J = 6,1 Hz) , 8,52 d H, d, J = 2,1 Hz) , 7,76 (2 H, d, J = 8 r 2 Hz) , 7,71 d H, d, J = 1 ,8 Hz), 7, 38 (2 H, d, J = = 8,2 Hz) , 4, 02 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 2, .68 (2 H, q, J= 7,6 Hz), 1,22 (3 H, t, J = 7,5 Hz). HPLC-MS: m/z 301 [M+H]+.
4 6
Acido {[3-hidroxi-5-(4-isopropilfenil)piridina-2-carbonil]-amino}-acético: rmn de :Η (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,40 (1 H, s), 9,36 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (2 H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 2,97 (1 H, m, J= 7,0 Hz), 1,25 (6 H, d, J= 7,0 Hz). HPLC-MS: m/z 315 [M+H]+.
Acid° {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometilfenil)piridina-2- carbonil] -amino}-acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-dô) δ ppm 12,42 (1 H, br s), 9,41 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,10-8,22 (2 H, m), 7,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7, 73-7, 86 (2 H, m) , 4,03 (2 H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 341 [M+H]+.
Ácido {[5-(4-cianofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]-aminoj-acético: RMN de :Η (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,38 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,75-7,83 (4 H, m), 7,56 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 4,06 (2 H, s). HPLC-MS: m/z 298 [M+H]+.
47 Ácido {[5-(3-cianofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]- amino}-acético: RMN de :Η (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,40 (1 H,
S), 9,40 (1 H, t, J = 6,17 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 1, 71 Hz) r 8,37 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 7,77 Hz), 7,93 d H, d, J - = 7,88 Hz), 7,86 (1 H, d, J = = 1,94 Hz), 7,73 (1 H, t, J -- = 7,77 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 6,17 Hz). HPLC-MS : m/z 298 [M+H]+.
Acido {[5-(5-cloro-2-metilfenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]-aminoj-acético: RMN de 1R (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,35 (1 H, br s), 9,34 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 8,17 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,33-7,45 (3 H, m), 3,95 (2 H, d, J= 5,9 Hz), 2,22 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 321 [M+H]+.
V
{[3-hidroxi-5-(4-isopropoxifenil)piridina-2- carbonil]-amino}-acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,36 (1 H, br s), 9,35 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,50 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,27-7, 46 (3 H, m), 7,02 48 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 4, 70-4,85 (1 H, m) , 4,01 (2 H, d J = 6,1 Hz), 1,29 (6 H, d, J = 5,9 Hz). HPLC-MS: m/z 331 [M+H]+.
Ácido ({5[3-(ciclopropanocarbonilamino)fenil]-3-hidroxi-piridina-2-carbonil}-amino)-acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 12,40 (1 H, br s), 10,39 (1 H, s), 9,37 (1 H, t, J= 6,1 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,64-7,71 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,41-7,49 (2 H, m), 3,99 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 1, 73-1, 86 (1 H, m) , 0, 74-0, 84 (4 H, m) . HPLC-MS: m/z 356 [M+H]+.
Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidina-l-carbonil)fenil] piridina-2-carbonil}-amino)-acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,40 (1 H, s), 9,38 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 8,55 d H, d, J = 1,8 Hz), 7,88-7,94 (2 H, m), 7,77 (1 H, d, J = 1,8 Hz) , 7,56-7,63 (2 H, m), 4,01 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 3, 41-3, 54 (4 H, m), 1,76-1,96 (4 H, m). HPLC-MS: m/z 370 [M+H]+.
49 Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2 H-tetrazol-5-il)fenil]piridina-2- carbonil}-amino)-acético : RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ : 12, 40 (1 H, s), 9,51 (1 H, br s) , 8,50 d H, S), 8,20 (1 H, 7,94 ( 1 H, d, J = 1,5 Hz), 7 ,88-7,99 i ;i H, m), 7,72 (1 H, J = 1/ 9 Hz), 7,34-7,53 (1 H,m) , 7,48 (2 H, d, J = = 2,2 Hz) , 7 d H, d, J = 1,8 Hz), 6,38 (1 H, br s) , 3,54 (2 H, br HPLC-MS: m/z 341 [M+H]+. 0 quarto aspecto da Categoria I da presente divulgação abrange compostos possuindo a fórmula:
OH O em que as unidades R são heteroarilo substituído ou não substituído. Exemplos não limitativos são descritos na Tabela IV abaixo.
TABELA IV N° R N° R 115 piridin-2-ilo 124 tiazol-2-ilo 116 piridin-3-ilo 125 tiazol-4-ilo 117 piridin-4-ilo 126 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo 118 pirimidin-2-ilo 127 [1,2,4]triazol-5-ilo 119 pirimidin-4-ilo 128 imidazol-2-ilo 120 pirimidin-5-ilo 129 furan-2-ilo 121 isoquinolin-l-ilo 130 furan-3-ilo 122 isoquinolin-3-ilo 131 tiofen-2-ilo 123 isoquinolin-4-ilo 132 tiofen-3-ilo 50
Os compostos que abrangem o quarto aspecto da Categoria I da presente divulgação podem ser preparados pelo processo delineado no esquema II e aqui descrito no Exemplo 2, começando com os compostos que são membros do primeiro e segundo aspectos da Categoria I. Os seguintes são exemplos não limitativos de compostos abrangidos pelo quarto aspecto da Categoria I.
Ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)-amino]-acético: RMN de :Η (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,45 (1 H, s), 9,45 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,91 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 8,73-8,79 (1 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,01 (1 H, dt, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,52 (1 H,ddd, J = 7,5, 4,8, 0,9 Hz), 4,01 (2 H, d, J= 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 274 [M+H]+.
Ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]- acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,44 (1 H, br s), 9, 46 (1 H, t, J = 6, 1 Hz), 9,30 (1 H, s), 8, 86(1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,76 (1 Η, - d, J = 8,2 Hz), 8,67 d H, d, J = 1,9 Hz), 7,92-8,00 (2 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 6, 1 Hz) . HPLC-MS: m/z 274 [M+H]\ 51 ,Ν Λ^ΟΗ OH Ο Ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridina-2-carbonil) - amino]-acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-dô) δ ppm 12,45 (1 H, br s), 9,45 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 9,27-9,33 (3 H, m) , 8,67 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 4,02 (2 H, d, J= 6,2 Hz). HPLC-MS: m/z 275 [M+H]+.
Ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,53 (1 H, br S), 9,52 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,71 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,92-8,13 (3 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 4,04 (2 H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 324 [M+H]+.
N
OH O Ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético: RMN de XH (250 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,50 (1 H, s), 9,46 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,90 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 4,00 (2 H, d, J= 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 280 [M+H]+. 52
Ácido {[5-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético: RMN de (250 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,83 (1 H, br s), 12,32 (1 H, s), 9,31 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,64 (1 H, d, J= 1,9 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,28-7,34 (1 H, m) , 6,98 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 4,29 (4 H, s), 3,99 (2 H, d, J = 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 331 [M+H]+. A Categoria II da presente divulgação refere-se a compostos que apresentam a fórmula:
NRfcR» OH O em que as unidades R, R6a e R6b são descritos na Tabela V abaixo.
TABELA V
N° R Rba Rbb 229 2-fluorofenilo -H -H 230 3-fluorofenilo -H -H 231 4-fluorofenilo -H -H 232 2-clorofenilo -H -H 233 3-clorofenilo -H -H 53 (continuação)
N° R Rb a Rbb 234 4-clorofenilo -H -H 235 2-metilfenilo -H -H 236 3-metilfenilo -H -H 237 4-metilfenilo -H -H 238 2-fluorofenilo -CH3 -H 239 3-fluorofenilo -ch3 -H 240 4-fluorofenilo -ch3 -H 241 2-clorofenilo -ch3 -H 242 3-clorofenilo -ch3 -H 243 4-clorofenilo -ch3 -H 244 2-metilfenilo -ch3 -H 245 3-metilfenilo -ch3 -H 246 4-metilfenilo -ch3 -H 247 2-fluorofenilo -ch3 -ch3 248 3-fluorofenilo ΓΟ 0 1 -ch3 249 4-fluorofenilo -CH3 -ch3 250 2-clorofenilo -ch3 -ch3 251 3-clorofenilo -ch3 -ch3 252 4-clorofenilo -ch3 -ch3 253 2-metilfenilo -ch3 -ch3 254 3-metilfenilo -ch3 -ch3 255 4-metilfenilo -ch3 -ch3 256 2-fluorofenilo -ch2ch3 -H 257 3-fluorofenilo -CH2CH3 -H 258 4-fluorofenilo -CH2CH3 -H 259 2-clorofenilo -ch2ch3 -H 260 3-clorofenilo -CH2CH3 -H 261 4-clorofenilo -ch2ch3 -H 262 2-metilfenilo -CH2CH3 -H 54 (continuação)
N° R Rb a 263 3-metilfenilo -CH2CH3 -H 264 4-metilfenilo -CH2CH3 -H
Os compostos que são abrangidos pela Categoria II da presente divulgação podem ser preparados pelos processos delineados abaixo nos Esquema V e VI e descritos nos Exemplos 3 e 4 .
Esquema V
Reagentes e condições: (a) EXEMPLO 3 5-(3-clorofenil)-N- (2-dimetilamino-2-oxoetil) hidroxilpiridin-2-il-amida
Preparação de 5-(3-clorofenil)-N- (2-dimetilamino-2- oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il-amida (12): Adicionam-se diisopropiletilamina (0,072 mL, 0,42 mmol), 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,040 g, 0,21 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,002 g, 0,014 mmol) a uma solução 55 de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil] amino}-acético, 7, (0,043 g, 0,139 mmol) em DMF (2 mL), a 0 °C, sob N2. A mistura resultante é agitada durante 5 minutos antes de se adicionar dimetilamina (0,10 mL de uma solução 2M em THF, 0,21 mmol). A reacção é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A reacção é diluida com EtOAc, lavada com H20, e NaCl aquoso saturado. A fase orgânica é seca (MgS04), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o material em bruto é purificado sobre sílica (EtOAc) para originar 0,20 g (rendimento 43%) do produto desejado como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,90 (1 H, s), 8,83 (1 H, t, J= 4,6 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1 H, m), 7,31-7,44 (4 H, m), 4,19 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 2,99 (3 H, s), 2,98 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 334 [M+H]+.
Esquema VI
NH* JBn O n “xX. OBn 2
Reagentes e condiçoes: (a) 2-aminoacetamida HC1, EDCI, HOBt, DMF; 0 °C a ta, 3 dias.
Reagentes e condiçoes: (b) H2, Pd/C, MeOH, ta, 22 h. 56
Reagentes e condições: (d) ácido 3-clorofenilborónico, Pd(dppf)Cl2, K3PO4, dioxano; 85 °C, 48 h. EXEMPLO 4 5-(3-clorofenil)-N-(2-dimetilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il-amida
Preparação de 3,5-bis-benziloxi-W-(2-amino-2-oxoetil) piridin-2-il-amida (13): Adicionaram-se l-(3-dime- tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,925 g, 5,97 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,806 g, 5,97 mmol) a uma solução de ácido 3,5-bis-benziloxi-piridin-2-carboxilico, 2, (1,00 g, 2,99 mmol) em DMF (20 mL), à temperatura ambiente, sob N2. A solução resultante é agitada durante 15 minutos e, depois, adicionam-se cloreto de 2-aminoacetamida (0,66 g, 5,97 mmol) e diisopropiletilamina (1,56 mL, 8,96 mmol). Após 3 dias a mistura 57 reaccional é concentrada sob pressão reduzida e adiciona-se H20. 0 sólido formado é recolhido por filtração e é lavado com água para originar 0,598 g (rendimento 51%) do produto desejado como um sólido branco. RMN de (250 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,39 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,28-7,56 (12H, m), 7,11 (1 H, br s), 5,26 (2 H, s), 5,25 (2 H, s), 3,81 (2 H, d, J = 5,6 Hz). HPLC-MS: m/z 392 [M+H]+.
Preparação de 3, 5-di-hidroxi-í7-(2-amino-2-oxoetil)piridin-2-il-amida (14): Agita-se uma solução de 3,5-bis-benziloxi-N-(2-amino-2-oxoetil)piridin-2-il-amida, 13, (0,598 g, 1,53 mmol) em EtOH (100 mL) contendo Pd/C a 10% (0,120 g) sob uma atmosfera de H2, durante 22 horas. A solução reaccional é filtrada através de Celite™ e os sólidos recolhidos são lavados com MeOH quente. O filtrado e as lavagens combinados são concentrados sob pressão reduzida para originar 0,32 g (rendimento 99%) do produto desejado como um sólido de cor creme. RMN de XH (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12, 42 d H, s), 10,84 (1 H, br S) , 8, 75 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 7 ,75 d H, d, J = = 2,3 Hz), 7, 47 (1 H, br s), 7, 13 d H, br s), 6, 67 d H, d, J = 2, ,3 Hz) , 3,85 (2 H, d, J= 5,9 Hz). HPLC-MS: m/z 212 [M+H]+.
Preparação de 5-trifluorometanossulfonoxi-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida (15): Adiciona-se diisopropiletilamina (0,247 mL, 1,42 mmol) seguida de N-feniltrifluorometanossulfonamida (0,508 g, 1,42 mmol) a uma solução de 3,5-di-hidroxi-Z7-(2-amino-2-oxoetil)piridin-2-il-amida, 14, (0,30 g, 1,42 mmol) em MeOH (10 mL) e DMF (5 mL), a 0 °C, sob n2. a mistura resultante é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e a agitação continua durante 24 horas. O solvente é então removido sob pressão reduzida e o material em 58 bruto é purificado sobre silica (MeOH 2%:CH2Ci2) para originar 0, 404 g (rendimento 43%) do produto desejado como um sólido de cor amarelo pálido. RMN de 1h (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,85 (1 H, br s), 9,28 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1 H, br s), 7,18 (1 H, br s), 3,88 (2 H, d, J= 6,1 Hz). HPLC-MS: m/z 344 [M+H]+.
Preparação de 5-(3-clorofenil)-N- (2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-ilo (16): Adicionam-se ácido 3-clorofenil-borónico (0,109 g, 0,70 mmol), K3PO4 (0,148 g, 0,70 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,048 g, 0,06 mmol) a uma solução desgaseifiçada de 5-trifluorometanossulfonoxi-W- (2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxi-piridin-2-il-amida, 15, (0,20 g, 0,58 mmol) em 1,4-dioxano (3,5 mL), à temperatura ambiente, sob N2. A suspensão resultante é aquecida a 90 °C num tubo selado, durante 22 horas. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e são adicionados mais ácido 3-clorofenil-borónico (0,055 g, 0,35 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,048 g, 0,06 mmol) e a reacção é re-aquecida a 90 °C por mais 22 horas. Após arrefecimento, a solução reaccional é filtrada através de Celite e os solidos recolhidos sao lavados com mais MeOH. O filtrado e as lavagens são concentrados sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em CH2C12 e lavado com ácido cítrico 10%. A camada orgânica é seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado sobre sílica (MeOH 2%:CH2C12) para originar 0,033 g (rendimento 18%) do produto desejado como um sólido incolor. RMN de XH (250 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,46 (1 H, s), 9,17 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 0,9 Hz), 7, 75-7, 84 (2 H, m), 7, 49-7, 60 (3 H, m), 7,18 (1 H, s), 3,91 (2 H, d, J= 5,9 Hz). HPLC-MS: m/z 306 [M+H]+. 59
Os seguintes são exemplos não limitativos de compostos abrangidos pela Categoria II da presente divulgação. ci
OH O 5-(3-Clorofenil)-N-(2-isopropilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il-amida: RMN de 1H (250 MHz, CDC13) Ô ppm 8,60 d H, t, J = 6, ,4 Hz) , 8,25 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7, 50-7,53 d H, m), 7,44 d H, d, J = = 2,0 Hz ), 7,35-7, 43 (3 H, m) , 5,69 (1 H, br s), 4,04 (2 H, d , J = 5,9 Hz), 3,41 l ;i h, q, J = 7,0 Hz) , 1,13 (6 H, d, J = 6, 6 Hz) . HPLC- -MS: m/z 348 [M+H] + H.C. NHCHj
OH
nJL NHCHj 5-(4-Metilfenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3- hidroxilpiridin-2-il-amida : RMN de ΧΗ (250 MHz , CDC13) δ ppm 11,90 (1 H, s), 8,47 d H, t, J = 5, 9 Hz) , 8,25 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,33-7,56 (3 H, m), 7,12- 7,31 (2 H, m), 6,07 d H, br s), 3,90-4,24 (2 H, m) , 2,66-2,98 (3 H, m) , 2,35 (3 H, s) . HPLC-MS: m/z 300 [M+H]+. 5-(3-Clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxilpiridin-2-il-amida: RMN de 1H (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,79 (1 H, br s), 8,55 (1 H, br s), 8,31 (1 H, s), 7,60 (1 H, 60 s), 7,41-7,53 (4 H, m), 6,01 (1 H, r s), 4,15 (2 H, d, J= 5,8 Hz), 2,90 (3 H, d, J= 4,7 Hz). HPLC-MS: m/z 320 [M+H]+. A Categoria III da presente divulgação refere-se a compostos possuindo a seguinte fórmula:
OH O em que o primeiro aspecto refere-se aos compostos possuindo a fórmula:
Exemplos não limitativos de unidades R, R5 e L são descritas abaixo na Tabela VI.
TABELA VI N° Rb R L 265 -H 2-fluorofenilo -C(CH3)2- 266 -H 3-fluorofenilo -C(CH3)2- 267 -H 4-fluorofenilo -C(CH3)2- 268 -H 2-clorofenilo -C(CH3)2- 269 -H 3-clorofenilo -C(CH3)2- 270 -H 4-clorofenilo -C(CH3)2- 61 (continuação) N° Rb R L 271 -H 2-metilfenilo -C(CH3)2- 272 -H 3-metilfenilo -C(CH3)2- 273 -H 4-metilfenilo -C(CH3)2- 274 ΓΟ 0 1 2-fluorofenilo -C(CH3)2- 275 -CH3 3-fluorofenilo -C(CH3)2- 276 ro 0 1 4-fluorofenilo -C(CH3)2- 277 -ch3 2-clorofenilo -C(CH3)2- 278 ro o 1 3-clorofenilo -C(CH3)2- 279 -ch3 4-clorofenilo -C(CH3)2- 280 ro o 1 2-metilfenilo -C(CH3)2- 281 -ch3 3-metilfenilo -C(CH3)2- 282 -ch3 4-metilfenilo -C(CH3)2- 283 -ch2ch3 2-fluorofenilo -C(CH3)2- 284 -ch2ch3 3-fluorofenilo -C(CH3)2- 285 -ch2ch3 4-fluorofenilo -C(CH3)2- 286 -CH2CH3 2-clorofenilo -C(CH3)2- 287 -ch2ch3 3-clorofenilo -C(CH3)2- 288 -CH2CH3 4-clorofenilo -C(CH3)2- 289 -ch2ch3 2-metilfenilo -C(CH3)2- 290 -CH2CH3 3-metilfenilo -C(CH3)2- 291 -ch2ch3 4-metilfenilo -C(CH3)2- 292 -H 2-fluorofenilo -CH (CH3) - 293 -H 3-fluorofenilo -CH(CH3)- 294 -H 4-fluorofenilo -CH(CH3)- 295 -H 2-clorofenilo -CH(CH3) - 296 -H 3-clorofenilo -CH(CH3)- 297 -H 4-clorofenilo -CH(CH3) - 298 -H 2-metilfenilo -CH (CH3) - 299 -H 3-metilfenilo -CH(CH3)- 62 (continuação) N° Rb R L 300 -H 4-metilfenilo -CH (CH3) - 301 -ch3 2-fluorofenilo -CH(CH3)- 302 -ch3 3-fluorofenilo -CH (CH3) - 303 -ch3 4-fluorofenilo -CH (CH3) - 304 -ch3 2-clorofenilo -CH(CH3)- 305 -ch3 3-clorofenilo -CH(CH3)- 306 -ch3 4-clorofenilo -CH(CH3)- 307 -ch3 2-metilfenilo -CH(CH3)- 308 -ch3 3-metilfenilo -CH(CH3)- 309 -ch3 4-metilfenilo -CH(CH3)- 310 -CH2CH3 2-fluorofenilo -CH(CH3)- 311 -CH2CH3 3-fluorofenilo -CH(CH3) - 312 -ch2ch3 4-fluorofenilo -CH (CH3) - 313 -ch2ch3 2-clorofenilo -CH (CH3) - 314 -ch2ch3 3-clorofenilo -CH(CH3)- 315 -CH2CH3 4-clorofenilo -CH(CH3)- 316 -ch2ch3 2-metilfenilo -CH(CH3)- 317 -CH2CH3 3-metilfenilo -CH(CH3)- 318 -ch2ch3 4-metilfenilo -CH(CH3)- 319 -H 2-fluorofenilo -ch2-ch2- 320 -H 3-fluorofenilo 1 0 K NC 1 0 K NC 1 321 -H 4-fluorofenilo -ch2-ch2- 322 -H 2-clorofenilo -ch2-ch2- 323 -H 3-clorofenilo -ch2-ch2- 324 -H 4-clorofenilo -ch2-ch2- 325 -H 2-metilfenilo -ch2-ch2- 326 -H 3-metilfenilo -ch2-ch2- 327 -H 4-metilfenilo 1 0 K NC 1 0 K NC 1 328 -ch3 2-fluorofenilo 1 CM H o 1 CM O 1 63 (continuação) N° Rb R L 329 -ch3 3-fluorofenilo -ch2-ch2- 330 -ch3 4-fluorofenilo -ch2-ch2- 331 -ch3 2-clorofenilo -ch2-ch2- 332 -ch3 3-clorofenilo -ch2-ch2- 333 -ch3 4-clorofenilo -ch2-ch2- 334 -ch3 2-metilfenilo -ch2-ch2- 335 -ch3 3-metilfenilo -ch2-ch2- 336 -ch3 4-metilfenilo -ch2-ch2- 337 -ch2ch3 2-fluorofenilo -ch2-ch2- 338 -ch2ch3 3-fluorofenilo -ch2-ch2- 339 -CH2CH3 4-fluorofenilo -ch2-ch2- 340 -CH2CH3 2-clorofenilo -ch2-ch2- 341 -ch2ch3 3-clorofenilo -ch2-ch2- 342 -ch2ch3 4-clorofenilo -ch2-ch2- 343 -ch2ch3 2-metilfenilo -ch2-ch2- 344 -CH2CH3 3-metilfenilo 1 CM 0 1 CM ac 0 1 345 -ch2ch3 4-metilfenilo -ch2-ch2-
Os compostos descritos imediatamente acima em que R5 é alquilo C1-C4 linear, ramificado ou ciclico podem ser preparados pelos processos delineados no Esquema VII abaixo e descritos no Exemplo 5.
Esquema VII B”°TX —- OBn 2 OBn OHjC CH, 17 Reagentes e condições: (a) éster metilico do ácido 2-aminopropiónico, EDCI, HOBt, DMF; 0 °C à ta, 3 dias ΒΠ0Υ^Ν O jV^x^001· OBn O HjC CH, 17 - VrSb- OH 0H,C CH, 18 Reagentes e condições: (b) h2: Pd/C, MeOH, ta, 22 h. OH 0«,C CH, F’cxV^ ° • aVyV^ OH O H,C CH, 18 19 Reagentes e condições: (c) (CF3S02)2NC6H5, MeOH; ta, 24 h. 65
V*.—
N O OH O HjC CHj
OCH, OH O «jC CHí 20 19
Reagentes e condições: (d) ácido3-clorofenilborónico,
Pd(dppf)Cl2, K3PO4, dioxano; 85 °C, 48 h. EXEMPLO 5 Éster metílico de ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (20)
Preparação de éster metílico de ácido 2-[(3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (17) : Adicionam-se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,925 g, 5,97 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,806 g, 5,97 mmol) a uma solução de ácido 3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carboxílico, 2, (1,0 g, 2,99 mmol) em DMF (20 mL), à temperatura ambiente, sob N2. A mistura é agitada durante 15 minutos, depois, adicionam-se ácido a-aminoisobutírico (0,917 g, 5,97 mmol) e di-isopropiletil-amina (DIPEA) (1,56 g, 8,96 mmol). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas, depois, concentrada sob pressão reduzida. O óleo castanho resultante é purificado sobre sílica (EtOAc:heptano 1:1) para originar 0,58 g (rendimento 45%) do composto desejado como um sólido incolor. RMN de 1H (250 MHz, CDC13) δ ppm 8,13 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,31-7,48 (10H, m) , 6,90 (1 H, d, 66 J= 2,3 Hz), 5,19 (2 H, s), 5,10 (2 H, s), 3,74 (3 H, s), 1,58 (6 H, s) . HPLC-MS: m/z 435 [M+H] + .
Preparação de éster metílico de ácido 2-[(3,5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-2-metilpropiónico (18): Agita-se uma solução de éster metilico de ácido 2-[(3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonil)-amino]-2-metilpropiónico, 17, (0,58 g, 1,34 mmol) em MeOH (100 mL) contendo Pd/C a 10% (0,116 g) sob uma atmosfera de H2, durante 22 horas. A solução reaccional é filtrada através de Celite™ e os sólidos recolhidos são lavados com MeOH quente. O filtrado e as lavagens combinados são concentrados sob pressão reduzida para originar 0,321 g (rendimento 94%) do composto desejado como um sólido cinzento. RMN de :H (250 MHz, MeOD) δ ppm 7,67 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 3,69 (3 H, s), 1,56 (6 H, s). HPLC-MS: m/z 255 [M+H]+.
Preparação de éster metílico de ácido 2-[(3-hidroxi-5-trifluorometanossulfoniloxi-piridina-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (19) : Adiciona-se N-feniltrifluorometanossulfonamida (0, 439 g, 1,23 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido 2-[(3,5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-2-metilpropiónico, 18, (0,312 g, 1,23 mmol) em MeOH (10 mL) contendo diisopropiletilamina (0,214 mL, 1,23 mmol), a 0 °C, sob N2. A reacção é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 40 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o óleo em bruto que persiste é purificado sobre sílica i (EtOAc:hepatno 1:9) para originar 0,170 g (rendimento 36%) do composto desejado como um óleo amarelo. RMN de XH (250 MHz , MeOD) δ ppm 8, 85 (1 H, br s), 8,19 (1 H, d, 67 J = 2,4 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 3,74 (3 H, s), 1,63 (6 H, s). HPLC-MS: m/z 387 [M+H]+.
Preparação de éster metílico de ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (20): adicionam-se ácido 3-clorofenilborónico (0,082 g, 0,53 mmol), K3PO4 (0,112 g, 0,53 mmol) e Pd(dppf)Ci2 (0,036 g, 0,04 mmol) a uma solução desgaseifiçada de éster metílico de ácido 2-[(3-hidroxi-5-trifluorometanossulfoniloxi-piridina-2- carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, 19, (0,17 g, 0,44 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) à temperatura ambiente, sob N2. A suspensão resultante é aquecida a 85 °C, num tubo selado, durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução reaccional é filtrada através de Celite™ e os sólidos recolhidos são lavados com mais MeOH. O filtrado e as lavagens são concentrados sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em CH2C12 e lavado com ácido cítrico a 10%. A camada orgânica é seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto é purificado sobre sílica (EtOAc:heptano 1:4) para originar 0,112 g (rendimento 73%) do composto desejado como um óleo incolor. RMN de XH (250 MHz , CDCI3) δ ppm 11,83 (1 H, br s), 8,29 (1 H, br s), 8,10 d H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, , m), 7,08-7,34 (4 H, m), 3,65 (3 H, s), 1, 55 (6 H, s). HPLC-MS: m/z 349 [M+H]+.
Os compostos de Fórmula (I) em que R5 é hidrogénio podem ser preparados pelos processos delineados aqui abaixo no Esquema VIII e descritos no Exemplo 6. 68
Esquema VIII
Reagentes e condições: (a) LiOH, THF/H20; ta, 3 dias. EXEMPLO 6 Ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (21)
Preparação de ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (21): Adicionam-se LiOH (0,024 g, 0,98 mmol) e H20 (1 mL) a uma solução de éster metilico de ácido 2-{ [5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico, 20, (0,082 g, 0,24 mmol) em THF (4 mL) e a solução resultante é agitada durante 3 dias, à temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido amarelo claro remanescente é, depois, acidificado com HC1 1 M até o pH ser 1, aproximadamente, e a solução é extraida com EtOAc, duas vezes. As fases orgânicas combinadas são combinadas, secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para originar 0,064 g (rendimento 81%) do composto desejado como um sólido branco. RMN de XH (250 MHz, DMSO-ds) δ ppm 12,99 (1 H, br s), 12,25 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 8,53 (1 H, 69 d, J = 2,0 Hz), 7,92 (1 H, s), 7, 74-7, 83 (2 H, m), 7,51 7,58 (2 H, m), 1,58 (6 H, s). HPLC-MS: m/z 335 [M+H] ·
Mais exemplos não limitativos incluem os seguintes
Éster etílico de ácido 3-[(3-hidroxi 5 (4 metilfenil) piridina-2-carbonil)-amino]-propiónico: RMN de XH (250 MHz, CDC13) δ ppm 12,12 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,55 (3 H, m), 7,30 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 4,21 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,76 (2 H, q, J= 6,4 Hz), 2,68 (2 H, t, J= 6,2 Hz), 2,43 (3 H, s), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz). HPLC-MS: m/z 329 [M+H]\
Éster etílico de ácido 3-[(3-hidroxi-5-(3-clorofenil)- piridina- -2-carbonil)-amino]-propiónico: RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ ppm 12,16 (1 H, s), 8,45 (1 H, t, J = 5,7 Hz) , 8,25 (1 H, d, J = 1,6 Hz) , 7,55 (1 H, s), 7,37-7,47 (4 H, m), 4,20 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 3,75 (2 H, q, J = 6,3 Hz), 2,68 (2 H, t, J= 6,2 Hz), 1,28 (3 H, t, J= 7,1 Hz). HPLC-MS: m/z 349 [M+H]+.
70 Ácido 3-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-propiónico: RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,63 (1 H, br s), 12,37 (1 H, br s), 9,20 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,91 (1 H, s), 7, 72-7, 84 (2 H, m), 7,54 (2 H, m), 3,54 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 2,58 (2 H, t, J= 6,9 Hz). HPLC- MS: m/z 321 [M+H]\
•ν^γ-ΟΗ OH O Ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridina-2-carbonil)-amino]-propiónico: RMN de 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,59 (1 H, br s), 9,15 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 3,54 (2 H, q, J= 6,7 Hz), 2,57 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,36 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 301 [M+H]\
Ácido 2-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]- amino}-2- -metil-propiónico : RMN de *H (250 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,99 (1 H, br s), 12,25 (1 H, s), 9,05 (1 H, s) , 8,53 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1 H, S), 7, 51-7,58 (2 H, m), 1,58 (6 H, s) . HPLC-MS: m/z 335 [M+H]+. O segundo aspecto da Categoria III refere-se a compostos possuindo a fórmula: 71
R
VA
N M- NR6lR6b em que os exemplos não limitativos das unidades R, R6a, R6b e L são ainda descritos abaixo na Tabela VII.
TABELA VII N° Rba Rbb R L 346 -H -H 2-fluorofenilo -C(CH3)2- 347 -H -H 3-fluorofenilo -C(CH3)2- 348 -H -H 4-fluorofenilo -C(CH3)2- 349 -H -H 2-clorofenilo -C(CH3)2- 350 -H -H 3-clorofenilo -C(CH3)2- 351 -H -H 4-clorofenilo -C(CH3)2- 352 -H -H 2-metilfenilo -C(CH3)2- 353 -H -H 3-metilfenilo -C(CH3)2- 354 -H -H 4-metilfenilo -C(CH3)2- 355 -ch3 -H 2-fluorofenilo -C(CH3)2- 356 -ch3 -H 3-fluorofenilo -C(CH3)2- 357 ro 0 1 -H 4-fluorofenilo -C(CH3)2- 358 -ch3 -H 2-clorofenilo -C(CH3)2- 359 ro m 0 1 -H 3-clorofenilo -C(CH3)2- 360 -CH3 -H 4-clorofenilo -C(CH3)2- 361 ro 0 1 -H 2-metilfenilo -C(CH3)2- 362 -ch3 -H 3-metilfenilo -C(CH3)2- 363 ro m o 1 -H 4-metilfenilo -C(CH3)2- 364 -ch3 -ch3 2-fluorofenilo -C(CH3)2- 72 (continuação) N° Rb a Rbb R L 365 -ch3 -ch3 3-fluorofenilo -C(CH3)2- 366 ro n 0 1 ro n 0 1 4-fluorofenilo -c(ch3)2- 367 -ch3 -ch3 2-clorofenilo -C(CH3)2- 368 -ch3 -ch3 3-clorofenilo -c(ch3)2- 369 -ch3 -ch3 4-clorofenilo -C(CH3)2- 370 -ch3 -ch3 2-metilfenilo -C(CH3)2- 371 -ch3 -ch3 3-metilfenilo -C(CH3)2- 372 ΓΟ o 1 ro o 1 4-metilfenilo -C(CH3)2- 373 -CH2CH3 -H 2-fluorofenilo -CH(CH3)- 374 -ch2ch3 -H 3-fluorofenilo -CH(CH3)- 375 -CH2CH3 -H 4-fluorofenilo -CH(CH3)- 376 -CH2CH3 -H 2-clorofenilo -CH (CH3) - 377 -ch2ch3 -H 3-clorofenilo -CH (CH3) - 378 -ch2ch3 -H 4-clorofenilo -CH (CH3) - 379 -ch2ch3 -H 2-metilfenilo -CH(CH3)- 380 -CH2CH3 -H 3-metilfenilo -CH(CH3)- 381 -ch2ch3 -H 4-metilfenilo -CH(CH3)- 382 -CH2CH3 -CH2CH3 2-fluorofenilo -CH(CH3)- 383 -ch2ch3 -ch2ch3 3-fluorofenilo -CH(CH3)- 384 -CH2CH3 -CH2CH3 4-fluorofenilo -CH(CH3)- 385 -ch2ch3 -ch2ch3 2-clorofenilo -CH(CH3)- 386 -ch2ch3 -ch2ch3 3-clorofenilo -CH (CH3) - 387 -ch2ch3 -ch2ch3 4-clorofenilo -CH(CH3)- 388 -CH2CH3 -CH2CH3 2-metilfenilo -CH(CH3)- 389 -CH2CH3 -CH2CH3 3-metilfenilo -CH (CH3) - 390 -ch2ch3 -ch2ch3 4-metilfenilo -CH(CH3)- 73
Outro subgénero dos Compostos de Fórmula (I) pode ser preparado pelos processos delineados no Esquema IX abaixo e no Exemplo 7.
Esquema IX
21 22
Reagentes e condições: (a) CH3NH2HC1, EDCI, HOBt, DMF; 0 °C à ta, 2 dias. EXEMPLO 7 5-(3-Clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxo-l,1-dimetiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il-amida
Preparação de 5-(clorofenil)-N- (2-metilamino-2-oxo-l, 1-dimetiletil)-3-hidroxilpiridin-2-il-amida (22): Adicionam-se
1-(2-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,021 g, 0,13 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,012 g, 0,09 mmol) e diisopropiletilamina (DIPEA) (0,047 mL, 0,27 mmol) a uma solução de ácido 2-{ [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil] -amino}-2-metil-propiónico, 21, (0,030 g, 0,09 mmol) em DMF (2 mL), à temperatura ambiente, sob n2. a reacção é agitada durante 5 minutos, depois, é adicionado cloreto de metilamina (0,09 g, 0,13 mmol). Após agitação durante 2 dias, o solvente é 74 removido sob pressão reduzida e o resíduo é particionado entre CH2C12 e H20. A fase orgânica é separada, lavada com NaCl saturado, seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto é purificado sobre sílica (MeOH:CH 2CI2 1:99) para originar 0,025 g (rendimento 80%) do composto desejado como um óleo incolor. RMN de 1H ( ;250 MHz, CDC13) δ PPm 11, 93 (1 H , br s), 8,50 ( ;i H, s), 8,26 (1 H, d, 'd II 1—1 OO Hz), 7,56 1 ;i h, d, J = 1,4 Hz), 7,38-7,50 (4 H, m), 6,50 (1 H, br s), 2,87 (3 H, d, J = 4,7 Hz) , 1, 71 (6 H, s) . HPLC-MS: m/z 348 [M+H] +
Outro subgénero dos compostos de Fórmula (I) refere-se aos compostos possuindo a fórmula:
N O R1
OH O que podem ser exemplificados pelos compostos possuindo a fórmula: ΙΓ N 0 R» “OCHj em que as unidades R1 são fenilo substituído ou não substituído. Exemplos não limitativos destas unidades são descritas na Tabela VIII aqui abaixo. 75
TABELA VIII N° R N° R 391 2-fluorofenilo 415 2-carbamoilfenilo 392 3-fluorofenilo 416 3-carbamoilfenilo 393 4-fluorofenilo 417 4-carbamoilfenilo 394 2-clorofenilo 418 2-(aziridina-1-carbonil)fenilo 395 3-clorofenilo 419 3-(aziridina-1-carbonil)fenilo 396 4-clorofenilo 420 4-(aziridina-1-carbonil)fenilo 397 2-cianofenilo 421 2-(azetidina-1-carbonil)fenilo 398 3-cianofenilo 422 3-(azetidina-1-carbonil)fenilo 399 4-cianofenilo 423 4-(azetidina-1-carbonil)fenilo 400 2-metilfenilo 424 2-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 401 3-metilfenilo 425 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 402 4-metilfenilo 426 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 403 2-etilfenilo 427 2-(piperidina-1-carbonil)fenilo 404 3-etilfenilo 428 3-(piperidina-1-carbonil)fenilo 405 4-etilfenilo 429 4-(piperidina-1-carbonil)fenilo 76 (continuação) N° R N° R 406 2-metoxifenilo 430 2-(acetilamino)fenilo 407 3-metoxifenilo 431 3- (acetilamino)fenilo 408 4-metoxifenilo 432 4-(acetilamino)fenilo 409 2-etoxifenilo 433 2-(etanocarbonilamino) fenilo 410 3-etoxifenilo 434 3-(etanocarbonilamino) fenilo 411 4-etoxifenilo 435 4-(etanocarbonilamino) fenilo 412 2-iso- propoxifenilo 436 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo 413 3-iso- propoxifenilo 437 3-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo 414 4-íso- propoxifenilo 438 4-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo
Para referência, outro subgénero de compostos de Fórmula (I) podem ser preparados pelo processo delineado no Esquema X e descrito no Exemplo 8 aqui abaixo. 77
Esquema X
condições: (a) GlyOMe.HCl, EDCI, HOBt, CH2C12; Reagentes e ° ta, 16 h.
Reagentes e condições: (b) ácido 4-metilfenil-borónico, Pd(dppf) Cl2, K3P04a dioxano/H20; 70 °C, 16 h. EXEMPLO 8 Éster metilico de ácido [(4-(4-metilfenil)piridina-2-carbonil)amino]-acético (24)
Preparação de éster metilico de ácido [(4-iodo-piridina-2-carbonil)amino]-acético (23): Adicionam-se 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1,62 g, 8,49 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,077 g, 0,57 mmol) a uma solução de ácido 4-iodo-picolinico (1,41 g, 5,66 mmol) em CH2C12 (35 mL) à temperatura ambiente, sob N2. A solução é agitada durante 5 minutos e adiciona-se cloreto de éster metilico de glicina (1,07 g, 8,49 mmol) e a reacção é agitada 78 durante 16 horas. 0 volume reaccional é concentrado sob pressão reduzida e o material em bruto foi particionado entre EtOAc e K2CO3. A fase aquosa é removida e a fase orgânica é lavada com H20, NaCl saturado e seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para originar um óleo castanho que é purificado sobre silica (EtOAc:heptano, gradiente 1:4) para originar 0,805 g (rendimento 44%) do produto como um sólido incolor. HPLC-MS: m/z 321 [M+H]+.
Preparação de éster metilico de ácido [(4-(4-metilfenil)piridina-2-carbonil)amino]-acético (24):
Adicionam-se K3PO4 (0,109 mg, 0,52 mmol), Pd(dppf)C12 (0,038 g, 0,047 mmol) e ácido 4-metilfenil-borónico (0,064 g, 0,47 mmol) a uma solução desgaseifiçada de éster metilico de ácido [(4-iodo-piridina-2-carbonil)amino]-acético, 23, (0,150 g, 0,47 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e MeOH (2 mL) . A reacção é aquecida a 70 °C num tubo selado, sob N2, durante 16 horas. Os solventes são, então, removidos sob pressão reduzida e o sólido remanescente é particionado entre CH2CI2 e K2C03 1 Μ. A fase aquosa é removida e a fase orgânica é lavada com H2or NaCl saturado, seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto é purificado sobre silica (EtOAc:heptano, gradiente 1:4 até 3:7) para originar 0,113 g (rendimento 85%) do composto desejado. RMN de 1R (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,60 (1 H, dd, J = 5,1, 0,7 Hz), 8,55 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 8, 43-8, 44 (1 H, m), 8,43 (1 H, s), 7,66 (1 H, dd, J= 5,1, 1,8 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 4,31 (1 H, d, J= 5,9 Hz), 3,81 (2 H, s), 2,43 (3 H, s). HPLC-MS: m/z 385 [M+H]+. 79
Exemplos não limitativos de compostos possuindo a fórmula:
O
N R*
IH O em que as unidades R1 são fenilo substituído ou não substituído são descritos na Tabela IX abaixo.
TABELA IX N° R N° R 439 2-fluorofenilo 463 2-carbamoilfenilo 440 3-fluorofenilo 464 3-carbamoilfenilo 441 4-fluorofenilo 465 4-carbamoilfenilo 442 2-clorofenilo 4 66 2-(aziridina-1-carbonil)fenilo 443 3-clorofenilo 467 3-(aziridina-1-carbonil)fenilo 444 4-clorofenilo 468 4-(aziridina-1-carbonil)fenilo 445 2-cianofenilo 4 69 2-(azetidina-1-carbonil)fenilo 446 3-cianofenilo 470 3-(azetidina-1-carbonil)fenilo 447 4-cianofenilo 471 4-(azetidina-1- carbonil)fenilo 448 2-metilfenilo 472 2-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 80 (continuação) N° R N° R 449 3-metilfenilo 473 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 450 4-metilfenilo 474 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilo 451 2-etilfenilo 475 2-(piperidina-1-carbonil)fenilo 452 3-etilfenilo 476 3-(piperidina-1-carbonil)fenilo 453 4-etilfenilo 477 4- (piperidina-1-carbonil)fenilo 454 2-metoxifenilo 478 2-(acetilamino)fenilo 455 3-metoxifenilo 479 3-(acetilamino)fenilo 456 4-metoxifenilo 480 4-(acetilamino)fenilo 457 2-etoxifenilo 481 2-(etanocarbonilamino) fenilo 458 3-etoxifenilo 482 3-(etanocarbonilamino) fenilo 459 4-etoxifenilo 483 4-(etanocarbonilamino) fenilo 460 2-iso- propoxifenilo 484 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo 461 3-iso- propoxifenilo 485 3-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo 462 4-iso- propoxifenilo 486 4-(ciclopropanocarbo-nilamino)fenilo 81
Para referência, os compostos podem ser preparados pelo processo delineado no Esquema XI e descrito no exemplo 9 aqui abaixo.
Esquema XI
Reagentes e condiçoes: (a) LiOH, THF/H20; ta, 16 horas. EXEMPLO 9 Ácido [(4-(4-metil-fenil)piridina-2-carbonil)-amino]- acético (25)
Preparação de ácido [(4-(4-metil-fenil)piridina-2-carbonil)-amino]-acético (25): Adicionam-se H20 (1 mL) e LiOH.H20 (0, 027 g, 0,64 mmol) a uma solução de éster metílico de ácido [(4-(4-metil-fenil)piridina-2-carbonil)-amino]-acético, 24, (0, 092 g, 0,32 mmol) em THF (2 mL), à temperatura ambiente. A reacção é agitada durante 16 horas e, depois, a solução é acidificada utilizando HC1 1 M. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o sólido remanescente é suspenso numa mistura de THF:MeOH e filtrado. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante é triturado com MeOH e recolhido por filtração para proporcionar 0,012 g (rendimento 12%) do 82 composto desejado como um sólido incolor. RMN de 1H (250 MHz,
MeOD) δ ppm 8,69 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (1 H, s), 7, 86 (1 H, d, J = 6,2 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 8,1 Hz) , 7,38 ( 1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,21 (1 H, s), 2,44 (2 H, s) . HPLC-MS: m/z 271 [M+H] + Para referência, outro subgénero de compostos de Fórmula (I) possui a fórmula:
OH O em que exemplos não limitativos de R e R6 são ainda descritos aqui abaixo na Tabela X.
TABELA X N° R R6 N° R R6 487 -H -H 502 -OCH3 -H 488 -H ΓΟ n 0 1 503 -OCH3 ΓΟ n 0 1 489 -H -CH2CH3 504 -OCH3 -CH2CH3 490 -H -CH2CH2CH3 505 -OCH3 -CH2CH2CH3 491 -H -C(CH)3 506 -OCH3 -C(CH)3 492 -OH -H 507 -CN -H 493 -OH -ch3 508 -CN -ch3 494 -OH -ch2ch3 509 -CN -ch2ch3 495 -OH -CH2CH2CH3 510 -CN -CH2CH2CH3 496 -OH -C(CH)3 511 -CN -C(CH)3 83 (continuação) N° R Rb N° R Rb 497 -Cl -H 512 -F -H 498 -Cl ΓΟ 0 1 513 -F ΓΟ n 0 1 499 -Cl -CH2CH3 514 -F -CH2CH3 500 -Cl -ch2ch2ch3 515 -F -ch2ch2ch3 501 -Cl -C(CH)3 516 -F -C(CH)3
Os compostos descritos acima podem ser preparados pelos processos delineados nos Esquemas XII-XIV e nos Exemplos 10-12, aqui abaixo.
Esquema XII
Reagentes e condições: (a) Ester terc-butilico de glicina HC1, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 48 h.
26 27
Reagentes e condições: (b) H2: Pd/C, EtOH; ta, 22 horas. 84 EXEMPLO 10 Éster terc-butílico de ácido [(3, 5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (27)
Preparação de éster terc-butílico de ácido [(3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (26) : Adicionam-se 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1,83 g, 9,54 mmol) e 1-hidroxibenzo-triazole (HOBt) (0,086 g, 0,64 mmol) a uma solução de ácido 3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carboxílico, 2, (2,36 g, 6,36 mmol) em DMF (20 mL) à temperatura ambiente sob N2. A mistura é agitada durante 15 minutos e, depois, adicionam-se cloreto de éster terc-butílico de glicina (1,60 g, 9,54 mmol) e di-isopropiletilamina (DIPEA) (3,32 mL, 19,08 mmol). A solução resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas, depois, é concentrada sob pressão reduzida. O óleo castanho resultante é purificado sobre sílica (EtOAc) para originar 3,04 g (rendimento 99%) de composto desejado como um sólido amarelo. RMN de 1H (250 MHz, CDC13) δ ppm 8,19 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 8,01-8,08 (2 H, m), 7, 27-7, 54 (9H, m), 6,97 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 5,24 (2 H, s), 5,13 (2 H, s), 4,17 (2 H, d, J= 5,2 Hz), 1,51 (9H, s). HPLC-MS: m/z 449 [M+H]\
Preparação de éster terc-butílico de ácido [(3,5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (27): Agita-se uma solução de éster terc-butílico de ácido [(3,5-bis-benziloxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético, 26, (3,04 g, 6,79 mmol) em EtOH (100 mL) contendo Pd/C 10% (0, 300 g) sob uma atmosfera de H2, durante 22 horas. Depois, a suspensão é filtrada através de Celite™, concentrada sob pressão reduzida e o produto em bruto é purificado sobre sílica (MeOH 2,5%/CH2Cl2) para originar o 85
composto desejado 1 como um óleo incolor. RMN de XH (250 MHz CDC13) δ ppm 11,90 d H, br s), 8, 94 (1 H , br s), 8,20 (1 H, t J = 5,6 Hz), 7,76 d H, d, J = 2,4 Hz), 6,77 (1 H, d I—1 CN] II Hz), 4,13 1 (2 H, d, J = 5, 5 Hz), 1,53 (9 H, s). HPLC-MS m/z 269 [M+H]+.
Esquema XIII
27 28
Reagentes e condiçoes: (a) TFA, CH2C12; ta, 16 h. EXEMPLO 11 Ácido [(3,5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (29)
Preparação de ácido [(3,5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (29): Adiciona-se ácido trifluoroacético (1 mL) a uma solução de éster terc-butilico de ácido [ (3,5-di-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético, 28, (0,10 g, 0,37 mmol) em CH2C12 (4 mL), à temperatura ambiente. A reacção é agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente e, depois, é concentrada sob pressão reduzida. O sólido remanescente é recolhido por filtração, lavado com Et20 para originar 0,070 g (rendimento 89%) do composto desejado como um sólido incolor. 86 RMN de XH (250 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 10,86 (1 H, br s), 9,00 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,69 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 3,95 (2 H, d, J= 6,2 Hz). HPLC-MS: m/z 213 [M+H]\
Esquema XIV
COjH OH
OH O 29
Reagentes e condições: (a) Éster terc-butílico de glicina HC1, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 3 dias.
N
OH O
29
Reagentes e condições: (b) TFA, CH2C12; ta, 5 horas. EXEMPLO 12 Ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (30)
Preparação de éster terc-butílico de ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (29): Adicionam-se di-isopropiletilamina (DIPEA) (0,75 mL, 4,3 mmol), 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,412 g, 2,9 mmol) e 1-hidroxibenzo-triazole (HOBt) (0,019 g, 0,14 mmol) a uma
solução de ácido 3-hidroxipicolínico (0,20g, 1,44 mmol) em DMF 87 (5 mL), a 0 °C, sob N2. A mistura resultante é agitada durante 5 minutos antes de se introduzir éster terc-butilico de glicina HC1 (0,36 g, 2,9 mmol). A solução resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias, depois, é concentrada sob pressão reduzida. A mistura reaccional é diluída com EtOAc, depois, é lavada com HC1 1 M, NaCl saturado, e a fase orgânica é seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um óleo em bruto que é purificado sobre sílica (EtOAc/heptano 1:4)) para originar 0,078 g (rendimento 22%) de composto desejado como um sólido quase branco. RMN de :H (400 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (1 H, s), 8,39 (1 H, br s), 8,02 (1 H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 1,44 (9H, s). HPLC-MS: m/z 197 [M-tBu]+.
Preparação de ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético (30): Adiciona-se TFA (1 mL) a uma solução de éster terc-butilico de ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-amino]-acético, 29, (0, 070 g, 0,277 mmol) em CH2C12 (4 mL) . A solução resultante é agitada durante 5 horas, depois, é concentrada sob pressão reduzida para originar 0,054 g (rendimento 99%) do composto desejado como um sólido incolor. RMN de :H (400 MHZ, MeOD) δ ppm 8,09 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 7,36-7,59 (2 H, m), 4,08 (2 H, s). HPLC-MS: m/z 197 [M+H]+. A presente divulgação refere-se a compostos possuindo a fórmula:
OCHj O 88 em que exemplos não limitativos de R e R6 são ainda descritos aqui abaixo na Tabela XI.
TABELA XI N° R Rb N° R Rb 517 3-fluorofenilo -H 538 4-metilfenilo -ch3 518 4-fluorofenilo -H 539 3-etilfenilo -ch3 519 3-clorofenilo -H 540 4-etilfenilo -ch3 520 4-clorofenilo -H 541 3-metoxifenilo -ch3 521 3-cianofenilo -H 542 4-metoxifenilo -ch3 522 4-cianofenilo -H 543 3-etoxifenilo -ch3 523 3-metilfenilo -H 544 4-etoxifenilo -ch3 524 4-metilfenilo -H 545 3-fluorofenilo -ch2ch3 525 3-etilfenilo -H 546 4-fluorofenilo -ch2ch3 526 4-etilfenilo -H 547 3-clorofenilo -ch2ch3 527 3-metoxifenilo -H 548 4-clorofenilo -CH2CH3 528 4-metoxifenilo -H 549 3-cianofenilo -ch2ch3 529 3-etoxifenilo -H 550 4-cianofenilo -CH2CH3 530 4-etoxifenilo -H 551 3-metilfenilo -ch2ch3 531 3-fluorofenilo -CH3 552 4-metilfenilo -CH2CH3 532 4-fluorofenilo -ch3 553 3-etilfenilo -ch2ch3 533 3-clorofenilo -ch3 554 4-etilfenilo -CH2CH3 534 4-clorofenilo -ch3 555 3-metoxifenilo -ch2ch3 535 3-cianofenilo -ch3 556 4-metoxifenilo -CH2CH3 536 4-cianofenilo -ch3 557 3-etoxifenilo -CH2CH3 537 3-metilfenilo -ch3 558 4-etoxifenilo -ch2ch3 89
Compostos adicionais de Fórmula (I) com a fórmula:
em que exemplos não limitativos de R8a, R8b, R9 e R6 são descritos abaixo na Tabela XII.
TABELA XII
N° R Rb RÍJa RÍJb Rb 559 3-clorofenilo -H -ch3 -H -ch3 560 3-clorofenilo -ch3 -ch3 -H -ch3 561 3-clorofenilo -H -ch3 -CH3 -H 562 3-clorofenilo -ch3 -ch3 -ch3 -H 563 3-clorofenilo -H -ch3 -ch3 -H 564 3-clorofenilo -ch3 -ch3 -ch3 -H 565 4-clorofenilo -H -ch3 -H -ch3 566 4-clorofenilo -ch3 -ch3 -H -ch3 567 4-clorofenilo -H -ch3 -ch3 -H 568 4-clorofenilo -ch3 -ch3 -ch3 -H 569 4-clorofenilo -H -ch3 -ch3 -H 570 4-clorofenilo -ch3 -ch3 -ch3 -H 571 4-metilfenilo -H -ch3 -H -ch3 572 4-metilfenilo -ch3 -ch3 -H -ch3 573 4-metilfenilo -H -ch3 -ch3 -H 574 4-metilfenilo -ch3 -ch3 -ch3 -H 575 4-metilfenilo -H -ch3 -ch3 -H 576 4-metilfenilo -ch3 -ch3 -ch3 -H 90
Os compostos descritos acima podem ser preparados pelos processos delineados aqui abaixo nos Esquemas XV e XVI e descritos nos Exemplos 13 e 14 aqui abaixo.
Esquema XIV
do ácido DMF; ta, 32
Reagentes e condições: (a) Ester 2-(N-metilamino)acético HC1, EDCI, HOBt, DIPEA, horas. EXEMPLO 13 Éster etilico de ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-metil-amino]-acético (32)
Preparação de éster etílico de ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-metilamino]-acético (31): Adicionam-se di-isopropiletilamina (DIPEA) (1,50 mL, 8,63 mmol), 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,825 g, 4,31 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,039 g, 0,29 mmol) a uma solução de ácido 3-hidroxi-picolínico (0,40 g, 2,88 mmol) em DMF (5 mL). A mistura reaccional é agitada durante 5 minutos, depois, adiciona-se cloreto de éster metilamino-acético (0,663 g, 4,31 mmol). A reacção é agitada, à temperatura ambiente, durante 32 horas após o qual, o solvente é removido 91 sob pressão reduzida. 0 resíduo é particionado entre EtOAc e HC1 1M e a camada orgânica é separada, seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto é purificado sobre sílica (EtOAc:hexanos 1:1) para originar 0,10 g (rendimento 15%) do composto desejado como um sólido incolor. HPLC-MS: m/z 240 [M+H]+.
Esquema XVI
32 33
Reagentes e condições: (a) NaOH, THF, H20; refluxo, 3 horas. EXEMPLO 14 Ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-metil-amino]-acético (33)
Preparação de ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-metil-amino] -acético (33): Adiciona-se H20 (1 mL) e NaOH (0,90 g, 2,25 mmol) a uma solução de éster etílico de ácido [(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)-metilamino]-acético, 32, (0,10 g, 0,42 mmol) em THF (4 mL) . A reacção é agitada durante 3 horas, depois, concentrada sob pressão reduzida. O óleo remanescente é acidificado para pH ~1 com HC1 1 M e a solução é concentrada sob pressão reduzida para originar um sólido quase branco. O sólido é suspenso em CHCI3:isopropanol (1:1), depois, recolhido por 92 filtração. 0 sólido é lavado com mais CHC13:isopropanol (1:1), depois, é transferido para um frasco e triturado com Et20 para originar 0,075 g (rendimento 85%) do composto desejado como um sólido amarelo pálido. RMN de 1ti (250 MHz, MeOD) δ ppm (rotâmeros) 8,26 (1 H, br s), 7, 63-7, 74 (1 H, m), 7,56-7, 63 (1 H, m) 4,38 (1 H, s), 4,32 (1 H, s), 3,20 (1,5H, s), 3,12 (1,5H, s). HPLC-MS: m/z 211 [M+H]+.
Os seguintes são exemplos não limitativos dos compostos descritos acima.
Éster metilico de ácido 2-(S)-[(3-hidroxi-piridina-2-carbonil) amino]-propiónico: RMN de :H (250 MHz, CDC13) δ ppm 11,86 (1 H, s), 8,47 (1 H, br s), 8,10 (1 H, dd, J = 4,1, 1,7 Hz), 7, 28-7, 43 (2 H, m), 4, 63-4,84 (1 H, m) , 3,81 (3 H, s), 1,57 (3 H, d, J = 7,3 Hz). HPLC-MS: m/z 225 [M+H]+. OCHj OH O D< Éster metilico de ácido 1-(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)- pirrolidina-2-carboxilico: RMN de XH (250 MHz, CDC13) δ ppm (rotâmeros) 12,86 (0,67H, br s), 12, 44 (0,33H, br s), 8,14 (0,33H, t, J = 2,9 Hz), 7,98 (0, 67H, dd, J = 3,7, 2,1 Hz), 7,24-7,31 (2 H, m) , 5, 38 (0, 67H, dd, J= 8,5, 3,4 HZ), 4,63-4,75 (0,33H, m), 4,37 (0,67H, t, J = 6,7 Hz), 3, 80-4, 01 (1,33H, m) , 93 3,79 (1 H, s), 3,70 (2 Η, s), 1, 87-2, 44 (4 Η, m) . HPLC-MS: m/z 251 [M+H]\
Ácido 2S-[(3-hidroxi-piridina-2-carbonil)amino]-propiónico: RMN de XH (250 MHz, DMSO-dê) δ ppm 12,87 (1 H, br s), 12,28 (1 H, S), 9,19 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 8,19 (1 H, dd, J = 4,3, 1,4 Hz), 7, 50-7, 65 (1 H, m), 7, 37-7, 49 (1 H, m), 3, 95-4, 95 (1 H, m), 1,45 (3 H, d, J= 7,0 Hz). HPLC-MS: m/z 211 [M+H]\ A administração de um ou mais compostos de Fórmula (I), sozinho(s) na forma de composições farmacêuticas, opcionalmente em combinação com outros compostos ou composições farmaceuticamente activos, pode ser eficaz no tratamento dos seguintes estados de doença ou condições: i) como inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια; proporcionando assim um meio de regular o fluxo sanguíneo, a distribuição de oxigénio e a utilização de energia em tecidos isquémicos; ii) os compostos da presente divulgação são eficazes na regulação do fluxo sanguíneo, na distribuição de oxigénio e na utilização de energia em tecidos isquémicos; e iii) os compostos da presente divulgação proporcionam HIF-Ια estabilizada por bloqueamento do mecanismo de degradação mediado pela prolil hidroxilase HIF.
Cada dos estados de doença ou condições que o formulador deseja tratar pode requerer diferentes graus ou quantidades dos 94 compostos aqui descritos para obter um nivel terapêutico. 0 formulador pode determinar esta quantidade por qualquer dos processos de teste conhecidos pelo artesão ou especialista na técnica.
Os compostos da presente divulgação podem ser inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια quando administrados em quantidades farmaceuticamente eficazes e proporcionando, assim, uma resposta angiogénica ou respostas celulares aumentadas que são activadas por factores de transcrição que são directa ou indirectamente afectados por um aumento da concentração de HIF-Ια. Exemplos não limitativos destas doenças ou estados de doença são listados aqui abaixo, inter alia, Doença Vascular Periférica (PVD), Doença Arterial Coronária (CAD), insuficiência cardiaca, isquemia e anemia. Os compostos aqui divulgados são especialmente eficazes no tratamento de anemia.
Estimulação da produção de EPO: anemia 0 HIF-1 é um factor de transcrição que também regula o gene EPO induzido pela hipoxia. É necessária a ligação do HIF-1 para a activação transcripcional da EPO em resposta à hipoxia (Semenza, G.L., "Regulation of erythropoietin production: New insights into molecular mechanisms of oxygen homeostasis", Hematol. Oncol. Clin. North Am., Vol. 8, pp. 863-884 (1994)). Em particular, o HIF-Ια liga-se ao elemento de resposta 3'-hipoxia do gene EPO que resulta num marcado aumento da transcrição da EPO (Semenza, G.L., et al., "Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hipoxia-inducible factor 1", J. Biol. Chem.r Vol. 269, pp 23757-63 (1994)). Por seu lado, a EPO é essencial para a manutenção dos glóbulos vermelhos através 95 do controlo da proliferação e diferenciação das células eritróides progenitoras em glóbulos vermelhos (Krantz, S.B., "Erythropoietin", Blood, Vol. 77, pp 419-434 (1991)). Durante o desenvolvimento fetal, o figado serve como uma fonte primária de EPO. Logo após o nascimento, a produção de EPO no figado diminui e o rim torna-se a fonte primária de EPO. No entanto, nos adultos, outros órgãos, tais como o figado e o cérebro produzem pequenas mas significativas quantidades de EPO. Uma deficiência em eritropoietina é associada com anemia. Nos humanos, a forma mais prevalecente de anemia está associada com falha renal. A EPO tem sido descrita no tratamento de anemia: associada com quimioterapia; que ocorre como consequência de SIDA; e devido à doação prematura ou autóloga de sangue. A EPO foi sugerida como um agente de utilização geral em cirurgia electiva pré-operativa.
Angiogénese
Angiogénese, o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasculatura pré-existente, desempenha um papel crucial numa vasta gama de processos fisiológicos e patológicos (Nguyen, L.L. et al., Int. Ver. Cytol., 204, 1-48 (2001). A angiogénese é um processo complexo, mediado pela comunicação entre as células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos e o seu ambiente envolvente. Nos primeiros estádios de angiogénese, o tecido ou células tumorais produzem e secretam factores de crescimento pró-angiogénicos em resposta aos estímulos ambientais, tal como hipoxia. Estes factores difundem-se para perto das células endoteliais e estimulam os receptores que provocam a produção e secreção de proteases que degradam a matriz extracelular 96 circundante. As células endoteliais activadas começam a migrar e proliferar no tecido circundante em direcção à fonte destes factores de crescimento (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci.r 22, 251-256, (1997)). As células endoteliais param então a proliferação e diferenciam-se em estruturas tubulares, que é o primeiro passo da formação de vãos sanguíneos maduros e estáveis. Subsequentemente, as células periendoteliais, tais como pericitos e células musculares lisas, são recrutadas para os vasos recém-formados em mais um passo na direcção da maturação dos vasos. A angiogénese é regulada por um balanço entre factores pró-e anti-angiogénicos que ocorrem naturalmente. 0 factor de crescimento do endotélio vascular, o factor de crescimento do fibroblasto e a angiopoietina representam alguns dos muitos factores de crescimento pró-angiogénicos potenciais. Estes ligandos ligam-se ao respectivo receptor da tirosina cinase na superfície da célula endotelial e transduzem sinais que promovem a migração e proliferação celular. Embora tenham sido identificados muitos factores reguladores, os mecanismos moleculares deste processo ainda não são completamente entendidos.
Existem muitos estados de doença derivados de angiogénese não regulada ou impropriamente regulada. Nesses estados de doença, a angiogénese não regulada ou impropriamente regulada pode causar uma determinada doença ou exacerbar uma condição patológica existente. Por exemplo, a neovascularização ocular tem sido implicada como uma das causas mais comuns de cegueira e está na base da patologia em aproximadamente 20 doenças dos olhos. Em determinadas condições previamente existentes, tal como artrite, os vasos capilares sanguíneos recém-formados 97 invadem as articulações e destroem a cartilagem. Na diabetes, os capilares recém-formados na retina invadem o humor vitreo, causando hemorragia e cegueira.
Tanto o crescimento como as metástases de tumores sólidos são dependentes da angiogénese (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis", Chapter 10, 206-32, em The Molecular Bais of Câncer, Mendelsohn et al., eds., W.B. Saunders, (1995)). Foi mostrado que os tumores com diâmetro superior a 2 mm precisam de obter o seu próprio fornecimento de sangue e fazem-no através da indução do crescimento de novos vasos capilares sanguíneos. Após estes novos vasos sanguíneos serem embebidos no tumor, eles proporcionam nutrientes e factores de crescimento essenciais para o crescimento do tumor, assim como um meio para as células tumorais entrarem na circulação e formarem metástases em locais distantes, tais como fígado, pulmão ou osso (Weidner, New Eng. J. Med.f 324, 1, 1-8 (1991). Quando utilizados como fármacos em animais com tumores, os inibidores naturais da angiogénese podem prevenir o crescimento de pequenos tumores (0'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). Em alguns protocolos, a aplicação desses inibidores provocam a regressão e dormência do tumor mesmo após a cessação do tratamento (0'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Mais ainda, o fornecimento de inibidores de angiogénese a determinados tumores pode potenciar a sua resposta a outros regimes terapêuticos (Teischer et al., Int. J. Câncer, 57, 920-25 (1994)).
Doença Vascular Periférica A Doença Vascular Periférica (PVD) é o termo utilizado para descrever o síndroma clínico de insuficiência vascular fora da 98 circulação coronária e, tipicamente, envolvendo a circulação dos membros inferiores. Estima-se, existem 8-12 milhões de doentes nos EUA com doença vascular periférica; outros 16,5 milhões não diagnosticados. A aterosclerose é, de longe, a principal causa de doença vascular periférica (PVD), embora vários processos de doença discretos possam contribuir para o seu desenvolvimento e progressão (i. e. diabetes, vasculite auto-imune e trauma). A PVD ateroesclerótica pode estar presente de três modos: 1) PVD assintomática diagnosticada com base em testes não invasivos (normalmente, exame fisico); 2) Claudicação intermitente com sintomas de dor na perna com exercício; e 3) Isquemia crítica dos membros com dor na perna em descanso e alterações isquémicas ameaçadoras dos membros (normalmente úlceras cutâneas sem cura ou infectadas). A prevalência de PVD ajustada à idade (em média, 66 anos) na população dos EUA é aproximadamente 12%. Destes doentes com claudicação, 20-30% terão sintomas progressivos e 10% necessitarão de amputação por isquemia critica dos membros. Embora os doentes com PVD sintomática sofram diminuição significativa na mobilidade, massa muscular, densidade óssea e qualidade de vida, não existem terapias médicas eficazes. A presente divulgação proporciona compostos que quando administrados in vivo inibem a prolil hidroxilase HIF-la provocando, assim, um aumento da expressão dos genes regulados por HIF, inter alia, factores angiogénicos, eritropoietina e enzimas glicoliticas resultando, assim, numa melhoria do fluxo 99 sanguíneo, distribuição de oxigénio e utilização de energia nos tecidos isquémicos.
Embora muitos estados de doença sejam resultado de angiogénese não regulada ou impropriamente regulada persistente, alguns estados de doença podiam ser tratados por um aumento de angiogénese. 0 crescimento e reparação de tecidos são eventos biológicos, em que ocorre proliferação celular e angiogénese. Sendo assim, um aspecto importante da reparação de lesões é a revascularização do tecido danificado por angiogénese.
Lesões
Lesões crónicas e que não cicatrizam são uma das principais causas de morbidade prolongada na população humana idosa. Esse é principalmente o caso em acamados ou doentes diabéticos que desenvolvem úlceras na pele graves que não cicatrizam. Em muitos destes casos, a demora na cicatrização é um resultado de um fornecimento inadequado de sangue como resultado de pressão continuada ou de bloqueamento dos vasos. Circulação capilar deficiente devido a aterosclerose das pequenas artérias ou estase venosa contribui para a falha na reparação do tecido danificado. Esses tecidos estão, muitas vezes, infectados com microrganismos que proliferam sem contestação dos sistemas de defesa inatos do corpo que requerem tecido bem vascularizado para eliminar eficazmente os organismos patogénicos. Como resultado, a maioria dos centros de intervenção terapêutica no restabelecimento do fluxo sanguíneo em tecidos isquémicos permitindo, assim, que os nutrientes e os factores imunológicos tenham acesso ao local da ferida. 100
Lesões ateroscleróticas
As lesões ateroscleróticas nos grandes vasos sanguíneos podem causar isquemia que pode ser melhorada pela modulação do crescimento dos vasos sanguíneos para o tecido afectado. Por exemplo, as lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias podem causar angina e enfarte do miocárdio que podem ser evitados se se restaurar o fluxo sanguíneo através da estimulação do crescimento de artérias colaterais. De modo semelhante, as lesões ateroscleróticas nas grandes artérias que irrigam as pernas podem causar isquemia no músculo esquelético o que limita a mobilidade e, em alguns casos, implica amputação, também podem ser prevenidas pelo aumento do fluxo sanguíneo com terapia angiogénica.
Diabetes/Hipertensão
Doenças como diabetes e hipertensão são caracterizadas por uma diminuição no número e densidade dos pequenos vasos sanguíneos, tais como arteríolas e capilares. Estes pequenos vasos sanguíneos são importantes na distribuição de oxigénio e nutrientes. Uma diminuição no número e densidade destes vasos contribui para consequências adversas da hipertensão e diabetes, incluído claudicação, úlceras isquémicas, hipertensão acelerada e falha renal. Estes distúrbios comuns e muitas outras doenças menos comuns, tal como a doença de Burger, podem ser melhoradas através do aumento do número e densidade dos pequenos vasos sanguíneos utilizando terapia angiogénica. 101 A presente divulgação refere-se, ainda, às formas dos presentes compostos que sob condições fisiológicas normais em humanos ou mamíferos superiores libertam os compostos aqui descritos. Uma iteração deste aspecto inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos análogos aqui descritos. 0 formulador, com o propósito de compatibilidade com o modo de administração, excipientes e semelhantes, pode seleccionar uma forma de sal dos presentes análogos sobre outra, desde que os compostos em si sejam espécies activas que mitiguem os processos de doença aqui descritos.
FORMULAÇÕES A presente divulgação também se refere a composições ou formulações que compreendem os inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-α de acordo com a presente divulgação. Em geral, as composições da presente divulgação compreendem: a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-α de acordo com a presente divulgação que são eficazes para tratar PVD, CAD, insuficiência cardíaca, isquemia e anemia; e b) um ou mais excipientes.
Para os propósitos da presente divulgação o termo "excipiente" e "veículo" são utilizados alternadamente através da descrição da presente divulgação e os referidos termos são aqui definidos como "ingredientes que são utilizados na prática de formular um composição farmacêutica segura e eficaz". 102 0 formulador entenderá que os excipientes são utilizados, em primeiro lugar, para administrar um fármaco seguro, estável e funcional, servindo não apenas como parte do veiculo total para administração mas também, como um meio para atingir uma absorção eficaz pelo recipiente do ingrediente activo. Um excipiente pode desempenhar um papel tão simples e directo como ser um enchimento inerte ou um excipiente, como aqui utilizado, pode ser parte de um sistema estabilizador de pH ou revestimento para assegurar a distribuição segura dos ingredientes ao estômago. 0 formulador também pode tirar proveito do facto dos compostos da presente divulgação possuirem potência celular, propriedades farmacocinéticas melhoradas, assim como uma biodisponibilidade oral melhorada.
Exemplos não limitativos de composições de acordo com a presente divulgação incluem: a) desde cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg de um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-α, de acordo com a presente divulgação; e b) um ou mais excipientes.
Outro exemplo de acordo com a presente divulgação refere-se às seguintes composições: a) desde cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-α, de acordo com a presente divulgação; e b) um ou mais excipientes.
Ainda outro exemplo de acordo com a presente divulgação refere-se às seguintes composições: 103 a) desde cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-α, de acordo com a presente divulgação; e b) um ou mais excipientes. O termo "quantidade eficaz", como aqui utilizado, significa "uma quantidade de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HIF-α, eficaz em dosagens e durante períodos de tempo necessários para atingir o resultado desejado ou terapêutico". Uma quantidade eficaz pode variar de acordo com factores conhecidos na técnica, tais como, estado da doença, idade, sexo e peso do humano ou animal a ser tratado. Embora regimes de dosagem particulares possam ser aqui descritos em exemplos, um especialsista na técnica apreciará que o regime de dosagem pode ser alterado para proporcionar uma resposta terapêutica óptima. Por exemplo, podem ser administradas diversas doses separadas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida, como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Além disso, as composições da presente divulgação podem ser administradas tão frequentemente quanto necessário para atingir uma quantidade terapêutica. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HIF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar anemia. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HIF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar angiogénese. 104 A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HlF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar doença vascular periférica. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HlF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar lesões. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HlF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar lesões ateroscleróticas. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HlF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar diabetes. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HlF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar hipertensão. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HlF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar uma doença afectada pelo nivel de VEGF, GAPDH e eritropoietina. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HIF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar um distúrbio seleccionado de doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou 105 transmissíveis através da sangue e síndroma de imunodeficiência adquirida. A presente divulgação refere-se ainda à utilização de um ou mais inibidores da prolil hidroxilase HIF-α aqui divulgados para produzir um medicamento para tratar um distúrbio seleccionado de retinopatia diabética, degeneração macular, cancro, anemia falciforme, sarcóide, sífilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva das carótidas, uveíte/vitrite crónica, infecções por micobactérias, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistémico, retinopatia de prematuridade, doença de Eale, doença de Behcet, infecções que provocam retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, covas oculares, doença de Stargardt, uveíte intermediária, descolamento da retina crónico, síndroma de hiperviscosidade, toxoplasmose, complicações traumáticas e pós-laser, doenças associadas com rubeose e vitreorretinopatia proliferativa.
MÉTODO DE UTILIZAÇÃO
Ao aumentar a transcrição destes genes HIF-1 alvo, os inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια da presente divulgação proporcionam um método para aumentar a vascularização de tecido num indivíduo. Como aqui utilizado, "vascularização de tecido" significa uma resposta pró-angiogénica em que os vasos sanguíneos ou outros vasos ou duetos se desenvolvem no ou em redor do tecido afligido. 0 tecido afligido não necessita ser hipóxico ou isquémico, per se, mas os inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια ajudam a manter ou mesmo estimular a resposta pró-angiogénica do corpo à hipoxia. Um exemplo não limitativo de 106 "vascularização" inclui a proliferação de capilares numa ferida que não cicatriza ou ao longo das bordas de um tecido isquémico. Assim sendo, estes compostos melhoram a capacidade do corpo de revascularizar tecidos danificados ou aumentam a vasculatura (e. g., para evitar lesão hipóxica). Exemplos não limitativos de "tecido" incluem: tecido cardiaco, tal como miocárdio e ventrículos cardíacos; musculo esquelético, tecido neurológico, tal como o do cerebelo; órgãos internos, tais como estômago, intestino, pâncreas, figado, baço e pulmão; e apêndices distais tais como dedos da mão e dedos do pé. A produção do Factor de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF) que é conhecido pela sua capacidade de induzir perda vascular é estimulada pelo aumento da concentração celular de HIF-lot. Foi demonstrado que a tensão de oxigénio desempenha um papel regulador na expressão do gene VEGF, in vitro e in vivo. Durante a indução de VEGF é demonstrado que o VEGF induz a formação de neo-vasos funcionais na córnea de ratinho e aumenta o fluxo sanguíneo num modelo de doença arterial das coronárias em cão. Os inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια da presente divulgação proporcionam o aumento da expressão de múltiplos genes induzíveis por hipoxia incluindo VDGF, GAPDH e eritropoietina (EPO). Adicionalmente, os inibidores da prolil hidroxilase HIF-Ια da presente divulgação proporcionam o aumento da acumulação de HIF-Ια no citoplasma e no núcleo. Ratinhos transgénicos que expressam HIF-Ια activa constitutivamente na pele, apresentam uma vascularidade dérmica aumentada e possuem um aumento dos níveis de VEGF de 13 vezes. A presente divulgação também se refere à utilização num método para controlar a proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια. Os compostos são úteis num método compreendendo o passo 107 de administrar a um humano ou mamífero superior uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια de acordo com a presente divulgação. A presente divulgação também se refere à utilização dos inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια de acordo com a presente divulgação para a produção de um medicamento para o tratamento de arritmias atriais e distúrbios relacionados. A presente divulgação também se refere à inibição do factor prolil hidroxilase HIF-Ια induzível por hipoxia na remodelação e funcionamento do miocárdio, proporcionando, assim, meios para induzir angiogénese num doente que experimente isquemia. A presente divulgação refere-se à utilização num método para o tratamento de anemia compreendendo a administração a um humano ou mamífero superior em necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια de acordo com a presente divulgação. A presente divulgação refere-se à utilização num método para regular anemia compreendendo a administração a um humano ou mamífero superior em necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια de acordo com a presente divulgação. A presente divulgação refere-se à utilização num método para a prevenção de anemia compreendendo a administração a um humano ou mamífero superior em necessidade de tratamento de uma 108 quantidade eficaz de um ou mais inibidores da proteína humana prolil hidroxilase HIF-Ια de acordo com a presente divulgação.
PROCESSOS
Ensaio de actividade EGLN-1 A actividade da enzima EGLN-1 (ou EGLN-3) é determinada utilizando espectrometria de massa (Ionização/desorção a laser auxiliada por matriz, tempo de voo MS, MALDI-TOF MS - para pormenores do ensaio, consultar referência (Greis et al., 2006)). A EGLN-1-179/426 humana recombinante é preparada como descrito acima e nos Dados Suplementares. A EGLN-3 humana recombinante de comprimento total é preparada de modo semelhante, no entanto é necessário utilizar a fusão His-MBP-TVMV-EGLN-3 para o ensaio devido à instabilidade da proteína clivada. Para ambas as enzimas, o péptido HlF-la correspondendo aos resíduos 556-574 (DLDLEALAPYIPADDDFQL) é utilizado como substrato. A reacção é conduzida num volume total de 50 pL contendo TrisCl (5mM, pH 7,5), ascorbato (120 μΜ), 2 oxoglutarato (3,2 μΜ), HIF-la (8,6 μΜ) e albumina de soro bovino (0,01%). A enzima, quantidade pré-determinada para hidroxilar 20% de substrato em 20 minutos, é adicionada para iniciar a reacção. Quando os inibidores são utilizados, os compostos são preparados em dimetilsulfóxido a uma concentração de ensaio final de 10 vezes. Após 20 minutos à temperatura ambiente, a reacção é parada por transferência de 10 pL da mistura reaccional para uma solução matriz de espectroscopia de massa (ácido a-ciano-4-hidroxicinâmico, 5 mg/mL em acetonitrilo 50%/TFA 0,1%, NH4PO4 5 mM). Dois microlitros da mistura são colocados sobre uma placa alvo de MALDI-TOF para análise com um 109
Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS equipado com um laser Nd:YAG (355 nm, duração do pulso 3 ns, taxa de repetição 200 Hz) . O produto de péptido hidroxilado é identificado do substrato pelo ganho de 16 Da. Os dados definidos como percentagem de conversão do substrato para o produto são analizados com GraphPad Prism 4 para calcular os valores de IC50.
Ensaio ELISA de VEGF São semeadas células HEK293 em placas de 96 poços revestidas com poli-lisina, 20000 células por poço em DMEM (FBS 10%, NEAA 1%, glutamina 0,1%). Após incubação, de um dia para o outro, as células são lavadas com 100 pL de Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) para remover o soro. O composto em DMSO é diluído serialmente (começando com 100 μΜ) em Opti-MEM e é adicionado às células. O meio condicionado é analisado para VEGF com o kit de imunoensaio VEGF humano Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN) . Os valores de densidade óptica a 450 nm são registados utilizando o Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Os dados definidos como % de estimulação de DFO são utilizados para calcular os valores de EC50 com o software GraphPad Prism 4 (San Diego), CA).
Estudo de isquemia nos membros traseiros de ratinho
Todo o trabalho com animais foi conduzido de acordo com o "Guide for the Care and Use of Laboratory Animais" (National Academy of Sciences; Copyright® 1996) e as orientações "Institutional Animal Care and Use Committee" da Procter and 110
Gamble Pharmaceuticals. Foram estudados ratinhos machos com 9-10 semanas de Charles River Laboratory (Portage, MI) . Os ratinhos são medicados com veiculo (tampão carbonato aquoso, 50 mM; pH 9,0) ou composto 1 em veiculo a 50 mg/Kg ou 100 mg/Kg. Os animais são medicados três vezes: dia 1 às 8 horas e às 17 horas, dia 2 às 8 horas. Uma hora após a primeira dose, é executada uma ligação arterial unilateral sob anestesia utilizando isoflurano. A artéria femoral é ligada próximo da origem da artéria popliteal. O membro oposto foi submetido a uma simulação de processo cirúrgico. A ligação é executada de um modo alternado entre os membros posteriores direito e esquerdo. Duas horas após a dose das 8 horas no dia 2, retirou-se sangue por stick ventricular enquanto os ratinhos foram anestesiados com isoflurano. Foram obtidas amostras de soro para análise epo utilizando tubos de separação para soro e coágulo com gel. São recolhidos coração, fígado e músculo gastrocnêmio, congelados rapidamente em azoto líquido e armazenados a -80 °C até utilização.
Ensaio de EPO em Soro de Ratinho A EPO é detectada no soro de ratinho utilizando o "Mouse Quantikine Erythropoientin ELISA kit" da R&D Systems, de acordo com as instruções do fabricante.
Transfrência Western de HIF em tecido de ratinho
Os tecidos de ratinho armazenados a -80 °C são pulverizados com um almofariz e, então, arrefecido com azoto líquido. Os extractos nucleares são preparados utilizando um kit NE-PER 111 (Pierce Biotechnology). Para imunoprecipitação, o extracto nuclear é adicionado ao anticorpo monoclonal e ao HIF-qc (Novus, Littleton, CO) a uma razão tecido para anticorpo de 200:1. A suspensão é incubada num tubo de microcentrifuga cónico durante 4 horas a 4 °C. Depois são adicionadas esferas de agarose com proteína A/G ligada (40 pL de uma suspensão a 50%) ao tubo. Após agitação, de um dia para o outro, as esferas são lavadas 3 vezes com tampão fosfato gelado. Depois as esferas são preparadas para SDS-PAGE com 40 pL de tampão de amostra Laemmli. As proteínas separadas no SDS-PAGE são transferidas para folhas de nitrocelulose com o sistema xcell-n Blot Module (invitrogen, Carlsbad, CA) . As manchas são bloqueadas com BSA 5% antes da incubação com um anticorpo de coelho anti-HIG-Ια a uma diluição de 1:100 (Novus). Depois as manchas são lavadas com tampão Tris/tampão Tween-20 e incubadas com um anticorpo secundário de cabra anti-coelho conjugado com peroxidase de rábano (Pierce, Rockford, IL). As manchas são reveladas com reagente ECL (Amersham, Piscataway, NJ) . As imagens das manchas são registadas com um digitalizador Epson Expression 1600. A Tabela XIII abaixo proporciona exemplos não limitativos da resposta in vivo para compostos de acordo com a presente divulgação. 112
TABELA XIII
Composto EGLINl IC50 μΜ EGLIN3 IC50 μΜ VEGF ECso μΜ EPO resposta H i yy-A™, OH O Ester metílico de ácido{[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético OD C\] 21,4 9,9 (39) sim V. OH O Ester metílico de ácido{[5-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético 3,7 - >100 ND* OH 0 Ester metílico de ácido{[5-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético 5,8 - >100 ND 113 (continuação)
Composto EGLINl IC50 μΜ EGLIN3 IC50 μΜ VEGF EC50 μΜ EPO resposta OH O Ácido{ [(3-hidroxi-5 - ( 4-metilfenil)piridina-2-carbonil)-amino]-acético 0,65 0, 18 42,1 sim HjCyN OH 0 Ester metilico de ácido[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridina-2-carbonil)-amino] -acético 4,1 52,3 8, 2 ND OH 0 Ester metilico de ácido{[5-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético co 37,5 7,7 sim V OH 0 Ácido {[5-(4-cianofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] -amino}-acético 0099 0, 56 4,3 sim 114 (continuação)
Composto EGLINl IC50 μΜ EGLIN3 IC50 μΜ VEGF EC50 μΜ EPO resposta 'CVr»a. OH 0 Ácido { [5- (4-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] -amino}-acético 0,24 0, 083 - sim [ | CFjCOiH cr OH O Sal do ácido trifluoroacético do ácido { [5-( 3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}-acético 0,41 - 7,6 ND H 1 OH O Ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] -amino}-acético 1,1 0, 39 - sim VV% ° I OH 0 Ácido { [ 5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] -amino}-acético 1,1 0, 39 - sim 115 (continuação)
Composto EGLINl IC50 μΜ EGLIN3 IC50 μΜ VEGF EC50 μΜ EPO resposta OH O 0,44 15 Ácido {[5-(4-isopropilfenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] -amino}-acético T I 0H OH O Ácido {[5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] -amino}-acético 0,3 - >100 - 'aOr.JL OH 0 Ácido {[5-(4-isopropoxifenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]-amino}-acético 1,6 - >100 - t:èSÇXrnJ^> OH 0 Ácido {[5-(2-metil-5-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]-amino}-acético 2,5 - 3, 3 - 116 (continuação)
Composto EGLINl IC50 μΜ EGLIN3 IC50 μΜ VEGF EC50 μΜ EPO resposta OH O 5-(3-clorofenil)-N-(2-metilamino-2-oxo-etil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida 1,2 1,3 1,4 sim “'aTÇV-Ac* OH O Ester metílico de ácido{[5-(3-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético 5,1 - >100 ND OH 0 Ester metílico de ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2 H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-acético 2,6 - >100 ND « f 'γ'γΧ'-^οΗ OH O Ácido { [5-(3-cianofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] -amino}-acético 0,19 - >100 ND 117 (continuação)
Composto EGLINl IC50 μΜ EGLIN3 IC50 μΜ VEGF EC50 μΜ EPO resposta "iPí » 1 OH 0 Ester metílico de ácido {[5— (3-carbamoíl-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético 11,2 - 50,1 ND Η Ϊ Λ VyN^och, Ester metílico de ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-acético 2,5 - >100 ND '-' OH O Acido ({3-hidroxi-5-[ 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-acético 0,3 - >100 ND 118 (continuação)
Composto EGLIN1 IC50 μΜ EGLIN3 IC50 μΜ VEGF EC50 μΜ EPO resposta ΗγΟγ. hVn YynnAoh OH O Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2 H-tetrazol-5-il)fenil]-piridina- 2-carbonil}-amino)-acético 0,4 - >100 ND OH O Ester metilico de ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenil]-3-hidroxi-piridina-2-carbonil}-amino)-acético 9,2 - - ND *ND - não determinado
As dimensões e valores aqui divulgados não devem ser entendidos como sendo estritamente limitados aos valores numéricos mencionados. Em vez disso, quando não especificado de outro modo, cada uma dessas dimensões é entendida como significando o valor mencionado e um intervalo funcionalmente equivalente em torno desse valor. Por exemplo, uma dimensão divulgada como "40 mm" é entendida como significando "cerca de 40 mm".
Lisboa, 7 de Dezembro de 2010 119

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto possuindo a fórmula:
    em que R é uma unidade escolhida de: i) fenilo substituído ou não substituído; e ii) heteroarilo substituído ou não substituído; e R1 é hidrogénio; ou em que R é hidrogénio e R1 é fenilo substituído ou não substituído; sendo as substituições escolhidas de: i) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ii) alcoxilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iii) haloalquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; iv) halogéneo; v) -CN; vi) -NHC(0)R4; vii) -C (0)NR5aR5b; 1 viii) heteroarilo; ou ix) duas substituições podem ser tomadas em conjunto para formar um anel fundido possuindo de 5 a 7 átomos; R4 é alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; R5a e R5b são independentemente: i) hidrogénio; ii) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ou iii) R5a e R5b podem ser tomados em conjunto para formar um anel possuindo de 5 a 7 átomos; R2 é escolhido de: i) -0R6; ou ii) -NR7aR7b; R6 é hidrogénio ou alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; R7a e R7b são cada, independentemente: i) hidrogénio; ii) alquilo C1-C4 linear, ramificado ou cíclico; ou iii) R7a e R7b podem ser tomados em conjunto para formar um anel possuindo de 3 a 7 átomos; R3 é hidrogénio, metilo ou etilo; L é uma unidade de ligação possuindo a fórmula: 2 - [C (R8aR8b) ] n- R e R são cada, independentemente, hidrogénio, metilo ou etilo; o índice n é de 1 a 3; R9 é hidrogénio ou metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que R é fenilo substituído ou não substituído.
  3. 3. Composto de acordo com as Reivindicações 1 ou 2, em que R é escolhido de: a) 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-iso- propoxifenilo, 3-iso-propoxifenilo, 4-iso- propoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo; b) uma unidade possuindo a fórmula:
    3 em que R10 é: i) -C (0)NR5aR5b; em que R5a e R5b são, cada, hidrogénio ou R5a e R5b podem ser tomados em conjunto para formar um anel possuindo 5 ou 6 átomos, ii) -NHC(0)R4; R4 é uma unidade seleccionada de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo e ciclopropilo iii) uma unidade escolhida de 1,2,3,4-tetrazol-5- ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, isoquinolin-l-ilo, isoquinolin-3-ilo, e isoquinolin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que R2 é -0R6; R6 é hidrogénio ou metilo.
  5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que R2 é -NR7aR7b; R7a e R7b são cada independentemente hidrogénio, metilo ou etilo.
  6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que R3 é hidrogénio ou metilo.
  7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que L possui uma fórmula seleccionada de: i) -CH2-; ii) -CH2CH2-; ou iii) -C(CH3) 2- . 4
  8. 8. Composto da reivindicação 1 possuindo a fórmula:
    em que R é fenilo substituído ou não substituído; as referidas substituições são definidas como na reivindicação 1.
  9. 9. Composto da reivindicação 1 possuindo a fórmula:
    em que R é fenilo substituído ou não substituído; as referidas substituições são definidas como na reivindicação 1.
  10. 10. Composto seleccionado de: Éster metílico de ácido {[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido {[5-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido {[5-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; 5 Éster metílico de ácido {[5-(4-fluoro-fenil)-3-Mdroxi-piridina-2-carbonil] -amino}-acético; Éster metílico de ácido [ (3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridina-2-carbonil)-amino]-acético; Éster metílico de ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropil-fenil)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido {[5-(4-etil-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido {[5-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido {[5-(3-ciano-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido {[5-(3-carbamoil-fenil)-3-hidroxi-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Éster metílico de ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)- acético; Éster metílico de ácido ({5-[3-(ciclopropanocarbonil-amino)-fenil]-3-hidroxi-piridina-2-carbonil}-amino)-acético; Éster metílico de ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2H-tetrazol- 5- il)-fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-acético; Éster metílico de ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil- 6- carbonil)-amino]-acético; Éster metílico de ácido [(5'-hidroxi- [2,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-acético; Éster metílico de ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético; 6 Éster metílico de ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético; Éster metilico de ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético; Ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil] amino}-acético; Ácido [(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)piridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[5-(4-etilfenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropilfenil)piridina-2- carbonil] amino}-acético; Ácido {[3-hidroxi-5-(3-trifluorometilfenil)piridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[5-(4-cianofenil)—3-hidroxipiridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[5-(3-cianofenil)—3-hidroxipiridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido { [5-(5-cloro-2-metilfenil)—3-hidroxipiridina-2-carbonil] amino}-acético; Ácido {[3-hidroxi-5-(4-isopropoxifenil)piridina-2- carbonil] amino}-acético; Ácido {[3-(ciclopropanocarbonilamino)fenil]-3-hidroxi-piridina-2-carbonil}-amino)-acético; Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(pirrolidina-l-carbonil)fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-acético; 7 Ácido ({3-hidroxi-5-[3-(2 H-tetrazol-5-il)fenil]- piridina-2-carbonil]-amino)-acético; Ácido [(5'-hidroxi-[2,3']bipiridinil-6'-carbonil)- amino]-acético; Ácido [(5-hidroxi-[3,3']bipiridinil-6-carbonil)- amino]-acético; Ácido [(3-hidroxi-5-pirimidin-5-il-piridina-2- carbonil)-amino]-acético; Ácido [(3-hidroxi-5-isoquinolin-4-il-piridina-2- carbonil)-amino]-acético; Ácido [(3-hidroxi-5-tiazol-2-il-piridina-2-carbonil)-amino]-acético; Ácido {[5-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3- hidroxi-piridina-2-carbonil]amino]-acético; 5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxo-l, 1-dimetiletil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida; 5-(Clorofenil)-N- (2-amino-2-oxoetil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida; 5-(Clorofenil)-N-(2-amino-2-oxo-l-metiletil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida; 5-(4-Metilfenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida; 5-(3-Metilfenil)-N-(2-metilamino-2-oxoetil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida; Éster metilico de ácido 2-([5-(3-cloro-fenil)-3-Mdroxi-piridina-2-carbonil] -amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-piridina-2- carbonil]-amino]-2-metil-propiónico; Éster etílico de ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridina-2-carbonil)-amino]-propiónico; 8 Éster etílico de ácido 3-[(3-hidroxi-5-(3-clorofenil)-piridina-2-carbonil)-amino]-propiónico; Ácido 3-{[5-(3-clorofenil)-3-hidroxi-piridina-2- carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 3-[(3-hidroxi-5-(4-metilfenil)-piridina-2- carbonil)-amino]-propiónico; 5-(Clorofenil)-N-(3-amino-3-oxo-l,1-dimetilpropil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida; 5-(3-Clorofenil)-N-(2-dimetilamino-2-oxoetil)-3-hidroxipiridin-2-il-amida.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 10, em que os compostos são sais compreendendo aniões seleccionados de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato e citrato ou catiões seleccionados de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e bismuto.
  12. 12. Composição compreendendo: A) um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-10; e B) um ou mais excipientes ou veículos.
  13. 13. Composto da reivindicação 1, para utilizar no tratamento de um distúrbio seleccionado de retinopatia diabética, degeneração macular, cancro, anemia falciforme, sarcóide, sifilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva das carótidas, uveíte/vitrite crónica, infecções por micobactérias, doença 9 de Lyme, lúpus eritematoso sistémico, retinopatia de prematuridade, doença de Eale, doença de Behcet, infecções que provocam retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, covas oculares, doença de Stargardt, uveite intermediária, descolamento da retina crónico, sindroma de hiperviscosidade, toxoplasmose, complicações traumáticas pós-laser, doenças associadas com rubeose e vitreorretinopatia proliferativa, doença de Crohn e colite ulcerativa, psoriase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou transmissíveis através do sangue, síndroma de imunodeficiência adquirida, isquemia do musculo esquelético e do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença arterial coronária, doença vascular periférica, doença arterial coronária.
  14. 14. Composto da Reivindicação 1, para utilização na regulação de angiogénese.
  15. 15. Composto da Reivindicação 1, para utilização na vascularização de tecido isquémico.
  16. 16. Composto da Reivindicação 1, para utilização na promoção do crescimento de implantes de pele substituintes.
  17. 17. Composto da Reivindicação 1, para utilização na promoção da reparação de tecido no contexto de processos de regeneração de tecido guiada (GTR). 10
  18. 18. Composto da Reivindicação 1, para utilização no tratamento de anemia.
  19. 19. Composto da Reivindicação 1, para utilização na promoção da cicatrização de lesões. Lisboa, 7 de Dezembro de 2010 11
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