ES2355817T3

ES2355817T3 - Perlas porosas y procedimiento de producción de las mismas.

Info

Publication number: ES2355817T3
Application number: ES03771174T
Authority: ES
Inventors: Andrew Ian c/oDepartment. of Chemistry COOPER; Haifei Department Of Chemistry ZHANG
Original assignee: Unilever PLC; Unilever NV
Current assignee: Unilever PLC; Unilever NV
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2011-03-31
Anticipated expiration: 2023-07-29
Also published as: JP2005534741A; DE60334909D1; BR0312281A; JP4704039B2; GB2399084A; US7153572B2; GB2399084B; GB0217587D0; CN1290906C; ATE487758T1; DK1527125T3; CN1671782A; AU2003251349A1; EP1527125B1; EP1527125A1; US20060154067A1; WO2004011537A1; PT1527125E

Abstract

Una perla polimérica porosa hidrófila que comprende una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico soluble en agua, en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en la perla un volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g.

Description

La presente invención se refiere a perlas porosas y a procedimientos de producción de las mismas, en particular a un procedimiento de producir perlas poliméricas hidrófilas mediante liofilización de una gota que contiene un material polimérico en una fase continua de una emulsión de aceite en agua (AEA).

Los materiales poliméricos porosos se han usado en diversas aplicaciones y se ha probado que son 5 especialmente útiles en el campo biomédico, por ejemplo como marcajes o transportadores de dispositivos sensores, agentes de cromatografía de afinidad, para la inmovilización de enzimas y en la liberación de fármaco. Ciertos materiales poliméricos porosos se pueden producir usando emulsiones de fase interna alta (HIPE), que son emulsiones en las que el porcentaje en volumen de la fase interna suele ser superior a 74,05% (P. Hainey, y coI., Macromolecules 1991,24,117; N. R. Cameron, y col. Adv. Polym. Sci. 1996, 126, 163; A. Barobtainta, y col:, Chem 10 Commun., 2000, 221). Las patentes de EE.UU. nº 6.048.908; 6.100.306; 6.218.440 divulgan la síntesis directa de microperlas de HIPE mediante polimerización de suspensiones de gotas de HIPE. La estructura producida por una HIPE a menudo se denomina “estructura molde”. Una desventaja general de este procedimiento es que las partículas se producen con un intervalo de tamaño relativamente amplio. Además de esta desventaja, se pueden separar las fases de la emulsión durante el periodo relativamente largo de la polimerización de la suspensión. 15 Asimismo, no es posible producir materiales solubles en agua a través de este procedimiento porque los productos están altamente reticulados y son, por tanto, insolubles en agua.

Un procedimiento alternativo para producir materiales porosos a partir de emulsiones es congelar la emulsión muy rápido y "cerrar" su estructura. Usando un homogeneizador, las emulsiones se pueden elaborar con un disolvente polar dispersado en un disolvente no polar con un polímero disuelto y estas emulsiones se pueden 20 configurar vertiéndolas en un molde. Poniendo en contacto el molde con nitrógeno líquido, la emulsión se congela y después se expone a vacío. Después de liofilizar, los materiales porosos secos se pueden recopilar. La patente de EE.UU. nº 5, 723, 508 divulga un procedimiento para fabricar cuerpos de armazón de emulsión liofilizados introduciendo la emulsión en un molde que después se somete a etapas de congelación y liofilización. Los armazones se pueden utilizar en ingeniería de tejidos, tal como en la preparación de partículas óseas 25 desmineralizadas (Khang y col., Korea Polymer Journal, 2001, 9, 267). Un procedimiento alternativo de producir armazones temporales en ingeniería de tejidos es mediante la utilización de un procedimiento denominado “blanqueo con hielo”, que usa partículas de hielo en forma de un material pirógeno. Por ejemplo, la liofilización de una suspensión en hielo permite la generación de materiales porosos inactivados en hielo (Chen y coI., Materials Science & Engineering C, 2001, 17, 63). 30

La patente de EE.UU. nº 3.932.943 divulga un procedimiento de preparar productos biológicos liofilizados rociando soluciones que contenían componentes biológicamente activos o suspensiones coloidales en un baño móvil de fluorocarbono refrigerante y liofilizando las gotas congeladas resultantes. La patente de EE.UU. nº 4, 848, 094 divulga de forma adicional un procedimiento y aparato para generar gotas congeladas esencialmente esféricas de una composición líquida que comprenden sustancia biológica u orgánica. 35

Un procedimiento para producir perlas poliméricas esféricas con un control muy preciso del tamaño de la perla es mediante polimerización con sedimentación (E. Ruckenstein, y coI., Polymer, 1995, 36, 2857; E. Ruckenstein y coI., J. Appl. Polym. Sci., 1996, 61, 1949). En este procedimiento, las gotas de monómero se polimerizan parcialmente durante la sedimentación a través de un medio inmiscible, La distribución por tamaño de las perlas producidas de este modo puede ser muy estrecha porque las gotas están aisladas espacialmente entre sí 40 durante la sedimentación. La patente de EE.UU. nº 6.277.932 divulga un procedimiento de formación de perlas de fase inversa. De nuevo, ninguno de estos procedimientos puede producir materiales solubles en agua porque los polímeros están altamente químicamente reticulados.

Es un objeto de la presente invención proporcionar perlas altamente porosas con propiedades deseables tales como volúmenes elevados de intrusión (o, por el contrario, de densidades aparentes bajas), distribución por 45 tamaño uniforme, distribución por forma uniforme y, dependiendo del uso final de las perlas, solubilidad en agua. Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento simple y eficaz para producir dichas perlas.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona una población de perlas poliméricas porosas hidrófilas, comprendiendo cada perla de la población una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico hidrosoluble, en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en cada perla un 50 volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g, teniendo cada perla en la población una distribución por forma y por tamaño sustancialmente uniforme.

También se proporciona de acuerdo con la invención una perla polimérica porosa hidrófila que comprende una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico soluble en agua, en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en la perla un volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g. 55

Preferentemente, el volumen de intrusión en cada perla es de al menos aproximadamente 3,5 ml/g, más preferentemente al menos aproximadamente 4 ml/g, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 4,5 ml/g y más preferentemente al menos aproximadamente 5 ml/g. Por ejemplo, el volumen de intrusión puede ser de aproximadamente 3 ml/g a aproximadamente 20 ml/g, preferentemente de aproximadamente 3,5 ml/g a aproximadamente 18,0 ml/g, más preferentemente de aproximadamente 4 ml/g a aproximadamente 17 ml/g, incluso 5 más preferentemente de aproximadamente 4,5 ml/g a aproximadamente 16,5 ml/g y más preferentemente de aproximadamente 5 ml/g a aproximadamente 16 ml/g. Los volúmenes de intrusión de perlas particularmente preferidas de acuerdo con la invención son de aproximadamente 4 ml/g a aproximadamente 7 ml/g, incluso más preferentemente de aproximadamente 4,5 ml/g a aproximadamente 6,5 ml/g y más preferentemente de aproximadamente 55,5 ml/g a aproximadamente 6 ml/g. 10

Las perlas de acuerdo con este primer aspecto de la invención son hidrófilas, cuya estructura polimérica está formada de un material polimérico hidrosoluble. No obstante, en otro aspecto de la invención la población de perlas se tarta con un agente de reticulación químico para proporcionar perlas covalentemente articuladas que son insolubles en agua y de resistencia mecánica potenciada pero, por otro lado, mantienen características iguales o similares del volumen de intrusión, distribución por forma y distribución por tamaño como perlas no reticuladas. 15

La perla hidrófila porosa de la invención se puede formar a partir de una emulsión, preferentemente a partir de una emulsión con una fase interna en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%.

La densidad aparente de la perla de la invención está, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 g/cm3, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,75 g/cm3 y más preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 g/cm3. 20

Las perlas de la invención se pueden obtener a partir de una emulsión mediante un procedimiento que se describirá más adelante en el presente documento. Generalmente, estas perlas exhiben más de un tipo distinto de poro, al menos un tipo de poro aparece de la evacuación de un componente acuoso de la emulsión de la matriz de perlas y al menos otro tipo de poro que aparece a partir de la evacuación de un componente orgánico de la emulsión de la matriz de perlas. Los tupos de poro pueden diferir en su forma, tamaño u otras características. A 25 menudo, la emulsión de partida comprenderá un emulsionante tensioactivo, en cuyo caso la matriz de la perla puede comprender además restos de tensioactivo. Dichos restos de tensioactivo pueden estar distribuidos a lo largo de la matriz y pueden estar unidos química o físicamente a la misma.

Preferentemente, las perlas de la invención son al menos sustancialmente esféricas.

En consecuencia, en una forma de realización preferida de la invención se proporciona una pluralidad de 30 perlas hidrófilas porosas, en las que cada perla tiene una estructura de molde interconectada con los restos tensioactivos, teniendo las perlas una distribución por tamaño sustancialmente uniforme, un volumen de distribución dentro del intervalo de 5-6 ml/g, una densidad aparente dentro del intervalo de 0,2-0,5 g/cm3 y cada perla se forma a partir de una emulsión que tiene una fase interna en el intervalo de 50% a 80%.

Las perlas poliméricas hidrófilas porosas de la presente invención poseen muchas de las propiedades 35 deseables de las perlas poliméricas de la técnica anterior, tales como porosidad inactivada con HIPE y distribución por tamaño estándar, además de ser de naturaleza hidrofílica. Las perlas pueden estar hechas de emulsiones de fase interna alta (HIPE) o de emulsiones en los que el volumen de la fase interna es inferior al límite de 74,05% de HIPE. Específicamente, las perlas poliméricas hidrófilas se pueden disolver fácilmente en disolventes tales como agua y pueden liberar cualquier sustancia activa contenida dentro de la estructura con mucha rapidez. Las perlas 40 poliméricas hidrófilas contienen una estructura macroporosa que puede ayudar a la disolución de las perlas en uso. Las perlas obtenidas de este modo son altamente porosas con poros regulares. Preferentemente, los poros están interconectados y abiertos a la superficie. Las perlas pueden ser esféricas y el tamaño de partícula de las perlas se puede controlar muy estrechamente. Al contrario que otras perlas porosas basadas en HIPE, las perlas de la presente invención no tienen que estar reticuladas, aunque para ciertas aplicaciones puede ser deseable 45 químicamente reticular el componente polimérico mediante un agente de reticulación.

En una forma de realización preferida de la invención, la morfología de la perla incluye restos de tensioactivo y el tensioactivo se integra a través de la estructura de la perla. Será evidente que la morfología de la perla le proporciona una serie de aplicaciones en los campos biomédico y químico, tales como marcadores o transportadores de dispositivos sensores, cromatografía de afinidad, inmovilización de enzimas, liberación de 50 fármacos y agentes de limpieza, por ejemplo.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para producir perlas poliméricas hidrófilas porosas que comprende las etapas de:

a) proporcionar una emulsión que comprende una fase acuosa, una fase orgánica y un material polimérico hidrófilo; 55

b) proporcionar un medio fluido a una temperatura eficaz para congelar la emulsión;

c) poner en contacto las gotas de la emulsión con el medio fluido durante un periodo eficaz para formar gotas congeladas;

d) aislar las gotas congeladas; y

e) liofilizar las gotas para formar perlas. 5

Adicionalmente, el procedimiento anterior para producir perlas poliméricas hidrófilas porosas puede también incluir una etapa de reticulación en la que las perlas se reticulan químicamente mediante un agente de reticulación. Las perlas porosas se pueden reticular después de liofilizar con el fin de potenciar su resistencia mecánica o cambiar sus características de solubilidad. La elección del agente de reticulación variará con el material polimérico. La cantidad de agente de reticulación puede también variar con la cantidad de material polimérico 10 presente en las perlas y el nivel de reticulación deseado. Una serie de agentes de reticulación químicos bien conocidos está disponible para usar en la etapa de reticulación. Un agente de reticulación puede seleccionarse a partir de, por ejemplo diaminas y poliaminas que reticulan los restos hidroxilo y/o carboxílico junto con la estructura polimérica.

Agentes de reticulación preferidos incluyen compuestos de diisocianato, que pueden ser alifáticos, 15 cicloalifáticos o aromáticos. Agentes de reticulación particularmente preferidos incluyen diisocianato de 2,4-tolueno, diisocianato de 4,4,-difenilmetano y diisocianato de 1,4-fenileno.

Preferentemente, la emulsión comprende un emulsionante. Le emulsión puede comprender una fase acuosa continua con el material polimérico hidrófilo disuelto en la misma y una fase orgánica discontinua. La emulsión puede también comprender una emulsión de aceite en agua de fase interna alta. Como alternativa, la 20 emulsión puede comprender una emulsión de aceite en agua de fase interna alta. Además, el emulsionante puede seleccionarse de uno o más de los siguientes tensioactivos: no iónicos, catiónicos, aniónicos o anfotéricos. Los tensioactivos se pueden eliminar después de la formación de perlas mediante lavado o mediante calcinación (en el caso de materiales compuestos orgánicos/inorgánicos).

Será evidente para los expertos en la técnica que también se pueden usar sustancias que se sabe que 25 estimulan la formación de una emulsión estable, especialmente una HIPE aceite/agua estable. El emulsionante preferido es dodecilsulfato sódico. Se prefiere que el emulsionante esté presente en la fase continua en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso. Más preferentemente, el emulsionante está presente en la fase continua en una concentración de aproximadamente 2 % a aproximadamente6% en peso y otra concentración todavía más preferida es de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso. 30

De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se proporciona un procedimiento para producir perlas poliméricas hidrófilas porosas como se ha descrito con anterioridad, en las que el material polimérico se selecciona de uno o más del siguiente grupo de polímeros; poli(alcohol vinílico), poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(vinilpirrolidona), poli(ácido acrílico), poli(ácido acrílico—sal de sodio, poli(acrilamida), poli(sulfonato de estireno sódico), poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-2-propanosulfónico) y polisacáridos. La resistencia, hidrofilicidad u 35 otras propiedades de las perlas se pueden ajustar eligiendo diferentes polímeros, diferentes concentraciones de polímeros o una proporción en volumen de la fase interna diferente. El polímero se puede seleccionar de un amplio grupo de polímeros sustancialmente solubles en aceite, por ejemplo poliestireno, policarbonato, poliacrilatos, ácido poliláctico, ácido poliglicólico y policaprolactona. La disolución de las perlas compuestas puede dar lugar a una dispersión acuosa o “látex” del polímero soluble en agua. Preferentemente, el material polimérico está presente en 40 la fase continua en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso. Incluso más preferentemente, el material polimérico está presente en la fase continua en una concentración de aproximadamente 3% a 10% en peso.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para producir perlas poliméricas hidrófilas porosas como se ha descrito con anterioridad, en el que la fase orgánica discontinua comprende un 45 disolvente orgánico. El disolvente orgánico se puede seleccionar de uno o más del grupo siguiente de disolventes orgánicos; heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano, tolueno, xileno, ciclohexano, aceite mineral, diclorometano, dicloroetano y tetracloroetano. Preferentemente, el disolvente orgánico comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 95% en v/v de la emulsión, más preferentemente de aproximadamente 50% a aproximadamente 90%. Por ejemplo, el disolvente orgánico puede estar presente en una cantidad de 50 aproximadamente 50% en v/v o más en la emulsión. Más preferentemente, el disolvente orgánico está presente en una cantidad de aproximadamente 74 % en v/v o más en la emulsión. El disolvente orgánico en la fase interna puede incluir un pigmento soluble en agua y/u otras moléculas solubles en aceite. Preferentemente se usa diclorometano como disolvente debido a su bajo punto de ebullición y alta presión de vapor. Otro disolvente preferido es ciclohexano, ya que el punto de ebullición del ciclohexano es mayor que el del agua y la capacidad 55

térmica específica para el ciclohexano es muy inferior a la del agua. Esto induce una rápida congelación de las gotas en emulsión. Dado el mayor punto de ebullición del ciclohexano, loas gotas en emulsión congeladas se pueden liofilizar a varias temperaturas dentro del intervalo de aproximadamente -196ºC a aproximadamente -10ºC.

De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se proporciona un procedimiento para producir perlas poliméricas hidrófilas porosas en las que la fase acuosa puede incluir sales inorgánicas o coloides de sílice. 5 Como alternativa, la fase acuosa puede incluir un pigmento hidrosoluble u otras moléculas hidrosolubles o nanopartículas metálicas. Si se añaden nanopartículas metálicas a la solución acuosa se pueden obtener perlas compuestas de nanopartícula/polímero. Si las nanopartículas se extraen después de forma selectiva, se dejan dentro de la estructura de poro templada celdas en nanopartícula. Como alternativa, las nanopartículas metálicas se pueden volver a dispersar en una solución acuosa mediante disolución rápida de la perla polimérica porosa. 10

Puede ser deseable en el uso final de las perlas incorporar un ingrediente activo en la estructura porosa de la perla. Esto se puede conseguir proporcionando uno o más de dichos aditivos en una o más de la solución acuosa, el disolvente orgánico, la emulsión o el medio de congelación. Dichos aditivos pueden incluir, por ejemplo, agentes farmacéuticos, enzimas, pigmentos, agentes de limpieza, agentes de blanqueo, agentes suavizantes de tejidos, agentes de cuidado de ropas, agentes oxidantes, agentes reductores, sabores, fragancias, nanopartículas 15 metálicas, vitaminas y nutracéuticos. Será evidente para los expertos en la técnica que en el presente procedimiento también se pueden usar otros aditivos en los campos biológico y químico. Preferentemente, la concentración del aditivo es de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la solución acuosa, el disolvente orgánico, la emulsión o el medio de congelación, como puede ser el caso, e incluso más preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del mismo. Si se usan enzimas como 20 aditivo, se pueden añadir a la solución acuosa o a la fase oleosa. Las enzimas quedarán atrapadas dentro de la matriz polimérica de las perlas porosas obtenidas y la actividad de la enzima se conservará después de congelar y liofilizar.

Un aditivo orgánico o inorgánico sustancialmente hidrosoluble se puede disolver en la fase continua acuosa con el fin de potenciar la resistencia de las perlas poliméricas o para formar un esqueleto inorgánico 25 altamente poroso tras posteriores calcinaciones a temperaturas elevadas. Aditivos estructurales hidrosolubles pueden incluir, entre otros: Precursores de sílice parcialmente hidrolizados (es decir, un "sol" de sílice), otros soles de alcóxido y silicato sódico. Como alternativa, se puede añadir un aditivo hidrosoluble con el fin de liberar este aditivo en una solución acuosa tras la disolución de la perla. El aditivo hidrosoluble puede seleccionarse a partir de una gama muy amplia de compuestos sustancialmente hidrosolubles tales como sustancias farmacéuticas activas, 30 pigmentos, agentes oxidantes, agentes reductores, sabores, fragancias y vitaminas o nutracéuticos. Los aditivos hidrosolubles se pueden usar solos o en forma de mezclas.

Como alternativa, un aditivo orgánico o inorgánico sustancialmente insoluble en agua se puede dispersar en la fase continua acuosa con el fin de potenciar la resistencia de las perlas poliméricas o para formar un esqueleto inorgánico altamente poroso tras calcinación. Un aditivo estructura insoluble en agua puede incluir 35 nanopartículas de sílice, nanopartículas metálicas, dispersiones de arcilla y otras dispersiones de cargas inorgánicas particuladas. Como alternativa, se puede añadir un aditivo insoluble en agua con el fin de dispersar este aditivo en una solución acuosa tras la disolución de la perla. El aditivo insoluble en agua se puede seleccionar de una gama muy amplia de compuestos sustancialmente insolubles en agua que se pueden dispersar en la fase acuosa de la emulsión. Tal aditivo insoluble en agua se puede seleccionar de uno o más del grupo siguiente; 40 sustancias farmacéuticas activas insolubles en agua, pigmentos insolubles en agua, agentes oxidantes insolubles en agua, agentes reductores insolubles en agua, sabores insolubles en agua y fragancias insolubles en agua.

Un aditivo orgánico o inorgánico sustancialmente soluble en aceite se puede disolver en la fase discontinua oleosa con el fin de liberar este aditivo en una solución acuosa tras la disolución de la perla. El aditivo soluble en aceite se puede depositar en forma de partículas finas dentro de la estructura de perlas porosas tras liofilizar. El 45 aditivo soluble en aceite puede seleccionarse a partir de una gama muy amplia de compuestos sustancialmente solubles en aceite y se puede seleccionar de uno o más del siguiente grupo: sustancias farmacéuticas activas, pigmentos, agentes oxidantes, agentes reductores, aromas, fragancias, nanopartículas metálicas solubles en aceite y vitaminas o nutracéuticos. Como alternativa, la propia fase oleosa puede ser un líquido de alto punto de ebullición escogido con el fin de liberar este aceite en forma de gotas en una solución acuosa tras la disolución de la perla. 50

Un aditivo orgánico o inorgánico sustancialmente insoluble en aceite se puede dispersar en la fase discontinua oleosa con el fin de liberar este aditivo en una solución acuosa tras la disolución de la perla (p. ej., aceites veobtainable, aceites comestibles, aceites de perfume). El aditivo insoluble en aceite se puede depositar en forma de partículas finas dentro de la estructura de perlas porosas tras liofilizar. El aditivo insoluble en aceite puede seleccionarse a partir de una gama muy amplia de compuestos sustancialmente insolubles en aceite y puede 55 comprender uno o más del siguiente grupo: sustancias farmacéuticas activas insolubles en aceite, pigmentos

insolubles en aceite, agentes oxidantes insolubles en aceite, agentes reductores insolubles en aceite, sabores insolubles en aceite y fragancias insolubles en aceite.

En el procedimiento de la invención el medio fluido es, preferentemente, inerte al material polimérico. Preferentemente, el medio fluido está a una temperatura inferior al punto de congelación de los diversos componentes de la emulsión y está, preferentemente, a una temperatura muy inferior para facilitar la congelación 5 rápida. El medio fluido es, preferentemente, una sustancia licuada que es un gas o vapor a temperatura y presión estándar. También es deseable que el medio fluido se mantenga a una temperatura en el intervalo de -10ºC a -196ºC. El medio fluido se puede seleccionar de uno o más del grupo siguiente; nitrógeno líquido, amoniaco líquido, gas noble licuado tal como argón, hidrocarbono clorado licuado tal como tricloroetileno, clorofluorocarbono, freón, hexano, dimetilbuteno, isoheptano o cumeno. Las perlas congeladas pueden secarse directamente cuando se 10 ponen en contacto con nitrógeno líquido. Además, las perlas congeladas pueden ponerse e contacto con un vacío mientras se secan directamente. Como alternativa, las perlas congeladas pueden transferirse a un liofilizador para secar. Debido a la temperatura tan baja de ebullición, que es inerte, la facilidad de expulsión y la economía, el nitrógeno líquido es el medio fluido preferido.

Normalmente, las emulsiones se preparan en condiciones de cizalladura fuertes usando una barra 15 agitadora magnética, un homogeneizador o un agitador mecánico rotatorio. Las propiedades de las perlas porosas de la presente invención, tal como el tamaño del poro, la distribución por tamaño del poro y el número de ventanas se pueden ver influidas por los procedimientos de agitación o las velocidades de agitación usadas para elaborar las emulsiones, y por la concentración del tensioactivo.

Después de preparada la emulsión se inyecta o rocía en un medio fluido de congelación. Se puede formar 20 un nebulizador de dichas gotas de un modo conocido, por ejemplo pasando la emulsión a través de un atomizador de disco giratorio, una boquilla modulada acústicamente en vibración, una boquilla de soplado concéntrico o una simple alimentación de goteo por gravedad. Cunado se usa una boquilla modulada acústicamente en vibración, las gotas se defleccionan, preferentemente, hacia los lados mediante carga electrostática para evitar la colisión de las gotas. En un procedimiento preferido de la invención, la emulsión se inyecta en un vaso de cristal montado 25 verticalmente que contiene medio fluido de congelación. La inyección se realiza de forma continua a través de una aguja usando una bomba de jeringa. El tamaño de la gota se puede variar modificando el diámetro de la aguja. La tasa de inyección se puede ajustar para obtener perlas individuales bien definidas El diámetro medio de la perla es, preferentemente, 0,2-5 mm, más preferentemente 0,5-4 mm, más preferentemente 0,5-3 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla es, preferentemente, 0,2-15%, más preferentemente 0,5-10%, más 30 preferentemente 1-3%.

En la presente invención, un vaso termostático se carga con un medio fluido. Un vaso de cristal más pequeño se introduce en este vaso termostático. El vaso de cristal pequeño se carga con medio fluido. Después, la emulsión se inyecta o rocía en el vaso de cristal pequeño. Una vez que la emulsión se inyecta en el nitrógeno líquido, las gotas flotan durante un breve tiempo sobre el menisco del líquido en ebullición. Después de estar 35 completamente congeladas, las gotas se hunden en el medio líquido hasta el fondo del vaso de cristal pequeño.

Las perlas congeladas se pueden liofilizar exponiendo el vaso de cristal pequeño a alto vacío mientras se sigue enfriando el vaso termostático circundante. Como alternativa, las perlas congeladas se pueden liofilizar en un liofilizador comercial a varias temperaturas transfiriendo las perlas congeladas del vaso pequeño de cristal. La etapa de liofilización se puede realizar durante alrededor de 72 horas con el fin de obtener perlas porosas secas. 40

Las perlas porosas producidas normalmente constan de dos tipos de poros. Uno procede de la sublimación de hielo sólido. Esta estructura del poro puede variarse variando el polímero, el peso molecular del polímero, la concentración del polímero, la naturaleza de la fase interna, la temperatura de congelación o la temperatura de liofilización. Otro tipo de estructura de poro es el resultado de la estructura del molde de emulsión congelado. Estas estructuras se pueden variar controlando la estructura de la emulsión molde, como se ha descrito con anterioridad. 45

Hay dos tamaños de poros sobre la superficie de la perla, uno de los cuales es el resultado del molde de emulsión, el otro resultante de la sublimación del hielo sólido. Los poros no sólo están interconectados dentro de la estructura de la perla sino que también están conectados a la superficie de poros abiertos.

En ausencia de reticulación química después de secar, las perlas hidrófilas altamente porosas se pueden disolver muy rápidamente (< 1 segundo) en agua a temperatura ambiente. Esto puede ser útil para la liberación 50 rápida de aditivos atrapados dentro de la estructura del poro, ejemplos específicos de los cuales se describen en lo que antecede.

Perlas porosas compuestas de inorgánicos/polímero (incluidas sales inorgánicas o sílice coloidal) se pueden calcinar tras liofilizar para retirar la fase orgánica. Las perlas inorgánicas porosas del esqueleto se obtienen a partir de este procedimiento. Los usos adecuados incluyen almacenamiento y transporte de sustancias químicas, 55

aplicación de soporte, por ejemplo reacciones catalíticas o medios de filtro; y aplicaciones de aislamiento y separación.

A continuación, el procedimiento para producir perlas porosas de acuerdo con la presente invención se describirá más particularmente sólo a medio de ejemplo con referencia a las imágenes y ejemplos adjuntos.

La Figura 1 muestra una imagen de microscopio óptico de las perlas producidas en el Ejemplo 1. 5

La Figura 2 muestra una micrografía electrónica de alto aumento (x 4000) de la superficie de una perla producida en el Ejemplo 1.

La Figura 3 muestra una micrografía electrónica de bajo aumento (x 1500) de la estructura interna de una perla producida en el Ejemplo 1.

La Figura 4 muestra una micrografía electrónica de bajo aumento (x 1000) de la superficie interfaz de una 10 perla seccionada producida en el Ejemplo 1.

La Figura 5 muestra una serie de imágenes del microscopio óptico con lapso de tiempo que monitoriza el proceso de disolución para una única perla tal como se ha producido en el Ejemplo 1.

La Figura 6 muestra una micrografía electrónica de alto aumento (x 2500) de la estructura interna de una perla seccionada producida en el Ejemplo 2. 15

La Figura 7 muestra una micrografía electrónica de bajo aumento (x 1250) de la estructura interna de una perla seccionada producida en el Ejemplo 3.

La Figura 8 muestra una micrografía electrónica de alto aumento (x 2500) de la estructura interna de una perla seccionada producida en el Ejemplo 3.

La Figura 9 muestra una imagen del microscopio óptico de bajo aumento de las perlas producidas en el 20 Ejemplo 5.

La Figura 10 muestra una imagen de perlas empapadas en aceite producidas en el Ejemplo 5 en disolución en un tubo de agua destilada.

La Figura 11 muestra una micrografía electrónica de bajo aumento (x 1000) de la estructura interna de una perla producida en el Ejemplo 6. 25

La Figura 12 muestra una imagen de las perlas producidas en el Ejemplo 7.

La Figura 13 muestra una micrografía electrónica de bajo aumento (x 200) de la estructura interna de una perla producida en el Ejemplo 8.

La Figura 14 muestra una micrografía electrónica de bajo aumento (x 500) de la estructura interna de una perla producida en el Ejemplo 9. 30

La Figura 15 muestra una imagen de las perlas producidas en el Ejemplo 11.

La Figura 16 muestra una imagen de malla de microscopia de transmisión de electrones de nanopartículas metálicas liberadas desde una disolución de una perla producida en el Ejemplo 11 después de evaporada la solución.

La Figura 17 muestra una imagen de las perlas producidas en el Ejemplo 13. 35

La Figura 18 muestra una imagen de las perlas producidas en el Ejemplo 18.

La Figura 19 muestra una micrografía electrónica de bajo aumento (x 100) de la estructura interna de una perla producida en el Ejemplo 20.

La Figura 20 muestra una micrografía electrónica de alto aumento (x 2000) de la estructura interna de una perla producida en el Ejemplo 23. 40

La Figura 21 muestra una imagen de un látex acuoso de partículas PS liberadas de la disolución de las perlas producidas en el Ejemplo 23.

La Figura 22 muestra una micrografía electrónica de las partículas PS depositadas en una matriz de aluminio tras la evaporación del látex que se muestra en la figura 21.

La Figura 23 muestra una micrografía electrónica de partículas de poli(DL-Láctido-co-glicólido) (PLGA) 45 depositadas en una matriz de aluminio tras la evaporación del látex formado en el ejemplo 25.

La imagen de las perlas mediante microscopia óptica se realizó usando aumento bajo (normalmente x 10). Las demás perlas en los Ejemplos se encontraron que eran bastante uniformes y esféricas.

Las micrografías electrónicas de barrido de las perlas se realizaron con un microscopio electrónico de barrido de Hitachi. Las perlas no se trataron de ningún modo, aparte del revestimiento con aproximadamente 10 nm 50 de oro antes de observar las superficies de la perla mediante SEM. Con el fin de observar la estructura porosa

interna, las perlas se cortaron por la mitad con una hoja de afeitar.

La densidad aparente de la perla, el volumen del poro y el diámetro medio del poro se determinaron mediante porosimetría de mercurio. En primer lugar, las muestras se desgasificaron durante al menos 24 horas en alto vacío a temperatura ambiente. Las mediciones se registraron en un porosímetro de mercurio Autopore 9500 fabricado por Micrometrics. 5

Ejemplo 1

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVA con una fase interna del 75%. Las perlas porosas poliméricas hidrófilas se prepararon mediante inyección de la emulsión en nitrógeno líquido. La emulsión constaba de una fase continua acuosa (que contiene el polímero) y una fase discontinua oleosa. Los componentes y cantidades en este estudio se indican en la Tabla 1. 10

Tabla 1

Solución acuosa de PVA 5% en peso: 2,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,31 g

Diclorometano: 6,0 ml

En primer lugar, el poli(alcohol vinílico) (PVA, Pm= 9.000-.10.000 g/mol, 80% hidrolizado) se añadió a agua desionizada para producir una solución de PVA 5% en peso. Durante agitación con un agitador de palas RW11 Basic IKA, el tensioactivo y el diclorometano se añadieron para formar una emulsión de fase interna alta (HIPE). 15

Una botella de fondo redondo y pequeña se introdujo en un vaso termostático y, después, se vertió nitrógeno líquido en ambos recipientes. Después, la emulsión se inyectó en el nitrógeno líquido de la botella pequeña usando una bomba de jeringa A-99 FZ Razel a través de una aguja de 0,6 mm x 25 mm. La inyección se ajustó con el fin de obtener perlas separadas.

Tras la inyección, la botella pequeña se conectó directamente a un sistema de vacío al tiempo que se 20 mantenía nitrógeno líquido en el vaso termostático. La liofilización duró al menos 72 horas y tuvo como resultado perlas blancas secas producidas con un rendimiento del 100%.

La Figura 1 muestra una imagen del microscopio óptico de las perlas producidas. Se encontró que el diámetro medio de la perla era 2,52 mm y la desviación estándar en el diámetro de la perla fue 2,83%. La densidad aparente fue 0,0754 g/m3. 25

La Figura 2 muestra la superficie de una perla con aumento alto. La Figura 3 muestra la estructura interna de una perla seccionada también con aumento alto. La Figura 4 muestra la superficie interfaz de una perla seccionada. A partir de estos resultados está claro que los poros se la perla están interconectados y de superficie abierta.

Cuando estas perlas se introdujeron en agua destilada a 25ºC, se observó que se disolvían muy 30 rápidamente sin agitación, dando una solución transparente homogénea. La Figura 5 muestra una serie de imágenes del microscopio óptico con lapso de tiempo que monitoriza el proceso de disolución para una única perla. La primera imagen (t= 0 s) corresponde al momento en el cual el agua entra en contacto por primera vez con la perla y la última imagen (t= 3,8 s) muestra que la perla se ha disuelto casi por completo. El proceso de disolución muy rápido es el resultado de una combinación de la estructura porosa concreta, el volumen de poro grande y el 35 hecho de que los poros están interconectados y abiertos hacia la superficie de la perla. Muestras comprables con niveles menores de porosidad se disuelven mucho más lentamente (véanse los Ejemplos 2 y 3).

Se realizaron otros experimentos dando lugar a los ejemplos 2-22. Cada experimento se realizó con una aguja del mismo tamaño y la misma bomba de jeringa.

Ejemplo 2 40

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVA con una fase interna del 50%. La Tabla 2 muestra los componentes de este experimento. PVA (Pm = 9.000-10,.000 g/mol, 80% hidrolizado). (En todos los ejemplos siguientes se usa el mismo grado de PVA, a menos que se indique lo contrario). El mismo procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 1 se usó para preparar las perlas.

Tabla 2

Solución acuosa de PVA 5% en peso: 4,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,60 g

(CONT)

Diclorometano: 4,0 ml

La Figura 6 muestra la estructura interna de una perla seccionada. Se observaron dos tipos de poros. La estructura de poro de tipo raspa de pescado de pequeño tamaño surgió a partir de la sublimación de hielo sólido y 5 esta característica también se observó en las muestras preparadas sin la fase de emulsión (véase el Ejemplo 3). Las estructuras esféricas más grandes con el resultado de la inactivación de las gotas de emulsión congelada.

Ejemplo 3 (Comparativo)

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de OVA sin un molde de emulsión. Se preparó una solución acuosa de PVA (9.000-10.000 g/ml, 10% en peso) y la solución se inyectó directamente en 10 nitrógeno líquido. En el experimento no había ninguna fase de emulsión. Después de liofilizar se obtuvieron perlas de PVA uniformes de color blanco. De nuevo, las perlas se pudieron disolver en agua a 25ºC, pero la disolución fue significativamente más lenta que las perlas inactivadas en emulsión más altamente porosas formadas en el Ejemplo 1.

La Figura 7 es una micrografía electrónica de barrido de bajo aumento, que muestra una matriz de poros 15 alineadas en las perlas producidas en este experimento. La Figura 8 muestra además la estructura porosa en forma de raspa de pescado con más detalle. Este tipo de porosidad es distinta de las estructuras inactivadas en emulsión observadas en los Ejemplos 1 y 2 y surge a partir de la sublimación de cristales de hielo congelados en los materiales durante la liofilización.

Ejemplo 4 20

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PEG con una fase interna del 50%. La Tabla 3 muestra los componentes y las cantidades usadas en este experimento. El poli(etilenglicol) (PEG, Pm medio= 8.000 g/mol) se disolvió en agua desionizada para preparar una solución del 15,35% en peso. Esta solución se emulsionó con diclorometano usando el procedimiento anterior como antes y se inyectó en nitrógeno líquido.

Tabla 3 25

Solución acuosa de PEG 15,35% en peso: 4,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,60 g

Diclorometano: 4,0 ml

Las perlas congeladas se liofilizaron poniéndolas en contacto con nitrógeno líquido durante 48 horas, seguido por liofilización adicional en hielo seco durante otras48 horas. La temperatura se dejó elevar hasta la temperatura ambiente al vacío. Se produjeron perlas blancas secas y uniformes.

Las perlas se disolvieron muy fácilmente en agua destilada a 25ºC. La estructura interna de las perlas 30 contenía dos tipos de poros similares a las estructuras observadas en la muestra descrita en el Ejemplo 2. También se encintró que los poros sobre la superficie estaban interconectados con la estructura interna.

El tamaño medio de la perla fue 2,51 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 6,57%. La densidad aparente fue 0,182 g/m3.

Ejemplo 5 35

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PEG con una fase interna del 80% y para encapsular un pigmento hidrosoluble dentro de la perla. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 y la Tabla 4 muestra los componentes y las cantidades usadas en este experimento.

Tabla 4

Solución acuosa de PEG 15,35% en peso: 2,0 ml

Naranja de metilo:: 0,006 g

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

Diclorometano: 8,0 ml

A la solución acuosa se añadió un pigmento hidrosoluble, naranja de metilo. La adición gradual de diclorometano a la solución acuosa en agitación dio como resultado la formación de una emulsión amarilla estable. Después, la emulsión se inyectó lentamente en nitrógeno líquido. La liofilización de las perlas congeladas en contacto con el nitrógeno líquido dio como resultado perlas de color amarillo claro secas de tamaño uniforme 5 producidas con un rendimiento del 100%.

La Figura 9 muestra una imagen del microscopio óptico de bajo aumento de las perlas. Se encontró que las perlas se disolvían rápidamente en agua para dar una solución naranja brillante homogénea.

No se encontró que las perlas fueran solubles en disolventes orgánicos, por ejemplo tolueno, diclorometano. Se pesó una muestra de las perlas. Las 8 perlas pesaron 0,0058 g y, después, las perlas se 10 introdujeron en aceite mineral ligero. Después de empapar durante 30 minutos, las perlas se sacaron del aceite y el exceso de aceite se limpió de las superficies de las esperas con pañuelos de papel. Después, las perlas se pesaron de nuevo y la masa de las perlas empapadas en aceite fue de 0,0416 g. Esto corresponde a un incremento de la masa del 717%, lo que demuestra que el material que comprende las perlas era un absorbente muy capaz.

Las perlas empapadas en aceite se colocaron después en 2 ml de agua destilada a 25ºC. Se observó que 15 las perlas se disolvían muy rápidamente, liberando el pigmento hidrosoluble y la fase oleosa para formar una solución amarilla, como se muestra en la Figura 10. No se observó que el aceite se separara en forma de una fase aparte y pareció formar una suspensión de aceite en agua altamente dispersa que era estable sin agitación. El poli(etilenglicol) disuelto puede actuar como tensioactivo. Se postuló que el hecho de que el aceite está encapsulado en dominios inactivados en emulsión de tamaño en micrómetros dentro de la estructura de la perla 20 puede ayudar en la liberación del aceite en forma de una dispersión fina tras disolución, Este Ejemplo demuestra la liberación simultánea de un aditivo hidrófilo y uno hidrófobo a partir de un compuesto de perla porosa.

El tamaño medio de la perla fue 2,56 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 2,93%. La densidad aparente fue 0,079 g/m3. El volumen de la intrusión es 8,96 ml/g.

Ejemplo 6 (Comparativo) 25

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PE-PEO sin una inactivación en emulsión. En principio, se puede usar un copolímero de bloque anfífílico como tensioactivo (para estabilizar la emulsión) y como la propia matriz polimérica. El poli(etileno-b-óxido de etileno) (contenido en EO 50%, Pm 1,400 g/mol) de disolvió en agua para formar una solución saturada a 15ºC. Esta solución se inyectó directamente en nitrógeno líquido (sin una fase de inactivación en emulsión). Después de liofilizar se obtuvieron perlas uniformes de 30 color blanco.

La Figura 11 muestra la estructura interna de la perla. Se encontró que la perla era muy diferente de la de las perlas de PVA preparadas en condiciones similares.

Ejemplo 7

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVA/PAA-Na con una fase interna del 35 50 %. La Tabla 5 muestra los componentes y las cantidades usadas en este experimento.

Tabla 5

Solución de poli(ácido acrílico, sal de sodio) 10% en peso: 2,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,40 g

Solución de PVA al 5% en peso: 2,0 ml

Dispersión rojo 1/solución de diclorometano: 4,0 ml

Se preparó una solución de un pigmento soluble en aceite, rojo disperso 1, en diclorometano (pigmento 0,11% en peso). Una solución de PVA (5% en peso, 2,0 ml) se mezcló con dodecilsulfato sódico (0,40 g) y solución de poli(acrilato sódico) (2 ml, 10% en peso en agua, Pm= 5.100 g/ml). La solución de diclorometano coloreada en rojo intenso se usó como la fase interna y la emulsión rojo intenso se obtuvo mediante mezclado. La emulsión se 5 inyectó lentamente en nitrógeno líquido y la estructura de la emulsión se cerró mediante congelación rápida. Después de liofilizar se obtuvieron perlas uniformes de color rojo

La Figura 12 muestra una imagen óptica de estas perlas.

Después, se introdujo una perla en agua a 25ºC, lo que tiene como resultado la disolución muy rápida de la perla. El pigmento insoluble en agua se dispersó en el agua en forma de partículas muy finas que no sedimentaron 10 en una hora.

Después, se introdujo otra perla en diclorometano a 25ºC, lo que tuvo como resultado la no disolución de la perla. Se encontró que la perla tenía una tendencia a flotar en el menisco de diclorometano. La superficie de la perla se convirtió en rojo muy intenso rápidamente tras el contacto con el disolvente orgánico. El color rojo se difundió con el tiempo a través del diclorometano, para dar, en última instancia, una solución roja homogénea. 15

El tamaño medio de la perla fue 2,38 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,67%. La densidad aparente fue 0,1316 g/m3.

Ejemplo 8

Se realizó un experimento con el fin de evaluar la estructura interna de perlas porosas de sílice cuando se inyectan en nitrógeno líquido. Se inyectó una solución de sílice coloidal LUDOX (contenido en sílice= 50%) 20 directamente en nitrógeno líquido. Después de liofilizar se obtuvieron perlas uniformes de color blanco. La estructura interna se muestra en la Figura 13. Se encontró que estas perlas eran insolubles en agua. El área superficial de las perlas fue 119 m2/g, similar a la observada para la sílice coloidal (140 m2/g). El tamaño medio de la perla fue 2,92 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 7,54%. La densidad aparente fue 0,65 g/m3. 25

Ejemplo 9

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas compuestas porosas de PVA/Zn(NO3)2con una fase interna del 66 %. La Tabla 6 muestra la composición de la emulsión en este Ejemplo.

Tabla 6

Solución acuosa de PVA 5% en peso: 1,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

Solución de Zn (NO3) 2,6 H2O 20% en peso: 1,0 ml

Ciclohexano: 4,0 ml

30

Las perlas compuestas porosas inorgánicas/poliméricas se prepararon mediante inactivación de la emulsión, tal como se ha descrito en los Ejemplos previos. Se uso ciclohexano como fase interna debido a su alto punto de ebullición (6,5ºC). Por ello, la emulsión que contiene gotas se encontró que se congelaba más rápidamente que las muestras preparadas usando diclorometano. Además de esto, el procedimiento de liofilización también se podría realizar a temperaturas más altas usando una unidad de liofilización comercial. 35

La Figura 14 muestra la estructura interna de las perlas, que es una réplica de la estructura de la emulsión

antes de congelar.

El tamaño medio de la perla fue 2,36 mm. La desviación estándar fue 5,61 %. La densidad aparente fue 0,159 g/m3.

Ejemplo 10

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVP con una fase interna del 75 %. La 5 Tabla 7 muestra la composición de la emulsión en este Ejemplo.

Tabla 7

Solución de polivinilpirrolidona 10% en peso: 2,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

(CONT)

Ciclohexano: 6,0 ml

Para fabricar perlas porosas se usó otro polímero hidrosoluble, polivinilpirrolidona (PVP K12, Pm= 3.500 g/mol), usando el mismo procedimiento que el resumido en los Ejemplos anteriores. 10

La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y después se transfirió congelada a un liofilizador a -60ºC. Mediante este procedimiento se obtuvieron perlas porosas uniformes de color blanco.

El tamaño medio de la perla fue 2,64 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,10%. La densidad aparente fue 0,061 g/m3.

Ejemplo 11 15

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas compuestas porosas de PEG/nanopartículas metálicas. En este experimento se prepararon perlas compuestas de nanopartículas de oro/poli(etilenglicol). Las nanopartículas de oro (50 mg) se disolvieron en 10 ml de agua desionizada. El color resultante de la solución fue rojo oscuro. El poli(etilenglicol) (250 mg, Pm = 8.000 g/mol) se disolvió después en 4 ml de esta solución de nanopartículas. Esta solución se inyectó directamente en nitrógeno líquido y después se transfirió a un liofilizador. 20

Las perlas secas recogidas fueron de color morado. Este color sugirió que las nanopartículas no se habían agregado dentro de la estructura. La Figura 15 muestra una imagen de las perlas moradas e ilustra que el color se extendió de forma consistente por las perlas, lo que sugirió que las nanopartículas de oro y el poli(etilenglicol) también se habían mezclado de forma consistente en la perla. Una única perla se disolvió en metanol y una solución de color rojo claro resultante se evaporó en una malla de microscopia electrónica de transmisión (TEM). La 25 Figura 16 muestra una imagen de TEM obtenida a partir de esta malla, lo que demuestra que las partículas se habían vuelto a dispersar desde la perla a la solución sin agregación. El diámetro promedio de las nanopartículas fue de aproximadamente 10 nm. Estas perlas compuestas se disolvieron fácilmente en agua. El diámetro medio de la perla fue 3,13 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,51%. La densidad aparente fue 0,060 g/m3. 30

Ejemplo 12

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas compuestas porosas de PVA/partículas de sílice una fase interna del 50 %. La Tabla 8 muestra la composición de la emulsión usada en este experimento.

Tabla 8

Solución de PVA 50% en peso: 2,5 ml + 2,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,45 g

Sílice coloidal LUDOX: 0,5 ml

Ciclohexano: 6,0 ml

35

En una solución acuosa de PVA (5% en peso, 2,5 ml) se disolvieron 0,45 g de dodecilsulfato sódico y 0,5 ml de solución de sílice coloidal LUDOX (SiO2, 50%). La solución resultante tenía el aspecto de una pasta. Después, a la solución se añadieron 2,0 ml más de la solución de PVA (5% en peso). En esta solución se

emulsionó el ciclohexano (6,0 ml) agitando para formar una emulsión blanca estable.

La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y las perlas congeladas se transfirieron a un liofilizador. El análisis de imágenes SEM mostró que la estructura de la emulsión estaba inactivada en la perla. Las perlas se disolvieron rápidamente en agua para liberar las partículas de sílice coloidal. El diámetro medio de la perla fue 2,58 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,89%. La densidad aparente fue 0,108 g/m3. 5

Ejemplo 13

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de sílice-partículas con una fase interna del 75%. La Tabla 9 muestra la composición de la emulsión usada en este experimento.

Tabla 9

Agua desionizada: 2,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

Sílice coloidal LUDOX: 0,2 ml

Ciclohexano: 7,0 ml

10

A una solución de SDS/agua se añadió una solución de sílice coloidal LUDOX (SiO2, 50%). La solución resultante tenía un aspecto azul. Esta solución se emulsionó con ciclohexano, como se indica en el Ejemplo 12.

La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y las perlas congeladas se transfirieron a un liofilizador.

La Figura 17 muestra una imagen óptica de las perlas recogidas. El análisis posterior usando SEM mostró que la estructura de la emulsión se inactivó para formar un material altamente poroso. También se encontró que las 15 perlas se disolvían rápidamente en agua para liberar la sílice coloidal. El diámetro medio de la perla fue 3,04 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,14%. La densidad aparente fue 0,047 g/m3. El volumen de la intrusión es 16,03 ml/g.

Ejemplo 14

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVA/sílice-partículas con una fase 20 interna del 75%. La Tabla 10 muestra la composición de la emulsión usada en este experimento.

Tabla 10

Agua desionizada: 1,5 ml

Sílice coloidal LUDOX: 0,2 ml

Solución de PVA 5% en peso: 0,5 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

Ciclohexano: 7,0 ml

Se recogieron perlas blancas uniformes. La estructura de la emulsión se inactivó para formar perlas altamente porosas. Se encontró que estas perlas eran insolubles en agua. El tamaño medio de la perla fue 2,50 mm. La desviación estándar en el diámetro de la partícula fue 5,21 %. La densidad aparente fue 0,078 g/m3. El 25 volumen de la intrusión es 9,78 ml/g.

Ejemplo 15

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas compuestas porosas de PVA/Zn(NO3)2con una fase interna del 75 %.La Tabla 11 muestra la composición de la emulsión producida en este experimento.

Tabla 11 30

Solución de PVA 5% en peso: 1,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

Solución de Zn(NO3)2.6H2O 20% en peso: 1,0 ml

Ciclohexano: 7,0 ml

La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y las perlas congeladas, después se transfirieron a un liofilizador.

Las perlas recogidas fueron blancas y exhibieron una estructura interna inactivada en emulsión porosa y abierta con muchos poros sobre la superficie de la perla. Se encontró que las perlas se disolvían fácilmente en 35

agua.

El diámetro medio de la perla fue 2,15 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 7,01 %. La densidad aparente fue 0,159 g/m3.

Ejemplo 16

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVA/PAA-Na con una fase interna del 5 80 %. La Tabla 12 muestra la composición de la emulsión en este Ejemplo.

Tabla 12

Solución de PVA 5% en peso: 1,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

Solución de poli(ácido acrílico, Sal de Na) (Pm= 5.100 g/ml), solución 10% en peso: 1,0 ml

Ciclohexano: 8,0 ml

La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y las perlas congeladas se transfirieron a un liofilizador. Las perlas recogidas fueron blancas y exhibieron una estructura interna inactivada en emulsión porosa y abierta con 10 muchos poros sobre la superficie de la perla. También se encontró que las perlas se disolvían fácilmente en agua. El diámetro medio de la perla fue 2,70 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,96%. La densidad aparente fue 0,071 g/m3.

Ejemplo 17

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVA, Na con una fase interna del 80 %. 15 La Tabla 13 muestra la composición de la emulsión en este Ejemplo.

Tabla 13

Agua desionizada: 1,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,30 g

(CONT)

Ciclohexano: 8,0 ml

La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y las perlas congeladas se transfirieron a un liofilizador. Las perlas recogidas fueron blancas y exhibieron una estructura interna inactivada en emulsión porosa y abierta con muchos poros sobre la superficie de la perla. Las perlas se disolvieron fácilmente en agua. El diámetro medio de la 20 perla fue 2,79 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 3,22 %. La densidad aparente fue 0,046 g/m3. El volumen de la intrusión es 17,24 ml/g.

Ejemplo 18 (Comparativo)

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PSS sin una inactivación en emulsión. Una solución acuosa de poli(4-estirenosulfonato sódico) (PSS, 20% en peso en agua) se inyectó directamente en 25 nitrógeno líquido. Las perlas se recogieron tras liofilización. La Figura 18 muestra una imagen óptica de las perlas. La estructura interna de las perlas es similar a la de las perlas de PVA preparadas en el Ejemplo 3, pero algo menos porosa. También se encontró que las perlas eran mecánicamente rígidas y se disolvían lentamente en agua. El diámetro medio de la perla fue 2,74 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,07%. La densidad aparente fue 0,247 g/m3. 30

Ejemplo 19

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PSS con una fase interna del 80%. La Tabla 14 muestra la composición de la emulsión en este Ejemplo.

Tabla 14

Agua desionizada: 1,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,20 g

Solución de PSS 20% en peso: 1,0 ml

Ciclohexano: 8,0 ml

La emulsión se preparó de acuerdo con la Tabla 14. La emulsión fue muy estable y tenía un aspecto amarillo muy claro. La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y las perlas congeladas se liofilizaron en un liofilizador comercial. Las perlas uniformes se recogieron con una estructura inactivada en emulsión porosa. Se 5 encontró que las perlas se disolvían muy fácilmente en agua. El diámetro medio de la perla fue 2,93 mm. La desviación estándar fue 6,23%. La densidad aparente fue 0,049 g/m3. El volumen de la intrusión es 15,94 ml/g.

Ejemplo 20

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas a partir de una solución de tetraetilortosilicato (TEOS). La Tabla 15 muestra la composición de la emulsión en este Ejemplo. 10

Tabla 15

Agua desionizada: 1,0 ml

Bromuro de hexadeciltrimetilamonio: 0,12 g

TEOS sol: 1,0 ml

Ciclohexano: 7,0 ml

Se preparó una solución de TEOS mediante un procedimiento de sonicación y se almacenó en un congelador a aproximadamente -20ºC. Durante la preparación de la emulsión se añadió una pequeña cantidad de solución de HCl. Se encontró que la emulsión tenía una estabilidad limitada y mediante este procedimiento sólo se 15 prepararon unas pocas perlas. La estructura interna de las perlas después de liofilizar se muestra en la Figura 19.

Ejemplo 21

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas de PVA/Na2SIO3 con una fase interna del 75%. La Tabla 16 muestra la composición de la emulsión producida en este Ejemplo.

Tabla 16 20

Agua desionizada: 1,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,20 g

Solución de Na2SiO3: 1,0 ml

Solución de PVA 5% en peso: 1,0 ml

Ciclohexano: 9,0 ml

La solución de Na2SiO3 se usó tal como se recibió de Aldrich. Se preparó una emulsión estable de acuerdo con la receta mostrada en la Tabla 16. Cuando se inyectó en nitrógeno líquido, las gotas que contenían la emulsión se congelaron muy rápidamente. Después de liofilizar se recogieron perlas uniformes de color blanco. Las estructuras internas y de superficie fueron similares a las de los ejemplos previos, aunque se encontró que las 25 perlas eran insolubles en agua. El diámetro medio de la perla fue 2,71 mm. La desviación estándar en el diámetro de la perla fue 4,67%. La densidad aparente fue 0,104 g/m3. El volumen de la intrusión es 7,09 ml/g.

Ejemplo 22

Se realizó un experimento con el fin de desarrollar un procedimiento de reticulación para perlas porosas de PVA y PEG.La mayoría de las perlas preparadas mediante este procedimiento tenía una resistencia mecánica 30 relativamente baja y eran altamente hidrosolubles. Por reticulación química del polímero se puede aumentar la resistencia mecánica y los hacer que los materiales sean insolubles.

Al tolueno (50 ml) se añadió una muestra de las perlas de PVA porosas preparadas en el ejemplo 1

(0,0815 g). Se añadió un reticulador, tolileno-2,4-diisocianato (0,7236 g) con un catalizador (trietilamina, 0,0188 g). La solución se sometió a reflujo a 85ºC durante 3 días. Las perlas de OVA se recuperaron mediante filtración, se lavaron con tolueno y se secaron al vacío. Se encontró que las perlas reticuladas presentaban una resistencia mecánica mejorada y también se encontró que eran insolubles en agua. Tanto la forma esférica como la estructura porosa interna se conservaron tras la reticulación. Los poros abiertos en la superficie de la perla también se 5 conservaron.

Al tolueno (50 ml) se añadió una muestra de las perlas de PVA porosas amarillas preparadas en el ejemplo 5 (0,0634 g). Se añadió un reticulador, tolileno-2,4-diisocianato (0,60 g) con un catalizador (trietilamina, 0,012 g). La solución se sometió a reflujo a 85ºC durante 3 días. Las perlas amarillas se recuperaron después mediante filtración, se lavaron con tolueno y se secaron al vacío. Se encontró que las perlas reticuladas presentaban una 10 resistencia mecánica mejorada y se encontró que eran insolubles en agua. Tanto la forma esférica como la estructura porosa interna se conservaron tras la reticulación. Los poros abiertos en la superficie de la perla también se conservaron.

Ejemplo 23

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas compuestas porosas de PVA/PS. La Tabla 17 15 muestra la composición de la emulsión usada en este experimento.

Tabla 17

Solución de PVA 5% en peso: 3,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,40 g

(CONT)

Solución de PS/ciclohexano: 3,0 ml

Se preparó una solución de poliestireno (PS, Pm= 30.000 g/ml) en ciclohexano, para dar una concentración de PS de 13,25% en peso. Esto se emulsionó con una solución de PVA al 5% en peso de acuerdo 20 con la Tabla 17. La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y las perlas congeladas se liofilizaron después en un liofilizador comercial. Las perlas secas uniformes y blancas se recogieron tras liofilización.

La Figura 20 muestra una micrografía de electrones de la estructura interna de las perlas compuestas. Después de liofilizar, el PS se depositó en la fase de ciclohexano en forma de partículas finas con la estructura de PVA porosa. Se encontró que las perlas se disolvían fácilmente en agua destilada a 25ºC. Esto libera las partículas 25 precipitadas de PS de la matriz de PVA para formar un látex de PS blanco, opaco y uniforme, como se muestra en la Figura 21. Este látex se observó que era estable sin sedimentar durante al menos 24 horas. Este es un ejemplo de precipitación polimérica dentro de la estructura porosa de la perla de PVA, seguido por la posterior liberación en agua para formar un látex estable del tipo del que se puede usar para revestir u otras aplicaciones similares.

El látex era estable durante varios días, pero después de muchos días se observó sedimentación. Una 30 pequeña cantidad de látex se evaporó en una matriz de aluminio. La Figura 22 muestra una imagen SEM de la película formada con este látex. Se observaron partículas de poliestireno del tamaño en micrómetros y relativamente uniformes con un diámetro promedio de aproximadamente 2 mm. Esto demuestra que se formaba una estructura jerárquica compleja.

Ejemplo 24 35

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas compuestas de PVA/poli(DL-Láctido-co-glicólido) (PLGA). La Tabla 18 muestra la composición de la emulsión usada en este experimento.

Tabla 18

Solución de PVA 5% en peso: 3,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,42 g

Solución de PLG/C2C12: 3,5 ml

Se preparó una solución de poli(DL-Láctido-co-glicólido) (PLGA.50/50, Birmingham Polymers, Inc.) se preparó en CH2Cl2, para dar una concentración de PLGA de 24,04% en peso. Después, esta solución se 5 emulsionó con una solución de PVA al 5% en peso de acuerdo con la Tabla 18. La emulsión se inyectó en nitrógeno líquido y se recogieron perlas blancas uniformes después de liofilizar.

Los resultados del SEM muestran que se ha producido alguna separación de fases dentro de las perlas. Se observó que las partículas de PLGA estaban incluidas en la matriz porosa de PVA. Las perlas se disolvieron rápidamente en agua, para formar un látex de PLGA- en agua que exhibió una estabilidad limitada. Una pequeña 10 cantidad de este látex se evaporó en una matriz de aluminio. Mediante análisis SEM se observaron partículas de PLGA en el tamaño de micrómetros. Esto demuestra que se formaba una estructura jerárquica compleja en el proceso de producción de perlas en una etapa.

Ejemplo 25

Se realizó un experimento con el fin de producir perlas porosas compuestas de PVA/poli(DL-Láctido-co-15 glicólido) (PLGA) con un pigmento. La Tabla 19 muestra la composición de la emulsión usada en este experimento.

Tabla 19

Solución de PVA 5% en peso: 3,0 ml

Dodecilsulfato sódico (98%): 0,42 g

Solución de PLG/C2C12: 2,0 ml

Se preparó una solución de rojo disperso 1 en CH2Cl2. Después se añadió a esta solución poli(DL-Láctido-co-glicólido) (PLGA.50/50, Birmingham Polymers, Inc.) para dar una concentración de PLGA de 13,40% en peso. 20 Se formó una emulsión con la solución de PVA acuosa, como antes, y se congeló para formar perlas. Después de liofilizar se recogieron las perlas rojas.

Cuando las perlas se disolvieron en agua se observó un látex rojo. Una pequeña cantidad de este látex se evaporó en una matriz de aluminio. Mediante SEM se observaron partículas de PLGA del tamaño en micrómetros y se demostró que se había formado una estructura jerárquica compleja en un procedimiento de producción de perlas 25 de una etapa. La Figura 23 muestra una imagen SEM de partículas de látex liberadas de las perlas mediante disolución del PVA.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una perla polimérica porosa hidrófila que comprende una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico soluble en agua, en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en la perla un volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g.
2. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el 5 volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 3,5 ml/g.
3. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 4 ml/g.
4. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 4,5 ml/g. 10
5. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 5 ml/g.
6. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 formada a partir de una emulsión.
7. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la 15 emulsión tiene una fase interna en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%.
8. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la matriz comprende más de un tipo de poro distinto.
9. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 8, en la que la perla comprende restos de tensioactivo dispersados a través de la matriz.
10. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que un ingrediente activo está dispuesto en la matriz.
11. Una población de perlas poliméricas porosas hidrófilas de acuerdo con una cualquiera de 25 las reivindicaciones 1 a 10, teniendo la población una distribución por tamaño sustancialmente uniforme.
12. Un procedimiento para producir una población de perlas poliméricas porosas hidrófilas de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende las etapas de:

a) proporcionar una emulsión que comprende una fase acuosa, una fase orgánica y un 30 material polimérico hidrófilo;

b) proporcionar un medio fluido a una temperatura eficaz para congelar la emulsión;

c) inyectar la emulsión en el medio de fluido para formar gotas congeladas;

d) aislar las gotas; y

e) liofilizar las gotas para formar perlas. 35
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las perlas están reticuladas químicamente mediante un agente de reticulación tras liofilizar.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que la emulsión comprende un emulsionante.
15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el 40 que la emulsión comprende una fase acuosa continua con el material polimérico hidrófilo disuelto en la misma y una fase orgánica discontinua.
16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el material polimérico se selecciona de uno o más del siguiente grupo de polímeros; poli(alcohol vinílico), poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(vinilpirrolidona), 45 poli(ácido acrílico), poli(ácido acrílico—sal de sodio, poli(acrilamida), poli(sulfonato de estireno sódico), poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-2-propanosulfónico) y polisacáridos.
17. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que la fase orgánica comprende un disolvente seleccionado de uno o más de heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano, tolueno, xileno, ciclohexano, aceite mineral, 50 diclorometano, dicloroetano y tetracloroetano.
18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que la fase acuosa comprende un ingrediente activo para incorporar en las perlas.
19. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en el que la fase orgánica comprende un ingrediente activo hidrófobo para incorporar en las perlas.
20. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en el 5 que el medio de congelación comprende un ingrediente activo para incorporar en las perlas.
21. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que el ingrediente activo se selecciona de uno o más del grupo siguiente: sustancias farmacéuticas activas, sales farmacéuticas, enzimas, pigmentos, agentes oxidantes, 10 agentes de limpieza, suavizantes de tejido, agentes de cuidados de ropa, blanqueadores, agentes reductores, aromas, fragancias, nanopartículas metálicas, vitamina y nutracéuticos.