ES2355982T3 - Procedimiento para la preparación de drospirenona. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17α-(3-hidroxipropil)6β, 7β,115aβ,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en un solvente orgánico en presencia de una cantidad catalítica del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo o un derivado del mismo, siguiendo a dicha oxidación la adición de un ácido prótico directamente en el mismo recipiente en el que tuvo lugar la oxidación, para obtener la drospirenona de fórmula (I): **Fórmula**
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de los
- procedimientos
- para sintetizar esteroides y, en
- particular,
- a un procedimiento para la preparación a
- escala industrial de drospirenona.
- ESTADO DE LA TÉCNICA
El compuesto de fórmula (I) proporcionado en este documento, cuyo nombre químico es 6β,7β,15β,16βdimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactona, se conoce normalmente como drospirenona:
progestogénica, antimineralocorticoide y antiandrogénica;
en virtud de estas características, la drospirenona se ha
- usado
- largamente para preparar composiciones
- farmacéuticas
- con acción anticonceptiva para su
- administración oral.
En la literatura se conocen muchos procedimientos para la preparación de drospirenona, por ejemplo, el procedimiento descrito en la patente Europa Nº 0.075.189, comenzando con 3β,7α,15α-trihidroxi-5-androsten-17-ona y pasando a través del producto intermedio 5,6β-epoxi-7βhidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17ona.
2
Como se describe en el documento EP 0.075.189, este producto intermediario se transforma a continuación en 7α-cloro-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5βandrostan-17-ona mediante una reacción que utiliza tetraclorometano como reactivo y solvente de la reacción.
- El
- uso de este solvente altamente tóxico en cantidades
- relativamente
- grandes es uno de los aspectos
- desfavorables de este procedimiento.
- En
- el procedimiento descrito en el documento
EP 0.075.189 se llega al producto intermedio 17α-(3hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan3β,5,17β-triol a partir del producto intermedio 7α-cloro5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan17-ona a través de varias etapas, a partir del cual se obtiene el producto final drospirenona mediante oxidación con una mezcla de piridina/agua/anhídrido crómico en condiciones de calor. Esta etapa constituye una desventaja adicional del procedimiento conocido: el anhídrido crómico, como todos los compuestos de Cr (VI), es realmente un carcinógeno conocido cuyo uso está sometido a restricciones legales, de modo que las precauciones requeridas durante el uso y eliminación de estos productos los hace prácticamente inutilizables.
En la patente europea Nº 0.918.791B8 se describe otro procedimiento para la preparación de drospirenona, donde este fármaco se obtiene en dos fases diferenciadas empezando a partir de 17α-(3-hidroxipropil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol, usando una sal de rutenio como oxidante; en los ejemplos proporcionados en dicha patente, la drospirenona sin procesar se obtiene con una pureza cromatográfica del 93% que, a continuación, se mejora mediante cromatografía.
A este punto, es digno de mencionar que una técnica
posible es la purificación cromatográfica sistémica de
lotes industriales de esteroides que necesitan, sin
3
embargo, un equipo y ambiente de trabajo exclusivos y, en
consecuencia, una logística considerable e implicación
económica considerables.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de un
5 procedimiento que permita preparar drospirenona de alta
pureza, pero sin que presente las desventajas
establecidas previamente de los procedimientos de la
técnica conocida.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
10 El solicitante ha desarrollado ahora un
procedimiento que permite la obtención de drospirenona
con un alto grado de pureza adecuada para su uso en la
preparación de composiciones farmacéuticas y que
soluciona las desventajas establecidas previamente
15 conectadas con el uso de reactivos tóxicos y
carcinogénicos y la necesidad de purificaciones
cromatográficas de la drospirenona sin procesar para
obtener una alta pureza final.
Por tanto, el tema de la presente invención es un
20 procedimiento para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17α-(3-hidroxipropil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en un solvente orgánico en presencia de una cantidad catalítica
25 del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo o un
derivado del mismo, siguiendo a dicha oxidación la
adición de un ácido prótico directamente en el mismo
reactivo en el que tuvo lugar la oxidación, para obtener
la drospirenona de fórmula (I):
4
Las características y ventajas del procedimiento
actual se ilustrarán en detalle en la descripción
siguiente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El sustrato de oxidación del procedimiento actual, es decir, 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen5β-androstan-3β,5,17β-triol, puede obtenerse empezando con productos comerciales mediante procedimientos conocidos para cualquier experto en la materia. Preferiblemente este producto se obtiene a partir de 5,6β-epoxi-7β-hidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5βandrostan-17-ona, según el procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) bromación en la posición 7α de la 5,6β-epoxi-7βhidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17ona de fórmula (II) para obtener 7α-bromo-5,6β-epoxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
(II) con cloruro de mesilo para obtener el mesilato
correspondiente que no se aísla y a partir del cual se
obtiene el compuesto de fórmula (III) mediante la adición
es decir, un grupo atrimetilacetilo.
b) obtención del anillo epoxi y eliminación del bromo del compuesto 7α-bromo-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) procedente de la etapa a) para obtener la 5-hidroxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en-17-ona de
5
fórmula (IV):
c) hidrólisis del grupo pivaloilo del compuesto 5hidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en17-ona de fórmula (IV) procedente de la etapa b) para obtener la 3β,5-hidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en17-ona de fórmula (V):
en la que PV se define como anteriormente,
d) metilenación en el enlace doble Δ6 de la 3β,5dihidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en-17-ona de fórmula (V) procedente de la etapa c), para obtener la 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androst-17-ona
e) reacción de 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16βdimetilen-5β-androst-17-ona de fórmula (VI) procedente de
6
la etapa d) con alcohol propargílico para obtener 17α-(3hidroxi-1-propinil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan
f) hidrogenación del compuesto 17α-(3-hidroxi-1propinil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17βtriol de fórmula (VII) procedente de la etapa e) para obtener 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII):
El producto inicial 5,6β-epoxi-7β-hidroxi-15β,16βmetilen-3β-pivaloxiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula
(I) puede obtenerse a su vez a partir de 3β-hidroxi-5androsten-17-ona como se describe en la patente europea Nº 0.075.189.
La reacción de bromación en la etapa a) se realiza
preferiblemente añadiendo cloruro de mesilo y piridina al
compuesto inicial a temperatura ambiente con la formación
del correspondiente mesilato, añadiendo a continuación
bromuro de litio disuelto en agua y llevando la
temperatura a valores de entre 70 y 75ºC.
Las etapas a) a f) sucesivas pueden llevarse a cabo
7
según procedimientos normalmente utilizados y conocidos
por cualquier experto.
El término “agente oxidante adecuado” según la
invención significa un producto elegido entre el grupo
constituido por hipohaluros de metales alcalinos y
alcalinoterreos, preferiblemente hipoclorito cálcico y
sódico, yodo, oxígeno en presencia de CuCl,
peroximonosulfato potásico KHSO5, conocido comercialmente
como Oxone® y 1,3,5-tricloro-2,4,6-triazinatriona.
Los derivados del radical 2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-oxilo de posible uso en el
procedimiento actual se eligen, por ejemplo, entre el
radical 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo, el
radical 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y el
radical 4-(benzoiloxi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1oxilo. Como solvente orgánico para la reacción de
oxidación puede usarse un solvente elegido entre el grupo
constituido por éteres, como acetona, éter metil tbutílico y tetrahidrofurano, ésteres como el acetato de
etilo, hidrocarburos como tolueno, hidrocarburos
halogenados, como el cloruro de metileno y mezclas de los
mismos.
La reacción de oxidación y la posterior
deshidratación pueden llevarse a cabo, por ejemplo, a una
temperatura entre 0 y 40ºC, preferiblemente a una
temperatura entre 20 y 25ºC.
Las condiciones de reacción preferidas son aquellas
en las que la oxidación se lleva a cabo con hipoclorito
cálcico usando como solvente orgánico una mezcla de
cloruro de metileno/tetrahidrofurano, preferiblemente en
una relación 8,5/1, a una temperatura de entre 20 y 25ºC
en presencia de una cantidad catalítica del radical
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y en presencia de una
solución acuosa de bicarbonato sódico.
Al final de la reacción de oxidación, se añade un
8
ácido prótico directamente a la solución orgánica en la
que ha tenido lugar la reacción de oxidación.
Alternativamente, la solución orgánica en la que ha
tenido lugar la reacción de oxidación se destila hasta
obtener un residuo semisólido que, a continuación, se
disuelve de nuevo en un solvente orgánico adecuado y a la
solución obtenida de este modo se le añade después el
ácido prótico.
El ácido prótico mencionado anteriormente se elige,
por ejemplo, entre el grupo constituido por ácido
clorhídrico concentrado, ácido clorhídrico diluido y
ácido p-toluensulfónico; preferiblemente el ácido prótico
usado es el ácido p-toluensulfónico monohidratado.
La drospirenona sin procesar obtenida con el
procedimiento actual descrito anteriormente tiene un alto
grado de pureza, siendo mayor del 96,5%, que, sin
embargo, puede aumentarse sometiendo al producto sin
procesar procedente de la oxidación a un procedimiento de
purificación para obtener drospirenona con un grado de
pureza superior al 99,5%.
Para obtener la drospirenona con ese grado de pureza
no es necesario un procedimiento cromatográfico, sino que
es suficiente una filtración en gel y carbón decolorante
seguido de la cristalización del filtrado a partir del
solvente, repitiéndose posiblemente las dos etapas de
filtración y cristalización una o más veces.
Preferiblemente, el gel utilizado según la invención
es gel de sílice, mientras que el solvente de
cristalización puede elegirse entre el grupo constituido
por éter etílico, éter isopropílico, acetato de etilo,
éter metil terc-butílico, acetato de isopropilo, acetato
de metilo, dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol,
cloruro de metileno, acetona, dimetilacetamida,
dimetilformamida y mezclas de los mismos; el solvente de
cristalización preferido es acetato de isopropilo.
9
Según una realización especialmente preferida de la
invención, el presente procedimiento de purificación
comprende las siguientes etapas:
i) disolver la drospirenona sin procesar en un
solvente orgánico adecuado, que además contiene gel de
sílice y carbón decolorante y filtrar la solución
obtenida de este modo;
ii) destilar la solución procedente de la etapa i) y
disolver de nuevo el destilado en un segundo solvente
orgánico;
iii) destilar la solución procedente de la etapa ii)
y disolver de nuevo el destilado en dicho segundo
solvente orgánico;
iv) cristalizar la drospirenona pura a partir de la
solución procedente de la etapa iii);
v) recuperar la drospirenona pura filtrando, lavando
sobre el filtro al menos una vez con un solvente orgánico
adecuado, secando después a una presión menor que la
presión atmosférica;
vi) si es necesario, repetir las etapas i) a v),
empezando con la drospirenona procedente del paso v).
La cantidad de gel de sílice y el carbón decolorante
empleado en la etapa i) es preferiblemente menos del 5%
en peso con respecto al peso de la drospirenona sin
procesar que se va a purificar.
Las etapas de destilación ii) y iii) se llevan a
cabo preferiblemente a una temperatura de destilación
entre 35 y 45ºC y a una presión menor que la presión
atmosférica.
En la etapa iv) dicha cristalización se lleva a cabo
a una temperatura entre 0 y 5ºC durante un periodo de
tiempo entre 60 y 180 minutos.
El solvente orgánico utilizado en las etapas i),
ii), iii) y v) se elige, por ejemplo, entre el grupo
constituido por éter etílico, éter isopropílico, acetato
de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo,
dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, cloruro de
metileno, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida,
éter metil terc-butílico y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el solvente orgánico de la etapa i)
es cloruro de metileno, el solvente orgánico de la etapa
ii) es acetato de isopropilo y en la etapa v) se llevan a
cabo dos lavados, el primero con acetato de isopropilo y
el segundo con éter etílico.
Se ha comprobado que el procedimiento actual para la preparación de drospirenona descrito anteriormente es ventajoso porque permite la preparación del producto intermedio 7α-bromo-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3βpivaloxiloxi-5β-androstan-17-ona, útil para la síntesis de drospirenona, mientras que se evitan los solventes y reactivos tóxicos, como tetraclorometano utilizado en el procedimiento proporcionado en el documento EP 0.075.189. Adicionalmente, mediante la preparación de este producto intermedio bromado se pasa a través de la formación de un producto intermedio mesilado, lo que no implica una etapa del procedimiento adicional debido a que el mesilato no se aísla sino que se somete directamente a bromación.
También se evita el uso de reactivos carcinogénicos
en la etapa de oxidación que, además de no necesitar
reactivos carcinogénicos, es tan eficaz como la oxidación
- con
- anhídrido crómico descrito en el documento
- EP 0.075.189.
- Finalmente,
- el procedimiento de purificación
descrito anteriormente permite la completa eliminación de
la fracción de lactona invertida que está presente en el
producto sin procesar e identificada como ZK35096 en la
patente de EE.UU. 6.121.465, sin el uso de técnicas
cromatográficas. Este procedimiento de purificación es
aplicable y útil para la purificación no sólo de
drospirenona preparada según el procedimiento actual,
sino también de los productos obtenidos con otros
procedimientos y en los que la lactona invertida
mencionada anteriormente se presenta como una impureza.
Los ejemplos siguientes se proporcionan como ilustraciones no limitantes de la presente invención. EJEMPLO 1 Preparación de 7α-bromo-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3βpivaloiloxi-5β-androstan-17-ona: Etapa a)
Se disuelven 67,5 g de 5,6β-epoxi-7β-hidroxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona en 205 ml de piridina en un matraz de 2 litros, bajo atmósfera de nitrógeno.
Se añaden 17,5 ml de cloruro de mesilo mediante un
embudo de goteo, manteniéndose a una temperatura de
20/25ºC.
La mezcla se agita durante una hora a 20ºC para
obtener una suspensión espesa de color naranja.
El progreso de la reacción se comprueba mediante
TLC. Una vez que la reacción se ha completado, se añaden
83,2 g de bromuro de litio en 54 ml de agua y la
temperatura se lleva a 70/75ºC. Después de 3 horas, se
disuelven otros 8 g de bromuro de litio en agua y se
añaden 50 ml de piridina.
Al final de la reacción (comprobada mediante TLC) la
temperatura se lleva a 60ºC y se añaden 700 ml de agua;
se deja enfriar a 15/20ºC, manteniéndose con agitación
durante 1 hora a esta temperatura.
Se obtiene el sólido por filtración y se lava con
500 ml de agua.
El sólido se seca durante 24 horas en condiciones de
presión reducida a 45ºC para obtener 69,5 g del compuesto
del título.
Por tanto, una vez obtenido el producto, se purificó
mediante cromatografía, se realizaron análisis de RMN 1H
y espectroscopía de masa y se obtuvieron los siguientes
resultados:
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0,92 (18-Me, s, 3H); 1,04
(19-Me, s, 3H); 1,08-1,16 (m, 1H); 1,16 (t-But, s, 9H);
1,18-1,28 (m, 1H); 1,36-1,60 (m, 8H); 1,62-1,68 (m, 1H);
1,72-1,76 (m, 1H); 1,84-1,96 (m, 3H); 2,04-2,16 (m, 3H);
3,46 (6-H, s ancho, 1H); 4.73 (7-H, s ancho, 1H); 4,764,84 (3-H, m, 1H).
Espectroscopia de masa por impacto de electrones m/z
[376] y [378]= M+-C(CH3)3-COOH; [297] y [299]= M+-C(CH3)3COOH-Br EJEMPLO 2 Preparación de 5-hidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi5β-androst-6-en-17-ona: Etapa b)
Se añaden 27 g de polvo de cinc suspendidos en 91 ml
de THF (tetrahidrofurano) en un matraz de 1 litro, bajo
atmósfera de nitrógeno.
A continuación se añade una solución de 67,5 g de 7α-bromo-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5βandrostan-17-ona, preparada como se describe en el Ejemplo 1, en 277 ml de THF; se añaden lentamente gota a gota 19,9 ml de ácido acético glaciar, manteniendo la temperatura por debajo de 60ºC durante la adición. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 3 horas a 59/60ºC.
Al final de la reacción (comprobada mediante TLC) y
tras el enfriamiento a 50ºC, el cinc se elimina por
filtración sobre tierra de diatomeas y el filtro se lava
con 200 ml de THF.
La solución filtrada se lleva a pH 9 con 60 ml de
trietilamina.
La solución se concentra a presión reducida a 50ºC
para obtener aproximadamente 180 g de un producto
semisólido que se disuelve en 500 ml de una solución de
ácido acético al 5% en agua (pH=4 con un precipitado).
Se mantiene con agitación durante 1 hora a 10/15ºC,
el sólido se recoge por filtración y se lava con 500 ml
de agua, a continuación, se seca a presión reducida
durante 12 horas a 50ºC, obteniéndose de este modo 57 g
del producto sin procesar.
El producto sin procesar se calienta a reflujo
durante 1 hora en una mezcla de 115 ml de éter metil tbutílico y 114 ml de acetato de etilo (disolución
parcial).
Se enfría durante 1 hora a 0/5ºC, el sólido se
recoge por filtración y se lava con éter metil t-butílico
y se seca a presión reducida durante 1 hora a 60ºC.
Se obtienen 44,6 g del compuesto del título.
Los datos analíticos obtenidos de una muestra purificada por cromatografía se corresponden con los proporcionados en el documento EP 0.075.189. EJEMPLO 3 Preparación de 3β,5-hidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6en-17-ona: Etapa C)
Se añadieron 43 g de 5-hidroxi-15β,16β-metilen-3βpivaloiloxi-5β-androst-6-en-17-ona preparada como se describe anteriormente en el Ejemplo 2, 430 ml de THF, 215 ml de metanol y 12,9 g de hidróxido potásico en un matraz de 2 litros, bajo atmósfera de nitrógeno a 20ºC. La suspensión se agita a 20ºC durante 3 horas.
Al final de la reacción (comprobada mediante TLC),
la mezcla de reacción se vierte en 2 litros de agua, se
lleva a pH 7 con ácido sulfúrico al 20% (aproximadamente
25 ml), a continuación, la suspensión se agita durante
una hora a 0/5ºC. El sólido se recoge por filtración, se
lava con agua y seca durante 12 horas a presión reducía a
50ºC para obtener 30,6 g del compuesto del título.
Los datos analíticos obtenidos de una muestra
purificada por cromatografía se corresponden con los
proporcionados en el documento EP 0.075.189.
EJEMPLO 4
Preparación de 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrost-17-ona: Etapa d)
Se añaden 29 g de 3β,5-dihidroxi-15β,16β-metilen-5βandrost-6-en-17-ona, preparada como se describe anteriormente en el Ejemplo 3 a matraces de 2 litros bajo atmósfera de nitrógeno a 20ºC con 410 ml de THF.
Se añaden 0,6 g de hidrato de acetato de cobre (II)
y la mezcla se mantiene con agitación hasta que la
solución está transparente (verde).
Se añaden 37,9 g de polvo fino de cinc y, tras la
agitación durante 15 minutos, se añaden además 1,7 ml de
ácido acético.
La mezcla se agita adicionalmente durante 30 minutos
a 20ºC, a continuación, se calienta a 50ºC; se añaden
32,3 ml de bromuro de metileno y se calienta a reflujo
durante 2 horas.
Al final de la reacción (comprobada mediante TLC) se
enfría a 20ºC y se añaden lentamente mientras se enfría
una mezcla compuesta de 26,8 ml de ácido acético en
450 ml de agua.
La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas
y el panel se lava con 600 ml de tolueno.
Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con
200 ml de tolueno. Las fases orgánicas mezcladas se lavan
con 350 ml de agua.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y concentra a presión reducida a 60ºC hasta que se
obtiene un compuesto sólido.
El sólido se disuelve con 50 ml de una mezcla de
heptano/acetato de etilo 3/1 y se recoge por filtración,
- a
- continuación se seca durante 12 horas a presión
- reducida
- a 45ºC para obtener 25,5 g del compuesto del
- título.
- Los
- datos analíticos obtenidos de una muestra
purificada por cromatografía se corresponden con los
proporcionados en el documento EP 0.075.189.
EJEMPLO 5
Preparación de 17α-(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β,15β,16βdimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol: Etapa e)
Se añaden 24 g de 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16βdimetilen-5β-androst-17-ona, preparada como se describe anteriormente en el Ejemplo 4 a matraces de 1 litro bajo atmósfera de nitrógeno a 20ºC con 480 ml de THF.
La mezcla se enfría a 0/5ºC y se añaden 72 g de
metilato potásico (suspensión de color amarillo).
Mientras se mantiene la temperatura a 0/5ºC, se
añaden lentamente 48 ml de alcohol propargílico diluido
con 90 ml de THF (solución espesa naranja).
Se añaden 150 ml más de THF cuando la densidad de la
solución hace imposible su agitación. La solución se
mantiene con agitación durante 12 horas a 0/5ºC.
Al final de la reacción (comprobada mediante TLC),
la suspensión más espesa se vierte en 2 litros de agua y
hielo (un precipitado sólido de color naranja).
- El
- sólido obtenido se extrae con 1,5 litros de
- acetato de isopropilo.
- La fase orgánica
- se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y concentra a presión reducida a 50ºC hasta que se
obtiene un sólido.
El sólido se separa por filtración del heptano y se
seca durante 12 horas en condiciones de presión reducida
a 45ºC para obtener 27,1 g del compuesto del título.
Los datos analíticos obtenidos de una muestra purificada por cromatografía se corresponden con los proporcionados en el documento EP 0.075.189. EJEMPLO 6 Preparación de 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16βdimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol: Etapa f)
Se añade en un autoclave una solución de 25,1 g de 17α-(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triol preparada como se describió anteriormente en el Ejemplo 5, en 930 ml de una mezcla preparada con 750 ml de THF, 375 ml de metanol y 1,5 ml de piridina.
Se añaden 5 g de un catalizador Pd/C al 5% y se
lleva a cabo la hidrogenación a presión atmosférica
(20/25ºC) durante 2 horas.
Al final de la reacción (comprobada mediante TLC),
la suspensión se filtra a través de tierra de diatomeas
y, a continuación, el filtro se lava con cloruro de
metileno.
El producto se concentra a presión reducida a 50ºC
para obtener 32 g del compuesto del título.
El producto del título sin procesar contenía pequeñas cantidades de los dos 6β,7β,15β,16β-dimetilen3β,5β-dihidroxi-17α-pregn-21,17-carbolactoles. No obstante, se utilizó de forma ventajosa para la reacción posterior, sin purificación adicional. Una muestra del producto del título purificado por cromatografía aportó los resultados siguientes con el análisis por RMN 1H:
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0,84 (18-Me, s, 3H); 0,88 (19-Me, s, 3H); 1,72 (s, -OH); 2,32-2,40 (m, -OH); 2,6(s,-OH); 3,38-3,40 (m, -OH); 3,64-3,76 (-CH2OH, m, 2H); 4,0 (3-H, m, 1H).
Las señales de los protones hidroxilo se
identificaron mediante deuteración.
El producto de reacción sin procesar utilizado para
la reacción posterior también presentaba las señales
siguientes:
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 5,50 (17-O-CHOH21,t, 1 H); 5,58 (17-O-CHOH-21 , t, 1 H). EJEMPLO 7 Preparación de 6β,7β,15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4en-21,17-carbolactona (DROSPIRENONA): Oxidación
Se añadieron 50 g de 17α—(3-hidroxipropil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol preparado como se describió anteriormente en el Ejemplo 6, 850 ml de cloruro de metileno y 100 ml de THF en un reactor y se agitó a una temperatura de 20ºC.
Se añadió una solución, preparada disolviendo 75 g
de bicarbonato sódico en 750 ml de agua, a la solución
orgánica obtenida de este modo.
Mientras se mantiene la solución bifásica con
agitación fuerte a 20ºC, se añaden 1,2 g del radical
2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO) y 35 g de
hipoclorito cálcico en porciones, mientras que el
progreso de la reacción de oxidación se comprueba
mediante TLC.
La solución bifásica se filtra, se deja que se
separen las dos fases y la fase orgánica se lava con una
solución de bisulfato sódico monohidrato acuosa y, a
continuación, con agua.
La fase orgánica se concentra a 40ºC al vacío hasta
obtener un residuo semisólido que, a continuación, se
disuelve con 560 ml de THF; se añaden 4,9 g de ácido ptoluensulfónico a la solución obtenida de este modo y se
mantiene con agitación durante 1 hora a 20ºC, mientras se
controla la formación de drospirenona mediante TLC.
Una vez que se completa la reacción, el producto se
neutraliza con una solución acuosa de bicarbonato sódico
al 10% y se extrae con 800 ml de acetato de isopropilo.
La fase orgánica se lava con agua y se concentra al vacío
a 40ºC.
El residuo se disuelve en primer lugar con acetato
isopropílico, a continuación, se concentra de nuevo al
vacío a 40ºC y se disuelve una vez más con acetato de
isopropilo a 0/5ºC, para obtener una suspensión.
Filtrando esta suspensión, lavando el sólido con
éter etílico y secándolo al vacío a 40ºC, se obtienen
31,3 g de drospirenona sin procesar que, a continuación,
se añaden a un recipiente con 150 ml de cloruro de
metileno. Entonces se añaden 2 g de carbón decolorante y
1,45 g de gel de sílice. A continuación, la suspensión se
- filtra
- y concentra hasta un volumen pequeño mediante
- destilación al vacío a 40ºC.
- Después,
- el residuo se disuelve con acetato de
- isopropilo,
- se concentra hasta un volumen pequeño
mediante destilación al vacío a 40ºC, se disuelve de
nuevo con 25 ml de acetato de isopropilo y se mantiene
con agitación a 30ºC durante 15 minutos, a continuación,
a 0/2ºC durante 2 horas.
Tras la filtración, el sólido obtenido se lava primero con acetato de isopropilo frío y después con éter etílico. Tras secar al vacío a 40ºC hasta conseguir un peso constante, se obtienen 28,9 g de drospirenona cuyos datos analíticos se corresponden con los recogidos en la literatura. EJEMPLO 8 Preparación de 6β,7β,15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4en-21,17-carbolactona (DROSPIRENONA): Oxidación
Se añaden 12 g de 17α—(3-hidroxipropil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol preparado como se describió anteriormente en el Ejemplo 6, 170 ml de cloruro de metileno y 20 ml de THF en un reactor. La mezcla se agita a 20ºC hasta obtener una solución homogénea.
Se añade una solución, preparada disolviendo 15 g de
bicarbonato sódico en 150 ml de agua, a la solución
orgánica obtenida de este modo.
Mientras se mantiene la solución bifásica con
agitación fuerte a 20ºC, se añaden 0,54 g de radical
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) y 8,6 g de
hipoclorito cálcico en porciones, mientras que el
progreso de la reacción de oxidación se controla mediante
TLC.
Al finalizar la oxidación, la solución bifásica se
filtra y se deja que se separen las dos fases. Se añaden
1,5 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato a la fase
orgánica.
5 La mezcla se mantiene con agitación durante
aproximadamente 3 horas a 20ºC, mientras que la reacción
se controla mediante TLC.
Cuando se completa la reacción, se lleva a cabo la
neutralización con una solución de bicarbonato sódico
10 acuoso al 1 %.
La reacción procede como se describe anteriormente
en el Ejemplo 7 hasta obtener finalmente 6,5 g de
drospirenona cuyos datos analíticos se corresponden con
los proporcionados en la literatura y con los obtenidos
15 para el producto del Ejemplo 7.
Claims (25)
- 1.
- Procedimiento para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17α-(3-hidroxipropil)6β,7β,115β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en un solvente orgánico en presencia de una cantidad catalítica del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo o un derivado del mismo, siguiendo a dicha oxidación la adición de un ácido prótico directamente en el mismo recipiente en el que tuvo lugar la oxidación, para obtener la drospirenona de fórmula (I):
- 2.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) se prepara empezando a partir de 5,6β-epoxi-7β-hidroxi-15β,16βmetilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula
- (II)
- según las siguiente etapas:
a) bromación en la posición 7α de la 5,6β-epoxi-7βhidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17ona de fórmula (II) para obtener la 7α-bromo-5,6β-epoxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
- (II)
- con cloruro de mesilo para obtener el mesilato correspondiente que no se aísla y a partir del cual se obtiene el compuesto de fórmula (III) mediante la adición de bromuro de litio:
en el que el símbolo PV indica un grupo pivaloilo,
es decir, un grupo atrimetilacetilo.
b) obtención del anillo epoxi y eliminación del bromo de 7α-bromo-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3βpivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) procedente de la etapa a) para obtener la 5-hidroxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en-17-ona de
15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en-17-ona de fórmula (IV) procedente de la etapa b) para obtener la 3β,5-dihidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en-17-ona de
en el que PV se define como anteriormente,
d) metilenación en el enlace doble Δ6 de la 3β,5dihidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en-17-ona de fórmula (V) procedente de la etapa c), para obtener la 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androst-17-ona
de fórmula (VI):
e) reacción de 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16βdimetilen-5β-androst-17-ona de fórmula (VI) procedente de la etapa d) con alcohol propargílico para obtener la 17α(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triol de fórmula (VII):
f) hidrogenación de 17α-(3-hidroxi-1-propinil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VII) procedente de la etapa e) para obtener la 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII):
- 3.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente oxidante se selecciona entre el grupo constituido por hipohaluros de metales alcalinos y
metales alcalinoterreos, yodo, oxígeno en presencia de
CuCl, peroximonosulfato potásico y 1,3,5-tricloro-2,4,6triazinatriona.
- 4.
- El procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho agente oxidante se selecciona entre hipoclorito sódico e hipoclorito cálcico.
- 5.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho derivado del radical 2,2,6,6tetrametilpiperidina-1-oxilo se selecciona entre el grupo constituido por el radical 4-hidroxi-2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-oxilo, el radical 4-metoxi-2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-oxilo y el radical 4-(benzoiloxi)2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo.
- 6.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho solvente orgánico se selecciona entre el grupo constituido por éteres, ésteres, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados y mezclas de los mismos.
- 7.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho solvente orgánico se selecciona entre el grupo constituido por acetona, tolueno, éter metil t-butílico, acetato de etilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
- 8.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha oxidación se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 40ºC.
- 9.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha oxidación se lleva a cabo con hipoclorito cálcico usando como solvente orgánico una mezcla de cloruro de metileno/tetrahidrofurano a una temperatura de
entre 20 y 25ºC en presencia de una cantidad catalítica
del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y en
presencia de una solución acuosa de bicarbonato sódico.
- 10.
- El procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicha mezcla de cloruro de metileno/tetrahidrofurano se usa en una proporción de 8,5/1.
- 11.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido prótico se selecciona entre el grupo constituido por ácido clorhídrico concentrado, ácido clorhídrico diluido y ácido p-toluensulfónico.
- 12.
- El procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho ácido prótico es ácido p-toluensulfónico monohidrato.
- 13.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha adición de ácido prótico se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 40ºC.
- 14.
- El procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicha adición de ácido prótico se lleva a cabo a una temperatura de entre 20 y 25ºC.
- 15.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido prótico se añade directamente a la solución orgánica en la que tuvo lugar la reacción de oxidación.
- 16.
- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido prótico se añade a la solución obtenida disolviendo en un solvente orgánico adecuado el residuo semisólido procedente de la destilación de la solución orgánica en la que tuvo lugar la reacción de oxidación.
- 17.
- El procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha reacción de bromación de la etapa a) se lleva a cabo añadiendo cloruro de mesilo y piridina al compuesto inicial a temperatura ambiente con la formación del
- 18.
- El procedimiento según la reivindicación 1, que además comprende la purificación de la drospirenona sin procesar mediante un procedimiento que comprende la filtración en gel y cristalización del filtrado a partir del solvente orgánico, repitiendo posiblemente dicho procedimiento una o más veces.
- 19.
- El procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicha purificación comprende las etapas siguientes:
- correspondiente
- mesilato, añadiendo a continuación
- bromuro
- de litio disuelto en agua y llevando la
- temperatura a valores de entre 70 y 75ºC.
i) disolver la drospirenona sin procesar en un
solvente orgánico adecuado, que además contenga gel de
sílice y carbón decolorante y filtrar la solución
obtenida de este modo;
ii) destilar la solución procedente de la etapa i) y
disolver de nuevo el destilado en un segundo solvente
orgánico;
iii) destilar la solución procedente de la etapa ii)
y disolver de nuevo el destilado en dicho segundo
solvente orgánico;
iv) cristalizar la drospirenona pura a partir de la
solución procedente de la etapa iii);
v) recuperar la drospirenona pura filtrando, lavando
sobre el filtro al menos una vez con un solvente orgánico
adecuado, secando después a una presión menor que la
presión atmosférica;
vi) repetir opcionalmente las etapas de i) a v),
empezando con la drospirenona procedente del paso v).
- 20.
- El procedimiento según la reivindicación 19, en el que la cantidad de gel de sílice y de carbón decolorante utilizada es menor del 5% en peso con respecto al peso de la drospirenona sin procesar que se va a purificar.
- 21.
- El procedimiento según la reivindicación 19, en el que la temperatura de destilación de las etapas ii) y iii) está entre 35 y 45ºC.
- 22.
- El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha destilación de las etapas ii) y iii) se lleva a cabo a una presión menor que la presión atmosférica.
- 23.
- El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha cristalización de la etapa iv) se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 5ºC durante un periodo de tiempo entre 60 y 180 minutos.
- 24.
- El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho solvente orgánico de las etapas i), ii), iii) y v) se selecciona entre el grupo constituido por éter etílico, éter isopropílico, acetato de etilo, éter metil terc-butílico, acetato de isopropilo, acetato de metilo, dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida y mezclas de los mismos.
- 25.
- El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho solvente orgánico de la etapa i) es cloruro de metileno, dicho solvente orgánico de la etapa ii) es acetato de isopropilo, y en la etapa v) se llevan a cabo dos lavados, el primero con acetato de isopropilo y el segundo con éter etílico.
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