ES2358207T3 - Ftaleínas de pureza elevada y su procedimiento de preparación. - Google Patents

Ftaleínas de pureza elevada y su procedimiento de preparación. Download PDF

Info

Publication number
ES2358207T3
ES2358207T3 ES03782510T ES03782510T ES2358207T3 ES 2358207 T3 ES2358207 T3 ES 2358207T3 ES 03782510 T ES03782510 T ES 03782510T ES 03782510 T ES03782510 T ES 03782510T ES 2358207 T3 ES2358207 T3 ES 2358207T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
group
acid
crystals
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03782510T
Other languages
English (en)
Inventor
Joanne Tran-Guyon
François SCHERNINSKI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Patent-Pharma
Original Assignee
Patent-Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Patent-Pharma filed Critical Patent-Pharma
Application granted granted Critical
Publication of ES2358207T3 publication Critical patent/ES2358207T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento de preparación de ftaleínas, liberadas de sus impurezas residuales, que presentan la fórmula general (I): en la que R1, R2, R3, R4, R5 que son idénticos o diferentes entre sí, se seleccionan de entre el grupo constituido por los radicales o los grupos siguientes: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, acetilo, amino, fosfato, nitro, sulfonato, carboxi, alquilcarboxi de 2 a 30 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, carboxialquilo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, aminoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, sulfoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, aril-alquilo, halogenoarilo, ariléster, succinimidiléster, isotiocianato, maleimida, yodoacetamida, halogenoacetamida, clorosulfónico, las bases púricas o pirimídicas, las osas, preferentemente las hexosas o las pentosas, los oligósidos y los poliósidos, los polipéptidos, las proteínas y los fosfolípidos, R3 y R5 no representan cada uno el hidrógeno cuando R1 representa un grupo -CH2-CH2-COOH, R2 representa un grupo hidroxi y R4 representa un grupo -COOH, caracterizado porque se condensa un derivado del anhídrido ftálico de fórmula (II) con un compuesto fenólico o naftólico de fórmula (III) en las que R1, R2, R3, R4, R5 tienen los mismos significados que anteriormente, siendo la condensación realizada en un disolvente constituido por un éster de ácido orgánico.

Description

La presente invención se refiere a unas ftaleínas de pureza elevada y a su procedimiento de preparación. Se refiere más particularmente a la fluoresceína de pureza elevada.
En la presente descripción, mediante la expresión “ftaleína de pureza elevada” se entiende una ftaleína que contiene como máximo 1% en peso, preferentemente como máximo 0,5% en peso de impurezas.
Las ftaleínas son unas moléculas que presentan el motivo xanteno siguiente:
imagen1
Estos productos son útiles como colorantes en diversas industrias, en particular la industria textil, la industria papelera, la imprenta, la reprografía, la industria alimentaria, la industria cosmética y la industria farmacéutica. Las ftaleínas son, actualmente, objeto de una importante recuperación de interés en el campo de la salud, para su utilización diagnóstica, en particular en el marco de la formación de imágenes médicas y en el campo de las biotecnologías para el marcado de las moléculas biológicas (ácidos nucleicos, proteínas, lipoproteínas, lípidos membranarios) y el seguimiento de la actividad bioquímica intracelular o extracelular de las moléculas biológicas.
Por ejemplo, la fluoresceína es una ftaleína utilizada habitualmente en oftalmología para la realización de angiografías en fluorescencia de la retina. El interés diagnóstico de la angiografía fluoresceínica ha aumentado actualmente por la aparición de nuevos medicamentos que permiten el tratamiento de las patologías vasculares de la retina y de la coroide, y la disponibilidad de una nueva generación de retinógrafos que permiten la formación de una imagen digitalizada en fluorescencia con más prestaciones y resolutiva que los antiguos sistemas de adquisición sobre emulsiones fotográficas.
Paralelamente, las exigencias de calidad y de seguridad de las nuevas normas farmacéuticas internacionales (ICH: International Commission of Harmonisation, ICH Q Topic Q3A 1999) han aumentado considerablemente. Ocurre lo mismo en lo que se refiere a las aplicaciones de las ftaleínas en el campo de las biotecnologías que necesitan unos agentes reactivos de calidad cada vez más elevada. Para responder a las exigencias actuales, el nivel de pureza de las ftaleínas utilizadas en el campo farmacéutico o en el de las biotecnologías debe ser necesariamente muy elevado. A título de ejemplo, en la publicación «Effective differences in the formulation of intravenous fluorescein and related side effects», Am. J. Ophtalmol. 78,2: 217-221, 1974, L. Yannuzzi ha mostrado que existe una correlación entre la pureza de las ftaleínas, en particular la de la fluoresceína, y la tolerancia de estas sustancias cuando se administran por vía inyectable en el ser humano.
Unas ftaleínas presentan la fórmula general (I):
imagen1
en la que R1, R2, R3, R4, R5 que son idénticos o diferentes entre sí, se seleccionan de entre el grupo constituido por los radicales o los grupos siguientes: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, acetilo, amino, fosfato, nitro, sulfonato, carboxi, alquilcarboxi de 2 a 30 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, carboxialquilo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, aminoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, sulfoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, aril-alquilo, halogenoarilo, ariléster, succinimidiléster, isotiocianato, maleimida, yodoacetamida, halogenoacetamida, clorosulfónico, las bases púricas o pirimídicas, las osas, preferentemente las hexosas o las pentosas, los oligósidos y los poliósidos, los polipéptidos, las proteínas y los fosfolípidos,
R3 y R5 no representan cada uno el hidrógeno cuando R1 representa un grupo -CH2-CH2-COOH, R2 representa un grupo hidroxi y R4 representa un grupo -COOH,
no conteniendo estas ftaleínas más de 1% en peso, preferentemente no más de 0,5% en peso y más preferentemente todavía no más de 0,2% en peso de impurezas residuales.
Una ftaleína particularmente interesante, en particular para unas aplicaciones oftálmicas es la fluoresceína que presenta una pureza de este tipo.
Es conocido preparar las ftaleínas de fórmula (I) mediante la condensación de un derivado del anhídrido ftálico y de un derivado fenólico que tiene una posición libre en orto de un grupo hidroxilo (véase en particular el documento US-A-5.637.733, y Shawn C. Burdette et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 123, 2001, páginas 7831-41).
Esta condensación se realiza mediante calentamiento a la temperatura de fusión de una mezcla del anhídrido ftálico y del derivado fenólico, en las proporciones deseadas.
Esta condensación se puede realizar eventualmente en un disolvente de dilución. Puede ser conducida asimismo en presencia de un catalizador.
En ausencia de disolvente, durante el calentamiento, el medio de reacción se espesa rápidamente y tiene tendencia a fraguar en masa. En el seno del medio de reacción, se forman entonces unas zonas en las que la temperatura es demasiado elevada y unas zonas en las que la temperatura no es lo suficientemente elevada.
En las zonas en las que la temperatura es demasiado elevada, los agentes reactivos y/o el producto de reacción se degradan y en las zonas en las que la temperatura no es lo suficientemente elevada, la reacción no es completa. El producto obtenido es de calidad mediocre puesto que comprende unos sub-productos muy difíciles de eliminar.
Con el fin de mejorar este procedimiento conocido, se ha propuesto la adición de un disolvente inerte o la utilización de un catalizador.
Asimismo, la patente US nº 1.931.049 describe la adición al medio de reacción de un disolvente inerte constituido por un hidrocarburo bencénico o alifático, más particularmente el ortodiclorobenceno. Sin embargo, la reacción de condensación es entonces incompleta, y se forman unos productos intermedios difíciles de eliminar después. Se desprende de lo anterior que el procedimiento descrito en la patente US nº 1.931.049 no permite la obtención de una ftaleína de pureza elevada según la definición de la presente solicitud. Por otro lado, los hidrocarburos alifáticos superiores no son miscibles con el medio de reacción; por consiguiente, no aportan ninguna mejora en el plano de la transferencia térmica y obstaculizan la eliminación del agua formada, lo cual ralentiza la reacción, que tiene lugar exclusivamente en medio hidrófobo.
Haciendo referencia a los catalizadores propuestos para mejorar el rendimiento de la reacción, se trata del ácido sulfúrico concentrado, del cloruro de zinc anhidro y del cloruro de estaño.
En la patente alemana DE 360691, se ha propuesto utilizar como catalizador un ácido sulfónico aromático, tal como el ácido benceno-sulfónico, solo o asociado a uno de los tres catalizadores citados anteriormente.
Sin embargo, se observa que la adición de estos catalizadores provoca un fraguado en masa rápido del producto de la reacción con un aprisionamiento de las impurezas que ya no pueden ser eliminadas del producto buscado.
Con el fin de eliminar los sub-productos formados y las impurezas, se han puesto a punto unos procedimientos de aislamiento y de purificación pero no han permitido mejorar sustancialmente la calidad de las ftaleínas.
Un procedimiento utilizado habitualmente consiste en alcalinizar la ftaleína en medio acuoso para disolverla y después acidificarla para permitir su precipitación. Estas dos etapas se renuevan sucesivamente para intentar eliminar las impurezas. Sin embargo, este método no permite una mejora notable de la pureza del producto puesto que si las impurezas se disuelven con la ftaleína durante la etapa de alcanilización, éstas se precipitan de nuevo al mismo tiempo que la ftaleína durante la etapa de acidificación. Además, este método de purificación adolece del inconveniente de producir una cantidad importante de sales que son difíciles y costosas de eliminar después. Dicho procedimiento de purificación se describe en particular en el documento DD136498.
La patente US nº 1.965.842 describe la purificación de las ftaleínas, derivadas del hidroxibenceno, mediante una extracción directa de los sub-productos con la ayuda de diclorobenceno utilizado solo o en mezcla con otros disolventes. Esta extracción directa del producto bruto con el disolvente en cuestión no permite sin embargo una eliminación avanzada de las impurezas que quedan en parte capturadas en los cristales de ftaleína.
Ninguno de los procedimientos de purificación descritos en la técnica anterior permite alcanzar un nivel de pureza suficiente para permitir una utilización farmacéutica de 5 las ftaleínas.
Debido al interés de estas moléculas para el diagnóstico médico, la fabricación de ftaleínas de pureza elevada corresponde a una necesidad médica real y respondería a una fuerte demanda, en particular para unas aplicaciones farmacéuticas en oftalmología, para
10 el diagnóstico en particular en formación de imágenes médicas o en el campo de las aplicaciones en biotécnica (por ejemplo para el marcado de moléculas).
Los inventores, al final de investigaciones profundizadas, han tenido el mérito de descubrir que era posible obtener unos productos de pureza elevada mediante la 15 condensación de un anhídrido ftálico con un derivado fenólico o naftólico en un disolvente
particular que está constituido por un éster de ácido orgánico.
Han descubierto asimismo que la utilización de los ésteres de ácido orgánico como disolventes permitía realizar esta condensación con un excelente rendimiento superior a 20 75%.
En efecto, estos disolventes tienen la particularidad
-por un lado, de conducir a una cristalización específica de la ftaleína procedente de
25 la condensación y de excluir, de los cristales formados, cualquier impureza que quede disuelta en el medio de reacción, y
-por otro lado, de permitir que la reacción de condensación sea total y predomine en
detrimento de las reacciones secundarias indeseables, lo cual conduce al consumo 30 total de los agentes reactivos y minimiza la formación de los sub-productos.
El procedimiento de acuerdo con la invención permite así obtener unas ftaleínas de pureza elevada con un rendimiento satisfactorio en el plano industrial.
35 Más particularmente, la invención tiene por lo tanto por objeto un procedimiento de preparación de ftaleínas, liberadas de sus impurezas residuales, que presentan la fórmula general (I):
imagen1
en la que R1, R2, R3, R4, R5 que son idénticos o diferentes entre sí, se
seleccionan de entre el grupo constituido por los radicales o los grupos siguientes:
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, acetilo, amino, fosfato, nitro, sulfonato, carboxi, alquil
carboxi de 2 a 30 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, 5 nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, carboxialquilo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, aminoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, sulfoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, aril-alquilo, halogenoarilo, ariléster, succinimidiléster, isotiocianato, maleimida, yodoacetamida, halogenoacetamida, clorosulfónico, las bases púricas o pirimídicas, las osas, preferentemente las hexosas o las
10 pentosas, los oligósidos y los poliósidos, los polipéptidos, las proteínas y los fosfolípidos,
R3 y R5 no representan cada uno el hidrógeno cuando R1 representa un grupo -CH2-CH2-COOH, R2 representa un grupo hidroxi y R4 representa un grupo -COOH,
15 mediante la condensación de un derivado del anhídrido ftálico de fórmula (II) con un compuesto fenólico o naftólico de fórmula (III)
imagen1
20 en las que R1, R2, R3, R4, R5 tienen los mismos significados que anteriormente,
en el seno de un disolvente constituido por un éster de ácido orgánico.
De manera particularmente ventajosa, el compuesto de partida (III), que está
25 condensado con el anhídrido ftálico (II) se selecciona de entre el grupo constituido en particular por el resorcinol, el orcinol, el naftol, el pirogalol, el alquilaminofenol y el arilaminofenol.
En el caso en el que el resorcinol se utiliza como producto de partida, el 30 procedimiento de acuerdo con la invención permite la preparación de la fluoresceína.
De manera ventajosa, el disolvente utilizado en el procedimiento de acuerdo con la invención es un éster de ácido orgánico de fórmula (IV)
35 R6-COOR7 (IV)
en la que R6 se selecciona de entre el grupo constituido por los radicales o los
grupos siguientes: hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo
que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de
40 carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, alquilarilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halogenoarilo, ariléster, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, representando R7 un grupo alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, alquilarilo, arilalquilo, aril-alquilo sustituido, halogenoarilo, ariléster, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, y alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono.
De manera particularmente ventajosa, dicho disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por los benzoatos, los heptanoatos, los octanoatos, los lauratos, los miristatos y los palmitatos de metilo, de etilo, de propilo o de butilo, y sus mezclas.
El disolvente se selecciona en función de su temperatura de ebullición de manera que permita llevar a cabo la reacción de condensación a una temperatura comprendida entre 150ºC y 250ºC.
La reacción de condensación se puede llevar a cabo a la presión atmosférica o bajo una presión adaptada en función de la diferencia existente entre la temperatura que corresponde al punto de ebullición del disolvente utilizado y la temperatura necesaria para llevar a cabo la reacción, en particular bajo una presión superior a la presión atmosférica cuando el punto de ebullición del compuesto (IV) es más bajo que la temperatura de la reacción.
La reacción de condensación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador seleccionado de entre el grupo constituido en particular por los ácidos de Lewis, tales como ZnCl2 o AlCl3, los ácidos de Brönsted tales como H2SO4, el ácido polifosfórico o sus sales.
De manera ventajosa, el catalizador utilizado es una sal alcalina de hidrogenosulfato. De manera particularmente ventajosa, el catalizador utilizado es el hidrogenosulfato de potasio (KHSO4) o el hidrogenosulfato de sodio. La utilización de hidrogenosulfato como catalizador permite la obtención de un excelente rendimiento para la reacción de condensación y presenta la ventaja, al contrario de los demás catalizadores, de permitir la obtención de una condensación completa de los agentes reactivos, de poder ser eliminado totalmente de la ftaleína obtenida y de no inducir la formación de alquitrán en el medio de reacción.
Al final de la reacción de condensación, se obtiene un producto bruto cuya pureza orgánica es ya mucho más elevada que la de los productos procedentes de los procedimientos de la técnica anterior puesto que es igual o superior a 95%.
Sin embargo, esta pureza no es suficiente todavía para permitir una utilización farmacéutica en particular por vía inyectable. Por otro lado, tal como se ha mostrado anteriormente, los métodos de purificación descritos en la técnica anterior no conducen a un procedimiento que permite mejorar de manera notable esta pureza.
Al final de investigaciones profundizadas y de manera completamente inesperada, los inventores han descubierto que era posible aumentar considerablemente la pureza de las ftaleínas en bruto obtenidas mediante la reacción de condensación tratándolas con un ácido fuerte o uno de sus precursores en un medio orgánico anhidro.
Según un modo de realización ventajoso, el procedimiento de acuerdo con la invención comprende, por consiguiente, después de la reacción de condensación, una etapa que consiste en acidificar el producto resultante de la condensación, en medio orgánico anhidro, mediante la adición de un ácido fuerte o de uno de sus precursores seleccionado de entre el grupo constituido en particular por el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fluorhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido polifosfórico, el pirofosfato (P2O5), y sus mezclas. Esta acidificación se lleva a cabo hasta la conversión de los cristales de ftaleína que resultan de la condensación, en cristales de ftaleína de estructura diferente.
Esta etapa de acidificación tiene por efecto convertir la ftaleína en bruto insoluble y dispersada en el medio orgánico en una forma de estructura cristalina diferente y poco soluble en este mismo medio. Esta conversión es muy rápida, y se efectúa pasando por una fase de solubilización intermedia durante la cual las impurezas son liberadas y eliminadas totalmente de los cristales de ftaleína. Este nuevo procedimiento de purificación es muy ventajoso puesto que necesita muy poco disolvente y permite la obtención de una pureza elevada en un tiempo muy corto.
Según el procedimiento de la presente invención, esta etapa de purificación se realiza dispersando la ftaleína en bruto procedente de la condensación en un disolvente anhidro, preferentemente en un alcohol, una cetona, un éter, un disolvente halogenado, utilizado solo o en mezcla, más preferentemente aún en el etanol absoluto o la acetona sola o en mezcla.
La dispersión de ftaleína en bruto así obtenida se acidifica mediante la adición de un ácido fuerte o de uno de sus precursores seleccionado de entre el grupo constituido en particular por el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fluorhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido polifosfórico, el pirofosfato (P2O5) y sus mezclas.
Según un modo de realización particularmente ventajoso, la acidificación se realiza
o bien haciendo burbujear ácido clorhídrico gaseoso en la dispersión de ftaleína, o bien añadiendo ácido clorhídrico previamente disuelto en un disolvente orgánico.
Según otro modo de realización ventajoso del procedimiento de acuerdo con la invención, el producto obtenido después de la acidificación se lava con la ayuda de una disolución de lavado seleccionada de entre el grupo constituido por el agua, los disolventes polares tales como los alcoholes, las cetonas, o los disolventes ligeramente polares tales como los éteres y los disolventes halogenados, utilizados puros o en mezcla.
Al final de la etapa de purificación, las ftaleínas así tratadas tienen una pureza superior a 98%, preferentemente superior a 99%, más preferentemente superior a 99,5%, y todavía más preferentemente de 99,8%.
Las ftaleínas así obtenidas tienen una calidad adaptada para permitir la preparación de otra ftaleína de fórmula (I) mediante la modificación química de los grupos R1, R2, R3, R4, R5 según los procedimientos habituales de la técnica, en particular para la obtención de ftaleínas que se pueden utilizar para el marcado de las moléculas biológicas (ácido nucleico, proteínas, lipoproteínas, lípidos membranarios) y en el campo de las aplicaciones en biotecnología (por ejemplo para el marcado de moléculas y de su actividad bioquímica intra o extracelular).
La invención está particularmente adaptada para la preparación de fluoresceína de
pureza muy grande, es decir tal que su contenido de cada uno de los sub-productos de la reacción es inferior o igual a 0,2% y preferentemente inferior o igual a 0,1%, siendo la suma de los contenidos de cada de estos sus-productos inferior o igual a 0,5%.
El procedimiento de preparación de una fluoresceína que presenta dicha pureza comprende las etapas sucesivas siguientes:
- condensar el anhídrido ftálico con el resorcinol, en un disolvente que es un éster de ácido orgánico alifático o aromático, preferentemente el benzoato de metilo, en presencia de un catalizador seleccionado de entre el grupo constituido por los ácidos de Brönsted,
- poner en suspensión los cristales de color rojo obtenidos en la etapa anterior en un disolvente anhidro seleccionado de entre el grupo constituido por los alcoholes tales como el etanol absoluto, las cetonas tales como la acetona, los éteres, los disolventes halogenados, o sus mezclas,
- acidificar la suspensión obtenida mediante la adición de un ácido fuerte o de uno de sus precursores seleccionado de entre el grupo constituido por el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fluorhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido polifosfórico, el pirofosfato (P2O5), o sus mezclas, hasta obtener unos cristales de color amarillo,
- lavar los cristales así obtenidos con la ayuda de una disolución de lavado seleccionada de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, las cetonas, los éteres y los disolventes halogenados, puros o en mezcla, hasta obtener unos cristales de color rojo.
Los cristales de fluoresceína de color rojo presentan una cristalografía de RX tal como la representada en la figura 1; los cristales de fluoresceína de color amarillo presentan una cristalografía de RX tal como la representada en la figura 2; siendo estas cristalografías realizadas en el aparato siguiente: Generador PHILIPS 1729, Goniómetro PHILIPS 1050, Radiación Cu Kα, Programa de adquisición GONIO y programa de tratamiento RAYON, en las condiciones de realización siguientes:
Tensión: 40 mV Intensidad: 40 mA Número de puntos: 4.000 Número de pasos: 10 Periodo de adquisición: 250 ms Ángulo de partida (ºθ): 3.000 Ángulo final (ºθ): 23.000 Patrón: silicio
Según un modo de realización ventajoso del procedimiento de preparación de la fluoresceína, el catalizador utilizado para la reacción de condensación es hidrogenosulfato de un metal alcalino, preferentemente hidrogenosulfato de potasio o de sodio.
Según otro modo de realización ventajoso del procedimiento de preparación de la fluoresceína, la acidificación se realiza mediante burbujeo de ácido clorhídrico gaseoso en la suspensión de fluoresceína o mediante la acción, en esta fluoresceína, de ácido clorhídrico en disolución en un disolvente orgánico anhidro, seleccionado preferentemente de entre el grupo constituido por los alcoholes, las cetonas, los éteres y los disolventes halogenados utilizados de manera aislada o en mezcla, más preferentemente aún, el isopropanol, el etanol absoluto o la acetona, puros o en mezcla.
De manera ventajosa, la etapa de lavado se realiza con la ayuda de una mezcla de agua, de etanol y de acetona.
Gracias a este procedimiento de acuerdo con la invención, es posible preparar fluoresceína que presenta una pureza igual o superior a 99,7%, lo cual presenta unas ventajas incontestables en particular para las utilizaciones farmacéuticas en diagnóstico en particular en formación de imágenes médicas o también en el campo de las aplicaciones en biotecnología.
Los inventores han demostrado una nueva forma cristalográfica de la fluoresceína que presenta unos cristales de color amarillo. Esta nueva forma cristalina se identifica mediante el espectro de radiocristalografía de la figura 2, que ha sido realizado en las condiciones mencionadas anteriormente.
Han demostrado asimismo una nueva forma cristalográfica de los compuestos siguientes 4’,5’-dihidroxifluoresceína y 4’,5’-dimetilfluoresceína.
Así, la invención se refiere a los cristales de fluoresceína de color amarillo cuyo espectro de radiocristalografía se proporciona en la figura 2.
La invención se refiere asimismo a los cristales de 4’,5’-dihidroxifluoresceína de color amarillo cuyo espectro de radiocristalografía se proporciona en la figura 6.
Se refiere asimismo a los cristales de 4’,5’-dimetilfluoresceína de color rojo cuyo espectro de radiocristalografía se proporciona en la figura 6.
Todos los espectros han sido realizados con el aparato y en las condiciones mencionados anteriormente.
La invención se describirá ahora de manera más detallada con la ayuda de los ejemplos siguientes que no son limitativos, sino relativos a unos modos de realización ventajosos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Preparación de fluoresceína de pureza elevada
Síntesis de la fluoresceína:
Una mezcla que comprende 55 g de resorcinol, 30 g de anhídrido ftálico, 2 g de hidrogenosulfato de potasio y 500 ml de benzoato de metilo se lleva hasta 200ºC durante 6 horas. Después del enfriamiento, los cristales rojos de fluoresceína en bruto se lavan con
5
10
15
20
25
30
acetona y se secan.
Masa obtenida = 51,8 g (78%)
Estos cristales se analizan mediante radiocristalografía en las condiciones de realización siguientes:
Aparato
Generador PHILIPS 1729 Goniómetro PHILIPS 1050 Radiación Cu Kα Programa de adquisición GONIO Programa de tratamiento RAYON
Condiciones Tensión: 40 mV Intensidad: 40 mA Número de puntos: 4.000 Número de pasos: 10 Periodo de adquisición: 250 ms Ángulo de partida (ºθ): 3.000 Ángulo final (ºθ): 23.000 Patrón: silicio
Se obtiene la radiocristalografía de la figura 1, cuyos picos están identificados a continuación.
Theta (grados)
Distancia (Å) % de intensidades Número de golpes
5,3600
8,2457 18,09 647
5,9500
7,4306 31,10 1112
6,7000
6,6020 36,30 1298
8,3750
5,2883 45,95 1643
9,1050
4,8675 10,79 386
9,4300
4,7012 14,09 504
9,9950
4,4379 8,03 287
10,9150
4,0678 9,73 348
11,6200
3,8241 16,41 587
11,7300
3,7888 5,40 193
12,4200
3,5813 2,82 101
13,2150
3,3694 100,00 3576
13,5050
3,2983 7,47 267
13,8850
3,2097 79,03 2826
14,9650
2,9828 5,62 201
15,3100
2,9172 3,91 140
15,7600
2,8359 11,69 418
16,0000
2,7945 8,67 310
5
10
15
16,9100
2,6481 4,28 153
17,4750
2,5650 3,97 142
17,8550
2,5122 3,80 136
18,2300
2,4622 2,52 90
18,5150
2,4256 2,96 106
18,8250
2,3871 5,03 180
19,0800
2,3563 3,27 117
20,4300
2,2066 3,05 109
20,6800
2,1811 4,53 162
20,9300
2,1562 3,08 110
21,1800
2,1319 2,38 85
22,9400
1,9762 4,53 162
longitud de onda: 1,54051 Å
Purificación de la fluoresceína en bruto:
Se agitan 50 g de fluoresceína en bruto obtenidos en la etapa anterior en 1.000 ml de mezcla etanol/acetona. A esta mezcla se añade el ácido sulfúrico concentrado hasta la conversión completa de los cristales rojos en cristales amarillos.
Los cristales amarillos obtenidos se analizan mediante radiocristalografía como anteriormente. Se obtiene la radiocristalografía de la figura 2, cuyos picos están identificados a continuación.
Theta (grados)Distancias (Å) % de las intensidades Número de golpes
Theta (grados) Distancias (Å) % de intensidades Número de golpes 3,3500 13,1813 8,55 56 4,0050 11,0283 47,18 309 4,8550 9,1010 12,98 85 5,2650 8,3940 9,01 59 5,4500 8,1099 11,45 75 5,7900 7,6352 52,98 347 6,3000 7,0193 16,95 111 6,7700 6,5340 17,86 117 7,4900 5,9090 17,56 115 8,0300 5,5140 69,77 457 8,4250 5,2572 33,13 217 8,7800 5,0462 8,40 55 9,1550 4,8411 15,88 104 9,3400 4,7461 42,44 278 9,6550 4,5926 34,66 227 9,8800 4,4891 24,43 160
10,1950 4,3518 57,71 378 10,5800 4,1951 58,02 380 10,7350 4,1352 38,17 250
11
5
10
15
Theta (grados)
Distancias (Å) % de intensidades Número de golpes
11,1650
3,9779 28,85 189
11,4800
3,8701 30,23 198
11,7200
3,7919 59,85 392
12,1100
3,6716 26,41 173
12,3950
3,5884 58,47 383
12,6400
3,5200 100,00 655
12,9450
3,4384 30,84 202
13,1550
3,3845 56,64 371
13,8350
3,2211 14,66 96
14,0550
3,1717 24,12 158
14,3550
3,1068 36,34 238
14,6700
3,0415 42,90 281
15,1300
2,9511 42,90 281
15,7500
2,8377 18,47 121
15,9400
2,8047 18,17 119
16,2500
2,7526 15,42 101
16,7550
2,6719 17,71 116
16,8500
2,6573 19,39 127
17,2250
2,6011 18,17
17,7300
2,5293 15,73 103
18,4200
2,4377 10,23 67
18,5750
2,4180 10,23 67
19,2650
2,3345 15,88 104
19,5800
2,2984 10,84 71
19,8000
2,2739 11,91 78
20,1150
2,2397 13,28 87
20,6500
2,1841 14,81 97
21,1500
2,1348 11,30 74
21,2750
2,1228 10,08 66
21,8100
2,0732 7,94 52
22,2500
2,0342 9,16 60
22,6250
2,0022 9,62 63
22,9100 Longitud de onda
1,9786 : 1,54051 Å 9,01 59
Estos cristales
se filtran y después se lavan con una mezcla de
etanol/acetona/agua (40/40/20). El lavado reconvierte los cristales de fluoresceína amarillos en cristales de fluoresceína rojos cuya pureza es más elevada.
Pureza en CLHP: 99,8%
EJEMPLO 2: Preparación de la 4’,5’-dimetilfluoresceína de pureza elevada Síntesis de la 4’,5’-dimetilfluoresceína
Una mezcla que comprende 62 g de 2-metilresorcinol, 30 g de anhídrido ftálico, 2 g de hidrogenosulfato de potasio y 500 ml de laurato de etilo se lleva a 200ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento, el producto en bruto se filtra y se lava con acetona y
después se seca. El producto obtenido es un polvo naranja oscuro. Masa obtenida = 49,7 g (69%) Estos cristales se analizan mediante radiocristalografía de la misma manera que en el ejemplo 1. Se obtiene la radiocristalografía de la figura 3, cuyos picos están identificados
a continuación.
Theta (grados) Distancias (Å )
% de intensidades Número de golpes
3,5700
12,3700 7,38 81
5,0290
8,7938 45,49 499
6,6650
6,6365 62,26 683
6,7400
6,5630 60,07 659
7,1300
6,2057 87,24 957
7,4550
5,9366 20,97 230
8,3700
5,2915 6,56 72
8,9300
4,9621 30,63 336
9,0950
4,8728 10,12 111
9,3300
4,7511 21,24 233
9,4550
4,6889 19,05 209
10,0350
4,4204 12,12 133
10,3250
4,2975 18,87 207
10,6000
4,1873 11,49 126
10,8300
4,0994 39,65 435
11,2900
3,9344 12,49 137
11,4500
3,8801 10,85 119
11,7550
3,7808 28,17 309
11,9050
3,7339 52,42 575
12,2550
3,6288 79,95 877
12,7050
3,5023 8,11 89
13,2400
3,3631 21,15 232
13,4200
3,3188 100,00 1097
13,7100
3,2499 10,85 119
14,5250
3,0712 8,84 97
14,8350
3,0084 23,25 255
15,0550
2,9654 17,59 193
15,1550
2,9463 15,13 166
15,3650
2,9070 25,80 283
15,7050
2,8456 20,51 225
16,1900
2,7625 14,13 155
16,7550
2,6719 9,02 99
17,5400
2,5558 7,47 82
17,8850
2,5081 8,75 96
18,1050
2,4786 6,75 74
18,4900
2,4288 19,51 214
18,7950
2,3907 6,11 67
18,8900
2,3791 6,84 75
19,6800
2,2872 15,50 170
20,2100
2,2296 7,38 81
20,3950
2,2103 9,66 106
Theta (grados) Distancias (Å ) % de intensidades Número de golpes 20,6800 2,1811 6,84 75 20,9950 2,1498 5,38 59 21,4650 2,1049 7,11 78 21,6500 2,0878 8,84 97 21,9350 2,0620 9,21 101 22,1250 2,0451 9,02 99 22,5300 2,0102 5,47 60 22,7850 1,9889 5,93 65
Longitud de onda: 1,54051 Å
Purificación de la 4’,5’-dimetilfluoresceína
Se añaden 40 g 4’,5’-dimetilfluoresceína en bruto a 800 ml de mezcla 5 etanol/acetona. A esta mezcla se añade ácido sulfúrico concentrado hasta la conversión completa de los cristales de color naranja oscuro en cristales de color amarillo.
Los cristales amarillos obtenidos se analizan mediante radiocristalografía como anteriormente. Se obtiene la radiocristalografía de la figura 4, cuyos picos están 10 identificados a continuación.
Theta (grados) Distancias (Å) % de intensidades Número de golpes 3,7050 11,9199 22,22 172 4,6150 9,5732 45,61 353 4,9300 8,9629 46,77 362 6,3300 6,9861 8,53 66 6,6150 6,6864 6,20 48 7,3000 6,0619 19,51 151 7,4500 5,9405 32,56 252 7,6500 5,7861 26,61 206 8,1250 5,4499 64,21 497 8,6300 5,1332 22,48 174 9,5950 4,6211 6,59 51
10,4450 4,2487 41,34 320 10,8500 4,0919 10,21 79 11,3550 3,9122 14,60 113 11,7000 3,7983 9,17 71 11,7950 3,7682 9,30 72 12,2250 3,6375 23,13 179 12,4500 3,5728 58,79 455 12,7650 3,4861 19,90 154 12,8950 3,4515 18,60 144 13,1000 3,3984 100,00 774 13,6350 3,2675 67,44 522 14,1400 3,1530 30,75 238 14,5250 3,0712 14,08 109 14,8400 3,0074 22,74 176 15,1750 2,9425 19,38 150 15,3500 2,9098 30,23 234 Theta (grados) Distancias (Å) % de intensidades Número de golpes
15,695C 2,8474 20,93 162 16,0950 2,7784 7,24 56 16,2850 2,7468 7,49 58 16,5950 2,6969 8,01 62 16,9100 2,6481 14,08 109 17,3200 2,5873 8,66 67 17,5400 2,5558 7,88 61 17,9150 2,5040 13,31 103 18,3550 2,4460 9,69 75 18,4800 2,4300 10,59 82 18,8600 2,3828 15,37 119 19,2350 2,3380 9,43 73 19,4850 2,3092 7,75 60 20,2100 2,2296 14,99 116 20,7100 2,1781 7,11 55 20,8350 2,1656 6,59 51 21,0850 2,1411 6,33 49 21,5250 2,0993 12,92 100 21,6500 2,0878 8,79 68 21,8400 2,0705 6,98 54 22,0900 2,0482 10,34 80 226550 1,9997 7,11 55
Longitud de onda: 1,54051 Å
Después de la filtración y de la recristalización en una mezcla acetona/agua o
lavado en etanol/acetona/agua, los cristales de color amarillo se reconvierten en cristales
de color naranja oscuro.
EJEMPLO 3: Preparación de la 4’,5’-dihidroxifluoresceína
Síntesis de la 4’,5’-dihidroxifluoresceína
5 Una mezcla que comprende 63 g de pirogalol, 30 g de anhídrido ftálico, 2 g de hidrogenosulfato de potasio, y 500 ml de miristato de etilo se lleva a 200ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento, el producto en bruto se filtra y se lava con acetona y después se seca. El producto obtenido es un polvo marrón-gris o antracita.
10 Masa obtenida = 43,5 g (59,7%)
Los cristales obtenidos se analizan mediante radiocristalografía tal como
anteriormente. Se obtiene la radiocristalografía de la figura 5, cuyos picos están
identificados a continuación.
15 Theta (grados) Distancias (Å) % de intensidades Número de golpes 3,6450 12,1158 73,08 980 5,9200 7,4681 8,13 109 6,7200 6,5824 13,35 179 7,3350 6,0331 10,29 138 8,5050 5,2081 11,78 158 9,2300 4,8021 15,59 209 9,7400 4,5529 18,20 244 10,3400 4,2914 21,40 287 10,9150 4,0678 6,71 90 11,2600 3,9447 8,80 118 12,2550 3,6288 18,64 250 12,5550 3,5434 12,75 171 13,2000 3,3731 11,86 159 13,7200 3,2476 100,00 1341 14,7150 3,0324 17,75 238 14,8600 3,0034 13,57 182 16,1600 2,7675 6,79 91 17,2550 2,5967 7,83 105 18,3550 2,4460 6,86 92 Longitud de onda: 1,54051 Å
Purificación de la 4’,5’-dihidroxifluoresceína
20 Se añaden 40 g de 4’,5’-dihidroxifluoresceína en bruto en 800 ml de mezcla etanol/acetona. A esta mezcla se añade ácido sulfúrico concentrado hasta la conversión completa de los cristales de color marrón-gris o antracita en cristales de color marrón-rojo
o acajú.
25 Los cristales obtenidos se analizan mediante radiocristalografía tal como anteriormente. Se obtiene la radiocristalografía de la figura 6, cuyos picos están identificados a continuación.
Theta (grados) Distancias (Å)
% de intensidades Número de golpes
3,2500
13,5865 90,53 526
3,5350
12,4923 18,76 109
3,7850
11,6683 11,70 68
3,9450
11,1958 13,25 77
4,1650
10,6053 15,15 88
4,5400
9,7310 10,33 60
4,6350
9,5319 10,15 59
6,3950
6,9154 9,29 54
6,5500
6,7525 11,53 67
6,8200
6,4863 27,71 161
7,1150
6,2187 10,50 61
7,4800
5,9168 21,51 125
7,8700
5,6253 12,91 75
8,2200
5,3874 27,88 162
8,7800
5,0462 41,48 241
9,2200
4,8073 10,15 59
9,5350
4,6499 11,70 68
9,7950
4,5276 42,17 245
10,1000
4,3923 17,21 100
10,5400
4,2108 16,70 97
10,8850
4,0789 16,52 96
11,6500
3,8144 25,13 146
11,8900
3,7385 13,60 79
12,0450
3,6911 13,08 76
12,3900
3,5898 16,52 96
12,5800
3,5365 14,80 86
12,8750
3,4568 27,37 159
12,9950
3,4254 25,82 150
13,2900
3,3507 67,64 393
13,5750
3,2816 27,02 157
13,7150
3,2488 27,02 157
14,1100
3,1596 100,00 581
14,6200
3,0516 15,66 91
14,7750
3,0203 18,24 106
15,0400
2,9683 25,13 146
15,3050
2,9181 24,78 144
15,6850
2,8491 16,35 95
15,9400
2,8047 11,02 64
16,2500
2,7526 10,67 62
16,5950
2,6969 12,22 71
17,1650
2,6099 9,81 57
17,5700
2,5516 8,78 51
17,7600
2,5252 9,81 57
18,0750
2,4826 11,36 66
18,5150
2,4256 8,43 49
18,7650
2,3944 13,08 76
19,0450
2,3605 11,36 66
20,1950
2,2312 50,09 291
20,6150
2,1877 9,12 53
Theta (grados) Distancias (Å)
% de intensidades Número de golpes
21,0550
2,1440 12,56 73
21,4650
2,1049 9,29 54
21,6850
2,0846 9,98 58
22,0600
2,0509 9,81 57
Longitud de onda: 1,54051 Å
Después de la filtración y del lavado en agua, los cristales de color marrón-rojo o acajú se reconvierten en cristales de color marrón-gris o antracita.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación de ftaleínas, liberadas de sus impurezas residuales, que presentan la fórmula general (I):
    imagen1
    en la que R1, R2, R3, R4, R5 que son idénticos o diferentes entre sí, se seleccionan de entre el grupo constituido por los radicales o los grupos siguientes: 10 hidrógeno, hidroxilo, halógeno, acetilo, amino, fosfato, nitro, sulfonato, carboxi, alquilcarboxi de 2 a 30 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, 15 nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, carboxialquilo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, aminoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, sulfoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, aril-alquilo, halogenoarilo, ariléster, succinimidiléster, isotiocianato, maleimida, yodoacetamida, halogenoacetamida, clorosulfónico, las bases púricas o pirimídicas, las osas, preferentemente las hexosas o las
    20 pentosas, los oligósidos y los poliósidos, los polipéptidos, las proteínas y los fosfolípidos,
    R3 y R5 no representan cada uno el hidrógeno cuando R1 representa un grupo -CH2-CH2-COOH, R2 representa un grupo hidroxi y R4 representa un grupo -COOH,
    25 caracterizado porque se condensa un derivado del anhídrido ftálico de fórmula (II) con un compuesto fenólico o naftólico de fórmula (III)
    imagen1
    en las que R1, R2, R3, R4, R5 tienen los mismos significados que anteriormente,
    siendo la condensación realizada en un disolvente constituido por un éster de ácido orgánico.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula
    (III) se selecciona de entre el grupo constituido por el resorcinol, el orcinol, el naftol, el pirogalol, el alquilaminofenol y el arilaminofenol.
  3. 3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el disolvente es un éster de ácido orgánico de fórmula (IV)
    R6-COOR7 (IV)
    en la que R6 se selecciona de entre el grupo constituido por los radicales o los grupos siguientes: hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, alquilarilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halogenoarilo, ariléster, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, representando R7 un grupo alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, halogenoalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, nitroalquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, arilo, ariloxi, alquilarilo, arilalquilo, aril-alquilo sustituido, halogenoarilo, ariléster, alquiléster que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, y alquiloxi que tiene de 1 a 30 átomos de carbono.
  4. 4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el éster de ácido orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por el benzoato, el heptanoato, el octanoato, el laurato, el miristato o el palmitato de metilo, de etilo, de propilo
    o de butilo, y sus mezclas.
  5. 5.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción de condensación se lleva a cabo entre 150ºC y 250ºC, eventualmente bajo presión.
  6. 6.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de un catalizador seleccionado de entre el grupo constituido en particular por los ácidos de Lewis, tales como ZnCl2 o AlCl3, los ácidos de Brönsted tales como H2SO4, el ácido polifosfórico, preferentemente un hidrogenosulfato alcalino y más preferentemente el hidrogenosulfato de potasio (KHSO4) o el hidrogenosulfato de sodio (NaHSO4).
  7. 7.
    Procedimiento de acidificación del producto resultante de la condensación de un derivado del anhídrido ftálico de fórmula (II) con un compuesto fenólico o naftólico de fórmula (III), siendo las fórmulas (II) y (III) las de la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo en un medio orgánico anhidro, mediante la adición de un ácido fuerte o de uno de sus precursores seleccionado de entre el grupo constituido por el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fluorhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido polifosfórico, el pirofosfato (P2O5), y sus mezclas, siendo la acidificación llevada a cabo
    hasta la conversión de los cristales de ftaleína que resultan de la condensación, en cristales de ftaleína de estructura diferente.
  8. 8.
    Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el producto de condensación es el producto obtenido mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  9. 9.
    Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque comprende una etapa de lavado del producto obtenido después de la acidificación, siendo dicha etapa de lavado efectuada con la ayuda de una disolución de lavado seleccionada de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, las cetonas, los éteres y los disolventes halogenados, puros o en mezcla hasta la reconversión de los cristales en la estructura que tenía antes de la reacción de acidificación.
  10. 10.
    Procedimiento de preparación de una fluoresceína que presenta una pureza tal que su contenido de cada uno de los sub-productos de la reacción es inferior o igual a 0,2% y preferentemente inferior o igual a 0,1%, siendo la suma de los contenidos de cada uno de estos sub-productos inferior o igual a 0,5%, comprendiendo dicho procedimiento las etapas sucesivas siguientes:
    - condensar el anhídrido ftálico con el resorcinol, en un disolvente constituido por un éster de ácido orgánico alifático o aromático, preferentemente el benzoato o el palmitato de etilo o de metilo, en presencia de un catalizador seleccionado de entre el grupo constituido en particular por los ácidos de Lewis o los ácidos de Brönsted, y preferentemente un hidrogenosulfato alcalino,
    - poner en suspensión los cristales de color rojo obtenidos en la etapa anterior en un disolvente anhidro seleccionado de entre el grupo constituido por los alcoholes tales como el etanol absoluto, las cetonas tales como la acetona, los éteres, los disolventes halogenados, o sus mezclas,
    - acidificar la suspensión obtenida mediante la adición de un ácido fuerte o de uno de sus precursores seleccionado de entre el grupo constituido por el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fluorhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido polifosfórico, el pirofosfato (P2O5), y sus mezclas, hasta la conversión de los cristales de color rojo en cristales de color amarillo que presentan el espectro de radiocristalografía de la figura 2,
    - lavar los cristales así obtenidos con la ayuda de una disolución de lavado seleccionada de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, las cetonas, los éteres y los disolventes halogenados, puros o en mezcla, continuando este lavado hasta la reconversión de los cristales de color amarillo en cristales de color rojo.
  11. 11.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la acidificación se lleva a cabo mediante burbujeo de ácido clorhídrico gaseoso en la
    5
    10
    15
    suspensión de ftaleína o mediante la acción sobre esta ftaleína de ácido clorhídrico en disolución en el disolvente orgánico anhidro, preferentemente un alcohol, una cetona, un éter, un disolvente halogenado utilizados de forma aislada o en mezcla, más preferentemente todavía, el isopropanol, el etanol absoluto o la acetona, puros o en mezcla.
  12. 12.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el catalizador utilizado para la reacción de condensación está constituido por el hidrogenosulfato de un metal alcalino, preferentemente hidrogenosulfato de potasio o de sodio.
  13. 13.
    Cristales de fluoresceína de color amarillo que presentan el espectro de radiocristalografía cuyos picos están identificados a continuación:
    Theta (grados) Distancias (Å) % de intensidades
    Número de golpes
    3,3500
    13,1813 8,55 56
    4,0050
    11,0283 47,18 309
    4,8550
    9,1010 12,98 85
    5,2650
    8,3940 9,01 59
    5,4500
    8,1099 11,45 75
    5,7900
    7,6352 52,98 347
    6,3000
    7,0193 16,95 111
    6,7700
    6,5340 17,86 117
    7,4900
    5,9090 17,56 115
    8,0300
    5,5140 69,77 457
    8,4250
    5,2572 33,13 217
    8,7800
    5,0462 8,40 55
    9,1550
    4,8411 15,88 104
    9,3400
    4,7461 42,44 278
    9,6550
    4,5926 34,66 227
    9,8800
    4,4891 24,43 160
    10,1950
    4,3518 57,71 378
    10,5800
    4,1951 58,02 380
    10,7350
    4,1352 38,17 250
    11,1650
    3,9779 28,85 189
    11,4800
    3,8701 30,23 198
    11,7200
    3,7919 59,85 392
    12,1100
    3,6716 26,41 173
    12,3950
    3,5884 58,47 383
    12,6400
    3,5200 100,00 655
    12,9450
    3,4384 30,84 202
    13,1550
    3,3845 56,64 371
    13,8350
    3,2211 14,66 96
    14,0550
    3,1717 24,12 158
    14,3550
    3,1068 36,34 238
    14,6700
    3,0415 42,90 281
    15,1300
    2,9511 42,90 281
    15,7500
    2,8377 18,47 121
    Theta (grados) Distancias (Å) % de intensidades Número de golpes 15,9400 2,8047 18,17 119 16,2500 2,7526 15,42 101 16,7550 2,6719 17,71 116 16,8500 2,6573 19,39 127 17,2250 2,6011 18,17 119 17,7300 2,5293 15,73 103 18,4200 2,4377 10,23 67 18,5750 2,4180 10,23 67 19,2650 2,3345 15,88 104 19,5800 2,2984 10,84 71 19,8000 2,2739 11,91 78 20,1150 2,2397 13,28 87 20,6500 2,1841 14,81 97 21,1500 2,1348 11,30 74 21,2750 2,1228 10,08 66 21,8100 2,0732 7,94 52 22,2500 2,0342 9,16 60 22,6250 2,0022 9,62 63 22,9100 1,9786 9,01 59
    Longitud de onda: 1,54051 Å
  14. 14.
    Cristales de fluoresceína susceptibles de ser obtenidos mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11.
  15. 15.
    Utilización de los cristales de fluoresceína según la reivindicación 14 en unas aplicaciones farmacéuticas en diagnóstico en particular en formación de imágenes médicas o en el campo de las aplicaciones en biotecnología.
ES03782510T 2002-10-29 2003-10-28 Ftaleínas de pureza elevada y su procedimiento de preparación. Expired - Lifetime ES2358207T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0213528 2002-10-29
FR0213528A FR2846331B1 (fr) 2002-10-29 2002-10-29 Phtaleines de purete elevee et leur procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2358207T3 true ES2358207T3 (es) 2011-05-06

Family

ID=32088379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03782510T Expired - Lifetime ES2358207T3 (es) 2002-10-29 2003-10-28 Ftaleínas de pureza elevada y su procedimiento de preparación.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7518002B2 (es)
EP (1) EP1556386B1 (es)
CN (1) CN1732173B (es)
AT (1) ATE491711T1 (es)
AU (1) AU2003290147A1 (es)
CA (1) CA2504355C (es)
DE (1) DE60335403D1 (es)
ES (1) ES2358207T3 (es)
FR (1) FR2846331B1 (es)
WO (1) WO2004039810A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2889700B1 (fr) * 2005-08-11 2012-11-23 Synthinnove Lab Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications
KR20090086620A (ko) * 2006-12-11 2009-08-13 알콘 리서치, 리미티드 실질적으로 순수한 플루오레세인
US20080177091A1 (en) * 2007-01-24 2008-07-24 General Electric Company Methods for producing and purifying phenolphthalein
US7514524B2 (en) * 2007-03-30 2009-04-07 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Methods for producing and purifying 2-hydrocarbyl-3,3-bis(4-hydroxyaryl)phthalimidine monomers and polycarbonates derived therefrom
US7592464B2 (en) * 2007-03-30 2009-09-22 Sabic Innovative Plastics Ip Bv Methods for producing and purifying 2-hydrocarbyl-3,3-bis(4-hydroxyaryl)phthalimidine monomers and polycarbonates derived therefrom
FR2918666B1 (fr) 2007-07-13 2010-12-31 Synth Innove Lab Colorants fluorescents polycarboxyliques
US9273022B2 (en) 2009-09-18 2016-03-01 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3′,6′-dihydroxy-2′, 4′, 5′7′-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9′-xanthen]-3-one (Rose Bengal) and related xanthenes
ES2548575T3 (es) 2009-09-18 2015-10-19 Provectus Pharmatech, Inc. Procedimiento para la síntesis de 4,5,6,7-tetracloro-3',6'-dihidroxi-2',4',5',7'-tetrayodo-3H-espiro[isobenzofuran-1,9'-xanten]-3-ona (Rosa de Bengala) y xantenos relacionados
CN103622953B (zh) * 2013-12-06 2015-05-13 天津医科大学 茜素紫在制备治疗肾脏囊肿药物中的应用
CN106117098B (zh) * 2016-06-30 2018-07-13 广州万粤知识产权运营有限公司 一种检测水泥中氯离子的荧光传感器及其制备方法
JP7015232B2 (ja) * 2018-11-21 2022-02-02 東レ・ファインケミカル株式会社 高純度のフルオレセイン類化合物の製造方法
JP7448993B2 (ja) * 2019-09-26 2024-03-13 ウィタヤシリメティ インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロジー ルシフェリン誘導体及びその合成方法
CN113912620B (zh) * 2020-12-24 2022-09-13 常州市阳光药业有限公司 9,9-二（三氟甲基）-2,3,6,7-氧杂蒽四羧酸二酐的制备方法
CN113466417B (zh) * 2021-05-13 2023-03-21 柳州东风容泰化工股份有限公司 一种氟尿嘧啶的制备纯度评估方法及系统
CN113563360A (zh) * 2021-08-16 2021-10-29 中国科学技术大学 一种两亲性荧光染料及其合成方法和应用
CN117285500B (zh) * 2022-06-17 2025-10-17 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种高纯度荧光素钠的制备方法
CN116908122A (zh) * 2023-06-26 2023-10-20 西南科技大学 快速定量检测铀酰离子的显色分子探针、试纸条及方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE360691C (de) * 1920-06-09 1922-10-06 Monsanto Chemical Works Verfahren zur Herstellung von Phtaleinen
US1931049A (en) * 1931-11-21 1933-10-17 Nat Aniline & Chem Co Inc Process of making dihydroxyfluoranes
US1965842A (en) * 1931-11-21 1934-07-10 Nat Aniline & Chem Co Inc Production of hydroxybenzenephthaleins
US5637733A (en) * 1995-09-27 1997-06-10 Warner-Jenkinson Company, Inc. Syntheses of fluorescein compounds with excess resorcinol as a solvent
US6154700A (en) * 1997-12-31 2000-11-28 Dana Corporation Integrated transmission and multiple speed axle shifting apparatus
US6514700B1 (en) * 1999-04-30 2003-02-04 Aclara Biosciences, Inc. Nucleic acid detection using degradation of a tagged sequence

Also Published As

Publication number Publication date
US7994215B2 (en) 2011-08-09
AU2003290147A1 (en) 2004-05-25
US20100179334A1 (en) 2010-07-15
WO2004039810A1 (fr) 2004-05-13
CA2504355A1 (fr) 2004-05-13
FR2846331A1 (fr) 2004-04-30
WO2004039810A8 (fr) 2005-04-07
FR2846331B1 (fr) 2006-11-17
US20060106234A1 (en) 2006-05-18
US7518002B2 (en) 2009-04-14
EP1556386B1 (fr) 2010-12-15
EP1556386A1 (fr) 2005-07-27
DE60335403D1 (de) 2011-01-27
CN1732173B (zh) 2013-03-13
CN1732173A (zh) 2006-02-08
ATE491711T1 (de) 2011-01-15
AU2003290147A8 (en) 2004-05-25
CA2504355C (fr) 2017-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2358207T3 (es) Ftaleínas de pureza elevada y su procedimiento de preparación.
JP6066986B2 (ja) ｓ−トリアジン化合物の調製方法
UA46727C2 (uk) Біодоступна кристалічна форма цефуроксимаксетилу та спосіб її одержання
DE60215213T3 (de) Herstellung von levofloxacin-hemihydrat
CA2771988C (en) Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one (rose bengal) and related xanthenes
ES2927538T3 (es) Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos
CN108569975B (zh) 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法
CA3215809A1 (en) New salt and solid state forms of escitalopram
RU2669555C1 (ru) 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения
JP2008201740A (ja) エダラボンの精製方法及び高純度エダラボン
UA126880C2 (uk) Поліморфна форма сполуки заміщеного хіноксаліну-піперидину місткового типу
JPH0696556B2 (ja) ２−キノロン誘導体
JP4530287B2 (ja) オキサセフェムの結晶
Schniepp et al. Some Reactions of δ-Aminovaleric Acid and its Derivatives
JP3983546B2 (ja) スルホンアミド誘導体の製造方法およびその結晶
CN104557666B (zh) 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法
RS64880B1 (sr) Farmaceutsko jedinjenje, postupak za njegovo pravljenje i upotreba kao leka
CN104163769A (zh) 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法
JPH0873399A (ja) 無水クエン酸トリマグネシウムおよびその製法
SE457257B (sv) Kristallint monolaktat-hemiacetonat av m-amsa, foerfarande foer framstaellning daerav samt foerfarande foer framstaellning av stabil, fast vattenloeslig farmaceutisk doseringsform daerav
US1375949A (en) Process for the preparation of twice-substituted 2-4-diketo-tetrahydro-oxazols
JPS5843977A (ja) ピリドベンズオキサジン誘導体の製法
CN119100997A (zh) 一种磺胺地索辛的制备方法
FI69454B (fi) Saett att framstaella en termodynamiskt stabil ny polymorf form av terapeutiskt anvaendbar 2-(4-klorfenyl)-alfa-metyl-5-bensoxazolylaettiksyra
HK40052033A (en) Salt of aldose reductase inhibitor, and preparation method and application thereof