ES2358631T3 - Benzotiofenos con piperazín sustituido para el tratamiento de enfermedades mentales. - Google Patents

Benzotiofenos con piperazín sustituido para el tratamiento de enfermedades mentales. Download PDF

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ES2358631T3 ES06732069T ES06732069T ES2358631T3 ES 2358631 T3 ES2358631 T3 ES 2358631T3 ES 06732069 T ES06732069 T ES 06732069T ES 06732069 T ES06732069 T ES 06732069T ES 2358631 T3 ES2358631 T3 ES 2358631T3
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Abstract

Un compuesto heterocíclico representado mediante la fórmula (1): [donde el anillo Q representado por representa (donde representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- o -CH=N-; y el enlace carbono-carbono entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico que contiene Z e Y representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C6, un grupo arilalcoxi C1-C6, un grupo arilcarbonilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil(C1-C6)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo, un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y un grupo oxo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno que puede estar sustituido con un grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno) o un grupo alquenileno C2-C6) o un grupo alquileno C2-C6; siempre que cuando A representa un grupo alquileno C2-C6, el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en: (donde el enlace carbono-carbono representa un enlace sencillo o un enlace doble)] o una de sus sales.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico novedoso.
TÉCNICA ANTERIOR
Puesto que el factor causal de la esquizofrenia así como del trastorno bipolar, los trastornos del
estado de ánimo y los trastornos emocionales es heterogéneo, es deseable que un fármaco tenga efectos
farmacológicos múltiples para desarrollar un amplio espectro de tratamiento.
El documento WO2004/026864A1 describe que un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general:
imagen1
(donde A' representa -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, etc.; m representa un número entero de 1 a 4; y RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etc.) tiene actividad antagónica del receptor D2 y actividad antagónica del receptor 2A de serotonina (5-HT2A) y es eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso
15 central). No obstante, no hay descripción en el documento WO2004/026864A1 de que los derivados de carboestirilo descritos en el documento tengan actividad agonística parcial del receptor D2, actividad antagónica del receptor 5-HT2A, actividad antagónica del receptor α1 y actividad inhibidora de la absorción de serotonina y tengan un amplio espectro de tratamiento.
20 El documento WO 2005/019215 A1 describe los compuestos representados por la siguiente fórmula:
imagen2
(donde A es -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- o similares; m es un número entero de 2 a 5; D es N, C o similares; Z y Q son independientemente N, C o CH, siempre que al menos uno de Z y Q sea N; X e Y son 25 independientemente C, N o similares, y el enlace entre X e Y es un enlace sencillo o doble; R1 es hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3) o similares; cada uno de R4, R5, R6 y R7 representa hidrógeno, un grupo alquilo o similares; y G representa un grupo de un compuesto monocíclico o bicíclico), que se une a los receptores de dopamina D2. El documento WO 2005/019215 A1 ilustra que algunos compuestos descritos allí tienen actividad como agonistas parciales de los receptores D2 o actividad como 30 antagonistas de receptores D2, y pueden ser eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia y otras
enfermedades del sistema nervioso central.
No obstante, el documento WO 2005/019215 A1 no describe específicamente los compuestos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
5 Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco antipsicótico que tenga un espectro de tratamiento más amplio, menos efectos secundarios y tolerabilidad y seguridad excelentes en comparación con los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos bien conocidos.
Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos sobre el problema anteriormente descrito y consecuentemente han tenido éxito al sintetizar un compuesto novedoso que 10 tiene actividad agonística parcial del receptor D2 de dopamina (actividad agonística parcial del receptor D2 de dopamina), actividad antagónica del receptor 5-HT2A de serotonina (actividad antagónica del receptor 5-HT2A) y actividad antagónica del receptor α1 de adrenalina (actividad antagónica del receptor α1) y adicionalmente tiene un efecto inhibidor de la absorción de serotonina (o efecto inhibidor de la reabsorción de serotonina) juntos además de estos efectos. La presente invención se ha completado basándose en
15 este descubrimiento. La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1):
imagen2
[donde el anillo Q representado por
imagen2
representa
imagen2
(donde
imagen2
representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- o -CH=N-; y el enlace carbono-carbono
imagen2
entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico que contiene Z e Y representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C6, un grupo arilalcoxi C1-C6, un grupo arilcarbonilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil(C1-C6)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo
5 C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo, un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y un grupo oxo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno que puede estar sustituido con un grupo
10 hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno) o un grupo alquenileno C2-C6) o un grupo alquileno C2-C6; siempre que cuando A representa un grupo alquileno C2-C6, el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2
(donde el enlace carbono-carbono
imagen2
representa un enlace sencillo o un enlace doble)] o una de sus sales. La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico representado por la fórmula
imagen3
y
imagen2
(donde el enlace carbono-carbono
imagen2
25 entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico bicíclico representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6,
30 un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C1-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo
5 alquilo C1-C6, un grupo tienilo y un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros saturado que contiene un grupo alquilo sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno; y
A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno)), o una de sus sales.
10 La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1), donde el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2
el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un 15 grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6,
20 un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo, un grupo tienilo y un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6; y
A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno)), o una de sus sales.
25 La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1), donde el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2
(el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo inferior que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo y un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6) o una de sus sales.
La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1), donde el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
imagen4
10 entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico bicíclico anteriormente mencionado representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C1-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6,
15 un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo
20 alquilo C1-C6, un grupo tienilo, un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6 y un grupo oxo; y A representa un grupo alquileno C2-C6, o una de sus sales. La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico representado por la fórmula
general (1), donde el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2
(donde el enlace carbono-carbono
imagen2
entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico bicíclico anteriormente mencionado representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo y un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6, o una de sus sales.
Entre los compuestos heterocíclicos o sus sales representados por la fórmula (1), los compuestos preferibles incluyen un compuesto o una de sus sales seleccionados entre:
(1)
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona,
(2)
7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-1H-quinolin-2-ona,
(3)
7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona,
(4)
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona,
(5)
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y
(6)
6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; o una de sus sales. Además, entre los compuestos heterocíclicos o sus sales representados mediante la fórmula (1),
los compuestos preferibles incluyen un compuesto o una de sus sales seleccionados entre:
(1)
7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
(2)
7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona,
(3)
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona,
(4)
7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona,
(5)
7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2H-isoquinolin-1-ona y
(6)
7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona; o una de sus sales. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
heterocíclico representado mediante la fórmula (1) o una de sus sales como ingrediente activo mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede utilizar eficazmente para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede utilizar como una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; trastornos emocionales; trastornos psicóticos; trastornos del estado de ánimo; trastorno bipolar de tipo I; trastorno bipolar de tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; melancolía y depresión refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno por pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno por estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizado; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno por dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno del deseo sexual; trastorno de la excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno de adaptación; abuso de alcohol; intoxicación alcohólica; adicción a fármacos; intoxicación con estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia de causa psíquica o mental; anhedonia asociada a depresión; anhedonia asociada a esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo causado por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de la esquizofrenia; deterioro cognitivo causado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómito; mareo por movimiento; obesidad; migraña; dolor; retraso mental; trastorno de autismo (autismo); síndrome de Tourette; trastornos de tics; trastorno por déficit de atención con hiperactividad; trastorno de la conducta; y síndrome de Down.
La presente invención proporciona un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) anteriormente descrita o una de sus sales con un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) anteriormente descrita o una de sus sales para su uso como fármaco. Se proporciona específicamente un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) anteriormente descrita o una de sus sales, como agonista parcial del receptor D2 de dopamina y/o antagonista del receptor 5-HT2A de serotonina y/o antagonista del receptor α1 de adrenalina y/o inhibidor de la absorción de serotonina (o inhibidor de la reabsorción de serotonina).
La presente invención proporciona el compuesto de fórmula (1) para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central que comprende la administración de un compuesto representado por la fórmula (1) anteriormente descrita o una de sus sales a un ser humano o animal.
La presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) anteriormente descrita:
imagen2
o una de sus sales, caracterizado porque comprende una reacción de un compuesto representado por la fórmula:
imagen2
(donde el anillo Q y A son los mismos que se han definido antes, y X1 representa un átomo de halógeno o un grupo que ocasiona una reacción de sustitución igual que en un átomo de halógeno) o una de sus sales con un compuesto representado por la fórmula:
imagen5
10 Específicamente, los grupos respectivos mostrados en la fórmula general (1) anterior son los siguientes. En cuanto al grupo alquilo C1-C6, se puede mencionar un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Más específicamente, están incluidos los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo,
15 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo, 3-metilpentilo. En cuanto al grupo alcoxi C1-C6, se puede mencionar un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Más específicamente, se incluyen los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 3-metilpentiloxi.
20 En cuanto al grupo alquenilo C2-C6, se puede mencionar un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 enlaces dobles y de 2 a 6 átomos de carbono incluyendo ambas configuraciones trans y cis. Más específicamente, están incluidos los grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2-penten-4-ilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo,
25 5-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-1-propenilo, 2-etil-1-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3hexadienilo, 1,4-hexadienilo. En cuanto al grupo alquinilo C2-C6, se puede mencionar un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Más específicamente, están incluidos los grupos etinilo, 2-propinilo, 2butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo.
En cuanto al átomo de halógeno, se pueden mencionar un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
En cuanto al grupo alquilo C1-C6 halogenado, se puede mencionar un grupo alquilo C1-C6 como se ha ilustrado antes sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno, preferiblemente de 1 a 3 átomos de halógeno. Más específicamente, están incluidos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 6-clorohexilo, perfluorohexilo.
En cuanto al grupo arilo, por ejemplo, se pueden mencionar los grupos fenilo, naftilo y como sustituyente en el anillo de fenilo o anillo de naftaleno, se incluyen un grupo alquilo C1-C6 como se ha ilustrado antes, un grupo alcoxi C1-C6 como se ha ilustrado antes.
En cuanto al grupo arilalquilo C1-C6, se pueden mencionar un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes que tiene de 1 a 3, preferiblemente un grupo arilo como se ha ilustrado antes.
Los ejemplos específicos de un grupo arilalquilo C1-C6 incluyen los grupos bencilo, 2- (o 3- o 4-)metilbencilo, 2-(o 3- o 4-)nitrobencilo, 2- (o 3- o 4-)-metoxibencilo, 2- (o 3- o 4-)clorobencilo, 1- (o 2-)feniletilo, 1-metil-1-feniletilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 1,1-dimetil-3-fenilpropilo, α-naftilmetilo, β-naftilmetilo.
En cuanto al grupo arilalcoxi C1-C6, se puede mencionar un grupo alcoxi C1-C6 (preferiblemente un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes que tiene de 1 a 3, preferiblemente un grupo arilo como se ha ilustrado antes.
En cuanto al radical arilo de un grupo arilcarbonilo, se puede mencionar un grupo arilo como se ha ilustrado antes. Los ejemplos específicos de un grupo arilcarbonilo incluyen los grupos benzoilo, αnaftoilo, β-naftoilo.
En cuanto al grupo alquenil(C2-C6)oxi, se puede mencionar un grupo alquenil(C2-C6)oxi que tiene un grupo alquenilo C2-C6 (preferiblemente un grupo alqueniloxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 enlaces dobles y de 2 a 6 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes. Más específicamente se incluyen los grupos viniloxi, 1-propeniloxi, 1-metil-1-propeniloxi, 2-metil-1-propeniloxi, 2-propeniloxi, 2buteniloxi, 1-buteniloxi, 3-buteniloxi, 2-penteniloxi, 1-penteniloxi, 3-penteniloxi, 4-penteniloxi, 1,3butadieniloxi, 1,3-pentadieniloxi, 2-penten-4-iloxi, 2-hexeniloxi, 1-hexeniloxi, 5-hexeniloxi, 3-hexeniloxi, 4hexeniloxi, 3,3-dimetil-1-propeniloxi, 2-etil-1-propeniloxi, 1,3,5-hexatrieniloxi, 1,3-hexadieniloxi, 1,4hexadieniloxi.
En cuanto al grupo alcanoilo C1-C6, se puede mencionar un grupo alcanoilo lineal o ramificado. Más específicamente, están incluidos los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo, hexanoilo.
En cuanto al grupo alcanoil(inferior)oxi, se puede mencionar un grupo alcanoiloxi lineal o ramificado. Más específicamente, están incluidos los grupos formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pentanoiloxi, terc-butilcarboniloxi, hexanoiloxi.
En cuanto al grupo cicloalquilo, se puede mencionar un grupo cicloalquilo C3-C8 que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
En cuanto al grupo cicloalquilalquilo C1-C6, se puede mencionar un grupo alquilo C1-C6 como se ha ilustrado antes que tiene de 1 a 3, preferiblemente un grupo cicloalquilo (preferiblemente, un grupo cicloalquilo C3-C8 que tiene de 3 a 8 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes. Están incluidos más específicamente los grupos ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 5-cicloheptilpentilo, 6-ciclooctilhexilo, 1,1-dimetil-2ciclohexiletilo, 2-metil-3-ciclopropilpropilo.
En cuanto al grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, se puede mencionar un grupo carbamoilo que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 (preferiblemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes. Están incluidos más específicamente los grupos carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo.
En cuanto al grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, se pueden mencionar aquellos que tienen un radical alcoxi C1-C6 como se ha ilustrado antes, preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Están incluidos más específicamente los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, neopentiloxi, n-hexiloxi carbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo.
En cuanto al grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, se pueden mencionar aquellos que tienen un grupo alcanoilo C1-C6 como se ha ilustrado antes (preferiblemente un grupo alcanoilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono). Más específicamente, sus ejemplos incluyen los grupos amino, N-formilamino, N-acetilamino.
En cuanto al grupo hidroxialquilo C1-C6, se puede mencionar un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente, un lineal o ramificado un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes que tiene de 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 grupos hidroxi. Están incluidos más específicamente los grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 3,3-dimetil-3hidroxipropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, perhidroxihexilo.
En cuanto al grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, se puede mencionar un grupo alquilo C1-C6 (preferiblemente, un grupo alquilo lineal o ramificado un que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes que tiene de 1 a 5, preferiblemente un grupo amino que puede tener de 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 (preferiblemente, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) como se ha ilustrado antes. Más específicamente, los ejemplos de tal grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6 incluyen los grupos aminometilo, 2aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, 1,1-dimetil-2-metil3-aminopropilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, N-metilaminometilo, 2-(Nmetilamino)etilo, 1-metil-2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 2(N,N-diisopropilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 3-(N,N-dietilamino)propilo.
En cuanto al grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene un grupo con 1 a 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo, se pueden mencionar los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo morfolinilo, tiomorfolinilo (preferiblemente un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros saturado que contiene un grupo con 1 a 2 átomos de nitrógeno tal como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperidino, pirazolidinilo y piperazinilo).
En cuanto al grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene un grupo alquilo sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno, se puede mencionar un alquilo C1-C6 como se ha ilustrado antes que tiene de 1 a 2 (preferiblemente uno) grupos heteromonocíclicos de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) saturados que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno como se ha ilustrado antes. Más específicamente, están incluidos [(1-, 2- o 3-)azetidinil]metilo, [(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]metilo, [(1-, 2- o 4-)-imidazolidinil]metilo, [(1-, 3- o 4-)pirazolidinil]metilo, [(1-, 2-, 3- o 4-)-piperidil]metilo, [(2-, 3- o -4-)morfolinil]metilo, 2-[(1-, 2- o 3)pirrolidinil]etilo, 1-[(1-, 2- o 3-)-pirrolidinil]etilo, 3-[(1-, 2- o 3-)piperidil] propilo, 4-[(1-, 2-o 3-) pirrolidinil]butilo, 5-[(1-, 2- o 3-)-piperidil]pentilo.
Los ejemplos del grupo alquileno que puede estar sustituido con un grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno) incluyen un grupo alquileno lineal o ramificado (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno) que tiene de 1 a 12 (preferiblemente 1 a 6) átomos de carbono tal como los grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2-hidroxitrimetileno, 3hidroxitetrametileno, 3-metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, 2-etoxietileno (-CH2CH2OCH2CH2-), metoximetileno (-CH2OCH2-), 1-etoxietileno (-CH2CH2OCH(CH3)-), 2-metoxietileno (-CH2OCH2CH2-), 2-propoxietileno (-CH2CH2CH2OCH2CH2-), 3-isopropoxitrimetileno (-CH(CH3)CH2OCH2CH2-), 4-butoxitetrametileno (-CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-), 5-pentiloxipentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2-), 6-hexiloxihexametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2CH2-), 1,1-dimetil-2-metoxietileno (-CH2OCH2C(CH3)2-), 2metil-3-etoxitrimetileno (-CH2CH2OCH2CH(CH3)CH2-), 3-metoxitrimetileno (-CH2OCH2CH2CH2CH2-).
Los ejemplos del grupo alquenileno C2-C6 incluyen un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 enlaces dobles y de 2 a 6 átomos de carbono tal como los grupos vinileno, 1-propenileno, 1-metil-1-propenileno, 2-etil-1-propenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3-butenileno, 2pentenileno, 1-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 1,3-butadienileno, 1,3-pentadienileno, 2-penten4-ileno, 2-hexenileno, 1-hexenileno, 5-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 3,3-dimetil-1-propenileno, 2-etil-1-propenileno, 1,3,5-hexatrienileno, 1,3-hexadienileno, 1,4-hexadienileno.
Los ejemplos del grupo alquileno C2-C6 incluyen un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como los grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 3
metiltetrametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno.
El compuesto heterocíclico representado la fórmula general (1) anteriormente descrita se puede
producir en varias clases de métodos, pero, por ejemplo, se puede producir mediante un método
mostrado en la siguiente fórmula de reacción.
[Fórmula de Reacción]
imagen2
(donde el anillo Q, A y R2 son los mismos que se han definido antes, y X1 representa un átomo de halógeno o un grupo que ocasiona una reacción de sustitución igual que en un átomo de halógeno).
10 Aquí, los ejemplos de un grupo que ocasiona una reacción de sustitución igual que en un átomo de halógeno incluyen un grupo alcano(inferior)sulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi y un grupo aralquilsulfoniloxi. El átomo de halógeno mostrado como X1 en la fórmula general (2) es el mismo que se ha definido antes.
15 En cuanto al grupo alcano(inferior)sulfoniloxi mostrado como X1, sus ejemplos incluyen un grupo alcanosulfoniloxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como los grupos metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, n-propanosulfoniloxi, isopropano-sulfoniloxi, n-butanosulfoniloxi, tercbutanosulfoniloxi, n-pentanosulfoniloxi y n-hexanosulfoniloxi. En cuanto al grupo arilsulfoniloxi mostrado como X1, sus ejemplos incluyen los grupos
20 fenilsulfoniloxi y naftilsulfoniloxi que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro y un átomo de halógeno en el anillo de fenilo, por ejemplo. Los ejemplos específicos de un grupo fenilsulfoniloxi que puede tener un sustituyente incluyen los grupos fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4
25 nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 2-nitrofenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi. Los ejemplos específicos de un grupo nafilsulfoniloxi incluyen los grupos α-naftilsulfoniloxi, β-naftilsulfoniloxi. En cuanto al grupo aralquilsulfoniloxi mostrado como X1, sus ejemplos incluyen un grupo alcanosulfoniloxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, un grupo alcanosulfoniloxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un
30 grupo naftilo. La reacción de un compuesto representado por la fórmula general (2) y un compuesto representado por la fórmula general (3) se realiza sin disolvente o en un disolvente inerte en ausencia o presencia de un compuesto alcalino.
Los ejemplos de un disolvente inerte incluyen agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetiléter de dietilenglicol, dimetiléter de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol; cetonas tales como acetona, metiletilcetona; disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, acetonitrilo.
En cuanto al compuesto alcalino, se pueden utilizar generalmente compuestos conocidos y sus ejemplos incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; metales alcalinos tales como sodio, potasio; bases inorgánicas tales como amiduro de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y alcoholatos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, Nmetilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU), 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO).
En cuanto a estos compuestos alcalinos, se puede utilizar una clase de compuesto solo o dos o más combinados.
La cantidad que se va a utilizar de un compuesto alcalino es usualmente de 0,5 a 10 veces, preferiblemente una cantidad molar de 0,5 a 6 veces de un compuesto de la fórmula general (2).
La reacción descrita anteriormente se puede realizar con la adición de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de potasio, yoduro de sodio en forma de un acelerador de la reacción, si fuera necesario.
En cuanto a la razón que se va a utilizar de un compuesto de la fórmula general (2) y un compuesto de la fórmula general (3) en la Formula de reacción 1 mencionada anteriormente, el último puede ser usualmente al menos 0,5 veces, preferiblemente, de 0,5 a 5 veces la cantidad molar del primero.
La reacción descrita anteriormente se realiza usualmente de la temperatura ambiente a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 150°C y generalmente se completa en aproximadamente 1 a 30 horas.
[Fórmula de Reacción 2]
imagen2
(donde el anillo Q, R2 y A1 son los mismos que se han definido antes. X2 representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo que ocasiona una reacción de sustitución similar a un átomo de halógeno).
La reacción de un compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (5a) se realiza en condiciones de reacción similares a la de la reacción de un compuesto representado por la fórmula general (2) y un compuesto representado por la fórmula general (3) en la Fórmula de Reacción 1 anteriormente mencionada.
En el caso de un compuesto (5a) en el que X2 representa un grupo hidroxi, la reacción de un compuesto (4) y un compuesto (5a) se puede realizar en un disolvente apropiado en presencia de un agente condensante.
En cuanto al disolvente utilizable aquí, los ejemplos específicos incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo; disolventes polares tales como acetonitrilo, piridina, acetona, DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica o una mezcla disolvente de estos.
En cuanto al agente condensante, se pueden mencionar azocarboxilatos tales como azodicarboxilato de dietilo y una mezcla de compuestos de fósforo tales como trifenilfosfina.
La cantidad del agente condensante que se va a utilizar es usualmente al menos equimolar, preferiblemente de equimolar a 2 veces la cantidad de compuesto (4).
La cantidad de compuesto (5a) que se va a utilizar es usualmente al menos equimolar, preferiblemente de equimolar a 2 veces la cantidad de compuesto (4).
Esta reacción prosigue usualmente de 0 a 200°C, preferiblemente de 0 a 150°C y generalmente se completa en aproximadamente 1 a 10 horas.
[Fórmula de Reacción 3]
imagen2
[donde R2 es el mismo que antes, X3 representa un átomo de halógeno o un grupo que ocasiona una reacción de sustitución similar a un átomo de halógeno, A2 representa un grupo alquileno inferior, y el anillo Q1 representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
imagen4
representa un enlace sencillo o un enlace doble);
10 el anillo Q1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo arilo, un grupo arilalquilo inferior, un grupo arilalcoxi inferior, un grupo alquenil(inferior)oxi, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoil(inferior)oxi, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo inferior, un grupo carboxi, un
15 grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo inferior, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo aminoalquilo inferior que puede tener un grupo alquilo inferior, un grupo tienilo, un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene un grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y un grupo oxo]. La reacción de un compuesto representado por la fórmula general (6) y un compuesto
20 representado por la fórmula general (5b) se realiza en condiciones de reacción similares a la de la reacción de un compuesto representado por la fórmula general (2) y un compuesto representado por la fórmula general (3) en la Fórmula de Reacción 1 anteriormente mencionada.
El compuesto representado por la fórmula general (2), que se utiliza como sustancia de partida, se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con la siguiente Formula de reacción 4 y el compuesto 25 representado por la fórmula general (5) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con la Fórmula de
Reacción 5 de más abajo respectivamente.
[Fórmula de Reacción 4]
imagen2
(donde el anillo Q, A1, X1 y X3 son los mismos que antes).
La reacción de un compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (8) se realiza en condiciones de reacción similares a la de la reacción de un compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (5a) en la Fórmula de Reacción 2 anteriormente mencionada.
[Fórmula de Reacción 5]
imagen2
10 (donde R2, A y X2 son los mismos que antes, y X4 representa un átomo de halógeno o un grupo que ocasiona una reacción de sustitución igual que en un átomo de halógeno). La reacción de un compuesto representado por la fórmula general (3) y un compuesto representado por la fórmula general (9) se realiza en condiciones de reacción similares a la de la reacción de un compuesto representado por la fórmula general (2) y un compuesto representado por la fórmula
15 general (3) en la Fórmula de Reacción 1 anteriormente mencionada. Tanto el compuesto de fórmula general (3) y el compuesto de fórmula general (9) son compuestos bien conocidos fácilmente asequibles. En el compuesto (1), se puede producir un compuesto que tiene un grupo hidroxi en el anillo Q tratando un compuesto que tiene un grupo metoxi en el anillo Q en el compuesto (1) en presencia de un ácido en un disolvente apropiado o sin disolvente.
20 En cuanto al disolvente inerte utilizable aquí, sus ejemplos incluyen agua; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima, diglima; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, tercbutanol, etilenglicol; ácidos grasos tales como ácido acético; ésteres tales como acetato de etilo, acetato
25 de metilo; cetonas tales como acetona, metiletilcetona; acetonitrilo, piridina, DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica o una mezcla disolvente de estos. En cuanto al ácido, sus ejemplos incluyen ácidos minerales tales como ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico concentrado; ácidos grasos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de
30 cinc, cloruro de hierro, cloruro de estaño, trifluoruro de boro, tribromuro de boro; yoduros tales como
yoduro de sodio, yoduro de potasio; una mezcla de un ácido de Lewis y un yoduro como se ha mencionado antes.
Es adecuado que tal ácido se utilice usualmente en una cantidad de 0,1 a 15 veces, preferiblemente de 0,5 a 10 veces la cantidad molar de compuesto (1). Cuando la reacción se efectúa sin disolvente, el ácido se utiliza usualmente en una cantidad en gran exceso.
Esta reacción se realiza usualmente de 0 a 150°C, preferiblemente alrededor de 0 a 100°C, y generalmente se completa durante aproximadamente 0,5 a 75 horas.
Los compuestos de partida utilizados en cada una de las fórmulas de reacción anteriores pueden ser una sal adecuada, el compuesto objeto obtenido mediante cada una de las reacciones puede formar una sal adecuada. Tales sales adecuadas incluyen las sales preferibles del compuesto (1) ilustradas más abajo.
Las sales preferibles del compuesto (1) son sales farmacológicamente aceptables y sus ejemplos incluyen sales metálicas tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), sales de bases inorgánicas tales como sal de amonio, carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, etc.); por ejemplo, sales de bases orgánicas tales como trialquil(inferior)aminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil(inferior)-morfolina (por ejemplo, N-metilmorfolina), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU), 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO); sales de ácidos orgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato, glutamato.
Además, los compuestos en la forma en la cual se añadió el solvato (por ejemplo, hidrato, etanolato, etc.) a los compuestos de partida y el compuesto objeto mostrado en cada una de las fórmulas de reacción están incluidos en cada una de las fórmulas generales. En cuanto a los solvatos preferibles, se pueden mencionar los hidratos.
Cada uno de los compuestos objeto obtenidos mediante cada una de las fórmulas generales se puede aislar y purificar de la mezcla de reacción, por ejemplo, sometiendo la mezcla de reacción a una operación de aislamiento tal como filtración, concentración y extracción después de enfriar para separar un producto de reacción bruto seguido de una operación de purificación convencional tal como cromatografía en columna o recristalización.
El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención naturalmente abarca isómeros tales como isómeros geométricos, estereoisómeros y enantiómeros.
El compuesto de la fórmula general (1) y una de sus sales se pueden utilizar en una forma común de preparación farmacéutica. La preparación farmacéutica se prepara usando usualmente un diluyente o excipiente utilizado tal como una carga, agente expansor, aglutinante, humectante, agente disgregante, tensioactivo y lubricante. En cuanto a esta preparación farmacéutica, se pueden seleccionar varias formas dependiendo del propósito de tratamiento, y los ejemplos típicos incluyen un comprimido, píldora, polvo, solución, suspensión, emulsión, gránulo, cápsula, supositorio, e inyectable (solución, suspensión).
Para el moldeo en forma de comprimido, se pueden utilizar generalmente varias sustancias bien conocidas convencionalmente como portador en la técnica. Como ejemplos, se pueden utilizar, por ejemplo, un excipiente tal como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, silicato; un aglutinante tal como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, almidón líquido, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona; un agente disgregante tal como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminara, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos y polioxietilen- sorbitán, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón, lactosa; un agente para prevenir la disgregación, estearina, manteca de cacao, aceite hidrogenado; un sorbefaciente tal como una base de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio; un agente humectante tal como glicerina, almidón; un agente absorbente tal como almidón, lactosa, caolín, bentonita, sílice coloidal; un lubricante tal como talco purificado, estearato, polvo de borato, polietilenglicol. Además, el comprimido puede ser un comprimido proporcionado con un revestimiento convencional según se requiera, por ejemplo, un comprimido revestido de azúcar, un comprimido encapsulado con gelatina, un comprimido con revestimiento entérico, un comprimido con revestimiento pelicular o un comprimido bicapa, o un comprimido multicapa.
Para el moldeo en forma de píldora, se pueden utilizar generalmente diversas sustancias bien conocidas convencionalmente como portador en la técnica. Como ejemplos se pueden utilizar, por ejemplo, un excipiente tal como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín, talco; un aglutinante tal como goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, etanol; un agente disgregante tal como laminaria, agar.
Para el moldeo en forma de supositorio, se pueden utilizar generalmente diferentes sustancias bien conocidas convencionalmente como portador. Sus ejemplos incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, por ejemplo.
Una cápsula se prepara usualmente de acuerdo con un método convencional mezclando compuestos ingrediente activo con diversos portadores ilustrados antes y cargándolos en una cápsula de gelatina dura, una cápsula blanda o similares.
Cuando se preparan en forma de un líquido inyectable, es preferible que la solución, la emulsión y la suspensión estén esterilizadas y sean isotónicas con la sangre y para formarlas de esos modos, se puede utilizar cualquiera de los diluyentes utilizados convencionalmente en la técnica, y, por ejemplo, se puede utilizar agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, éster de ácido graso y polioxietilen- sorbitán, etc.
La preparación farmacéutica puede contener una sal común, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica en este caso, y también se puede añadir un estabilizador, tampón, agente analgésico convencional. Puede estar contenido adicionalmente según se requiera un pigmento, conservante, sustancia aromática, saborizante, edulcorante y otros agentes farmacéuticos.
La cantidad de un compuesto de fórmula general (1) o una de sus sales que va a estar contenida en la preparación farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada pero usualmente es adecuada de aproximadamente 1 a 70% en peso en composición de la preparación y preferiblemente de aproximadamente 1 a 30% en peso.
No existe un limitación concreta en el modo de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención y se puede administrar mediante un método de acuerdo con la forma específica de la preparación, la edad, el sexo y las otras condiciones del paciente, la gravedad de la enfermedad, etc. Por ejemplo, en el caso de los comprimidos, las píldoras, las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, los gránulos y las cápsulas, estos se administran oralmente. En el caso de los inyectables, estos se administran intravenosamente solos o en una mezcla con un fluido de reposición convencional tal como glucosa y aminoácidos, si fuera necesario, y la preparación sola también se puede administrar intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente o interperitonealmente. Se administran en el recto en el caso de los supositorios.
La dosis aplicada de la preparación farmacéutica de la presente invención se selecciona apropiadamente de acuerdo con el régimen de dosificación, la edad, el sexo y las otras condiciones del paciente, la gravedad de la enfermedad, etc., pero es adecuado que la cantidad del compuesto ingrediente activo sea usualmente de aproximadamente 0,1 a 10 mg por 1 kg de peso corporal por día. Además, es deseable que el compuesto ingrediente activo esté contenido en la preparación de una forma unitaria de dosificación en el intervalo de aproximadamente 1 a 200 mg.
El compuesto de la presente invención tiene un efecto agonístico parcial del receptor D2, un efecto antagónico del receptor 5-HT2A y un efecto inhibidor de la absorción de serotonina (o efecto inhibidor de la absorción de serotonina).
El efecto agonístico parcial del receptor D2 suprime la neurotransmisión dopaminérgica (DA) cuando aumenta, y acelera la neurotransmisión DA cuando disminuye y de este modo tiene la función de estabilizar la neurotransmisión DA a un estado normal (estabilizador del sistema de dopamina). De acuerdo con esta función, se desarrolla un efecto de mejoría clínica excelente en las afecciones basadas en la neurotransmisión DA anormal (aumento y disminución), por ejemplo, efecto mejorador sobre los síntomas positivos y negativos, efecto mejorador sobre el deterioro cognitivo, efecto mejorador sobre los síntomas depresivos, etc. sin desarrollar efectos secundarios (Véanse Michio Toru: Seishin-Igaku (Psychiatry), Vol. 46, págs. 855-864 (2004), Tetsuro Kikuchi y Tsuyoshi Hirose: Nou-no-Kagaku (Brain Science), Vol. 25, págs. 579-583 (2003) y Harrison, T.S. y Perry, C.M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004).
El efecto antagónico del receptor 5-HT2A reduce los efectos secundarios extrapiramidales, desarrolla efectos clínicos superiores, y es eficaz para la mejora de los síntomas negativos, la mejora del deterioro cognitivo, la mejora de la condición de depresión, la mejora del insomnio, por ejemplo (Véanse Jun Ishigooka y Ken Inada: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 4, págs. 1653-1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 1, págs. 5-22 (1998), Puller, I.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 407:39-46, 2000, y Meltzer, H.Y. et al, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
El efecto inhibidor de la absorción de serotonina (o efecto inhibidor de la reabsorción de serotonina) es eficaz para mejorar los síntomas depresivos, por ejemplo (Véase Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychofarmacology), Vol. 1, págs. 5-22 (1998)).
Los compuestos de la presente invención son excelentes en estos tres efectos, o notablemente excelentes en uno o dos de estos efectos.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención tienen un efecto antagónico del receptor α1 además de los efectos anteriormente descritos. El efecto antagónico del receptor α1 es eficaz para mejorar los síntomas positivos de la esquizofrenia (Véase Svensson, T.H.: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención tienen un amplio espectro de tratamiento para, y excelente efecto clínico sobre, la esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso central.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son extremadamente eficaces para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central incluyendo el grupo que consiste en esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; trastornos emocionales; trastornos psicóticos; trastornos del estado de ánimo; trastorno bipolar (por ejemplo, trastorno bipolar de tipo I y trastorno bipolar de tipo II); depresión; depresión endógena; depresión mayor; melancolía y depresión refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; trastorno de ansiedad (por ejemplo, ataque de pánico, trastorno por pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estrés agudo, etc.); trastorno somatomorfo (por ejemplo, histeria, trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno por dolor, hipocondriasis, etc.); trastorno facticio; trastorno disociativo; trastorno sexual (por ejemplo, disfunción sexual, trastorno del deseo sexual, trastorno de la excitación sexual, disfunción eréctil, etc.); trastorno de la conducta alimentaria (por ejemplo, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, etc.); trastorno del sueño; trastorno del adaptación; trastorno relacionado con sustancias (por ejemplo, abuso de alcohol, intoxicación alcohólica, adicción a fármacos, intoxicación con estimulantes, narcotismo, etc.); anhedonia (por ejemplo, anhedonia iatrogénica, anhedonia de causa psíquica o mental, anhedonia asociada a depresión, anhedonia asociada a esquizofrenia, etc.); delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo causado por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de la esquizofrenia; deterioro cognitivo causado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómito; mareo por movimiento; obesidad; migraña; dolor; retraso mental; trastorno de autismo (autismo); síndrome de Tourette; trastornos de tics; trastorno por déficit de atención con hiperactividad; trastorno de la conducta; y síndrome de Down.
Además, los compuestos de la presente invención tienen pocos o ningún efecto secundario y tienen una seguridad y tolerabilidad excelentes.
EJEMPLOS
Más abajo, la presente invención se aclarará adicionalmente con referencia a Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Ensayo Farmacológicos y Ejemplos de Preparación.
Ejemplo de Referencia 1 Preparación de 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona
Después de añadir 14,7 g de hidróxido de potasio a una suspensión metanólica (250 ml) de 30 g de 7-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, que se agitó a 50°C para formar una solución, se añadieron a esto 65 ml de 1-bromo-4-clorobutano y se sometió a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los cristales precipitados se separaron mediante filtración. Estos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:3), y se obtuvieron 29,6 g de 7(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,95-2,15 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=5,6Hz), 6,56 (1H, dd, J=9,0Hz, 3,8Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,4Hz), 6,85 (1H, d, J=2,3Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz), 7,75 (1H, d, J=9,4Hz), 12,54 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 2 Preparación de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-1H-quinolin-2-ona
La 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-1H-quinolin-2-ona se preparó a partir de 7-hidroxi-4-metil-1H-quinolin2-ona mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 1. Polvo de color blanco RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm:
1,80-2,00 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0Hz), 4,05 (2H, t, J=6,0Hz), 6,20 (1H, s), 6,756,90 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8,5Hz), 11,42 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 3 Preparación de 7-metoxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Se añadieron 30,7 ml de trietilsilano a una solución en ácido trifluoroacético (300 ml) de 13 g de 7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carbaldehído mientras se agitaba enfriando con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con diclorometano y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1), y se obtuvieron 11,1 g de 7-metoxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
2,02 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=8,4Hz), 7,64 (1H, s), 11,56 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 4 Preparación de 7-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Una suspensión de ácido bromhídrico al 47% (60 ml) de 2,12 g de 7-metoxi-3-metil-1H-quinolin2-ona se sometió a reflujo durante seis horas. Después de enfriar, se añadió agua a la solución de reacción y los cristales precipitados se separaron mediante filtración. Los cristales se disolvieron en una mezcla disolvente de diclorometano y metanol y se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida y se obtuvieron 1,7 g de 7-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color pardo. RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,99 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,65 (1H, d, J=2,5Hz), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz), 7,58 (1H, s), 9,90 (1H, s), 11,48 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 5 Preparación de 7-(3-cloropropoxi)-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 1, se preparó 7-(3-cloropropoxi)-3metil-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco a partir de 7-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2ona utilizando 1-bromo-3-cloropropano. RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
2,05 (3H, s), 2,15-2,25 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=6,5Hz), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=8,5Hz), 7,67 (1H, s), 11,59 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 6 Preparación de 7-(4-clorobutoxi)-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 1, se preparó 7-(4-clorobutoxi)-3-metil1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco a partir de 7-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona utilizando 1-bromo-4-clorobutano. RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,80-1,95 (4H, m), 2,04 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,0Hz), 4,03 (2H, t, J=6,0Hz), 6,75-6,80 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, s), 11,58 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 7 Preparación de 1-(4-clorobutil)-1H-quinolin-2-ona
Se añadieron 0,30 g de hidruro de sodio (oleoso al 60%) a una solución en dimetilformamida (20 ml) de 1,0 g de 1H-quinolin-2-ona mientras se agitaba enfriando con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, y después de eso se añadieron 1,6 ml de 1-bromo-4-clorobutano y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), y se obtuvieron 1,02 g de 1-(4-clorobutil)-1H-quinolin-2-ona en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,85-2,00 (4H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 4,35 (2H, t, J=7,0Hz), 6,70 (1H, d, J=9,5Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6Hz, 7,5Hz), 7,38 (1H, d, J=8,9Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=9,5Hz).
Ejemplo de Referencia 8 Preparación de 1-(5-cloropentil)-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 7, se preparó 1-(5-cloropentil)-1Hquinolin-2-ona en forma de un aceite incoloro a partir de 1H-quinolin-2-ona utilizando 1-bromo-5cloropentano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,55-1,70 (2H, m), 1,75-1,95 (4H, m), 3,56 (2H, t, J=6,6Hz), 4,31 (2H, t, J=7,8Hz), 6,70 (1H, d, J=9,5Hz), 7,23 (1H, dd, J=7,3Hz, 7,3Hz), 7,35 (1H, d, J=8,9Hz), 7,54-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=9,4Hz).
Ejemplo de Referencia 9 Preparación de 7-(4-cloro-(Z)-2-buteniloxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 1,0 g de 7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, 1,7 g de carbonato de potasio, 3,2 ml de cis-1,4-dicloro-2-buteno y 50 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), y se obtuvo 7-(4-cloro-(Z)-2-buteniloxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,3 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
2,62 (2H, t, J=6,3Hz), 2,90 (2H, t, J=6,3Hz), 4,16 (2H, d, J=6,3Hz), 4,62 (2H, d, J=4,6Hz), 5,865,90 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,3Hz), 7,56 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 10 Preparación de éster metílico de ácido 2-metil-4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butírico
Se añadieron 4,98 g de yoduro de sodio a una solución en acetonitrilo (70 ml) de 5 g de éster metílico de ácido 4-cloro-2-metilbutírico y ésta se sometió a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con diclorometano y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió a una mezcla de 4,33 g de 7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, 6,0 g de carbonato de potasio y dimetilformamida (90 ml) y se agitó a 80°C durante 6 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:3), y se obtuvieron 6,0 g de éster metílico de ácido 2-metil-4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butírico en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, d, J=7,1Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,72 (1H, q, J=7,0Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (2H, t, J=6,2Hz), 6,33 (1H, d, J=2,3Hz), 6,49 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,21Hz), 7,02 (1H, d, J=8,3Hz), 8,41 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 11 Preparación de 7-(4-hidroxi-3-metilbutoxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se añadieron gota a gota 6 g de éster metílico de ácido 2-metil-4-(2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7iloxi)butírico a una suspensión en tetrahidrofurano (200 ml) de 1,6 g de hidruro de litio y aluminio mientras se agitaba enfriando con hielo y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Mientras se agitaba enfriando con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de sal de Rochelle, que se extrajo con éter dietílico y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1), y se obtuvieron 2,8 g de 7-(4-hidroxi-3-metilbutoxi)-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
0,99 (3H, d, J=6,5Hz), 1,60-2,05 (3H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,55 (2H, t, J=5,3Hz), 3,95-4,10 (2H, m), 6,38 (1H, d, J=2,5Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,4Hz), 7,04 (1H, d, J=8,3Hz), 8,59 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 12 Preparación de éster 2-metil-4-(2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-iloxi)butílico de ácido metanosulfónico
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml) a una solución en diclorometano (80 ml) de 2,8 g de 7-(4-hidroxi-3-metilbutoxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 2,4 ml de trietilamina mientras se agitaba enfriando con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con diclorometano y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1), y se obtuvo éster 2-metil-4-(2oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iloxi)butílico de ácido metanosulfónico (2,8 g) en forma de un polvo de color verde. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,07 (3H, d, J=6,8Hz), 1,60-1,80 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=7,3Hz), 3,95-4,10 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=2,5Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 8,16 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 13 Preparación de 7-(4-bromo-(E)-2-buteniloxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 7-(4-bromo-(E)-2buteniloxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco a partir de 7-hidroxi-3,4dihidro-1H-quinolin-2-ona utilizando trans-1,4-dibromo-2-buteno.
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,61 (2H, t, J=7,5Hz), 2,89 (2H, t, J=7,5Hz), 3,98 (2H, d, J=7,0Hz), 4,51 (2H, d, J=4,8Hz), 5,906,10 (2H, m), 6,43 (1H, d, J=2,1Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,1Hz), 7,03 (1H, d, J=8,2Hz), 9,35 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 14 Preparación de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
se añadió tribromuro de boro (solución 1 M en diclorometano, 6,2 ml) a una solución en diclorometano (5 ml) de 0,54 g de 7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona mientras se agitaba enfriando con hielo y se separaron 0,23 g de cristales brutos precipitados mediante filtración. Se añadieron 0,2 g de carbonato de potasio y 0,45 ml de 1-bromo-4-clorobutano a una solución en acetonitrilo (2,5 ml)-agua (2,5 ml) de los cristales brutos y se sometió a reflujo durante 6 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:1), y se obtuvo 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,29 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,28 (3H, d, J=7,0Hz), 1,85-2,05 (4H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,62 (2H, t, J=6,0Hz), 3,97 (2H, t, J=6,0Hz), 6,32 (1H, d, J=2,5Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,5Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz), 7,96 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 15 Preparación de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 7,0 g de 7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, 7,1 g de carbonato de potasio, 30 ml de éter bis-2-cloroetílico y 400 ml de acetonitrilo se sometió a reflujo durante 2 días. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con diclorometano y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1), y se obtuvieron 8,3 g de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
2,61 (2H, t, J=7,4Hz), 2,90 (2H, t, J=7,4Hz), 3,66 (2H, t, J=5,8Hz), 3,74-3,88 (4H, m), 4,11 (2H, t, J=4,7Hz), 6,36 (1H, d, J=2,2Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,2Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 8,01 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 16 Preparación de 6-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 6-(3-cloropropoxi)-3,4dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco a partir de 6-hidroxi-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona utilizando 1-bromo-3-cloropropano.
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,15-2,35 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,73 (3H, s ancho), 8,68 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 17 Preparación de 6-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 6-(4-bromobutoxi)-3,4dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco a partir de 6-hidroxi-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona utilizando 1,4-dibromobutano. RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,75-1,85 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=6,5Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5Hz), 6,70-6,80 (3H, m), 9,88 (1H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 18 Preparación de 1-(5-cloropentil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 7, se preparó 1-(5-cloropentil)-3,4dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un aceite incoloro a partir de 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona utilizando 1-bromo-5-cloropentano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,54 (2H, d, J=6,6Hz), 3,59 (2H, d, J=7,7Hz), 6,76-7,04 (2H, m), 7,15-7,29 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 19 Preparación de 2-(5-cloropentil)-3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 7, se preparó 2-(5-cloropentil)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de aceite de color pardo a partir de 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona utilizando 1-bromo-5-cloropentano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,50-2,00 (6H, m), 2,99 (2H, t, J=6,6Hz), 3,52-3,60 (6H, m), 7,17 (1H, d, J=7,3Hz), 7,31-7,44 (2H, m), 8,07 (1H, dd, J=1,3Hz, 7,5Hz).
Ejemplo de Referencia 20 Preparación de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 7-(3-cloropropoxi)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de aceite de color pardo a partir de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona utilizando 1-bromo-3-cloropropano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
2,20-2,40 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,50-3,80 (4H, m), 4,15-4,20 (4H, m), 6,48 (1H, s ancho), 7,01 (1H, dd, J=4,0Hz, 1,5Hz), 7,13 (1H, d, J=4,0Hz), 7,59 (1H, d, J=1,4Hz).
Ejemplo de Referencia 21 Preparación de 7-hidroxi-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 4, se preparó 7-hidroxi-2-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color pardo a partir de 7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-ona. RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
2,84 (2H, t, J=6,5Hz), 3,01 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,6Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,1Hz, 2,5Hz), 7,08 (1H, d, J=8,1Hz), 7,29 (1H, d, J=2,5Hz), 9,49 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 22 Preparación de 7-(4-clorobutoxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 7-(4-clorobutoxi)-2-metil3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de a aceite de color pardo a partir de 7-hidroxi-2-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona utilizando 1-bromo-4-clorobutano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,90-2,00(4H, m), 2,93(2H, t, J=6,8Hz), 3,15(3H, s), 3,45-3,65(4H, m), 4,04(2H, t, J=5,8Hz), 6,95(1H, dd, J=8,3Hz, 2,5Hz), 7,07(1H, d, J=8,3Hz), 7,59(1H, d, J=2,5Hz).
Ejemplo de Referencia 23 Preparación de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 7-(4-clorobutoxi)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco a partir de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona utilizando 1-bromo-4-clorobutano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,93-2,00 (4H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,62 (2H, t, J=6,2Hz), 4,05 (2H, t, J=5,7Hz), 6,25 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,13 (1H, d, J=8,3Hz), 7,57 (1H, d, J=2,7Hz).
Ejemplo de Referencia 24 Preparación de 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 7, se preparó 2-(4-clorobutil)-2Hisoquinolin-1-ona en forma de un aceite de color amarillo a partir de 2H-isoquinolin-1-ona utilizando 1bromo-4-clorobutano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,80-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3Hz), 4,05 (2H, t, J=7,0Hz), 6,51 (1H, d, J=7,4Hz), 7,05 (1H, d, J=7,4Hz), 7,46-7,52 (2H, m), 7,63 (1H m), 8,42 (1H d, J=8,1Hz).
Ejemplo de Referencia 25 Preparación de 7-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 7-(3-cloropropoxi)-2H
isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco a partir de 7-hidroxi-2H-isoquinolin-1-ona
utilizando 1-bromo-3-cloropropano.
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,30 (2H, quint, J=6,1Hz), 3,78 (2H, t, J=6,4Hz), 4,28 (2H, t, J=5,9Hz), 6,54 (1H, d, J=7,1Hz), 7,06 (1H, d, J=6,6Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,7Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7Hz), 7,82 (1H d, J=2,7Hz), 10,64 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 26 Preparación de 7-(3-cloropropoxi)-2-etil-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 7, se preparó 7-(3-cloropropoxi)-2-etil
2H-isoquinolin-1-ona en forma de a un aceite incoloro a partir de 7-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-1-ona
utilizando yoduro de etilo.
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,38 (3H, t, J=7,2Hz), 2,29 (2H, quint, J=6,2Hz), 3,76 (2H, t, J=6,4Hz), 4,07 (2H, q, J=7,2Hz), 4,25 (2H, d, J=5,8Hz), 6,48 (1H, d, J=7,3Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,7Hz), 7,44 (1H, d, J=8,7Hz), 7,85 (1H, d, J=2,6Hz).
Ejemplo de Referencia 27 Preparación de 2-(4-clorobutil)-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 7, se preparó 2-(4-clorobutil)-7-metoxi
2H-isoquinolin-1-ona en forma de un aceite incoloro a partir de 7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona utilizando 1
bromo-4-clorobutano.
RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,64-2,00 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=6,3Hz), 3,93 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,9Hz), 6,49 (1H d, J=7,3Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,7Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz), 7,83 (1H, d, J=2,7Hz).
Ejemplo de Referencia 28 Preparación de 6-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 6-(3-cloropropoxi)-2H
isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color amarillo pálido a partir de 6-hidroxi-2H-isoquinolin-1-ona
utilizando 1-bromo-3-cloropropano.
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,30 (2H, quint, J=6,0Hz), 3,78 (2H, t, J=6,2Hz), 4,24 (2H, t, J=5,9Hz), 6,46 (1H, d, J=7,2Hz), 6,93 (1H d, J=2,4Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=8,9Hz), 10,33 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 29 Preparación de 7-(3-cloropropoxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo de Referencia 9, se preparó 7-(3-cloropropoxi)-2metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color pardo a partir de 7-hidroxi-2-metil3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona utilizando 1-bromo-3-cloropropano. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
2,15-2,35 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3Hz), 7,62 (1H, d, J=2,7Hz).
Ejemplo de Referencia 30 Preparación de hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina
Una mezcla de 14,4 g de 4-bromobenzo[b]tiofeno, 29,8 g de piperazina anhidra, 9,3 g de tbutóxido de sodio, 0,65 g de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 0,63 g de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y 250 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se vertió agua en la solución de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol:agua amoniacal al 25% = 100:10:1), y se obtuvieron 9,5 g de 1-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazina en forma de un aceite de color amarillo.
Se añadieron 3,7 ml de ácido clorhídrico concentrado a una solución metanólica de 9,5 g de 1benzo[b]tiofen-4-il-piperazina, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo y los cristales precipitados se filtraron y se recristalizaron en metanol y se obtuvo hidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina en forma de cristales como agujas incoloras.
Punto de fusión 276-280°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 3,25-3,35 (8H, m), 6,94 (1H, d, J=7,6Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5Hz), 7,68 (1H, d, J=8,1Hz), 7,73 (1H, d, J=5,5Hz), 9,35 (2H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 31 Preparación de 4-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 30, se preparó 4-benzo[b]tiofen-4-il-3metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 4bromobenzo[b]tiofeno. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,85-1,95 (3H, m), 1,50 (9H, s), 2,8-2,9 (1H, m), 3,15-3,35 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,65 (1H, m), 3,65-3,7 (1H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,38 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz).
Ejemplo de Referencia 32 Preparación de dihidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-2-metilpiperazina
Una solución de 1,22 g (3,7 mmoles) de 4-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo en cloruro de metileno (12 ml) se añadió a ácido trifluoroacético (6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió al residuo una solución acuosa de carbonato de potasio al 5% y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se añadieron ácido clorhídrico concentrado (6 ml) y metanol (10 ml) al residuo y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetonitrilo para obtener dihidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-2-metilpiperazina (0,98 g) en forma de polvo de color pardo claro. RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm:
0,92 (3H, d, J =6,5Hz), 2,8-3,6 (6H, m), 3,6-4,0 (1H, m), 5,3-6,8 (1H, m), 7,20 (1H, ancho), 7,38 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 9,4-10,1 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 33 Preparación de dihidrocloruro de 1-benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazina
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 30, se preparó dihidrocloruro de 1benzo[b]tiofen-4-il-3-metilpiperazina a partir de 2-metilpiperazina y 4-bromobenzo[b]tiofeno. RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm:
1,34 (3H, d, J=6,5Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,2-3,6 (6H, m), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,31 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7,54 (1H, d, J=5,5Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5Hz), 9,2-9,3 (1H, m), 9,64 (1H, ancho).
Ejemplo de Referencia 34 Preparación de 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propionato de etilo
Se añadieron 5,05 g (19,8 mmoles) de hidrocloruro de 1-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazina a una solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de etanol y a esto se le añadió acrilato de etilo (2,44 ml, 21,8 mmoles), después la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo éter isopropílico para separar mediante filtración las materias insolubles. Las materias insolubles se lavaron con éter isopropílico y se secaron para obtener 3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propionato de etilo (5,26 g) en forma de polvo de color blanco.
Ejemplo de Referencia 35 Preparación de 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina-1-il)propan-1-ol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,18 g, 24,8 mmoles) a una solución de 5,26 g (16,5 mmoles) de 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propionato de etilo en tetrahidrofurano (55 ml) enfriando en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron agua (1,2 ml), una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (1,2 ml), y agua (3,6 ml) a la mezcla de reacción por este orden agitando a temperatura ambiente. Las materias insolubles se eliminaron mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 3:2 → acetato de etilo), después se concentró y se secó a presión reducida para obtener 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propano-1-ol (0,23 g) en forma de polvo de color blanco. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,75-1,85 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,75-2,85 (4H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 3,85 (2H, t,
J=5,3Hz), 5,19 (1H, s ancho), 6,88 (1H, d, J=7,6Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9, 7,8Hz), 7,39 (2H, s),
7,56 (1H, d, J=8,0Hz). Ejemplo de Referencia 36 Preparación de acetato de 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butilo
Se suspendieron 1,0 g (3,9 mmoles) de hidrocloruro de 1-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazina se suspendió en 20 ml de dimetilformamida (DMF), y carbonato de potasio (1,3 g, 9,4 mmoles) y a esto se le añadió acetato de 4-bromobutilo (0,7 ml, 4,8 mmoles) seguido de agitación a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua a esto y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno : metanol = 30:1), después se concentró a presión reducida para obtener acetato de 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butilo (0,72 g) en forma de un aceite de color amarillo claro. Ejemplo de Referencia 37 Preparación de 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butan-1-ol
Se añadió carbonato de potasio (3,87 g, 28 mmoles) a una solución de 7,76 g (23,3 mmoles) de 4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)acetato de butilo en metanol del 90% (150 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a esto y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 2:1 → 1:1), después se concentró a presión reducida para obtener 4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butano-1-ol (6,65 g) en forma de un aceite incoloro. Ejemplo de Referencia 38 Preparación de 1-benzo[b]tiofen-4-il-4-(3- cloropropil)piperazina
Se suspendieron 3,56 g (12,9 mmoles) de 3-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propan-1-ol en 30 ml de cloruro de metileno, y a esto se le añadieron tetracloruro de carbono (30 ml) y trifenilfosfina (4,06 g, 15,5 mmoles) seguido de agitación a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron a esto metanol y cloruro de metileno para hacer la mezcla uniforme. Se añadió gel de sílice (30 g) a la solución uniforme, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 300 g,
n-hexano : acetato de etilo = 2:1), después se concentró a presión reducida para obtener 1-benzo[b]tiofen4-il-4-(3-cloropropil)piperazina (2,36 g) en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
1,95-2,10 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,2Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,6, 0,7Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9, 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J=5,6Hz), 7,41 (1H, d, J=5,7Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz)
Ejemplo 1 Preparación de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 9,0 g de 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona, 10 g de hidrocloruro de 1benzo[b]tiofeno-4-il-piperazina, 14 g de carbonato de potasio, 6 g de yoduro de sodio y 90 ml de dimetilformamida se agitó durante 2 horas a 80°C. Se añadió agua a la solución de reacción y los cristales precipitados se separaron mediante filtración. Los cristales se disolvieron en una mezcla disolvente de diclorometano y metanol, se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:3). Se recristalizó en etanol, se obtuvieron 13,6 g de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 183,5-184,5°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 2,9-3,2 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=6,5Hz), 6,30 (1H, d, J=9,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=9,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 7,80 (1H, d, J=9,5Hz), 11,59 (1H, s ancho).
Ejemplo 2 Preparación de 3-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)etoxi]-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 3-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)etoxi]-1H-quinolin-2-ona a partir de 3-(2-bromoetoxi)-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color blanco (cloroformo) Punto de fusión 201,9-204,5°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,90-2,95 (4H, m), 3,10 (2H, t, J=5,9Hz), 3,23-3,27 (4H, m), 4,30 (2H, t, J=5,9Hz), 6,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,08 (1H, s), 7,15-7,32 (2H, m), 7,37-7,41 (4H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1Hz), 11,33 (1H, ancho).
Ejemplo 3 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-4-metil-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-4-metil-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-4-metil-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color ligeramente pardo (acetato de etilo)
Punto de fusión 202-208°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,95-2,0 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,6-2,7 (4H, m), 3,05-3,2 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6,5Hz), 6,21 (1H, s ancho), 6,8-6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 11,41 (1H, s ancho).
Ejemplo 4 Preparación de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-4-metil-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)butoxi]-4-metil-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo) Punto de fusión 164-168°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,6-1,7 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 4,0-4,15 (2H, m), 6,20 (1H, s ancho), 6,8-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 11,42 (1H, s ancho).
Ejemplo 5 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)propoxi]-3-metil-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-3-metil-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo) Punto de fusión 185-187°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,9-2,0 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,6-2,75 (4H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=6,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,48 (1H, d, J=8,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,7 (2H, m), 11,57 (1H, s ancho).
Ejemplo 6 Preparación de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)butoxi]-3-metil-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(4-clorobutoxi)-3-metil-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo) Punto de fusión 197-199°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,6-1,7 (2H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,55-2,7 (4H, m), 3,0-3,15 (4H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 11,59 (1H, s ancho).
Ejemplo 7 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)propoxi]-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión 204-207°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,97 (2H, t, J=6,8Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 2,60-2,65 (4H, m), 3,05-3,10 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=6,4Hz), 6,29 (1H, d, J=9,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=5,6Hz), 7,55 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 7,80 (1H, d, J=9,5Hz), 11,57 (1H, s).
Ejemplo 8 Preparación de hidrocloruro de 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butil]-1H-quinolin-2-ona a partir de 1-(4-clorobutil)-1H-quinolin-2-ona, y después de elaborarla en una solución etanólica, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 1-[4-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 282,0°C (descomp.)
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,60-2,00 (4H, m), 3,10-3,40 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,31 (2H, t, J=7,4Hz), 6,63 (1H, d, J=9,4Hz), 6,96 (1H, d, J=7,6Hz), 7,24-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=5,4Hz), 7,59-7,78 (5H, m), 7,93 (1H, d, J=9,5Hz), 10,00-10,20 (1H, m).
Ejemplo 9 Preparación de hidrocloruro de 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)pentil]-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)pentil]-1H-quinolin-2-ona a partir de 1-(5-cloropentil)-1H-quinolin-2-ona, y después de elaborarla en una solución etanólica, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 1-[5-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)pentil]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 225,0-227,0°C RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,35-1,50 (2H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 3,10-3,30 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,27 (2H, t, J=7,4Hz), 6,61 (1H, d, J=9,5Hz), 6,96 (1H, d, J=7,5Hz), 7,20-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61-7,77 (5H, m), 7,91 (1H, d, J=9,5Hz), 10,30-10,50 (1H, m).
Ejemplo 10 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color blanco (metanol) Punto de fusión 163-165°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,8-2,0 (2H, m), 2,41 (2H, t, J=7,5Hz), 2,45-2,6 (2H, m), 2,6-2,7 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95-3,2 (4H, m), 3,97 (2H, t, J=6,3Hz), 6,46 (1H, d, J=2,3Hz), 6,50 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,2Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,6Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 9,97 (1H, s ancho).
Ejemplo 11 Preparación de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, 7 se preparó -[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. Polvo de color blanco (metanol) Punto de fusión 147-148°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,55-1,65 (2H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 2,35-2,5 (4H, m), 2,55-2,7 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,5Hz), 3,0-3,15 (4H, m), 3,93 (2H, t, J=6,4Hz), 6,44 (1H, d, J=2,5Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,3Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,04 (1H, d, J=8,3Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,35-7,45 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=8,1Hz), 7,68 (1H, d, J=5,6Hz), 9,97 (1H, s ancho).
Ejemplo 12 Preparación de hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona
Se añadió una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N a una solución etanólica de 7-[4-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona preparada en el Ejemplo 11, y los cristales precipitados se filtraron y recristalizaron en etanol acuoso del 90% y se obtuvo hidrocloruro de 7[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de cristales como agujas de color ligeramente pardo.
Punto de fusión 237-239°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,5Hz), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,15-3,5 (6H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,96 (2H, t, J=6Hz), 6,46 (1H, d, J=2,5Hz), 6,5-6,55 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,50 (1H, d, J=5,5Hz), 7,71 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 10,03 (1H, s), 10,65 (1H, ancho).
Ejemplo 13 Preparación de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-(Z)-2-buteniloxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)(Z)-2-buteniloxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(4-cloro-(Z)-2-buteniloxi)-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona.
Polvo de color blanco (metanol) Punto de fusión 68-70°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 2,42 (2H, t, J=7,5Hz), 2,64 (4H, ancho), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 2,9-3,25 (6H, m), 4,61 (2H, d, J=3Hz), 5,65-5,9 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 10,01 (1H, s ancho).
Ejemplo 14 Preparación de hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-3-metilbutoxi]-3,4-dihidro1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)3-metilbutoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de éster 2-metil-4-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7- iloxi)butílico de ácido metanosulfónico, y después de elaborarla en una solución metanólica, se añadió a esto una solución metanólica de ácido clorhídrico 0,5N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en alcohol isopropílico y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 7-[4-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-3-metilbutoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color ligeramente amarillo.
Punto de fusión 217-219°C (descomp.)
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,12 (3H, d, J=6,5Hz), 1,55-1,7 (1H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,41 (2H, t, J=7,5Hz), 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05-3,15 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,7 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,5Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,49 (1H, d, J=5,5Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 10,03 (1H, s ancho), 10,66 (1H, ancho).
Ejemplo 15 Preparación de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)-(E)-2-buteniloxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)(E)-2-buteniloxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(4-bromo-(E)-2-buteniloxi)-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona.
Polvo de color blanco (diclorometano-éter diisopropílico) Punto de fusión 147,8-149,7°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,61 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 2,90 (2H, t, J=7,5Hz), 3,1-3,2 (6H, m), 4,52 (2H, d, J=4,3Hz), 5,9-6,0 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=2,3Hz), 6,55 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 7,27 (1H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,53-7,60 (2H, m).
Ejemplo 16 Preparación de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-(4-clorobutoxi)-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin2-ona.
Polvo de color blanco (metanol) Punto de fusión 112-115°C RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,14 (3H, d, J=7Hz), 1,55-1,7 (2H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,19 (1H, dd, J=7, 16Hz), 2,43 (2H, t, J=7Hz), 2,5-2,7 (5H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,0-3,1 (4H, m), 3,94 (2H, t, J=6,5Hz), 6,45 (1H, d, J=2,5Hz), 6,53 (1H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 6,89 (1H, d, J=7,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=5,5Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 9,98 (1H, s ancho).
Ejemplo 17 Preparación de dihidrocloruro de 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)etoxi]etoxi}-3,4dihidro-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin1-il)etoxi]etoxi}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2ona, y después de elaborarla en una solución etanólica, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en isopropilo alcohol-éter diisopropílico y de ese modo se obtuvo dihidrocloruro de 7-{2-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 172,3-177,2°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,80 (2H, t, J=7,5Hz), 3,40 (2H, m), 3,54-3,59 (2H, m), 3,79-3,94 (6H, m), 4,16-4,30 (6H, m), 6,50-6,53 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,0Hz), 7,36 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7,53-7,62 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=8,0Hz), 7,91 (1H, m), 8,02 (1H, s ancho), 13,31 (1H, s ancho).
Ejemplo 18 Preparación de hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1-metil-3,4-dihidro1H-quinolin-2-ona
Se añadieron 48 mg de hidruro de sodio (oleoso al 60%) a una solución de 0,40 g de 7-[4-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en dimetilformamida (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) mientras se agitaba enfriando con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de eso se añadieron 0,07 ml de yoduro de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo y, después de lavarla con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1). El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 0,5N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, y de este modo se obtuvieron 0,15 g de hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color ligeramente amarillo.
Punto de fusión 275,6-277,6°C RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,70-1,94 (4H, m), 2,48-2,52 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=7,2Hz), 3,15-3,30 (9H, m), 3,52-3,63 (4H, m),
4,03 (2H, t, J=6,0Hz), 6,58-6,63 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=7,5Hz), 7,11 (1H, d, J=8,1Hz), 7,31 (1H,
dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,48 (1H, d, J=5,5Hz), 7,69 (1H, d, J=8,0Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5Hz), 10,61
(1H, ancho). Ejemplo 19 Preparación de hidrocloruro de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 6-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, y después de elaborarla en una solución metanólica, se añadió a esto una solución metanólica de ácido clorhídrico 0,5N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en una mezcla disolvente de acetato de etilo-éter dietílico y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 6-[3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 231-234°C RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
2,20-2,30 (2H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=7,5Hz), 3,20-3,70 (10H, m), 4,02 (2H, t,
J=5,9Hz), 6,70-6,85 (3H, m), 6,96 (1H, d, J=7,6Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,48 (1H, d,
J=5,6Hz), 7,69 (1H, d, J=8,1Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5Hz), 9,93 (1H, s ancho), 10,90 (1H, s ancho). Ejemplo 20 Preparación de 6-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 6-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 6-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.
Polvo de color blanco (acetato de etilo-éter dietílico)
Punto de fusión 175-178°C RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,90 (4H, m), 2,52 (2H, t, J=7,3Hz), 2,55-2,65 (2H, m), 2,65-2,75 (4H, m), 2,94 (2H, t, J=7,5Hz), 3,15-3,25 (4H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 6,65-6,75 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J=0,7Hz, 7,6Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 8,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 21 Preparación de hidrocloruro de 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 1-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, y después de elaborarla en una solución etanólica, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 1-[4(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 257,0-259,0°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,60-1,80 (4H, m), 2,54 (2H, t, J=8,3Hz), 2,87 (2H, t, J=7,9Hz), 3,10-3,30 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,95 (2H, t, J=7,0Hz), 6,94-7,04 (2H, m), 7,14-7,35 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=5,6Hz), 7,70 (1H, d, J=8,0Hz), 7,76 (1H, d, J=5,6Hz), 10,00-10,20 (1H, m).
Ejemplo 22 Preparación de hidrocloruro de 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)pentil]-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)pentil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona a partir de 1-(5-cloropentil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, y después de elaborarla en una solución etanólica, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 1-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)pentil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.
Punto de fusión 242,0-244,0°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,30-1,45 (2H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=8,2Hz), 2,85 (2H, t, J=8,0Hz), 3,10-3,30 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,91 (2H, t, J=7,3Hz), 6,94-7,03 (2H, m), 7,137,34 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=5,6Hz), 7,69 (1H, d, J=8,0Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5Hz), 10,30-10,50 (1H, m).
Ejemplo 23 Preparación de hidrocloruro de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 2-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, y después de elaborarla en una solución etanólica, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en una mezcla
disolvente de alcohol isopropílico-etanol y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen4-il-piperazin-1-il)butil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. Punto de fusión 257,5-265,5°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,6-1,9 (4H, m), 2,98-3,6,0 (16H, m), 6,98 (1H, d, J=7,7Hz), 7,30-7,38 (3H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=8,2Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 7,89 (1H, d, J=7,7Hz), 10,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 24 Preparación de 2-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)pentil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 2-[5-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)pentil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 2-(5-cloropentil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo-éter diisopropílico) Punto de fusión 91,8-93,3°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,32-1,37 (2H, m), 1,56-1,64 (4H, m), 2,38 (2H, t, J=7,6Hz), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t, J=6,5Hz), 3,09-3,11 (4H, m), 3,47-3,55 (4H, m), 6,81 (1H, d, J=7,5Hz), 7,08-7,11 (2H, m), 7,17-7,35 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=8,0Hz), 8,01 (1H, dd, J=7,5Hz, 1,4Hz).
Ejemplo 25 Preparación de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 6-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión 203-205°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,00-2,10 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,74 (4H, s ancho), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 3,20 (4H, s ancho), 3,50-3,60 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,3Hz), 6,09 (1H, s ancho), 6,73 (1H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz).
Ejemplo 26 Preparación de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 18, se preparó 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona utilizando yoduro de metilo.
Polvo de color blanco (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión 110-113°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,05 (2H, t, J=6,9Hz), 2,65 (2H, t, J=7,3Hz), 2,74 (4H, s ancho), 2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 3,14 (3H, s), 3,21 (4H, s ancho), 3,54 (2H, t, J=6,7Hz), 4,11 (2H, t, J=6,4Hz), 6,68 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,6Hz), 6,91 (1H, d, J=7,7Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5Hz), 7,56 (1H, d, J=7,9Hz), 8,03 (1H, d, J=8,6Hz).
Ejemplo 27 Preparación de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 18, se preparó 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)propoxi]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona utilizando yoduro de etilo.
Polvo de color blanco (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión 128-131°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J=7,2Hz), 2,05 (2H, t, J=6,9Hz), 2,65 (2H, t, J=7,3Hz), 2,74 (4H, s ancho), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,21 (4H, s ancho), 3,54 (2H, t, J=6,7Hz), 3,62 (2H, q, J=7,2Hz), 4,11 (2H, t, J=6,3Hz), 6,68 (1H, d, J=1,7Hz), 6,86 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,2Hz), 6,91 (1H, d, J=7,7Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=5,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5Hz), 7,56 (1H, d, J=7,8Hz), 8,03 (1H, d, J=8,6Hz).
Ejemplo 28 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión 176-179°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm:
2,00-2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=7,3Hz), 2,73 (4H, s ancho), 2,94 (2H, t, J=6,6Hz), 3,20 (4H, s ancho), 3,50-3,60 (2H, m), 4,12 (2H, t, J=6,3Hz), 5,92 (1H, s ancho), 6,90 (1H, d, J=7,7Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,8Hz, 8,3Hz), 7,13 (1H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=5,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5,5Hz), 7,55 (1H, d, J=8,1Hz), 7,62 (1H, d, J=2,7Hz).
Ejemplo 29 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 18, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona utilizando yoduro de metilo.
Polvo de color blanco (etanol) Punto de fusión 115-117°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,95-2,10 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=7,3Hz), 2,70-2,80 (4H, m), 2,94 (2H, t, J=6,7Hz), 3,10-3,25 (4H, m), 3,16 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=6,7Hz), 4,11 (2H, t, J=6,5Hz), 6,90 (1H, d, J=7,0Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,7Hz, 8,3Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,1Hz), 7,63 (1H, d, J=2,6Hz).
Ejemplo 30 Preparación de hidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Después de elaborar la 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona en una solución etanólica, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en etanol y de ese modo se obtuvo hidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 229-233°C RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
2,20-2,30 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,7Hz), 3,01 (3H, s), 3,21 (2H, t, J=6,9Hz), 3,30-3,60 (8H, m),
3,60-3,70 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,0Hz), 6,97 (1H, d, J=7,7Hz), 7,06 (1H, dd, J=2,8Hz, 8,3Hz),
7,22 (1H, d, J=7,9Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,41 (1H, d, J=2,7Hz), 7,49 (1H, d,
J=5,5Hz), 7,69 (1H, d, J=8,1Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5Hz), 10,70 (1H, s ancho). Ejemplo 31 Preparación de dihidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-etil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 18, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)propoxi]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona utilizando yoduro de etilo, y después de elaborarla en una solución metanólica, se añadió a esto una solución metanólica de ácido clorhídrico 0,5N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en una mezcla disolvente de metanolacetato de etilo y de ese modo se obtuvo dihidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-etil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 210-213°C RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm:
1,09 (3H, t, J=7,1Hz), 2,20-2,30 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,5Hz), 3,20-3,70 (14H, m), 4,11 (2H, t,
J=5,9Hz), 6,96 (1H, d, J=7,7Hz), 7,00-7,10 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,35 (1H, m),
7,41 (1H, d, J=2,7Hz), 7,48 (1H, d, J=5,5Hz), 7,69 (1H d, J=7,7Hz), 7,76 (1H, d, J=5,5Hz), 11,08
(1H, s ancho). Ejemplo 32 Preparación de hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-2-metil-3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-(4-clorobutoxi)-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona, y después de elaborarla en una solución metanólica, se añadió a esto una solución metanólica de ácido clorhídrico 0,5N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en una mezcla disolvente de metanol-acetato de etilo y de ese modo se obtuvo hidrocloruro
de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco. Punto de fusión 213-218°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,70-2,00 (4H, m), 2,88 (2H, t, J=6,6Hz), 3,01 (3H, s), 3,10-3,70 (12H, m), 4,03 (2H, t, J=5,8Hz), 6,95 (1H, d, J=7,5Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,8Hz, 8,5Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,39 (1H, d, J=2,7Hz), 7,48 (1H d, J=5,7Hz), 7,69 (1H, d, J=8,1Hz), 7,75 (1H, d, J=5,5Hz), 10,71 (1H, s ancho).
Ejemplo 33 Preparación de hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-(4-clorobutoxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, y después de elaborarla en una solución de acetato de etilo, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en acetato de etilo y de ese modo se obtuvo hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 223,8-226,8°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,81-1,93 (4H, m), 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 3,16-3,32 (8H, m), 3,43-3,64 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=5,9Hz), 6,97 (1H, d, J=7,6Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,39 (1H, d, J=2,7Hz), 7,50 (1H, d, J=5,6Hz), 7,71 (1H, d, J=8,0Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 7,95 (1H, s), 10,62 (1H, s).
Ejemplo 34 Preparación de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-2H
isoquinolin-1-ona se preparó a partir de 2-(4-clorobutil)-2H-isoquinolin-1-ona. Polvo de color pardo claro (acetato de etilo-éter diisopropílico) Punto de fusión 141,1-142,7°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,62 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,50 (2H, t, J=7,4Hz), 2,66-2,71 (4H, m), 3,16-3,19 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=7,2Hz), 6,50 (1H, d, J=7,3Hz), 6,89 (1H, d, J=7,7Hz), 7,08 (1H, d, J=7,3Hz), 7,24-7,65 (7H, m), 8,44 (1H, d, J=7,9Hz).
Ejemplo 35 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-2H-isoquinolin-1-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo)
Punto de fusión 220,1-222,5°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,99(2H, quint, J=6,6Hz), 2,57(2H, t, J=7,0Hz), 2,66(4H, s ancho), 3,09(4H, s ancho), 4,16(2H, t, J=6,3Hz), 6,52(1H d, J=7,1Hz), 6,90(1H, d, J=7,4Hz), 7,04(1H, dd, J=6,9Hz, 6,9Hz), 7,26(1H, d, J=7,9Hz), 7,33(1H, dd, J=8,8Hz, 2,8Hz), 7,41(1H, d, J=5,5Hz), 7,59-7,63(3H, m), 7,69(1H, d, J=5,5Hz), 11,21(1H, d, J=4,9Hz).
Ejemplo 36 Preparación de hidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-2Hisoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 18, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2Hisoquinolin-1-ona utilizando yoduro de metilo, y después de elaborarla en una solución de acetato de etilo, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en acetato de etilo y de ese modo se obtuvo hidrocloruro de 7-[3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 227,6-230,2°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 2,31 (2H, quint, J=7,0Hz), 3,20-3,40 (6H, m), 3,52 (3H, s), 3,54-3,70 (4H, m), 4,23 (2H, t, J=5,8Hz), 6,60 (1H, d, J=7,3Hz), 6,99 (1H, d, J=7,7Hz), 7,30-7,38 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=5,6Hz), 7,63-7,73 (3H, m), 7,78 (1H, d, J=5,5Hz), 10,88 (1H, s).
Ejemplo 37 Preparación de hidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-etil-2Hisoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-etil-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-2-etil-2H-isoquinolin-1-ona, y después de elaborarla en una solución de acetato de etilo, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en acetato de etilo y de ese modo se obtuvo hidrocloruro 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-etil-2Hisoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 229,9-231,2°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7,1Hz), 2,29 (2H, s ancho), 3,14-3,49 (6H, m), 3,56-3,72 (4H, m), 4,00 (2H, q, J=7,2Hz), 4,23 (2H, t, J=5,9Hz), 6,62 (1H, d, J=7,3Hz), 6,99 (1H, d, J=7,6Hz), 7,27-7,39 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=5,6Hz), 7,62-7,73 (3H, m), 7,78 (1H, d, J=5,5Hz), 10,38 (1H, s).
Ejemplo 38 Preparación de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona hidrocloruro
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 2-(4-clorobutil)-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona, y después de elaborarla en una solución de acetato de etilo, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en acetato de etilo y de este modo se obtuvo hidrocloruro 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-7-metoxi-2Hisoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 243,5-245,6°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,78 (4H, s ancho), 3,10-3,28 (6H, m), 3,56 (4H, t, J=9,6Hz), 3,87 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=5,3Hz), 6,64 (1H, d, J=7,3Hz), 6,96 (1H, d, J=7,6Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,9Hz), 7,41 (1H, d, J=7,3Hz), 7,49 (1H, d, J=5,6Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 10,60 (1H, s).
Ejemplo 39 Preparación de hidrobromuro de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-7-hidroxi-2Hisoquinolin-1-ona
Se añadió tribromuro de boro (solución 2M en diclorometano, 1,0 ml) a una solución en diclorometano (50 ml) de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona (0,16 g) mientras se agitaba enfriando con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la solución de reacción, que después se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en acetato de etilo y de este modo se obtuvo hidrobromuro de 2-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butil]-7-hidroxi-2H-isoquinolin-1ona (0,13 g) en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 273,6-275,7°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,75 (4H, s ancho), 3,08 (2H, t, J=11,1Hz), 3,16-3,28 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=10,5Hz), 4,01 (2H, s ancho), 6,58 (1H, d, J=7,3Hz), 6,97 (1H, d, J=7,5Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,6Hz), 7,29-7,36 (2H, m), 7,49-7,65 (3H, m), 7,71 (1H, d, J=8,0Hz), 7,78 (1H, d, J=5,5Hz), 9,50 (1H, s ancho), 9,95 (1H, s).
Ejemplo 40 Preparación de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2H-isoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1
il)propoxi]-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 6-cloropropoxi-2H-isoquinolin-1-ona. Polvo de color blanco (acetato de etilo) Punto de fusión 228,8-230,7°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,98 (2H, quint, J=6,7Hz), 2,56 (2H, t, J=7,0Hz), 2,65 (4H, s ancho), 3,09 (4H, s ancho), 4,17 (2H, t, J=6,3Hz), 6,47 (1H, d, J=7,1Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05 (1H, dd, J=8,8Hz, 2,4Hz), 7,107,15 (2H, m), 7,28 (1H, d, J=7,8Hz), 7,41 (1H, d, J=5,5Hz), 7,62 (1H, d, J=8,0Hz), 7,70 (1H, d, J=5,5Hz), 8,07 (1H, d, J=8,8Hz), 11,03 (1H, s).
Ejemplo 41 Preparación de hidrocloruro de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-2Hisoquinolin-1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 18, se preparó 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2Hisoquinolin-1-ona utilizando yoduro de metilo, y después de elaborarla en una solución de acetato de etilo, se añadió a esto una solución etanólica de ácido clorhídrico 1N, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se recristalizaron en acetato de etilo y de este modo se obtuvo hidrocloruro de 6-[3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 241,4-244,8°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 2,31 (2H, t, J=7,6Hz), 3,46 (3H, s), 3,19-3,70 (10H, m), 4,24 (2H, t, J=5,9Hz), 6,54 (1H, d, J=7,4Hz), 6,99 (1H, d, J=7,6Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,8Hz, 2,4Hz), 7,15 (1H, d, J=2,3Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,45 (1H, d, J=7,1Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5Hz), 7,71 (1H, d, J=8,0Hz), 7,78 (1H, d, J=5,5Hz), 8,14 (1H, d, J=8,8Hz), 10,86 (1H, s).
Ejemplo 42 Preparación de hidrocloruro de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Se añadió una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico a una solución de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 70% y de ese modo se obtuvo hidrocloruro de 7[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 238-241°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,80-2,00 (4H, m), 3,20-3,45 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=5,6Hz), 6,28 (1H, d, J=9,5Hz), ' 6,75-6,85 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=7,5Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,47 (1H, d, J=5,7Hz), 7,56 (1H, d, J=8,4Hz), 7,68 (1H, d, J=8,1Hz), 7,70-7,85 (2H, m), 10,92 (1H, s ancho), 11,61 (1H, s ancho).
Ejemplo 43 Preparación de sulfato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Se añadió ácido sulfúrico diluido a una solución de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 60% y de ese modo se obtuvo sulfato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 248-251°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,80-1,95 (4H, m), 2,50-4,00 (10H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,30 (1H, d, J=8,2Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=7,6Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,49 (1H, d, J=5,6Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d, J=8,0Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 9,25-9,75 (1H, ancho), 11,62 (1H, s ancho).
Ejemplo 44 Preparación de maleato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Una solución metanólica de ácido maleico se añadió a una solución de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 80% y de ese modo se obtuvo maleato de 7-[4-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 181,6-182,8°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,87 (2H, s ancho), 3,26-3,47 (10H, m), 4,10 (2H, s), 6,07 (2H, s), 6,33 (1H, d, J=9,5Hz), 6,826,84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=7,6Hz), 7,33 (1H, d, J=7,8Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5Hz), 7,59 (1H, d, J=9,3Hz), 7,70-7,85 (3H, m), 11,65 (1H, s).
Ejemplo 45 Preparación de fumarato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Se añadió ácido fumárico a una solución de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1Hquinolin-2-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol y de ese modo se obtuvo fumarato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 209-211°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm : 1,60-1,90 (4H, m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,60-2,75 (4H, m), 3,00-3,15 (4H, m), 4,05 (2H, t, J=6,3Hz), 6,28 (1H d, J=9,4Hz), 6,60 (2H, s), 6,76-6,82 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,4Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,8Hz), 7,39 (1H, d, J=5,9Hz), 7,54 (1H, d, J=9,4Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz), 7,79 (1H, d, J=9,5Hz), 11,58 (1H, s ancho).
Ejemplo 46 Preparación de citrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona
Se añadió ácido cítrico a una solución de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1Hquinolin-2-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 50% y de ese modo se obtuvo citrato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 183-185°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,50-2,00(4H, m), 2,58(2H, s), 2,62(2H, s), 2,75-2,85(2H, m), 2,95-3,05(4H, m), 3,10-3,20(4H, m), 4,05(2H, t, J=5,3Hz), 6,28(1H, d, J=9,4Hz), 6,75-6,85(2H, m), 6,90(1H, d, J=7,6Hz), 7,27(1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,42(1H, d, J=5,5Hz), 7,55(1H, d, J=9,3Hz), 7,64(1H, d, J=8,0Hz), 7,71(1H, d, J=5,5Hz), 7,79(1H, d, J=9,5Hz), 11,59(1H, s ancho).
Ejemplo 47 Preparación de p-toluenosulfonato de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin2-ona
Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a una solución de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en metanol y de ese modo se obtuvo p-toluenosulfonato de 7-[4-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 121,0-125,0°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,73-2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,07 (2H, J=11,0Hz), 3,23-3,43 (4H, m), 3,62 (4H, t, J=15,0Hz), 4,09 (2H, t, J=7,1Hz), 6,31 (1H, dd, J=9,5Hz, 2,3Hz), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=2,3Hz), 6,98 (1H, d, J=7,5Hz), 7,11 (2H, d, J=8,0Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,5Hz, 7,5Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7,58 (1H, d, J=9,5Hz), 7,72 (1H, d, J=7,5Hz), 7,78 (1H, d, J=11,3Hz), 7,81 (1H, d, J=9,5Hz), 9,31-9,49 (1H, m), 11,54-11,63 (1H, m).
Ejemplo 48 Preparación de sulfato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona
Se añadió ácido sulfúrico diluido a una solución de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en etanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 85% y de ese modo se obtuvo sulfato de 7-[3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 222-224°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 2,10-2,30 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,6Hz), 3,03 (3H, s), 3,05-4,00 (12H, m), 4,13 (2H, t, J=5,9Hz), 6,99 (1H, d, J=7,5Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,7Hz, 8,3Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,44 (1H, d, J=2,7Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5Hz), 7,72 (1H, d, J=8,1Hz), 7,78 (1H, d, J=5,5Hz), 9,00-10,05 (1H, ancho).
Ejemplo 49 Preparación de fumarato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-ona
Se añadió ácido fumárico a una solución etanólica de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 70% y de ese modo se obtuvo fumarato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color amarillo pálido.
Punto de fusión 149-151°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,85-2,00 (2H, m), 2,58 (2H, t, J=7,2Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 2,88 (2H, t, J=6,7Hz), 3,01 (3H, s), 3,05-3,15 (4H, m), 3,50 (2H, t, J=6,7Hz), 4,05 (2H, t, J=6,3Hz), 6,60 (2H, s), 6,89 (1H, d, J=7,6Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,19 (1H, d, J=8,3Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J=3,0Hz), 7,40 (1H, d, J=5,9Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz).
Ejemplo 50 Preparación de difumarato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-ona
Se añadió ácido fumárico a una solución etanólica de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 90% y de ese modo se obtuvo difumarato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de cristales como prismas de color blando.
Punto de fusión 188-189°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 1,85-2,00 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,0Hz), 2,65-2,75 (4H, m), 2,88 (2H, t, J=6,6Hz), 3,01 (3H, s), 3,00-3,10 (4H, m), 3,50 (2H, t, J=6,7Hz), 4,05 (2H, t, J=6,4Hz), 6,61 (4H, s), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,8Hz), 7,19 (1H, d, J=8,4Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,8Hz), 7,38 (1H, d, J=3,0Hz), 7,40 (1H, d, J=6,2Hz), 7,61 (1H, d, J=8,0Hz), 7,69 (1H, d, J=5,5Hz).
Ejemplo 51 Preparación de maleato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona
Una solución metanólica de ácido maleico se añadió a una solución de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol y acetato de etilo y de ese modo se obtuvo maleato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 134,6-135,5°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm 2,17 (2H, s ancho), 2,91 (2H, t, J=6,7Hz), 3,03 (3H, s), 3,33 (10H, s ancho), 3,52 (2H, t, J=6,7Hz), 4,12 (2H, t, J=5,9Hz), 6,04 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=7,6Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,43 (1H, d, J=2,6Hz), 7,50 (1H, d, J=5,5Hz), 7,71 (1H, d, J=7,9Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz).
Ejemplo 52 Preparación de p-toluenosulfonato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a una solución de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en metanol y diclorometano y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol y acetato de etilo y de ese modo se obtuvo p-toluenosulfonato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona en forma de un polvo de color blanco.
Punto de fusión 173,0-175,5°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 2,00-2,33 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6Hz), 3,02 (3H, s), 3,00-3,16 (2H, m), 3,29-3,80 (10H, m), 4,12 (2H, t, J=5,5Hz), 6,99 (1H, d, J=7,9Hz), 7,06 (1H, d, J=2,5Hz), 7,11 (2H, d, J=7,9Hz), 7,24 (1H, d, J=8,0Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,44 (1H, d, J=2,5Hz), 7,48 (1H, d, J=7,9Hz), 7,51 (1H, d, J=5,5Hz), 7,72 (1H, d, J=8,0Hz), 7,82 (1H, d, J=5,5Hz), 9,39-9,58 (1H, m)
Ejemplo 53 Preparación de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin1-ona
Mediante un método similar al del Ejemplo 1, se preparó 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de 7-(3-cloropropoxi)-2-metil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona.
Polvo de color blanco (etanol) Punto de fusión 115-117°C
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,95-2,10(2H, m), 2,64(2H, t, J=7,3Hz), 2,70-2,80(4H, m), 2,94(2H, t, J=6,7Hz), 3,10-3,25(4H, m), 3,16(3H, s), 2,54(2H, t, J=6,7Hz), 4,11(2H, t, J=6,5Hz), 6,90(1H, d, J=7,0Hz), 6,98(1H, dd, J=2,7Hz, 8,3Hz), 7,08(1H, d, J=8,3Hz), 7,28(1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,35-7,45(2H, m), 7,55(1H, d, J=8,1Hz), 7,63(1H, d, J=2,6Hz).
Ejemplo 54 Preparación de metanosulfonato de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Se añadió ácido metanosulfónico a una solución etanólica de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol del 80% y de ese modo se obtuvo metanosulfonato de 7-[3(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de cristales como prismas de color amarillo pálido.
Punto de fusión 147-149°C
RMN H1 (DMSO-d6)δ ppm: 2,10-2,25 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=6,7Hz), 3,02 (3H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,51 (2H, t, J=6,7Hz), 3,55-3,70 (4H, m), 4,12 (2H, t, J=6,0Hz), 6,98 (1H, d, J=7,6Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 7,23 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,8Hz), 7,43 (1H, d, J=2,7Hz), 7,50 (1H, d, J=5,5Hz), 7,71 (1H, d, J=8,1Hz), 7,77 (1H, d, J=5,5Hz), 9,40-9,60 (1H, m).
Ejemplo 55 Preparación de hidrocloruro de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolina
Se añadieron 4-cloroquinolina (230 mg, 1,58 mmoles), 3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propan-1-ol (310 mg, 1,05 mmoles), y carbonato de potasio (220 mg, 1,6 mmoles) a dimetilformamida (10 ml), seguido de agitación a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua a esto y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida después de la filtración. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (n-hexano : acetato de etilo = 4:1), y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (3 ml), y a esto se le añadió una solución de HCl 1N - etanol (1 ml). Las materias insolubles producidas se separaron mediante filtración y se secaron para obtener hidrocloruro de 4-[3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolina (360 mg, rendimiento: 78%) en forma de un polvo de color amarillo claro. Punto de fusión: 240-242°C Ejemplo 56 Preparación de hidrocloruro de 3-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]isoquinolina
Se añadieron 3-hidroxiisoquinolina (170 mg, 1,17 mmoles), 1-benzo[b]tiofen-4-il-4-(3cloropropil)piperazina (290 mg, 1,0 mmoles), y carbonato de potasio (200 mg, 1,45 mmoles) a dimetilformamida (8 ml), seguido de agitación a 80°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua a esto y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida después de la filtración. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (n-hexano : acetato de etilo = 9:1), y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (2 ml), y a esto se le añadió una solución de HCl 1N - etanol (0,5 ml). Las materias insolubles producidas se separaron mediante filtración y se secaron para obtener hidrocloruro de 3-[3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]isoquinolina (160 mg, rendimiento: 37%) en forma de polvo de color blanco. Punto de fusión: 227-229°C Ejemplo 57 Preparación de dihidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi-3,4dihidroisoquinolina
Se añadieron PS-trifenilfosfina (110 mg, 3 mmoles/g) y azodicarboxilato de dibencilo (70 mg, 0,3 mmoles) a una solución de 7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (80 mg, 0,45 mmoles) y 3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propan-1-ol (83 mg, 0,3 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml), seguido de agitación a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y las materias insolubles se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (n-hexano : acetato de etilo = 1:1), y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 2-propanol, y a esto se le añadió una solución de HCl 1N - etanol. A esto se le añadió adicionalmente éter isopropílico, después los cristales precipitado se separaron mediante filtración y se secaron para obtener dihidrocloruro de 7-[3(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (26 mg, rendimiento: 17%) en forma de un polvo de color amarillo claro. Punto de fusión: 211,0-213,0°C
Ejemplo 58 Preparación de hidrocloruro de 1-acetil-7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-1,2,3,4tetrahidroquinolina
Se añadieron anhídrido acético (0,34 ml, 3,6 mmoles) y piridina (0,34 ml, 4,3 mmoles) a una solución de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,49 g, 1,2 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) enfriando en baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo para separar la fase orgánica de la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera por este orden, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (n-hexano : acetato de etilo = 1:1), y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 ml), y a esto se le añadió una solución de HCl 1N - etanol. Después, los cristales precipitados se separaron mediante filtración y se secaron para obtener hidrocloruro de 1-acetil7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,27 g, rendimiento: 52%) en forma de polvo de color blanco. Punto de fusión: 123,2-124,3°C Ejemplo 59 Preparación de hidrocloruro de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-1,2,3,4tetrahidroquinolina
Se añadió hidruro de litio y aluminio (160 mg, 4,2 mmoles) a una solución de 6-[3-(4benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,6 g, 3,8 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), seguido de agitación a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron a esto agua (0,16 ml), una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,16 ml) y agua (0,5 ml) por este orden. Después de agitar la mezcla, las materias insolubles se eliminaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (n-hexano : acetato de etilo = 1:1), y se concentró a presión reducida para obtener un sólido amorfo (1,4 g). El sólido amorfo obtenido (0,6 g) se disolvió en acetato de etilo (15 ml). A esto se le añadió adicionalmente una solución de HCl 1N - etanol (1,45 ml), después los cristales precipitados se separaron mediante filtración y se secaron para obtener hidrocloruro de 6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,55 g) en forma de polvo de color blanco. Punto de fusión: 123,2-124,3°C
Ejemplo 60 Preparación de hidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-1,2,3,4tetrahidroquinolina
Se añadieron una solución acuosa de formaldehído al 37% (0,15 ml, 1,8 mmoles), MPcianoborohidruro (2,41 mmoles/g, 0,76 g, 1,8 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido acético a una solución de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,25 g, 0,6 mmoles) en metanol (20 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La resina se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (cloruro de metileno : metanol = 20:1), y se concentró a presión reducida. El residuo (175 mg) se disolvió en acetato de etilo (5 ml). Se añadió a esto adicionalmente una solución de HCl 1N - etanol (0,42 ml), después los cristales precipitados se separaron mediante filtración y se secaron para obtener hidrocloruro de 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1il)propoxi]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (103 mg, rendimiento: 37%) en forma de polvo de color blanco. Punto de fusión: 260,1-262,8°C Ejemplo 61 Preparación de dihidrocloruro de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolin-2carboximetilamida
Se añadió 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-quinolin-2-carboxilato de etilo (0,28 g) a una solución metanólica de metilamina al 40% (10 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (acetato de etilo : metanol = 11:1), y se concentró a presión reducida. El residuo (166 mg) se disolvió en acetato de etilo. Se añadió a esto adicionalmente una solución de HCl 1N - etanol (0,7 ml), después los cristales precipitados se separaron mediante filtración y se secaron para obtener dihidrocloruro de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolin-2carboximetilamida (0,17 g, rendimiento: 54%) en forma de polvo de color blanco. Punto de fusión: 224,0°C (descomp.) Ejemplo 62 Preparación de hidrocloruro de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolin-2carboxílico ácido
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 4N (3 ml) a una solución metanólica (7 ml) de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-quinolin-2-carboxilato de etilo (1,5 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadieron adicionalmente agua (10 ml) y una solución acuosa (3 ml) de hidróxido de litio 4N, seguido de agitación a 50°C durante 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió a esto una solución acuosa (4 ml) de HCl 6N. Después, los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron para obtener hidrocloruro de ácido 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolin-2carboxílico (1,43 g, rendimiento: 98%) en forma de polvo de color blanco.
Punto de fusión: 235,0°C
Ejemplo 63 Preparación de 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolin-2-carboxamida
Se añadieron trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (0,19 ml, 1,4 mmoles)
5 a una solución (10 ml) de ácido 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]quinolin-2-carboxílico (0,53 g, 1,2 mmoles) en acetonitrilo enfriando en un baño de hielo, seguido de agitación a 0°C durante 3 horas. A esto se le añadió amoníaco acuoso al 28% (0,15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esto se le añadió adicionalmente acetato de etilo, después la mezcla de reacción se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
10 cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (n-hexano : acetato de etilo = 3:1), y se concentró a presión reducida. El residuo (0,2 g) se disolvió y se recristalizó en una mezcla disolvente de acetato de etilo y éter isopropílico para obtener 4-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-quinolino-2carboxamida (79 mg, rendimiento: 16%) en forma de polvo de color blanco. Punto de fusión: 153,0-154,5°C
15 Ejemplos 64 a 196 Los Compuestos de los Ejemplos 64 a 196 mostrados en las siguientes Tablas 1 a 21 se pueden preparar de la misma manera que en el Ejemplo 1, utilizando las sustancias de partida correspondientes. En las siguientes Tablas, se prepararon realmente los compuestos con las propiedades físicas, tales como la forma cristalina, el p.f. (punto de fusión), la sal, el RMN H1 y MS (espectro de masas).
Tabla 1
Ejemplo Núm.
R1 n forma cristalina (disolvente de recristalización) p.f. (°C) sal
64
imagen2 3 polvo de color blanco(metanol) 125-127 -
65
imagen2 4 polvo de color blanco(etanol-acetato etilo) de 217-221 dihidrocloruro
66
imagen2 4 polvo de color blanco(acetato de etilo) 123-130 (descomp.) -
Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4
Ejemplo Núm.
R1 n forma cristalina(disolvente de recristalización) p.f. (°C) sal
67
imagen2 3 polvo de color blanco (etanol) 253-255 (descomp.) hidrocloruro
68
imagen2 4 polvo de color blanco (etanolacetato de etilo-acetonitrilo) 151-153 dihidrocloruro
69
imagen2 4 polvo de color blanco (etanol) 156-159 hidrocloruro
Ejemplo Núm.
R1 forma cristalina (disolvente de recristalización) p.f. sal
70
imagen2 agujas incoloras (etanol) 106,0108,0 -
71
imagen2 polvo de color blanco (etanol) 192,0194,0 hidrocloruro
72
imagen2 polvo de color amarillo claro (etanol) 240-242 hidrocloruro
73
imagen2 polvo de color amarillo claro (etanol) 199,0201,0 hidrocloruro
74
imagen2 polvo de color blanco(etanol) 233,0235,0 hidrocloruro
75
imagen2 polvo de color amarillo 199,0204,5 dihidrocloruro
76
imagen2 sólido de color blanco (acetato de etilonexano) 123,2124,3 -
77
imagen2 sólido de color blanco (acetato de etilo) 231,3-2329 hidrocloruro
78
imagen2 sólido de color blanco (acetato de etilo) 229,6231,8 hidrocloruro
79
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 237,0238,5 hidrocloruro
80
imagen2 sólido de color blanco (acetato de etilo) 214,5216,8 hidrocloruro
Ejemplo Núm.
R1 forma cristalina(disolvente de recristalización) p.f. sal
81
imagen2 sólido de color blanco (acetato de etilo) 207,9208,7 hidrocloruro
82
imagen2 polvo de color amarillo claro (acetato de etilo-éter isopropílico) 106,0113,0 -
83
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 188-190 -
Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19
Ejemplo Núm.
R1 n RMN H1 (disolvente) sal
84
imagen2 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 205-2,20 (2H, m), 265-277 (6H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 4,23 3 (2H, t J=6,3 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,15-7,35 (3H, m), 7,35-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,05-8,15 (1H, m), 8,83 (1H, dd. J=1,7, 5,3 Hz). _
85
imagen2 RMN H1 (DMSO-d6) d: 1,90-200 (4H, m), 325-3,40 (6H, m), 3,50-3,65 (4H, m), 4,20-4,35 4 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,9, 7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,65-7,80 (3H, m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,32 (1H, d, J=92 Hz), 9,05-9,20 (2H, m), 11,29 (1H, s ancho). dihidrocloruro
Ejemplo Núm.
R1 forma cristalina (disolvente de recristalización) p.f. (°C) sal
86
imagen2 polvo de color blanco(acetato de etilo) 239,6241,5 hidrocloruro
87
imagen2 polvo de color pardo claro (acetato de etilo) 228,3229,5 hidrocloruro
88
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 212,3214,4 hidrocloruro
89
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 2329-235,1 hidrocloruro
90
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 165,8167,9 hidrocloruro
91
imagen2 polvo de color blanco (etanol) 220-225 hidrocloruro
92
imagen2 polvo de color blanco (etanol) 221-224 hidrocloruro
93
imagen2 polvo de color blanco (etanol) 181-183 hidrocloruro
Ejemplo Núm.
R1 n RMN H1 (disolvente) sal
94
imagen2 3 RMN H1 (DMSO-d6) d: 2,01-2,12 (2H, m), 3,0-3,7 (16H, m), 6,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 729-7,39 (3H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,70 (1H, d, J=8,0 Hz). 7,77 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,89 (1H, d, J=7,7 Hz). 9,85 (1H, s ancho) hidrocloruro
95
imagen2 2 RMN H1 (CDCl3) d: 3,0-4,1 (16H, m), 6,94 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,20-7,47 (6H, m), 7,64 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,04 (1H, d, J=7,4 Hz) oxalato
Ejemplo Núm.
R1 forma cristalina(disolvente de recristalización) p.f.(°C) sal
96
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 185,5190,0 hidrocloruro
97
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 134-136 -
98
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 103-105 -
99
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 126-128 -
100
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 97-99 -
101
imagen2 polvo de color pardo (metanol) 240-242 hidrocloruro
102
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 143-145 -
103
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 161-163 -
104
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etiloéter) 122-124 -
Ejemplo Núm.
Rt forma cristalina (disolvente de recristalización) p.f.(°C) sal
105
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 212,5216,0 hidrocloruro
106
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 224,5230,0 hidrocloruro
107
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 172,0174,5 hidrocloruro
108
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 196,5201,5 hidrocloruro
109
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 200,5205,5 hidrocloruro
110
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 2025206,5 hidrocloruro
111
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo) 218,0223,5 hidrocloruro
112
imagen2 polvo de color blanco (acetato de etilo-éter isopropílico) 125,0129,0 -
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
113
imagen2 3 454
114
imagen2 3 501
115
imagen2 3 448
116
imagen2 3 440
117
imagen2 3 434
118
imagen2 3 438
119
imagen2 3 502
120
imagen2 3 457
121
imagen2 3 420
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
122
imagen2 3 422
123
imagen2 3 422
124
imagen2 3 499
125
imagen2 3 535
126
imagen2 3 457
127
imagen2 3 478
128
imagen2 3 480
129
imagen2 3
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
130
imagen2 3 499
131
imagen2 3 434
132
imagen2 3
133
imagen2 3 434
134
imagen2 3 528
135
imagen2 3 465
136
imagen2 3 450
137
imagen2 3 462
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
138
imagen2 3
139
imagen2 3 452
140
imagen2 3 448
141
imagen2 3 496
142
imagen2 3
143
imagen2 3 462
144
imagen2 3 491
145
imagen2 3
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
146
imagen2 3 498
147
imagen2 3
148
imagen2 3 464
149
imagen2 3 501
150
imagen2 3 480
151
imagen2 3 462
152
imagen2 3 467
153
imagen2 3 467
154
imagen2 3 452
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
155
imagen2 3 479
156
imagen2 3
157
imagen2 3 436
158
imagen2 3 467
159
imagen2 3 525
160
imagen2 3
161
imagen2 3
162
imagen2 3 491
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
163
imagen2 3 491
164
imagen2 3 494
165
imagen2 3
166
imagen2 3
167
imagen2 3
168
imagen2 3 479
169
imagen2 3 519
170
imagen2 3
imagen2
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
171
imagen2 3 479
172
imagen2 3 448
173
imagen2 2 408
174
imagen2 2
175
imagen2 2 406
176
imagen2 2 442
177
imagen2 2 408
178
imagen2 2 408
179
imagen2 5 450
180
imagen2 8 518
imagen2
Ejemplo Núm.
R1 n EM (M+1)
181
imagen2 4 471
182
imagen2 4
183
imagen2 4 469
184
imagen2 4 452
185
imagen2 4 448
186
imagen2 4 436
187
imagen2 4 436
188
imagen2 4 434
189
imagen2 4 450
190
imagen2 3 438
imagen2
Ejemplo Núm.
R1 EM (M+1)
191
imagen2 438
192
imagen2 438
193
imagen2 436
Tabla 20 Tabla 21
imagen2
Ejemplo Núm.
R1 EM (M+1)
194
imagen2 436
195
imagen2 436
196
imagen2 434
imagen2
Ejemplo Núm.
R1 EM (M+1)
197
imagen2
Ensayo Farmacológico 1 1) Análisis de unión al receptor D2 de dopamina
El análisis se realizó de acuerdo con el método de Kohler et al. (Kohler C, Hall H, Ogren SO y 5 Gawell L, Specific in vitro and in vivo binding of 3H-racloprida. A potent substituted benzamida drug with high affinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259).
Se decapitaron ratas macho Wistar, los cerebros se retiraron inmediatamente y se recogió el
cuerpo estriado. Éste se homogeneizó en tampón tris(hidroximetil)-aminometano (Tris)-ácido clorhídrico
50 mM (pH 7,4) de un volumen de 50 veces el peso del tejido utilizando un homogeneizador con una
10 cuchilla giratoria de alta velocidad, y se centrifugó a 4°C, 48.000 × g durante 10 minutos. El precipitado obtenido se suspendió de nuevo en el tampón anteriormente descrito de un volumen de 50 veces el peso del tejido y después de incubar a 37°C durante 10 minutos, se centrifugó en las condiciones anteriormente descritas. El precipitado obtenido se suspendió en tampón (Tris)-ácido clorhídrico 50 mM (conteniendo NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4) de un volumen de 25 veces el peso del tejido
15 y se conservó congelando a -85°C hasta que se utilizó para el análisis de unión como espécimen de membrana. El análisis de unión se realizó utilizando 40 µl del espécimen de membrana, 20 µl de racloprida[H3] (concentración final 1 a 2 nM), 20 µl de un fármaco de ensayo y tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM (conteniendo NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4) de manera que la cantidad total
20 fue 200 µl (concentración final de dimetilsulfóxido 1%). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 1 hora y se terminó llevando a cabo la filtración mediante succión con una cosechadora celular sobre una placa de filtro de fibra de vidrio. La placa del filtro elaborada de fibra de vidrio se lavó con tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM (pH 7,4), y después de secarla, se añadió un cóctel de centelleo liquido para microplacas y la radiactividad se midió con un contador de centelleo de microplacas. La
25 radiactividad en presencia de (+)-hidrocloruro de butaclamol 10 µM se adoptó como la unión no específica. El valor de CI50 se calculó a partir de la reacción dependiente de la concentración utilizando un programa de análisis no lineal. El valor de Ki se calculó a partir del valor de CI50 utilizando la fórmula de Cheng-Prussoff. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 22.
Tabla 22
Compuesto de Ensayo
Ki (nM)
Compuesto de Ejemplo 1
0,2
Compuesto de Ejemplo 3
0,5
Compuesto de Ejemplo 4
0,5
Compuesto de Ejemplo 5
0,6
Compuesto de Ejemplo 6
0,8
Compuesto de Ejemplo 7
0,5
Compuesto de Ejemplo 10
0,4
Compuesto de Ejemplo 11
0,1
Compuesto de Ejemplo 12
0,1
Compuesto de Ejemplo 13
2,4
Compuesto de Ejemplo 14
3,2
Compuesto de Ejemplo 15
0,2
Compuesto de Ejemplo 16
0,7
Compuesto de Ejemplo 17
2,2
Compuesto de Ejemplo 18
2,6
Compuesto de Ejemplo 19
1,2
Compuesto de Ejemplo 20
1,5
Compuesto de Ejemplo 22
4,0
Compuesto de Ejemplo 23
0,7
Compuesto de Ejemplo 24
5,0
Compuesto de Ejemplo 26
3,5
Compuesto de Ejemplo 27
4,9
Compuesto de Ejemplo 28
1,2
Compuesto de Ejemplo 30
0,7
Compuesto de Ejemplo 31
1,4
Compuesto de Ejemplo 32
1,5
Compuesto de Ensayo
Ki (nM)
Compuesto de Ejemplo 33
1,1
Compuesto de Ejemplo 34
1,2
Compuesto de Ejemplo 35
1,6
Compuesto de Ejemplo 36
1,0
Compuesto de Ejemplo 37
1,9
Compuesto de Ejemplo 38
1,2
Compuesto de Ejemplo 39
1,2
Compuesto de Ejemplo 40
4,8
Compuesto de Ejemplo 41
1,9
Compuesto de Ejemplo 64
3,2
Compuesto de Ejemplo 68
1,0
Compuesto de Ejemplo 69
0,8
Compuesto de Ejemplo 73
4,0
Compuesto de Ejemplo 79
4,7
Compuesto de Ejemplo 80
1,5
Compuesto de Ejemplo 81
0,8
Compuesto de Ejemplo 84
2,4
Compuesto de Ejemplo 85
2,0
Compuesto de Ejemplo 90
0,4
Compuesto de Ejemplo 91
1,4
Compuesto de Ejemplo 92
1,7
Compuesto de Ejemplo 116
4,5
Compuesto de Ejemplo 117
4,7
Compuesto de Ejemplo 118
3,5
Compuesto de Ejemplo 122
3,3
Compuesto de Ejemplo 128
1,3
Compuesto de Ejemplo 139
0,2
Compuesto de Ejemplo 155
2,3
Compuesto de Ensayo
Ki (nM)
Compuesto de Ejemplo 163
2,8
Compuesto de Ejemplo 184
2,6
Compuesto de Ejemplo 185
2,7
Compuesto de Ejemplo 186
2,3
Compuesto de Ejemplo 188
1,6
Compuesto de Ejemplo 190
0,8
2) Análisis de unión al receptor 5-HT2A de serotonina
El análisis se realizó de acuerdo con el método de Leysen JE et al. (Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM y Laduron PM. [3H] Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin 2 5 receptor bindind sites. Mol. Pharmacol., 1982, 21: 301-314).
Se decapitaron ratas Wistar macho, el cerebro se retiró inmediatamente y se recogió el córtex frontal. Éste se homogeneizó en sacarosa 0,25 M de un volumen 10 veces el peso del tejido utilizando un homogeneizador de vidrio y Teflón, y se centrifugó a 4°C, 1.000 × g durante 10 minutos. El sobrenadante obtenido se transfirió a otro tubo de centrífuga y se suspendió en sacarosa 0,25 M de un volumen 5 veces
10 el peso del tejido y el precipitado se centrifugó en las condiciones anteriormente descritas. El sobrenadante obtenido se combinó con el sobrenadante obtenido antes y se ajustó a un volumen de 40 veces el peso del tejido con tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM (pH 7,4), y se centrifugó a 4°C, 35.000 × g durante 10 minutos. El precipitado obtenido se suspendió de nuevo en el tampón descrito anteriormente de un volumen de 40 veces el peso del tejido y se centrifugó en las condiciones anteriormente descritas.
15 El precipitado obtenido se suspendió en el tampón descrito anteriormente de un volumen de 20 veces el peso del tejido y se conservó congelando a -85°C hasta que se utilizó para el análisis de unión como espécimen de membrana. El análisis de unión se realizó utilizando 40 µl del espécimen de membrana, 20 µl de Cetanserina-[H3] (concentración final 1 a 3 nM), 20 µl de un fármaco de ensayo y tampón Tris-ácido
20 clorhídrico 50 mM (pH 7,4) de manera que la cantidad final fue 200 µl (concentración final en dimetilsulfóxido al 1%). La reacción se realizó a 37°C durante 20 minutos y se terminó llevando a cabo la filtración mediante succión con una cosechadora celular sobre una placa de filtro de fibra de vidrio.
La placa del filtro elaborada de fibra de vidrio se lavó con tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM (pH 7,4), y después de secarla, se añadió un cóctel de centelleo liquido para microplacas y la 25 radiactividad se midió con un contador de centelleo de microplacas. La radioactividad en presencia de
espiperona 10 µM se adoptó como la unión no específica.
El valor de CI50 se calculó a partir de una reacción dependiente de la concentración utilizando un
programa de análisis no lineal. El valor de Ki se calculó a partir del valor de CI50 utilizando la fórmula de
Cheng-Prussoff. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 23.
Tabla 23
Compuesto de Ensayo
Ki (nM)
Compuesto de Ejemplo 1
2,3
Compuesto de Ejemplo 2
1,5
Compuesto de Ejemplo 3
2,3
Compuesto de Ejemplo 4
4,9
Compuesto de Ejemplo 5
6,4
Compuesto de Ejemplo 7
4,0
Compuesto de Ejemplo 8
0,6
Compuesto de Ejemplo 9
2,6
Compuesto de Ejemplo 10
3,0
Compuesto de Ejemplo 11
5,7
Compuesto de Ejemplo 12
2,1
Compuesto de Ejemplo 15
3,3
Compuesto de Ejemplo 16
7,0
Compuesto de Ejemplo 17
2,8
Compuesto de Ejemplo 18
8,0
Compuesto de Ejemplo 19
1,2
Compuesto de Ejemplo 20
3,3
Compuesto de Ejemplo 21
1,0
Compuesto de Ejemplo 22
2,9
Compuesto de Ejemplo 23
1,7
Compuesto de Ejemplo 24
2,3
Compuesto de Ejemplo 25
4,6
Compuesto de Ejemplo 26
4,4
Compuesto de Ejemplo 27
4,1
Compuesto de Ejemplo 28
2,8
Compuesto de Ejemplo 30
2,0
Compuesto de Ensayo
Ki (nM)
Compuesto de Ejemplo 31
4,5
Compuesto de Ejemplo 32
8,6
Compuesto de Ejemplo 33
6,6
Compuesto de Ejemplo 34
1,5
Compuesto de Ejemplo 35
2,1
Compuesto de Ejemplo 36
2,1
Compuesto de Ejemplo 37
3,1
Compuesto de Ejemplo 38
7,3
Compuesto de Ejemplo 39
2,1
Compuesto de Ejemplo 40
5,1
Compuesto de Ejemplo 41
3,2
Compuesto de Ejemplo 64
8,2
Compuesto de Ejemplo 68
7,0
Compuesto de Ejemplo 69
6,1
Compuesto de Ejemplo 73
1,3
Compuesto de Ejemplo 79
5,5
Compuesto de Ejemplo 80
2,5
Compuesto de Ejemplo 81
2,6
Compuesto de Ejemplo 84
3,3
Compuesto de Ejemplo 89
3,1
Compuesto de Ejemplo 90
5,3
Compuesto de Ejemplo 91
6,5
Compuesto de Ejemplo 92
5,7
Compuesto de Ejemplo 116
4,2
Compuesto de Ejemplo 117
1,3
Compuesto de Ejemplo 118
3,4
Compuesto de Ejemplo 122
2,9
Compuesto de Ejemplo 128
6,3
Compuesto de Ensayo
Ki (nM)
Compuesto de Ejemplo 139
4,0
Compuesto de Ejemplo 155
3,0
Compuesto de Ejemplo 163
7,4
Compuesto de Ejemplo 184
4,3
Compuesto de Ejemplo 185
5,0
Compuesto de Ejemplo 186
8,8
Compuesto de Ejemplo 188
6,3
Compuesto de Ejemplo 190
2,9
3) Análisis de unión al receptor α1 de adrenalina
El análisis se realizó de acuerdo con el método de Groβ G et al. (Groβ G, Hanft G y Kolassa N. Urapidil and some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (55 HT) binding sites of the 5-HT1A subtype and for α1-adrenoceptor binding sites. Naunin-Schmiedeberg's
Arch Pharmacol., 1987, 336: 597-601).
Se decapitaron ratas Wistar macho, el cerebro se retiró inmediatamente y se recogió el córtex
cerebral. Éste se homogeneizó en tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM (NaCl 100 mM, que contenía
dihidrogeno etilendiaminotetraacetato disódico 2 mM, pH 7,4) de un volumen de 20 veces el peso del
10 tejido utilizando un homogeneizador con una cuchilla giratoria de alta velocidad, y se centrifugó a 4°C,
80.000 × g durante 20 minutos. El precipitado obtenido se suspendió en el tampón descrito anteriormente de un volumen de 20 veces el peso del tejido y después de incubarlo a 37°C durante 10 minutos, se centrifugó en las condiciones anteriormente descritas. El precipitado obtenido se suspendió de nuevo en el tampón descrito anteriormente de un volumen de 20 veces el peso del tejido y se centrifugó en las
15 condiciones anteriormente descritas. El precipitado obtenido se suspendió en tampón (Tris)-ácido clorhídrico 50 mM (conteniendo dihidrogeno etilendiaminotetraacetato disódico 1 mM, pH 7,4) de un volumen de 20 veces el peso del tejido y se conservó congelándolo a -85°C hasta que se utilizó para el análisis de unión como espécimen de membrana. El análisis de unión se realizó utilizando 40 µl del espécimen de membrana, 20 µl de prazosina
20 [H3] (concentración final 0,2 a 0,5 nM), 20 µl de un fármaco de ensayo y tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM (conteniendo EDTA 1 mM, pH 7,4) de manera que la cantidad final fue 200 µl (concentración final de dimetilsulfóxido 1%). La reacción se realizó a 30°C durante 45 minutos y se terminó llevando a cabo la filtración mediante succión con una cosechadora celular sobre una placa de filtro de fibra de vidrio.
La placa del filtro elaborada de fibra de vidrio se lavó con tampón Tris-ácido clorhídrico 50 mM 25 (pH 7,4), y después de secarla, se añadió un cóctel de centelleo liquido para microplacas y la radiactividad se midió con un contador de centelleo de microplacas. La radioactividad en presencia de
hidrocloruro de fentolamina 10 µM se adoptó como la unión no específica.
El valor de CI50 se calculó a partir de una reacción dependiente de la concentración utilizando un programa de análisis no lineal. El valor de Ki se calculó a partir del valor de CI50 utilizando la fórmula de Cheng-Prussoff. Ensayo Farmacológico 2 Actividad agonística parcial sobre el receptor D2 de dopamina utilizando células que expresan el receptor D2
La actividad agonística parcial sobre el receptor D2 de dopamina se evaluó determinando cuantitativamente el efecto inhibidor de la producción de AMP cíclico de un compuesto de ensayo en células que expresan el receptor D2 de dopamina en las que se indujo la producción de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (AMP cíclico) mediante estimulación con forscolina.
Se cultivaron células de ovario de hámster Chino/DHFR(-) que expresan el receptor D2 de dopamina recombinante humano en un medio de cultivo (Medio de Dulbecco Modificado por Iscove (medio de cultivo IMDM), suero bovino fetal al 10%, penicilina de 50 U.I./ml, estreptomicina de 50 µg/ml, geneticina de 200 µg/ml, hipoxantina sódica 0,1 mM, timidina 16 µM) a 37°C y en condiciones de dióxido de carbono al 5%. Las células se sembraron a 104 células/pocillo en una placa de microtitulación de 96 pocillos revestida con poli-L-lisina y se desarrollaron en las mismas condiciones durante 2 días. Cada pocillo se lavó con 100 µl de un medio de cultivo (medio de cultivo IMDM, hipoxantina sódica 0,1 mM, timidina 16 µM). El medio de cultivo se remplazó por 50 µl de medio de cultivo (medio de cultivo IMDM, ascorbato sódico al 0,1%, hipoxantina sódica 0,1 mM, timidina 16 µM) que tenía disueltos 3 µM de un compuesto de ensayo. Después de dejar incubando a 37°C, en condiciones de dióxido de carbono al 5% durante 20 minutos, el medio de cultivo se remplazó por 100 µl de medio de cultivo estimulante con forscolina (medio de cultivo IMDM, ascorbato de sodio al 0,1%, hipoxantina sódica 0,1 mM, timidina 16 µM, forscolina 10 µM, 3-isobutil-1-metilxantina 500 µM) que tenía disueltos 3 µM del compuesto de ensayo y se dejó incubando a 37°C, condiciones de dióxido de carbono al 5% durante 10 minutos. Después de retirar el medio de cultivo, se dispensaron 200 µl de solución acuosa Lysis 1B (Amersham Bioscience, reactivo vinculado a un sistema de inmunoanálisis enzimático para AMP cíclico Biotrack) y se sacudieron durante 10 minutos. La solución acuosa de cada pocillo se utilizó como muestra para la medición. Las muestras para la medición por cuadruplicado diluidas se sometieron a medición de la cantidad de AMP cíclico utilizando el sistema de inmunoanálisis enzimático anteriormente descrito. La razón de inhibición del compuesto de ensayo respectivo se calculó suponiendo que la cantidad de AMP cíclico del pocillo al que no se había añadido compuesto de ensayo fue el 100%. En este sistema de ensayo empírico, la dopamina que se utilizó como fármaco de control suprimió la cantidad de AMP cíclico a aproximadamente 10% de la actividad máxima.
Se confirmó que los compuestos de ensayo tenían actividad agonística parcial para el receptor D2 de dopamina en el ensayo anteriormente descrito.
Puesto que los compuestos de ensayo tienen actividad agonística parcial para el receptor de dopamina D2, estos pueden estabilizar la neurotransmisión de dopamina a unas condiciones normales en un paciente de esquizofrenia y como resultado, muestran, por ejemplo, un efecto mejorador de las condiciones positivas y negativas, un efecto mejorador del deterioro cognitivo y otros efectos mejoradores de los síntomas sin causar efectos secundarios.
Ensayo Farmacológico 3 Efecto inhibidor sobre el comportamiento estereotipado inducido por apomorfina en ratas
Como animales de ensayo se utilizaron ratas Wistar (macho, seis-siete semanas de edad, Japan SLC, Inc.). Se suspendió un compuesto de ensayo en goma arábiga al 5%/(solución salina fisiológica o agua) utilizando un mortero de ágata y se diluyó con el mismo disolvente cuando fue necesario.
Los animales de ensayo se mantuvieron en ayunas durante la noche desde el día anterior. Se administró subcutáneamente apomorfina (0,7 mg/kg) (1 ml/kg) 1 hora después de administrar oralmente cada compuesto de ensayo (5 ml/kg). El comportamiento estereotípico se observó durante 1 minuto respectivamente 20, 30 y 40 minutos después de la inyección de apomorfina.
El comportamiento estereotipado de cada animal se cuantificó de acuerdo con las siguientes condiciones y las puntuaciones realizadas en tres momentos se sumaron y se evaluó el efecto antiapomorfina. Para cada grupo se utilizaron seis animales de ensayo.
0: La apariencia de los animales es la misma que la de las ratas tratadas con solución salina;
1: Olisqueo discontinuo, actividad exploratoria constante;
2: Olisqueo continuo, actividad exploratoria periódica;
3: Olisqueo continuo, mosdisqueo, roedura o lameteo discontinuos. Períodos muy breves de actividad locomotora;
4: Mosdisqueo, roedura o lameteo continuos; sin actividad exploratoria.
Se utilizó un sistema de análisis estadístico no clínico para todo el tratamiento estadístico. Cuando el valor de la probabilidad de significación fue inferior a 0,05, se consideró que existía una diferencia significativa. La diferencia de la puntuación entre el grupo de administración de disolvente y cada grupo de administración de compuesto de ensayo se analizó utilizando la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon o la prueba de Steel. Además, se utilizó un análisis de regresión lineal para calcular la dosis eficaz del 50% (intervalo de confianza de 95%).
Puesto que los compuestos de ensayo mostraron un efecto inhibidor del comportamiento estereotipado inducido por apomorfina, se confirmó que los compuestos de ensayo tienen un efecto antagónico del receptor D2. Ensayo Farmacológico 4 Efecto inhibidor de contracciones en la cabeza inducidas por (±)D-2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI) en ratas
Como animales de ensayo se utilizaron ratas Wistar (macho, seis-siete semanas de edad, Japan SLC, Inc.). Se suspendió un compuesto de ensayo en goma arábiga al 5%/(solución salina fisiológica o agua) utilizando un mortero de ágata y se diluyó con el mismo disolvente cuando fue necesario.
Los animales de ensayo se mantuvieron en ayunas durante la noche desde el día anterior. Se administró subcutáneamente DOI (5,0 mg/kg) (1 ml/kg) 1 hora después de administrar oralmente cada compuesto de ensayo (5 ml/kg). Se contó el número de contracciones en la cabeza durante 10 minutos inmediatamente después de la inyección de DOI. Se utilizaron seis animales de ensayo para cada grupo.
Se utilizó un sistema de análisis estadístico no clínico para todo el tratamiento estadístico. Cuando el valor de la probabilidad de significación fue inferior a 0,05, se consideró que existía una diferencia significativa. La diferencia del número de contracciones de la cabeza entre el grupo de administración de disolvente y cada grupo de administración de compuesto de ensayo se analizó utilizando la prueba de la t o la prueba de Dunnett. Además, se utilizó un análisis de regresión lineal para calcular la dosis eficaz del 50% (intervalo de confianza de 95%).
Puesto que los compuestos de ensayo mostraron un efecto inhibidor de las contracciones de la cabeza inducidas por DOI, se confirmó que los compuestos de ensayo tenían un efecto antagónico del receptor 5HT2A de serotonina. Ensayo Farmacológico 5 Efecto inductor de catalepsia en ratas
Como animales de ensayo se utilizaron ratas Wistar (macho, seis-siete semanas de edad, Japan SLC, Inc.). Se suspendió un compuesto de ensayo en goma arábiga al 5%/(solución salina fisiológica o agua) utilizando un mortero de ágata y se diluyó con el mismo disolvente cuando fue necesario.
Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche desde el día antes de la observación de realizar la catalepsia y la ptosis se realizó 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de administrar oralmente cada compuesto de ensayo (5 ml/kg). Para cada grupo se utilizaron seis animales de ensayo.
Una pata trasera de una rata se colocó en un borde de una pequeña caja de acero (anchura: 6,5 cm, profundidad: 4,0 cm, altura: 7,2 cm) (una postura no natural) y cuando la rata mantuvo la postura durante más de 30 segundos, se consideró que el caso era positivo para la catalepsia. Esta observación se realizó tres veces en cada momento, y si hubo al menos un caso positivo, se consideró que se producía catalepsia en el individuo.
Como resultado, el efecto de inducción de catalepsia de un compuesto de ensayo se disoció del efecto inhibidor sobre el comportamiento estereotipado inducido por apomorfina, por lo tanto se sugirió que la percepción del efecto secundario extrapiramidal en pruebas clínicas sería baja. Ensayo Farmacológico 6 Medición de la actividad inhibidora de la absorción de serotonina (5-HT) de un compuesto de ensayo por el sinaptosoma cerebral en ratas
Se decapitaron ratas Wistar macho, se retiró el cerebro y se extirpó el córtex frontal, y se homogeneizó en una solución de sacarosa 0,32 M de un peso de 20 veces el peso del tejido utilizando un homogeneizador de tipo Potter. El producto homogeneizado se centrifugó a 4°C, 1.000 × g durante 10 minutos, el sobrenadante obtenido se centrifugó adicionalmente a 4°C, 20.000 × g durante 20 minutos, y el sedimento se suspendió en un tampón de incubación (tampón Hepes 20 mM (pH 7,4) que contenía glucosa 10 mM, cloruro de sodio 145 mM, cloruro potasio 4,5 mM, cloruro de magnesio 1,2 mM, cloruro de calcio 1,5 mM), que se utilizó como fracción de sinaptosoma bruta.
La reacción de absorción de 5-HT se realizó en un volumen de 200 µl utilizando una placa de
fondo redondo de 96 pocillos y en el tampón de incubación tras la reacción estaban contenidos pargilina (concentración final 10 µM) y ascorbato de sodio (concentración final de 0,2 mg/ml) y se utilizaron. A cada pocillo se añadieron tampón de incubación (recuento total), 5-HT no marcada (concentración final 10 µM, recuento no específico) y el compuesto de ensayo diluido (concentración final
5 300 nM). Se añadió una décima parte de la cantidad de volumen final de la fracción de sinaptosoma y después de preincubar a 37°C durante 10 minutos, se añadió una solución de 5-HT marcada con tritio (concentración final 8 nM) y la reacción de absorción comenzó a 37°C. El tiempo de absorción fue de 10 minutos y la reacción se terminó mediante filtración a vacío a través de una placa de papel de filtro de fibra de vidrio de 96 pocillos, y después de lavar el papel de filtro con solución salina normal fría, se secó
10 lo suficiente y se añadió al filtro Microscint0 (Perkin-Elmer) y se midió la radiactividad que quedaba en el filtro.
La actividad inhibidora de la absorción de serotonina (%) se calculó a partir de la radiactividad del recuento total como el 100%, del recuento no específico como 0%, y del recuento obtenido con el compuesto de ensayo.
15 % de inhibición de 5-HT = 100-[(Recuento obtenido con el compuesto de ensayo-Recuento no específico(Absorción 0%))/(Recuento total(Absorción 100%)-Recuento no específico(Absorción 0%))] x 100
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 24. 20 Tabla 24
Compuesto de Ensayo
Razón de inhibición de la absorción de serotonina (%)(300 nM)
Compuesto del Ejemplo 1
92,4
Compuesto del Ejemplo 2
78,8
Compuesto del Ejemplo 3
84,8
Compuesto del Ejemplo 4
91,0
Compuesto del Ejemplo 5
89,1
Compuesto del Ejemplo 6
91,3
Compuesto del Ejemplo 7
91,0
Compuesto de Ensayo
Razón de inhibición de la absorción de serotonina (%)(300 nM)
Compuesto del Ejemplo 8
95,0
Compuesto del Ejemplo 9
97,3
Compuesto del Ejemplo 10
92,6
Compuesto del Ejemplo 11
92,5
Compuesto del Ejemplo 13
77,0
Compuesto del Ejemplo 14
85,2
Compuesto del Ejemplo 15
87,2
Compuesto del Ejemplo 16
86,7
Compuesto del Ejemplo 17
86,3
Compuesto del Ejemplo 18
91,1
Compuesto del Ejemplo 19
86,3
Compuesto del Ejemplo 20
92,8
Compuesto del Ejemplo 21
81,4
Compuesto del Ejemplo 22
90,8
Compuesto del Ejemplo 23
95,5
Compuesto del
97,5
Compuesto de Ensayo
Razón de inhibición de la absorción de serotonina (%)(300 nM)
Ejemplo 24
Compuesto del Ejemplo 25
91,9
Compuesto del Ejemplo 26
92,0
Compuesto del Ejemplo 27
94,0
Compuesto del Ejemplo 28
95,3
Compuesto del Ejemplo 30
95,8
Compuesto del Ejemplo 31
96,3
Compuesto del Ejemplo 32
96,9
Compuesto del Ejemplo 33
94,3
Compuesto del Ejemplo 34
94,2
Compuesto del Ejemplo 35
93,4
Compuesto del Ejemplo 36
97,4
Compuesto del Ejemplo 37
97,7
Compuesto del Ejemplo 38
96,7
Compuesto del Ejemplo 39
99,2
Compuesto del Ejemplo 40
91,6
Compuesto de Ensayo
Razón de inhibición de la absorción de serotonina (%)(300 nM)
Compuesto del Ejemplo 41
95,1
Compuesto del Ejemplo 64
73,0
Compuesto del Ejemplo 65
72,9
Compuesto del Ejemplo 66
74,1
Compuesto del Ejemplo 67
93,9
Compuesto del Ejemplo 68
95,7
Compuesto del Ejemplo 69
96,3
Ejemplos de Preparación
Se mezclaron 100 g de un compuesto de la presente invención, 40 g de Avicel (nombre de
fábrica, producto de Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 30 g de almidón de maíz y 2 g de estearato de
magnesio y se pulieron y se comprimieron con un mortero para glicocalyx R10 mm.
El comprimido obtenido se revistió con una película utilizando un agente de revestimiento pelicular elaborado con 10 g de TC-5 (nombre de fábrica, producto de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hidroxipropilmetilcelulosa), 3 g de polietilenglicol 6000, 40 g de aceite de ricino y una cantidad apropiada de etanol para producir un comprimido con revestimiento pelicular de la composición anterior.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto heterocíclico representado mediante la fórmula (1):
    imagen1
    [donde el anillo Q representado por
    imagen1
    representa
    imagen1
    (donde
    imagen1
    representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- o -CH=N-; y el enlace carbono-carbono
    imagen1
    entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico que contiene Z e Y representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
    15 C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C6, un grupo arilalcoxi C1-C6, un grupo arilcarbonilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil(C1-C6)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino
    20 que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo, un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y un grupo oxo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y
    25 A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno que puede estar sustituido con un grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno) o un grupo alquenileno C2-C6) o un grupo alquileno C2-C6; siempre que cuando A representa un grupo alquileno C2-C6, el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en: (donde el enlace carbono-carbono
    imagen1
    imagen1
    representa un enlace sencillo o un enlace doble)] o una de sus sales.
  2. 2. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen2
    (donde el enlace carbono-carbono
    imagen1
    entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico bicíclico representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo
    15 C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un
    20 grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo y un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros saturado que contiene un grupo alquilo sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno; y A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno C1-C6 que puede estar sustituido con un
    25 grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno)), o una de sus sales.
  3. 3. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 2, donde el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen1
    el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, 5 un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo
    10 alquilo C1-C6, un grupo tienilo y un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6; y A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno)), o una de sus sales.
  4. 4. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 2, donde el anillo Q 15 representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen1
    (el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, 20 un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C1-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo
    25 alquilo C1-C6, un grupo tienilo y un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6) o una de sus sales.
  5. 5. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo Q representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen1
    (donde el enlace carbono-carbono
    imagen1
    entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico bicíclico representa un enlace sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo
    5 C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un
    10 grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo, un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6 y un grupo oxo; y A representa un grupo alquileno C2-C6, o una de sus sales.
  6. 6. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 5, donde el anillo Q 15 representa un grupo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen3
    entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico bicíclico representa un enlace sencillo o un
    20 enlace doble); el anillo Q puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo C1-C6, un grupo naftilalquilo C1-C6, un grupo fenilalcoxi C1-C6, un grupo naftilalcoxi C1-C6, un grupo benzoilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un
    25 grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquil(C3C8)alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6 que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo y un grupo pirrolidinilalquilo C1-C6, o una de sus sales.
    30 7. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3 seleccionado del grupo que consiste en:
    (1) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]- 1H-quinolin-2-ona,
    (2) 7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]- 35 1H-quinolin-2-ona,
    (3)
    7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona,
    (4)
    7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona,
    (5)
    7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y
    (6)
    6-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
    o una de sus sales.
  7. 8. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste en:
    (1)
    7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
    (2)
    7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona,
    (3)
    7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-2-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona,
    (4)
    7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona,
    (5)
    7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2H-isoquinolin-1-ona y
    (6)
    7-[3-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)propoxi]-2-metil-2H-isoquinolin-1-ona;
    o una de sus sales.
  8. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto heterocíclico de fórmula (1) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  9. 10.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central.
  10. 11.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; trastornos emocionales; trastornos psicóticos; trastornos del estado de ánimo; trastorno bipolar de tipo I; trastorno bipolar de tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; melancolía y depresión refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno por pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno por estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizado; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno por dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno del deseo sexual; trastorno de la excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno del adaptación; abuso de alcohol; intoxicación alcohólica; adicción a fármacos; intoxicación con estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia de causa psíquica o mental; anhedonia asociada a depresión; anhedonia asociada a esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo causado por enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de la esquizofrenia; deterioro cognitivo causado por
    esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómito; mareo por movimiento; obesidad; migraña; dolor; retraso mental; trastorno de autismo (autismo); síndrome de Tourette; trastornos de tics; trastorno por déficit de atención con hiperactividad; trastorno de la conducta; y síndrome de Down.
    5 12. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto heterocíclico de fórmula (1) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un portador farmacéuticamente aceptable.
  11. 13. Un compuesto heterocíclico de fórmula (1) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como fármaco.
    10 14. El compuesto heterocíclico de fórmula (1) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central.
  12. 15. Un procedimiento para producir un compuesto heterocíclico representado mediante la fórmula (1):
    imagen4
    [donde el anillo Q representado por
    imagen1
    representa
    imagen1
    20 (donde
    imagen1
    representa -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- o -CH=N-; y el enlace carbono-carbono
    imagen1
    entre la posición 3 y la posición 4 del esqueleto heterocíclico que contiene Z e Y representa un enlace
    25 sencillo o un enlace doble); el anillo Q puede tener al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C6, un grupo arilalcoxi C1-C6, un grupo arilcarbonilo, un grupo alquenil(C2-C6)oxi, un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo alcanoil(C1-C6)oxi, un
    30 grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil(C1-C6)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo amino que puede tener un grupo alcanoilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo aminoalquilo inferior que puede tener un grupo alquilo C1-C6, un grupo tienilo, un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y un grupo oxo;
    5 R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y A representa -O-A1- (donde A1 representa un grupo alquileno que puede estar sustituido con un grupo hidroxi (donde el grupo alquileno puede contener un átomo de oxígeno) o un grupo alquenileno C2-C6) o un grupo alquileno C2-C6; siempre que cuando A representa un grupo alquileno C2-C6, el anillo Q representa un grupo bicíclico
    10 seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen3
    representa un enlace sencillo o un enlace doble)] o una de sus sales, caracterizado porque comprende una reacción de un compuesto representado por la fórmula:
    imagen1
    (donde el anillo Q y A son los mismos que se han definido antes, y X1 representa un átomo de halógeno o un grupo que ocasiona una reacción de sustitución igual que en un átomo de halógeno) o una de sus
    imagen5
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Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP5406018B2 (ja) 2006-05-18 2014-02-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての１級アミン、およびその誘導体
CA2646076C (en) 2006-05-18 2015-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
SG171681A1 (en) 2006-05-18 2011-06-29 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
AR063302A1 (es) * 2006-10-13 2009-01-21 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de 4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il con accion antagonista del receptor 5-ht2a de serotonina y receptor de adrenalina alfa1 y agonista parcial del receptor d2, una composicion farmaceutica que lo comprende y un proceso para producirla.
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
BRPI0908807A2 (pt) * 2008-02-15 2015-07-28 Hoffmann La Roche Derivados de 3-alquil-piperazina e usos dos mesmos
KR101592046B1 (ko) 2008-02-22 2016-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 옥사졸리디논 유도체
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CA2741731A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
TWI636784B (zh) 2011-04-05 2018-10-01 大塚製藥股份有限公司 含7-〔4-(4-苯並〔b〕噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基〕-1H-喹啉-2-酮之醫藥組成物與套組，以及彼之用途
JP5832558B2 (ja) * 2011-07-28 2015-12-16 大塚製薬株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
JO3753B1 (ar) * 2011-10-14 2021-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd قرص يتألف من 7-[4-(4-بينزو[بي]ثيوفين-4-ايل-ببرازين-1-1ايل)بوتكسيل]-1اتش-كوينولين-2-وان أو ملح منه
TWI679977B (zh) * 2011-10-19 2019-12-21 大塚製藥股份有限公司 口服溶液
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
JP6345651B2 (ja) * 2012-05-09 2018-06-20 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ヘテロアリール化合物及びその使用方法
CN112402421A (zh) 2012-10-25 2021-02-26 大塚制药株式会社 含有依匹唑派或其盐的预防和/或治疗剂
EP2792359A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Treatment of L-DOPA-induced dyskinesia with OPC-14523 or OPC-34712
KR101472916B1 (ko) 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN104557896A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 沈敬山 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法
CN104892589A (zh) 2014-03-07 2015-09-09 中国科学院上海药物研究所 一类杂环化合物、其制备方法和用途
EP3134090B1 (en) 2014-04-22 2019-06-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders
CN104447723A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 瑞阳制药有限公司 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法
CN105461703B (zh) * 2014-12-29 2019-05-17 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种brexpiprazole的制备方法
CN105985314A (zh) * 2015-02-05 2016-10-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 布瑞哌唑类似物的制备方法
CN104844586A (zh) * 2015-04-16 2015-08-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种依匹哌唑无定型物及其制备方法
CN104829588B (zh) * 2015-04-30 2017-03-29 苏州苏旺森生物医药科技有限公司 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体
CN104829603A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 杭州新博思生物医药有限公司 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
CN105061414B (zh) * 2015-07-21 2019-01-01 杭州新博思生物医药有限公司 一锅法制备Brexpiprazole
WO2017025987A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of brexpiprazole
EP3150591A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 Crystal Pharma S.A.U Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds
CN106749219A (zh) * 2015-11-20 2017-05-31 江苏恩华药业股份有限公司 一种内酰胺类衍生物及其应用
CN105440026A (zh) * 2015-12-04 2016-03-30 上海勋和医药科技有限公司 依匹哌唑的制备方法
CN105461704A (zh) * 2015-12-15 2016-04-06 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种依匹哌唑的制备方法
WO2017106641A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of brexpiprazole
CN106916148B (zh) * 2015-12-25 2021-07-06 上海科胜药物研发有限公司 一种合成依匹哌唑的方法
US10464931B2 (en) 2015-12-28 2019-11-05 Honour (R&D) Process for the preparation of Quinolin-2(1H)-one derivatives
CN106938982A (zh) * 2016-01-05 2017-07-11 连云港皓海医药科技有限公司 布瑞哌唑的制备方法及用于制备布瑞哌唑的化合物
CN105399736B (zh) * 2016-01-07 2018-10-19 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种依匹哌唑新的制备方法
EP3411370A1 (en) 2016-02-01 2018-12-12 Hexal AG Anhydrate-free polymorphically pure micronized crystalline brexpiprazole dihydrate for use in intramuscular injectable sustained release formulations
CN105541819B (zh) * 2016-02-04 2018-09-14 浙江永宁药业股份有限公司 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
US20170320862A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
CN107365305A (zh) 2016-05-12 2017-11-21 上海奥博生物医药技术有限公司 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法
WO2017208251A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Cipla Limited A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof
WO2017216661A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Jubilant Generics Limited Process for the preparation of brexpiprazole from 7-(4-chlorobutoxy)quinolin-2(1h)-one and 1-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
PL233778B1 (pl) 2016-07-19 2019-11-29 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu
US20200093821A1 (en) 2016-08-16 2020-03-26 Hexal Ag Pharmaceutical Compositions of a Benzothiophene Compound
US11123300B2 (en) 2016-08-16 2021-09-21 Hexal Ag Immediate release tablet of a benzothiophene compound
WO2018060916A1 (en) * 2016-09-28 2018-04-05 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
CN107936005A (zh) * 2016-10-13 2018-04-20 上海科胜药物研发有限公司 一种依匹哌唑新晶型ii及其制备方法
US11279696B2 (en) 2016-11-09 2022-03-22 Msn Laboratories Private Limited Processes for the preparation of 7-{4-[4-(1-benzothiophen-4-yl) piperazin-1-yl]butoxy}quinolin-2(1H)-one
CN106699745A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
WO2018141886A1 (en) 2017-02-02 2018-08-09 Hexal Aktiengesellschaft Crystalline brexpiprazole
WO2018172463A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for the preparation of brexpiprazole
WO2019073481A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Indoco Remedies Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF BREXPIPRAZOLE AND ITS INTERMEDIATES
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
EP3723807B1 (en) 2017-12-14 2021-10-20 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
EP3501506B1 (en) 2017-12-19 2019-10-09 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising brexpiprazole
WO2019121840A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-b]pyridines and imidazo[1,5-b]pyridazines as pde1 inhibitors
CN109988162A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法
EP3545950A1 (en) 2018-03-26 2019-10-02 Adamed sp. z o.o. Pharmaceutical composition comprising brexpiprazole
JP2021531329A (ja) * 2018-06-21 2021-11-18 シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途
CN108947990A (zh) * 2018-07-20 2018-12-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苯并噻吩类化合物的制备方法
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
CN111320582A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法
CN111320619A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种类酰胺类衍生物的杂质及用途
CN109970705B (zh) * 2019-05-14 2021-02-09 浙江工业大学 一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法
JPWO2021029020A1 (es) * 2019-08-13 2021-02-18
JP2023520916A (ja) * 2020-04-08 2023-05-22 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド スプライシングを調整するための化合物及び方法
TW202216676A (zh) 2020-07-06 2022-05-01 美商塔朵根公司 用於心理疾病或心理強化的有益苯并噻吩組合物
US11229644B1 (en) * 2020-12-31 2022-01-25 Lake O'hara Llc Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole
WO2023011608A1 (zh) * 2021-08-05 2023-02-09 上海枢境生物科技有限公司 含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN115772175A (zh) * 2021-09-07 2023-03-10 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 噻吩并环化合物及其制备方法和应用
CN114181202A (zh) * 2021-12-17 2022-03-15 湖南省湘中制药有限公司 一种依匹哌唑的制备方法
CN118580229B (zh) * 2024-08-07 2024-12-27 湖南一格制药有限公司 布瑞哌唑的制备方法

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910955A (en) 1970-12-21 1975-10-07 Aspro Nicholas Ltd Benzothiophene-ethylamines
DK574274A (es) 1973-12-06 1975-07-28 Ciba Geigy Ag
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2960178D1 (en) 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2827566A1 (de) 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5646812A (en) 1979-09-27 1981-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Central nervous system depressant
JPS5649361A (en) 1979-09-28 1981-05-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS56164186A (en) 1980-05-21 1981-12-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
EP0189612B1 (en) 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
US4704390A (en) 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
GB8704572D0 (en) 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
US4883795A (en) 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
FI920023A0 (fi) 1989-07-07 1992-01-03 Pfizer Heteroarylpiperazinfoereningar som antipsykotiska aemnen.
CA2067475C (en) 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
US5506248A (en) 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
CN1154105A (zh) * 1994-06-08 1997-07-09 H·隆德贝克有限公司 4-芳基-1-(二氢化茚甲基、二氢苯并呋喃甲基或二氢苯并噻吩甲基)哌啶、-四氢吡啶或哌嗪类化合物
CA2157348A1 (en) 1994-09-01 1996-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
EP0732332B1 (en) * 1995-03-17 2001-12-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted benzothienylpiperazines, their use as medicaments, and processes for their preparation
CR5278A (es) 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2142089T3 (es) 1995-09-15 2000-04-01 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2(1h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
WO1997011070A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents
JP3989554B2 (ja) 1996-03-29 2007-10-10 デユフアー・インターナシヨナル・リサーチ・ベー・ブイ ピペラジンおよびピペリジン化合物
US5846982A (en) 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
WO1998007703A1 (en) 1996-08-22 1998-02-26 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Quinoline derivatives and psychotropic agent
FR2761068B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2128266B1 (es) 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
ATE241341T1 (de) 1997-09-10 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung
CO5080791A1 (es) 1998-06-30 2001-09-25 Lilly Co Eli Derivados de la piperidina que tienen efectos sobre sistemas con serotonina
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
ES2244438T3 (es) 1999-05-24 2005-12-16 Mitsubishi Pharma Corporation Compuestos de fenoxipropilamina.
ES2231229T3 (es) 1999-07-29 2005-05-16 Eli Lilly And Company Benzotiofenos serotoninergicos.
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
ES2220582T3 (es) 1999-12-20 2004-12-16 Eli Lilly And Company Derivados de piperidina y su uso como antagonistas de receptor de serotonina.
AR027133A1 (es) 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilo, su preparacion y uso.
WO2003030868A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
ES2188344B1 (es) 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
JP4497815B2 (ja) 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規な複素環式アミド誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
JP4310605B2 (ja) 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
DE10151569A1 (de) 2001-10-23 2003-04-30 Basf Ag Thermisch härtbare Bindemittel
AU2002353659A1 (en) 2001-12-18 2003-07-15 Synthon B.V. Simvastatin dosage forms
OA12923A (en) 2002-09-17 2006-10-13 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
WO2004029948A1 (de) 2002-09-20 2004-04-08 Osram Opto Semiconductors Gmbh Optischer abtastkopf und verfahren zur herstellung desselben
BR0314796A (pt) 2002-09-26 2005-07-26 Warner Lambert Co Piperazinas substituìdas heterocìclicas para o tratamento de esquizofrenia
KR100842694B1 (ko) 2002-12-27 2008-07-01 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수억제제
WO2004063162A1 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing aripiprazole
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
GEP20084567B (en) 2003-05-23 2008-12-25 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
GB0504203D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Novartis Ag Organic compounds
EP2783688A1 (en) 2005-03-17 2014-10-01 Synhton B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
UA97349C2 (uk) 2005-09-08 2012-02-10 Х. Луннбэк А/С Стійкі тверді склади сертиндолу
DE602006004694D1 (de) 2006-01-05 2009-02-26 Teva Pharma Feuchtgranulierungsmethode zur Herstellung pharmazeutischer Aripiprazolzusammensetzungen
RU2470635C2 (ru) 2007-05-11 2012-12-27 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое средство, применяемое при заболеваниях заднего отдела глаза
US7968431B2 (en) 2008-07-15 2011-06-28 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Diffusion region routing for narrow scribe-line devices
WO2010052727A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Ideal Cures Private Limited High performance film coating compositions
JP5832558B2 (ja) * 2011-07-28 2015-12-16 大塚製薬株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
JO3753B1 (ar) 2011-10-14 2021-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd قرص يتألف من 7-[4-(4-بينزو[بي]ثيوفين-4-ايل-ببرازين-1-1ايل)بوتكسيل]-1اتش-كوينولين-2-وان أو ملح منه
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US9206167B2 (en) 2015-12-08
AU2006237905B2 (en) 2009-09-03
BRPI0609785A2 (pt) 2010-04-27
CA2602247A1 (en) 2006-10-26
PL1869025T6 (pl) 2017-10-31
USRE48059E1 (en) 2020-06-23
US20170000786A1 (en) 2017-01-05
US8618109B2 (en) 2013-12-31
KR100937623B1 (ko) 2010-01-20
LUC00086I2 (es) 2018-11-26
TW200716619A (en) 2007-05-01
US8349840B2 (en) 2013-01-08
CY2018028I1 (el) 2019-07-10
NL300946I2 (nl) 2018-09-26
AU2006237905A1 (en) 2006-10-26
IN2012DN00855A (es) 2015-07-10
US20200237755A1 (en) 2020-07-30
LTPA2018509I1 (lt) 2018-09-10
HUE011611T6 (en) 2017-04-28
AR053577A1 (es) 2007-05-09
US9839637B1 (en) 2017-12-12
CN101155804B (zh) 2013-03-27
MY142746A (en) 2010-12-31
US20210113556A1 (en) 2021-04-22
EP1869025B3 (en) 2016-08-31
TWI320783B (en) 2010-02-21
CY2018028I2 (el) 2019-07-10
US20170368060A1 (en) 2017-12-28
FR18C0004I2 (fr) 2021-01-22
IL185909A0 (en) 2008-01-06
FR18C0004I1 (fr) 2018-11-02
EP1869025A1 (en) 2007-12-26
ES2358631T7 (es) 2016-11-17
IL185909A (en) 2014-08-31
US20160051548A1 (en) 2016-02-25
LTC1869025I2 (lt) 2019-05-10
BRPI0609785B8 (pt) 2021-05-25
CA2602247C (en) 2013-04-02
DE602006019838D1 (de) 2011-03-10
SI1869025T1 (sl) 2011-04-29
HK1112236A1 (en) 2008-08-29
AU2006237905C1 (en) 2015-11-19
US20130158044A1 (en) 2013-06-20
US20180214444A1 (en) 2018-08-02
US20190321359A1 (en) 2019-10-24
US20140163039A1 (en) 2014-06-12
CY1111206T1 (el) 2015-06-11
US9480686B2 (en) 2016-11-01
WO2006112464A1 (en) 2006-10-26
EP1869025B1 (en) 2011-01-26
BE2018C037I2 (es) 2025-12-10
HUS1800041I1 (hu) 2018-11-28
BRPI0609785B1 (pt) 2020-10-20
ZA200708686B (en) 2009-01-28
CN101155804A (zh) 2008-04-02
DK1869025T6 (da) 2017-01-02
PT1869025E (pt) 2011-02-04
PL1869025T3 (pl) 2011-06-30
US7888362B2 (en) 2011-02-15
US20190117648A1 (en) 2019-04-25
US20170231983A1 (en) 2017-08-17
ATE496911T3 (de) 2011-02-15
US20110152286A1 (en) 2011-06-23
DK1869025T3 (da) 2011-04-04
US20100179322A1 (en) 2010-07-15
KR20080002817A (ko) 2008-01-04

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