ES2372885T3 - Nuevo procedimiento de síntesis de fluoroquinolona. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): o de un hidrato o de una sal de adición ácida o básica de éste, en la cual: R1 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, o NRR'; R2 representa un átomo de flúor; R3, R4 son idénticos o diferentes - representan independientemente un grupo hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo o aralquilo, pudiendo dichos grupos alquilo, cicloalquilo y aralquilo, estar sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos hidroxilos o NRR'; o - junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o varios grupos escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, -C(=O)alquilo, NRR', =NOR, aralquilo, arilo o heteroarilo, siendo posible para dichos grupos alquilo, arilo y heteroarilo estar opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos escogidos entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alcoxi o NRR'; R5 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo NR(CHO) o NRR', pudiendo dichos grupos alquilo y arilo estar opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos escogidos entre halógeno o hidroxilo; X representa un grupo CR8 o un átomo de nitrógeno; R8 representa un grupo escogido entre hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o forma con R5 un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo; R, R', son idénticos o diferentes, y representan independientemente un grupo hidrógeno o alquilo; comprendiendo dicho procedimiento: i) la reacción de un compuesto de fórmula (II) en el cual R1, R2, R5 y X son como se definieron anteriormente, R6 representa un átomo de halógeno; R7 representa un grupo alquilo; con una amina de fórmula R3R4NH en agua, en presencia de una base mineral; y opcionalmente ii) la recuperación del compuesto de fórmula (I) obtenido.
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de fluoroquinolona
La presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de fluoroquinolonas.
Las fluoroquinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis química que presentan un amplio espectro antibacteriano. Estos compuestos inhiben la topoisomerasa II o ADN-girasa y de esa forma la replicación y transcripción del ADN de las bacterias.
Como ejemplo de fluoroquinolonas, se pueden citar particularmente la lomefloxacina, la ciprofloxacina, la norfloxacina y la pefloxacina, cuyas estructuras se representan más abajo.
Lomefloxacina: Ra = etilo, Rb = 3-metil-1-piperazinilo, Rc=F; Ciprofloxacina:
Ra = ciclopropilo, Rb = 1-piperazinilo, Rc= H ; Norfloxacina: Ra = etilo,
Rb = 1-piperazinilo, Rc= H ; Pefloxacina: Ra = etilo, Rb = 4-metil-1-piperazinilo, Rc= H.
En la literatura se reportan varios procedimientos de síntesis de estos compuestos (US 4,146,719 ; FR 2 555584; Hiroshi Koga y al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358-1363; Domagala y al., J. Med. Chem, 1991, 34, 1142-1154). Estos procedimientos implican generalmente la utilización de dos etapas, con las cuales particularmente una etapa a) de hidrólisis del éster carboxílico (3) con el ácido correspondiente (2) seguida de una etapa b) de sustitución nucleofílica de un átomo de halógeno, particularmente Cl o F, por un agente precursor del grupo Rb, particularmente un derivado piperazinilo, se obtiene la fluoroquinolona deseada (1) (Esquema I). Las dos reacciones químicas, hidrólisis y sustitución pueden emplearse igualmente en un orden inverso, sustitución nucleofílica del núcleo halógeno y luego hidrólisis del éster.
Esquema I
La etapa b) se realiza generalmente en presencia de un disolvente orgánico tal como piridina o acetonitrilo en reflujo,
o incluso DMF, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina (Domagala y al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1142-1154).
Un procedimiento para la preparación de fluoroquinolonas implica una etapa b) en agua como se ha reportado recientemente en la literatura (M. Saeed Abaee y al., Heterocicloic Communications, Vol. 11, No. 5, 2005). Sin embargo, esta reacción está acompañada de la formación de una cantidad importante de isómero de posición. Además, es necesario calentar el medio de reacción durante varias horas a temperatura elevada.
Se ha puesto a punto ahora un nuevo procedimiento para la preparación de fluoroquinolonas en un número limitado de etapas. Más específicamente, según este procedimiento, las etapas a) y b) anteriormente mencionadas se realizan ventajosamente en una sola etapa.
Además, este procedimiento se realiza en agua, lo que constituye una ventaja económica y ecológica importante.
Finalmente, este procedimiento permite obteneer a fluoroquinolonas sustituidas de manera diversa con rendimientos y pureza elevados. Ventajosamente, el procedimiento según la invención permite obtener rendimientos superiores a 90%, incluso 96%.
La presente invención se relaciona así con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
o de un hidrato o de una sal de adición ácida o básica del mismo,
en la cual:
5 R1 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo o NRR’;
R2 representa un átomo de flúor;
R3, R4 son idénticos o diferentes y
- -
- representan independientemente un grupo hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, o aralquilo, pudiendo los
dichos grupos alquilo, cicloalquilo, y aralquilo, ser sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos hidroxilo, o 10 NRR';
o
- -
- junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, -C(=O)Alquilo, NRR', =NOR, aralquilo, arilo, heteroarilo, siendo posible para dichos grupos alquilo, arilo y heteroarilo ser sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos
15 escogidos entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alcoxi, NRR'; R5 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, NR(CHO) o NRR’, pudiendo dichos grupos alquilo y arilo ser sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos escogidos entre halógeno o hidroxilo; X representa un grupo CR8 o un átomo de nitrógeno; R8 representa un grupo escogido entre hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o forma con R5 un grupo Heterociclilo,
20 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo; R, R' son idénticos o diferentes y representan independientemente un grupo hidrógeno o alquilo; comprendiendo dicho procedimiento: i) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
25 en la cual R1, R2, R5 y X son como se definieron anteriormente, R6 representa un átomo de halógeno ; R7 representa un grupo alquilo; con una amina de fórmula R3R4NH en agua en presencia de una base mineral; y opcionalmente
30 ii) la recuperación de un compuesto de fórmula (I) obtenido.
Según la presente invención, los radicales alquilo representan radicales hidrocarbonados saturados, en cadena recta
- o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono. Se pueden citar particularmente, cuando son lineales, los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodadecilo, hexadecilo, y octadecilo. Se pueden citar particularmente, cuando son ramificados o sustituidos con uno
- o varios radicales alquilo, los radicales isopropilo, tert-butilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo y 3-metilheptilo.
Los radicales alcoxi según la presente invención son radicales de fórmula -O-alquilo, siendo el alquilo tal como se definió precedentemente.
Entre los átomos de halógeno (Hal), se citan más particularmente los átomos flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro y flúor.
El radical cicloalquilo es un radical hidrocarbonado mono-, bi- o tri- cíclico saturado o parcialmente insaturado, no aromático, de 3 a 10 átomos de carbono, tal como, particularmente, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo, así como los ciclos correspondientes que contienen una o varias insaturaciones.
Arilo designa un sistema aromático hidrocarbonado, mono-o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Entre los radicales arilo se pueden citar particularmente los radicales fenilo o naftilo, más particularmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno.
Aralquilo designa un grupo arilo-alquilo- en donde arilo y alquilo son tal como se definieron más arriba. Entre los radicales aralquilo, se pueden citar particularmente el radical bencilo o fenetilo.
Los radicales heteroarilo designan los sistemas aromáticos que comprenden uno o varios heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, mono- o bicíclicos, de 5 a 10 átomos de carbono. Entre los radicales heteroarilo se pueden citar pirazinilo, tienilo, oxazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, naftiridinilo, piridazinilo, quioxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, cinolinilo, triazinilo, benzofurazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindol, 1,2,4triazinilo, benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, purinilo, quiazolinilo, quiolinilo, isoquinolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, isotiazolilo, carbazolilo, así como los grupos condensados a un núcleo fenilo. Los grupos heteroarilo preferidos comprenden tienilo, pirrolilo, quioxalinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quiazolinilo, quiolinilo, tiazolilo, carbazolilo, tiadiazolilo, y los grupos condensados a un núcleo fenilo, y más particularmente quiolinilo, carbazolilo, tiadiazolilo.
Los radicales heterociclilo designan los sistemas mono- o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, no aromáticos, de 5 a 10 átomos de carbono, que comprenden uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O o S. Entre los heterociclilos se pueden citar particularmente oxiranilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, 2-imidazolinilo, 2,-3pirrolinilo, pirazolinilo, dihidrotiofenilo, dihidropiranilo, piranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, y los grupos correspondientes surgidos de la fusión con un núcleo fenilo, y más particularmente los ciclos piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.
Los compuestos de la invención de fórmula (I) definidos precedentemente que poseen una función suficientemente ácida o una función suficientemente básica o las dos, pueden incluir las sales correspondientes de ácido orgánico o mineral o base orgánica o mineral, preferiblemente aceptables farmacéuticamente. Pueden presentarse igualmente bajo forma zwitteriónica.
Las sales de adiciones ácidas se forman con los compuestos útiles según la invención en las cuales está presente una función de base tal como un grupo amino, alquilamino o dialquilamino. Se prefieren las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, es decir no tóxicas. Las sales seleccionadas se escogen de manera óptima para ser compatibles con los vehículos farmacéuticos habituales y adaptados para la administración oral o parenteral. Las sales de adición ácida de los compuestos útiles según esta invención pueden ser preparadas por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Entre los ácidos adaptados para el uso en la preparación de estas sales se encuentran ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, diversos ácidos carboxílicos y sulfónicos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tártrico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácidos grasos.
Las sales de adición básica pueden formarse cuando el compuesto útil según la invención contiene un grupo carboxilo, o bioisóstero suficientemente ácido. Las bases que pueden ser útiles para preparar las sales de adición básica comprenden preferiblemente las que producen, cuando están asociadas a un ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos inhibidores benéficos inherentes a la base libre no sean anulados por los efectos secundarios imputables a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, que comprenden los derivados de sales de metales alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención comprenden los derivados las siguientes bases: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio,
5 hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoniaco, etilendiamina y otros.
Los compuestos útiles según la presente invención pueden ser preparados o formados fácilmente durante el proceso de la invención, bajo la forma de solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los compuestos útiles según la presente invención pueden ser preparados fácilmente por recristalización de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, utilizando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
10 Los compuestos de fórmula (II) útiles según la invención son aquellos para los cuales R1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, R3, R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo, en particular un grupo piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo.
Preferiblemente, R3, R4 forma, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, un grupo piperazinilo.
15 Preferiblemente, R5 representa un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo, particularmente un grupo etilo, ciclopropilo o un grupo fenilo sustituido con uno o varios átomos de flúor.
Preferiblemente, R8 representa H, F, Cl o OCH3.
Según una variante, R8 forma con R5 un grupo heterociclilo Het1:
representa preferiblemente un grupo heterociclilo que comprende preferencialmente de 5 a 7 eslabones, particularmente 6 eslabones, más preferiblemente escogidos entre:
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo.
25 Preferiblemente, R6 representa un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente un átomo de flúor. Más preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser escogidos entre:
- -
- Lomefloxacina
- -
- Norfloxacina
- -
- Ciprofloxacina 30 - Pefloxacina
- -
- Grepafloxacina o tomefloxacina
- -
- Ofloxacina o Levofloxacina
- -
- Flerofloxacina
- -
- Sarafloxacina
- -
- Gatifloxacina
- -
- Enrofloxacina
- -
- Difloxacina
- -
- Temafloxacina
- -
- Amifloxacina
- -
- Sitafloxacina
- -
- Danofloxacina
- -
- Clinafloxacina
- -
- Balofloxacina
- -
- Moxifloxacina
- -
- Sparfloxacina
- -
- Nadifloxacina
- -
- Marbofloxacina
- -
- Lofloxacina
- -
- Rufloxacina
- -
- Enofloxacina
- -
- Gemifloxacina
- -
- Trovafloxacina
- -
- Tosufloxacina.
Preferiblemente, la amina de fórmula R3R4NH empleada en la etapa i) está presente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, más preferiblemente 2 a 4 equivalentes, particularmente 3 equivalentes con respecto al número de moles del compuesto de fórmula (II). De manera inesperada, se ha demostrado en efecto que la utilización de un número creciente de equivalentes de amina permite acelerar la reacción para alcanzar, a partir de 3 equivalentes, una tasa de conversión de más de 90% después de solamente algunas horas de reacción a cierta temperatura.
La etapa i) se realiza en presencia de una base mineral, más preferiblemente en presencia de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino, siendo preferidos especialmente K2CO3, KHCO3, Na2CO3 o NaHCO3, K2CO3, de manera particular. Ventajosamente, el K2CO3 permite acelerar la cinética de la reacción y conduce a una tasa de impurezas muy baja.
La cantidad de base mineral presente en el medio no es crítica. Puede variar entre 1, 2 y 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II), y preferiblemente está comprendida entre 3 y 5.
La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, particularmente entre 20ºC y 200ºC. Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 60ºC y 120ºC, más preferiblemente entre 90ºC y 100ºC.
Los tiempos requeridos para la reacción pueden variar considerablemente, según numerosos factores, particularmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Generalmente es suficiente una duración de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas.
El compuesto así preparado puede ser recuperado a partir de una mezcla de reacción por medios tradicionales. Por ejemplo, los compuestos pueden ser recuperados ya sea por cristalización con pH controlado o bien por adición de un disolvente en el cual los productos no son solubles, ya sea por extracción del medio de reacción con un disolvente orgánico inmiscible en agua, y destilando el disolvente del extracto. Además, el producto, si se desea, puede ser purificado incluso por diversas técnicas, tales como recristalización, reprecipitación o diversas técnicas de cromatografía, particularmente cromatografía en columna o cromatografía en capa fina preparativa.
Será evidente que los compuestos útiles según la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en configuración R o S. Es evidente para el experto en la técnica que algunos compuestos útiles según la invención pueden presentar igualmente una isomería geométrica. Se debe comprender que la presente invención abarca isómeros geométricos individuales, estereoisómeros y mezclas de éstos, que incluyen mezclas racémicas, de compuestos de la fórmula (I) anterior. Estos tipos de isómeros pueden ser separados de sus mezclas, por aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, por ejemplo técnicas de cromatografía o técnicas de recristalización preferencial, o se preparan separadamente a partir de isómeros apropiados de sus intermediarios.
El procedimiento según la invención puede comprender además una etapa subsecuente a la etapa i) o ii) en la cual el compuesto de fórmula (I) obtenido se hace reaccionar con una solución de ácido clorhídrico, de manera que se obtenga el clorhidrato correspondiente.
Los compuestos de fórmula general (II) están disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados por aplicación
o adaptación de cualquier método conocido en sí y/o al alcance del experto en la técnica, particularmente los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, o por aplicación o adaptación de los procedimientos descritos en el ejemplo que sigue.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados particularmente a partir de compuestos de fórmula (III).
en la cual R1, R2, R6, X y R7 son tal como se definieron más arriba en la fórmula general (II).
A título de ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto R5-Hal, en presencia de una base orgánica o mineral tal como K2CO3 o NaH, en un disolvente aprótico polar tal como DMF, con una temperatura de aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de fórmula (III) para los cuales X=CR8 pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (IV):
en la cual R1, R2, R6, R8 y R7 son como se definieron más arriba en la fórmula general (III).
A título de ejemplo, la ciclización intramolecular se realiza en Ph2O en caliente a una temperatura de
aproximadamente 230ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (V):
en la cual R1, R2, R6 y R8 son tal como se definen en la fórmula general (IV).
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser obtenidos particularmente acoplando los compuestos de fórmula (V) con compuestos de fórmula (VI):
en la cual los grupos Alk designan independientemente un grupo alquilo y R7 es tal como se define en la fórmula (IV). Este acoplamiento puede ser realizado por ejemplo en tolueno, a 105ºC.
Según otro aspecto, los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (VII):
en la cual R1, R2, R5, R6, R7 y X son tal como se definen en la fórmula general (II), y Hal representa un átomo de 10 halógeno.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (VIII):
en la cual R1, R2, R6, R7, X y Hal son tal como se definen en la fórmula general (VII) y Alk representa un grupo alquilo.
15 Esta etapa puede realizarse haciendo reaccionar una amina R5NH2 con un compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente tal como CH2Cl2 o EtOH.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (IX):
en la cual R1, R2, R6, R7, X y Hal son como se definen en la fórmula general (VIII).
A título de ejemplo, esta reacción puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto HC(OAlk)3 con un compuesto de fórmula (IX) en anhídrido acético.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X):
5 en la cual R1, R2, R6 y X son tal como se definen en la fórmula general (VII) y los grupos Hal representan independientemente un átomo de halógeno.
A título de ejemplo, esta reacción se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R7O(CO)CH2COO en presencia de MgCl2 y de trietilamina (TEA) en acetonitrilo.
A continuación se representan esquemas ilustrativos de los procedimientos de preparación de los compuestos de 10 fórmula (II) útiles según la invención.
Esquema II
Esquema III
En las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, imino, tio, carboxi, cuando son deseables en el producto final, para evitar su participación indeseable en las reacciones. Los grupos de protección tradicionales pueden ser utilizados conforme a
20 la práctica estándar, y para ejemplos véase T.W. Green y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Los productos de bases o los reactivos utilizados están disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados por aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, por ejemplo procedimientos tales como los descritos en los ejemplos, o sus equivalentes químicos evidentes.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, no obstante sin limitarla. Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos de operación conocidos.
Los porcentajes son expresados en peso, salvo mención contraria.
Ejemplos
Ejemplo 1: Procedimiento para la preparación del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4oxoquinolina-3-carboxílico (lomefloxacina).
En un matraz de tres bocas de 1l, añadir 300 ml de agua, agitar luego adicionar 50 g de 1-etil-6,7,8-trifluoro-1,4dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo, 50 g de carbonato de potasio y 50 g de 2-metilpiperazina. Calentar a continuación el medio de reacción en conjunto a 90-95ºC durante mínimo 10 horas controlando la evolución de la reacción por CCM. Cuando la reacción se termina, el medio de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se ajusta el pH a aproximadamente 7,5 por adición de ácido clorhídrico a 37% (el producto precipitado en el curso de la filtración). Agitar esta suspensión 3 horas, reajustar el pH si es necesario, y luego centrifugar. Lavar sucesivamente con 2 x 50 ml de agua luego 2 x 50 ml de acetona y enjuagar con 50 ml de acetona. Después de secado en estufa a 50ºC, se obtienen 56.5 g de cristales blancos. (Rdt ~ 96%).
Lomefloxacina: Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-pipera-zinil) -4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN[9807951-7].
p.f.: 238ºC [lit.: 239-240,5ºC; Merck Index 14th, 5562].
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 1,07 (d; 3J = 6,0 Hz; 3H; CH3 piperazino); 1,42 (t; 3J = 6,6 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,8 a 3,1 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,1 a 3,4 (m; 3H; CH piperazino + CH2 piperazino); 4,36 (m; 2H; CH2 etilo); 7,66 (dd; 3JH-F6 = 12,6 Hz y 5JH-F8= 1,8 Hz; 1 H; H-5); 8,32 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 17,93 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; CH3 etilo); 20,57 (s; CH3 piperazino); 47,51 - 52,89 60,00 (3 s; 3 CH2 piperazino); 52,70 (s; CH piperazino); 56,02 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etilo); 109,59 (d; 2JC-F6 = 23,7 Hz; CH-5); 118,56 (s; C-3); 125,48 (d; 2JC-F8 = 7,7 Hz; C-8a); 128,92 (d; 3JC-F6 = 6,1 Hz; C-4a); 134,77 (t; 2JC-F6 ~ 2JC-F8 = 14,5 Hz; C-7); 147,9 (dd; 1JC-F8 = 248,2 Hz y 3JC-F6 = 6,5 Hz; C-8); 152,42 (s; CH-2); 156,30 (dd; 1JC-F6 = 245,9 Hz y 3JC-F8 = 6,1 Hz; C-6); 174,19 (s; CO2H); 176,45 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3100 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos o alifáticos), 3053 (valencia C-H aromáticos), 1723 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1614 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1475 (valencia C=C aromáticos), 1338 (valencia simétrica ión carboxilato OC-O), 1280 (valencia C-F aromática), 1250 (valencia C-O ácido tipo dímero), 930 (H-O deformación fuera del plano)
A título de ejemplos, los siguientes compuestos se preparan según el modo de operación del ejemplo 1:
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-[(2-hidroxipropil)amino]-4-oxoquinolina-carboxílico; RN = [724737-42-2]
p.f.: 195,5ºC.
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 1,21 (d; 3J = 6,2 Hz; 3H; CH3 propilo); 1,37 (t; 3J = 6,6 Hz; 3H; CH3 etilo); 3,2 a 3,45 (m; 2H; CH2 propilo); 3,85 a 4,05 (m; 1H; CH propilo); 4,15 a 4,4 (m; 2H; CH2 etilo); 7,51 (dd; 3JH-F6 = 12,8 Hz y 5JC-F8 = 1,6 Hz; 1 H; H-5); 8,26 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 13,27 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; CH3 etilo); 17,45 (s; CH3 propilo); 49,52 (s; CH2 propilo); 51,12 (d; 4JC-F8 16,8 Hz; CH2 etilo); 65,16 (s; CH propilo); 104,42 (d; 2JC-F6 = 21,4 Hz; CH-5); 113,53 (s; C-3 ); 115,71 (d; 2JC-F8 = 6,9 Hz; C-8a); 124,12 (d; 3JC-F6 = 5,4 Hz; C-4a); 128,53 (pseudo t; 2JC-F = 13,8 y 14,5 Hz; C-7); 136,95 (dd; 1JC-F8 = 239,8 Hz y 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-8); 147,14 (s; CH-2); 147,32 (dd; 1JC-F6 = 242,1 Hz y 3JC-F8 = 7,7 Hz; C-6); 169,97 (s; CO2H); 172,08 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3360 (valencia O-H enlazado tipo dímero), 3288 (valencia N-H amina secundaria libre), 3150 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1695 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1625 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1488 (valencia C=C aromáticos).
Ácido 8-cloro-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [111234-01-6].
p.f.: 208-210ºC.
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 1,03 (d; 3J = 6,0 Hz; 3H; CH3 piperazino); 1,33 (t; 3J = 7,2 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,60 a 3,25 (m; 7H; CH + 3 CH2 piperazino); 4,48 (q; 3J = 7,0 Hz; 2H; CH2 etilo); 7,68 (d; 3J H-F = 12,6 Hz; 1H; H-5); 8,38 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 13,16 (s; CH3 etilo); 15,93 (s; CH3 piperazino); 42,95 - 48,38 - 50,53 -55,55 (4 s; 3 CH2 piperazino + CH2 etilo); 48,07 (s; CH piperazino); 109,2 (d; 2JC-F6 = 23,0 Hz; CH-5); 114,63 (s; C-3); 116,28 (s; C-8a); 123,47 (d; 3JC-F6 = 6,8 Hz; C-4a); 133,78 (s; C-8); 140,36 (d; 2JC-F6 = 14,5 Hz; C-7); 149,19 (s; CH-2); 153,18 (d; 1JC-F6 = 248,0 Hz; C-6); 169,54 (s; CO2H); 172,67 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3100 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1725 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1630 - 1610 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O).
Norfloxacina: Ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [70458-96-7].
p.f.: 219-220ºC [lit: 220-1°C, Merck Index 14th, 6700]
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 1,39 (t; 3J = 7,0 Hz; 3H; CH3 etilo); 2 a 3,25 (m; 8H; 4 CH2 piperazino); 4,22 (pseudo q; 3J = 7,0 Hz; 2H; CH2 etilo); 6,88 (d; 4JH-F = 6,9 Hz; 1 H; H-8); 7,79 (d; 3JH-F = 13,6 Hz; 1 H; H-5); 8,37 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 16,23 (s; CH3 etilo); 46,89 - 53,17 (2 s; 4 CH2 piperazino); 51,58 (s; CH2 etilo); 107,79 (s; CH-8); 114,22 (d; 2JC-F6 = 22,9 Hz; CH-5); 119,32 (s; C-3); 125,07 (d; 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-4a); 138,96 (s; C8a); 147,24 (d; 2JC-F6 = 11,5 Hz; C-7); 149,47 (s; CH-2). 155,46 (d; 1JC-F6 = 245,9 Hz; C-6); 175,02 (s; COOH); 177,71 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3000 a 2800 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1615 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1484 (valencia C=C aromáticos), 1331 (valencia simétrica ión carboxilato OC-O).
8-fluoropefloxacina: Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [75338-41-9].
p.f.: 235-8ºC [lit.: 240-250°, EP 230.053 (1987)]
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,57 (t; 3J = 7,4 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,39 (s; 3H; CH3 piperazino); 2,5 a 2,65 (m; 4H; CH2 piperazino); 3,4 a 3,5 (m; 4H; CH2 piperazino); 4,4 a 4,6 (m; 2H; CH2 etilo); 7,93 (dd; 3JH-F6 = 11,8 Hz y 5JH-F8 = 1,4 Hz; 1H; H-5); 8,60 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (CDCl3) en ppm: 16,39 (d; 5JC-F8 = 5,4 Hz; CH3 etilo); 46,34 (s; CH3 piperazino); 50,87 (pseudo t; 4JC-F ~ 4,3 Hz; 2 CH2 piperazino); 55,51 (s; 2 CH2 piperazino); 54,68 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etilo); 108,25 (dd; 2JC-F6 = 22,9 Hz y 4JC-F8 = 3,0 Hz; CH-5); 121,08-121,27 (2 s; C-3 y C-8a); 127,31 (s; C-4a); 134,55 (t; 2JC-F6 ~ 2JC-F8 = 14,5 Hz; C-7); 145,88 (dd; 1JC-F8 = 247,0 Hz y 3JC-F6 = 6,5 Hz; C-8); 150,06 (s; CH-2); 155,24 (dd; 1JC-F6 = 250,1 Hz; 3JC-F8 = 6,5 Hz; C-6); 166,67 (s; COOH); 176,28 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3054 ( valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2800 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1717 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1619 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1470 (valencia C=C aromáticos), 1281 (valencia C-F aromática), 1243 (valencia C-O ácido tipo dímero), 926 (H-O deformación fuera del plano).
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-etil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [79668-41-0].
p.f.: 234-6ºC. [lit.: 236-9°C, US 4,398,029 (1983)].
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,15 (t; 3J = 7,2 Hz; 3H; CH3 etipiperazino); 1,57 (t; 3J = 6,8 Hz; 3H; CH3 etiquiolino); 2,52 (q; 3J = 6,8 Hz; 2H; CH2 etipiperazino); 2,55 a 2,65 (m; 4H; 2 CH2 ciclo piperazino); 3,4 a 3,55 (m; 4H; 2 CH2 ciclo piperazino); 4,4 a 4,6 (m; 2H; CH2 etiquiolino); 7,95 (dd; 3JH-F6 = 11,8 Hz y 5JH-F8 = 2,0 Hz; 1 H; H-5); 8,60 (s; 1 H; H2).
RMN 13C (CDCl3) en ppm: 11,88 (s; CH3 etipiperazino); 16,35 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; CH3 etiquiolino); 50,88 (pseudo t; 4JC-F ~ 4,3 Hz; 2 CH2 ciclo piperazino); 52,48 (s; CH2 etipiperazino); 53,23 (s; 2 CH2 piperazino); 54,67 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etiquiolino); 108,13 (dd; 2JC-F6 = 22,9 Hz y 2JC-F8 = 3,4 Hz; CH-5); 120,89 -121,08 (2s; C-3 y C-8a); 127,21 (d; 3JC-F6 = 7,5 Hz; C-4a); 134,50 (t; 2JC-F6 ~ 2JC-F8 = 13,8 Hz; C-7); 145,78 (dd; 1JC-F8 = 247,4 Hz y 3JC-F6 = 6,1 Hz; C-8); 150,01 (s; CH-2); 155,01 (dd; 1JC-F6 = 244,7 Hz y 3JC-F8 = 6,5 Hz; C-6); 166,64 (s; COOH); 176,19 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3055 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2700 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1716 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1620 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1470 (valencia C=C aromáticos); 1286 (valencia C-F aromática), 1241 (valencia C-O ácido tipo dímero), 926 (H-O deformación fuera del plano).
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-morfolinil-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [79660-59-6].
p.f.: 260-270ºC [lit.: 268-271ºC, descomp.; US 4,398,0 29 (1983)].
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 1,40 (t; 3J = 6,7 Hz; 3H; CH3 etilo); 3,20 a 3,40 (m; 4H; CH2 morfolino); 3,8 a 3,95 (m; 4H; CH2 morfolino); 4,20 a 4,40 (m; 2H; CH2 etilo); 7,54 (d; 3JH-F = 12,8 Hz; 1 H; H-5); 8,33 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 17,91 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; CH3 etilo); 53,39 (s; 2 CH2N morfolino); 56,17 (d; 4JC-F8 = 16,1 Hz; CH2 etilo); 69,70 (s; 2 CH2O morfolino); 109,67 (d; 2JC-F6 = 22,9 Hz; CH-5); 119,01 (s; C-3); 126,18 (d; 2JC-F8 = 7,7 Hz; C-8a); 129,19 (d; 3JC-F6 = 7,6 Hz; C-4a); 134,46 (pseudo t; 2JC-F6 y 2JC-F8 = 13,0 y 14,5 Hz; C-7); 148,73 (dd; 1JC-F8 = 249,0 Hz y 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-8); 152,26 (s; CH-2); 156,82 (dd; 1JC-F6 = 246,7 Hz y 3JC-F8 = 6,0 Hz; C-6); 174,53 (s; CO2H); 176,65 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3054 (valencia C-H aromáticos y alifáticos, 3000 a 2800 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1712 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1619 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1470 (valencia C=C aromáticos), 1280 (valencia C-F aromática), 1239 (valencia C-O ácido tipo dímero), 921 (H-O deformación fuera del plano)
8-fluoronorfloxacina: Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [99726-768].
p.f.: 253-4ºC. [lit.: 232-6°C; WO 8,810,253 (1988)].
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 1,39 (t; 3J = 6,6 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,85 a 3,05 (m; 4H; 2 CH2 ciclo piperazino); 3,15 a 3,35 (m; 4H; 2 CH2 ciclo piperazino); 4,2 a 4,45 (m; 2H; CH2 etilo); 7,58 (d; 3JH-F = 12,4 Hz; H-5); 8,32 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 18,06 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; CH3 etilo); 47,75 - 53,95 (2 s; CH2 ciclo piperazino); 56,22 (d; 4JC-F8 = 16,7 Hz; CH2 etilo); 109,73 (d; 2JC-F6 = 22,9 Hz; CH-5); 118,77 (s; C-3); 125,78 (d; 2JC-F8 = 7,7 Hz; C-8a); 129,09 (d; 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-4a); 135,11 (t; 2JC-F6 ~ 2JC-F8 = 13,8 Hz; C-7); 148,35 (dd; 1JC-F8 = 248,2 Hz y 3JC-F6 = 5,7 Hz; C-8); 152,52 (s; CH-2); 156,62 (dd; 1JC-F6 = 246,6 Hz y 3JC-F8 = 5,7 Hz; C-6); 174,40 (s; COOH); 176,62 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3100 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos o alifáticos), 3033 (valencia C-H aromáticos), 1634 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1616 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1473 (valencia C=C aromáticos), 1279 (valencia C-F aromática), 944 (H-O deformación fuera del plano).
Sparfloxacina: Ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4oxoquinolina-3-carboxílico (estereoquímica relativa); RN (x HCl) = [127585-83-5].
p.f.: > 285ºC (x HCl).[lit: 266-9ºC (base); Merck Index 14th, 8735]
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 0,85 a 1,0 (m; 2H; CH2 ciclopropilo); 1,04 (d; 3J = 6,3 Hz; 6H; 2 CH3 piperazino), 1,0 a 1,20 (m; 2H; CH2 ciclo-propilo); 2,65 a 3,0 (2 m; 4H; 2 CH y 1 CH2 piperazino), 3,1 a 3,3 (d ancho; 2H; CH2 piperazino), 3,65 a 3,8 (m; 1 H; CH ciclopropilo); 8,27 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 11,0 (s; CH2 ciclopropilo); 20,6 (s; 2 CH3 piperazino); 41,89 (d; 4JC-F8 = 15,0 Hz; CH ciclopropilo); 53,14 (s; 2 CH piperazino); 59,54 (s; 2 CH2 piperazino), 111,49 (d; 3JC-F6 = 4,6 Hz; C-4a); 117,99 (s; C-3); 130,62 (d; 2JC-F6 = 6,0 Hz; C-5); 134,81 (pseudo t; 2JC-F = 11,5 y 12,95 Hz; C-7); 137,47 (d, 2JC-F8 = 12,3 Hz; C8a); 138,82 (dd; 1JC-F8 = 235,9 Hz y 3JC-F6 = 5,5 Hz; C-8); 142,20 (dd; 1JC-F6 = 234,4 Hz y 3JC-F8 = 5,5 Hz; C-6); 151,19 (s; CH-2); 174,51 (s; CO2H); 181,64 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3412 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3272 (valencia N-H primaria enlazada), 3200 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos o alifáticos), 1711 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1632 (valencia C=O cetona conjugada), 1514 (valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O y vibración de deformación de N-H primaria), 1435 (valencia C=C aromáticos), 1295 (valencia C-F aromática).
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [153468-441]
p.f.: 217-8ºC, descomposición.
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,58 (t; 3J = 6,9 Hz; 3H; CH3 etilo); 3,1 a 3,35 (m; 4H; 2 CH2 ciclo piperazino); 3,5 a 3,7 (m; 4H; 2 CH2 ciclo piperazino); 3,91 (s; 3H; CH3 metoxi); 4,4 a 4,6 (m; 2H; CH2 etilo); 6,8 a 7,1 (m; 4H; H aromáticos); 7,93 (dd; 3JH-F = 11,8 Hz y 5JH-F = 1,4 Hz; 1 H; H-5); 8,61 (s; 1 H; H-8); 14,7 (s ancho; COOH).
RMN 13C (CDCl3) en ppm: 16,37 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; CH3 etilo); 51,26 - 51,35 (2 s; 4 CH2 ciclo piperazino); 54,68 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etilo); 55,48 (s; CH3 metoxi); 107,91 (s; C-3); 108,20 (dd; 2JC-F6 = 23,7 Hz y 4JC-F8 = 3,1 Hz; CH5); 111,38 - 118,29 - 121,06 - 123,41 (4 s; 4 CH del núcleo 2-metoxifenilo); 121,23 (s; C-8a); 127,21 (d; 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-4a); 134,58 (pseudo t; 2JC-F = 13,0 Hz y 2JC-F = 14,6 Hz; C-7); 141,04 (s; C-1’); 145,92 (dd; 1JC-F8 = 247,4 Hz y 3JC-F6 = 6,5 Hz; C-8); 150,11 (s; CH-2); 152,30 (s; C-2’); 155,18 (dd; 1JC-F6 = 250,5 Hz y 3JC-F8 = 6,5 Hz; C-6); 166,63 (s; CO2H); 176,22 (CO).
IR (ATR) en cm-1: 3055 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2750 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1718 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1622 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1473 (valencia C=C aromáticos), 1282 (valencia C-F aromática), 1239 (valencia C-O ácido tipo dímero), 927 (H-O deformación fuera del plano)
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-hidroxipiperidino)-4-oxoquinolina-3-carboxílico ; RN = [79666-56-3].
p.f.: 211ºC [lit.: 216-8ºC; US 4,398,029 (1983)].
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 1,39 (t ancho; 3J = 7,0 Hz; 3H; CH3 etilo); 1,5 a 1,8 (m; 2H; CH2 piperidino); 1,90 a 2,1(m; 2H; CH2 piperidino); 3,05 a 3,15 (m; 2H; CH2 piperidino); 3,3 a 3,5 (m; 2H; CH2 piperidino); 3,85 (m; 1 H; CH piperidino); 4,31 (m; 2H; CH2 etilo); 7,60 (d; 3JH-F = 12,2 Hz; 1H; H-5); 8,31 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 18,07 (d; 5JC-F8 = 5,0 Hz; CH3 etilo); 36,68 (s; 2 CH2 piperidino); 51,66 (s; CH2-N piperidino); 56,30 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etilo); 57,05 (s; CH2-N piperidino); 69,97 (s; CH piperidino); 109,76 (d; 2JC-F6 = 22,2 Hz; CH-5); 119,02 (s; C-3); 125,89 (d; 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-4a); 129,32 (d; 2JC-F8 = 7,7 Hz; C-8a); 135,46 (pseudo t; 2JC-F6 ~ 2JC-F8 = 13,7 Hz; C-7); 148,72 (dd; 1JC-F8 = 248,5 Hz; 3JC-F6 = 6,5 Hz; C-8); 152,40 (s; CH-2); 156,99 (dd; 1JC-F6 = 244,5 Hz y 3JC-F8 = 6,0 Hz; C-6); 174,66 (s; COOH); 176,83 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3500 a 3150 (valencia O-H enlazado tipo dímero), 3050 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1716 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1620 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1464 (valencia C=C aromáticos), 1280 (valencia C-F aromática), 926 (H-O deformación fuera del plano).
Flerofloxacina: Ácido 1-(2-fluoro-1-etil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [79660-72-3].
p.f.: 271-3°C
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 2,30 (s; 3H; CH3 piperazino); 2,4 a 2,75 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,2 a 3,5 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 4,5 a 5,1 (m; 4H; 2 CH2 fluoroetilo); 7,68 (d; 3JH-F = 12,6 Hz; 1H; H-5); 8,29 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 42,73 (s; CH3 piperazino); 48,02 - 52,28 (2 s; 4 CH2 piperazino); 55,65 (d, 2JC-F= 19,1 Hz; N1-CH2); 80,52 (d; 1JC-F = 164,9 Hz; CH2-F); 105,26 (d; 2JC-F6 = 24,5 Hz; CH-5); 114,41 (s; C-3); 121,24 (d; 2JC-F8 = 8,5 Hz; C-8a); 124,57 (d; 3JC-F6 = 7,5 Hz; C-4a); 130,29 (t; 2JC-F = 14,0 Hz; C-7); 144,07 (dd; 1JC-F8 = 246,0 Hz y 3JC-F6 = 6,0 Hz, C-8); 148,52 (s; CH-2); 152,13 (dd; 1JC-F6 = 244,5 Hz y 3JC-F8 = 6,5 Hz; C-6); 169,67 (s; CO2H); 172,28 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3050 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2700 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1716 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1625 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1476 (valencia C=C aromáticos), 1281 (valencia C-F aromática), 926 (H-O deformación fuera del plano).
Enofloxacina: Ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico; RN = [74011-58-8].
p.f.: 220ºC [lit.: 220-4ºC; Merck index 14th, 3587]
RMN 1H (DMSO-d6) en ppm: 1,42 (t; 3J = 7,0 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,7 a 3,0 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,7 a 3,9 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 4,52 (q ancho; 3J = 7,0 Hz; 2H; CH2 etilo); 8,09 (d; 3JH-F = 14,2 Hz; 1 H; H-5); 9,01 (s; 1 H; H2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 16,78 (s; CH3 etilo); 47,17 (s; 2 CH2 piperazino); 49,66 - 49,98 - 50,13 (3 s; 2CH2 piperazino y CH2 etilo); 117,33 (d; 4JC-F6 = 3,9 Hz; C-4a); 120,44 (s; C-3); 122,22 (d; 2JC-F6 = 21,4 Hz; CH-5); 146,84 (s; C-8a); 148,28 (s; CH-2); 149,48 (d; 1JC-F6 = 256,6 Hz; C-6); 152,35 (d; 2JC-F = 9,2 Hz; C-7); 175,12 (s; CO2H); 178,22 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3050 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2800 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1713 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1623 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1475 (valencia C=C aromáticos), 1287 (valencia C-F aromática), 950 (H-O deformación fuera del plano).
Temafloxacina: Ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [108319-06-8].
p.f.: 125-130ºC, descomposición.
RMN 1H (5% NaOD /D2O) en ppm: 0,99 (d; 3J = 6,2 Hz; 3H; CH3 piperazino); 2,24 (t; J = 11,1 Hz; 1 H; H de CH2 piperazino); 2,57 (t ancho; J = 10,6 Hz; 1 H; H de CH2 piperazino); 2,70 a 3,0 (m; 3H; H de CH2 piperazino); 3,2 a 3,4 (m; 2H; CH2 piperazino); 6,39 (d; 4JH-F = 7,0 Hz; 1 H; H-8); 7,2 a 7,4 (m; 2H aromáticos); 7,55 a 7,7 (m; 1 H aromática); 7,90 (d; 3JH-F = 13,2 Hz; 1 H; H-5); 8,37 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5% NaOD /D2O) en ppm: 16,00 (s; CH3 piperazino); 41,90 (s; 2 CH2 piperazino); 47,26 (s; CH piperazino); 54,25 (s; CH2 piperazino); 103,56 (s; C-8); 109,65 (d; 2JC-F = 22,5 Hz; CH-5 o CH-3’ aromática); 111,18 (d; 2JC-F = 22,5 Hz; CH-3’ aromática o CH-5); 115,96 (s; C-3); 119,32 (d; 3JC-F6 = 7,6 Hz; C-4a); 121,83 (d; 2JC-F = 13,0 Hz; C-1’ aromática); 128,3 - 128,42 (2 s; CH-5’ y CH-6’ aromáticos); 136,01 (s; C-8a); 142,61 (d; 2JC-F6 = 10,7 Hz; C-7); 145,02 (s; CH-2); 150,99 (d; 1JC-F6 = 247,5 Hz; C-6); 155,29 (dd; 1JC-F = 252,5 Hz y 3JC-F = 15,5 Hz; C-2’ o C-4’ aromática); 161,19 (dd; 1JC-F = 249,5 Hz y 3JC-F = 12 Hz; C-2’ o C-4’ aromática); 169,83 (s; CO2H); 173,84 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3020 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1626 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1470(valencia C=C aromáticos), 1286 (valencia C-F aromática). Difloxacina: Ácido 1-(4-fluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-7(4-metil-1-piperazinil) -4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [98106-17-3].
p.f.: 260-265ºC.
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 2,33 (s; 3H; CH3 piperazino); 2,5 a 2,6 (m; 4H; CH2 piperazino); 3,05 a 3,2 (m; 4H; CH2 piperazino); 6,8 (d; 4JH-F6 = 7,2 Hz; 1 H; H-8); 7,25 a 7,50 (m; 4H aromáticos); 8,05 (d; 3JH-F6 = 13,2 Hz; 1H; H-5); 8,64 (s; 1H; H-2); 14,9 (s ancho; CO2H).
RMN 13C (CDCl3), en ppm: 46,10 (s; CH3 piperazino); 49,56 (d; 4JC-F6 = 4,6 Hz; 2 CH2 piperazino); 54,65 (s; 2 CH2 piperazino); 105,62 (d; 4JC-F6 = 3,8 Hz; CH-8); 108,62 (s; C-3); 112,49 (d; 2JC-F6 = 23,7 Hz; CH-5); 117,98 (d; 2JC-F4’ = 23,6 Hz; CH-3’ y CH-5’ aromáticos); 119, 57 (s; C-4a); 129,20 (d; 3JC-F6 = 9,2 Hz; CH-2’ y CH-6’ aromáticos); 136,23 (d; 4JC-F4’ = 3,5 Hz; C-1’ aromática); 139,33 (s; C-8a); 146,01 (d; 2JC-F6 = 10,7 Hz; C-7); 147,76 (s; CH-2); 153,68 (d; 1JC-F6 = 250,5 Hz; C-6); 163,36 (d; 1JC-F4’ = 252,0 Hz; C-4’ aromática); 166,92 (s; CO2H); 177,35 (s; CO)
IR (ATR) en cm-1: 3050 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2700 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1733 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1627 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1490 (valencia C=C aromáticos), 1294 (valencia C-F aromática).
Sarafloxacina: Ácido 1-(4-fluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN= [9810599-8].
p.f.: 260-270ºC.
RMN 1H (5% NaOD /D2O) en ppm: 2,80 a 3,1 (m; 8H; 4 CH2 piperazino); 6,46 (d; 3JH-F = 7,0 Hz; 1H; H-8); 7,3 a 7,6 (m; 4H aromáticos); 7,84 (d; 4JH-F = 13,8 Hz; 1H; H-5); 8,41 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5% NaOD /D2O) en ppm: 42,04 - 48,18 (2 s; 4 CH2 piperazino); 104,63 (s; CH-8); 109,37 (d; 2JC-F = 23,7 Hz; CH-5); 115,19 (d; 2JC-F = 23,7 Hz; 2 CH-3’ y 5’ aromáticos); 115,35 (s; C-3); 119,67 (d; 3JC-F = 6,9 Hz; C-4a); 127,15 (d; 3JC-F = 9,2 Hz; CH-2’ y 6’ aromáticos); 134,36 - 136,27 (2 s; C-1’ aromática y C-8a); 142,44 (d; 2JC-F = 11,5 Hz; C-7); 144,82 (s; CH-2); 150,95 (d; 1JC-F = 246,6 Hz; C-6); 160,69 (d; 1JC-F = 246,7 Hz; C-4’ aromática); 170,17 (s; COOH); 173,39 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3650 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3070 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2800 y 2800 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1728 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1619 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1470 (valencia C=C aromáticos), 1296 (valencia C-F aromática), 925 (H-O deformación fuera del plano).
Pefloxacina: Ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [70458-923].
p.f.: 266-272°C. [lit: 270-2°C. Merck Index Ed 14 th, 7066].
RMN 1H (5% NaOD /D2O), en ppm: 1,39 (t; 3J = 6,8 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,33 (s; 3H; CH3 piperazino); 2,5 a 2,7 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,1 a 3,3 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 4,19 (pseudo q; 2H; CH2 etilo); 6,82 (d; 4JH-F = 6,8 Hz; 1H; H8); 7,71 (d; 3JH-F = 13,8 Hz; 1 H; H-5); 8,36 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 16,29 (s; CH3 etilo); 47,23 (s; CH3 piperazino); 51,57 (s; CH2 etilo); 52,0 (d; 4JC-F6 = 3,8 Hz; 2 CH2 piperazino); 56,22 (s; 2 CH2 piperazino); 107,55 (s; CH-8); 114,28 (d; 2JC-F6 = 22,9 Hz; CH-5); 119,19 (s; C-3); 124,97 (d; 3JC-F6 = 9,5 Hz; C-4a); 138,88 (s; C-8a); 146,66 (d; 2JC-F6 = 11,4 Hz; C-7); 149,53 (s; CH2); 155,30 (d; 1JC-F6 = 245,9 Hz; C-6); 174,91 (s; CO2H); 177, 66 (d; 4JC-F6 = 2,3 Hz; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3060 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2750 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1736 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1625-1615 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1475 (valencia C=C aromáticos), 1256 (valencia C-F aromática), 950 (HO deformación fuera del plano).
Amifloxacina: Ácido 1-metilamino-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN = [86393-37-5].
p.f.: 250-260ºC.
RMN 1H (5 % NaOD /D2O) en ppm: 2,34 (s; 3H; CH3 piperazino); 2,55 a 2,85 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 2,87 (s; 3H; NCH3), 3,1 a 3,3 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 7,34 (d; 4JH-F6 = 6,8 Hz; 1H; H-8); 7,70 (d; 3JH-F6 = 13,6 Hz; 1H; H-5); 8,53 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD /D2O) en ppm: 35,82 (s; NCH3); 42,50 (s; CH3 piperazino); 47,34 - 51,47 (2 s; 4 CH2 piperazino); 102,51 (s; CH-8); 109,31 (d; 2JC-F6 = 23,7 Hz; CH-5); 114,79 (s; C-3); 119,6 (d; 3JC-F6 = 6,8 Hz; C-4a); 134,90 (s; C-8a); 142,24 (d; 2JC-F6 = 10,6 Hz; C-7); 143,97 (s; CH-2); 150,75 (d; 1JC-F6 = 246,6 Hz; C-6); 169,82 (s; CO2H); 172,6 (d; 4JC-F6 = 2,3 Hz; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3298 (valencia N-H amina secundaria hidrazina), 3050 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2700 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1718 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1628 - 1611 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1485 (valencia C=C aromáticos), 1290 (valencia C-F aromática), 965 (H-O deformación fuera del plano).
Enrofloxacina: Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-etil-1-piperazinil)- 4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN= [93106-60-6].
p.f.: 222-4ºC (lit: 219-221°C, Merck Index 14th, 3592 ).
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,16 (t; 3J = 7,4 Hz; 3H; CH3 etilo); 1,16 a 1,24 (m; 2H; CH2 ciclopropilo); 1,30 a 1,45 (m; 2H; CH2 ciclopropilo); 2,52 (q; 3J = 6,8 Hz; 2H; CH2 etilo); 2,65 a 2,75 (m; 4H; 2 CH2 piperazino), 3,35 a 3,42 (m; 4H; 2 CH2 piperazino), 3,56 (m; 1H; CH ciclopropilo); 7,35 (d; 4JH-F6 = 7,4 Hz; 1H; H-8); 7,99 (d; 3JH-F6 = 13,2 Hz; 1H; H5); 8,75 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (CDCl3), en ppm: 8,28 (s; 2 CH2 ciclopropilo); 12,03 (s; CH3 etilo); 35,41 (s; CH ciclopropilo); 49,79 - 49,80 52,34 - 52,51 (4 s; 4 CH2 piperazino); 104,88 (d; 3JC-F6 = 3,8 Hz; CH-8); 108,01 (s; C-3); 112,26 (d; 2JC-F6 = 23,7 Hz; CH-5); 119,63 (d; 3JC-F6 = 8,4 Hz; C-4a); 139,17 (s; C-8a); 146,04 (d; 2JC-F6 = 10,7 Hz; C-7); 147,42 (s; CH-2); 153,73 (d, 1JC-F6 = 250,4 Hz; C-6); 167,13 (s; CO2H); 177,09 (d; 4JC-F6 = 3,0 Hz; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3500 a 3100 (valencia O-H enlazado tipo dímero), 3080 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2700 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1735 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1626 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1464 (valencia C=C aromáticos), 1291 (valencia C-F aromática), 955 (H-O deformación fuera del plano).
Ciprofloxacina: Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; RN= [85721-331].
p.f.: 260-5ºC [lit: 255-7ºC, descomposición; Merck Ind ex 14th, 2314].
RMN 1H (5 % NaOD / D2O) en ppm: 0,95 a 1,1 (m; 2H; CH2 ciclopropilo); 1,2 a 1,4 (m; 2H; CH2 ciclopropilo); 2,9 a 3,15 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,15 a 3,25 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,4 a 3,6 (m; 1H; CH ciclopropilo), 7,39 (d; 4JH-F= 7,0 Hz; 1H; H-8); 7,69 (d; 3JH-F = 13,6 Hz; 1 H; H-5); 8,45 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD / D2O) en ppm: 5,32 (s; 2 CH2 ciclopropilo); 32,63 (s; CH ciclopropilo); 42,19 (s; 2 CH2 piperazino); 48,55 (d; 4JC-F6 = 3,8 Hz; 2 CH2 piperazino), 104,19 (s; CH-8); 109,27 (d; 2JC-F6 = 23,6 Hz; CH-5); 114,27 (s; C-3); 119,84 (d; 2JC-F6 = 7,6 Hz; C-4a); 136,27 (s; C-8a); 142,36 (d; 2JC-F6 = 10,7 Hz; C-7); 144,98 (s; CH-2); 151,02 (d; 1JC-F6 = 245,9 Hz; C-6); 170,36 (s; CO2H); 173,38 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3100 a 2500 (valencia ácido O-H tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1615 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1478 (valencia C=C aromáticos), 1291 (valencia C-F aromática), 941 (H-O deformación fuera del plano).
Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico; RN = [99735-41-8].
p.f.: 266ºC [Lit.: 274-6ºC; EP153163 (1985)]
RMN 1H (5 % NaOD / D2O) en ppm: 1,1 a 1,3 (m; 4H; 2 CH2 ciclo-propilo); 2,8 a 3,0 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,38 (m; 1H; CH ciclo-propilo); 3,6 a 3,8 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 7,69 (d; 3J = 14,2 Hz; 1 H; H-5); 8,36 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (5 % NaOD / D2O) en ppm: 9,28 (s; 2 CH2 ciclopropilo); 36,36 (s; CH ciclopropilo), 47,20 (s; 2 CH2 piperazino); 49,90 (d; 4JC-F6 = 7,7 Hz; 2 CH2 piperazino); 116,65 (s; C-3 o C-4a); 119,47 (s; C-4a o C-3); 122,16 (d; 2JC-F6 = 21,4 Hz; CH-5); 148,27 (s; C-7); 148,49 (s; CH-2); 148,99 (d; 1JC-F6 = 250,5 Hz; C-6); 151,63 (s; C-8a); 174,51 (s; CO2H); 178,09 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 1723 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1629 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1438 (valencia C=C aromáticos), 1262 (valencia C-F aromática), 952 (HO deformación fuera del plano).
Ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-Naftiridina-3-carboxílico; RN =
[100490-19-5].
p.f.: 231ºC [lit.: 274-6ºC; EP153163 (1985).
RMN 1H (5 % NaOD / D2O) en ppm: 2,5 a 2,8 (m; 4H; 2 CH2 piperazino), 3,2 a 3,6 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 7,05 a 7,3 (m; 2H; 2 CH del núcleo fenilo); 7,3 a 7,5 (m; 1H; CH del núcleo fenilo); 7,82 (d; 3J = 13,6 Hz; 1 H; H-5); 8,38 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (DMSO-d6) en ppm: 45,31 (s; 2 CH2 piperazino); 48,03 (d; 4JC-F6 = 6,9 Hz, 2 CH2 piperazino); 104,75 (dd; 2JC-F = 26,7 Hz y 27,5 Hz; CH-3’); 109,14 (s; C-3); 111,61 (d; 3JC-F6 = 3,1 Hz; C-4a); 112,25 (dd; 2JC-F4’ = 22,9 Hz y 4JC-F2’= 3,1 Hz; CH-5’ aromática); 119,32 (d; 2JC-F6 = 22,9 Hz; CH-5); 124,03 (dd; 2JC-F2’ = 13,0 Hz y 4JC-F4’ = 3,8 Hz; C-1’ aromática); 130,87 (d; 3JC-F = 10,7 Hz; CH-6’ aromática); 145,71 (s; C-8a); 146,89 (d; 1JC-F6 = 258,1 Hz; C-6); 148,03 (s; CH-2); 149,74 (d; 2JC-F6 = 9,2 Hz; C-7); 157,26 (dd; 1JC-F= 251,2 Hz y 3JC-F = 13,8 Hz; C-2’ o C-4’ aromática); 162,58 (dd; 1JC-F = 248,2 Hz y 3JC-F = 11,8 Hz; C-4’ o C-2’ aromática); 165,36 (s; CO2H); 176,89 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3100 a 2200 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1626 (valencia C=O cetona conjugada), 1509 (valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O y vibración de deformación de N-H), 1442 (valencia C=C aromáticos), 1269 (valencia C-F aromática).
En el caso de la condensación de algunas aminas primarias con el compuesto de tipo II, el procedimiento para la preparación puede ser modificado según el protocolo que se ha utilizado y descrito anteriormente.
Ejemplo 2: Procedimiento para la preparación del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(bencilamino)-4-oxoquinolina3-carboxílico.
En un Erlenmeyer de 50 ml, colocar en suspensión 3 g de 1-etilo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3carboxilato de etilo y 3,1 g de carbonato de potasio en 18 ml de agua permutada. Calentar el medio de reacción a 90-95ºC en conjunto durante 24 horas hasta disolución total, luego agregar 3,2 g de bencilamina y mantener el calentamiento durante 8 horas suplementarias controlando la evolución de la reacción por CCM. Cuando se termina la reacción, se enfría el medio de reacción hasta temperatura ambiente, se ajusta el pH a aproximadamente 7,5 por adición de ácido clorhídrico al 15%. Filtrar el precipitado formado a través de un sinterizado y lavar sucesivamente con 6 ml de agua permutada y luego con 6 ml de acetona. El producto obtenido se purifica por conversión ácidobase y luego se seca en estufa a 50ºC. Se obtienen 2,2 g de cristales blancos. (Rdt ~ 56%).
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(bencilamino)-4-oxoquinolina-3-carboxílico ; C19H16F2N2O3 = 358,34.
p.f.: 200ºC.
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,50 (t; 3J = 6,8 Hz; 3H; CH3 etilo); 4,35 a 4,6 (m; 2H; CH2 etilo); 4,73 (s; 2H; CH2 bencílico); 7,36 (s; 5 H del núcleo fenilo); 7,94 (dd; 3JH-F = 12,0 Hz y 5JH-F = 2,0 Hz; 1 H; H-5); 8.55 (s; 1 H; H-2); 14,9 (s ancho; CO2H).
RMN 13C (5 % NaOD / D2O) en ppm: 17,90 (s; CH3 etilo); 51,17 (s; CH2 bencílico); 55,55 (s ancho; CH2 etilo); 109,41 (d; 2JC-F6 ~ 20,5 Hz; C-5); 117,92 (s; C-3); 121,36 (d; 2JC-F8 ~ 6,9 Hz; C-8a); 128,42 (d; 3JC-F6 ~ 5,0 Hz; C-4a); 129,51 - 129,84 - 130,81 (3 s; 5 CH del núcleo fenilo); 132,47 (pseudo t; 2JC-F = 13,8 y 14,5 Hz; C-7); 141,93 (dd; 1JC-F8 ~ 240 Hz y 3JC-F6 ~ 6,5 Hz; C-8); 142,30 (s; C-1’núcleo fenilo); 151,98 (dd; 1JC-F6 ~ 241,0 Hz y 3JC-F8 ~ 8,0 Hz; C- 6); 152,15 (s; CH-2); 174,27 (s; CO2H); 176,63 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3200 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia N-H amina secundaria), 3160 a 2850 (valencia ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1708 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1633 y 1613 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica de ión carboxilato O-C-O), 1484 (valencia C=C aromáticos).
A título de ejemplos, los siguientes compuestos se preparan según el modo de operación del ejemplo 2:
Clorhidrato del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(fenetilamino)-4-oxoquinolina-3-carboxílico; C20H18F2N2O3; HCl = 408,83
p.f.: 160,5ºC
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,54 (dt; J = 7,0 y 1,2 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,96 (t; 3J = 7 Hz; 2H; CH2 fenetilo); 3,83 (tt; J = 7,0 y 2,0 Hz; 2H; CH2 fenetilo); 4,43 (dq; J = 7,0 y 3,1 Hz; 2H, CH2 etilo); 7,15 a 7,35 (m; 5H aromáticos); 7,92 (dd; 3JH-F = 12,2 Hz y 5JH-F = 1,9 Hz; 1H; H-5); 8.56 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (DMSO-d6) en ppm: 15.84 (d; 5JC-F8 = 5,4 Hz; CH3 etilo); 36,79 - 46,12 (2 s; 2 CH2 fenetilo); 53,44 (d; 4JC-F8 = 16,0 Hz; CH2 etilo); 106,37 (s; C-3); 106,50 (d; 2JC-F6 = 22,1 Hz; CH-5); 114,33 (d; JC-F = 7,6 Hz; C-8a); 126,21 (s; CH-4’núcleo fenilo); 126,87 (d; JC-F = 5,4 Hz; C-4a); 128,36 - 128,70 (2 s; 4 CH-3’ y 5’núcleo fenilo); 132,27 (pseudo t; 2JC-F = 13,7 y 14,6 Hz; C-7); 138,90 (s; C-1’núcleo fenilo); 139,04 (dd; 1JC-F8 = 240,5 Hz y 3JC-F6 = 7,6 Hz; C-8); 150,27 (s; CH-2); 149,83 (dd; 1JC-F6 = 244,4 Hz y 3JC-F8 = 7,7 Hz; C-6); 165,82 (s; COOH); 175,26 (s; CO).
IR (cm-1): 3341 (valencia O-H enlazado tipo dímero), 3200 a 2800 (valencia ácido O-H tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1717 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1632 - 1614 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1463 (valencia C=C aromáticos), 1274 (valencia C-F aromática).
Ejemplo 3:
Los siguientes compuestos fueron preparados según el modo de operación del ejemplo 1. Ácido 6,8-difluoro-1,4dihidro-1-(2-hidroxietil)-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina -3-carboxílico;
p.f.: > 300ºC.
RMN 1H (DMSO-d6) en ppm: 2,78 (s; 3H; CH3 piperazino); 3,0 a 3,5 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,5 a 3,7 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,79 (m; 2H; CH2-N hidroxietilo); 4,64 (m; 2H; CH2 hidroxietilo); 5,13 (s ancho; 1H; OH); 7,89 (d; 3JH-F6 = 11,8 Hz; 1 H; H-5); 8,76 (s; 1 H; H-2); 11,6 (s ancho; 1 H; COOH).
RMN 13C (DMSO-d6) en ppm: 42,41 (s; CH3 piperazino); 47,40 - 52,92 (2 s; CH2 piperazino y CH2 hidroxietilo); 59,24 (s; CH2 hidroxietilo); 60,66 (d; 4JC-F = 13,8 Hz; CH2 piperazino); 106,35 (s; C-3); 107,07 (d; 2JC-F = 23,7 Hz; CH-5); 121,48 (pseudo d; C-8a); 127,28 (pseudo d; C-4a); 132,49 (s; C-7); 146,55 (d; 1JC-F8 ~ 244,0 Hz; C-8); 152,68 (s; CH2); 154,44 (d; 1JC-F6 ~ 254,3 Hz; C-6); 165,63 (s; COOH); 175,71 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3000 (valencia O-H enlazado tipo dímero), 3064 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2800 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 2700 a 2400 (valencia ácido O-H enlazado tipo dímero), 1732 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1625 - 1604 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1476 (valencia C=C aromáticos), 1286 (valencia C-F aromática), 807 (valencia C-H aromática aislada).
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperidinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
p.f.: 234ºC
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,02 (d; 3J = 5,8 Hz; 3H; CH3 piperidinilo); 1,25 a 1,55 (m; 2H; CH2 piperidinilo); 1,57 (td; 3J = 7,0 Hz y 6JH-F8 = 0,8 Hz; 3H; CH3 etilo); 1,65 a 1,85 (pseudo d; J ~ 12,0 Hz; 2H; CH2 piperidinilo); 3,23 (pseudo t; J ~ 11,5 Hz; 2H; CH2 piperidinilo); 3,35 a 3,55 (pseudo d; J ~ 12,2 Hz; 2H; CH2 piperidinilo); 4,48 (dq; 3J = 7,0 Hz y 5JH-F8 = 3,2 Hz; 2H; CH2 etilo); 7,91 (dd; 3JH-F6 ~ 12,2 Hz y 5JH-F8 ~ 2 Hz ; 1H; H-5); 8,60 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (CDCl3) en ppm: 16,42 (d; 5JC-F8 = 5,4 Hz; CH3 etilo); 22,08 (s; CH3 piperidinilo); 30,62 (s; CH piperidinilo); 34,86 (s; 2 CH2 piperidinilo); 51,72 (pseudo t; J ~ 4,0 Hz; 2 CH2 piperidinilo); 54,73 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etilo); 107,82 (s; C-3); 108,06 (dd; 2JC-F6 = 23,7 Hz y 4JC-F8 ~ 3,5 Hz ; CH-5); 120,50 (d; 2JC-F8 = 9,2 Hz; C-8a); 127,27 (d; 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-4a); 135,46 (pseudo t; 2JC-F ~ 13,8 Hz; C-7); 145,75 (dd; 1JC-F8 ~ 246,6 Hz y 3JC-F6 ~ 1,5 Hz; C-8); 149,95 (s; CH-2); 155,33 (dd; 1JC-F6 ~ 249,7 Hz y 3JC-F8 ~ 1,3 Hz; C-6); 166,84 (s; COOH); 176,28 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3053 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2600 (valencia ácido O-H enlazado tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1717 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1620 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1470 (valencia C=C aromáticos), 1279 (valencia C-F aromática), 926 (H-O deformación fuera del plano), 808 (valencia C-H aromática aislada).
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-4-oxo-quinolina-3-carboxílico ; RN=
[138276-64-9]
p.f.: 226ºC
RMN 1H (CDCl3) en ppm:1,58 (dt; 3J = 7,4 Hz y 6JH-F8 = 1,6 Hz; 3H; CH3 etilo); 3,07 (t; 3J = 5,8 Hz; 2H; CH2 tetrahidroisoquinolinilo); 3,68 (t; 3J = 5,8 Hz; 2H; CH2-N tetrahidroisoquinolinilo); 4,46 (dq; 3J = 7,4 Hz y 5JH-F8 = 3,0 Hz; 2H; CH2 etilo); 4,62 (s; 2H; CH2-N tetrahidroisoquinolinilo); 7,05 a 7,15 (m; 1 H; H aromática tetrahidroisoquinolinilo); 7,15 a 7,30 (m; 3H; 3 H aromáticos tetrahidroisoquinolinilo); 7,97 (dd; 3JH-F8 ~ 12,0 Hz y 5JH-F6 ~ 2,0 Hz ; 1 H; H-5); 8,61 (s; 1 H; H-2).
RMN 13C (CDCl3) en ppm: 16,47 (d; 5JC-F8 = 5,3 Hz; CH3 etilo); 29,62 (s; CH2 tetrahidroisoquinolinilo); 49,35 (pseudo t; 4J ~ 3,8 Hz; CH2-N tetrahidroisoquinolinilo); 52,67 (s; CH2-N tetrahidroisoquinolinilo); 54,74 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etilo); 108,11 (s; C-3); 108,44 (dd; 4JC-F8 ~ 3,0 Hz y 2JC-F6 ~ 23,7 Hz; CH-5); 121,02 (d; 2JC-F8 ~ 8,0 Hz; C-8a); 126,10 - 126,24 - 126,71 (3 s; CH aromáticos tetrahidroisoquinolinilo); 127,31 (d; 3JC-F6 = 7,0 Hz; C-4a); 129,32 (s; CH aromática tetra-hidroisoquinolinilo); 133,83 - 134,09 (2 s, 2 C cuaternarios tetrahidroisoquinolinilo); 134,58 (pseudo t; 2JC-F ~ 14,5 Hz; C-7); 145,77 (dd; 1JC-F8 = 247,4 Hz y 3JC-F6 ~ 6,1 Hz; C-8); 150,11 (s; CH-2); 155,16 (dd; 1JC-F6= 249,7 Hz y 3JC-F8 ~ 6,5 Hz; C-6); 166,77 (s; COOH); 176,36 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3100 a 2700 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 2700 a 2400 (valencia ácido O-H enlazado tipo dímero), 1721 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1623 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1468 (valencia C=C aromáticos), 1276 (valencia C-F aromática), 949 (H-O deformación fuera del plano) ; 803 (valencia C-H aromática aislada).
Ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(tiomorfolinil)-4-oxoquinolina-3-carboxílico ; RN = [93509-84-3].
p.f.: 287ºC [lit.: > 300ºC; US 4,473,568 (1984)]
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 1,57 (dt; 3J = 7,2 Hz y 6JH-F8 ~ 1,0 Hz; 3H; CH3 etilo); 2,7 a 2,9 (m; 4H; CH2 tiomorfolino); 3,55 a 3,7 (m; 4H; CH2 tiomorfolino); 4,4 a 4,6 (dq; 3J = 7,2 Hz y 5JH-F8 = 3,4 Hz; 2H; CH2 etilo); 7,98 (dd; 3JH-F6= 10,8 Hz y 5JH-F8 = 2,0 Hz ; 1H; H-5); 8,62 (s; 1H; H-2); 14,63 (s; 1 H; COOH).
RMN 13C (CDCl3) en ppm: 16,51 (d; 5JC-F8 ~ 5,4 Hz; CH3 etilo); 28,26 (s; 2 CH2-S tiomorfolino); 53,52 (pseudo t; J ~ 3,8 Hz; CH2-N tiomorfolino); 54,74 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; CH2 etilo); 108,36 (s; C-3); 108,68 (d; 2JC-F6 = 22,9 Hz; CH-5); 146,47 ( d; 1JC-F8 = 247,6 Hz; C-8); 150,21 (s; CH-2); 155,48 (d; 1JC-F6 = 244,4 Hz; C-6); 166,71 (s; COOH); 176,45 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3046 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3100 a 2700 y 2700 a 2400 (valencia ácido O-H enlazado tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1710 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1619 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato OC-O), 1466 (valencia C=C aromáticos), 1289 (valencia CF aromática), 957 (H-O deformación fuera del plano); 804 (valencia C-H aromática aislada).
Ácido 8-chloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxoquinolina -3-carboxílico ; RN= [9969626-1]
p.f.: 279ºC
RMN 1H (4% NaOD/D2O) en ppm: 0,65 a 0,90 (m; 2H; ciclopropilo), 1,0 a 1,3 (m; 2H; ciclopropilo), 2,28 (s; 3H; CH3 piperazino); 2,4 a 2,7 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,1 a 3,4 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 4,1 (m; 1H; CH ciclopropilo), 7,69 (d; 3JH-F6 = 12,6 Hz; 1 H; H-5); 8,57 (s; 1H; H-2).
RMN 13C (4% NaOD/D2O) en ppm: 13,24 (s; 2 CH2 ciclopropilo), 42,73 (s; CH ciclopropilo), 47,61 (s; CH3 piperazino); 52,82 (s; 2 CH2 piperazino) ; 57,17 (s; 2 CH2 piperazino); 113,60 (d; 2JC-F6 = 23,7 Hz; CH-5); 119,00 (s; C-3); 121,22 (d; 4JC-F6 = 5,4 Hz; C-8a); 127,35 (d; 3JC-F6 = 6,9 Hz; C-4a); 139,85 (s; C-8); 144,98 (d; 2JC-F6 = 14,5 Hz; C-7); 154,14 (s; CH-2); 157,58 (d; 1JC-F6 = 248,2 Hz; C-6); 173,88 (s; COOH); 177,53 (s; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3600 a 3100 (valencia O-H enlazado tipo dímero), 2700 a 2300 (valencia O-H enlazado tipo dímero y valencia CH aromáticos y alifáticos) 1716 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1613 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1458 - 1448 (valencia C=C aromáticos), 1280 (valencia C-F aromática), 950 (HO deformación fuera del plano), 806 (valencia C-H aromática aislada).
Ácido 8-chloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-etil-1-piperazinil)-4-oxo-quinolina-3-carboxílico ; RN= [11602028-1].
p.f.: 200ºC
RMN 1H (CDCl3) en ppm: 0,9 a 1,05 (m; 2H; ciclopropilo); 1,16 (t; 3J = 7 Hz; 3H; CH3 etilo); 1,2 a 1,4 (pseudo q; 2H; ciclopropilo); 2,54 (q; 3J = 7 Hz; 2H; CH2 etilo); 2,55 a 2,75 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 3,35 a 3,55 (m; 4H; 2 CH2 piperazino); 4,36 (m; 1H; CH ciclopropilo); 7,98 (d; 3JH-F6 = 12,0 Hz; 1 H; H-5); 8,89 (s; 1 H; H-2); 13,5 (s ancho ; 1 H ; COOH).
RMN 13C (CDCl3) en ppm: 11,44 (s; 2 CH2 ciclopropilo); 11,97 (s; CH3 etilo); 41,32 (s; CH ciclopropilo); 51,25 (d; 4JC-F6 = 4,6 Hz; 2 CH2 piperazino); 52,59 (s; CH2 etilo) ; 53,26 (s; 2 CH2 piperazino); 108,60 (s; C-3); 111,66 (d; 2JC-F6 = 23,7 Hz; CH-5); 119,39 (d; 4JC-F6 = 5,5 Hz; C-8a); 123,33 (d; 3JC-F6 = 8,4 Hz; C-4a); 138,12 (s; C-8); 144,68 (d; 2JC-F6 = 13,8 Hz; C-7); 151,95 (s; CH-2); 156,27 (d; 1JC-F6 = 252,0 Hz; C-6); 166,14 (s; COOH); 176,81 (d; 4JC-F6 = 3,0 Hz; CO).
IR (ATR) en cm-1: 3088 (valencia C-H aromáticos y alifáticos), 3000 a 2770 (valencia O-H ácido tipo dímero y valencia C-H aromáticos y alifáticos), 1723 (valencia C=O ácido tipo dímero), 1614 - 1601 (valencia C=O cetona conjugada y valencia asimétrica ión carboxilato O-C-O), 1429 (valencia C=C aromáticos); 1257 (valencia C-F aromática), 806 (valencia C-H aromática aislada).
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):o de un hidrato o de una sal de adición ácida o básica de éste,5 en la cual: R1 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, o NRR'; R2 representa un átomo de flúor; R3, R4 son idénticos o diferentes
- -
- representan independientemente un grupo hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo o aralquilo, pudiendo dichos 10 grupos alquilo, cicloalquilo y aralquilo, estar sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos hidroxilos o NRR';
o- -
- junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o varios grupos escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, -C(=O)alquilo, NRR', =NOR, aralquilo, arilo o heteroarilo,
15 siendo posible para dichos grupos alquilo, arilo y heteroarilo estar opcionalmente sustituidos por uno o varios gruposescogidos entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alcoxi o NRR'; R5 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo NR(CHO) o NRR’, pudiendo dichos grupos alquilo y arilo estar opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos escogidos entre halógeno o hidroxilo;X representa un grupo CR8 o un átomo de nitrógeno;20 R8 representa un grupo escogido entre hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o forma con R5 un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo; R, R', son idénticos o diferentes, y representan independientemente un grupo hidrógeno o alquilo; comprendiendo dicho procedimiento: i) la reacción de un compuesto de fórmula (II)en el cual R1, R2, R5 y X son como se definieron anteriormente, R6 representa un átomo de halógeno; R7 representa un grupo alquilo;con una amina de fórmula R3R4NH en agua, en presencia de una base mineral; y opcionalmente ii) la recuperación del compuesto de fórmula (I) obtenido. - 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual la amina R3R4NH está presente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II).5 3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual la base mineral es un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el cual la base mineral se escoge entre K2CO3, KHCO3, Na2CO3 o NaHCO3.
-
- 5.
- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R6 representa un átomo de flúor o 10 cloro.
-
- 6.
- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual R3 y R4 forman un grupo heterociclico.
-
- 7.
- Procedimiento según la reivindicación 6, en el cual R3 y R4 forman un grupo piperazinilo.
-
- 8.
- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual el compuesto de fórmula (I) es la 15 lomefloxacina.
- 9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el compuesto de fórmula (I) obtenido se hace reaccionar con una solución de ácido clorhídrico.
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