ES2374963T3 - Sales de agentes de apertura del canal de potasio dependiente de atp y usos de las mismas. - Google Patents

Sales de agentes de apertura del canal de potasio dependiente de atp y usos de las mismas. Download PDF

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Abstract

Uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 8 para la fabricación de un producto farmacéutico para (i) inhibir la secreción de insulina en ayunas, inhibir la secreción de insulina estimulada por glucosa, elevar el gasto energético, elevar la oxidación beta de grasas o inhibir la hiperfagia, en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (ii) mantener la pérdida de peso en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (iii) prevenir la transición a la diabetes de un sujeto prediabético, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (iv) prevenir o tratar el aumento de peso, dislipidemia, diabetes o alteración de la tolerancia a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco antipsicótico, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (v) tratar a un sujeto que padece o con riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; (vi) tratar a un sujeto que padece hipoglucemia, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; o (vii) tratar una hiperlipoproteinemia caracterizada por una elevación de triglicéridos, que comprende administrar dicha formulación.

Description

Sales de agentes de apertura del canal de potasio dependiente de ATP y usos de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a sales de agentes de apertura del canal de potasio dependiente de ATP (KATP), a procedimientos para preparar dichas sales y a procedimientos de uso de las mismas para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y afecciones, incluyendo, por ejemplo, la diabetes y la obesidad.
Antecedentes de la invención
La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona como ayuda para comprender la invención y no se admite que describa o constituya la técnica anterior a la invención.
Los canales de potasio sensibles al ATP (KATP) juegan papeles importantes en una diversidad de tejidos por acoplamiento del metabolismo celular a la actividad eléctrica. El canal KATP se ha identificado como un complejo octamérico de dos proteínas no relacionadas, que se acoplan con una estequiometría 4:4. La primera es una unidad que forma poros, Kir6.x, que forma un canal de K+ de rectificación hacia el interior; la segunda es un transportador ABC (casete de unión al ATP), también conocido como canal receptor de sulfonilurea (SURx) (Babenko y col., Annu. Rev. Physiol., 60:667-687 (1998)). La subunidad que forma poros Kir6.x es común para muchos tipos de canales KATP, y tiene dos supuestos dominios transmembrana (identificados como TM1 y TM2), que están unidos por un bucle de poro (H5). La subunidad que comprende el receptor SUR incluye múltiples dominios transmembrana y dos plegamientos de unión a nucleótidos.
De acuerdo con su localización tisular, los canales KATP existen en distintas isoformas o subespecies que resultan del acoplamiento de las subunidades SUR y Kir en múltiples combinaciones. La combinación de las subunidades SUR1 con Kir6.2 (SUR1/Kir6.2) forma generalmente los canales KATP de células de tipo B pancreáticas y de adipocitos, mientras que las combinaciones SUR2A/Kir6.2 y SUR2B/Kir6.2 o Kir6.1 forman generalmente los canales KATP de tipo cardiaco y de tipo de músculo liso, respectivamente (Babenko y col., Annu. Rev. Physiol., 60:667-687 (1998)). También hay evidencias de que el canal puede incluir subunidades Kir2.x. Esta clase de canales de potasio se inhibe por el ATP intracelular y se activa por nucleósido difosfatos intracelulares. Dichos canales KATP asocian el estado metabólico de las células con el potencial de la membrana plasmática y, de esta manera, juegan un papel primordial en la regulación de la actividad celular. En la mayoría de las células excitadoras, los canales KATP se cierran en condiciones fisiológicas normales y se abren cuando el tejido está afectado metabólicamente (por ejemplo, cuando se reduce la relación (ATP:ADP)). Esto promueve la salida de K+ y la hiperpolarización de la célula, evitando así que se abran los canales de Ca2+ que funcionan con el voltaje (VOC). (Prog. Res Research, (2001) 31:77-80).
Los agentes de apertura de canales de potasio (PCO o KCO; también denominados activadores de canal o agonistas de canal), son un grupo de compuestos estructuralmente diversos sin un farmacóforo común evidente relacionado con su capacidad para antagonizar la inhibición de canales KATP mediante nucleótidos intracelulares. El diazóxido es un PCO que estimula a los canales KATP en las células � pancreáticas (véase Trube y col., Pfluegers Arch Eur J Physiol, 407, 493-99 (1986)). El pinacidil y el cromakalim son PCO que activan los canales de potasio del sarcolema (véase Escande y col., Biochem Biophys Res Commun, 154, 620-625 (1988); Babenko y col., J Biol Chem, 275(2), 717-720 (2000)). Se ha mostrado que la capacidad de respuesta al diazóxido reside en los dominios transmembrana 6º a 11º (TMD6-11) previstos y en el primer plegamiento de unión a nucleótidos (NBF1) de la subunidad SUR1.
El diazóxido, que es un derivado de benzotiadiazina no diurético que tiene la fórmula 1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil2H-1,2,4-benzotiadiazina (de formula empírica C8H7ClN2O2S), se comercializa en tres formulaciones distintas para tratar dos indicaciones distintas de enfermedad: (1) emergencias hipertensivas y (2) condiciones de hipoglucemia hiperinsulinémica. Las emergencias hipertensivas se tratan con Hyperstat IV, una formulación acuosa de diazóxido para uso intravenoso, ajustada a pH 11,6 con hidróxido sódico. Hyperstat IV se administra como una dosis en embolada en una vena periférica para tratar la hipertensión maligna o la sobredosis de sulfonilurea. En este uso, el diazóxido actúa abriendo los canales de potasio en el músculo liso vascular, estabilizando el potencial de membrana el nivel de reposo, dando como resultado la relajación del músculo liso vascular.
Las condiciones de hipoglucemia hiperinsulinémica se tratan con Proglycem®, una versión farmacéutica oral de diazóxido útil para la administración a bebés, niños y adultos. Está disponible como una suspensión oral de sabor a menta y chocolate, que incluye un 7,25% de alcohol, sorbitol, sabor a crema de chocolate, propilenglicol, silicato de aluminio y magnesio, carboximetilcelulosa sódica, sabor a menta, benzoato sódico, metilparabeno, ácido clorhídrico para ajustar el pH, poloxámero 188, propilparabeno y agua. El diazóxido también está disponible como una cápsula de 50 o 100 mg de diazóxido que incluye lactosa y estearato de magnesio.
Se han ensayado varias formulaciones experimentales de diazóxido en seres humanos y en animales. Éstas incluyen una solución oral ensayada en estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos y una formulación de comprimidos en desarrollo a comienzos de la década de los años 60 como un antihipertensivo, pero que no se
comercializó nunca (véase Calesnick y col., J. Pharm. Sci. 54:1277-1280 (1965); Reddy y col., AAPS Pharm Sci Tech 4(4):1-98, 9 (2003); Patente de Estados Unidos Nº 6.361.795).
Las formulaciones orales actuales de diazóxido están etiquetadas para su dosificación dos o tres veces al día en intervalos de 8 a 12 horas. La mayoría de los sujetos que reciben diazóxido se dosifican tres veces al día. Las formulaciones comerciales y experimentales de diazóxido se caracterizan por una rápida liberación del fármaco tras la ingestión, completándose la liberación en aproximadamente 2 horas. A menos que se indique otra cosa, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en el contexto de un valor numérico, se refiere al valor numérico indicado +/10%. En el contexto de los ángulos dos-theta de los estudios XRPD, el término se refiere a aproximadamente +/- 5% del valor numérico indicado.
Las formulaciones orales actuales de diazóxido en uso terapéutico producen una diversidad de efectos secundarios adversos que incluyen dispepsia, náuseas, diarrea, retención de líquidos, edema, tasas reducidas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, hiperglucemia, vómitos, dolor abdominal, íleo, taquicardia, palpitataciones y dolor de cabeza. (Véase, por ejemplo, el prospecto actual del envase de Proglycem®). El tratamiento oral con diazóxido se usa en individuos que experimentan enfermedades graves en las que una ausencia de tratamiento se traduce en morbilidad y mortalidad. Los efectos secundarios adversos de la administración oral se toleran porque los efectos beneficiosos del tratamiento son sustanciales. El perfil de efectos secundarios adversos del diazóxido oral limita la utilidad del fármaco en el tratamiento de sujetos obesos a dosis dentro del intervalo indicado en la etiqueta de 3 a 8 mg/kg al día.
Previamente se ha notificado el efecto del diazóxido en modelos animales de diabetes y obesidad (por ejemplo, ratas Zucker obesas y delgadas). Véase, por ejemplo, Alemzadeh y col., Endocrinology 133:705-712 (1993); Alemzadeh y col., Metabolism 45: 334-341 (1996); Alemzadeh y col., Endocrinology 140:3197-3202 (1999); Stanridge y col., FASEB J 14:455-460 (2000); Alemzadeh y col., Med Sci Monit 10(3): BR53-60 (2004); Alemzadeh y col., Endocrinology 145(12):3476-3484 (2004); Aizawa y col., J of Pharma Exp Ther 275(1): 194-199 (1995); y Surwit y col., Endocrinology 141:3630-3637 (2000).
Previamente se ha notificado el efecto del diazóxido en seres humanos con obesidad o diabetes. Véase, por ejemplo, Wigand y col., Diabetes 28(4):287-291 (1979), evaluation of diazoxide on insulin receptors (evaluación del diazóxido en los receptores de insulina); Ratzmann y col., Int J Obesity 7(5): 453-458 (1983), glucose tolerance and insulin sensitivity in moderately obese patients (tolerancia a la glucosa y sensilidad a la insulina en pacientes moderadamente obesos); Marugo y col., Boll Spec It Biol Sper 53:1860-1866 (1977), moderate dose diazoxide treatment on weight loss in obese patients (tratamiento con una dosis moderada de diazóxido de la pérdida de peso en pacientes obesos); Alemzadeh y col., J Clin Endocr Metab 83:1911-1915 (1998), low dose diazoxide treatment on weight loss in obese hyperinsulinemic patients (tratamiento con dosis baja de diazóxido en la pérdida de peso en pacientes obesos hiperinsulinémicos); Guldstrand y col., Diabetes and Metabolism 28:448-456 (2002), diazoxide in obese type II diabetic patients (diazóxido en pacientes diabéticos de tipo II obesos); Ortqvist y col., Diabetes Care 27(9):2191-2197 (2004), beta-cell function measured by circulating C-Peptide in children at clinical onset of type 1 diabetes (función de células beta medida por péptido C circulante en niños con una aparición clínica de diabetes de tipo 1); Bjork y col., Diabetes Care 21(3):427-430 (1998), effect of diazoxide on residual insulin secretion in adult type I diabetes patients (efecto del diazóxido en la secreción residual de insulina en pacientes adultos con diabetes de tipo I); y Qvigstad y col., Diabetic Medicine 21:73-76 (2004).
La Patente de Estados unidos Nº 5.284.845 describe un procedimiento para normalizar los niveles de glucosa e insulina en sangre en un individuo que presenta niveles de glucosa e insulina en sangre normales en ayunas y que presenta, en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa, niveles elevados de glucosa y, al menos, una anomalía en el nivel de insulina seleccionada del grupo que consiste en un pico de insulina retardado, un pico de insulina exagerado y un pico de insulina secundario elevado. De acuerdo con esta referencia, el procedimiento incluye la administración del diazóxido en una cantidad de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal antes de cada comida en una cantidad eficaz para normalizar los niveles de glucosa e insulina en sangre.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.197.765 describe la administración de diazóxido para el tratamiento del síndrome X, y complicaciones resultantes del mismo que incluyen hiperlipidemia, hipertensión, obesidad central, hiperinsulinemia e intolerancia alterada a la glucosa. De acuerdo con esta referencia, el diazóxido interfiere con la función de los islotes pancreáticos inhibiendo la secreción endógena de insulina, lo cual da como resultado un estado de deficiencia de insulina y niveles altos de glucosa en sangre equivalentes a los de los pacientes diabéticos que dependen de la administración de insulina exógena para la normalización de sus niveles de glucosa en sangre.
La Patente de Estados Unidos Nº 2.986.573 describe la preparación de diazóxido y su uso para el tratamiento de la hipertensión. La patente afirma que se pueden preparar sales de metales alcalinos por procedimientos bien conocidos en la técnica para la preparación de una sal de una base fuerte con un ácido débil. También alega un procedimiento específico para fabricar una sal sódica de diazóxido. Esta patente no proporciona evidencia alguna que apoye la formación de ninguna sal de diazóxido.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.629.045 describe el diazóxido para administración oftálmica por vía tópica.
El documento WO 98/10786 describe el uso de diazóxido en el tratamiento del síndrome X, incluyendo la obesidad asociada con el mismo.
La publicación de la Patente de Estados Unidos Nº 2003/0035106 describe compuestos que contienen diazóxido para reducir el consumo de alimentos que contienen grasas.
La publicación de la Patente de Estados Unidos Nº 2004/0204472 describe el uso de un inhibidor de la Cox-2 más diazóxido en el tratamiento de obesidad. También se describe en el mismo el uso de un inhibidor de Cox-2 más una sal farmacéuticamente aceptable de diazóxido, en el que los cationes aceptables incluyen metales alcalinos y metales alcalinotérreos.
La publicación de la Patente de Estados Unidos Nº 2002/0035106 describe el uso de agonistas del canal KATP para reducir el consumo de alimentos que contienen grasa. Esta solicitud menciona sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables y opcionalmente sales de amonio alquiladas, pero no desvela ni describe cómo preparar ninguna de estas sales. Esta patente tampoco proporciona evidencia alguna que apoye la formación de ninguna sal de un agonista del canal KATP.
La Patente del Reino Unido GB982072 describe la preparación y uso de diazóxido y sus derivados para el tratamiento de hipertensión y trastornos vasculares periféricos. Esta patente menciona sales de metales alcalinos no tóxicas, pero no desvela ni describe cómo preparar ninguna de estas sales. Esta patente no proporciona evidencia alguna que apoye la formación de ninguna sal de diazóxido o sus derivados.
El documento WO 2006/026469 desvela un procedimiento para producir una sal clorhidrato de diazóxido, pero no desvela la formación de una sal de diazóxido en la que el contraion es un metal alcalino, colina o hexametil hexametilen diamonio.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos de preparación y uso de sales de sodio, potasio, colina y hexametil hexametilen diamonio de diazóxido y sus derivados. Sorprendentemente, se ha descubierto que es difícil producir sales del diazóxido y sus derivados. En particular, los inventores no han podido reproducir la formación de una sal de diazóxido usando el procedimiento reivindicado en la Patente de Estados Unidos Nº 2.986.573. En contra de lo que se presenta en la bibliografía, la formación de una sal con diazóxido y sus derivados depende de una adecuada selección del disolvente y del contraion.
En el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas de agentes de apertura del canal KATP y su uso para la fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento de varias enfermedades y afecciones que incluyen diabetes y obesidad. Dichas formulaciones se caracterizan por ser biodisponibles. Un agente de apertura del canal KATP como se utiliza en el presente documento tiene una o más de las propiedades siguientes: (1) apertura de los canales de potasio SURx/Kir6.y en los que x = 1, 2A o 2B e y = 1 o 2; (2) unión a la subunidad SURx de los canales KATP; y (3) inhibición de la liberación de insulina inducida por glucosa después de la administración del compuesto in vivo. Preferentemente, los agentes de apertura del canal KATP son agentes de apertura del canal KATP con las tres propiedades. Los agentes de apertura del canal de KATP definidos en el presente documento son sales preparadas a partir de los compuestos de fórmulas I a IV, tal y como se expone más adelante.
La presente invención también proporciona sales de los compuestos definidos por las Fórmulas I-IV. Las sales de las Fórmulas I-IV que se proporcionan en el presente documento son sales de sodio, potasio, colina y hexametil hexametilen diamonio.
Los agentes de apertura del canal KATP definidos por la Fórmula I son los siguientes;
en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo inferior sustituido o un cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2a es hidrógeno; X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos, en la que cada átomo se selecciona independientemente entre carbono, azufre y nitrógeno, y cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o alcoxi inferior sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando un átomo de la cadena está sustituido con alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior sustituido o cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino;
en la que el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático; y sales e isómeros de la misma.
En realizaciones particulares de la Fórmula I, X es C(Ra)C(Rb), en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, sulfonilo y similares. En realizaciones adicionales, Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, oxi sustituido, tiol sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, sulfinilo, sulfonilo, sulfinilo sustituido, sulfonilalquilsulfinilo sustituido, alquilsulfonilo y similares. En una realización preferida, el Anillo B no incluye ningún heteroátomo.
Las sales de las realizaciones de los agentes de apertura del canal definidos por la Fórmula I se pueden preparar a partir de los siguientes compuestos: (a) hidróxidos metálicos, es decir, NaOH y KOH y (b) colina o hexametilhexametilendiamonio.
Los agentes de apertura del canal KATP definidos por la Fórmula II son los que siguen:
en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo inferior sustituido o un cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2b es hidrógeno; X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos, en la que cada átomo se selecciona independientemente entre carbono, azufre y nitrógeno, y cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o alcoxi inferior sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando un átomo de la cadena está sustituido con alquilo inferior sustituido, cicloalquilo sustituido o alcoxi inferior sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino;
en la que el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático; y sales e isómeros de la misma.
En realizaciones particulares de Fórmula II, X es C(Ra)C(Rb), en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, sulfonilo y similares. En realizaciones adicionales, Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, oxi sustituido, tiol sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, sulfinilo, sulfonilo, sulfinilo sustituido, sulfonilo sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro y similares. En realizaciones preferidas, el anillo B no incluye ningún heteroátomo.
Las sales de las realizaciones de los agentes de apertura del canal definidos por la Fórmula II se pueden preparar a partir de los siguientes compuestos: (a) hidróxidos metálicos, por ejemplo NaOH y KOH y (b) colina o hexametilhexametilendiamonio.
Los agentes de apertura del canal KATP definidos por la Fórmula III son los que siguen:
en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido y cicloalquilo,
sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo inferior sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2a es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R3 es un alquilo inferior sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R4 es un alquilo inferior sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino;
y las sales e isómeros de la misma.
En realizaciones particulares de la Fórmula III, R1 es un alquilo inferior, (preferentemente etilo o metilo); R2a es hidrógeno; y R3 y R4 son, cada uno, independientemente, halógeno.
En otra realización de la Fórmula III, R1 es metilo; R2a es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; y R4 es cloro.
Las sales de las realizaciones de los agentes de apertura del canal definidos por la Fórmula III se pueden preparar a partir de los siguientes compuestos: (a) hidróxidos metálicos, por ejemplo NaOH y KOH y (b) colina o hexametilhexametilendiamonio.
Los agentes de apertura del canal KATP definidos por la Fórmula IV son los que siguen:
en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido y cicloalquilo, sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo inferior sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2b es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R3 es un alquilo inferior sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R4 es un alquilo inferior sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino;
y sales e isómeros de la misma.
En realizaciones particulares de la Fórmula IV, R1 es un alquilo inferior, (preferentemente etilo o metilo); R2b es hidrógeno; y R3 y R4 son, cada uno, independientemente halógeno.
En otra realización de Fórmula IV, R1 es metilo; R2b es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; y R4 es cloro.
Las sales de las realizaciones de los agentes de apertura del canal definidos por la Fórmula IV se pueden preparar a partir de los siguientes compuestos: (a) hidróxidos metálicos, por ejemplo NaOH y KOH y (b) colina o hexametilhexametilendiamonio.
A menos que se indique lo contrario, se debe entender que la referencia en esta solicitud a los agentes de apertura del canal KATP se refiere a agentes de apertura del canal KATP basados en una sal de sodio, potasio, colina o hexametil hexametilen diamonio de uno de los compuestos descritos por las Fórmulas I a IV y que tienen una o más y, preferentemente las tres, de las siguientes propiedades: (1) apertura de los canales de potasio SURx/Kir6.y en los que x = 1, 2A o 2B e y = 1 o 2; (2) unión a la subunidad SURx de los canales KATP; y (3) inhibición de la liberación de insulina inducida por glucosa después de la administración del compuesto in vivo. Tales agentes de apertura del canal KATP tienen preferentemente la estructura de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I a IV, o más preferentemente de Fórmulas III y IV en las que el anillo B o su equivalente no incluye ningún heteroátomo. Más preferentemente, la estructura es diazóxido. También se contemplan en el presente documento las variantes
estructurales o bioequivalentes de cualquiera de los compuestos definidos por las Fórmulas I-IV, tales como sales o isómeros. Preferentemente, cuando la sal incluye un anión de diazóxido y un catión de sodio, la sal no está en una forma adecuada para uso intravenoso. En otras realizaciones, cuando el anión es diazóxido en una solución adecuada para uso intravenoso, el catión no es sodio. En realizaciones alternativas, en soluciones adecuadas para uso intravenoso, cuando el catión es sodio, el anión no es un anión de diazóxido. En ciertas realizaciones, cuando la sal incluye un anión de diazóxido y un catión de sodio, la sal no está en forma líquida. Más preferentemente, los agentes de apertura del canal KATP contemplados en el presente documento son sales de los compuestos de Fórmulas III y IV en los que el catión se selecciona entre sodio, potasio, colina o hexametil hexametilen diamonio. Otros agentes de apertura del canal KATP que se contemplan para su uso en el presente documento incluyen BPDZ 62, BPDZ 73, NN414, BPDZ 154.
EI análisis in vitro de la liberación glucosa inducida por insulina mediante los agentes de apertura del canal KATP se puede determinar usando islotes de rata como se proporciona en De Tullio y col., J. Med. Chem., 46:3342-3353 (2003), o usando islotes humanos como se proporciona en Björklund y col., Diabetes, 49:1840-1848 (2000).
En el presente documento se proporcionan formulaciones, tales como formulaciones farmacéuticas de liberación controlada, de agentes de apertura del canal KATP y bioequivalentes de los mismos, que incluyen sales de los compuestos de Fórmulas I-IV. En una realización, la sal se puede formular para una liberación controlada después de la administración oral. Tales formulaciones contienen en una dosis única de administración entre 10 y 100 mg, entre 25 y 100 mg, entre 100 y 200 mg, entre 200 y 300 mg, entre 300 y 500 mg o entre 500 y 2000 mg de la sal de los agentes de apertura del canal KATP facilitados en las Fórmulas I-IV. En ciertas realizaciones, la dosificación de los agentes de apertura del canal KATP contenidos en una formulación se puede determinar en base al peso del sujeto al que se le administra, es decir, la formulación puede contener en una dosificación única de administración entre 0,1 y 20 mg de agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto, o entre 0,1 y 0,5 mg de agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto; o entre 0,5 y 1 mg del agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto; o entre 1 y 2 mg de agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto, o entre 2 y 5 mg de agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto, o entre 5 y 10 mg de de agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto, o entre 10 y 15 mg de agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto, o entre 15 y 20 mg de agente de apertura del canal KATP por kg de peso corporal del sujeto.
También se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de Fórmulas I-IV, que se pueden obtener por al menos uno de los siguientes procedimientos: (a) reducción del tamaño de partícula por trituración, secado por pulverización, u otras técnicas de micronización, (b) uso de una resina de intercambio iónico, (c) uso de complejos de inclusión, por ejemplo ciclodextrina, (d) compactación del agente de apertura del canal KATP con un agente solubilizante que incluye una hipromelosa de baja viscosidad, metilcelulosa de baja viscosidad o un excipiente con un comportamiento similar o combinaciones de los mismos, (e) asociación del agente de apertura del canal KATP con una sal antes de la formulación, (f) uso de una dispersión sólida del agente de apertura del canal KATP, (g) uso de un sistema autoemulsionante, (h) adición de uno o más tensioactivos a la formulación, (i) uso de nanopartículas, o (j) combinaciones de estos procedimientos.
Adicionalmente se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de los compuestos definidos por las Fórmulas I-IV, que incluyen al menos un componente que inhibe sustancialmente la liberación del activador del canal KATP de la formulación hasta después del tránsito gástrico. Como se usa en el presente documento, "inhibe sustancialmente" significa menos del 15% de liberación, más preferentemente, como mínimo, menos del 10% de liberación, o incluso más preferentemente, como mínimo, menos del 5% de liberación del fármaco de la formulación durante el transporte gástrico. La liberación se puede medir en un ensayo de disolución gástrica in vitro basado en la USP convencional en un aparato de disolución calibrado. Véase, por ejemplo, la Farmacopea de Estados Unidos, capítulo 711 (2005).
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas orales de los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, que incluyen al menos un componente que inhibe sustancialmente la liberación del agente de apertura del canal KATP de la formulación hasta después del tránsito gástrico. Se logra una inhibición sustancial de la liberación del fármaco durante el tránsito gástrico por la inclusión en la formulación de un componente seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como un revestimiento de compresión en un comprimido, (b) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como una película fina sobre un comprimido, (c) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como una película fina en un sistema de encapsulación, (d) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado a micropartículas encapsuladas, (e) un polímero o copolímero insoluble en agua aplicado como un revestimiento de compresión en un comprimido, (f) un polímero o copolímero insoluble en agua aplicado como una película fina sobre un comprimido, (g) un polímero insoluble en agua aplicado como una película fina en un sistema de encapsulación, y
(h) un polímero insoluble en agua aplicado a micropartículas, en el que el polímero o copolímero sensible al pH es resistente a la degradación en condiciones ácidas. Como alternativa, también se puede conseguir una inhibición sustancial de la liberación del fármaco durante el transporte gástrico al incorporar la formulación en un sistema de bomba osmótica, mediante el uso de sistemas controlados por resinas de intercambio iónico, o por combinaciones
de cualquiera de los enfoques anteriores.
También se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas de liberación controlada de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, en las que la formulación incluye al menos un componente que contribuye a la liberación sostenida del agente de apertura del canal KATP durante un periodo prolongado, por ejemplo, durante un periodo de 2 a 24 horas tras la administración, o durante un periodo de 2 a 4 horas tras la administración, o durante un periodo de 4 a 8 horas tras la administración,
o durante un periodo de más de 8 a 24 horas tras la administración. Estas formulaciones se caracterizan por tener uno de los siguientes componentes: (a) un revestimiento polimérico sensible al pH, (b) un revestimiento de hidrogel,
(c)
una película de revestimiento que controla la velocidad de difusión del fármaco desde una matriz revestida, (d) una matriz erosionable que controla la velocidad de liberación del fármaco, (e) microgránulos, gránulos o micropartículas del fármaco revestidos de polímero, que adicionalmente se pueden encapsular o comprimir en un comprimido, (f) un sistema de bomba osmótica que contiene el fármaco, (g) un comprimido del fármaco revestido por compresión, o (h) combinaciones de cualquiera de los enfoques (a) a (f) anteriores.
Como se usa en el presente documento, una matriz erosionable es el núcleo de una formulación de comprimido que, tras la exposición a un ambiente acuoso adecuado, comienza un proceso de disgregación que facilita la liberación del fármaco de la matriz. La velocidad de liberación del fármaco desde el comprimido se controla tanto por la solubilidad del fármaco como por la velocidad de disgregación de la matriz.
Las formulaciones anteriores pueden comprender adicionalmente uno o más agentes farmacéuticamente activos (además de los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV) útiles para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión, depresión, colesterol elevado, retención de líquidos, otras comorbilidades asociadas con la obesidad, lesiones por isquemia y reperfusión, epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, manía, otras enfermedades psicóticas y similares.
Se proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, en la que la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad produce al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción estimulada de insulina, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas, o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 24 horas.
Se proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV en la que la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad produce al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por la glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas, o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 18 horas.
También se proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV que tras la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad produce al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas, o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 24 horas.
Adicionalmente se proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV que tras la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad produce al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por la glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas, o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 18 horas.
En el presente documento se proporciona el uso de una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipoglucemia, comprendiendo el procedimiento la administración oral de dicha formulación a un sujeto que lo necesita.
Se proporciona adicionalmente en el presente documento el uso de una forma de dosificación oral sólida de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de comorbilidades asociadas con la obesidad en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha forma de dosificación oral sólida o formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la
administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
También se proporciona adicionalmente en el presente documento el uso de una forma de dosificación oral sólida de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para conseguir una pérdida de peso en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma de dosificación oral sólida o de la formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración no es de más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas. La dosificación diaria administrada está comprendida preferentemente entre 50 y 180 mg. En ciertas realizaciones, el sujeto obeso tiene un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2, o superior a 35 kg/m2, o superior a 40 kg/m2, o superior a 50 kg/m2, o superior a 60 kg/m2 en el momento que comienza su uso.
Se proporciona también el uso de una forma de dosificación oral sólida de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para el mantenimiento de la pérdida de peso en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma de dosificación oral sólida o de la formulación farmacéutica de liberación controlada. Es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se haya producido alguna pérdida de peso cuando la alternativa es volver a ganar peso. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
Se proporciona adicionalmente el uso de una forma de dosificación sólida de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para elevar el gasto energético en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma de dosificación sólida o de la formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene un índice de masa corporal superior a 20 kg/m2, o superior a 25 kg/m2, o superior a 30 kg/m2, o superior a 35 kg/m2, o superior a 40 kg/m2, o superior a 50 kg/m2, o superior a 60 kg/m2 en el momento en que comienza su uso.
Se proporciona adicionalmente el uso de una forma de dosificación oral sólida de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para incrementar la beta oxidación de grasas en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad eficaz de la forma de dosificación oral sólida o de la formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene un índice de masa corporal superior a 20 kg/m2, o superior a 25 kg/m2, o superior a 30 kg/m2, o superior a 35 kg/m2, o superior a 40 kg/m2, o superior a 50 kg/m2, o superior a 60 kg/m2 en el momento en que comienza su uso.
Se proporciona adicionalmente el uso de una forma de dosificación oral sólida de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para reducir la grasa visceral en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma de dosificación oral sólida o de la formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
Se proporciona adicionalmente el uso de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para retrasar o prevenir la transición a la diabetes de un sujeto prediabético que comprende la administración de una cantidad eficaz de dicha sal o dicha formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
Se proporciona adicionalmente el uso de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para restaurar la tolerancia normal a la glucosa en un sujeto prediabético, que comprende la administración de una cantidad eficaz de dicha sal o dicha formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
Se proporciona adicionalmente el uso de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para restaurar la tolerancia normal a la glucosa en un sujeto diabético, que comprende la administración de una cantidad eficaz de dicha sal o dicha formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
Se proporciona adicionalmente el uso de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para retrasar o prevenir la progresión de la diabetes en un sujeto, que comprende la administración de una cantidad eficaz de dicha sal o dicha formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
También se proporciona el uso de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el aumento de peso, una tolerancia alterada a la glucosa o la dislipidemia asociada con la administración de antipsicóticos a un sujeto, incluyendo dicho procedimiento la coadministración de una cantidad eficaz de dicha sal o dicha formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
Se proporciona adicionalmente el uso de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad o de la hiperfagia en un paciente con el síndrome de Prader-Willi, en un paciente con el síndrome de Froelich, en un paciente con el síndrome de Cohen, en un paciente con el síndrome de Summit, en un paciente con el síndrome de Alstrom, en un paciente con el síndrome de Borjeson o en un paciente con el síndrome de Bardet-Biedl, que comprende la administración de una cantidad eficaz dicha sal o dicha formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
Se proporciona adicionalmente el uso de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad o los triglicéridos elevados en un paciente que sufre hiperlipoproteinemia de tipo I, tipo II, tipo III o tipo IV, que comprende la administración de una cantidad eficaz dicha sal o dicha formulación farmacéutica de liberación controlada. En una realización preferida, la administración es de no más de dos veces cada 24 horas, o una vez cada 24 horas.
También se desvela un procedimiento para reducir la incidencia de efectos adversos por la administración de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-VIII en el tratamiento de enfermedades de un sujeto, conseguido por cualquiera de los siguientes: (a) uso de una forma de dosificación que, tras la administración, reduce la Cmax con respecto a los productos de cápsula o Suspensión Oral de Proglycem® actuales para reducir la incidencia de efectos secundarios adversos que están asociados con los niveles máximos de fármaco, (b) uso de una forma de dosificación que retrasa la liberación hasta que se ha completado el tránsito gástrico para reducir la incidencia de efectos secundarios adversos que están asociados con la liberación del fármaco en el estómago, (c) inicio de la dosificación a niveles subterapéuticos aumentando por etapas la dosis diariamente hasta que se consigue la dosis terapéutica, en el que el número de etapas es de 2 a 10, para reducir la incidencia de efectos secundarios adversos que se producen transitoriamente al inicio del tratamiento,
(d) uso de la dosis eficaz mínima para conseguir el efecto terapéutico deseado para reducir la incidencia de efectos secundarios adversos que son dependientes de la dosis o (e) optimización del momento de administración de la dosis dentro del día y con respecto a las comidas.
También se proporciona el uso de una formulación farmacéutica de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entres las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para prevenir el aumento de peso, dislipidemia o alteración de la tolerancia a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco antipsicótico, comprendiendo el procedimiento administrar dicha formulación farmacéutica.
También se proporciona el uso de una formulación farmacéutica de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entres las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para tratar el aumento de peso, dislipidemia o alteración de la tolerancia a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco antipsicótico, comprendiendo el procedimiento administrar dicha formulación farmacéutica.
También se proporciona el uso de una formulación farmacéutica de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entres las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades caracterizadas por obesidad, hiperfagia, dislipidemia o reducción de gasto energético
incluyendo (a) el síndrome de Prader-Willi (b) el síndrome de Froelich, (c) el síndrome de Cohen, (d) el síndrome de Summit, (e) el síndrome de Alstrom, (f) el síndrome de Borjesen, (g) el síndrome de Bardet-Biedl o (h) hiperlipoproteinemia de tipo I, II, III y IV, que comprende administrar dicha formulación farmacéutica.
También se proporciona una formulación farmacéutica de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV, que comprende además un agente farmacéuticamente activo distinto del agente de apertura del canal KATP. En esta formulación, el otro agente farmacéuticamente activo es un agente útil para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión, depresión, colesterol elevado, retención de fluidos u otras comorbilidades asociadas con la obesidad, lesión de isquemia y reperfusión, epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, manía y otros estados psicóticos.
Las formulaciones que contienen agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV descritos en el presente documento proporcionan un mejor seguimiento, eficacia y seguridad, y permite coformulaciones con otros agentes. Se incluyen coformulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales que tienen actividades u objetivos complementarios o similares. Otros agentes farmacéuticamente activos que pueden combinarse con agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para tratar la obesidad o mantener la pérdida de peso en un sujeto propenso a la obesidad incluyen, pero sin limitación: sibutramina, orlistat, fentermina, rimonabant, un diurético, un antiepiléptico u otro activo farmacéutico cuya utilidad terapéutica incluye la pérdida de peso. Es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido alguna pérdida de peso cuando la alternativa es volver a ganar peso. Otros agentes farmacéuticamente activos que pueden combinarse con agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para tratar la diabetes de tipo II o prediabetes incluyen acarbosa, miglitol, metformina, repaglinida, nateglinida, rosiglitizona, proglitizona, ramipril, metaglidasen, o cualquier otro activo farmacéutico que mejore la sensibilidad a la insulina o la utilización de glucosa
o el control glucémico, en el que el modo de acción no es un aumento de la secreción de insulina. Otro activo farmacéutico que puede combinarse con agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad incluyen un fármaco activo usado para reducir el colesterol, un fármaco activo usado para reducir la presión sanguínea, un fármaco antiinflamatorio que no es un inhibidor de cox-2, un fármaco que es un antidepresivo, un fármaco usado para tratar la incontinencia urinaria, u otro fármaco usado rutinariamente para tratar estados de enfermedad cuya incidencia está elevada en pacientes con sobrepeso u obesos en comparación con sujetos con peso normal, incluyendo, pero sin limitación, fármacos para tratar la aterosclerosis, osteoartritis, hernias de disco, degeneración de rodillas y caderas, cánceres de mama, endometrio, cervicales, de colon, leucemia y próstata, hiperlipidemia, asma/enfermedad reactiva de las vías respiratorias, cálculos biliares, GERD, apnea obstructiva del sueño, síndrome de hipoventilación por obesidad, hernias ventrales recurrentes, irregularidad menstrual e infertilidad.
También se proporciona en el presente documento el tratamiento de la obesidad o comorbilidades asociadas con la obesidad u otras enfermedades o afecciones en la que están implicados los canales KATP mediante la coadministración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de los compuestos de acuerdo con las Fórmulas I-IV, o una sal de cualquiera de los compuestos de acuerdo con las Fórmulas I-IV o una formulación farmacéutica de los mismos, y un fármaco seleccionado entre el grupo que consiste en una anfetamina o mezcla de anfetaminas, Sibutramina, Orlistat, Rimonabant, un agonista de CB-1, una agonista del receptor 5HT2c, un fármaco usado para tratar adicciones, un agonista de receptores beta adrenérgicos, un inhibidor de ACC, leptina, un análogo de leptina, un agonista de leptina, un agonista de somatostatina, un agonista o secretagogo de adiponectina, Amilina, PYY o un análogo de PYY, un antagonista de grelina, un fármaco que inhibe las lipasas gastrointestinales u otras enzimas digestivas, un inhibidor de la lipogénesis de novo, un fármaco que bloquea la absorción de la grasa de la dieta, hormona de crecimiento o un análogo de hormona de crecimiento, un secretagogo de hormona del crecimiento, un agonista de CCK, un agonista del receptor de oleoiletanolamina, inhibidores de la ácido graso sintasa, un agonista de receptores tiroideos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos, un agonista de PPAR, oxintomodulina, oleoilestrona, un antagonista del receptor NPY2, un antagonista del receptor NPY5, un agonista de NPY, un inhibidor de la captación de monoamina, un inhibidor de MTP, un agonista del receptor MC4, un antagonista del receptor MCH1, un antagonista de 5HT-6, un antagonista de histamina-3, un análogo de glicina, un inhibidor de fgfl, un inhibidor de DGAT-1, un inhibidor de carboxipeptidasa, un supresor del apetito, un diurético que no una tiazida, un fármaco que reduce el colesterol, un fármaco que eleva el colesterol HDL, un fármaco que reduce el colesterol LDL, un fármaco que reduce la presión sanguínea, un fármaco que es un antidepresivo, un fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina, un fármaco que mejora la utilización o captación de glucosa, un fármaco que es un antiepiléptico, un fármaco que es un antiinflamatorio, un fármaco que es un supresor del apetito, un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes, un fármaco que se usa para inducir la pérdida de peso en un individuo con sobrepeso u obeso, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporcionan en el presente documento formas polimórficas (es decir “polimorfos”) de los compuestos de Fórmulas I-IV, como se ejemplifica por los patrones de Difracción de Polvo de rayos X (XRPD) mostrados en cualquiera de las figuras.
También se proporcionan polimorfos o sales de diazóxido que incluyen diazóxido y un catión seleccionado entre el grupo que consiste en sodio, potasio, colina y hexametil hexametilen diamonio.
También se proporcionan en el presente documento procedimientos para producir una sal de colina de diazóxido, que incluyen suspender diazóxido en un disolvente y mezclar con una sal de colina, añadir un codisolvente a la suspensión en condiciones suficientes para provocar la formación y precipitación de la sal de colina de diazóxido, y recoger el precipitado para proporcionar la sal de colina de diazóxido.
En el presente documento también se proporcionan usos de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-IV proporcionadas en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece o tiene riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo dichos procedimientos la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, el compuesto es diazóxido. También se proporcionan en el presente documento usos de una sal de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IV, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece o tiene riesgo de padecer EA, incluyendo dichos procedimientos la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha sal. En algunas realizaciones, el compuesto es una sal de diazóxido.
En otra realización, la invención proporciona el uso de una formulación farmacéutica que comprende una sal seleccionada entre el grupo que consiste en a) una sal que comprende un anión de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y Fórmula IV, y un catión seleccionado entre el grupo que consiste en sodio, potasio, colina y hexametil hexametilen diamonio para la fabricación de un medicamento para tratar la hipoglucemia mediante la administración de una cantidad eficaz de dicha formulación farmacéutica.
En realizaciones adicionales, la hipoglucemia se selecciona del grupo que consiste en a) hipoglucemia nocturna, b) hipoglucemia atribuible a un defecto en la secreción de insulina, c) atribuible a un tumor secretor de insulina y d) hipoglucemia inducida por fármacos.
En el presente contexto, la expresión “terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” indica que los materiales o la cantidad de material es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección médica, y/o prolongar la supervivencia del sujeto que está tratando.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” indica que el material identificado no tiene propiedades que llevarían a un médico razonablemente prudente a evitar la administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la enfermedad o afecciones a tratar y la vía de administración respectiva. Por ejemplo, comúnmente se requiere que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, en el caso de los inyectables.
Como se usa en el presente documento, la expresión “composición” se refiere a una formulación adecuada para administración a un sujeto animal deseado con fines terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. A continuación se definen oros términos usados en el presente documento.
Adipocito: una célula animal de tejido conectivo especializada para la síntesis y almacenamiento de grasa.
Agonista: un compuesto químico que tiene afinidad por y estimula la actividad fisiológica en receptores celulares normalmente estimulados por sustancias naturales, desencadenando una respuesta bioquímica. Un agonista de un receptor también puede considerarse un activador del receptor.
Aproximadamente: se usa en el presente documento para dar a entender en términos cuantitativos más o menos un 10%.
Tejido adiposo: tejido compuesto principalmente por adipocitos.
Adolescente: una persona entre 10 y 19 años de edad.
Adiponectina: una hormona proteica producida y secretada exclusivamente por adipocitos que regula el metabolismo de los lípidos y la glucosa. La adiponectina influye en la respuesta corporal a la insulina. La adiponectina también tiene efectos antiinflamatorios sobre las células que revisten las paredes de los vasos sanguíneos.
Metal alcalino: se refiere a elementos incluidos en el Grupo I de la tabla periódica, tales como litio, sodio, potasio, rubidio, cesio y francio.
Mejora de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de una composición farmacéutica particular: se refiere a cualquier reducción, permanente temporal, duradera o transitoria, que puede atribuirse o asociarse con la administración de la composición.
Análogo: un compuesto que se parece a otro en estructura pero difiere al menos en un átomo.
Antagonista: Una sustancia que tiende a anular la acción de otra, como un fármaco que se une a un receptor celular sin inducir una respuesta biológica cuando se enfrenta a un agonista para el receptor.
Palca Aterosclerótica: una acumulación de colesterol y material graso dentro de un vaso sanguíneo debido a los efectos de la aterosclerosis.
Cirugía Bariátrica: una serie de procedimientos quirúrgicos que están diseñados para ayudar en el tratamiento o gestión de la obesidad y enfermedades asociadas.
Reposo de células beta: Colocación temporal de células beta en un estado en la que hay un estrés metabólico reducido debido a la supresión de la secreción de la insulina.
Bilaminado: un componente de una forma de dosificación farmacéutica que consiste en la laminación de dos materiales distintos.
Biodisponibilidad: se refiere a la cantidad o grado de sustancia terapéuticamente activa que se libera del producto farmacéutico y está disponible en el cuerpo en el sitio de acción del fármaco deseado. La cantidad o grado de fármaco liberado puede establecerse por los parámetros farmacocinéticos, tales como el área bajo la curva de concentración de fármaco en sangre o plasma-tiempo (ABC) y la concentración máxima en sangre o plasma (Cmax) del fármaco.
Bioequivalente: dos formulaciones de la misma sustancia activa son bioequivalentes cuando no hay ninguna diferencia significativa en la velocidad y grado en el que la sustancia activa vuelve disponible en el sitio de acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones similares. “Formulación” en esta definición puede incluir la base libre de la sustancia activa o diferentes sales de la sustancia activa. La bioequivalencia puede demostrarse por varios procedimientos in vivo e in vitro. Estos procedimientos, en orden de preferencia decreciente, incluyen estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, clínicos e in vitro. En particular, la bioequivalencia se demuestra usando medidas farmacocinéticas tales como el área bajo la curva de concentración de fármaco en sangre o plasma-tiempo (ABC) y la concentración máxima en sangre o plasma (Cmax) del fármaco, usando criterios estadísticos.
Receptor Cannabinoide: receptores en el sistema endocannabinoide (EC) asociados con la ingesta de alimentos y la dependencia del tabaco. El bloqueo del receptor cannabinoide puede reducir la dependencia del tabaco y el ansia de comer.
Cápsula: se refiere a un gel blando, comprimido oblongo o cualquier otra forma de dosificación encapsulada conocida por los expertos en la materia, o una parte de la misma. El gel blando se refiere a una cápsula de gelatina blanda, de acuerdo con la nomenclatura aceptada adoptada por la asociación SoftGel. Un gel blando es una cubierta de gelatina blanda (u otro material formador de película), sellada, de una pieza que contiene una solución, una suspensión o una pasta semisólida.
Combinación: se refiere a cualquier asociación entre dos o más artículos. La combinación puede ser de dos o más artículos separados, tales como dos composiciones o dos colecciones. Puede ser una mezcla de los mismos, tal como una sola mezcla de dos o más artículos, o cualquier variación de los mismos.
Composición: se refiere a cualquier mezcla. Puede ser una solución, una suspensión, líquido, polvo, una pasta acuosa o no acuosa o cualquier combinación de los mismos.
Comprimido de compresión: comprimido formado al ejercer presión en un volumen de una matriz de comprimidos en un troquel.
Comprimido de compresión revestido: un comprimido formado por la adición de un revestimiento por compresión a un núcleo de comprimido que contiene el activo farmacéutico. Como se usa en el presente documento, el término “comprimido” pretende hacer referencia a lo mismo que un comprimido de compresión a menos que se indique otra cosa.
Derivado: una sustancia química derivada de otra sustancia por modificación o sustitución.
Dosificación diaria: la cantidad total de un fármaco tomada en un periodo de 24 horas tanto si se toma como una sola dosis como si se toma en dosis múltiples.
Diazóxido: 1,1 dióxido de 7-cloro-3-metil-2-H-1,2,4-benzotiadiazina (mostrado a continuación con su tautómero) con la fórmula empírica C8H7ClN2O2S y un peso molecular de 230,7.
Sistema de encapsulación: una característica estructural que contiene fármaco en su interior, tal como una cápsula farmacéutica. Un gel en el que se incorpora fármaco también se considera un sistema de encapsulación.
Cantidad equivalente: una cantidad de un derivado de un fármaco que, en ensayos o tras la administración a un sujeto, produce un efecto igual a una cantidad definida del fármaco no derivatizado.
Ácido graso sintasa: la enzima central de un complejo multienzimático que cataliza la formación de palmitato a partir de acetilcoenzima A, malonilcoenzima A y NADPH.
Lipasa Gástrica: una enzima secretada en el tracto gastrointestinal que cataliza la hidrólisis de triglicéridos de la dieta.
Deslizante: un componente inactivo de una formulación farmacéutica que previene el apelmazamiento en la matriz durante las etapas de procesamiento.
Hiperinsulinemia: niveles de insulina en sangre excesivamente elevados, que se diferencia del hiperinsulinismo, que es una secreción excesiva de insulina por los islotes pancreáticos. La hiperinsulinemia puede ser el resultado de una diversidad de estados tales como la obesidad y el embarazo.
Hiperinsulinismo: secreción excesiva de insulina por los islotes pancreáticos.
Hiperlipidemia: un término general para las concentraciones elevadas de todos o cualquiera de los lípidos del plasma, tales como colesterol, triglicéridos y lipoproteínas.
Hiperfagia: ingestión de una cantidad de alimento mayor que la óptima.
Ingrediente de una composición farmacéutica: se refiere a uno o más materiales usados en la fabricación de una composición farmacéutica. Ingrediente se puede referir a un ingrediente (agente) activo o a otros materiales en las composiciones. Los ingredientes pueden incluir agua y otros disolventes, sales, tampones, tensioactivos, disolventes no acuosos y saporíferos.
Resistencia a la insulina: una afección en la que los tejidos del cuerpo tienen disminuida su capacidad de responder a la insulina.
Lesión isquémica: lesión en un tejido que resulta de un estado de bajo contenido de oxígeno, normalmente debido a la obstrucción del suministro de sangre arterial o a un flujo de sangre inadecuado que conduce a hipoxia en el tejido.
Cetoacidosis: acidosis acompañada por la acumulación de cuerpos cetónicos (cetosis) en el tejido corporal y fluidos corporales, como ocurre en caso de acidosis diabética.
Kit: se refiere a una combinación envasada. Una combinación envasada opcionalmente puede incluir una etiqueta o etiquetas, instrucciones y/o reactivos para uso con la combinación.
Kir: subunidad formadora de poros del canal KATP. También se conoce como la subunidad de rectificación hacia el interior del canal KATP. Típicamente existe como Kir6.x y en raras ocasiones como subespecie Kir2.x.
Canal KATP: un canal iónico de potasio sensible al ATP a través de la membrana celular formado por la asociación de 4 copias de un receptor de sulfonilurea y 4 copias de una subunidad Kir formadora de poros. La acción agonista del canal puede conducir a la hiperpolarización de la membrana.
Agente de apertura del canal KATP: como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-VIII, o un derivado, sal o profármaco del mismo, que tiene uno o más, o preferentemente las tres propiedades siguientes: (1) apertura de los canales de potasio SURx/Kir6.y, en los que x = 1, 2A o 2B e y = 1 o 2; (2) unión a la subunidad SURx de los canales KATP; y (3) inhibición de la liberación de insulina inducida por glucosa después de la administración del compuesto in vivo.
Leptina: producto (16 kD) del locus ob (obesidad). Se encuentra en el plasma de mamíferos y ejerce una acción hormonal, que reduce la captación de alimento y aumenta el gasto energético.
Lipogénesis: la generación de nuevos lípidos, principalmente triacilglicéridos. Es dependiente de la acción de múltiples enzimas y moléculas de transporte distintas.
Lipolisis: la degradación de grasa por la acción coordinada de múltiples enzimas.
Lipoproteína lipasa: una enzima de la clase de las hidrolasas que cataliza la reacción de triacilglicerol y agua para producir diacilglicerol y un anión de ácido graso. La enzima hidroliza triacilgliceroles en quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteínas de baja densidad y diacilgliceroles.
Lubricante: un componente inactivo de una formulación farmacéutica que permite el flujo de materiales en diversas etapas de procesamiento, particularmente en la formación de comprimidos.
Micropartícula: una pequeña partícula formada en el procedimiento de desarrollo de formulaciones farmacéuticas que puede revestirse antes de producir la forma de dosificación final.
Obesidad: un aumento del peso corporal por encima del límite del requisito esquelético y físico, como resultado de una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. Definida formalmente como un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2.
Propenso a la obesidad: sujetos que debido a una predisposición genética o una historia previa de obesidad están por encima del riesgo medio de padecer obesidad.
Comorbilidades relacionadas con la obesidad: cualquier enfermedad o afección de animales o seres humanos que tiene una mayor incidencia en sujetos obesos o con sobrepeso. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen hipertensión, prediabetes, diabetes de tipo II, osteoartritis y afecciones cardiovasculares.
Liberación controlada osmóticamente: una forma de dosificación farmacéutica en la que la liberación del fármaco activo principalmente se consigue por la hidratación de un componente hinchable de la formulación.
Sobrepeso: un sujeto cuyo peso está por encima del que es ideal para su altura pero que no satisface los criterios declasificación como obeso. En seres humanos, usando el Índice de Masa Corporal (kg/m2), un sujeto con sobrepeso tiene un IMC comprendido entre 25 y 30.
Oxidación de Grasa: una serie de reacciones en las que están implicados compuestos de acil coenzima A, con lo que experimentan oxidación beta y escisión tioclástica, con la formación de acetil-coenzima A; la ruta principal del catabolismo de ácidos grasos en tejidos vivos.
Composición farmacéutica: se refiere a una composición que contiene un agente y uno o más ingredientes adicionales que se formula para la administración a un sujeto. Un agente se refiere a un principio activo de una composición farmacéutica. Los principios activos típicamente son activos para el tratamiento de una enfermedad o afección. Por ejemplo, los agentes que pueden incluirse en composiciones farmacéuticas incluyen agentes para tratar la obesidad o la diabetes. El agente farmacéuticamente activo puede denominarse “activo farmacéutico”.
Efecto farmacéutico: se refiere a un efecto observado tras la administración de un agente deseado para el tratamiento de una enfermedad o trastorno o para la mejora de sus síntomas.
Farmacodinámico: un efecto mediado por la acción de un fármaco.
Farmacocinética: relacionada con la absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco en el cuerpo.
Polimorfo: una forma cristalina de un compuesto que existe al menos en dos formas cristalinas. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado se definen por la misma fórmula y/o composición química y son tan distintas en la estructura química como las estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes. Dichos compuestos pueden diferir en el empaquetamiento o en la disposición geométrica de las redes cristalinas respectivas. Las propiedades o características químicas y/o físicas de los diversos polimorfos pueden variar con cada forma polimórfica distinta, y pueden incluir, pero sin limitación, variaciones en solubilidad, punto de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, presión de vapor y estabilidad.
Preadipocito: una célula progenitora de los adipocitos.
Prediabético: una afección que precede al diagnóstico de la diabetes de tipo II. La diabetes de tipo II es una forma de diabetes mellitus que se caracteriza por insensibilidad o resistencia a la insulina.
Profármaco: se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza, produce el compuesto activo deseado. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades ventajosas de manipulación, administración o metabólicas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante el metabolismo, el grupo éster se escinde para producir el fármaco activo. Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo.
Administración Prolongada (base prolongada): administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un fármaco durante 7 o más días. Típicamente, la administración prolongada es durante al menos dos semanas, preferentemente al menos un mes, e incluso más preferentemente, al menos dos meses (es decir, al menos 8 semanas).
Formulación de disolución rápida: una formulación farmacéutica que, tras la administración oral, puede liberar sustancialmente todo el fármaco activo de la formulación en 10 minutos.
Formulación de liberación (sostenida) (o “formulación de liberación sostenida”). una formulación de producto farmacéutico que, tras la administración a animales, permite la liberación del activo farmacéutico durante un periodo de tiempo prolongado en comparación con el proporcionado por formulaciones del mismo activo farmacéutico que da
como resultado una captación rápida. Son términos similares liberación prolongada, liberación extendida y liberación lenta. En todos los casos, la preparación, por definición, tiene una velocidad de liberación reducida de la sustancia activa.
Formulación de liberación (retardada), (o “formulación de liberación retardada”): los productos de liberación retardada son de liberación modificada, pero no son de liberación prolongada. Implican la liberación de una o más cantidades discretas de fármaco algún tiempo después de la administración del fármaco, por ejemplo, productos con revestimiento entérico, y presentan un tiempo de retraso durante el cual no se produce absorción o se produce poca absorción.
Formulación de liberación (controlada), (o “formulación de liberación controlada”): Una formulación de producto farmacéutico que puede incluir tanto el retraso de la liberación del activo farmacéutico tras la administración como el control de la liberación de la manera descrita para la liberación sostenida.
Sal: el compuesto neutro, básico o ácido formado por la unión de un ácido o un radical ácido y una base o radical básico. Se usa generalmente para describir cualquier compuesto iónico que no contiene un óxido o ion hidróxido.
Forma de dosificación oral sólida: formulaciones farmacéuticas diseñadas para la administración oral, incluyendo cápsulas y comprimidos.
Sujeto: Se refiere a animales, incluyendo mamíferos, tales como seres humanos, animales domésticos y animales de valor comercial.
Receptor de sulfonilurea: un componente del canal KATP responsable de la interacción con sulfonilurea, otros antagonistas del canal KATP, diazóxido y otros agonistas del canal KATP.
Comprimido: forma de dosificación farmacéutica que se produce formando un volumen de una matriz que contiene activo farmacéutico y excipientes en un tamaño y forma adecuados para la administración oral.
Termogénesis: el proceso fisiológico de producción de calor en el cuerpo.
Concentración Umbral: la concentración mínima circulante de un fármaco necesaria para ejercer un cambio metabólico, fisiológico o de composición específico en el cuerpo de un ser humano o animal tratado.
Tratamiento: cualquier manera en la que se mejoran los síntomas de una afección, trastorno, enfermedad u otra indicación, o se alteran de forma beneficiosa de otra manera.
Triglicérido: grasas de almacenamiento de tejido adiposo animal y humano que consisten principalmente en ésteres de glicerol de ácidos grasos saturados.
Diabetes de tipo I: una afección crónica en la que el páncreas fabrica una cantidad pequeña o nula de insulina porque las células betas se han destruido.
Proteína de desacoplamiento: una familia de proteínas que permite que avance la oxidación en las mitocondrias sin la fosforilación concomitante habitual para producir ATP.
Gras visceral: tejidos adiposos humanos encontrados principalmente por debajo de la grasa subcutánea y la capa muscular en el cuerpo.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra los espectros UV de la forma libre de diazóxido y las sales de sodio y potasio de diazóxido en acetonitrilo.
La Figura 2 muestra los espectros UV de la forma libre de diazóxido a diversos valores de pH.
La Figura 3 muestra los espectros UV de la forma libre de diazóxido y las sales de sodio y potasio de diazóxido en metanol.
La Figura 4 muestra un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X para (a) la forma libre de diazóxido, (b) la sal de potasio de diazóxido en THF, (c) la sal de lisina de diazóxido en MEK, y (d) la sal de sodio de diazóxido en acetonitrilo.
La Figura 5 muestra los espectros de RMN (disolvente DMSO-d6) para (a) la forma libre de diazóxido, (b) la sal de potasio y (c) la sal de sodio.
La Figura 6 muestra un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X para (a) la sal de sodio de diazóxido, (b) la sal de sodio de diazóxido después de la suspensión en agua y (c) la forma libre de diazóxido.
La Figura 7 muestra los espectros de DSC para la forma libre de diazóxido (superior) y la sal de potasio de diazóxido
(inferior).
La Figura 8 muestra los espectros de TGA para la forma libre de diazóxido (superior) y la sal de potasio de diazóxido (inferior).
La Figura 9 muestra un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X para (a) la sal de potasio de diazóxido, (b) la sal de potasio de diazóxido después de la suspensión en tolueno y (c) la sal de potasio de diazóxido después de la suspensión en tolueno durante 14 días.
La Figura 10 muestra un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X para (a) la forma libre de diazóxido, (b) la sal de colina de diazóxido y (c) la sal de hidróxido de hexametil hexametilen diamonio de diazóxido.
La Figura 11 muestra los espectros de DSC para la forma libre de diazóxido (superior) y la sal de colina de diazóxido (inferior).
La Figura 12 muestra los espectros de TGA para la forma libre de diazóxido (superior) y la sal de colina de diazóxido (inferior).
La Figura 13 muestra un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X para (a) la sal de colina de diazóxido, (b) la sal de colina de diazóxido después de la suspensión en diclorometano durante 7 días y (c) la sal de colina de diazóxido después del análisis de absorción de humedad.
La Figura 14 muestra los espectros de RMN (disolvente DMSO-d6) para (a) la forma libre de diazóxido, (b) la sal de colina y (c) la sal de hidróxido de hexametil hexametilen diamonio de diazóxido.
La Figura 15 muestra patrones de XRPD de (a) la forma libre de diazóxido, (b) el producto de metóxido potásico en metanol y (c) el producto de metóxido sódico en metanol.
La Figura 16 muestra patrones de XRPD de (a) la Forma A polimórfica de la sal de colina de diazóxido, (b) una mezcla de Formas A y B polimórficas de la sal de colina de diazóxido y (c) la Forma B polimórfica de la sal de colina de diazóxido.
La Figura 17 muestra los espectros de RMN (disolvente DMSO-d6) para (a) la Forma A polimórfica de la sal de colina de diazóxido y (b) la Forma B polimórfica de la sal de colina de diazóxido.
La Figura 18 muestra patrones de XRPD de (a) la Forma A polimórfica de la sal de potasio de diazóxido, (b) la Forma B polimórfica de la sal de potasio de diazóxido y (c) la Forma C polimórfica de la sal de potasio de diazóxido.
La Figura 19 muestra patrones de XRPD de (a) la Forma D polimórfica de la sal de potasio de diazóxido, (b) la Forma E polimórfica de la sal de potasio de diazóxido, (c) la Forma F polimórfica de la sal de potasio de diazóxido y
(d) la Forma G polimórfica de la sal de potasio de diazóxido.
La Figura 20 muestra los espectros de DSC de la Forma A de la sal de colina de diazóxido.
La Figura 21 muestra los espectros de DSC de la Forma B de la sal de colina de diazóxido.
La Figura 22 proporciona la presión sanguínea sistólica (PSS) y la presión sanguínea diastólica (PSD) para la Suspensión Oral de Proglycem (Proglycem) y Comprimidos de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido (CLCCD) a diversos tiempos después de la administración de la dosis (media ± ETM).
La Figura 23, proporciona la velocidad del pulso para la Suspensión Oral de Proglycem (Proglycem) y Comprimidos de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido (CLCCD) a diversos tiempos después de la administración de la dosis (media ± ETM).
La Figura 24 proporciona concentraciones medias de diazóxido en plasma (±DT) después de una dosis de 200 mg de diazóxido (coordenadas lineales).
La Figura 25 proporciona concentraciones medias de diazóxido en plasma (±DT) después de una dosis de 200 mg de diazóxido (coordenadas semilogarítmicas).
La Figura 26 proporciona simulaciones en el estado estacionario de una dosificación de una vez al día con 200 mg de diazóxido.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona sales de compuestos de Fórmulas I-IV y procedimientos para su preparación. Las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV se preparan usando cationes de sodio o potasio, colina o hexametil hexametilen diamonio. En dichas sales, los compuestos de Fórmulas I-IV existen en su forma aniónica. Además, se ha descubierto que la selección de un disolvente para la preparación de estas sales juega un papel importante en la
formación de la sal. También se describe en el presente documento la incapacidad de obtener una sal de diazóxido a partir de un alcóxido de metal alcalino usando el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos Nº
2.986.573.
Como se analiza en el presente documento, se han identificado dos formas polimórficas (es decir, Formas A y B) de la sal de colina de diazóxido. En resumen, tanto la Forma A como la Forma B son cristales anhidros de la sal de colina de diazóxido. La Forma A de la sal de colina de diazóxido puede formarse usando procedimientos de refrigeración rápidos como los proporcionados en el presente documento, mientras que los procedimientos de refrigeración lentos generalmente favorecen la formación de la Forma B. Los estudios de suspensión muestran que la Forma A se convierte fácilmente en forma B. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, los estudios de suspensión indican que la Forma B de la sal de colina de diazóxido es la forma termodinámicamente más estable.
Con respecto a la sal de potasio de diazóxido, se han identificado siete formas polimórficas (es decir, Formas A-G). Se observó que las Formas C, D y F de la sal de potasio de diazóxido eran un disolvente de acetona, un hemihidrato y un disolvente de dioxano, respectivamente. Las Formas A, B, E y G no se observaban comúnmente durante la exploración, y el análisis elemental sugiere que las Formas A, B, E y G pueden ser mezclas, pueden tener un disolvente residual presente y/o pueden no ser una sal de potasio, al menos en parte. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, los estudios de suspensión sugieren que la Forma D es el polimorfo termodinámicamente más estable de los polimorfos de la sal de potasio de diazóxido.
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas de agentes de apertura del canal KATP particulares de sales de compuestos de Fórmulas I-IV que, cuando se administran a sujetos, consiguen nuevos resultados farmacodinámicos, farmacocinéticos, terapéuticos, fisiológicos y metabólicos. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas, procedimientos de administración y la dosificación de agentes de apertura del canal KATP particulares seleccionados entre sales de los compuestos definidos por las Fórmulas I-IV que consiguen resultados terapéuticos al mismo tiempo que reducen la incidencia de efectos adversos.
En particular, las formulaciones farmacéuticas seleccionadas entre sales de compuestos definidos por las Fórmulas I-IV y formuladas para administración oral presentan propiedades ventajosas que incluyen las siguientes: facilitan la uniformidad de la absorción, y de las respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los pacientes tratados, y contribuyen al seguimiento de la terapia por parte del paciente y mejoran el perfil de seguridad del producto, tal como mediante la reducción de la frecuencia de efectos adversos graves. También se desvela un procedimiento de tratamiento de enfermedades metabólicas y otras enfermedades de seres humanos y animales mediante la administración de las formulaciones.
Como se muestra más adelante, el diazóxido y sus derivados pueden existir como tautómeros de protones. Los tautómeros de protones son isómeros que difieren entre sí únicamente en la localización de un átomo de hidrógeno y un doble enlace. El átomo de hidrógeno y el doble enlace cambian localizaciones entre un átomo de carbono y un heteroátomo, tal como por ejemplo N. De esta manera, cuando el sustituyente en el nitrógeno es hidrógeno, las dos estructuras químicas isoméricas pueden usarse de forma intercambiable.
Los agentes de apertura del canal KATP particulares que pueden usarse en las formulaciones de la invención incluyen sales de cualquiera de los compuestos dentro de las Fórmulas I a IV. Los compuestos ejemplares que se han notificado previamente incluyen diazóxido, BPDZ 62, BPDZ 73, NN414 y BPDZ 154 (véase, por ejemplo, Schou y col., Bioorg. Med Chem., 13, 141-155 (2005)). El compuesto BPDZ 154 también es un activador del canal KATP eficaz en pacientes con hiperinsulinismo y en pacientes con insulinoma pancreático. Se proporciona la síntesis del compuesto BPDZ en Cosgrove y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 87, 4860-4868 (2002).
Previamente se han presentado agentes de apertura de canales que demuestran una menor actividad en la inhibición de la liberación de insulina y una mayor actividad en el tejido muscular liso vascular e incluyen análogos de diazóxido tales como, por ejemplo, 1,1-dióxido de 3-isopropilamino-7-metoxi-4H-1,2,4,-benzotiadiazina (un agente de apertura del canal Kir6.2/SUR1 selectivo; véase Dabrowski y col., Diabetes, 51, 1896-1906 (2002), y diazóxidos sustituidos con 2-alquilo (véase, por ejemplo, Ouedraogo y col., Biol. Chem., 383, 1759-1768 (2002)). Los diazóxidos sustituidos con 2-alquilo generalmente no funcionan como activadores tradicionales de los canales de potasio, sino que en su lugar muestran potencial como bloqueantes de Ca2+.
Otros análogos de diazóxido que se han presentado previamente incluyen los descritos en Schou y col., Bioorg. Med. Chem., 13, 141-155 (2005) son los mostrados a continuación.
R1, R2 y R3 son:
a) H, Cl, NHCH(CH3)2 b) CF3, H, NHCH(CH3)2 c) H, CI, NHCH2CH2CH(CH3)2 d) H, Cl, NH-ciclobutilo
En Bertolino y col., Receptors and Channels, 1,267-278 (1993), se describen análogos de diazóxido que tienen diferentes sustituyente alquilo en la posición 3 de la molécula (identificados como R3 mostrado a continuación).
R3, R6 y R7 son: i) nC7H15, H, Cl a) H, H, CH3 j) nC3H7, Cl, H b) H, H, Cl k) nC4H9, Cl, H c) CH3, Cl, H l) nC5H11, Cl, H d) CH2Cl, H, Cl m) nC7H15, Cl, H e) NH2, H, H n) nC3H7, Cl, Cl f) CH2CH2Cl, H, Cl o) nC4H9, Cl, Cl g) nC4H9, H, Cl g) nC4H9, H, Cl p) nC5H11, Cl, Cl h) nC5H11, H, Cl q) nC7H15Cl, Cl
r) H, Cl, H
La actividad en el canal KATP de las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV y compuestos relacionados puede medirse por estudios de potencial de membrana como los descritos en Schou y col., Bioorg. Med. Chem., 13,141155 (2005) y Dabrowski, y col., Diabetes, 51,1896-1906 (2002).
En Schou y col., Bioorg. Med. Chem., 13,141-155 (2005) se describe la medición de la inhibición de la liberación de insulina estimulada por glucosa a partir de células βTC6. La capacidad de los agentes de apertura del canal KATP particulares para inhibir la liberación de insulina desde islotes pancreáticos de rata incubados puede realizarse como se describe por Ouedraogo y col., Biol. Chem., 383, 1759-1768 (2002).
La activación de los canales KATP recombinantes por agentes de apertura de canal KATP puede examinarse supervisando corrientes macroscópicas de parches de membrana de interior/exterior de oocitos de Xenopus que coexpresan Kir6.2 y SUR1, SUR2A o SUR2B. La membrana que expresa SUR puede prepararse por procedimientos conocidos. Véase, por ejemplo, Dabrowski y col., Diabetes, 51, 1896-1906 (2002).
Pueden usarse experimentos de unión para determinar la capacidad de los agentes de apertura del canal KATP para unirse a SUR1, SUR2A y SUR2B. Véase, por ejemplo, Schwanstecher y col., EMBO J., 17, 5529-5535 (1998).
La preparación de quimeras de SUR1 y SUR2A, como se describe por Babenko y col., permite la comparación de perfiles farmacológicos (es decir, sensibilidad a sulfonilo y capacidad de respuesta a diazóxido u otros agentes de apertura de los canales de potasio) de los canales de potasio SUR1/Kir6.2 y SUR2A/Kir6.2. Véase Babenko y col., J. Biol. Chem., 275(2), 717-720 (2000). La clonación de un receptor de sulfonilurea y un canal K+ de rectificación hacia el interior se describe por Isomoto y col., J. Biol. Chem., 271 (40), 24321-24324 (1996); D’hahan y col., PNAS, 96(21), 12162-12167 (1999).
En Aguilar-Bryan y col., Physiological Review, 78(1): 227-245 (1998) se describen diferencias entre los genes SUR1 humano y SUR2 humano.
"Halo" y "halógeno" se refieren a todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) o yodo (I).
"Hidroxilo" e "hidroxi" se refieren al grupo -OH.
"Oxi sustituido " se refiere al grupo -ORaa, en el que Raa puede ser alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido.
"Tiol sustituido" se refiere al grupo -SRbb, en el que Rbb puede ser alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido.
"Alquilo" se refiere a un radical obtenido a partir de alcano que contiene de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, más preferentemente 1-4, aun más preferentemente 1-2, átomos de carbono. Alquilo incluye alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado y cicloalquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. EL grupo alquilo puede estar unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Un "alquileno" es un alquilo divalente.
Un "alquilo sustituido " es un grupo alquilo independientemente sustituido con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3 grupos
o sustituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, amino-sulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con alquilo, alquilsulfonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino o similar, unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. En particular, "sustituido con flúor" se refiere a una sustitución con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3 átomos de flúor. "Opcionalmente sustituido con flúor" significa que la sustitución, si está presente, es flúor. La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento significa que la sustitución puede, pero no necesariamente, estar presente.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono.
Una "alquilo inferior sustituido" es un alquilo inferior que está sustituido con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, grupos o sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillo de carbono saturados o insaturados, no aromáticos, monocíclicos bicíclicos o tricíclicos de 3-8, más preferentemente de 3-6, miembros de anillo por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. "Cicloalquileno" es un cicloalquilo divalente.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a sistemas de anillo de carbono saturados o insaturados, no aromáticos, monocíclicos bicíclicos o tricíclicos de 3-8, más preferentemente 3-6, miembros de anillo por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares, sustituidos independientemente con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, grupos o sustituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con alquilo, alquilsulfonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino
o similares unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Arilo", solo o en combinación, significa fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclicos condensados con un cicloalquilo de preferentemente 5-7, más preferentemente 5-6, miembros de anillo.
"Arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente, independientemente sustituido con 1
o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, grupos o sustituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquil-sulfinilo, amino opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo, amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono
o N,N-disustituido con alquilo, alquilsulfonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino o similar, unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Alcoxi" representa el grupo -ORcc, en el que Rcc es alquilo. "Alcoxi inferior" representa el grupo -ORccc, en el que Rccc es alquilo inferior.
"Alcoxi sustituido" representa el grupo -ORdd, en el que Rdd es alquilo sustituido. "Alcoxi inferior sustituido" representa el grupo -ORddd, en el que Rddd es alquilo inferior sustituido.
"Alquiltio" o "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-Ree, en el que Ree es alquilo.
"Alquiltio Sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo -S-R, en el que R es alquilo sustituido.
"Sulfinilo" representa el grupo -S(O)-.
"Sulfonilo" representa el grupo -S(O)2-.
"Sulfonilo sustituido" representa el grupo -S(O) -Rff, en el que Rff es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo,
hetereociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
"Sulfonilo sustituido" representa el grupo -S(O)2Rgg, en el que Rgg es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, hetereociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
"Sulfonilamino" representa el grupo - S(O)2NRhh-, en el que Rhh es hidrógeno o alquilo.
"Sulfonilamino sustituido" representa el grupo -S(O)2NRii-Rjj, en el que Rii es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido y Rjj es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
"Amino" o "amina" representa el grupo -NH2. Una "amina divalente" representa el grupo -NH-. Una "amina divalente sustituida" representa el grupo -NRkk-, en el que Rkk es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo o sulfonilo sustituido.
"Amino sustituido" o "amina sustituida" representa el grupo -NRmmRnn, en el que Rmm y Rnn son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o cicloalquilo, con la condición, sin embargo, de que al menos uno de Rmm y Rnn no sea hidrógeno. RmmRnn junto con el nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Alquilsulfinilo" representa el grupo -S(O)Roo, en el que Roo está opcionalmente sustituido alquilo.
"Alquilsulfonilo" representa el grupo -S(O)2Rpp, en el que Rpp está opcionalmente sustituido alquilo.
"Alquilsulfonilamino" representa el grupo -NRqqS(O)2Rrr, en el que Rrr es alquilo opcionalmente sustituido y Rqq es hidrógeno o alquilo.
Un "sustituyente de amino primario" representa el grupo NH2.
Un "sustituyente de amino secundario" representa el grupo -NHRss, en el que Rss es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o cicloalquilo.
Un "sustituyentes de amino terciario" representa el grupo NRssRtt, en el que Rss y Rtt son independientemente alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o cicloalquilo.
"Sustituyentes de amonio cuaternario" representa el grupo -N+RssRttRuu, en el que Rss, Rtt y Ruu son independientemente alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o cicloalquilo.
"Heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo bicíclico aromático que tiene de 8 a 10 átomos, conteniendo uno o más, preferentemente 1-4, más preferentemente 1-3, e incluso más preferentemente 1-2, heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N. Heteroarilo también pretende incluir S o N oxidados, tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura de anillo heteroarilo de manera que se mantiene un anillo aromático estable. Son ejemplos de grupos heteroarilo piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinaoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo y similares. "Heteroarileno" se refiere a un heteroarilo divalente.
"Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo carbocíclico no aromático saturado o insaturado, que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, por ejemplo un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos, en que de 1 a 3 átomos de carbono en un anillo están reemplazados por heteroátomos, tales como O, S, N, y están opcionalmente condensados con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros de anillo y/o están opcionalmente sustituidos. Heterociclilo pretende incluir S o N oxidados, tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Son ejemplos de heterociclo o heterociclilo morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere al grupo -R-Het, en el que Het es un grupo heterociclo y R es un grupo alquileno.
Un "heteroarilo sustituido," "heterociclilo sustituido" o "heterociclilalquilo sustituido" es un heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, respectivamente, independientemente sustituido con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, grupos o sustituyentes, tales como halógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi
opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono
o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Amido" representa el grupo -C(O)NH2-. "Amido sustituido" representa el grupo -C(O)NkkR1, en el que Rk y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, con la condición, sin embargo, de que al menos uno de Rk y R1 no sea hidrógeno. Rk R1 junto con el nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Amidino" representa el grupo -C(=NRm)NRnRo, en el que Rm, Rn y Ro son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido.
"Aciloxi" representa el grupo -OC(O)Rh, en el que Rh es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y similares.
"Ariloxi" representa el grupo -OAr, en el que Ar es un grupo arilo o arilo sustituido. "Heteroariloxi" representa grupos -OHet, en los que Het es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Arilsulfonilamino" representa el grupo -NRqS(O)2Rs, en el que Rs es arilo opcionalmente sustituido y Rq es hidrógeno
o alquilo inferior. "Heteroarilsulfonilamino" representa el grupo -NRqS(O)2R1, en el que Rt está opcionalmente sustituido heteroarilo y Rq es hidrógeno o alquilo inferior.
"Alquilcarbonilamino" representa el grupo -NRqC(O)Rp, en el que Rp es alquilo opcionalmente sustituido y Rq es hidrógeno o alquilo inferior.
"Arilcarbonilamino" representa el grupo -NRqC(O)Rs, en el que Rs es arilo opcionalmente sustituido y Rq es hidrógeno
o alquilo inferior.
"Heteroarilcarbonilamino" representa el grupo -NRqC(O)Rt, en el que Rt es arilo opcionalmente sustituido y Rq es hidrógeno o alquilo inferior.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen agentes de apertura del canal KATP pueden incluir la base libre de un compuesto definido por cualquiera de las Fórmulas I-IV, o una sal del mismo. Las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV proporcionadas en el presente documento pueden tener una o más de las siguientes características:
(1)
estabilidad en solución durante la síntesis y formulación, (2) estabilidad en un estado sólido, (3) compatibilidad con excipientes usados en la fabricación de formulaciones de comprimidos, (4) producción cuantitativa del agente de apertura del canal KATP tras la exposición a condiciones gástricas y duodenales simuladas o reales, (5) liberación del agente de apertura del canal KATP a partir de partículas suficientemente pequeñas que se disuelven y absorben fácilmente, (6) suministro, cuando se incorporan en una formulación farmacéutica, de una absorción mayor del 80% de la dosis administrada, (7) ausencia de riesgos toxicológicos elevados en comparación con la base libre del agente de apertura del canal KATP, (8) pueden formularse en formulaciones farmacéuticas aceptables para tratar la obesidad y otras enfermedades de seres humanos, (9) son aceptables para la FDA como base de un producto farmacéutico,
(10)
pueden recristalizarse para mejorar la pureza, (11) pueden usarse para formar cocristales de dos o más sales del agente de apertura del canal KATP, (12) tienen higroscopicidad limitada para mejorar la estabilidad, (13) las condiciones sintéticas y de cristalización bajo las cuales se forma la sal pueden variarse dando como resultado diferentes estructuras cristalinas (polimorfos) que pueden controlarse en la síntesis de la sal o (14) tienen mejor solubilidad en comparación con la base libre en sistemas acuosos a valores de pH fisiológicos.
Los agentes de apertura del canal KATP proporcionados en las Fórmulas I-IV preferentemente se formulan como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que se administran. La preparación de dichas sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas de un compuesto sin impedir que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen reducción del punto de fusión para facilitar la administración a través de la mucosa y aumento de la solubilidad para facilitar la administración de dosis eficaces menores del fármaco.
Las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV incluyen sodio o potasio.
Las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV que incluyen cationes de metales alcalinos pueden prepararse por reacción de los compuestos de Fórmulas I-IV con un hidróxido de metal alcalino o alcóxido de metal alcalino, tal como NaOH, KOH o NaOCH3, en una diversidad de disolventes que pueden seleccionarse entre cetonas de bajo peso molecular (por ejemplo, acetona, metil etil cetona), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), y n-metil pirrolidinona, y similares. Sorprendentemente, no se observa formación de sal con un hidróxido o alcóxido de metal alcalino cuando se usa como disolvente un alcohol, particularmente un alcohol inferior, tal como, por ejemplo,
metanol o etanol. Este resultado se confirmó por Difracción de Polvo de Rayos X y RMN, y es contrario a la divulgación de la Patente de Estados Unidos Nº 2.986.573, que pretende describir la formación de sales de diazóxido en alcohol.
Los compuestos de Fórmulas I-IV también pueden formar sales con cationes orgánicos que incluyen al menos un catión de amina terciaria o de amonio. Los compuestos de catión orgánico pueden ser monovalentes, divalentes, trivalentes y tetravalentes por inclusión de uno, dos, tres o cuatro iones de amina terciaria o amonio dentro del compuesto, respectivamente. Cuando se usa un compuesto multivalente, los restos de amina terciaria o amonio cuaternario preferentemente se separan por una cadena de al menos 4 átomos, más preferentemente por una cadena de al menos 6 átomos, tal como, por ejemplo, dihidróxido de hexametil hexametilen diamonio, en el que los restos de amonio cuaternario se separan por (CH2)6-. Las aminas primarias y secundarias no forman eficazmente sales con los compuestos de Fórmulas I-IV.
Las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV pueden prepararse por reacción de los compuestos de Fórmulas I-IV con compuestos que incluyen al menos un ión de amina terciaria o de amonio cuaternario (por ejemplo, hidróxido de colina, dihidróxido de hexametil-hexametilen diamonio) en un disolvente seleccionado entre cetonas de bajo peso molecular (por ejemplo, acetona, metil etil cetona), tetrahidrofurano, dimetilformamida y n-metil pirrolidinona. Como ocurre con la preparación de sales a partir de hidróxido de metales alcalinos, los compuestos que contienen amina y amonio no forman sales cuando el disolvente es un alcohol.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmulas I-IV también pueden incluir sales de adición básicas tales como las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietilamino-etanol, hidroxietil pirrolidina, amonio, tetrapropilamonio, tetrabutilfosfonio, hexametil diamonio, metildietanamina, trietilamina, meglumina y procaína, y pueden prepararse usando las bases correspondientes apropiadas.
Las sales de adición básicas de los compuestos de Fórmulas I-IV pueden incluir las que contienen iones de hexametil hexametilen diamonio, colina, sodio, potasio, metildietilamina, trietilamina, dietilamino-etanol, hidroxietil pirrolidina, tetrapropilamonio y tetrabutilfosfonio.
Las sales de adición básicas de los compuestos de Fórmulas I-IV pueden prepararse usando dihidróxido de hexametil hexametilen diamonio, hidróxido de colina, hidróxido sódico, metóxido sódico, hidróxido potásico, metóxido potásico, hidróxido amónico, hidróxido de tetrapropilamonio e hidróxido de tetrabutilfosfonio. Las sales de adición básicas pueden separarse en sales inorgánicas (por ejemplo, sodio, potasio y similares) y sales orgánicas (por ejemplo, colina, hidróxido de hexametil hexametilen diamonio y similares).
Las formulaciones de sales de los compuestos de Fórmulas I-IV proporcionadas en el presente documento presentan al menos una, o preferentemente algunas, o incluso más preferentemente todas las siguientes características: (1) son estables a temperatura ambiente durante un mínimo de un año; (2) facilitan la administración oral; (3) facilitan el seguimiento de la dosificación por parte del paciente; (4) tras la administración, facilitan uniformemente altos niveles de absorción del activo farmacéutico; (5) después de la administración oral una o dos veces al día, permiten la liberación del agente de apertura del canal KATP durante un periodo de tiempo sostenido de tal forma que la concentración circulante del agente de apertura del canal KATP o sus metabolitos metabólicamente activos no se reducen por debajo de una concentración terapéuticamente eficaz; (6) consiguen estos resultados independientemente del pH del tracto gastrointestinal de los sujetos tratados y (7) retrasan la liberación hasta que el tránsito gástrico es completo o casi completo.
Las formulaciones diseñadas para administración oral de las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV pueden proporcionarse, por ejemplo, como cápsulas, comprimidos o como comprimidos o películas que se disuelven rápidamente. Las formulaciones de cápsulas o comprimidos incluyen varios componentes de distinción. Uno es un componente para mejorar la absorción del agente de apertura del canal KATP. Otro mantiene la liberación del fármaco durante más de 2 horas. Un tercero retrasa la liberación sustancial del fármaco hasta que se ha completado el tránsito gástrico.
Las formulaciones de administración oral de las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV también se proporcionan, por ejemplo, como suspensiones orales, soluciones orales, suspensiones orales encapsuladas y soluciones orales encapsuladas. Las formulaciones pueden diseñarse para la liberación inmediata o la liberación controlada. Preferentemente, dichas formulaciones orales no se producen a partir de una forma líquida de la sal de sodio de diazóxido.
También pueden prepararse formulaciones de las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para administración transdérmica, intranasal e intravenosa (I.V.), siempre que cuando el anión sea un diazóxido y el catión sea sodio, la formulación no sea para uso intravenoso.
En otra realización, se preparan formulaciones de las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para administración transdérmica o intranasal, siempre que cuando el anión sea diazóxido y el catión sea sodio, la formulación no se produzca usando una forma líquida de la sal de los compuestos de Fórmulas I-IV.
En otra realización, se preparan formulaciones de las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV para administración
transdérmica, intranasal e intravenosa (I.V.) excluyendo la sal sódica de diazóxido.
Las formulaciones de agentes de apertura del canal KATP preparadas usando sales de los compuestos seleccionados entre los de Formulas I-IV presentan mejor solubilidad y absorción en comparación con formulaciones previas de estos fármacos. Estas propiedades ventajosas se consiguen por uno o más de los siguientes enfoques:
(1) reducción del tamaño de partícula de la formulación por trituración, secado por pulverización u otras técnicas de micronización, (2) uso de una resina de intercambio iónico en la formulación, (3) uso de complejos de inclusión, por ejemplo usando una ciclodextrina, (4) compactación de la sal del agente de apertura del canal KATP con un agente solubilizante que incluye hipromelosa de baja viscosidad, metilcelulosa de baja viscosidad o un excipiente que funciona similarmente y combinaciones de los mismos, (5) asociación de la sal del agente de apertura del canal KATP con una sal distinta antes de la formulación, (6) uso de una dispersión sólida de la sal del agente de apertura del canal KATP, (7) uso de un sistema autoemulsionante, (8) adición de uno o más tensioactivos a la formulación, (9) uso de nanopartículas en la formulación o (10) combinaciones de estos enfoques.
La liberación del agente de apertura del canal KATP seleccionado entre las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV durante un periodo de tiempo sostenido (por ejemplo, 2-30 horas) puede conseguirse mediante el uso de uno o más enfoques que incluyen, pero sin limitación: (1) el uso de un revestimiento polimérico sensible al pH, (2) el uso de un hidrogel, (3) el uso de un revestimiento de película que controla la velocidad de difusión del fármaco desde una matriz revestida, (4) el uso de una matriz erosionable que controla la velocidad del liberación del fármaco, (5) el uso de microgránulos, gránulos o micropartículas revestidas de polímero que pueden encapsularse o comprimirse adicionalmente en un comprimido, (6) el uso de un sistema de bomba osmótica, (7) el uso de un comprimido revestido por compresión o (8) combinaciones de estos enfoques.
El retraso de la liberación de los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entres las sales de los compuestos de Fórmulas I-IV desde la formulación hasta que se ha completado el tránsito gástrico puede conseguirse en las formulaciones proporcionadas en el presente documento por cualquiera de varios mecanismos. Por ejemplo, puede usarse un polímero o copolímero sensible al pH que, cuando se aplica alrededor de la matriz de fármaco, funciona como una barrera eficaz para liberar el activo a pH 3,0 o menor y es inestable a pH 5,5 y superior. Esto permite el control de la liberación del compuesto activo en el estómago, pero permite la liberación rápidamente una vez que la forma de dosificación ha pasado al intestino delgado. Una alternativa a un polímero o copolímero sensible al pH es un polímero o copolímero que no es soluble en agua. El grado de resistencia a la liberación en el medio gástrico puede controlarse por revestimiento con una mezcla del polímero no soluble en agua y un polímero soluble en agua. En este enfoque, ni los polímeros ni los copolímeros mezclados son sensibles al pH. Un ejemplo de un copolímero sensible al pH es los copolímeros metacrílicos Eudragit®, incluyendo sólidos Eudragit® L 100, S 100 o L 100-55, dispersiones L 30 D-55 o FS 30D, o las soluciones orgánicas L 12,5 o S 12,5.
Los polímeros que retrasan la liberación pueden aplicarse a un comprimido por revestimiento por pulverización (como una película fina) o por revestimiento de compresión. Si se usa una cápsula, entonces el polímero o polímeros pueden aplicarse sobre la superficie de la cápsula o aplicarse a micropartículas del fármaco, que después pueden encapsularse tal como en una cápsula o gel. Si se reviste la cápsula, resistirá la disgregación hasta después del tránsito gástrico. Si se revisten micropartículas, entonces la cápsula puede disgregarse en el estómago, pero no se liberará fármaco o se liberará poco hasta después de que las micropartículas libres hayan completado el tránsito gástrico. Finalmente, puede usarse un sistema de bomba osmótica que usa, por ejemplo, un hidrogel hinchable para retrasar la liberación del fármaco en el estómago. El hidrogel hinchable absorbe humedad después de la administración. El hinchamiento del gel da como resultado un desplazamiento del fármaco desde el sistema para la absorción. El momento y velocidad de liberación del fármaco dependen del gel usado, y de la velocidad a la que la humedad alcanza el gel, que pueden controlarse por el tamaño de la abertura en el sistema a través de la cual entra el fluido. Véase el artículo online de Drug Delivery Technologies, Dong y col., “L-OROS® SOFTCAP™ for Controlled Release of Non-Aqueous Liquid Formulations”.
Por consiguiente, el retraso de la liberación de formulaciones de agentes de apertura del canal KATP preparadas como sales de los compuestos de Fórmulas I-IV hasta después de que se haya completado el tránsito gástrico puede conseguirse por cualquiera de varios mecanismos que incluyen, pero sin limitación: (a) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como un revestimiento de compresión en un comprimido; (b) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como una película fina sobre un comprimido; (c) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como una película fina sobre un sistema de encapsulación; (d) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado a micropartículas encapsuladas, (e) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como un revestimiento de compresión sobre un comprimido; (f) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como una película fina sobre un comprimido; (g) un polímero no soluble en agua aplicado como una película fina en un sistema de encapsulación; (h) un polímero no soluble en agua aplicado a micropartículas; (i) incorporación de la formulación en un sistema de bomba osmótica o (j) uso de sistemas controlados por resinas de intercambio iónico, o (k) combinaciones de estos enfoques, en los que el polímero o copolímero sensible al pH es resistente a la degradación en condiciones ácidas.
Se proporcionan formulaciones que están diseñadas para la administración una vez al día (es decir, una vez cada 24 horas). Estas formulaciones pueden contener entre 25 y 500 mg de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de los compuestos de Fórmulas I-VIII. También pueden proporcionarse formulaciones
destinadas a la administración dos veces al día (cada 24 horas). Éstas pueden contener entre 25 y 250 mg de agentes de apertura del canal KATP.
Las formulaciones proporcionadas en el presente documento presentan mejor seguridad del producto farmacéutico administrado. Esta mejora de seguridad se produce por al menos dos mecanismos. En primer lugar, el retraso de la liberación del fármaco activo hasta que se ha completado el tránsito gástrico puede reducir la incidencia de una serie de efectos secundarios gastrointestinales adversos incluyendo náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, diarrea e íleo. En segundo lugar, al sostener la liberación del fármaco activo durante 2 o más horas hasta un periodo tan prolongado como de 24 horas, se reducen los niveles máximos de fármaco con respecto a los niveles máximos de fármaco observados para la misma dosis administrada usando cualquier formulación oral que no tenga liberación sostenida o controlada. Esta reducción en los niveles máximos de fármaco puede contribuir a reducciones en efectos adversos que se determinan parcial o completamente por los niveles máximos de fármaco. Estos efectos adversos incluyen: retención de fluidos con las velocidades reducidas asociadas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, edema, hiperglucemia y el potencial asociado de progresión a cetoacidosis, cataratas y coma hiperosmolar no cetótico, dolores de cabeza, taquicardia y palpitaciones.
También se proporcionan en el presente documento formulaciones de liberación controlada de agentes de apertura del canal KATP preparadas a partir de sales de compuestos de Fórmulas I-IV, que tienen una característica de cada uno de A-D como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Características y Propiedades de Formulaciones de Liberación Controlada
A. Forma Unitaria:
Comprimido o Cápsula
B. Dosificación/unitaria:
10-100 mg
100-200 mg
200-300 mg
300-500 mg
500-2000 mg
C. Dosificación
Una vez al día (24 horas)
Dos veces al día (24 horas)
D. Tiempo de liberación:
2-4 h
4-8 h
8-24 horas
Por ejemplo, una composición de liberación controlada puede ser un comprimido que contiene 25-100 mg de una sal de un compuesto de Formulas I-IV, en la que dicho comprimido se administra una vez al día para conseguir un tiempo de liberación controlada de 2-4 horas. Todas estas formulaciones pueden incluir además la característica de retrasar sustancialmente la liberación del activo farmacéutico hasta después de que se haya completado el tránsito gástrico.
Además, cualquiera de las formulaciones anteriores de la Tabla 1 puede incluir al menos una característica que mejora la solubilidad o absorción del agente de apertura del canal KATP.
Las formulaciones de liberación controlada ejemplares proporcionadas en el presente documento incluyen el compuesto activo (es decir, un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-IV) y una matriz que incluye un agente gelificante que se hincha tras el contacto con un líquido acuoso. El compuesto activo atrapado dentro del gel se libera lentamente en el cuerpo tras la disolución del gel. El compuesto activo puede dispersarse uniformemente dentro de la matriz o puede estar presente como cavidades de fármaco en la matriz. Por ejemplo, el fármaco puede formularse en gránulos pequeños que se dispersan dentro de la matriz. Además, los gránulos de fármaco también pueden incluir una matriz, proporcionando de esta manera una matriz primaria y una matriz secundaria como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
4.880.830 de Rhodes.
El agente gelificante preferentemente es un material polimérico, que puede incluir, por ejemplo, cualquier polímero de liberación lenta soluble en agua o insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, tal como goma de xantano, gelatina, éteres de celulosa, goma arábiga, goma de algarrobilla, goma guar, polímero de carboxivinilo, agar, goma
de acacia, tragacanto, veegum, alginato sódico o ácido algínico, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o polímeros formadores de película tales como metil celulosa (MC), carboximetil celulosa (CMC), hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa (HEC), etilcelulosa (EC), resinas acrílicas o mezclas de los anteriores (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.415.871).
El agente gelificante de la matriz también pueden ser una goma heterodispersa que comprende un componente de heteropolisacárido y un componente de homopolisacárido que produce un gel de formación rápida y rígido como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.399.359. La matriz también puede incluir un agente de reticulación tal como cationes metálicos monovalentes o multivalentes para añadir adicionalmente rigidez y reducir la disolución de la matriz, ralentizando de esta manera adicionalmente la liberación del fármaco. La cantidad de agente de reticulación a añadir puede determinase usando procedimientos rutinarios para el experto en la materia.
La matriz de la composición de liberación controlada también puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables reconocidos por los expertos en la materia, es decir, excipientes de formulación. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, aglutinantes: polivinilpirrolidona, gelatina, pasta de almidón, celulosa microcristalina; diluyentes (o cargas): almidón, sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, xilitol, sorbitol, cloruro sódico, dextrinas, fosfato cálcico, sulfato cálcico; y lubricantes: ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico, Precirol® y adyuvantes de la fluidez, por ejemplo, talco o dióxido de silicio coloidal.
La matriz de la composición de liberación controlada puede incluir además un material hidrófobo que ralentiza la hidratación del agente gelificante sin alterar la naturaleza hidrófila de la matriz, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.399.359. El polímero hidrófobo puede incluir, por ejemplo, alquilcelulosa tal como etilcelulosa, otros materiales celulósicos hidrófobos, polímeros o copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico o metacrílico, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, zeína, ceras, goma laca, aceites vegetales hidrogenados, ceras y sustancias cerosas tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de candelilla, manteca de cacao, alcohol cetoestearílico, cera de abejas, ceresina, parafina, alcohol miristílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico y ácido esteárico, y cualquier otro material hidrófobo farmacéuticamente aceptable conocido por los expertos en la materia.
La cantidad de material hidrófobo incorporado en la composición de liberación controlada es la que es eficaz para ralentizar la hidratación del agente gelificante sin alterar la matriz hidrófila formada tras la exposición a un fluido ambiental. En ciertas realizaciones preferidas, el material hidrófobo se incluye en la matriz en una cantidad de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 20 por ciento en peso y reemplaza a una cantidad correspondiente del excipiente de formulación. Un disolvente para el material hidrófobo puede ser un disolvente acuoso u orgánico, o mezclas de los mismos.
Son ejemplos de alquilcelulosas disponibles en el mercado Aquacoat® (dispersión acuosa de metilcelulosa disponible en FMC) y Surelease® (dispersión acuosa de etilcelulosa disponible en Colorcon). Los ejemplos de polímeros acrílicos disponibles en el mercado adecuados para uso como material hidrófobo incluyen Eudragit® RS y RL (copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico que tienen un bajo contenido (por ejemplo, 1:20 o 1:40) de compuestos de amonio cuaternario).
La composición de liberación controlada también puede revestirse para retrasar el acceso de líquidos al compuesto activo y/o retrasar la liberación del compuesto activo a través del revestimiento de película. El revestimiento de película puede proporcionar características de gastro-resistencia y enterosolubilidad al resistir la rápida disolución de la composición en el tracto digestivo. El revestimiento de película generalmente representa aproximadamente un 515% en peso de la composición de liberación controlada. Preferentemente, el núcleo en peso representa aproximadamente un 90% de la composición, proporcionándose el 10% restante por el revestimiento. Dicho revestimiento puede ser un revestimiento de película como es bien conocido en la técnica e incluye geles, ceras, grasas, emulsionantes, combinaciones de grasas y emulsionantes, polímeros, almidón y similares.
Los polímeros y copolímeros son útiles como revestimientos de película fina. Pueden usarse revestimientos en solución y revestimientos en dispersión para revestir el compuesto activo, solos o combinados con una matriz. El revestimiento preferentemente se aplica en el fármaco o en la combinación de fármaco y matriz como un núcleo sólido de material como es bien conocido en la técnica.
Una solución para revestimiento puede incluir polímeros en sistemas disolventes orgánicos y en sistemas disolventes acuosos, y típicamente incluye además uno o más compuestos que actúan como plastificantes. Los polímeros útiles para las composiciones de revestimiento incluyen, por ejemplo, metilcelulosa (Methocel® A; Dow Chemical Co.), hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular comprendido entre 1.000 y 4.000.000 (Methocel® E; Dow Chemical Co. o Pharmacoat®; Shin Etsu), hidroxipropil celulosa con un peso molecular comprendido entre
2.000 y 2.000.000, etil celulosa, acetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa (Eastman Kodak), carboximetiletil celulosa (Duodcel®), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa y, en general, derivados celulósicos, copolímero de ácido olimetacrílico-metacrílico (Tipo A 1:1 Eudragit L100; Tipo B 1:2 Eudragit S100; y Tipo C 1:1 Eudragit L100-55, dispersión acuosa con un 30% de sólidos, Eudragit L30D), éster poli(met)acrílico:poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo 2:1), dispersión acuosa de Eudragit NE30D con un 30% de sólidos, poliaminometacrilato Eudragit E100,
copolímero de poli(cloruro de etilmetacrilato de trimetilamonio) y metacrilato de amonio, Eudragit RL30D y Eudragit RS30D, polímeros de carboxivinilo, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, mananos y xantanos.
Las dispersiones poliméricas acuosas incluyen Eudragit L30D y RS/RL30D, y NE30D, etil celulosa de la marca AQUACOAT®, etil celulosa de la marca Surelease, etil celulosa N-10F de la marca EC, acetato ftalato de celulosa de la marca Aquateric, poli(acetato ftalato de vinilo) de la marca Coateric y acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa de la marca Aqacoat. La mayoría de estas dispersiones son medios de látex, polvo de seudolátex o medios en polvo micronizados.
En el revestimiento se puede incluir un agente plastificante para mejorar la elasticidad y la estabilidad de la película polimérica y prevenir cambios en la permeabilidad del polímero durante el almacenamiento prolongado. Dichos cambios pueden afectar a la velocidad de liberación del fármaco. Los agentes plastificantes convencionales adecuados incluyen, por ejemplo, ftalato de dietilo, triacetato de glicerol, monoglicéridos acetilados, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceite de ricino, ésteres de ácido cítrico, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, oxalato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, ftalato de dietilo, succinato de dietilo, malonato de dietilo, tartrato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicerina, glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, aceite mineral y alcoholes de lanolina, vaselina y alcoholes de lanolina, ésteres de ácido ftálico, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de colza, aceite de sésamo, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo y citrato de trietilacetilo, o una mezcla de dos cualesquiera o más de los anteriores. Los plastificantes que pueden usarse para revestimientos acuosos incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol (PEG 400), triacetina, polisorbato 80, citrato de trietilo y d-tartrato de dietilo.
Una solución de revestimiento que comprende una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa acuosa (por ejemplo, marca Aquacoat) como polímero y sebacato de dibutilo como plastificante puede usarse para revestir micropartículas. (Aquacoat es una dispersión polimérica acuosa de etilcelulosa y contiene lauril sulfato sódico y alcohol cetílico). Preferentemente, el plastificante representa aproximadamente un 1-2% de la composición.
Además de los polímeros, la capa de revestimiento puede incluir un excipiente para ayudar a la formulación de la solución de revestimiento. Dichos excipientes pueden incluir un agente lubricante o humectante. Los lubricantes adecuados como excipientes para el revestimiento de película incluyen, por ejemplo, talco, estearato cálcico, dióxido de silicio coloidal, glicerina, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol y estearato de cinc, estearato de aluminio o una mezcla de dos cualesquiera o más de los anteriores. Los agentes humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, lauril sulfato sódico, goma arábiga, cloruro de benzalconio, cera emulsionante cetomacrogol, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, colesterol, dietanolamina, docusato sódico, estearato sódico, cera emulsionante, monoestearato de glicerilo, hidroxipropil celulosa, alcoholes de lanolina, lecitina, aceite mineral, monoetanolamina, poloxámero, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, estearatos de polioxietileno, alginato de propilenglicol, ésteres de sorbitán, alcohol estearílico y trietanolamina, o una mezcla de dos cualesquiera o más de los anteriores.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco de tratamiento de la obesidad (además del agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV). Los fármacos para tratar la obesidad que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de sibutramina (5-30 mg/unidad), orlistat (50-360 mg/unidad), clorhidrato de fentermina o complejo de resina (de 15 a 40 mg/unidad), zonisamida (de 100 a 600 mg/unidad), topiramato (de 64 a 400 mg/unidad), clorhidrato de naltrexona (de 50 a 600 mg/unidad), rimonabant (de 5 a 20 mg/unidad), ADP356 (de 5 a 25 mg/unidad), ATL962 (de 20 a 400 mg/unidad), o AOD9604 (de 1 a 10 mg/unidad). Estas formulaciones preferentemente se usan una vez al día. Para la dosificación dos veces al día, la cantidad de agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y el fármaco de tratamiento de la obesidad coformulado es la mitad de la cantidad especificada. Los fármacos de tratamiento de la obesidad alternativos pueden incluir, pero sin limitación: agonistas selectivos del receptor de serotonina 2c, antagonistas de dopamina, antagonistas del receptor cannabinoide-1, análogos de leptina, promotores del transporte de leptina y/o del receptor de leptina, antagonistas del neuropéptido Y y antagonistas del péptido relacionado con agouti, promotores de la transcripción regulada por proopiomelanocortina y cocaína y anfetamina, análogos de hormona estimuladora de melanocitos, agonistas del receptor de melanocortina-4 y agentes que afectan al metabolismo/actividad de la insulina, que pueden incluir inhibidores de la proteína-tirosina fosfatasa 1B, antagonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas, bromocriptina de acción corta (ergoset), agonistas de somatostatina (octreótido) y adiponectina, agentes de la ruta gastrointestinalneural, incluyendo los que aumentan la actividad colecistoquinina, aumentan la actividad del péptido 1 similar a glucagón (por ejemplo, exendina 4, liraglutida, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV) y aumentan la actividad de la proteína YY3-36 y los que reducen la actividad de la grelina, así como análogos de amilina, agentes que pueden aumentar la velocidad metabólica en reposo (estimuladores/agonistas de β-3 “selectivos”, homólogos de proteína de desacoplamiento y agonistas del receptores tiroideos), antagonistas de la hormona de concentración de melanina, análogos de fitostanol, inhibidores de amilasa, fragmentos de hormona de crecimiento, análogos sintéticos de deshidroepiandrosterona sulfato, antagonistas de la actividad de la 11β-hidroesteroide deshidrogenasa de tipo 1 de adipocitos, agonistas de la hormona de liberación de corticotropina, inhibidores de la síntesis de ácidos grasos, inhibidores de carboxipeptidasa, indanonas/indanoles, aminosteroles y otros inhibidores de lipasas gastrointestinales.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco para tratar la diabetes (además de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV). Los fármacos para tratar la diabetes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, acarbosa (de 50 a 300 mg/unidad), miglitol (de 25 a 300 mg/unidad), clorhidrato de metformina (de 300 a 2000 mg/unidad), repaglinida (1-16 mg/unidad), nateglinida (de 200 a 400 mg/unidad), rosiglitizona (de 5 a 50 mg/unidad), metaglidasen (de 100 a 400 mg/unidad) o cualquier fármaco que mejore la sensibilidad a la insulina o mejore la utilización y captación de glucosa. Estas formulaciones preferentemente se usan una vez al día. Para la dosificación de dos veces al día, la cantidad del agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y el fármaco de tratamiento de la diabetes coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco reductor del colesterol. Los fármacos reductores del colesterol que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina o lovastatina (todos ellos a una dosis de 10 a 80 mg/unidad). Estas formulaciones preferentemente se usan una vez al día. Para una dosificación de dos veces al día, la cantidad de agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV preferentemente es de 25 a 200 mg/unidad y el fármaco reductor del colesterol coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco para tratar la depresión. Los fármacos para tratar la depresión que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, bromhidrato de citalopram (de 10 a 80 mg/unidad), bromhidrato de escitalopram (de 5 a 40 mg/unidad), maleato de fluvoxamina (de 25 a 300 mg/unidad), clorhidrato de paroxetina (de 12,5 a 75 mg/unidad), clorhidrato de fluoxetina (de 30 a 100 mg/unidad), clorhidrato de sertralina (de 25 a 200 mg/unidad), clorhidrato de amitriptilina (de 10 a 200 mg/unidad), clorhidrato de desipramina (de 10 a 300 mg/unidad), clorhidrato de nortriptilina (de 10 a 150 mg/unidad), clorhidrato de duloxetina (de 20 a 210 mg/unidad), clorhidrato de venlafaxina (de 37,5 a 150 mg/unidad), sulfato de fenelzina (de 10 a 30 mg/unidad), clorhidrato de bupropión (de 200 a 400 mg/unidad), o mirtazapina (de 7,5 a 90 mg/unidad). Estas formulaciones preferentemente se usan una vez al día. Para la dosificación dos veces al día, la cantidad del agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV preferentemente es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y el fármaco para tratar la depresión coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco de tratamiento de la hipertensión. Los fármacos de tratamiento de la hipertensión que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, maleato de enalapril (de 2,5 a 40 mg/unidad), captopril (de 2,5 a 150 mg/unidad), lisinopril (de 10 a 40 mg/unidad), clorhidrato de benzaepril (de 10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de quinapril (de 10 a 80 mg/unidad), peridopril erbumina (de 4 a 8 mg/unidad), ramipril (de 1,25 a 20 mg/unidad), trandolapril (de 1 a 8 mg/unidad), fosinopril sódico (de 10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de moexipril (de 5 a 20 mg/unidad), losartán potásico (de 25 a 200 mg/unidad), irbesartán (de 75 a 600 mg/unidad), valsartán (de 40 a 600 mg/unidad), candesartán cilexetil (de 4 a 64 mg/unidad), olmesartán medoxamil (de 5 a 80 mg/unidad), telmisartán (de 20 a 160 mg/unidad), mesilato de eprosartán (de 75 a 600 mg/unidad), atenolol (de 25 a 200 mg/unidad), clorhidrato de propranolol (de 10 a 180 mg/unidad), tartrato, succinato o fumarato de metoprolol (cada uno a 25-400 mg/unidad), nadolol (de 20 a 160 mg/unidad), clorhidrato de betaxolol (de 10 a 40 mg/unidad), clorhidrato de acebutolol (de 200 a 800 mg/unidad), pindolol (de 5 a 20 mg/unidad), fumarato de bisoprolol (de 5 a 20 mg/unidad), nifedipina (de 15 a 100 mg/unidad), felodipina (de 2,5 a 20 mg/unidad), besilato de amlodipina (de 2,5 a 20 mg/unidad), nicardipina (de 10 a 40 mg/unidad), nisoldipina (de 10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de terazosina (de 1 a 20 mg/unidad), mesilato de doxasozina (de 4 a 16 mg/unidad), clorhidrato de prazosina (de 2,5 a 10 mg/unidad), o clorhidrato de alfuzosina (de 10 a 20 mg/unidad). Estas formulaciones preferentemente se usan una vez al día. Para la dosificación dos veces al día, la cantidad de agente de apertura del canal KATP preferentemente es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y el fármaco de tratamiento de la hipertensión coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un diurético para tratar el edema. Los diuréticos que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de amilorida (de 1 a 10 mg/unidad), espironolactona (de 10 a 100 mg/unidad), triamtereno (de 25 a 200 mg/unidad), bumetanida (de 0,5 a 4 mg/unidad), furosemida (de 10 a 160 mg/unidad), ácido etacrínico o etacrinato sódico (cada uno a 10-50 mg/unidad), tosemida (de 5 a 100 mg/unidad), clortalidona (de 10 a 200 mg/unidad), indapamida (de 1 a 5 mg/unidad), hidroclorotiazida (de 10 a 100 mg/unidad), clorotiazida (de 50 a 500 mg/unidad), bendroflumetiazida (de 5 a 25 mg/unidad), hidroflumetiazida (de 10 a 50 mg/unidad), miticlotiazida (de 1 a 5 mg/unidad), o politiazida (de 1 a 10 mg/unidad). Estas formulaciones preferentemente se usan una vez al día. Para la dosificación dos veces al día, la cantidad de agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV preferentemente es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y el diurético coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco para tratar la inflamación o el dolor. Los fármacos para tratar la inflamación o el dolor que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, aspirina (de 100 a 1000 mg/unidad), clorhidrato de tramadol (de 25 a 150 mg/unidad),
gabapentina (de 100 a 800 mg/unidad), acetaminofeno (de 100 a 1000 mg/unidad), carbamazepina (de 100 a 400 mg/unidad), ibuprofeno (de 100 a 1600 mg/unidad), ketoprofeno (de 12 a 200 mg/unidad), fenprofeno sódico (de 100 a 600 mg/unidad), flurbiprofeno sódico o flurbiprofeno (ambos a 50-200 mg/unidad), o combinaciones de cualquiera de éstos con un esteroide o aspirina. Estas formulaciones preferentemente se usan una vez al día. Para la dosificación dos veces al día, la cantidad de agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV preferentemente es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y el diurético coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco para tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad, incluyendo los especificados anteriormente para tratar la diabetes, colesterol, depresión, hipertensión y edema, o fármacos para tratar la aterosclerosis, osteoartritis, hernias de disco, degeneración de rodillas y caderas, cánceres de mama, endometriales, cervicales, de colon, leucemia y de próstata, hiperlipidemia, asma/enfermedad reactiva de las vías respiratorias, cálculos biliares, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), apnea obstructiva del sueño, síndrome de hipoventilación por obesidad, hernias ventrales recurrentes, irregularidad menstrual e infertilidad.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco antipsicótico, y la combinación usada para tratar la afección psicótica y para tratar o prevenir el aumento de peso, dislipidemia, o alteración de la tolerancia a la glucosa en el sujeto tratado. Los fármacos para tratar diversas afecciones psicóticas que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, litio o una sal del mismo (de 250 a 2500 mg/unidad), carbamazepina o una sal de la misma (de 50 a 1200 mg/unidad), valproato, ácido valproico o divalproex (de 125 a 2500 mg/unidad), lamotrigina (de 12,5 a 200 mg/unidad), olanzapina (de 5 a 20 mg/unidad), clozapina (de 12,5 a 450 mg/unidad), o risperidona (de 0,25 a 4 mg/unidad). Estas coformulaciones preferentemente están destinadas para administrarse una vez al día. Para la dosificación dos veces al día, la cantidad de agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV preferentemente es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y el antipsicótico coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco para tratar o prevenir lesiones isquémicas o de reperfusión. Los fármacos para tratar o prevenir lesiones isquémicas o de reperfusión que pueden usarse incluyen, pero sin limitación: heparinas de bajo peso molecular (por ejemplo, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, tinzaparina o danaparoid), ancrd, pentoxifilina, nimodipina, flunarizina, ebselen, tirilazad, clometiazol, un agonista de AMPA (por ejemplo, GYKI 52466, NBQX, YM90K, zonampanel, o MPQX), SYM 2081, selfotel, Cerestat, CP-101.606, dextrorfano, dextrometorfano, MK-801, NPS 1502, remacemida, ACEA 1021, GV150526, eliprodil ifenprodil, lubeluzol, naloxona, nalfemeno citicolina, acetil-1carnitina, nifedipina, resveratrol, un derivado de nitrona, clopidogrel, dabigatram, prasugrel, troxoprodil, AGY-94806 o KAI-9803.
Se proporcionan formulaciones administradas una o dos veces al día a un sujeto obeso o con sobrepeso que dan como resultado continuamente una concentración circulante de agente de apertura de canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV suficiente para inducir la pérdida de peso. La pérdida de peso se produce por la pérdida preferente de grasa corporal. Se puede producir una pérdida de peso adicional cuando la formulación se administra en combinación con una dieta baja en calorías.
Se proporcionan formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV administrada como una sola dosis a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que tienen como resultado la inhibición de la secreción de insulina en ayunas o estimulada por glucosa durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas.
Se proporcionan formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV administrada como una sola dosis a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que tienen como resultado la elevación del gasto energético durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas.
Se proporcionan formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV administrada como una sola dosis a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que tienen como resultado la elevación de la oxidación beta de grasa durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas.
Se proporcionan formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV administrada como una sola dosis a un sujeto hiperfágico, sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que tienen como resultado la inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas.
Se proporcionan formulaciones adecuadas para la administración continua una o dos veces al día (cada 24 horas) a un sujeto, que tienen como resultado una concentración circulante de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV suficiente para inducir el reposo de células beta o
mejorar la sensibilidad a la insulina o ambas cosas. Dicho reposo de células beta y dichas mejoras de la sensibilidad a la insulina pueden contribuir al tratamiento eficaz de la diabetes de tipo I, diabetes de tipo II y prediabetes. Dicho reposo de células beta y mejoras en la sensibilidad a la insulina pueden contribuir a una restauración eficaz de la tolerancia normal a la glucosa en sujetos diabéticos de tipo II y prediabéticos.
Las diversas formulaciones farmacéuticas de agentes de apertura del canal KATP seleccionadas entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV tienen una diversidad de aplicaciones, incluyendo, pero sin limitación: (1) tratamiento de la obesidad; (2) prevención del aumento de peso en sujetos que están predispuestos a la obesidad; (3) tratamiento de hiperinsulinemia o hiperinsulinismo; (4) tratamiento de hipoglucemia; (5) tratamiento de hiperlipidemia, (6) tratamiento de diabetes de tipo II, (7) conservación de la función pancreática en diabéticos de tipo I; (8) tratamiento del síndrome metabólico (o síndrome X); (9) prevención de la transición de prediabetes a diabetes, (10) corrección de los defectos en la secreción de insulina y en la sensibilidad a la insulina que contribuyen a la prediabetes y diabetes de tipo II, (11) tratamiento de síndrome de ovario poliquístico, (12) prevención de lesión isquémica o de reperfusión, (13) tratamiento de aumento de peso, dislipidemia o alteración de la tolerancia a la glucosa en sujetos tratados con fármacos antipsicóticos, (14) prevención del aumento de peso, dislipidemia o alteración de la tolerancia a la glucosa en sujetos tratados con fármacos antipsicóticos y (15) tratamiento de cualquier enfermedad en la que la hiperlipidemia, hiperinsulinemia, hiperinsulinismo, hiperlipidemia, hiperfagia u obesidad son factores contribuyentes a la gravedad o progresión de la enfermedad, incluyendo, pero sin limitación, el síndrome de Prader Willi, síndrome de Froelich, síndrome de Cohen, síndrome de Summit, síndrome de Alstrom, síndrome de Borjesen, síndrome de Bardet-Biedl o hiperlipoproteinemia de tipo I, II, III y IV.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una dosificación oral una vez cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. En realizaciones adicionales, el sujeto (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no está experimentando hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, (d) no tiene síndrome metabólico o (e) no está experimentando hipertensión maligna.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una dosificación oral dos veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el único tratamiento para inducir la pérdida de peso. En realizaciones adicionales, el sujeto con sobrepeso u obeso (a) no tiene un tumor secretor de insulina, (b) no padece síndrome de ovario poliquístico, (c) no es un diabético de tipo I, (d) no es un diabético de tipo II, (e) no tiene síndrome metabólico,
(f) no está experimentando lipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, (g) no se ha tratado para esquizofrenia con haloperidol, o (h) no está experimentando hipertensión maligna. En realización adicionales, el adolescente con sobrepeso u obeso (a) no tiene un diagnóstico de diabetes de tipo I o de tipo II, (b) no está experimentando hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos o (c) no tiene un diagnóstico de síndrome metabólico.
El agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una forma de dosificación oral tres veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el único tratamiento para inducir la pérdida de peso. En realizaciones adicionales, el sujeto con sobrepeso u obeso (a) no tiene un tumor de secreción de insulina, (b) no padece síndrome de ovario poliquístico, (c) no es un diabético de tipo I, (d) no es un diabético de tipo II, (e) no tiene el síndrome metabólico o (f) no está experimentando hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un adolescente con sobrepeso u obeso como una forma de dosificación oral tres veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. Este tratamiento puede ser un solo tratamiento para inducir la pérdida de peso. En realizaciones adicionales, el adolescente con sobrepeso u obeso (a) no es un diabético de tipo I o tipo II,
(b)
no está experimentando hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos o (c) no tiene síndrome metabólico.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse como una forma de dosificación oral tres veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso en un adulto con sobrepeso u obeso que (a) no está recibiendo simultáneamente inyecciones de glucagón, triyodotiroxina
o furosemida, (b) no se está tratando para la esquizofrenia con haloperidol, o (c) no está experimentado hipertensión maligna.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una forma de dosificación oral cuatro veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una forma de dosificación oral administrada una, dos, tres o cuatro veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso a una dosis diaria de 50 a 700 mg. En una realización adicional, el sujeto con sobrepeso u obeso (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no padece hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome metabólico.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una forma de dosificación oral administrada una, dos, tres o cuatro veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso a una dosis diaria de 130 a 400 mg. En una realización adicional, el sujeto con sobrepeso u obeso (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no padece hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome metabólico.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso o propenso a la obesidad como una forma de dosificación oral una, dos, tres o cuatro veces cada 24 horas para mantener una pérdida de peso, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido alguna pérdida de peso cuando la alternativa es volver a ganar peso. En una realización adicional, la dosis diaria administrada del agente de apertura del canal KATP es de 50 a 275 mg.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse como una forma de dosificación oral a un sujeto con sobrepeso, obeso o propenso a la obesidad para
(a) elevar el gasto energético, (b) elevar la oxidación beta de grasa o (c) reducir las concentraciones circulantes de triglicéridos.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto que lo necesita, para inducir la pérdida del 25%, 50% o 75% de la grasa corporal inicial.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto que lo necesita, para inducir (a) la pérdida preferente de grasa corporal o (b) la pérdida preferente de grasa corporal visceral.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse una, dos o tres veces cada 24 horas a dosis diarias de 50 a 700 mg a un sujeto, para (a) inducir la pérdida del 25%, 50% o 75% de grasa corporal inicial, (b) inducir la pérdida preferente de grasa corporal o (c) inducir la pérdida preferente de grasa visceral.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto para inducir la pérdida preferente de grasa corporal y para inducir la reducción de los triglicéridos circulantes.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con sibutramina, orlistat, rimonabant, un supresor del apetito, un antidepresivo, un antiepiléptico, un diurético, un fármaco que induce la pérdida de peso por un mecanismo que es distinto de un agente de apertura del canal KATP, o un fármaco que reduce la presión sanguínea, para inducir la pérdida de peso y/o tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad en un sujeto con sobrepeso, obeso o propenso a la obesidad. En realizaciones adicionales, el sujeto con sobrepeso, obeso, o propenso a la obesidad (a) es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no padece hipoglucemia crónica recurrente inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome metabólico.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un antidepresivo, un fármaco que reduce la presión sanguínea, un fármaco que reduce el colesterol, un fármaco que eleva HDL, un antiinflamatorio que no es un inhibidor de Cox-2, un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes, a un sujeto con sobrepeso, obeso o propenso a la obesidad para inducir la pérdida de peso y/o tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad. En realizaciones adicionales, el sujeto con sobrepeso, obeso, o propenso a la obesidad (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no padece hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome metabólico.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un fármaco que reduce la presión sanguínea, un fármaco que reduce el colesterol, un fármaco que eleva HDL, un antiinflamatorio que no es un inhibidor de Cox-2, un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes, para mantener el peso y/o tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad en un sujeto con sobrepeso, obeso o propenso a la obesidad, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido alguna pérdida de peso cuando la alternativa es volver a ganar peso. En realizaciones adicionales, el sujeto con sobrepeso, obeso, o propenso a la obesidad (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no padece hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome metabólico.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede usarse para administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un agente de apertura del canal KATP a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad que lo necesita, para tratar la obesidad, para
(a) proporcionar reposo de células beta, (b) tratar la diabetes de tipo I o de tipo II o (c) prevenir la aparición de diabetes.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto
de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con Fentermina o un derivado de la misma a un adulto o adolescente obeso para inducir la pérdida de peso y/o tratar la obesidad y las comorbilidades asociadas con la obesidad. En realizaciones adicionales, se coadministra una forma de dosificación sólida oral o formulación de comprimidos de un agente de apertura del canal KATP con Fentermina o un derivado de la misma a un adulto o adolescente obeso para tratar el síndrome metabólico en un paciente que lo necesita.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV a dosis de 50 a 700 mg/día puede coadministrarse con Fentermina o un derivado de la misma a dosis diarias de 15 a 37,5 mg a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de peso, para tratar el síndrome metabólico o para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Una formulación de disolución rápida de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede usarse para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz a un paciente que lo necesita.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse una vez cada 24 horas a dosis de 50 mg a 700 mg a un sujeto con sobrepeso u obeso.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede formularse como un comprimido o cápsula para la administración oral. El comprimido o cápsula puede coformularse con metformina. En otra realización, un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-VIII se formula como una suspensión o solución oral, y la suspensión o solución oral puede encapsularse adicionalmente en otra realización.
Una sal farmacéutica de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede formularse como un comprimido o cápsula para administración oral, o como una suspensión oral o como una solución oral, o como una suspensión o solución oral que está encapsulada.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Formulas I-IV puede coformularse con hidroclorotiazida, clorotiazida, ciclotiazida, benzotiazida, meticlotiazida, bendroflumetiazida, hidroflumetiazida, triclormetiazida o politiazida en una formulación farmacéutica adecuada para la administración oral.
Tras la administración de formulaciones que incluyen una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV proporcionadas en el presente documento a seres humanos o animales, se observan algunos o todos los siguientes efectos: (1) se reduce la producción de lipoproteína lipasa por los adipocitos; (2) mayor lipólisis por adipocitos; (3) se reduce la expresión de ácido graso sintasa por los adipocitos; (4) se reduce la actividad gliceraldehído fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (5) se sintetizan y se almacenan por los adipocitos pocos o ningún triglicérido nuevo; (6) mayor expresión del receptor β3 adrenérgico (β3 AR) y mejora de la función adrenérgica de los adipocitos; (7) reducción de la secreción estimulada por glucosa de insulina por células B pancreáticas; (8) reducción de la insulinemia; (9) aumento de los niveles de glucosa en sangre; (10) aumento de la expresión de Proteína de Desacoplamiento 1 en adipocitos; (11) aumento de la termogénesis en tejido adiposo blanco y pardo; (12) reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (13) reducción de las concentraciones circulantes de leptina; (14) regulación positiva de receptores de insulina; (15) aumento de la captación de glucosa; (16) reducción de la hiperplasia de adipocitos; (17) reducción de la hipertrofia de adipocitos; (18) reducción de los porcentajes de conversión de preadipocitos en adipocitos; (19) reducción de tasas de hiperfagia, (20) aumento de la protección del SNC, el tejido cardiaco y otros tejidos de las lesiones isquémicas o de reperfusión; (21) mejora de la sensibilidad a la insulina; (22) elevación de las concentraciones de insulina en el líquido cefalorraquídeo (LCR); (23) elevación de las concentraciones circulantes de adiponectina; (25) reducción de las concentraciones circulantes de triglicéridos; (26) aumento del reposo de células beta.
Las concentraciones umbral de la presente invención incluyen las concentraciones circulantes de agentes de apertura del canal KATP resultantes de la administración del agente seleccionado entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV como una formulación i.v., una formulación oral de liberación inmediata, una formulación de liberación controlada, una formulación transdérmica o una formulación intranasal, a un sujeto con sobrepeso u obeso, que tienen como resultado (1) una supresión medible de los niveles de insulina en ayunas, (2) supresión de los niveles de insulina en ayunas al menos en un 20% desde la medición basal en el mismo sujeto antes del tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV, (3) supresión de los niveles de insulina en ayunas al menos en un 30% desde la medición basal en el mismo sujeto antes del tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV,
(4) supresión de los niveles de insulina en ayunas al menos en un 40% desde la medición basal en el mismo sujeto antes del tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV, (5) supresión de los niveles de insulina en ayunas al menos en un 50% desde la medición basal en el mismo sujeto antes del tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV, (6) supresión de los niveles de insulina en ayunas al menos en un 60% desde la medición basal en el mismo sujeto antes del tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado
entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV, (7) supresión de los niveles de insulina en ayunas al menos en un 70% desde la medición basal en el mismo sujeto antes del tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV, (8) supresión de los niveles de insulina en ayunas al menos en un 80% desde la medición basal en el mismo sujeto antes del tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV, (9) pérdida de peso, (10) elevación del gasto energético en reposo o (11) elevación de la oxidación de grasa o ácidos grasos. Los efectos umbral de la presente invención incluyen las concentraciones circulantes de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV resultantes de la administración de una formulación i.v. del fármaco, o una formulación oral de liberación inmediata del fármaco, o una formulación de liberación controlada del fármaco, o una formulación de liberación sostenida, o una formulación transdérmica, o una formulación intranasal del fármaco a un sujeto propenso a la obesidad que tiene como resultado (1) la pérdida de peso y (2) el mantenimiento de peso. Los efectos umbral de la presente invención incluyen las concentraciones circulantes de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV resultantes de la administración de una formulación i.v. del fármaco, o una formulación oral de liberación inmediata del fármaco, o una formulación de liberación controlada del fármaco, o una formulación de liberación sostenida, o una formulación transdérmica, o una formulación intranasal del fármaco a un sujeto prediabético, que tienen como resultado la prevención de la transición a la diabetes. Los efectos umbral de la presente invención incluyen las concentraciones circulantes de agentes de apertura del canal KATP resultantes de la administración de agentes seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-VIII como una formulación i.v., o una formulación oral de liberación inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una formulación de liberación sostenida, o una formulación transdérmica, o una formulación intranasal a un sujeto con diabetes de tipo 1, que tienen como resultado el reposo de células beta
El modo de acción mediante el cual se mantiene el peso o se pierde peso debido a la administración prolongada de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV a sujetos con sobrepeso, obesos o propensos a la obesidad como se proporcionan en el presente documento incluye, pero sin limitación, uno o más de (1) aumento del gasto energético, (2) aumento de la oxidación de grasa y ácidos grasos, (3) aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, (4) aumento de la captación de glucosa por tejidos y aumento de la sensibilidad a la insulina y (5) mejora de la respuesta beta adrenérgica. El modo de acción mediante el cual se mantiene o se pierde peso debido a la administración prolongada de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV a sujetos obesos o propensos a la obesidad como se proporciona en el presente documento también puede incluir la supresión del apetito.
La administración prolongada de formulaciones farmacéuticas de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV a seres humanos o animales con sobrepeso u obesos tiene como resultado una pérdida de peso sustancial y sostenida que incluye algunos o todos de los siguientes efectos: (1) pérdida preferente de grasa corporal; (2) pérdida de más de un 25% de masa de grasa corporal inicial; (3) pérdida de más de un 50% de masa de grasa corporal inicial; (4) pérdida de más de un 75% de masa de grasa corporal inicial;
(5)
aumento significativo del gasto energético en reposo; (6) aumento de la oxidación de grasa y ácidos grasos; (7) reducción de la presión sanguínea; (8) se reduce la producción de lipoproteína lipasa por los adipocitos; (9) aumento de la lipólisis por los adipocitos; (10) se reduce la expresión de la ácido graso sintasa por los adipocitos; (11) se reduce la actividad gliceraldehído fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (12) se sintetizan y almacenan por los adipocitos pocos o ningún triglicérido nuevo; (13) aumento de la expresión del Receptor β3 Adrenérgico (β3AR) y una mejora de la función adrenérgica de los adipocitos; (14) reducción de la secreción estimulada por glucosa de la insulina por las células B pancreáticas; (15) reducción de la insulinemia; (16) aumento de los niveles de glucosa en sangre; (17) aumento de la expresión de la Proteína 1 de Desacoplamiento en adipocitos; (18) aumento de la termogénesis en tejido adiposo blanco y pardo; (19) reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (20) reducción de las concentraciones circulantes de leptina; (21) regulación positiva de los receptores de insulina; (22) aumento de la captación de glucosa; (23) reducción de la hiperplasia de adipocitos; (24) reducción de la hipertrofia de adipocitos; (25) reducción de los porcentajes de conversión de preadipocitos en adipocitos; (26) reducción de las tasas de hiperfagia; (27) la pérdida secuencial primero del tejido adiposo metabólicamente más activo (visceral), seguido de la pérdida de menos tejido adiposo metabólicamente activo; (28) elevación de las concentraciones circulantes de adiponectina; (29) elevación de los niveles de insulina en líquido cefalorraquídeo; (30) aumento del ARNm de insulina y del contenido de insulina de los islotes; o (31) aumento de la eficacia metabólica de la insulina.
La administración prolongada de formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV a seres humanos o animales propensos a la obesidad, incluyendo sujetos que han experimentado diversos tipos de cirugía bariátrica, tiene como resultado un mantenimiento sostenido del peso que incluye algunos o todos de los siguientes efectos: (1) aumento del gasto energético en reposo; (2) aumento de la oxidación de grasa y ácidos grasos; (3) reducción de la presión sanguínea; (4) reducción de la producción de lipoproteína lipasa por los adipocitos; (5) aumento de la lipólisis por los adipocitos; (6) se reduce la expresión de la ácido graso sintasa por los adipocitos; (7) se reduce la actividad gliceraldehído fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (8) se sintetizan y se almacenan por los adipocitos pocos o ningún triglicérido nuevo; (9) aumento de la expresión del Receptor β3 Adrenérgico (β3 AR) y mejora de la función adrenérgica de los adipocitos; (10) reducción de la secreción de insulina estimulada por glucosa por las células B pancreáticas; (11) reducción de la insulinemia;
(12)
aumento de los niveles de glucosa en sangre; (13) aumento de la expresión de Proteína 1 de Desacoplamiento en adipocitos; (14) aumento de la termogénesis en tejido adiposo blanco y pardo; (15) reducción de la concentración
de triglicéridos en plasma; (16) reducción de las concentración de leptina circulante; (17) regulación positiva de los receptores de insulina; (18) aumento de la captación de glucosa; (19) reducción de la hiperplasia de adipocitos; (20) reducción de la hipertrofia de adipocitos; (21) reducción de los porcentajes de conversión de preadipocitos en adipocitos; (22) reducción de la tasa de hiperfagia; (23) elevación de la concentración de adiponectina circulante;
(24)
elevación de los niveles de insulina en líquido cefalorraquídeo; (25) aumento del ARNm de insulina y del contenido de insulina en los islotes; o (26) aumento de la eficacia metabólica de la insulina.
La administración inmediata o prolongada de formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV a seres humanos o animales prediabéticos o diabéticos de tipo I tiene como resultado la prevención del fallo de las células beta, una mejora del control glucémico y la prevención de la transición de prediabetes a diabetes incluyendo algunos o todos los siguientes efectos: (1) aumento del gasto energético en reposo; (2) aumento de la oxidación de grasa y ácidos grasos; (3) reducción de la presión sanguínea;
(4)
reducción de la producción de lipoproteína lipasa por los adipocitos; (5) aumento de la lipólisis por los adipocitos;
(6)
se reduce la expresión de la ácido graso sintasa por los adipocitos; (7) se reduce la actividad gliceraldehído fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (8) se sintetizan y se almacenan por los adipocitos pocos o ningún triglicérido nuevo; (9) aumento de la expresión del Receptor β3 Adrenérgico (β3 AR) y mejora de la función adrenérgica de los adipocitos; (10) reducción de la secreción de insulina estimulada por glucosa por las células B pancreáticas; (11) reducción de la insulinemia; (12) aumento de los niveles de glucosa en sangre; (13) aumento de la expresión de Proteína 1 de Desacoplamiento en adipocitos; (14) aumento de la termogénesis en tejido adiposo blanco y pardo; (15) reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (16) reducción de las concentración de leptina circulante; (17) regulación positiva de los receptores de insulina; (18) aumento de la captación de glucosa;
(19)
reducción de la hiperplasia de adipocitos; (20) reducción de la hipertrofia de adipocitos; (21) reducción de los porcentajes de conversión de preadipocitos en adipocitos; (22) reducción de la tasa de hiperfagia; (23) elevación de la concentración de adiponectina circulante; (24) elevación de los niveles de insulina en líquido cefalorraquídeo; (25) aumento del ARNm de insulina y del contenido de insulina en los islotes; o (26) aumento de la eficacia metabólica de la insulina.
La administración inmediata o prolongada de formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV a seres humanos o animales con riesgo de infarto de miocardio, o ictus,
o sometidos a un procedimiento quirúrgico que restaura el flujo sanguíneo al corazón o al cerebro, tiene como resultado una mejora de los resultados terapéuticos después de la cirugía, o después de la aparición del infarto de miocardio o ictus al mejorar la supervivencia del tejido después de restaurar el flujo sanguíneo, una reducción del aturdimiento del tejido y alteración de la naturaleza de las respuestas inflamatorias.
Las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento están diseñadas para usarse en el tratamiento de la obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, mantenimiento de peso, diabetes de tipo I, prediabetes, diabetes de tipo II, síndrome metabólico o cualquier afección en la que la pérdida de peso, la reducción de los triglicéridos circulantes o el reposo de células beta contribuyen a los resultados terapéuticos, y proporcionan un intervalo de cambios críticos en las respuestas farmacodinámicas y farmacocinéticas a las dosis administradas de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV, incluyendo dichos cambios uno o más de los siguientes: (1) extensión del efecto farmacodinámico de una dosis administrada hasta 24 horas o más, como se mide por la supresión de la secreción de insulina; (2) provisión de una captación sustancial del ingrediente farmacéutico activo en el intestino delgado; (3) provisión de una captación sustancial del ingrediente farmacéutico activo en el intestino grueso; (4) producción de un valor de Cmax disminuido frente a los productos actuales en cápsulas o suspensión oral para la misma dosis administrada de ingrediente farmacéutico activo; (5) provisión de concentraciones circulantes de ingrediente farmacéutico activo no unido por encima de las concentraciones umbral durante 24 horas o más desde una sola dosis administrada; y (6) provisión de una absorción del fármaco más uniforme por los sujetos tratados en comparación con las formulaciones de cápsulas existentes.
Las coformulaciones farmacéuticas de la presente invención diseñadas para tratar una serie de afecciones en seres humanos y animales incluyen la combinación de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV con: (1) un diurético, (2) un fármaco que reduce la presión sanguínea, (3) un fármaco que suprime el apetito, (4) un antagonista de receptores cannabinoides, (5) un fármaco que suprime la acción de lipasas gástricas, (6) cualquier fármaco que se use para inducir la pérdida de peso, (7) un fármaco que reduce el colesterol, (8) un fármaco que reduce el colesterol unido a LDL, (9) un fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina, (10) un fármaco que mejora la utilización o captación de glucosa, (11) un fármaco que reduce la incidencia de placas ateroscleróticas, (12) un fármaco que reduce la inflamación, (13) un fármaco que es antidepresivo, (14) un fármaco que es un antiepiléptico, o (15) un fármaco que es un antipsicótico.
El tratamiento de seres humanos o animales usando formulaciones farmacéuticas (que incluyen agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV) tiene como resultado una menor incidencia de efectos secundarios adversos que incluyen, pero sin limitación, edema, retención de fluidos, tasas reducidas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, hiperglucemia, cetoacidosis, náuseas, vómitos, dispepsia, íleo y dolores de cabeza. Estas reducciones en la frecuencia de efectos secundarios adversos se consiguen: (1) iniciando la dosificación de los sujetos a dosis subterapéuticas y, por etapas, aumentando la dosis diariamente hasta que se consiga la dosis terapéutica, donde el número de días durante el cual se efectúa el aumento de la dosis es de 2 a10, (2) usando la dosis mínima eficaz para conseguir el efecto terapéutico deseado, (3) usando una formulación
farmacéutica que retrasa la liberación de activo hasta que se completa el tránsito gástrico, (4) usando una formulación farmacéutica que retrasa la liberación de activo hasta que se completa el tránsito gástrico, (5) usando una formulación farmacéutica que produce menores niveles circulantes máximos de fármaco en comparación con una formulación de cápsulas o suspensión oral de liberación inmediata para la misma dosis administrada, y (6) optimizando el momento de administración de la dosis dentro del día y con respecto a las comidas.
El tratamiento de pacientes que padecen el síndrome de Prader Willi, síndrome de Froelich, síndrome de Cohen, síndrome de Summit, síndrome de Alstrom, síndrome de Borjesen, síndrome de Bardet-Biedl e hiperlipoproteinemia de tipo I, II, III y IV con la presente invención usando formulaciones farmacéuticas de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV tiene como resultado algunos o todos los siguientes resultados terapéuticos: (1) pérdida de peso, (2) tasas reducidas de aumento de peso, (3) inhibición de hiperfagia,
(4) reducción de la incidencia de alteraciones de la tolerancia a la glucosa, prediabetes o diabetes, (5) reducción de la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva, (6) reducción de hipertensión y (7) tasas reducidas de mortalidad por todas las causas.
El tratamiento de sujetos prediabéticos usando formulaciones farmacéuticas de la invención de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV tiene como resultado algunos o todos los siguientes resultados terapéuticos: (1) pérdida de peso, (2) restauración de la tolerancia a la glucosa normal, (3) tasas retrasadas de progresión a diabetes, (4) hipertensión reducida y (5) tasas reducidas de mortalidad por todas las causas.
El tratamiento de sujetos diabéticos usando formulaciones farmacéuticas de la invención de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV tiene como resultado algunos o todos los siguientes resultados terapéuticos: (1) pérdida de peso, (2) restauración de la tolerancia a la glucosa normal, (3) tasas retrasadas de progresión a diabetes, (4) mejoras en la tolerancia a la glucosa, (5) hipertensión reducida y (6) tasas reducidas de mortalidad por todas las causas.
La coadministración de fármacos con formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de fórmulas I-IV en el tratamiento de enfermedades de sujetos humanos y animales con sobrepeso, obesidad o propensos a la obesidad implica la coadministración de una formulación farmacéuticamente aceptable de agentes de apertura del canal KATP con una formulación aceptable de: (1) sibutramina, (2) orlistat, (3) rimonabant, (4) un fármaco que es un supresor del apetito, (5) cualquier fármaco usado para inducir la pérdida de peso en un sujeto obeso con sobrepeso, (6) un diurético que no es tiazida, (7) un fármaco que reduce el colesterol,
(8) un fármaco que eleva el colesterol HDL, (9) un fármaco que reduce el colesterol LDL, (10) un fármaco que reduce la presión sanguínea, (11) un fármaco que es un antidepresivo, (12) un fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina, (13) un fármaco que mejora la utilización y la captación de glucosa, (14) un fármaco que es un antiepiléptico, (15) un fármaco que es un antiinflamatorio o (16) un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes.
La coadministración de fármacos con formulaciones de agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de fórmulas I-IV en el tratamiento o prevención del aumento de peso, dislipidemia, alteraciones de la tolerancia a la glucosa o diabetes en sujetos tratados con fármacos antipsicóticos implica la coadministración de una formulación farmacéuticamente eficaz de agentes de apertura del canal KATP con una formulación aceptable de: litio, carbamazepina, ácido valproico y divalproex y lamotrigina; antidepresivos clasificados generalmente como inhibidores de monoamina oxidasa incluyendo isocarboxazida, sulfato de fenelzina y sulfato de tranilcipromina; antidepresivos tricíclicos incluyendo doxepina, clomipramina, amitriptilina, maproilina, desipromina, nortriptilina, desipramina, doxepina, trimipramina, imipramina y protriptilina; antidepresivos tetracíclicos incluyendo mianserina, mirtazapina, maprotilina, oxaprotilina, delecuamina, levoprotilina, triflucarbina, setiptilina, lortalalina, azipramina, maleato de aptazapina y pirlindol; y tranquilizantes principales y antipsicóticos atípicos incluyendo paloproxidol, perfenazina, tioridazina, risperidona, clozapina, olanzapina y clorpromazina.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para reducir mediblemente los niveles de insulina en ayunas durante un periodo prolongado. Preferentemente, la formulación de agente de apertura del canal KATP reduce los niveles de insulina en ayunas al menos en un 20%, más preferentemente al menos en un 30%, más preferentemente al menos en un 40%, más preferentemente al menos en un 50%, más preferentemente al menos en un 60%, más preferentemente al menos en un 70% y más preferentemente al menos en un 80%. Los niveles de insulina en ayunas comúnmente se miden usando el ensayo de tolerancia a la glucosa (OGTT). Después de un ayuno de noche, un paciente ingiere una cantidad conocida de glucosa. Los niveles iniciales de glucosa se determinan midiendo los niveles de glucosa antes del ensayo en sangre y orina. Los niveles de insulina en sangre se miden por una extracción de sangre cada hora después de consumir la glucosa durante un periodo de hasta tres horas. En un ensayo de glucosa en ayunas, los sujetos con valores en plasma de glucosa mayores de 200 mg/dl 2 horas después de la carga de glucosa indican una alteración de la tolerancia a la glucosa.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para inducir la pérdida de peso durante un periodo
prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para elevar el gasto energético en reposo durante un periodo prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para elevar la oxidación de grasa y ácidos grasos durante un periodo prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto propenso a la obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para inducir la pérdida de peso durante un periodo prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto propenso a la obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para mantener el peso durante un periodo prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral necesaria para inducir la pérdida de peso durante un periodo prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal durante un periodo prolongado de tiempo para reducir la grasa corporal en más de un 25%, más preferentemente en al menos un 50% y aún más preferentemente en al menos un 75%.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal durante un periodo prolongado de tiempo para reducir preferentemente los depósitos de grasa viscerales.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal durante un periodo prolongado de tiempo para reducir los depósitos de grasa viscerales y otros depósitos de grasa.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto normoinsulinémico con sobrepeso u obeso como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral necesaria para inducir la pérdida durante un periodo prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto prediabético como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral necesaria para prevenir la transición a la diabetes durante un periodo prolongado.
Un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto diabético de tipo 1 como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral necesaria para inducir el reposo de células beta durante un periodo prolongado.
Una sola dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto que lo necesita, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para disminuir la secreción de insulina durante 24 horas o más.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse durante una base prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, dando como resultado concentraciones circulantes de fármaco activo suficientes para disminuir la secreción de insulina en una base continua.
Una sola dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto que lo necesita dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para la elevar los ácidos grasos no esterificados en la circulación durante 24 o más horas.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse durante una base prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para elevar los ácidos grasos no esterificados en la circulación en una base continua.
Una sola dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto que lo necesita, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para tratar la hipoglucemia en circulación durante 24 horas o más.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse durante una base prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para tratar la hipoglucemia en una base continua.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse durante una base prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para inducir la pérdida de peso en una base continua.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse durante una base prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para mantener el peso en una base continua, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido alguna pérdida de peso cuando la alternativa es volver a ganar peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse durante una base prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para reducir los niveles de triglicéridos circulantes en una base continua.
Una sola dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse a un sujeto que lo necesita, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para reducir o prevenir la lesión isquémica o de reperfusión en la circulación durante 24 horas o más.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede administrarse durante una base prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, dando como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para reducir o prevenir la lesión isquémica o de reperfusión en una base continua.
La frecuencia de efectos adversos producidos por tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable de diazóxido o sus derivados que se administra a un sujeto que lo necesita en una base diaria en el que se sabe que la primera dosis es subterapéutica y la dosis diaria posteriormente se aumenta por etapas hasta que se alcanza la dosis terapéutica.
La frecuencia de efectos adversos producidos por tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un sujeto que lo necesita en una base diaria en la que el ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se ha completado el tránsito gástrico.
La frecuencia de efectos adversos producidos por el tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un sujeto que lo necesita en una base diaria en la que la concentración máxima circulante de ingrediente activo es menor que la que se obtendría por la administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas o Suspensión Oral de Proglycem®.
La frecuencia de efectos adversos producidos por el tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un sujeto que lo necesita en una base diaria en la que se sabe que la primera dosis es una dosis subterapéutica y la dosis diaria posteriormente se aumenta por etapas hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se ha completado el tránsito gástrico y en la que la concentración máxima circulante de ingrediente activo es menor que la que se obtendría por la administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas o Suspensión Oral de Proglycem®.
La frecuencia de efectos adversos producidos por el tratamiento con un agente de apertura del canal KATP
seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un sujeto con sobrepeso u obeso que lo necesita en una base diaria, en la que se sabe que la primera dosis es subterapéutica y la dosis diaria posteriormente se aumenta por etapas hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el principio activo no se libera de la formulación hasta que se ha completado el tránsito gástrico, en la que la concentración máxima circulante de principio activo es menor que la que se obtendría por la administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas o Suspensión Oral de Proglycem® y en la que la dosis máxima es menor de 5 mg/kg/día.
La frecuencia de efectos adversos producidos por el tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un sujeto con sobrepeso u obeso que lo necesita en una base diaria, en la que se sabe que la primera dosis es subterapéutica y la dosis diaria posteriormente se aumenta por etapas hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el principio activo no se libera de la formulación hasta que se ha completado el tránsito gástrico, en la que la concentración máxima circulante de principio activo es menor que la que se obtendría por la administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas o suspensión oral, y en la que la dosis máxima es menor de 2,5 mg/kg/día.
El tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obeso puede optimizarse con respecto a la pérdida de peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar la liberación continua durante al menos 6 horas.
El tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obeso puede optimizarse con respecto a la pérdida de peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar la liberación continua durante al menos 12 horas.
El tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obeso puede optimizarse con respecto a la pérdida de peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar una elevación de la concentración de fármaco en circulación durante al menos 8 horas.
El tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obeso puede optimizarse con respecto a la pérdida de peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar una elevación de la concentración de fármaco en circulación durante al menos 12 horas.
El tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obeso puede optimizarse con respecto a la pérdida de peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para corresponder al patrón de secreción basal de insulina.
La frecuencia de efectos adversos producidos por tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un sujeto propenso a la obesidad que lo necesita en una base diaria, en la que se sabe que la primera dosis es subterapéutica y la dosis diaria se aumenta posteriormente por etapas hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el principio activo no se libera de la formulación hasta que se ha completado el tránsito gástrico, en la que la concentración máxima circulante de principio activo es menor que la que se obtendría por la administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas o suspensión oral, y en la que la dosis máxima es menor de 5 mg/kg/día.
La frecuencia de efectos adversos producidos por tratamiento con un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede reducirse usando una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un sujeto propenso a la obesidad que lo necesita en una base diaria, en la que se sabe que la primera dosis es subterapéutica y la dosis diaria se aumenta posteriormente por etapas hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el principio activo no se libera de la formulación hasta que se ha completado el tránsito gástrico, en la que la concentración máxima circulante de principio activo es menor que la que se obtendría por la administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas o suspensión oral, y en la que la dosis máxima es menor de 2,5 mg/kg/día.
El tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad puede optimizarse con respecto al mantenimiento del peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación
del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar la liberación continua durante al menos 6 horas.
El tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad puede optimizarse con respecto al mantenimiento del peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar la liberación continua durante al menos 12 horas.
El tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad puede optimizarse con respecto al mantenimiento del peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar una elevación de la concentración de fármaco en la circulación durante al menos 8 horas.
El tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad puede optimizarse con respecto al mantenimiento del peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para proporcionar una elevación de la concentración de fármaco en la circulación durante al menos 12 horas.
El tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad puede optimizarse con respecto al mantenimiento del peso mediante la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV una vez cada 24 horas, en el que la liberación del principio activo desde la formulación se ha modificado para corresponder al patrón de secreción de insulina basal.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con sibutramina a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con orlistat a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con rimonabant a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un supresor del apetito a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un antidepresivo a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un antiepiléptico a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un diurético que no es una tiazida a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un fármaco que induce la pérdida de peso por un mecanismo que es distinto del diazóxido a un sujeto con sobrepeso u obeso para inducir la pérdida de peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un fármaco que reduce la presión sanguínea a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un fármaco que reduce el colesterol a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un fármaco que eleva el colesterol asociado a HDL a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un antiinflamatorio a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede coadministrarse con un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con sibutramina en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con orlistat u otro activo que suprima la acción de lipasas gástricas en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un diurético que no es una tiazida en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un supresor del apetito en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un antagonista de receptores cannabinoides en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo anticolesterolémico en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo antihipertensivo en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo de sensibilización a la insulina en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo antiinflamatorio en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo antidepresivo en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las
comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo antiepiléptico en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo que reduce la incidencia de placas ateroscleróticas en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un activo que reduce las concentraciones circulantes de triglicéridos en una formulación farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
La reducción de triglicéridos circulantes en un sujeto con sobrepeso, obeso o propenso a la obesidad puede conseguirse mediante la administración de una cantidad eficaz de una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-VIII.
Una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV puede usarse para administrar una dosis terapéuticamente eficaz de agente de apertura del canal KATP a un sujeto con sobrepeso o propenso a la obesidad que lo necesita para mantener el peso, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido alguna pérdida de peso cuando la alternativa es volver a ganar peso.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un fármaco para tratar la obesidad. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 24 horas. Dichos fármacos de tratamiento de la obesidad incluyen, pero sin limitación: clorhidrato de sibutramina (5-30 mg), orlistat (50-360 mg), clorhidrato de fentermina o complejo de resina (de 15 a 40 mg), zonisamida (de 100 a 600 mg), topiramato (de 64 a 400 mg), clorhidrato de naltrexona (de 50 a 600 mg) o rimonabant (de 5 a 20 mg).
Una realización adicional de la coformulación contiene agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV y un fármaco para tratar la obesidad. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a12 horas. Dichos fármacos de tratamiento de la obesidad incluyen, pero sin limitación: clorhidrato de sibutramina (de 2,5 a 15 mg), orlistat (de 25 a 180 mg), clorhidrato de fentermina o complejo de resina (de 7,5 a 20 mg), zonisamida (de 50 a 300 mg), topiramato (de 32 a 200 mg), clorhidrato de naltrexona (de 25 a 300 mg) o rimonabant (de 2,5 a 10 mg).
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionado entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un fármaco para tratar la obesidad, diabetes, síndrome metabólico o una comorbilidad relacionada con la obesidad. Dichos fármacos para tratar estas afecciones incluyen fármacos que: agonizan el receptor α1 noradrenérgico, agonizan el receptor β2 noradrenérgico, estimulan la liberación de noradrenalina; bloquean la captación de noradrenalina; estimulan la liberación de 5-HT; bloquean la captación de 5-HT; son agonistas del receptor 2C de serotonina (5-hidroxitriptamina); antagonizan la acetil-CoA carboxilasa 2; agonizan el receptor D1; antagonizan el receptor H3; son análogos de leptina; agonizan el receptor de leptina; sensibilizan al tejido del SNC a la acción de la leptina; agonizan el receptor MC4; agonizan NPY-Y1; agonizan NPY-Y2; agonizan NPY-Y4; agonizan NPY-Y5; antagonizan el receptor MCH; bloquean CRH-BP; agonizan el receptor CRH; agonizan el receptor de urocortina; antagonizan el receptor de galanina; antagonizan el receptor de orexina; agonizan el receptor CART; agonizan el receptor de Amilina; agonizan el receptor Apo(AIV); antagonizan el receptor CB-1; son análogos de αMSH; inhiben PTP-1B; antagonizan el receptor PPARγ; son una bromocriptina de acción corta; agonizan la somatostatina; aumentan la adiponectina; aumentan la actividad CCK; aumentan la actividad PYY; aumentan la actividad GLP-1; reducen la actividad de la grelina; son estimuladores o agonistas selectivos de B3; agonizan receptores tiroideos; inhiben lipasas gastrointestinales u otras enzimas digestivas; bloquean la absorción de grasa de la dieta; o bloquean la síntesis de ácidos grasos de novo. Además, dichos fármacos para tratar la obesidad pueden incluir, pero sin limitación, los que antagonizan o agonizan la función o expresión de la 11B hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1; acetil-CoA carboxilasa 1; ADAM 12, miembro 12 de una familia de desintegrinas y metaloproteasas o su forma secretada más corta; proteína relacionada con agouti; angiotensinógeno; proteína de unión a lípidos de adipocitos; proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos; receptores adrenérgicos; proteína estimuladora de la acilación; receptor de bombesina subtipo 3; C/EBP, CCAAT/proteína de unión a potenciador; transcrito regulado por cocaína y anfetamina; colecistoquinina; receptor de colecistoquinina A; traslocasa de ácidos grasos CD36; hormona de liberación de corticotropina; diacilglicerol aciltransferasas; factor de transcripción E2F; factor de iniciación de la traducción en eucariotas, proteína 1 de unión al factor 4e de inicio de la traducción en
eucariotas; receptor de estrógenos; ácido graso sintasa; factor de crecimiento de fibroblastos; caja forkhead C2; péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; receptor de GIP; subunidad alfa de proteína G inhibidora; péptido 1 similar a glucagón; receptor de GLP-1; glicerol-3-fosfato aciltransferasa; glicerol 3-fosfato deshidrogenasa; subunidad alfa de la proteína G estimuladora; fosfoproteína del grupo de alta movilidad isoforma I-C; lipasa sensible a hormonas; óxido nítrico sintasa inducible; quinasas Janus; lipoproteína lipasa; receptor de melanocortina 3; receptor de melanocortina 4; GPAT mitocondrial; metalotioneína I y II; hélice-bucle-hélice 2 naciente; neuropéptido Y, receptor del neuropéptido Y-1; receptor del neuropéptido Y-2; receptor del neuropéptido Y-4; receptor del neuropéptido Y-5; inhibidor-1 de activador de plasminógeno; coactivador de PPARgamma 1; propiomelanocortina; receptor activado por el proliferador de peroxisomas; proteína tirosina fosfatasa 1B; subunidad reguladora IIbeta de proteína quinasa A; receptor X retinoide; factor esteroidogénico 1; single-minded 1; proteína de unión al elemento regulador de esterol; tirosina hidroxilasa; receptor a2 de hormonas tiroideas; proteína de desacoplamiento; proteína inducida por el factor de crecimiento nervioso; factor de transcripción de cremallera de leucina; hormona estimulante de melanocitos.
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un fármaco para tratar la diabetes. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 24 horas. Dichos fármacos de tratamiento de la diabetes incluyen, pero sin limitación: acarbosa (de 50 a 300 mg), miglitol (de 25 a 300 mg), clorhidrato de metformina (de 300 a 2000 mg), repaglinida (1-16 mg), nateglinida (de 200 a 400 mg) o rosiglitizona (de 5 a 50 mg).
La coformulación puede formularse para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la diabetes incluyen, pero sin limitación: acarbosa (de 25 a 150 mg), miglitol (de 12,5 a 150 mg), clorhidrato de metformina (de 150 a 1000 mg), repaglinida (de 0,5 a 8 mg), nateglinida (de 100 a 200 mg) o rosiglitazona (de 2,5 a 25 mg).
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un fármaco para tratar la elevación del colesterol. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar el colesterol elevado incluyen, pero sin limitación: pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina o lovastatina (de 10 a 80 mg).
La coformulación puede formularse para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la elevación de colesterol incluyen, pero sin limitación: pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina o lovastatina (de 5 a 40 mg).
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un fármaco para tratar la depresión. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar la depresión incluyen, pero sin limitación: bromhidrato de citalopram (de 10 a 80 mg), bromhidrato de escitalopram (de 5 a 40 mg), maleato de fluvoxamina (de 25 a 300 mg), clorhidrato de paroxetina (de 12,5 a 75 mg), clorhidrato de fluoxetina (de 30 a 100 mg), clorhidrato de sertralina (de 25 a 200 mg), clorhidrato de amitriptilina (de 10 a 200 mg), clorhidrato de desipramina (de 10 a 300 mg), clorhidrato de nortriptilina (de 10 a 150 mg), clorhidrato de duloxetina (de 20 a 210 mg), clorhidrato de venlafaxina (de 37,5 a 150 mg), sulfato de fenelzina (de 10 a 30 mg), clorhidrato de bupropión (de 200 a 400 mg) o mirtazapina (de 7,5 a 90 mg).
La coformulación puede formularse para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la depresión incluyen, pero sin limitación: bromhidrato de citalopram (de 5 a 40 mg), bromhidrato de escitalopram (de 2,5 a 20 mg), maleato de fluvoxamina (de 12,5 a 150 mg), clorhidrato de paroxetina (de 6,25 a 37,5 mg), clorhidrato de fluoxetina (de 15 a 50 mg), clorhidrato de sertralina (de 12,5 a 100 mg), clorhidrato de amitriptilina (de 5 a 100 mg), clorhidrato de desipramina (de 5 a 150 mg), clorhidrato de nortriptilina (de 5 a 75 mg), clorhidrato de duloxetina (de 10 a 100 mg), clorhidrato de venlafaxina (de 18 a 75 mg), sulfato de fenelzina (de 5 a 15 mg), clorhidrato de bupropión (de 100 a 200 mg), o mirtazapina (de 4 a 45 mg).
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un fármaco para tratar la hipertensión. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar la hipertensión incluyen, pero sin limitación: maleato de enalapril (de 2,5 a 40 mg), captopril (de 2,5 a 150 mg), lisinopril (de 10 a 40 mg), clorhidrato de benzaepril (de 10 a 80 mg), clorhidrato de quinapril (de 10 a 80 mg), peridopril erbumina (de 4 a 8 mg), ramipril (de 1,25 a 20 mg), trandolapril (de 1 a 8 mg), fosinopril sódico (de 10 a 80 mg), clorhidrato de moexipril (de 5 a 20 mg), losartán potásico (de 25 a 200 mg), irbesartán (de 75 a 600 mg),
valsartán (de 40 a 600 mg), candesartán cilexetil (de 4 a 64 mg), olmesartán medoxamil (de 5 a 80 mg), telmisartán (de 20 a 160 mg), mesilato de eprosartán (de 75 a 600 mg), atenolol (de 25 a 200 mg), clorhidrato de propranolol (de 10 a 180 mg), tartrato, succinato o fumarato de metoprolol hasta 400 mg), nadolol (de 20 a 160 mg), clorhidrato de betaxolol (de 10 a 40 mg), clorhidrato de acebutolol (de 200 a 800 mg), pindolol (de 5 a 20 mg), fumarato de bisoprolol (de 5 a 20 mg), nifedipina (de 15 a 100 mg), felodipina (de 2,5 a 20 mg), besilato de amlodipina (de 2,5 a 20 mg), nicardipina (de 10 a 40 mg), nisoldipina (de 10 a 80 mg), clorhidrato de terazosina (de 1 a 20 mg), mesilato de doxasosina (de 4 a 16 mg), clorhidrato de prazosina (de 2,5 a 10 mg), o clorhidrato de alfuzosina (de 10 a 20 mg).
La coformulación puede formularse para la administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la hipertensión incluyen, pero sin limitación: maleato de enalapril (de 1,25 a 20 mg), captopril (de 2 a 75 mg), lisinopril (de 5 a 20 mg), clorhidrato de benzaepril (de 5 a 40 mg), clorhidrato de quinapril (de 5 a 40 mg), peridopril erbumina (de 2 a 4 mg), ramipril (de 1 a 10 mg), trandolapril (de 1 a 4 mg), fosinopril sódico (de 5 a 40 mg), clorhidrato de moexipril (de 2,5 a 10 mg), losartán potásico (de 12,5 a 100 mg), irbesartán (de 37,5 a 300 mg), valsartán (de 20 a 300 mg), candesartán cilexetil (de 2 a 32 mg), olmesartán medoxamil (de 2,5 a 40 mg), telmisartán (de 10 a 80 mg), mesilato de eprosartán (de 37,5 a 300 mg), atenolol (de 12,5 a 100 mg), clorhidrato de propranolol (de 5 a 90 mg), tartrato, succinato o fumarato de metoprolol (de 12,5 a 200 mg), nadolol (de 10 a 80 mg), clorhidrato de betaxolol (de 5 a 20 mg), clorhidrato de acebutolol (de 100 a 400 mg), pindolol (de 2,5 a 10 mg), fumarato de bisoprolol (de 2,5 a 10 mg), nifedipina (de 7,5 a 50 mg), felodipina (de 1 a 10 mg), besilato de amlodipina (de 1 a 10 mg), nicardipina (de 5 a 20 mg), nisoldipina (de 5 a 40 mg), clorhidrato de terazosina (de 1 a 10 mg), mesilato de doicasoxina (de 2 a 8 mg), clorhidrato de prazosina (de 1 a 5 mg) o clorhidrato de alfuzosina (de 5 a 10 mg).
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un diurético. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 24 horas. Dichos diuréticos pueden incluir, pero sin limitación: clorhidrato de amilorida (de 1 a 10 mg), espironolactona (de 10 a 100 mg), triamtereno (de 25 a 200 mg), bumetanida (de 0,5 a 4 mg), furosemida (de 10 a 160 mg), ácido etacrínico o etacrinato sódico (de 10 a 50 mg), tosemida (de 5 a 100 mg), clortalidona (de 10 a 200 mg), indapamida (de 1 a 5 mg), hidroclorotiazida (de 10 a 100 mg), clorotiazida (de 50 a 500 mg), bendroflumetiazida (de 5 a 25 mg), hidroflumetiazida (de 10 a 50 mg), miticlotiazida (de 1 a 5 mg) y politiazida (de 1 a 10 mg).
La coformulación puede formularse para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante 2 a 12 horas. Dichos diuréticos incluyen, pero sin limitación: clorhidrato de amilorida (de 0,5 a 5 mg), espironolactona (de 5 a 50 mg), triamtereno (de 12 a 100 mg), bumetanida (de 0,2 a 2 mg), furosemida (de 5 a 80 mg), ácido etacrínico o etacrinato sódico (de 5 a 25 mg), tosemida (de 2 a 50 mg), clortalidona (de 5 a 100 mg), indapamida (de 0,5 a 2,5 mg), hidroclorotiazida (de 5 a 50 mg), clorotiazida (de 25 a 250 mg), bendroflumetiazida (de 2 a 12,5 mg), hidroflumetiazida (de 5 a 25 mg), miticlotiazida (de 0,5 a 2,5 mg) y politiazida (de 0,5 a 5 mg).
Los agentes de apertura del canal KATP seleccionados entre sales de compuestos de Fórmulas I-IV pueden coformularse con un fármaco para tratar la inflamación o dolor. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico, y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar la inflamación o el dolor incluyen, pero sin limitación: aspirina (de 100 a 1000 mg), clorhidrato de tramadol (de 25 a 150 mg), gabapentina (de 100 a 800 mg), acetaminofeno (de 100 a 1000 mg), carbamazepina (de 100 a 400 mg), ibuprofeno (de 100 a 1600 mg), ketoprofeno (de 12 a 200 mg), fenprofeno sódico (de 100 a 600 mg), flurbiprofeno sódico o flurbiprofeno (de 50 a 200 mg), o combinaciones de éstos con un esteroide o aspirina.
La coformulación puede formularse para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se haya completado el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un periodo de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la inflamación o el dolor incluyen, pero sin limitación: aspirina (de 100 a 650 mg), clorhidrato de tramadol (de 12 a 75 mg), gabapentina (de 50 a 400 mg), acetaminofeno (de 50 a 500 mg), carbamazepina (de 50 a 200 mg), ibuprofeno (de 50 a 800 mg), ketoprofeno (de 6 a 100 mg), fenprofeno sódico (de 50 a 300 mg), flurbiprofeno sódico o flurbiprofeno (de 25 a 100 mg), o combinaciones de éstos con un esteroide o aspirina.
Un procedimiento para inducir una pérdida mayor del 25% de grasa corporal inicial en un sujeto con sobrepeso u obeso puede conseguirse mediante la administración prolongada de una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV.
Un procedimiento para inducir una pérdida mayor del 50% de grasa corporal inicial en un sujeto con sobrepeso u obeso puede conseguirse mediante la administración prolongada de una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV.
Un procedimiento para inducir una pérdida mayor del 75% de grasa corporal inicial en un sujeto con sobrepeso u
obeso puede conseguirse mediante la administración prolongada de una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV.
Un procedimiento para inducir la pérdida preferente de grasa visceral en un sujeto con sobrepeso u obeso puede conseguirse mediante la administración prolongada de una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV.
Un procedimiento para inducir la pérdida de grasa corporal y reducciones en los triglicéridos circulantes en un sujeto con sobrepeso u obeso puede conseguirse mediante la administración prolongada de una forma de dosificación oral de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre una sal de un compuesto de Fórmulas I-IV.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un polimorfo de una sal, incluyendo dicha sal diazóxido y un catión seleccionado entre el grupo que consiste en potasio y colina,
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma A que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 9,8, 10,5, 14,9, 17,8, 17,9, 18,5, 19,5, 22,1, 22,6, 26,2, 29,6 y 31,2 g.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma B que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,9, 10,3,12,0,18,3, 20,6, 24,1, 24,5, 26,3, 27,1 y 28,9 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma A que tiene absorbancias infrarrojas características a 2926, 2654, 1592, 1449 y 1248 cm-1,
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma B que tiene absorbancias infrarrojas características a 3256, 2174, 2890, 1605, 1463 y 1235 cm-1,
En algunas realizaciones, el polimorfo de diazóxido incluye potasio como catión.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma A que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 6,0, 8,1, 16,3, 17,7, 18,6, 19,1, 22,9, 23,3, 23,7, 24,7, 25,4, 26,1, 28,2, 29,6 y 30,2 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma B que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 10,8, 16,9, 18,2, 21,6, 25,5, 26,1 y 28,9 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma C que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,7, 6,1, 17,9, 23,9, 25,1 y 37,3 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma D que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,7, 6,2, 8,1, 8,5, 8,8, 16,9, 18,6, 23,2, 24,5, 25,8, y 26,1 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma E que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 6,7, 7,1, 14,1, y 21,2 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma F que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 9,0, 18,7, 20,6, 23,5, 27,5, y 36,3 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de colina de diazóxido es de la Forma G que tiene picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,2, 5,5, 13,1, 16,5, 19,3, 22,8, 24,8, 26,4, 28,7, y 34,1 grados.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma A que tiene absorbancias infrarrojas características a 1503, 1374, 1339, 1207, 1131, 1056, y 771 cm-1.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma B que tiene absorbancias infrarrojas características a 1509, 1464, 1378, y 1347 cm-1.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma C que tiene absorbancias infrarrojas características a t 1706, 1208, 1146, y 746 cm-1.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma D que tiene absorbancias infrarrojas características a 1595, 1258, 1219, y 890 cm-1.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma E que tiene absorbancias infrarrojas características a 1550, 1508, 1268, 1101, y 1006 cm-1.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma F que tiene absorbancias infrarrojas características a 1643, 1595, 1234, 1145, y 810 cm-1.
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido es de la Forma G que tiene absorbancias infrarrojas características a 1675, 1591,1504, 1458, 1432, 1266, 999, 958, 905, y 872 cm-1,
En algunas realizaciones, el polimorfo de sal de colina de diazóxido es de la Forma A que tiene picos característicos en el patrón de XRPD sustancialmente como los mostrados en la FIG. 16(a), y un espectro de RMN sustancialmente como el mostrado en la FIG. 17(a).
En algunas realizaciones, el polimorfo de sal de colina de diazóxido es de la Forma B que tiene picos característicos en el patrón de XRPD sustancialmente como los mostrados en la FIG. 16(c), y un espectro de RMN sustancialmente como el mostrado en la FIG. 17(b).
En algunas realizaciones, el polimorfo de la sal de potasio de diazóxido incluye una o más de las Formas A-G, en las que cada una de las formas A-G tiene picos característicos en el patrón de XRPD sustancialmente como el mostrado en las FIG. 18-19.
En algunas realizaciones de la invención se proporcionan procedimientos para producir una sal de colina de diazóxido, incluyendo dichos procedimientos suspender diazóxido en un disolvente (por ejemplo, alcoholes tales como metanol, i-BuOH, i-AmOH, t-BuOH, y similares, cetonas, tetrahidrofurano, dimetilformamida, n-metil pirrolidinona, y similares) y mezclar con una sal de colina (por ejemplo, hidróxido de colina), añadir un codisolvente (por ejemplo, MTBE, EtOA, IPA, c-Hexano, heptano, tolueno, CH2Cl2, dioxano, y similares) a la suspensión en condiciones suficientes para provocar la formación y precipitación de dicha sal de colina de diazóxido, y recoger el precipitado para proporcionar la sal de colina de diazóxido.
En algunas realizaciones, el disolvente es tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente es 2metiltetrahidrofurano (2-MeTHF).
En algunas realizaciones, el diazóxido y el disolvente están presentes en una relación de aproximadamente 1 g de diazóxido por 1 ml de disolvente a aproximadamente 1 g de diazóxido por 5 ml de disolvente. En algunas realizaciones, el diazóxido y el disolvente están presentes en una relación de aproximadamente 1 g de diazóxido por 3 ml de disolvente.
En algunas realizaciones, la sal de colina es una solución en MeOH. En algunas realizaciones, la sal de colina es hidróxido de colina en aproximadamente una solución del 45% (por ejemplo, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%,47%, 48%, 49%, 50%) en MeOH.
En algunas realizaciones, la sal de colina se añade como 1 equivalente de diazóxido.
En algunas realizaciones, el codisolvente es MTBE.
En algunas realizaciones, la cantidad de codisolvente añadido está en una relación con respecto a la cantidad de disolvente de aproximadamente 3:14 (disolvente:codisolvente) (por ejemplo, 3:12, 3:13, 3:14, 3:15, 3:16).
En algunas realizaciones, el procedimiento para fabricar polimorfos de la sal de colina de diazóxido incluye la etapa de añadir cristales seminales de polimorfo de sal de colina de diazóxido de la Forma B antes de la etapa de recolección.
En algunas realizaciones para el procedimiento para producir una sal de colina de diazóxido, la sal incluye la Forma B polimórfica sustancialmente sin Forma A polimórfica, teniendo la Forma B polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 10,8, 16,9, 18,2, 21,6, 25,5, 26,1 y 28,9 grados.
En algunas realizaciones para los usos para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad o la morbilidad relacionada con la obesidad en un sujeto obeso, el uso comprende además administrar un fármaco seleccionado entre el grupo que consiste en Sibutramina, Orlistat, Rimonabant, un supresor del apetito, un diurético que no es una tiazida, un fármaco que reduce el colesterol, un fármaco que eleva el colesterol HDL, un fármaco que reduce el colesterol LDL, un fármaco que reduce la presión sanguínea, un fármaco que es un antidepresivo, un fármaco que es un antiepiléptico, un fármaco que es un antiinflamatorio, un fármaco que es un supresor del apetito, un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes y un fármaco que se usa para inducir la pérdida de peso en un individuo con sobrepeso u obeso.
En algunas realizaciones para los usos para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad o la morbilidad relacionada con la obesidad en un sujeto obeso, el uso comprende además administrar un agente farmacéuticamente activo distinto del agente de apertura del canal KATP. En algunas realizaciones, el otro agente
farmacéuticamente activo es un agente útil para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión, depresión, elevación del colesterol, retención de fluidos, comorbilidades asociadas con la obesidad, lesión isquémica y de reperfusión, epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, manía y otras afecciones psicóticas.
En algunas realizaciones para los usos para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece o tiene riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer (EA), el uso incluye la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de diazóxido incluyendo sales proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones para los usos para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece o tiene riesgo de EA, el procedimiento incluye la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IV. En algunas realizaciones, el compuesto es diazóxido o una sal del mismo.
La EA es un trastorno neurodegenerativo caracterizado neuropatológicamente por acumulaciones anómalas de ovillos neurofibrilares intracelulares y placas amiloides extracelulares a lo largo de las regiones cerebrales cortical y límbica y la pérdida de sinapsis y neuronas. La EA se caracteriza adicionalmente por un deterioro significativo cognitivo y de la memoria. Las placas β amiloides se forman a partir del péptido β amiloide (es decir, “Aβ”, H-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-LysGly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-OH, SEC ID Nº:), péptido 1-40 ó 1-42, que se libera a partir de la proteína precursora de amiloide después de la escisión por la gamma secretasa. Además de formar placas, los péptidos β amiloides son citotóxicos en forma del monómero o como un intermedio oligomérico de corta duración. Pueden identificarse péptidos β amiloides (monómeros, dímeros u oligómeros) tanto en el LCR (líquido cefalorraquídeo) como en el suero. La angiopatía amiloide se caracteriza por la deposición de Aβ y puede contribuir a las anomalías cerebrovasculares que preceden a la aparición de la EA.
La invención se describirá a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
A. Formulaciones que Contienen Activador del Canal de Potasio dependiente de ATP
1. Formulaciones de Comprimidos Obtenidos por Compresión de Sal o Derivado de Diazóxido
Se mezcla sal de diazóxido o un derivado del mismo a aproximadamente un 15-30% en peso con hidroxipropil metilcelulosa a aproximadamente un 55-80% en peso, etilcelulosa a aproximadamente un 3-10% en peso/vol y estearato de magnesio (como lubricante) y talco (como deslizante) cada uno a menos de un 3% en peso. La mezcla se usa para producir un comprimido de compresión como se describe en Reddy y col., AAPS Pharm Sci Tech 4(4):19 (2003). El comprimido puede revestirse con una película fina como se analiza más adelante para las micropartículas.
Un comprimido que contiene 100 mg de sal de diazóxido o un derivado del mismo también contendrá aproximadamente 400 mg de hidroxipropil celulosa y 10 mg de etilcelulosa. Un comprimido que contiene 50 mg de sal de diazóxido o un derivado del mismo también contendrá aproximadamente 200 mg de hidroxipropil celulosa y 5 mg de etilcelulosa. Un comprimido que contiene 25 mg de sal de diazóxido o un derivado del mismo también contendrá aproximadamente 100 mg de hidroxipropilcelulosa y 2,5 mg de etilcelulosa.
2. Formulación de Micropartículas Revestidas Encapsuladas de Sal o Derivado de Diazóxido
La sal de diazóxido o un derivado del mismo se encapsula en micropartículas de acuerdo con procedimientos bien conocidos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.022.562). Se forman micropartículas con un diámetro comprendido entre 100 y 500 micrómetros que contienen sal de diazóxido o un derivado del mismo, solas o en combinación con uno o más excipientes adecuados, con la ayuda de un granulador, y después se tamizan para separar micropartículas que tengan el tamaño apropiado. Las micropartículas se revisten con una película fina por secado por pulverización usando instrumentación comercial (por ejemplo, la máquina de revestimiento por pulverización Uniglatt). La película fina comprende etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona y/o poliacrilamida. La solución de revestimiento para la película fina puede incluir un plastificante que puede ser aceite de ricino, ftalato de dietilo, citrato de trietilo y ácido salicílico. La solución de revestimiento también puede incluir un agente lubricante que puede ser estearato de magnesio, oleato sódico o laurato de sorbitán polioxietilenado. La solución de revestimiento puede incluir además un excipiente tal como talco, sílice coloidal o una mezcla de los dos añadidos al 1,5-3% en peso para prevenir el apelmazamiento de las partículas revestidas con película.
3. Formulaciones para la liberación controlada de Diazóxido o derivado
3.1. Formulación de una forma de comprimidos de Diazóxido o un derivado para la liberación controlada
Antes de la mezcla, el principio activo y la hidroxipropil metilcelulosa (Dow Methocel K4M P) se pasan a través de un tamiz de malla 80 ASTM. Se forma una mezcla a partir de 1 parte de sal de diazóxido o un derivado del mismo por 4 partes de hidroxipropil metilcelulosa. Después de la mezcla minuciosa, se añade lentamente un volumen suficiente
de una solución etanólica de etilcelulosa como agente de granulación. La cantidad de etilcelulosa por comprimido en la formulación final es de aproximadamente 1/10 partes. La masa resultante de la mezcla del agente de granulación se tamiza a través de una malla 22/44. Los gránulos resultantes se secan a 40 ºC durante 12 horas y después se mantienen en un desecador durante 12 horas a temperatura ambiente. Una vez secos, los gránulos retenidos en la malla 44 se mezclan con un 15% de gránulos finos (gránulos que han pasado a través de la malla 44). Se añaden talco y estearato de magnesio como deslizante y lubricante al 2% en peso cada uno. También se añade un colorante. Los comprimidos se comprimen usando una máquina de compresión de comprimidos de un solo punzón.
3.2. Formulación de una forma de comprimidos de compresión de Diazóxido o un derivado del mismo que proporciona la liberación controlada.
Se mezcla sal de diazóxido o un derivado del mismo al 20-40% en peso con un 30% en peso de hidroxipropil metilcelulosa (Dow Methocel K100LV P) y un 20-40% en peso de lactosa impalpable. La mezcla se granula con la adición de agua. La mezcla granulada se tritura en húmedo y después se seca 12 horas a 110 ºC. La mezcla seca se tritura en seco. Después de la trituración, se añade un 25% en peso de resina de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP
o Ethocel 100FP) seguido de un 0,5% en peso de estearato de magnesio. También puede añadirse un colorante. Los comprimidos se comprimen usando una máquina de compresión de comprimidos de un solo punzón (Dasbach et al., Poster at AAPS Annual Meeting Nov. 10-14 (2002)).
3.3. Formulación de una forma de comprimidos de compresión revestidos de Diazóxido o un derivado del mismo que proporciona la liberación controlada.
El núcleo del comprimido se formula mezclando 100 mg de sal de diazóxido o un derivado del mismo con 10 mg de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP), o mezclando 75 mg de diazóxido o un derivado del mismo con 25 mg de lactosa y 10 de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP), o mezclando 50 mg de diazóxido o un derivado del mismo con 50 mg de lactosa y 10 mg de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP). Los núcleos de comprimidos se forman en una prensa automática con una herramienta cóncava. Se aplica el revestimiento de compresión que consiste en 400 mg de poli(óxido de etileno) (Union Carbide POLYOX WSR Coagulant) y se comprime a 3000 psi (Dasbach y col., Poster at AAPS Annual Meeting Oct. 26-30 (2003)).
3.4. Formulación de una forma de comprimidos de liberación controlada de sal de colina de Diazóxido
3.4.1 Formulaciones de Liberación Controlada
Se crearon formulaciones de comprimidos de liberación controlada de sal de colina de diazóxido y se investigaron con respecto a una diversidad de propiedades conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica en relación con la fabricación de formulaciones de comprimidos incluyendo, por ejemplo, facilidad y consistencia de fabricación, aspecto (por ejemplo brillo, compresibilidad, aspecto microscópico) y propiedades de disolución (por ejemplo, velocidad, orden y grado de disolución). Los comprimidos se produjeron individualmente en una prensa, en la que se pesó la mezcla final de sal de colina de diazóxido y excipiente para dar el peso de comprimido total deseado antes de la compresión. Como se muestra en la Tabla 2, las Formulaciones A-H, J y L contenían 50,0 mg de diazóxido en forma de la sal de colina (es decir, 72,5 mg de sal de colina de diazóxido total presente), y las formulaciones I y K contenían 200,0 mg de diazóxido en forma de la sal de colina (es decir 290,0 mg de sal de colina de diazóxido total presente). La fabricación de la formulación L es ilustrativa de los procedimientos de fabricación disponibles para el experto en la materia. Para la formulación L, se mezclaron sal de colina de diazóxido, talco y aproximadamente la mitad del dióxido de silicio coloidal (Cab-o-sil) en un recipiente mezclador KG-5 con una velocidad de impulsión de aproximadamente 300 rpm y una velocidad de trituración de aproximadamente 3000 rpm durante aproximadamente 4 minutos. La mezcla se pasó a través de un Co-mil equipado con un tamiz 024R, una paleta de bordes cuadrados, y un separador de 4,45 mm. A esta mezcla triturada en un mezclador de cubierta en V 8-qt se añadió Emcompress a través de un tamiz manual de malla Nº 20 con mezcla durante aproximadamente 10 minutos. A esta mezcla se le añadieron PEO N750 y PEO 303, que se habían pasado a través de un tamiz manual de malla Nº 20, con mezcla durante aproximadamente 10 minutos. A esta mezcla se le añadió Pruv y el resto del Cab-o-sil, que habían pasado a través de un tamiz manual de malla Nº 20, con mezcla durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se sometió a prensado (Manesty Beta Press) usando una herramienta con forma de comprimidos oblongos de 5,64 mm x 14,53 mm (Equipo Nº 21).
Tabla 2. Formulaciones Ejemplares para la sal de Colina de Diazóxido.
Formulación
INGREDIENTE Cantidad por comprimido (mg)
A.
Colina de Diazóxido 72,50
Kollidon SR
100,0
PEO N303
25,00
(Continúa)
Formulación
INGREDIENTE Cantidad por comprimido (mg)
Emcompress
50,50
Pruv
2,00
PESO TOTAL
250,0
B.
Colina de Diazóxido 72,50
Methocel K100M
237,3
Emcompress
35,00
Estearato de Magnesio
3,50
Cab-o-sil
1,75
PESO TOTAL
350,0
C.
Colina de Diazóxido 72,50
Kollidon SR
105,0
PEO N303,
35,0
Emcompress
134,1
Pruv
3,50
PESO TOTAL
350,1
D.
Colina de Diazóxido 72,50
Methocel K100M
175,1
Emcompress
97,30
Estearato de Magnesio
3,50
Cab-o-sil
1,75
PESO TOTAL
350,2
E.
Colina de Diazóxido 72,50
PEO N750 NF
105,0
PEO N303 NF
52,50
Emcompress
116,6
Pruv
3,50
PESO TOTAL
350,1
(Continúa)
Formulación
INGREDIENTE Cantidad por comprimido (mg)
F.
Colina de Diazóxido 72,50
Kollidon SR
105,0
PEO N303
7,00
Emcompress
162,1
Pruv
3,50
PESO TOTAL
350,1
G.
Colina de Diazóxido 72,50
Methocel K100M
175,1
Emcompress
105,1
Estearato de Magnesio
3,50
Cab-o-sil
1,75
PESO TOTAL
358,0
H.
Colina de Diazóxido 72,50
PEO N750 NF
105,0
PEO N303 NF
35,01
Emcompress
134,1
Pruv
3,50
PESO TOTAL
350,1
I.
Colina de Diazóxido 290,0
Methocel K100M
240,0
Emcompress
258,0
Estearato de Magnesio
8,00
Cab-o-sil
4,00
PESO TOTAL
800,0
J.
Colina de Diazóxido 72,50
PEO N750 NF
105,0
PEO N303 NF
52,50
(Continúa)
Formulación
INGREDIENTE Cantidad por comprimido (mg)
Emcompress
116,6
Pruv
3,50
Talco
3,50
Cab-o-sil
1,75
PESO TOTAL
355,4
K.
Colina de Diazóxido 290,0
PEO N750 NF
249,0
PEO N303 NF
124,5
Emcompress
145,3
Pruv
8,30
Talco
8,30
Cab-o-sil
4,15
PESO TOTAL
829,6
L.
Colina de Diazóxido 72,51
PEO N750 NF
105,1
PEO N303 NF
52,54
Emcompress
111,4
Pruv
3,50
Talco
3,50
Cab-o-sil
1,75
PESO TOTAL
350,3
La observación microscópica de los comprimidos que tenían Formulación A reveló una textura granulosa de la sal de colina de diazóxido, y a un 29% de carga de la sal de colina de diazóxido en la Formulación A, la mezcla tenía malas características de fluidez. Por consiguiente, la carga de colina de diazóxido se redujo en la Formulación B. Se
5 observó que una herramienta con forma de comprimidos oblongos, de aproximadamente 6 mm x 15 mm, daba como resultado un aspecto, brillo y facilidad de compresibilidad de los comprimidos aceptables. Sin embargo, la Formulación B también mostraba una fluidez deficiente de la mezcla.
Las formulaciones posteriores (por ejemplo, Formulaciones C-L) incorporaron una etapa de trituración de la sal de colina de diazóxido antes de la incorporación en la mezcla de comprimidos. Se realizó un estudio de trituración 10 usando un molino de ensayo equipado con diferentes tamaños de tamices para evaluar y determinar un proceso de trituración adecuado. El tamaño de partículas se determinó por comparación visual con perlas de referencia de 40 μm. Como se muestra en la Tabla 3, el uso del tamiz 024R dio como resultado la mejor recuperación de PFA (es decir, “principio farmacéutico activo” = diazóxido en forma de la sal de colina de diazóxido) proporcionando el mayor intervalo de tamaños de partículas. Por consiguiente, se seleccionó el material triturado a través de un tamiz 024R
15 para una formulación posterior.
Tabla 3. Estudio de trituración para la sal de colina de diazóxido antes de la formulación
Tamiz/Paletas/Separador/Velocidad
PFA cargado/PFA recuperado (g) Tamaño de partículas (μm)
018R/cuadrado/5,08 mm/80%
50,0/36,5 ~100-200
024R/cuadrado/5,08 mm/80%
50,0/42,0 ~100-250
039R/cuadrado/5,08 mm/80%
50,0/42,0 ~150-250
3.4.2. Estudios de Disolución
Se investigó la disolución de comprimidos con la formulación expuesta en la Tabla 4. Uno o más comprimidos (por
5 ejemplo, 1 ó 2) de la formulación de comprimidos indicada se pusieron en un volumen de tampón (por ejemplo, 900 ml) con una concentración de sal tampón conocida (por ejemplo, fosfato potásico 0,05 M, pH 8,6; fosfato potásico 0,05 M, pH 7,5) con o sin tensioactivo (por ejemplo, CTAB al 0,05%) a una temperatura conocida (por ejemplo, 37 ºC. Las condiciones de agitación emplearon paletas, por ejemplo, a 50 RPM. Se filtraron alícuotas (por ejemplo 10 ml) retiradas en función del tiempo (por ejemplo, Filtro GMF de 0,45 μm) antes del análisis.
10 Tabla 4. Estudio de disolución para formulaciones de sal de colina de diazóxido (las entradas son % de diazóxido disuelto)
Tiempo (h)
Entrada
Protocolo 0 1 2 3 6 9 12 18 24
C
a 0,0 2,9 4,5 5,7 9,4 13,0 16,6
D
a 0,0 4,5 7,8 11,0 19,1 25,6 31,3
F
b 29 36 44 54
G
b 30 39 50 67
H
b 50 75 91 101
I
b 25 37 48 57
J
b 34 53 76 104
K
b 25 24 43 41 64 62 94 92
Columna 1: Entrada de la Tabla 2, Columna 2: Protocolo a) fosfato potásico 0,05 M, pH 8,6, 37 ºC; Protocolo b) fosfato potásico 0,05 M, pH 7,5, CTAB al 0,05%, 37 ºC.
En la Tabla 5 se muestra el perfil de disolución (es decir, % disuelto con el tiempo) de cápsulas de Proglycem® (100 mg) y formulaciones de comprimidos de liberación controlada de diazóxido como se proporcionan en el presente
15 documento. La entrada de comprimido de 50 mg de la Tabla 5 se refiere a la Formulación J (Tabla 2) en la que el talco y el Cab-o-sil estaban presentes al 2% y 1%, respectivamente. La entrada de comprimido de 200 mg de la Tabla 5 se refiere a la Formulación K (Tabla 2) en la que el talco y el Cab-o-sil estaban presentes al 2% y 1%, respectivamente.
Tabla 5. Perfil de disolución de sal de colina de diazóxido (comprimido) y Proglycem® de 100 mg (cápsula)
Tiempo (h)
Cápsula de 100 mg Proglycem® Comprimido de 200 mg de sal de colina de diazóxido Comprimido de 50 mg de sal de colina de diazóxido
0
0
0
0
3
79 22 25
6
85 36 39
12
92 54 70
24
98 88 99
Como se muestra en la Tabla 5, la cápsula de Proglycem® de 100 mg proporciona una disolución más rápida del diazóxido que los comprimidos descritos en el presente documento. Se recupera aproximadamente un 79% del
5 componente de diazóxido de Proglycem® en tampón de disolución después de 3 h. Por el contrario, los comprimidos de 50 y 200 mg descritos en la Tabla 5 se disolvían a niveles del 25% y 22%, respectivamente, a las 3 horas. A las 12 horas, la cápsula de Proglycem® de 100 mg se había disuelto en un 92%, mientras que los comprimidos de 50 y 200 mg se disolvieron al 70% y 54%, respectivamente. Se observa una disolución aproximadamente total con la cápsula de Proglycem® de 100 mg y el comprimido de 50 mg a 24 horas.
10 3.4.3. Estudios de Compatibilidad de Excipientes
En la Tabla 6 se resumen estudios para determinar la compatibilidad de la sal de colina de diazóxido para diversos excipientes. Cada mezcla de excipiente (100 mg) y sal de colina de diazóxido (100 mg) se preparó en acetonitrilo a 10 ml. Se ensayaron muestras inmediatamente (es decir, columna “inicial” de la Tabla 6) y después de un mes de almacenamiento en las condiciones a) 40 ºC/75% HR (humedad relativa) y b) 50 ºC.
15 Tabla 6. Estudio de compatibilidad de excipientes para la sal de colina de diazóxido.
Excipiente
% inicial (p/p) 1 Mes a 40 ºC/75% HR% (p/p) 1 Mes a 50 ºC% (p/p)
Hidroxipropilmetil celulosa (HMPC)
98,8 101,4 96,6
Hidroxipropilcelulosa (HPC)
103,1 97,4 100,8
Etilcelulosa (EC)
90,6 99,5* 102,0 99,7
Metilcelulosa (MC)
102,3 100,3 99,1
Carboximetil celulosa Na (CMC Na)
96,8 101,6 99,5
Almidón 1500
103,3 90,6 95,2
Kollidon SR
81,2 100,2* 99,8 100,9
Poli(óxido de etileno) N3 03 (PEO)
81,0 99,1* 99,2 99,0
Fosfato Cálcico Dibásico
98,4 102,9 102,2
Estearil Fumarato Sódico
98,9 101,1 103,7
Estearato de Magnesio
100,1 101,4 99,3
Dióxido de Silicio Coloidal (Cab-o-sil)
99,0 99,4 104,5
Celulosa Microcristalina
96,8 98,6 107,0
(Continúa)
Excipiente
% inicial (p/p) 1 Mes a 40 ºC/75% HR% (p/p) 1 Mes a 50 ºC% (p/p)
Lactosa Monohidrato
94,5 99,2 103,0
Manitol
111,7 98,1 81,3
Control de Diazóxido
N/A 99,0 99,4
* Reensayado
Los bajos resultados iniciales para la etilcelulosa, Kollidon SR y poli(óxido de etileno) se investigaron volviendo a preparar muestras de sal de colina de diazóxido y excipiente. Como se muestra en la Tabla 6, la recuperación inicial 5 de la muestra (es decir, columna “Recuperación”) de las muestras que se volvieron a preparar indica exactitud del procedimiento.
No se detectaron impurezas notificables en ninguna muestra, y no se observó degradación en las muestras almacenadas durante un mes con la excepción del manitol, en el que el 81,3% del diazóxido se recuperó después de 1 mes a 50 ºC.
10 3.4.3. Estudios de Estabilidad para Comprimidos de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido
Se realizaron estudios para determinar la estabilidad de formulaciones de sal de colina de diazóxido en forma del comprimido de liberación controlada en formulaciones de muestra como las descritas en la Tabla 2, cuyos resultados se muestran en la Tabla 7. En estos estudios, las condiciones de almacenamiento fueron las siguientes: a) 25 ºC/60% HR, y b) 40 ºC/75% HR. En la Tabla 7, la expresión “Aspecto” se refiere al aspecto físico de los comprimidos
15 del estudio. El término “Ensayo (%)” se refiere al porcentaje de sal de colina de diazóxido ensayado con respecto al contenido nominal (es decir, 50 mg o 200 mg) de la muestra. El término “Disolución (%)” se refiere a la cantidad, expresada como un porcentaje, de sal de colina de diazóxido ensayada por el procedimiento descrito en el presente documento.
Tabla 7. Estudio de Estabilidad para Formulaciones de Sal de Colina de Diazóxido
Ensayo
Punto de tiempo
Inicial
1 mes 2 meses
Comprimido de 50 mg, Formulación J, 25 ºC/60% HR,
Aspecto
Comprimidos blancos Comprimidos blancos Comprimidos blancos
Análisis (%)
95,8 102,9 99,3
Disolución (%): 3 h 6 h 12 h 24 h
24 41 62 92 19 30 48 90 15 27 52 94
(Continúa)
Ensayo
Punto de tiempo
Inicial
1 mes 2 meses
Comprimido 50 mg, Formulación J, 40 ºC/75% HR,
Aspecto
Comprimidos blancos Comprimidos blancos Comprimidos blancos
Análisis (%)
95,8 103,2 99,4
Disolución (%): 3 h 6 h 12 h 24 h
24 41 62 92 10 22 50 90 10 21 46 84
Comprimido 200 mg, Formulación K, 25 ºC/60% HR
Aspecto
Comprimidos blancos Comprimidos blancos Comprimidos blancos
Análisis (%)
95,9 100,9 100,3
Disolución (%): 3 h 6 h 12 h 24 h
34 53 76 104 15 31 69 101 13 30 68 96
Comprimido 200 mg, Formulación K, 40 ºC/75% HR
Aspecto
Comprimidos blancos Comprimidos blancos Comprimidos blancos
Análisis (%)
95,9 99,6 100,0
Disolución (%): 3 h 6 h 12 h 24 h
34 53 76 104 10 26 60 90 10 28 61 90
3.5. Una forma de dosificación de liberación controlada de Diazóxido o un derivado del mismo usando un sistema de liberación controlada osmóticamente.
5 La sal de diazóxido o un derivado del mismo se formula como un sistema de liberación regulado osmóticamente. En general, se ensamblan dos componentes y un hidrogel expandible que dirige la liberación del fármaco activo con sal de diazóxido o un derivado del mismo en una cubierta bilaminada semipermeable. Después del ensamblaje, se perfora un orificio en la cubierta para facilitar la liberación de activo tras la hidratación del hidrogel.
Se fabrica una forma de dosificación adaptada, diseñada y conformada como un sistema de liberación osmótico 10 como se indica a continuación: en primer lugar, se proporciona una composición de sal de diazóxido o un derivado
del mismo mezclando homogéneamente poli(óxido de etileno), sal de diazóxido o un derivado del mismo e hidroxipropil metilcelulosa. Después, se añade lentamente un volumen de etanol anhidro desnaturalizado que pesa un 70% de la masa seca, con mezcla continua durante 5 minutos. La granulación húmeda recién preparada se tamiza a través de un tamiz de malla 20, se seca a temperatura ambiente durante 16 horas y de nuevo se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Finalmente, la granulación tamizada se mezcla con un 0,5% en peso de estearato de magnesio durante 5 minutos.
Se prepara una composición de hidrogel como se indica a continuación: en primer lugar, se tamizan por separado un 69% en peso de poli(óxido de etileno), un 25% en peso de cloruro sódico y un 1% en peso de óxido férrico a través de un tamiz de malla 40. Después, todos los ingredientes tamizados se mezclan con un 5% en peso de hidroxipropil metilcelulosa para producir una mezcla homogénea. A continuación, a la mezcla se le añade lentamente un volumen de alcohol anhidro desnaturalizado igual al 50% de la masa seca, con mezcla continua durante 5 minutos. La granulación en húmedo recién preparada se pasa a través de un tamiz de malla 20, se deja secar a temperatura ambiente durante 16 horas y se pasa de nuevo a través de un tamiz de malla 20. La granulación tamizada se mezcla con un 0,5% en peso de estearato de magnesio durante 5 minutos (véase la Patente de Estados Unidos Nº
6.361.795 de Kuczynski, y col.).
La composición de sal de diazóxido, o un derivado del mismo, y la composición de hidrogel se comprimen en comprimidos bilaminados. En primer lugar se añade la composición de sal de diazóxido o un derivado del mismo y se prensan. Después se añade la composición de hidrogel y las láminas se prensan con un cabezal de presión de 2 toneladas para formar una disposición laminada de contacto.
Las disposiciones bilaminadas se revisten con una pared semipermeable (es decir, película fina). La composición formadora de pared comprende un 93% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo del 39,8%, y un 7% de polietilenglicol. La composición que forma la pared se pulveriza sobre y alrededor del bilaminado.
Finalmente, puede perforarse una vía de paso de salida a través de la pared semipermeable para conectar la lámina de fármaco de sal de diazóxido o un derivado del mismo con el exterior del sistema de dosificación. El disolvente residual se retira secando a 50 ºC con una humedad del 50%. Los sistemas osmóticos se secan a 50 ºC para retirar el exceso de humedad (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.361.795 de Kuczynski, y col.).
4. Preparación de Sales de Diazóxido
4.1. Preparación de la Sal Sódica
La sal sódica de diazóxido se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de metil etil cetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75 ºC en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron 1,3 ml de NaOH 1 M (1 equivalente molar). Las soluciones combinadas se calentaron a 75 ºC durante aproximadamente 30 minutos y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó al vacío a 55 ºC y 762 mm Hg. Análisis elemental: Calculado, 38,03% C, 2,39% H, 11,09% N y 9,1% Na; Encontrado, 38,40% C, 2,25% H, 10,83% N y 7,4% Na.
También se preparó una sal sódica de diazóxido disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de acetonitrilo. La solución de diazóxido/acetonitrilo se calentó a 75 ºC en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron 1,3 ml de NaOH 1 M (aproximadamente 1 equivalente molar). Las soluciones combinadas se calentaron a 75 ºC durante aproximadamente 30 minutos y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó al vacío a 55 ºC y 762 mm Hg.
4.2. Preparación de la Sal de Potasio
La sal de potasio de diazóxido se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de metil etil cetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75 ºC en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 1,3 ml de KOH 1 M (1 equivalente molar) y la solución se devolvió al agitador orbital, se calentó a 75 ºC durante aproximadamente 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55 ºC y 762 mm Hg. Análisis elemental: Calculado, 33,59% C, 2,81% H, 9,77% N y 13,63% K; Encontrado, 34,71% C, 2,62% H, 9,60% N y 10,60% K.
La sal de potasio de diazóxido también se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de tetrahidrofurano (THF). La solución de diazóxido/THF se calentó a 75 ºC en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 1,3 ml de KOH 1 M (1 equivalente molar) y la solución resultante se devolvió al agitador orbital, se calentó a 75 ºC durante aproximadamente 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El THF se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55 ºC y 762 mm Hg.
4.3. Preparación de Sal de Colina
4.3.1. Preparación de la Sal de Colina: prueba de conceptos
La sal de colina de diazóxido se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de metil etil
cetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75 ºC en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 315 mg de hidróxido de colina al 50% en peso (1 equivalente molar) y la solución se devolvió al agitador orbital y se agitó a 75 ºC durante aproximadamente 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55 ºC y 762 mm Hg. Análisis elemental: Calculado, 46,77% C,
5 5,86% H y 12,00% N; Encontrado, 46,25% C, 6,04% H y 12,59% N.
4.3.2. Procedimiento de preparación de la Sal de Colina
Se realizó una investigación de los volúmenes mínimos de disolvente necesarios para optimizar la formación de la sal de colina de diazóxido en MeCN, THF, MEK y 2-MeTHF a pequeña escala en presencia y ausencia de MTBE. Los análisis por 1H RMN y XRPD de todas las reacciones fueron coherentes con la estructura asignada y la Forma B
10 de la sal de colina de diazóxido.
4.3.2.1. Estudio de Eficacia del Disolvente con un Solo Sistema Disolvente
Se realizó la investigación de la síntesis de sal de colina de diazóxido en un solo sistema disolvente usando disolventes THF, MEK y 2-MeTHF, y sus resultados se muestran en la Tabla 8. Estos resultados sugieren que puede conseguirse precipitación con un solo sistema disolvente en THF o 2-MeTHF. Los mejores resultados (es decir,
15 Tabla 8, entradas 14-17) se obtuvieron con 2-MeTHF. Sin embargo, se observó que en 2-MeTHF a 3-volúmenes y más, no se conseguía la disolución completa después de la adición de hidróxido de colina.
Tabla 8. Eficacia del Disolvente de un Solo Sistema Disolvente
Entada
Disolvente Volumen de Disolvente Rendimiento (%) Forma Polimórfica
1
THF 1,0 7 B
2
THF 2,0 n/a n/a
3
THF 3,0 20 B
4
THF 4,0 28 B
5
THF 5,0 32 B
6
THF 6,0 42 B
7
THF 7,0 53 B
8
THF 8,0 50 B
9
MEK 4,0 n/a n/a
10
2-MeTHF 1,0 n/a n/a
11
2-MeTHF 2,0 48 B
12
2-MeTHF 3,0 41 B
13
2-MeTHF 4,0 48 B
14
2-MeTHF 5,0 71 B
15
2-MeTHF 6,0 71 B
16
2-MeTHF 7,0 72 B
17
2-MeTHF 8,0 67 B
n/a: No se vio que las muestras formaran una goma o no se observó precipitado.
4.3.2.2. Estudio de Eficacia del Disolvente con Sistemas Disolventes Binarios
20 Se predijo que la adición de un segundo disolvente a 1-20 volúmenes (es decir, 1-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20) a los volúmenes de disolvente de la Tabla 8 optimizaría los rendimientos de producción de sal de diazóxido. En la Tabla 9 se muestran los resultados de la investigación de procedimientos para aumentar la precipitación y aumentar el rendimiento empleando la síntesis de sal de colina de diazóxido en un sistema disolvente
binario usando disolventes THF, MeCN, MEK y 2-MeTHF y un codisolvente de MTBE. Las condiciones óptimas para la preparación de la sal de colina de diazóxido se obtuvieron con 1-3 volúmenes de THF (véase la Tabla 8, entradas 1-3), siendo 3 volúmenes la relación elegida para eliminar un arrastre excesivo durante la agitación de la suspensión en la producción a gran escala.
Tabla 9. Eficacia del Disolvente de un Sistema Disolvente Binario
Entrada
Disolvente Volumen de Disolvente Codisolvente (12 Vol) Rendimiento (%) Forma Polimórfica
1
THF 1,0 MTBE 96 B
2
THF 2,0 MTBE 96 B
3
THF 3,0 MTBE 91 B
4
THF 4,0 MTBE 90 B
5
THF 5,0 MTBE 84 B
6
THF 6,0 MTBE 90 B
7
THF 7,0 MTBE 94 B
8
THF 8,0 MTBE 94 B
9
MeCN 1,0 MTBE 92 B
10
MeCN 2,0 MTBE 90 B
11
MeCN 3,0 MTBE 87 B
12
MeCN 4,0 MTBE 79 B
13
MeCN 5,0 MTBE 79 B
14
MeCN 6,0 MTBE 75 B
15
MeCN 7,0 MTBE 70 B
16
MeCN 8,0 MTBE 74 B
17
MEK 4,0 MTBE 83 B
18
2-MeTHF 1,0 MTBE 97 B
19
2-MeTHF 2,0 MTBE 94 B
20
2-MeTHF 3,0 MTBE 94 B
21
2-MeTHF 4,0 MTBE 95 B
22
2-MeTHF 5,0 MTBE 97 B
23
2-MeTHF 6,0 MTBE 94 B
24
2-MeTHF 7,0 MTBE 97 B
25
2-MeTHF 8,0 MTBE >99 B
4.3.2.3. Eficacia de Codisolvente y Optimización con MTBE.
En la Tabla 10 se muestran los resultados de la optimización del volumen de codisolvente (MTBE) en presencia de 3 volúmenes de disolvente.

Tabla 10. Eficacia de Codisolvente y Optimización con MTBE
Entada
Disolvente Volumen de MTBE Rendimiento (%) Forma
1
MeCN 8,0 76 B
2
MeCN 14,0 85 B
3
THF 6,0 93 B
4
THF 8,0 93 B
5
THF 14,0 98 B
Condiciones optimizadas para la producción de la sal de colina de diazóxido en un sistema disolvente binario obtenido con 3:14 (es decir, 1:4,7) de THF/MTBE (v/v).
5 4.3.2.4. Optimización del Perfil de Refrigeración
La optimización para la precipitación controlada de la sal de colina de diazóxido se realizó variando las temperaturas de refrigeración y los tiempos de mantenimiento. Las reacciones se realizaron en MeCN, THF y 2-MeTHF (3 vol) con MTBE (14 vol). Los resultados se presentan en la Tabla 11. Estos resultados sugieren que se consiguió un crecimiento óptimo de cristales con refrigeraciones a 0-5 ºC durante ocho horas en THF y 2-MeTHF (Entradas 5-6)
10 en comparación con las refrigeraciones en MeCN (Entradas 1, 2 y 4). Sin embargo, estos resultados no indicaron una mayor precipitación en comparación con los estudios previos realizados en THF y 2-MeTHF cuando se dejó las suspensiones en agitación durante dos horas. Además, no se observaron mejoras notables para la refrigeración adicional a -15 ºC o con la filtración a temperatura ambiente.

Tabla 11. Optimización del Perfil de Refrigeración para la Precipitación Controlada
Entrada
Disolvente Temperatura de Refrigeración (ºC) Tiempo de Mantenimiento (h) Rendimiento (%) Forma
1
MeCN 0-5 2 89 B
2
MeCN -10 - -15 2 85 B
3
THF TA 2 80 B
4
MeCN TA 2 85 B
5
THF 0-5 8 94 B
6
2-MeTHF 0-5 8 95 B
4.3.2.5. Optimización de Velocidad de Adición de Codisolvente
Se examinó el efecto de la velocidad y el tiempo de mantenimiento de la adición de codisolvente sobre la precipitación de sal de colina de diazóxido. Las reacciones se realizaron a una escala de 500 mg en tres volúmenes de disolvente primario y 14 volúmenes de MTBE (THF y 2-MeTHF) o una relación de volumen 1:3 (MeCN). La
20 adición del codisolvente se realizó gota a gota en una parte para la Entrada 1, y para las Entradas 2 y 3 el codisolvente se añadió a una velocidad de 1 ml/20 minutos durante un tiempo de mantenimiento total de 140 minutos para la adición de 7 ml. Los resultados, presentados en la Tabla 12, indican que se consiguió la precipitación óptima de la sal de colina de diazóxido mediante la adición de MTBE con tiempos de mantenimiento de 20 minutos entre adiciones en THF o 2-MeTHF (entradas 2-3).

Tabla 12. Optimización de Velocidad de Adición de Codisolvente
Entrada
Disolvente Tiempo de Mantenimiento (min) Velocidad de Adición (ml/min) Rendimiento (%) Forma
1
MeCN 60 n/a 87 B
2
THF 140 1,0/20 96 B
3
2-MeTHF 140 1,0/20 96 B
4.3.2.6. Estudio de Estabilidad Térmica
Se investigó la estabilidad de la sal de colina de diazóxido aislada para determinar las condiciones de secado óptimas para minimizar los disolventes residuales sin degradación. Se secaron muestras de la sal de colina de diazóxido preparada en THF y MTBE (Entradas 1-4) al vacío a 40 ºC durante diversos periodos a pequeña escala (100 mg). Después se realizó el estudio a una escala de 5 g (Entrada 5) a 30 ºC durante ocho horas al vacío para mostrar la reproducibilidad a gran escala. Los resultados se presentan en la Tabla 13. El análisis de las muestras de la Tabla 13 por 1H RMN, XRPD y HPLC indicó que las temperaturas elevadas y los tiempos de secado prolongados no degradaban el compuesto o afectaban a la forma del compuesto.

Tabla 13. Estudio de Estabilidad Térmica
Entrada
Temperatura de Secado (C) Tiempo (h) OVI (THF/MTBE) (ppm) Forma Polimórfica
1
TA 12 376/248 B
2
40 20 317/160 B
3
40 28 276/127 B
4
40 42 268/128 B
5
30 8 241/509 B
4.3.2. 6. Demostración de síntesis a Escala de 50 g de Sal de Colina Diazóxido en THF.
La preparación de la sal de colina diazóxido se realizó en un sistema de disolventes binario de THF y MTBE con una proporción de volúmenes 1:4,7 (disolvente/codisolvente) y enfriando a 0-5 ºC durante dos horas con agitación. Se realizó un procedimiento de demostración para la producción a gran escala y utilizando el procedimiento modificado a escala de 50 g. Se trató diazóxido (50 g) en forma de una suspensión caliente (62 ºC) en THF (140 ml) con hidróxido de colina (solución al 45% en MeOH, 1,0 equiv.) añadido (2 ml/min) durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 30 minutos, seguido de refrigeración a 52 ºC durante la adición de MTBE (14 vol), durante 45 minutos. En la adición de dos volúmenes de codisolvente se observó precipitación. Después, la suspensión resultante se dejó enfriar de forma natural a temperatura ambiente seguido de refrigeración adicional a 0-5 ºC con un baño de hielo/agua y agitación adicional de 2 h. El precipitado se aisló por filtración al vacío y la torta de filtro se lavó con MTBE enfriado con hielo (~50 ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis OVI indicó que los niveles de THF eran aproximadamente los recomendados por directrices ICH (799 ppm) y el material se puso de nuevo en el horno a 30 ºC durante dos horas para dar sal de colina diazóxido [70,87 g, rendimiento del 97%, AUC de pureza 97%] en forma de un sólido cristalino de color blanco. Los análisis por RMN 1H, XRPD y HPLC fueron consistentes con la estructura asignada de Forma B, mientras se mantenía una pureza alta con buen rendimiento.
4.3.2. 7. Demostración de síntesis a escala de 50 g de Sal colina de Diazóxido en 2-MeTHF.
Una síntesis a nivel de 50 g se duplicó en 2-MeTHF/MTBE como alternativa a THF/MTBE para la producción a gran escala de la sal de colina diazóxido descrita anteriormente. No surgieron problemas ni inquietudes durante la reacción distintas de que no se consiguió la disolución completa del hidróxido de colina. Se formó un precipitado después de la adición del codisolvente, que se aisló mediante filtración al vacío y se secó al vacío a 30 ºC durante ocho horas, dando sal de colina diazóxido [71,51 g, rendimiento del 97%] en forma de un sólido cristalino de color blanco. Lo análisis por RMN 1H, XRPD y HPLC fueron consistentes con la estructura asignada y la Forma B. El análisis OVI mostró niveles de 2-MeTHF y MTBE de 125 y 191 ppm, respectivamente, que estuvieron por debajo de las directrices de ICH.
4.3.2.8. Síntesis a escala de 250 g de Sal Colina de Diazóxido en THF.
La preparación a gran escala de la sal de colina diazóxido se realizó en un sistema de disolventes binario de THF y MTBE con una proporción de volúmenes 1:4,7 (v/v). Se trató diazóxido en forma de una suspensión caliente (62 ºC) en THF (745 ml) con hidróxido de colina en forma de una solución al 45% en MeOH (1,0 equiv.) añadido durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 30 minutos, seguido de refrigeración a 52 ºC para la adición de MTBE (14 vol) durante 45 minutos. En la adición de los dos volúmenes de disolvente, se observó precipitación. Después, la suspensión resultante se dejó enfriar de forma natural a temperatura ambiente seguido de refrigeración a 0-5 ºC con un baño de hielo/agua. El precipitado se aisló por filtración al vacío y la torta de filtro se lavó con MTBE, enfriado con hielo (aproximadamente 250 ml) y se secó al vacío a 30 ºC durante 38 horas, dando sal de colina diazóxido (350,28 g, rendimiento del 97,7%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. Los análisis por RMN 1H, XRPD y HPLC fueron consistentes con la estructura asignada de la Forma B, mientras se mantenía una pureza alta con buen rendimiento.
4.3.2.9. Síntesis a Escala de 2 kg de sal colina de Diazóxido en THF.
Un matraz de reacción de 12 l se cargó con 2,0 kg de diazóxido y 5, 0 l de THF con agitación y calentamiento a 55 ºC. Se añadió gota a gota hidróxido de colina (solución al 45% en metanol, 2,32 l) a esta mezcla de reacción durante aproximadamente 2,5 h con agitación. La temperatura se mantuvo a 60±5 ºC. Después de la adición de hidróxido de colina, se continuó agitando durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción se clarificó mediante filtración en línea de 10 micrómetros después de la transferencia a un matraz de reacción de 22 precargado con 2 l de THF prefiltrado, en el que se añadieron gota a gota 10 l de MTBE prefiltrado. Esta mezcla de reacción se transfirió a otro matraz, que después se cargó gota a gota con 30 l más de MTBE prefiltrado, con ajuste de la temperatura a < 5 ºC y agitación durante aproximadamente 2 h. Se recuperó sal de colina diazóxido por filtración al vacío, proporcionando 2,724 kg (94%) de sal de colina diazóxido (99,8%, pureza de HPLC), confirmada por RMN 1H, IR y análisis de UV/Visible.
4.4. Preparación de la Sal Hidróxido de Diamonio de Hexametil Hexametileno
La sal hexametil hexametilen amonio de diazóxido se preparó disolviendo 50 mg de diazóxido en aproximadamente 7,5 ml metil etil cetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75 ºC en un agitador orbital par asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 2,17 ml de solución 0,1 M de hidróxido de hexametil hexametilenamonio (1 equivalente molar) y la solución se agitó a 75 ºC durante 10 min más y después se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 30 ºC/h. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55 ºC y 762 mmHg (30 en. Hg)
4.5. Fallo en la obtención de sales de Diazóxido y derivados
4.5.1. Fallo En La Obtención De Sales a Partir De Hidróxidos De Metales Alcalinos
La Patente de Estados Unidos Número 2.986.573 (&quot;la patente '573&quot;) describe la síntesis de sales metálicas diazóxidos en soluciones acuosas o no acuosas en presencia de un alcóxido de metal alcalino. De acuerdo con la Patente '573, puede disolverse diazóxido en una solución de metal alcalino y la sal obtenida después de la evaporación. También se describe un procedimiento para formar sales a partir de medios no acuoso, en el que disuelven diazóxido y metóxido sódico en metanol anhidro y el disolvente se evapora para obtener la sal sódica de diazóxido en forma de un sólido de color blanco.
Se hicieron intentos para preparar una sal de diazóxido a partir de hidróxidos de metales alcalinos por el procedimiento descrito en la Patente '573. La preparación de la sal se realizó en medios acuosos, disolviendo diazóxido en una solución básica 1 M de NaOH, seguido de la evaporación del disolvente. A sólido se obtuvo y se analizó por XRPD (Difracción de Rayos X en Polvo) y RMN. Sin embargo, estos análisis confirmaron que el sólido obtenido fue el material de partida de diazóxido y no una sal.
Se realizó la preparación de la sal en un medio no acuoso disolviendo diazóxido en metanol anhidro en presencia de tanto de metóxido sódico como de metóxido potásico y agitando la mezcla a 60 ºC durante 15 minutos. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de aproximadamente dos horas, se recuperó un sólido, se aisló por filtración y se secó al vacío. El análisis por XRPD confirmó que sólido obtenido era el material de partida de diazóxido y no una sal.
4.5.2. Preparación de Sales en Metanol o Etanol De acuerdo con la Patente '573
La preparación de sales de diazóxido en metanol y etanol se intentó usando 22 contraiones diferentes de acuerdo con los procedimientos descritos por la Patente '573. Por ejemplo, 20 mg de diazóxido se disolvieron en 5 ml de etanol y se agitó y se calentó para asegurar la disolución del diazóxido. A la solución agitada se le añadió aproximadamente 1 equivalente molar de metóxido sódico. La solución se agitó durante aproximadamente 10-15 minutos a 60 ºC y se enfrió a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El precipitado sólido resultante se concentró en una corriente de nitrógeno y se recogió por filtración. El producto se secó al vacío y se analizó por XRPD. Como se muestra en la Figura 15, el análisis XRPD de los sólidos recogidos del experimento de
metóxido sódico, (así como los sólidos recogidos del experimento de metóxido potásico, que se realizó en condiciones similares), reveló que el sólido era el material de partida de diazóxido y que no se había preparado sal sódica o potásica. En la Figura 15, (a) es el patrón XRPD del diazóxido de forma libre, (b) es el patrón XRPD del producto de metóxido potásico en metanol y (c) es el patrón XRPD del producto de metóxido sódico en metanol.
Aunque sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que una posible explicación para el fallo en la preparación de sales de diazóxido por los procedimientos de la Patente '573 (es decir, en presencia de alcoholes, por ejemplo, metanol o etanol), es que el alcohol puede tener un efecto en la estabilidad de las sales alcalinas de diazóxido. Esta idea fue apoyada por el análisis de espectroscopia GUV de sales alcalinas de diazóxido (sodio y potasio). Tanto las sales de sodio como las de potasio de diazóxido se sintetizaron haciendo reaccionar diazóxido con NaOH o KOH en MEK. Los análisis elementales, RMN y XRPD confirmaron que se habían fabricado las sales.
Después de la disolución de las sales de sodio y de potasio en acetonitrilo, el espectro UV mostró un cambio en la región roja del espectro para el &quot;max de aproximadamente 268 nm para la forma libre de diazóxido a aproximadamente 298 nm para ambas sales de sodio y de potasio (véase Figura 1). De forma análoga, estas sales pueden estabilizarse en soluciones acuosas elevando el pH por encima de 9,0. Un cambio similar en la absorción máxima a pH 9,0 se midió usando espectroscopia UV. El ajuste posterior del pH de más de 9,0 a menos de 6,2 dio como resultado la hidrólisis de la sal según se midió por la recuperación del patrón de absorción UV de la base libre de diazóxido (véase Figura 2). En cambio, cuando la sal de sodio o de potasio se disolvió en metanol, el espectro UV-Vis de la sal fue idéntico al del material de partida de diazóxido, (véase Figura 3).
Estos resultados demostraron que el uso de metanol como disolvente es incompatible con la síntesis de sales alcalinas de diazóxido. Además, los resultados mostraron que el aislamiento de una sal de metal alcalino de diazóxido (o cualquier otra sal) en presencia de un alcohol, tal como metanol, puede no ser posible.
4.5.3. Fallo en la obtención de sales a partir de Contraiones Ácidos
La formación de sal con diazóxido también se intentó usando contraiones ácidos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido undecilénico, ácido salicílico y ácido quínico. Sin embargo, no se observó formación de sal para cualquier ácido en cualquier disolvente.
Por ejemplo, se disolvieron 100 mg de diazóxido en 50 ml de acetona y se calentó a 35 ºC. A una solución en agitación se añadieron aproximadamente 4,65 equivalentes molares de HCl. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, sin que se observara precipitación. El disolvente se retiró al vacío. El sólido resultante se analizó por XRPD y el patrón XRPD observado fue coherente con el material de partida de diazóxido de forma libre. En todos los casos, las síntesis de sales diazóxido intentadas a partir de ácidos fueron infructuosas en todos los disolventes intentados.
4.6. Preparación de Sales de Compuestos de las Fórmulas V-VIII
La sal cloruro de 1,1–dióxido de 3-amino-4-metil-1,2,4-benzotiadiazina se preparó disolviendo aproximadamente 300 mg (1,4 mmol) en 45 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a aproximadamente 75 ºC y se agitó durante 30 min. A la solución en agitación, se le añadió gota a gota aproximadamente 1 equivalente molar de HCl y se agitó durante aproximadamente 30 min a 75 ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando la sal cloruro en forma de un sólido.
La sal sódica de 1,1-dióxido de 3-amino-4-metil-1,2,4-benzotiadiazina se preparó disolviendo aproximadamente 300 mg (1,4 mmol) en 45 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a aproximadamente 75 ºC y se agitó durante 30 min. A la solución en agitación, se le añadió gota a gota aproximadamente 1 equivalente molar de NaOH y se agitó durante aproximadamente 30 min a 75 ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando la sal sódica en forma de un sólido.
5. Caracterización De Las Sales De Diazóxido Preparadas
La síntesis de las sales deseadas se confirmó por Patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD), espectroscopia UV-Vis y RMN. Todos los espectros se compararon con los espectros del diazóxido de forma libre (es decir, no una sal). También se realizaron calorimetría de exploración diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), FTIR (espectroscopia infrarroja transformada de Fourier), RMN, espectroscopia UV-vis y análisis de absorción de humedad.
5.1. Procedimientos experimentales
Se realizaron análisis DSC con un Mettler 822 DSC, midiendo la cantidad de energía liberada por una muestra, según la muestra de calentaba de 30 ºC a entre 300-500 ºC a una velocidad de 10 ºC/min. Las aplicaciones típicas del análisis DSC incluyen la determinación de la temperatura de punto de fusión y el calor de fusión; la medición de la temperatura de transición vítrea; estudios de curado y cristalización; e identificación de transformaciones de fase.
Se realizaron mediciones TGA con un Mettler 851 SDTA/TGA, midiendo la pérdida de peso en función del incremento de temperatura, según las muestras se calentaban de 30 ºC a 230 ºC a una velocidad de 10 ºC/min. El TGA puede usarse para determinar el comportamiento de desabsorción y descomposición, comportamiento de oxidación característico, establecer parámetros de desgaste o condicionamiento (temperatura/velocidad de aumento/tiempo) y determinar composiciones químicas.
Se analizaron muestras de XRPD con un sistema Shimadzu XRD-6000, usando Cu Ka, 40 kV, un tubo de rayos X de 40 mA. La divergencia y aberturas de dispersión fueron 1,00 grad., y la abertura de recepción fue 0,30 mm. Se examinaron muestras de forma continua en un intervalos de 3,0-45,0 grad., con un tamaño de etapa de 0,04 deg., a una velocidad de exploración de 2 grad./min.
Se midió Espectroscopía Infrarroja Trasformada de Fourier con un Thermo-Nicolet Avatar 370 con un acoplamiento Smart Endurance Attenuated Total Reflection (ATR). Se analizaron muestras comprimidas, mientras se hacían correcciones para el ruido de fondo. Usando el espectro IR, pueden identificarse enlaces químicos y la estructura moléculas de compuestos orgánicos. La reluctancia total atenuada (ATR) permite el análisis de películas finas, orgánicas e inorgánicas, en áreas tan pequeñas como 10-15 micrómetros.
Se Realizó Resonancia Magnética Nuclear (RMN) con un 400 MHz Bruker Avance con una sonda de 4mm CP/MAS H-X. La adquisición de los espectros de RMN 1H se realizó tomando entre 5-10 mg de la muestra, disuelta en aproximadamente 0,78 ml de DMSO-d6. Se adquirieron espectros tanto con 16 como 32 exploraciones, usando una demora de pulso de 1,0 s, con un ancho de pulso de 10 μs (30º).
Se realizó espectroscopia UV con un espectrómetro Perkin-Elmer Lambda 25. Se disolvieron muestras en acetonitrilo, agua y un sistema tampón que tenía un pH entre 5,6 y 10. Los espectros se adquirieron entre 340 y 190 nm, usando una longitud de ruta cm con corrección de fondo.
Se realizaron Análisis de Sorción de Humedad con un Instrumento de Sorción de Humedad Hiden IGAsorp. En primer lugar, se secaron muestras a una humedad relativa del 0% a 25 ºC hasta que se alcanzó un peso en equilibrio, o durante un máximo de 4 horas. Después, las muestras se sometieron a una exploración isotérmica (25 ºC) de humedad relativa del 10 - 90% en etapas de 10%. Se dejó que las muestras se equilibraran a un peso anisotrópico en cada punto durante un máximo de 4 horas. Después de la absorción, se realizó una exploración de desorción a humedad relativa del 85% (a 25 ºC) en etapas de -10%, dejando de nuevo un máximo de 4 horas para que las muestras se equilibraran. Las muestras resultantes después de la desorción se secaron a 80 ºC durante dos horas y se analizaron por XRPD.
5.2. Caracterización de Diazóxido de Forma Libre
LA forma libre de diazóxido se caracterizó por XRPD, calorimetría de exploración diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), sorción de humedad, RMN 1H, FTIR y espectroscopia UV-vis para proporcionar una referencia para la comparación con las sales. La forma libre de diazóxido es altamente cristalina, como mostró el patrón XRPD. (Véase Figura 4(a)). El DSC muestra un suceso ampliamente endotérmico a 330 ºC y el TGA muestra que la forma libre de diazóxido es anhidra, en la que el diazóxido no muestra pérdida de peso por debajo de 200 ºC, y una pérdida de peso del sólo el 0,2% por debajo de 230 ºC. La absorción de humedad de la forma libre de diazóxido muestra que el material es no higroscópico. La absorción de agua por diazóxido se ensayó a una humedad relativa entre 0 - 90% (HR) a 25 ºC, mostrando una absorción de aproximadamente 0,04% en peso a HR del 60% y 0,20% en peso a HR del 90%. La molécula no forma un hidrato estable, como muestra la falta de histéresis durante la desorción. Además, el patrón XRPD para el diazóxido antes y después de la absorción de agua indica la misma forma cristalina.
Las mediciones de muestras de espectroscopia UV-vis tomadas del diazóxido de forma libre en solución acuosa neutra muestran un &quot;max a aproximadamente 268 nm. En acetonitrilo, el &quot;max fue 264 nm, demostrando un pequeño intercambio solvatocrómico. Como se muestra en la Figura 2, según aumenta el pH también aumenta el &quot;max, de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm, debido a un cambio a la configuración electrónica de la molécula.
También se realizaron estudios para evaluar la probabilidad de conversión y degradación en esfuerzo térmico. Se calentaron muestras en un ambiente cerrado, protegido de la luz, a 60 ºC durante aproximadamente 14 días. El diazóxido no mostró conversión o degradación a 7 días o 14 días. Se encontró que las muestras de diazóxido eran coherentes con el material de partida con respecto a XRPD y DSC.
Se realizaron estudios de suspensión para determinar la tendencia de interconversión de la forma sólida en el diazóxido de forma libre a temperatura ambiente, en ausencia de luz, usando agua, alcohol isopropílico, diclorometano y tolueno. Se agitaron aproximadamente 20 mg del diazóxido de forma libre durante 14 días. Los análisis por XRPD, DSC y HPLC fueron consistentes con el material de partida, indicando que la forma libre de diazóxido no se convirtió en formas cristalinas alternativas.
5.3. Caracterización de la Sal Sódica de Diazóxido
El patrón XRPD de la sal sódica de diazóxido se analizó, mostrando que el material era cristalino. (Véase Figura 4(d)). El análisis DSC reveló un suceso mayor de exotermia a 448 ºC. Son posibles pequeñas transiciones por debajo de 400 ºC debidas a imperfecciones de la muestra. El análisis TGA mostró una pérdida de peso del 0,2% y 0,03% por debajo de 120 ºC, que pude ser el resultado del disolvente de enlace. La absorción de humedad realizada a partir de humedad relativa del 0 - 90% a 25 ºC mostró que el material de partida era higroscópico puesto que la muestra se licuaba a una humedad relativa del 90%. La muestra absorbió 1,2% en peso de agua a HR del 60%, y 6,6% en peso de agua a HR del 80%. Se observó histéresis después de la desorción a HR del 65 y 55%, indicando una posible formación de hidrato. (Se indicó posible formación de hidrato, aunque la cantidad de agua absorbida fue inferior a 0,5 moles). El análisis RMN 1H mostró un desplazamiento químico en las resonancias aromáticas y de metilo de la sal sódica, como se esperaba debido a cambios en el sistema aromático. Véase Figura 5, que muestra un espectro RMN para la forma libre de diazóxido (a) y la sal sódica de diazóxido (c). El análisis FTIR mostró cambios esperados para la sal sódica.
El análisis elemental de la sal indicó que la sal se había formado en una proporción de aproximadamente 1:1, siendo el porcentaje de sodio ligeramente inferior (aproximadamente 3,4%). Esta deficiencia puede deberse a defectos en la red, puesto que el análisis RMN indicó que la muestra tenía una pureza relativamente alta.
Las mediciones UV-vis en una solución acuosa neutra mostraron un &quot;vmax de aproximadamente 271 nm. (Véase Figura 1). Este valor es ligeramente superior que del diazóxido de forma libre (265 nm). En acetonitrilo, el &quot;max de la sal sódica muestra un intercambio solvatocrómico a aproximadamente 296 nm. (Véase Figura 3). Se espera que un incremento en el pH de la solución produzca un intercambio batocrómico de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad de la sal sódica de diazóxido era 13,0 mg/ml, 18,1 mg/ml y 48,6 mg/ml, respectivamente.
Se realizaron degradación y conversión de forma en condiciones de esfuerzo térmico como se ha descrito para la sal de diazóxido de forma libre y mostraron que la sal tenía una pequeña tendencia al cambio de forma o degradación durante un periodo de 14 días. De forma análoga, se realizaron estudios de suspensión como se ha descrito para el diazóxido de forma libre en n-heptano, diclorometano y tolueno, sin que mostrara tendencia a la interconversión. Véase Figura 6, en la que (a) es el patrón XRPD para la sal sódica de diazóxido, (b) es el patrón XRPD para la sal sódica después del estudio de suspensión y (c) el patrón XRPD de la forma libre de diazóxido.
5.4. Caracterización de la Sal Potásica de Diazóxido
El patrón XRPD para la sal potásica de diazóxido se analizó, mostrando que el material era cristalino. (Véase Figura 4(b)). El análisis DSC reveló dos sucesos principales de exotermia a 128 y 354 ºC. (Véase Figura 7). Son posibles pequeñas endotermias debidas a impurezas de la muestra o la presencia de disolvente. El análisis TGA mostró una pérdida de peso del 7,7% por debajo de 220 ºC, que puede ser el resultado de sorción de humedad. (Véase Figura 8). La pérdida de peso teórica para un monohidrato de la sal de diazóxido es 6,6%. La absorción de humedad realizada de una humedad relativa del 0 - 90% a 25 ºC mostró que el material de partida era higroscópico puesto que la muestra se licuó a una humedad relativa del 90%, mostrando 38,3% en peso de agua. La muestra La muestra absorbió 5,4% en peso de agua a HR del 60%. Se observó histéresis después de la desorción, sin embargo se determinó que el material era un hemihidrato de HR del 0 - 30% y un monohidrato de HR al del 35 - 75%. EL XRPD que siguió al análisis de desorción indicó que la muestra tenía un cambio a una forma cristalina alternativa. El análisis de RMN 1H mostró un desplazamiento químico en las resonancias aromáticas y de metilo de la sal sódica, como se espera debido a cambios en el sistema aromático. (Véase Figura 5, que muestra un espectro del diazóxido de forma libre (a) y la sal potásica de diazóxido (b)). El análisis FTIR mostró cambios esperados para la sal potásica.
El análisis elemental de la sal potásica indicó que la sal se había formado en una proporción de aproximadamente 1:1, siendo el porcentaje de potasio ligeramente inferior (aproximadamente 1,6%). Esta deficiencia puede deberse a efectos de matriz, puesto que el análisis RMN indicó que la muestra tenía una pureza relativamente alta.
Las mediciones UV-vis de la sal potásica de diazóxido en solución acuosa neutra mostraron un " max de aproximadamente 265 nm, que es equivalente al " max la forma libre de diazóxido. (Véase Figura 1, En acetonitrilo, el " max de la sal potásica muestra un intercambio solvatocrómico a aproximadamente 296 nm. (Véase Figura 3). La sal potásica se usó en un estudio de dependencia de pH y mostró que incremento del pH de la solución dio como resultado un intercambio batocrómico del " max de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad de la sal sódica de diazóxido era 9,9 mg/ml, 14,4 mg/ml y 43,0 mg/ml, respectivamente. La sal potásica mostró mayor solubilidad que el diazóxido de forma libre y demostró mayor solubilidad que la sal sódica de diazóxido. El patrón XRPD de sólidos obtenidos después del análisis de solubilidad indicó que la sal potásica había cambiado de nuevo al material de diazóxido de forma libre.
La tendencia para la degradación y conversión de forma en condiciones de esfuerzo térmico se realizó como se ha descrito para la sal de diazóxido de forma libre. El patrón XRPD de la muestra después de 7 y 14 días mostró picos únicos, como se comparó con el material de partida de sal potásica. El análisis por DSC después de 14 días también mostró picos únicos igualmente. Usando un ensayo de porcentaje de área de gradiente, el análisis HPLC no mostró ninguna degradación significativa de la sal potásica.
Se realizaron estudios de suspensión como se ha descrito para el diazóxido de forma libre en n-heptano, diclorometano y tolueno, que no mostraron tendencia a la interconversión. El análisis XRPD de las muestras después de 7 y 14 días mostró picos únicos similares a los observados con el estudio de esfuerzo térmico. Véase Figura 9, en la que (a) es el patrón XRPD de la sal potásica de diazóxido, (b) es el patrón XRPD de la sal potásica de diazóxido después del estudio de suspensión en tolueno y (c) el patrón XRPD de la sal potásica después de 14 días des estudio de suspensión en tolueno. El análisis por DSC después de 14 días también mostró picos únicos al compararlo con el material de partida. LA HPLC usando un ensayo de porcentaje de área de gradiente no mostró ninguna degradación significativa después del estudio.
5.5. Caracterización de la Sal Colina de Diazóxido
El patrón XRPD de la sal colina de diazóxido se analizó, mostrando que el material era cristalino. (Véase Figura 10 (b)). El análisis DSC reveló sucesos de mayor exotermia a 167 ºC. (Véase Figura 11). Un suceso de endotermia menor se observó a 119 ºC y es posible que se deba a impurezas de la muestra o la presencia de disolvente residual. El análisis TGA mostró una pérdida de peso del 0,8% entre 100 y 140 ºC, que puede ser el resultado de disolventes residuales. (Véase Figura 12). La absorción de humedad realizada a una humedad relativa de 0 - 90% a 25 ºC mostró que el material de partida era higroscópico puesto que la muestra absorbió aproximadamente 28% a 80% de humedad relativa y se licuó a HR del 90%. No se observó histéresis después de la desorción, indicando que la sal colina no forma un hidrato estable. El patrón XRPD que siguió al análisis de desorción indicó que la muestra había cambiado a una forma cristalina alternativa durante la hidratación y desorción posterior. (Véase Figura 13 (c)) EL análisis RMN 1H fue coherente con una proporción molar 1:1 de diazóxido a contraión, y tenía las diferencias esperadas en el desplazamiento químico de las resonancias aromáticas y de metilo, como se esperaba debidas al cambio en el ambiente local del sistema aromático debido a la presencia del contraión de colina. (Véase Figura 14 (b)). El análisis FTIR ,mostró los cambios esperados para la sal colina, similares a los observados con las sales de sodio y de potasio.
El análisis elemental de la sal colina indicó que la sal se había formado en una proporción de aproximadamente 1:1. Esto es coherente con el análisis RMN 1H.
Las mediciones UV-vis de la sal colina de diazóxido en solución acuosa neutra mostraron un " max de aproximadamente 268 nm, que es cercano al " max para la forma libre de diazóxido de 265 nm. En acetonitrilo, el " max de la sal colina muestra un intercambio solvatocrómico a aproximadamente 296 nm, que es coherente con las sales sódicas y potásicas de diazóxido. La sal potásica se usó en un estudio de dependencia de pH y mostró que el incremento del pH de la solución dio como resultado un intercambio batocrómico del " max de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad del diazóxido era 28,2 mg/ml, 41,5 mg/ml y superior a 293 mg/ml, respectivamente. La sal colina mostró mayor solubilidad que el diazóxido de forma libre después de dejar que se equilibrara durante 12 horas. El patrón XRPD de los sólidos obtenidos después de los análisis de solubilidad (a pH 2 y 7 únicamente) indicaron que la sal colina había cambiado de nuevo al material de diazóxido de forma libre.
La tendencia de la sal colina para degradación y conversión de forma en condiciones de esfuerzo térmico se realizaron como se ha descrito para la sal de diazóxido de forma libre. El análisis XRPD de la muestra después de 7 y 14 días mostró un patrón XRPD coherente con el material de partida, así como la presencia de picos únicos originales. (Se presentaron más picos únicos después de 14 días que después de 7 días). El análisis por DSC después de 14 días no mostró ninguna diferencia significativa, con una pequeña endotermia a 117 ºC y una gran endotermia a 168 ºC. (El DSC inicial mostró endotermias a 119 ºC y una gran endotermia a 167 ºC). Usando un ensayo de porcentaje de área de gradiente, el análisis HPLC no mostró ninguna degradación significativa de la sal colina.
Se realizaron estudios de suspensión como se ha descrito para el diazóxido de forma libre en n-heptano, diclorometano y tolueno, sin mostrar tendencia a la interconversión. El análisis XRPD de las muestras después de 7 y 14 días mostró una señal asociada con el material de partida, con picos únicos adicionales presentes. (Véase Figura 13 (c)). El patrón XRPD de las muestras del estudio de suspensión a partir de n-heptano mostró señales asociadas con el material de partida, asó como otras señales únicas adicionales. El patrón XRPD de las muestras de suspensión a partir de diclorometano y tolueno fueron consistentes con los espectros obtenidos después del estudio térmico y análisis de sorción de humedad. El análisis por DSC después de 14 días reveló una pequeña endotermia a 167 ºC. La HPLC, usando un ensayo de porcentaje de área de gradiente, no mostró ninguna degradación significativa después del estudio.
5.6. Caracterización de la Sal de Diazóxido de Hidróxido de Hexametil Hexametileno Diamonio (HHDADH)
El patrón XRPD de la sal de HHDADH de diazóxido se analizó, mostrando que el material era un sólido cristalino. (Véase Figura 10(c)). La integración de los espectros RMN 1H fue coherente con una proporción molar 2:1 de diazóxido a contraión (en el que el contraión de HHDADH es divalente) y tenía las diferencias esperadas en el
5 desplazamiento químico de las resonancias aromáticas y de metilo debidas al cambio en el entorno local del sistema aromático debido a la presencia del contraión de colina. (Véase Figura 14(c)). El " max de la sal de diazóxido de HHDADH en acetonitrilo medido por UV-vis es 296 nm, que es coherente con las sales diazóxido de sodio potasio y colina.
Un resumen de la caracterización del diazóxido de forma libre y de las sales de potasio, sodio, colina e hidróxido de 10 hexametil hexametilen diamonio de diazóxido se presenta en la Tabla 14.

Tabla 14: Resumen de Caracterización y Solubilidad para Diazóxido y Sales
Ensayo
Forma libre Sal potásica de Diazóxido Sal sódica de diazóxido Sal Colina de Diazóxido HHDADH
XRPD
cristalino cristalino cristalino cristalino cristalino
FTIR
coherente coherente coherente coherente N/E
DSC
Una sola endotermia a 330 ºC Múltiples endotermias por debajo de 300 ºC Una sola exotermia por encima de 400 ºC Dos endotermias por debajo de 200 ºC N/E
UV en acetonitrilo acuoso
268 nm 264 nm 265 nm 296 nm 271 nm 296 nm 268 nm 296 nm N/A 296 nm
TGA
<1% 7,7 (monohidrato 6,7%) <1% <1% N/E
Sorción de Humedad
No higroscópicosin histéresis delicuescente hemi/monohidrato delicuescente hemihidrato potencial delicuescente – sin histéresis N/E
Solubilidad pH 2,0 pH 7,0 pH 12,0
0,4 mg/ml 0,04 mg/ml 4,8 mg/ml 9,9 mg/ml 14,4 mg/ml 43,0 mg/ml 13,0 mg/ml 18,1 mg/ml 48,6 mg/ml 28,2 mg/ml 41,5 mg/ml >293 mg/ml N/E
Se realizaron estudios de solubilidad adicionales para la forma de base libre de diazóxido y sal colina de diazóxido, como se indica en la Tabla 15. Cada determinación se realizó por duplicado, suspendiendo cada muestra en una 15 solución 100 mM de tampón fosfato, pH 7,00. Después, se titularon muestras duplicadas a pH 7,0 y pH 8,8 usando una solución 0,1 N de ácido, seguido de agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, todas las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se diluyó con fase móvil (MeCN/Agua). Después, se obtuvo la solubilidad usando una curva de calibración para diazóxido por análisis HPLC. En la Tabla 15, la expresión &quot;diazóxido, forma libre&quot; se refiere a la base libre de diazóxido; la expresión &quot;Diazóxido, sal colina&quot; es la sal colina de 20 diazóxido como se describe en el presente documento; el término &quot;Diazóxido, sal colina, molida&quot; se refiere a la sal colina de diazóxido que se ha molido por los procedimientos descritos en el presente documento. La Tabla 15 muestra que en tampón fosfato 100 mM, pH 7 y con titulación con ácido fosfórico 0,1 N a un pH de aproximadamente 6,8 a 8,8, la solubilidad se suprime notablemente en comparación con la solubilidad a pH 10-11. Además, las sales colina de diazóxido se encontró que tenían solubilidad aumentada cuando se comparaban con la
25 base libre precursora.

Tabla 15: Resumen de Solubilidad para Diazóxido y Sal Colina de Diazóxido.
Muestra
Cantidad de Muestra (mg) Cantidad de Tampón Fosfato (ml) H3PO4 1 N (ml) pH después de nitración con H3PO4 0,1 N pH después de 18 h de suspensión Solubilidad [mg/ml]
Forma libre de Diazóxido
49,23 1 0,01 6,87 6,90 0,07
Forma libre de Diazóxido
47,64 1 --- 7,30 7,31 0,07
Sal colina de diazóxido
44,34 1 0,15 7,22 7,45 0,12
Diazóxido, sal colina
48,26 1 0,11 8,81 8,64 0,18
Diazóxido, sal colina, molida
45,35 1 0,14 7,32 7,36 0,12
Diazóxido, sal colina, molida
53,15 1 0,16 8,50 8,52 0,20
Diazóxido, sal colina
50,0 1 --- --- 10,57 42,11
Diazóxido, Sal colina, molida
50,0 3 --- --- 10,52 32,88
Indica que no se realizó nitración.
6. Formas Polimórficas de Sales de Diazóxido
Se describen formas polimórficas de sales de diazóxido, caracterización preparación de las mismas.
5 6.1. Formas Polimórficas de la Sal Colina de Diazóxido
6.1.1. Demostración de la Preparación de Forma Polimórfica B de la Sal Colina de Diazóxido
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con diazóxido (5 g), MEK (750 ml) e hidróxido de colina (5,25 g de solución al 50% en peso en agua) y se calentó a 77 ºC. La mezcla se dejó enfriar a aproximadamente ~30 ºC y se filtró para retirar residuos insolubles de color pardo. Después, el filtrado se concentró a presión reducida,
10 proporcionando un aceite de color amarillo, que se secó al vacío a 55 ºC y 762 mmHg (30 in. Hg), proporcionando aproximadamente 7,8 g en forma de un sólido ceroso. Los sólidos se secaron al vacío a 55 ºC y 762 mmHg (30 in. Hg), proporcionando 7,13 g de la sal colina de diazóxido en forma de un sólido cristalino. Análisis elemental. Teórico: C 46,77%, H 6,04% y N 12,59%. Medido: C 45,44%, H 5,98% y N 11,46%.
6.1.2. Caracterización de la Forma Polimórfica B de la Sal Colina de Diazóxido
15 La Forma Polimórfica B de la sal colina de diazóxido se analizó por XRPD, DSC y RMN 1H. Como se muestra en la Figura 16, las dos formas polimórficas identificadas de la sal colina de diazóxido muestras patrones de XRPD diferentes. Véase Figura 16, en la que (a) muestra la Forma polimórfica A de la sal colina de diazóxido y (c) muestra la Forma polimórfica B de la sal colina de diazóxido.
Como se muestra en la Figura 17. La RMN 1H de la Forma polimórfica B de la sal colina de diazóxido no muestra 20 cambios con respecto a la Forma polimórfica A.
La absorción de humedad de estructura cristalina de la Forma polimórfica B de la sal colina de diazóxido realizada a partir de una humedad relativa del 0 - 80% (HR) a 25 ºC mostró que el material de partida era higroscópico, puesto que la muestra absorbió aproximadamente 14,5% a humedad relativa del 70% y se licuó a HR del 80%. El patrón XRPD que siguió a los análisis de desorción indicó que la muestra permanecía en la estructura cristalina de Forma B
25 durante la hidratación y posterior desorción.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad de la estructura cristalina de Forma B de la sal colina de diazóxido era 32,8 mg/ml, 80,1 mg/ml y 216 mg/ml, respectivamente. El patrón XRPD de los sólidos obtenidos después de los análisis de solubilidad (a pH 2
y 7) indicó que la Forma B de la sal colina de diazóxido aun estaba presente.
Se realizaron experimentos de suspensión en cada forma para determinar la tendencia a la conversión y para buscar posibles formas nuevas y/o únicas. Después de la suspensión de la Forma B en CH2Cl2, n-heptano y tolueno, no se observó conversión de forma.
6.1.3. Demostración de Preparación de la Forma Polimórfica A de la Sal Colina de Diazóxido a partir de la Forma Polimórfica B de la Sal Colina de Diazóxido
Aproximadamente 20 mg de la Forma B polimórfica de la sal colina de diazóxido se añadieron a aproximadamente 1 ml de acetona y se calentaron a aproximadamente 55 ºC. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y se situó en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas. No se observó precipitado. El disolvente se evaporó a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno. Los sólidos resultantes también se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg). El análisis XRPD mostró que la sal de había convertido del polimorfo de Forma B en el polimorfo de Forma A.
6.1.4. Caracterización de la Forma Polimórfica A de la Sal Colina de Diazóxido
La Forma A esa es una forma cristalina anhidra de colina de diazóxido, con un suceso endotérmico a aproximadamente 165 ºC en el DSC (Véase Figura 20). El patrón XRPD para la Forma A es único en comparación con la Forma B como se muestra en la Figura 21. Adicionalmente, la espectroscopia FTIR (ATR) indica diferencias entre las dos formas. El análisis RMN 1H proporciona un espectro coherente con diazóxido y una proporción 1:1 de compuesto/contraión. Los datos de RMN también indican que el entorno magnético de la estructura de diazóxido cambia entre las formas libre y polimórfica, como se evidencia por un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias aromáticas y de protón metilo. Además, no se observa resonancia debida al protón de amina, lo que sugiere desprotonación en la solución. La pérdida de peso por TGA es inferior al 1% y puede deberse a disolvente residual. La temperatura de pérdida de peso es aproximadamente 100 ºC, que sugiere que el disolvente puede haber estado enlazado (es decir, material solvato). El análisis de sorción de humedad realizado a 25 ºC de HR del 0 al 80% (adsorción) y HR del 75 al 0% (desorción) muestra que la Forma A es un sólido higroscópico, mostrando agua al 2,4% en peso a RH 60%. Se encontró que la muestra se había licuado a aproximadamente HR 75%. En comparación, la Forma B es también higroscópica y mostró agua al 7,4% en peso a HR 60% y se licuó a HR 80%. Los análisis XRPD que siguieron al experimento de sorción de humedad proporcionaron un patrón coherente con la Forma A. Los estudios de solubilidad realizados en ambas formas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato mostraron diferencias, mostrando la Forma A 28, 41 y >293 mg/ml respectivamente. Las concentraciones de solubilidad se determinaron usando cálculos de porcentaje de área con curvas de calibración de HPLC. Se realizaron experimentos de suspensión en cada forma para determinar la tendencia para la conversión y para observar si podría haberse generado una única forma. Después de suspender la Forma A en CH2Cl2, n-heptano y tolueno, se observó la conversión en la Forma B después de siete días. Estos resultados sugieren que la Forma A es menos estable termodinámicamente en estas condiciones que la Forma B de acuerdo con la Regla de las Fases de Ostwald.
6.1.5. Identificación de Formas Polimórficas de Sal Colina de Diazóxido.
Se realizó un estudio de identificación polimórfica de sal de colina diazóxido con una serie de condiciones de cristalización y suspensión. Como se describe en el presente documento, la interconversión de las formas A y B de sal de colina diazóxido se observó durante la presente investigación. Cada forma polimórfica de sal de colina diazóxido resultante de este estudio se caracterizó usando las técnicas y procedimientos descritos en el presente documento. Un resumen de los ensayos de caracterización se enumera en la Tabla 16.

Tabla 16. Caracterización de Formas A y B de Sal Colina de Diazóxido En Estudio de Caracterización
Experimento
Forma A Forma B
XRPD*
Cristalina Cristalina
DSC
Endotermia ' 165 ºC Endotermia = 160 ºC
TGA
<1% ' 1%
FTIR (ATR)**
p coherente/estructura p coherente/estructura
RMN 1H
p coherente/proporción 1:1 p coherente/proporción 1:1
Sorción de Humedad
Higroscópica – licuado a HR 90% higroscópica – licuado a HR 80%
(Continúa)
Experimento
Forma A Forma B
Solubilidad
pH 2: 28 mg/ml pH 7: 41 mg/ml pH 12: >293 mg/ml pH 2: 33 mg/ml pH 7: 80 mg/ml pH 12: 216 mg/ml
Tratamiento térmico,
Empezó a convertirse en la Forma B después de 14 días a 60 ºC Estable después de 14 días a 60 ºC
Suspensiones
Se convirtió en la Forma B después de 7 días en n-heptano, tolueno y CH2Cl2 Estable después de 14 días en CH2Cl2, THF y t-AmOH
*Picos principales (2-8): Forma A (9,8, 10,5, 14,9, 17,8, 17,9, 18,5, 19,5, 22,1, 22,6, 26,2, 29,6, 31,2); Forma B (8,9, 10,3, 12,0, 18,3, 20,6, 24,1, 24,5, 26,3, 27,1, 28,9). ** Absorbancias únicas de FTIR (ATR) (cm-1): Forma A (2926, 2654, 1592, 1449, 1248); Forma B (3256, 2174, 2890, 1605, 1463, 1235).
6.1.5.1. Identificación de la Solubilidad en disolventes orgánicos.
La colina diazóxido, preparada en MEK usando hidróxido de colina una solución al 50% en peso en agua (véase
5 anteriormente) mostró algo de solubilidad en los siguientes disolventes: acetonitrilo, acetona, etanol, IPA, MEK, DMF y metanol. Estos disolventes se escogieron debido a diferencias en funcionalidad, polaridad y puntos de ebullición, y su capacidad para disolver diazóxido. Otros disolventes que mostraron poca capacidad para disolver sales se usaron como antidisolventes, y en experimentos de solubilidad en los que se observó algo de solubilidad: dioxano, MTBE, EtOAc, IPAc, THF, agua, ciclohexano, heptano, CH2Cl2 y tolueno.
10 Se escogieron disolventes para cristalizaciones durante la identificación basados en la identificación de solubilidad resumida en la Tabla 17. Las cristalizaciones de colina de diazóxido a partir de todas las condiciones proporcionó un total de dos formas, A y B. Se encontró que las Formas A y B eran polimorfos anhidros de colina de diazóxido. Se observó que la Forma B se generaba a partir de la mayoría de los disolventes usados. Fue difícil aislar la Forma A pura a gran escala (>50 mg) puesto que se encontró que las condiciones observadas para producir la Forma A a
15 pequeña escala (aproximadamente 50 mg o menos) daban como resultado la Forma B o mezclas de ambos formas en escalas más grandes. Basándose en experimentos de suspensión a temperatura ambiente, se observó que la Forma anhidra B era la forma más termodinámicamente estable en este estudio. La Forma A se convirtió fácilmente en la Forma B en todos los disolventes de suspensión utilizados.

Tabla 17. Identificación de la Solubilidad para la Sal Colina de Diazóxido
Disolvente
Comp. (mg) Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. ( ºC) Soluble
MeCN
1,7 0,25 >6,80 Ta Si
Dioxano
1,4 5,00 0,28 55 No
Acetona
1,9 0,25 7,60 55 Si
MTBE
2,4 5,00 0,48 55 No
EtOH
1,5 0,25 >6,00 Ta Si
EtOAc
1,2 5,00 0,24 55 No
IPAc
1,4 5,00 0,28 55 No
(Continúa)
Disolvente
Comp. (mg) Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. ( ºC) Soluble
IPA
1,8 0,25 7,20 55 Si
THF
1,1 5,00 0,22 55 No
MEK
1,8 1,00 1,80 55 Si
DMF
1,2 0,25 >4,80 ta Si
Agua
2,0 5,00 0,40 55 No
MeOH
1,9 0,25 7,60 55 Si
c-Hexano
2,0 5,00 0,40 55 No
Heptano
1,9 5,00 0,38 55 No
CH2Cl2
1,3 5,00 0,26 55 Parcialmente
Tolueno
1,4 5,00 0,28 55 No
6.1.5.2. Cristalizaciones de un solo Disolvente
Procedimiento de enfriamiento rápido: se pesó diazóxido (aproximadamente 20 mg) en viales y se añadió disolvente
5 suficiente (partiendo con 0,25 ml) hasta que el material de disolvió por completo a temperatura elevada. Después de filtración en caliente, los viales se pusieron en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas. Después del procedimiento de enfriamiento, se observó que las muestras se precipitaron y se aislaron por filtración. Los viales que no mostraron precipitados se evaporaron a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno. Todos los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg).
10 Procedimiento de enfriamiento lento: Se pesó diazóxido (aproximadamente 30 mg de sal colina) en viales y se añadió suficiente disolvente hasta que el material se puso en solución a temperatura elevada. Después de la filtración en caliente, los viales se enfriaron lentamente a temperatura ambiente a una velocidad de 20 ºC/h y se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Todos los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg).
15 Basándose en estudios de solubilidad iniciales, se seleccionaron siete disolventes para la cristalización por enfriamiento rápido: acetonitrilo, acetona, etanol, IPA, MEK, DMF y metanol. La Tabla 18 muestra una lista de los disolventes que se usaron y las cantidades de disolvente que se necesitaron para disolver el material. Después de que los precipitados del procedimiento de enfriamiento se advirtieran en las muestras Nº 2, 3, 5 y 6, los sólidos se aislaron por filtración. Las otras muestras (Nº 1, 4 y 7) se evaporaron a sequedad usando una corriente suave de
20 nitrógeno. Se encontró que las sales colina de diazóxido eran coherentes con la Forma A por análisis XRPD para todos los sólidos con la excepción de la muestra Nº 2 (coherente con la forma libre) y la muestra Nº 5 (coherente con la Forma B con orientación preferida observada).

Tabla 18. Cristalización de un solo Disolvente de Sal colina de Diazóxido Usando Procedimiento de Enfriamiento Rápido
Entrada
Disolvente PE (°C) Comp. (mg) Cant. disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. ( ºC) Precipita Forma
1
Acetona 56 21,0 1,00 21,00 55 No/Evap. A
2
MeOH 64 20,3 0,25 81,20 55 Si FF*
3
EtOH 78 21,3 0,25 85,20 62 Si A
4
MEK 80 19,6 1,25 15,68 75 No/Evap. A
5
MeCN 81 20,6 0,25 82,40 55 Si Única
6
IPA 82 22,8 0,25 91,20 62 Si A
(Continúa)
Entrada
Disolvente PE (°C) Comp. (mg) Cant. disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. ( ºC) Precipita Forma
7
DMF 153 26,0 0,25 104,00 55 No/Evap. A
De acuerdo con los datos obtenidos de los procedimientos de enfriamiento rápido, se escogieron cuatro disolventes que mostraron precipitación de los sólidos para los experimentos de enfriamiento lento: MeOH, EtOH, MeCN y IPA 5 (Tabla 19). Todos los sólidos analizables obtenidos de la sal colina se encontró que eran coherentes con la Forma B por XRPD con la excepción de la Entrada Nº 1 que fue coherente con la forma libre de diazóxido y la Entrada Nº 2 que era no analizable. Los licores madre de la Entrada Nº 2 se concentraron a sequedad y los sólidos residuales se analizaron por XRPD y se encontró que eran material de la Forma B. Como resultado de la obtención del material de forma libre de las cristalizaciones de un solo disolvente en metanol, se ensayaron tres alcoholes más para las 10 cristalizaciones de un solo disolvente usando procedimientos de enfriamiento rápido y lento. Las Tablas 20 y 21 proporcionan una lista de los disolventes que se usaron y de las cantidades de disolvente que se necesitaron para disolver el material. Los patrones de XRPD del procedimiento de enfriamiento rápido mostraron forma libre de diazóxido a partir de isobutanol, Forma B a partir de isoamil alcohol y Forma A a partir de terc-amil alcohol, en comparación con el procedimiento de enfriamiento lento, que proporcionó el material de Forma B a partir de la
15 totalidad de los tres disolventes.
Tabla 19, Cristalización de un solo Disolvente de Sal Colina de Diazóxido Usando Procedimiento de Enfriamiento Lento
Disolvente
Punto de Ebullición (°C) Cantidad de Material (mg) Cantidad de Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. (°C) Precipita Forma
MeOH
64 32,1 0,3 107,00 62 Si FF*
EtOH
78 33,3 0,3 111,00 75 Si NE**
MeCN
81 30,9 0,3 103,00 62 Si B
IPA
82 33,7 0,3 112,33 80 Si B

Tabla 20. Cristalización de un solo Disolvente de Sal Colina de diazóxido Usando Procedimiento de Enfriamiento Rápido
Disolvente
Punto de Ebullición (°C) Cantidad de Material (mg) Cantidad de Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. (°C) Precipita Forma
i-BuOH
108 29,7 0,3 99,00 78 Si (sm)*
i-AmOH
130 29,6 0,3 98,67 82 Si B
i-AmOH
102 29,5, 0,3 98,33 95 No/Evap. A

Tabla 21. Cristalización de un solo Disolvente de Sal Colina de Diazóxido Usando Procedimiento de Enfriamiento Lento
Disolvente
Punto de Ebullición (°C) Cantidad de Material (mg) Cantidad de Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. (°C) Precipita Forma
i-BuOH
108 33,0 0,3 110,00 92 Si B
i-AmOH
130 28,2 0,3 94,00 92 Si B
t-AmOH
102 1 29,0 0,4 72,50 92 Si B
Los resultados de la cristalizaciones rápida y lenta de un solo disolvente de la sal colina (véase Tablas 19 a 21) indicaron que la Forma A tenía más posibilidad de aislarse con perfiles de enfriamiento rápido y la Forma B con perfiles de enfriamiento lento.
6.1.5.3. Cristalizaciones de Disolvente Binario
Cristalizaciones de Disolvente Binario de la sal colina usando cuatro disolventes primarios (MeOH, EtOH, IPA y MeCN) y nueve codisolventes (MTBE, EtOAc, IPAc, THF, c-hexano, heptano, tolueno, CH2Cl2 y dioxano) con un perfil de enfriamiento rápido (más arriba). Los patrones de XRPD mostraron que la Forma B se obtuvo a partir de mezclas de MeOH con MTBE, EtOAc, IPAc, tolueno y dioxano. Como se muestra en la Tabla 22. La Forma A se obtuvo a partir de mezclas de MeOH con THF y con CH2Cl2 después de evaporar el disolvente a sequedad. Las mezclas de MeOH con ciclohexano y heptano proporcionaron la forma libre de diazóxido. Todos los sólidos obtenidos a partir del Procedimiento de Enfriamiento Rápido con EtOH, IPA y MeCN como disolventes primarios proporcionaron el material de Forma B.

Tabla 22. Cristalizaciones de Disolvente Binario de Sal Colina de Diazóxido Usando Procedimientos de Enfriamiento Rápido y MeOH como Disolvente Primario
Cant. De Diazóxido (mg)
MeOH* (ml) Antidisolvente Cantidad (ml) Precipita Forma
27,8
0,3 MTBE 1,4 Si B
30,7
0,3 EtOAc 6,0 Si B
32,0
0,3 IPAc 6,0 Si B
31,9
0,3 THF 6,0 No/Evap. a Sequedad A
29,5
0,3 c-Hexano 2,0 Si (poco) FF**
30,2
0,3 Heptano 2,0 Si FF**
29,3
0,3 Tolueno 6,0 Si B
32,0
0,3 CH2Cl2 6,0 No/Evap. a sequedad A
28,8
0,3 Dioxano 6,0 Si B
* Los sólidos se disolvieron a 62 ºC. ** Forma libre de diazóxido.
Se realizaron recristalizaciones de disolvente binario de la sal colina con el Procedimiento de Enfriamiento Lento usando dos disolventes primarios (IPA y MeCN) y nueve codisolventes (MTBE, EtOAc, IPAc, THF, c-hexano, heptano, tolueno, CH2Cl2 y dioxano). Todos los sólidos obtenidos a partir de un Procedimiento de Enfriamiento Lento con IPA y MeCN como disolventes primarios proporcionaron material de Forma B basado en análisis XRPD. Los resultados de las Cristalizaciones de Disolvente Binario indicaron que la Forma B era la forma más termodinámicamente estable del la colina de diazóxido.
6.1.5.4. Cristalizaciones de Disolvente Binario Usando Agua como Codisolvente
En un intento para investigar la formación de hidratos de la sal colina, se realizaron experimentos usando Procedimientos de Enfriamiento Lentos y Rápidos y agua como codisolvente.
El procedimiento de enfriamiento rápido (más arriba) se usó con la excepción de que se usaron codisolventes primarios diferentes que eran miscibles con agua: acetona, acetonitrilo, DMF, IPA, i-BuOH, i-AmOH y t-AmOH. Se utilizó agua en estas cristalizaciones como codisolvente. Todos los sólidos obtenidos a partir del Procedimiento de Enfriamiento Rápido con agua como codisolvente proporcionaron material de forma libre de diazóxido por análisis XRPD.
Para comparar los resultados obtenidos a partir del Procedimiento de Enfriamiento Rápido se realizó un conjunto de experimento usando un Procedimiento de Enfriamiento Lento y agua como codisolvente. Todos los sólidos obtenidos se analizaron por XRPD y proporcionaron patrones coherentes con la forma libre de con diazóxido. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, esos resultados sugieren que las condiciones usadas para la cristalización causaron disociación de la sal colina. Se obtuvo una pequeña cantidad de un segundo cultivo en cada muestra, pero sólo dos muestras se analizaron por XRPD e indicaron que las muestras eran material de forma libre. Todos los licores madre se evaporaron a sequedad y los sólidos residuales también se analizaron por XRPD para proporcionar patrones coherentes con la Forma B de la sal colina.
6.1.5.5. Estimación de la Anchura de la Zona Metaestable
Forma B: Para producir un Procedimiento Robusto, se necesita una comprensión de los perfiles de solubilidad de diversas formas de sólidos. Desde un punto de vista estático, esto implica la medición del ancho de la zona metaestable (MSZW) de formas puras, mediante la cual las curvas de saturación y sobresaturación de las formas diferentes se generan sobre un intervalo de concentración y temperatura bien definido. Después, este conocimiento puede usarse para designar un protocolo de cristalización que debería favorecer idealmente un crecimiento de cristales selectivo de la forma deseada.
La Forma B de la sal de colina diazóxido mostró solubilidad moderada en un disolvente mixture hecho de MeCN/MeOH/MtBE (10:1:12, proporciones en volumen). La extensión de la anchura de la zona metaestable como se muestra en la Tabla 23 da muchas opciones de sembrado. Durante la medición de MSZW, se retiraron alícuotas del material de cristalización y se analizaron por XRPD para asegurar que no ocurría conversión de la forma durante el experimento. De hecho, el material permaneció sin cambios durante el ensayo.
(10:1:12) (v/v).

Tabla 23. Ancho de Zona Metaestable Para Sal Colina de Diazóxido de Forma B en MeCN/MeOH/MtBE
Conc. (mg/ml)
Temp. Int. (°C) Temp. Ext. (°C) Intervalo de Temp. ( ºC)
30,8
53,2 35,0 18,2
28,5
49,0 33,6 15,4
26,5
47,0 32,0 15,0
24,7
43,8 29,1 14,7
23,2
40,5 28,5 12,0
21,9
38,0 26,0 12,0
Forma A: El ancho de zona metaestable para la Forma podría no estimarse porque esta forma polimórfica se convierte durante el experimento en la Forma B.
6.1.5.6. Cristalizaciones de la Forma A de Sal Colina de Diazóxido
La sal colina de diazóxido (160,3 mg) se disolvió en 1 ml de IPA a 55 ºC que después se pasó a través de un filtro Millipore 0,45 μM en u vial limpio. Este vial se puso en un congelador a -20 ºC durante una noche. No se notaron sólidos y el matraz se rascó con una micro espátula. El vial se puso de nuevo en el congelador y se notó nucleación después de diez minutos. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se lavaron con 1 ml de MtBE. Los sólidos se secaron al vacío a 40 ºC y 762 mmHg (30 in. Hg), proporcionando 70 mg (recuperación del 43,6%) de Forma A como se determinó por XRPD.
6.1.5.7. Cristalización a Escala de 500 mg de la Forma B De Sal Colina de Diazóxido
Esta sal colina de diazóxido (524,3 mg) se disolvió en 3 ml de IPA a 78 ºC y después esta solución se enfrió a 55 ºC para la adición de MtBE. El MtBE (4 ml) se añadió hasta que se observó nucleación. Después de la nucleación, el lote se dejó enfriar a temperatura ambiente a una velocidad de 20 ºC/h. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se lavaron con 1 ml de MtBE. Los sólidos se secaron al vacío a 40 ºC y 762 mmHg (30 in. Hg), proporcionando 426,7 mg (recuperación del 81,3%) de la Forma B como se determinó por XRPD.
6.1.5.8. Cristalización a escala de 2 g de la Forma B de la Sal Colina de Diazóxido
La sal colina de diazóxido (2,0015 g) se disolvió en 5,5 ml de IPA a 78 ºC, proporcionando una solución transparente. Esta solución se pasó a través de un filtro Millipore Millex FH 0,45 μM. Después, esta solución se enfrió a 55 ºC. Se añadió MtBE en porciones de 1 ml, con un intervalo de dos minutos entre las porciones. Se notó nucleación después de la segunda adición de MtBE. Esta suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente a una velocidad de 20 ºC/h y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se lavaron con 1 ml de MtBE. Los sólidos se secaron al vacío a 40 ºC y 762 mmHg (30 in. de Hg), proporcionando 1,6091 g (recuperación del 80,4%) de la Forma B como se determinó por XRPD.
6.1.5.9. Detección de Impurezas de Forma
Se prepararon mezclas de las Formas A y B de colina de diazóxido añadiendo una cantidad menor de Forma A a la Forma B. Las muestras se machacaron ligeramente a mano con un mortero y se majaron durante aproximadamente un minuto. Después se analizaron las muestras mediante análisis XRPD. Se encontró que los análisis XRPD eran adecuados para detectar 5% de Forma A en Forma B.
6,2. Formas Polimórficas de la sal Potásica de Diazóxido
Un resumen de ensayos de caracterización para tres formas cristalinas comunes de sal potásica de diazóxido se enumeran en la Tabla 24. Los disolventes para las cristalizaciones se escogieron basándose en las indicaciones de solubilidad resumidas a continuación. Las cristalizaciones de la sal potásica de diazóxido a partir de todas las condiciones proporcionadas en el presente documento proporcionó un total de siete formas cristalinas únicas, A a G. Las Formas C, D y F se encontraron que eran las más comunes durante la identificación de cristalización, y por tanto se perfeccionaron para caracterización adicional.

Tabla 24. Resumen de los Resultados de Ensayo de Caracterización para Sal Potásica de Diazóxido
Experimento
Forma C Forma D Forma F
XRPD*
Cristalina Cristalina Cristalina
DSC
187, 360 ºC 130, 191, 352 ºC 191, 363 ºC
TGA
8,4%** 4,5%** 13,1%**
FTIR (ATR)*
p coherente/estructura p coherente/estructura p coherente/estructura
RMN 1H
p coherente/estructura** p coherente/estructura p coherente/estructura**
Sorción de Humedad
Higroscópico – licuado a HR 90% Higroscópico –licuado a HR 90% Higroscópico – licuado a HR 90%
Solubilidad
N/A pH 2: 29 mg/ml pH 7: 33 mg/ml pH 12: 59 mg/ml N/E
Esfuerzo Térmico
Estable (7 días) Estable (7 días) Estable (7 días)
Suspensiones
Convertido en Forma D Convertido en Forma D Convertido en Forma D
*Picos principales de XRPD (2-8): Forma A (6,0, 8,1, 16,3, 17,7, 18,6, 19,1, 22,9, 23,3, 23,7, 24,7, 25,4, 26,1, 28,2, 29,6, 30,2); Forma B (8,5, 10,8, 16,9, 18,2, 21,6, 25,5, 26,1, 28,9); Forma C (5,7, 6,1, 17,9, 23,9, 25,1, 37,3); Forma D (5,7, 6,2, 8,1, 8,5, 8,8, 16,9, 18,6, 23,2, 24,5, 25,8, 26,1); Forma E (6,7, 7,1, 14,1, 21,2); Forma F (8,5, 9,0, 18,7, 20,6, 23,5, 27,5, 36,3); Forma G (5,2, 5,5, 13,1, 16,5, 19,3, 22,8, 24,8, 26,4,28,7, 3 4,1); *Absorbancias únicas de FTIR (ATR) (cm-1): Forma A (1503, 1374, 1339, 1207, 1131, 1056, 771); Forma B (1509, 1464, 1378, 1347); Forma C (1706, 1208, 1146, 746); Forma D (1595, 1258, 1219, 890); Forma E (1550, 1508, 1268, 1101, 1006). Forma F (1643, 1595, 1234, 1145, 810). Forma G (1675, 1591, 1504, 1458, 1432, 1266, 999, 958, 905, 872). **Los datos indican medio equivalente molar de acetona, agua o dioxano para las Formas C, D y F respectivamente.
Se observó que las Formas C, D y F de diazóxido potásico eran un solvato de acetona, un hemihidrato y un solvato dioxano de diazóxido potásico, respectivamente. La Forma C es un solvato de acetona que se generó predominantemente cuando se usó acetona en la cristalización. La Forma D, un hemihidrato, se observó que se formaba a partir de los disolventes más usados. La Forma F, es un solvato de dioxano generado cuando se usó
15 dioxano como antidisolvente. Las Formas A, B, E y G no se observaron comúnmente durante la cristalización. Los datos de análisis elemental indicaron que las formas únicas observadas pueden ser mezclas y/o tener presentes disolvente o disolventes residuales.
Basándose en los experimentos de suspensión a temperatura ambiente presentados, se encontró que la Forma D era la forma más termodinámicamente estable de las descubiertas en el presente estudio. Las Formas C y F se convierten fácilmente en la Forma D en todos los disolventes de suspensión utilizados. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, puesto que se usaron disolventes no acuosos, el material pudo haberse convertido en el hemihidrato, Forma D, después de la retirada del disolvente.
6.2.1. Demostración de Preparación de Forma A Polimórfica de la Sal Potásica de Diazóxido
La Forma polimórfica A de la sal potásica de diazóxido se preparó como se ha descrito anteriormente.
6.2.2. Demostración de la Preparación de la Forma polimórfica B de la sal potásica de Diazóxido
Se combinó diazóxido (2,95 g) con 450 ml de metil etil cetona y se calentó a aproximadamente 77 ºC para disolver el diazóxido. A la solución se le añadieron aproximadamente 13 ml de hidróxido potásico 1 M a una velocidad de aproximadamente 20 ml/min, se agitó y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante ~16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y los sólidos residuales se secaron al vacío a 57 ºC y 762 mmHg (30 in. Hg), proporcionando 3,7 g de la sal potásica.
6.2.3. Caracterización de la Forma Polimórfica B de la sal Potásica de Diazóxido
La Forma polimórfica B de la sal potásica de diazóxido se analizó por XRPD y RMN 1H. La Figura 18 muestra el patrón XRPD de (a) la Forma polimórfica A de la sal potásica de diazóxido y (b) la Forma polimórfica B de la sal potásica de diazóxido.
La RMN 1H de la Forma polimórfica B de la sal potásica de diazóxido no muestra cambios con respecto a la Forma polimórfica A.
6.2.4. Demostración de la Preparación de la Forma Polimórfica A de la Sal Potásica de Diazóxido a partir de la Forma B
Aproximadamente 20 mg de la Forma polimórfica B de la sal potásica de diazóxido se añadieron a 2 ml de acetona y se calentó hasta que el material de partida se disolvió por completo a 55 ºC. La solución se filtró en caliente y se puso en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas. No se formó precipitado. El disolvente se evaporó a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg). El sólido se analizó por XRPD para determinar la forma física. Véase Figura 18(a).
6.2.5. Preparación de la Forma Polimórfica C de la Sal Potásica de Diazóxido a partir de la Forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg de la Forma B polimórfica de la sal potásica de diazóxido se añadió a 6 ml de acetato de etilo y se calentó hasta que el material se disolvió por completo a 75 ºC. La solución se filtró en caliente y se puso en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas. No se formó precipitado. El disolvente se evaporó a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg). El sólido se analizó por XRPD para determinar la forma física. Véase Figura 18(c).
6.2.6. Preparación de la Forma Polimórfica D de la Sal Potásica de Diazóxido a partir de la Forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg de la Forma B polimórfica de la sal potásica de diazóxido a 0,3 ml de alcohol isopropílico y se calentó hasta que el material de partida se disolvió por completo a 62 ºC. La solución se filtró en caliente y se puso en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas. No se formó precipitado. El disolvente se evaporó a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg). El sólido se analizó por XRPD para determinar la forma física. Véase Figura 19(a).
6.2.7. Preparación de la Forma Polimórfica E de la Sal Potásica de Diazóxido a partir de la Forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg de la Forma B polimórfica de la sal potásica de diazóxido a 2,5 ml de tercamil alcohol y se calentó hasta que el material de partida se disolvió por completo a 95 ºC. La solución se filtró en caliente y se puso en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas. No se formó precipitado. El disolvente se evaporó a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg). El sólido se analizó por XRPD para determinar la forma física. Véase Figura 19(b).
6.2.8. Preparación de la Forma Polimórfica F de la Sal Potásica de Diazóxido a partir de la Forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg de la Forma B polimórfica de la sal potásica de diazóxido a 0,6 ml de acetonitrilo y calentó hasta que el material de partida se disolvió por completo a 80 ºC. La solución se filtró en caliente, se añadieron 6 ml de dioxano y la solución se puso en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas. No se formó precipitado. El disolvente se evaporó a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg). El sólido se analizó por XRPD para determinar la forma física. Véase Figura 19(c).
6.2.9. Preparación de la Forma Polimórfica G de la Sal Potásica de Diazóxido a partir de la Forma B
Se añadieron aproximadamente 22,3 mg de la Forma B polimórfica de la sal potásica de diazóxido a 0,5 ml de isoamil alcohol y se calentó hasta que el material de partida se disolvió por completo a 73 ºC. La solución se filtró en caliente , se añadieron 6 ml de acetato de isopropilo y la solución se puso en un refrigerador (4 ºC) durante 16 horas.
5 No se formó precipitado. El disolvente se evaporó a sequedad usando una corriente suave de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y 762 mmHg (30 in. Hg). El sólido se analizó por XRPD para determinar la forma física. Véase Figura 19(d).
Como se muestra en las Tablas 25 y 26, tanto el disolvente usado para la recristalización como la velocidad de enfriamiento (es decir, enfriamiento rápido frente a enfriamiento lento durante la recristalización) afectan a la
10 estructura cristalina obtenida después de que el producto se aísle.

Tabla 25. Enfriamiento Rápido de Sal Potásica de Diazóxido en Diversos Disolvente
Disolvente
Comp. (mg) Disolvente (ml) Recuperación (mg) Forma
THF
20,8 6,5 14,2 B
EtOAc
21,1 6,0 10,6 C
MeCN
21,2 0,5 n/a C + D
IPA
22,7 0,3 n/a D
Agua
20,6 1,5 n/a Diazóxido de Forma Libre
tAA
21,9 2,5 16,7 E
IAA
19,7 0,3 n/a D
DMF
21,6 0,3 15,9 G
Tabla 26. Enfriamiento Lento de Sal Potásica de Diazóxido en Diversos Disolventes
Disolvente
Comp. (mg) Disolvente (ml) Recuperación (mg) Forma
EtOAc
20,4 6,0 7,1 D
MeCN
22,8 0,5 13,8 C
IPA
21,5 0,3 13,2 C
Agua
20,9 1,5 1,2 Diazóxido de Forma libre
tAA
21,5 2,5 15,4 E
IAA
20,6 0,3 6,6 D
15 6.2.10. Polimorfos Obtenidos por Recristalización de la Sal Potásica de Diazóxido en Disolventes Binarios
Como se muestra en las Tablas 27 y 28, la recristalización de la sal potásica de diazóxido a partir de una diversidad de sistemas de disolventes binarios también demostró conversión de la sal potásica en una forma alternativa. El uso de acetonitrilo como disolvente primario se muestra en la Tabla 27 y el uso de acetona como disolvente primario se muestra en la Tabla 28. Como se muestra en la Tabla 27, la recristalización del polimorfo de Forma B de la sal
20 potásica de diazóxido a partir de acetonitrilo usando metil terc-butil éter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, c-hexano, heptano, tolueno y diclorometano como disolvente secundario produjeron todos el polimorfo de Forma D de la sal potásica. La recristalización en acetonitrilo usando dioxano como disolvente secundario produjo el polimorfo de Forma F de la sal potásica de diazóxido.

Tabla 27. Recristalización en Acetonitrilo
Acetonitrilo (ml)
Disolvente Secundario Comp. (mg) Recuperación (mg) Forma
0,6
MTBE 20,7 13,7 D
0,6
EtOAc 23,4 9,5 D
0,6
IPAc 20,0 13,3 D
0,6
THF 20,3 6,4 D
0,6
c-Hexano 20,4 9,6 D
0,6
Heptano 20,3 10,8 D
0,6
Tolueno 23,6 16,1 D
0,6
Diclorometano 21,3 12,7 D
0,6
Dioxano 20,7 12,6 F
Como se muestra en la Tabla 28, la recristalización del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a partir de acetona usando metil terc-butil éter, tetrahidrofurano y c-hexano como disolvente secundario, produjeron todos el
5 polimorfo de Forma A de la sal potásica de diazóxido. La recristalización en acetona usando acetato de etilo, heptano, tolueno y diclorometano como disolvente secundario, produjeron todos el polimorfo de Forma C de la sal potásica. La recristalización en acetona usando acetato de isopropilo como disolvente secundario produjo el polimorfo de Forma D de la sal potásica de diazóxido. La recristalización en acetona usando dioxano como disolvente secundario produjo el polimorfo de Forma F de la sal potásica de diazóxido.
10 Tabla 28. Recristalización en Acetona
Acetona (ml)
Otro Disolvente Cant.(mg) Recuperación (mg) Forma
2,0
MTBE 20,2 13,9 A
2,0
EtOAc 21,6 4,8 C
2,0
IPAc 20,6 11,6 D
2,0
THF 20,9 12,0 A
2,0
c-Hexano 21,3 12,3 A
2,0
Heptano 20,6 12,7 C
2,0
Tolueno 20,4 13,3 C
2,0
Diclorometano 21,1 13,0 C
2,0
Dioxano 20,4 12,5 F
6.2.11. Identificación para Formas Polimórficas de Sal Potásica de Diazóxido.
Se realizó un estudio de identificación polimórfica de sal potásica de diazóxido con una serie de condiciones de cristalización descrita a continuación.
15 6.2.11.1. Identificación de Solubilidad para Formas Polimórficas de Sal Potásica de Diazóxido.
El Diazóxido potásico, preparado en MEK usando una solución 1 M de hidróxido potásico en agua, mostró algo de solubilidad en los siguientes diez disolventes: acetona, THF, EtOAc, MEK, MeCN, IPA, agua, t-AmOH, i-AmOH, y DMF. Estos disolventes se escogieron debido a diferencias en funcionalidad, polaridad y puntos de ebullición y su capacidad para disolver diazóxido. Se usaron disolventes que proporcionaron solubilidad de pobre a aceptable como
20 antidisolventes en cristalizaciones binaria/terciaria así como en estudios de suspensión. La Tabla 29 resume los resultados de la identificación de solubilidad.

Tabla 29. Solubilidad de Sal Potásica de Diazóxido en Diversos Disolventes
Disolvente
Cant. Comp. (mg) Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. (°C) Soluble
MeCN
1,7 2,00 0,85 55 Si
Dioxano
1,4 5,00 0,28 55 No
Acetona
1,6 4,00 0,40 55 Si
MTBE
1,8 5,00 0,36 55 No
EtOH
2,2 0,75 2,93 55 Si
EtOAc
1,8 5,00 0,36 55 No
IPAc
1,7 5,00 0,34 55 No
IPA
2,1 1,00 2,10 55 Si
THF
1,8 5,00 0,36 55 Parcialmente
MEK
1,5 5,00 0,30 55 Parcialmente
DMF
1,6 0,25 >6,40 Ta Si
Agua
1,5 5,00 0,30 55 No
MeOH
1,5 0,25 6,00 55 Si
c-Hexano
1,5 5,00 0,30 55 No
Heptano
1,2 5,00 0,24 55 No
CH2Cl2
1,3 5,00 0,26 55 No
Tolueno
1,4 5,00 0,28 55 No
6.2.11.2. Identificación de un Solo Disolvente para Formas Polimórficas de Sal Potásica de Diazóxido.
Se realizaron cristalizaciones de un solo disolvente de sal potásica usando diez disolventes: acetona, THF, EtOAc,
5 MEK, MeCN, IPA, agua, t-AmOH, i-AmOH y DMF para el Procedimiento de Enfriamiento Rápido y seis disolventes (EtOAc, MeCN, IPA, agua, t-AmOH y i-AmOH) para los Procedimientos de Enfriamiento Lento. Los procedimientos de enfriamiento &quot;rápido&quot; y &quot;lento&quot; fueron como se ha descrito anteriormente. Cuatro de los disolventes se excluyeron de los procedimientos de enfriamiento lento porque no proporcionaron sólidos durante los procedimientos de enfriamiento rápido y necesitaron evaporarse a sequedad. Las Tablas 30 y 31 proporcionan una lista de los
10 disolventes que se usaron y las cantidades de disolvente que se necesitaron para disolver el material. Todos los sólidos se analizaron por XRPD para determinar la forma física y se observaron seis patrones únicos (Formas A-E, G).

Tabla 30. Cristalización de un solo Disolvente de Sal Potásica de Diazóxido Usando Enfriamiento Rápido
Disolvente
PE (°C) Cant. Comp. (mg) Cant. Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. (ºC) Precipita Forma
Acetona
56 20,7 2,0 10,35 55 No/Evap. A
THF*
65 20,8 6,5 3,20 63 No/Evap. B
EtOAc
76 21,1 6,0 3,52 75 Si C
MEK
80 20,2 4,0 5,05 75 No/Evap. A
MeCN
81 21,2 0,5 42,40 80 Si C+D
IPA
82 22,7 0,3 75,67 62 Si D
Agua
100 20,6 1,5 13,73 95 Si FF
(Continúa)
Disolvente
PE (°C) Cant. Comp. (mg) Cant. Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. (ºC) Precipita Forma
t-AmOH
103 21,9 2,5 8,76 95 Si E
i-AmOH
130 19,7 0,3 65,67 73 Si D
DMF
153 21,6 0,3 72,00 RT No/Evap. G
*Los sólidos no se disolvieron por completo.

Tabla 31. Cristalización de un solo Disolvente de Sal Potásica de Diazóxido Usando Enfriamiento Lento
Disolvente
Pe (°C) Cant. Comp. (mg) Cant. Disolvente (ml) Conc. (mg/ml) Temp. ( ºC) Precipita Forma
EtOAc
76 20,4 6,0 3,40 75 Si D
MeCN
81 22,8 0,5 45,60 80 Si C
IPA
82 21,5 0,3 71,67 80 No/Evap. C
Agua
100 20,9 1,5 13,93 95 Si FF
t-AmOH
103 21,5 2,5 8,60 95 Si E
i-AmOH
130 20,6 0,3 68,67 80 Si D
5 6.2.11.3. Identificación de Disolvente Binario para Formas Polimórficas de Sal Potásica de Diazóxido.
Las cristalizaciones de disolvente binario de la sal potásica utilizando Procedimiento de Enfriamiento Rápido se realizaron usando MeCN, acetona e isoamil alcohol como disolventes primarios y los siguientes nueve codisolventes: MTBE, EtOAc, IPAc, THF, c-hexano, heptano, tolueno, CH2Cl2 y dioxano. La Tabla 32 es representativa, empleando acetonitrilo como disolvente primario. Los patrones de XRPD a partir de cristalizaciones que usan acetonitrilo como
10 disolvente primario fueron consistentes con la Forma D, siendo una única excepción los sólidos obtenidos de la mezcla de MeCN/dioxano, que proporcionaron un único material de patrón (Forma F).

Tabla 32. Cristalizaciones de Disolvente Binario de Sal Potásica de diazóxido Usando Procedimiento de Enfriamiento Rápido y McCN Como Disolvente Primario
Cant. Comp. (mg)
McCN* (ml) Antidisolvente Cant.(ml) Precipita Forma
20,7
0,6 MTBE 1,0 Si D
23,4
0,6 EtOAc 6,0 Si D
20,0
0,6 IPAc 3,0 Si D
20,3
0,6 THF 6,0 No/Evap. A ppt D
20,4
0,6 c-Hexano 2,0 Si D
20,3
0,6 Heptano 2,0 Si D
23,6
0,6 Tolueno 1,0 Si D
21,3
0,6 CH2Cl2 1,0 Si D
20,7
0,6 Dioxano 6,0 Si F
* Los sólidos se disolvieron a 80 ºC.
Los patrones de XRPD a partir de cristalizaciones binarias con acetona como disolvente primario, empleando un procedimiento de enfriamiento rápido, proporcionaron cuatro formas A, C, D y F. Las mezclas de acetona con MTBE, THF y ciclohexano proporcionaron material de Forma A; La Forma C se obtuvo a partir de las la mezclas de acetona con EtOAc, heptano, tolueno y CH2Cl2. La mezcla de acetona con IPAc proporcionó la Forma D y la mezcla de acetona con dioxano proporcionó sólidos de Forma F.
Los patrones de XRPD a partir de cristalizaciones binarias con isoamil alcohol como disolvente primario, empleando procedimientos de enfriamiento rápido, proporcionaron cinco formas: C, D, E, F y G. La Forma C se obtuvo a partir de cristalizaciones usando MTBE y EtOAc como codisolventes; La Forma D se obtuvo a partir de mezclas de isoamil alcohol con heptano, tolueno y CH2Cl2; La Forma E se cristalizó de i-AmOH/THF y i-AmOH/ciclohexano; La Forma G se obtuvo a partir de i-AmOH/IPAc y la Forma F se obtuvo a partir de i-AmOH/dioxano. La Forma D fue la forma más común observada de las cristalizaciones y la Forma F se observó únicamente cuando se usó dioxano como un antidisolvente.
Se realizaron recristalizaciones de disolvente binario de la sal potásica con el Procedimiento de Enfriamiento Lento usando tres disolventes primarios (MeCN, acetona e i-AmOH) y ocho codisolventes (MTBE, EtOAc, IPAc, c-hexano, heptano, tolueno, CH2Cl2 y dioxano). Todos sólidos se analizaron por XRPD para determinar la forma física. Se observó que dos patrones eran las Formas C y D respectivamente con picos adicionales presentes. Otras cristalizaciones proporcionaron las Formas D, C o F. La Forma D se obtuvo a partir de las siguientes mezclas de disolventes: MeCN/MTBE, MeCN/IPAc, MeCN/tolueno, MeCN/CH2Cl2 y también a partir de las mezclas de i-AmOH con MTBE, IPAc, ciclohexano, heptano y tolueno. La Forma C se obtuvo a partir de MeCN/heptano, i-AmOH/EtOAc, y mezclas de acetona con MTBE, EtOAc, IPAc, ciclohexano, heptano, tolueno y CH2Cl2. La Forma F se cristalizó en las mezclas de MeCN/dioxano e i-AmOH/dioxano. La mezcla de disolventes de MeCN/EtOH proporcionó material amorfo. Los resultados del análisis elemental indicaron que las formas observadas pueden no ser puras y/o tienen presentes enlaces o disolventes residuales. Se encontró que las Formas C, D y F eran las formas más comunes de la sal potásica aislada, y basándose en los resultados, se escogieron estas formas para el aumento de escala y caracterización adicional. Se encontraron diferencias en los patrones de XRPD y espectros de FTIR de los lotes aumentados de escala que se atribuyeron a diferencias en los perfiles de impureza, cristalinidad y pureza de forma.
6.2.11.4. Caracterización de la Forma Polimórfica C de Sal Potásica de Diazóxido.
La Forma C de la sal potásica de diazóxido es un solvato de acetona con una proporción 2:1 de diazóxido/disolvente. Esto es una forma cristalina de diazóxido potásico, con sucesos endotérmicos a 187 y 360 ºC en el DSC. El patrón de XRPD para la Forma C es único en comparación con todas las demás formas observadas. La espectroscopia de FTIR (ATR) mostró diferencias entre las formas. Se encontró que los espectros de RMN 1H eran coherentes con la estructura de diazóxido con medio equivalente molar de acetona presente. Los datos de RMN también indicaron que el entorno magnético de la estructura de diazóxido había cambiado de forma evidente por un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias aromáticas y de protón metilo. Además, la resonancia debida al protón de amina no se observó, lo que sugirió desprotonación en la solución. La pérdida de peso por TGA fue 8,9%, coherente con medio equivalente molar de acetona, y sucedió en torno a 180 ºC, coherente con la endotermia observada en el experimento DSC. Los análisis de sorción de humedad realizados a 25 ºC a partir de HR del 0 al 90% (adsorción) y de HR del 85 al 0% (desorción) mostraron que la Forma C era un sólido higroscópico, mostrando agua a aproximadamente el 47% en peso a HR de 90%, que indicó que la muestra se había licuado. En comparación, las Formas D y F (hemihidrato y solvato dioxano) mostraron agua a aproximadamente el 26 y 22% en peso agua a HR de 90%, respectivamente. Los análisis de XRPD que siguieron al experimento de sorción de humedad proporcionaron un patrón coherente con la Forma D. Se realizaron experimentos de suspensión en mezclas 50/50 de las Formas C, D y F para determinar la tendencia a la conversión y para ver si podría generarse una única forma. Después de suspenden las mezclas de Forma C en acetato de etilo, acetonitrilo e isopropanol, se observó la conversión en la Forma D en todos los disolventes. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, estos resultados, así como la conversión de la Forma F en la Forma D en estas condiciones, sugirió que Forma D es más termodinámicamente estable que la Formas C y F de acuerdo con la Regla de las Fases de Ostwald. Un experimento de estabilidad térmica en la Forma C a 60 ºC descubrió que la forma era estable. No se observó conversión en otra forma.
6.2.11.5. Caracterización de Forma Polimórfica D de Sal Potásica de Diazóxido.
La Forma D de la sal potásica de diazóxido es un hemihidrato. Esto es una forma cristalina de diazóxido potásico, con sucesos endotérmicos a 130, 191 y 352 ºC en el DSC. La espectroscopia FTIR (ATR) mostró diferencias entre las formas. Se encontró que los espectros RMN 1H eran coherentes con la estructura de diazóxido. Los datos de RMN también indicaron que el entorno magnético de la estructura de diazóxido había cambiado de forma evidente por un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias aromáticas y de protón metilo. Además, no se observó resonancia debida al protón amina, que sugirió desprotonación en solución. La pérdida de peso por TGA fue 4,5%, coherente con medio equivalente molar de agua, y sucedió en torno a 110 ºC, coherente con la endotermia observada en el experimento DSC. Los análisis de sorción de humedad realizados a 25 ºC con HR del 0 al 90% (adsorción) y HR del 85 al 0% (desorción) mostraron que la Forma D era un higroscópico, mostrando agua a aproximadamente el 26% en peso a HR 90%. En comparación, las Formas C y F (solvatos acetona y dioxano) mostraron agua a aproximadamente el 47 y 22% en peso a HR 90%, respectivamente. Los análisis de XRPD que siguieron al experimento de sorción de humedad proporcionaron un patrón coherente con la Forma D. Se realizaron estudios de solubilidad a pH 2, 7 y 12 para la Forma D y mostraron 29, 33 y 59 mg/ml, respectivamente. Las concentraciones de solubilidad se determinaron usando cálculos de porcentaje de área con una curva de calibración de HPLC. Se realizaron experimentos de suspensión en mezclas 50/50 de las Formas C, D y F para determinar su tendencia a la conversión y se vio si podría formarse una única forma. Después de suspender las mezclas de Forma D con la Forma C o Forma F en acetato de etilo, acetonitrilo e isopropanol, se observó la conversión en la Forma D en todos los disolventes.
6.2.11.6. Caracterización de Forma Polimórfica F de Sal potásica de Diazóxido.
La Forma F de la sal potásica de diazóxido es un solvato dioxano con una proporción 2:1 de diazóxido/disolvente. Esto es una forma cristalina de diazóxido potásico, con sucesos de endotermia a 191 y 363 ºC en el DSC. El patrón de XRPD para la Forma F es único en comparación con todas las otras formas observadas. La espectroscopia de FTIR (ATR) mostró diferencias entre las formas. Se encontró que los espectros de RMN 1H eran coherentes con la estructura de diazóxido con medio equivalente molar de dioxano presente. Los datos de RMN también indicaron que el entorno magnético de la estructura de diazóxido había cambiado, como se puso de manifiesto por un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias aromáticas y de protón metilo. Además, no se observó resonancia debida al protón amina, que sugirió desprotonación en solución. La pérdida de peso por TGA fue 13,1%, coherente con medio equivalente molar de dioxano y ocurrió en torno a 180 ºC, coherente con la endotermia observada en el experimento DSC. Los análisis de sorción de humedad realizados a 25 ºC con HR del 0 al 90% (adsorción) y HR del 85 al 0% (desorción) mostraron que la Forma F era un sólido higroscópico, mostrando agua a aproximadamente el 22% en peso HR del 90% RH. En comparación, las Formas C y D (solvato acetona y hemihidrato) mostraron agua a aproximadamente el 47 y 26% en peso a HR 90%, respectivamente. Los análisis de XRPD que siguieron al experimento de sorción de humedad proporcionaron un patrón coherente con la Forma D. Se realizaron experimentos de suspensión en mezclas 50/50 de las Formas C, D y F para determinar su tendencia a la conversión y ver si podría generarse una única forma. Después de la suspensión de las mezclas de Forma F con Forma C y Forma D en acetato de etilo, acetonitrilo e isopropanol, se observó conversión en la Forma D en todos los disolventes.
B. Ensayos de Obesidad in vivo
1. Modelo animal de obesidad
Las formulaciones de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV preparadas como se describe en el presente documento pueden ensayarse con respecto a la eficacia en un modelo animal de obesidad como se describe por Surwit y col. (Endocrinology 141: 3630-3637 (2000)). En resumen, se encierran ratones B6 macho de 4 semanas de edad, 5 por jaula, en una sala de temperatura controlada (22 ºC) con un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Las dietas experimentales de alto contenido de grasa (AG) y bajo contenido de grasa (BG) contienen un 58% y 11% de calorías procedentes de la grasa, respectivamente. Un grupo de ratones se alimentan con la dieta AG durante las primeras 4 semanas del estudio; los 15 ratones restantes se alimentan con la dieta BG. Los ratones asignados a la dieta BG se mantienen con esta dieta a lo largo de todo el estudio como un grupo de referencia de ratones de control magros. En la semana 4, todos los ratones alimentados con AG se reasignan a dos grupos de ratones. El primer grupo se mantiene con la dieta AG a lo largo de todo el estudio como grupo de control obeso. Los tres grupos de ratones restantes se alimentan con la dieta AG y reciben la formulación de liberación controlada de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV a aproximadamente 150 mg de activo por kg al día como una sola dosis administrada por sonda oral. Los animales se pesan semanalmente y el consumo de alimentos se mide por jaula dos veces por semana hasta que las dietas se cambian en la semana 4, después de lo cual se determinan diariamente el peso corporal y la ingesta de alimentos. Se calcula la eficacia del alimento (gramos de peso corporal ganados por caloría consumida) se calcula. Se recogen muestras para el análisis de insulina, glucosa y leptina el día 24 (4 días antes de cambiar las dietas), el día 32 (4 días después del cambio) y posteriormente cada dos semanas. En todos los casos se retira el alimento 8 horas antes de recoger las muestras. La glucosa se analiza por el procedimiento de glucosa oxidasa. Las concentraciones de insulina y leptina se determinan por RIA de doble anticuerpo. El ensayo de insulina se basa en un patrón de rata, y el ensayo de leptina usa un patrón de ratón. Al final del estudio, se recoge una muestra de plasma posprandial y se analiza con respecto a las concentraciones de triglicéridos y ácidos grasos no esterificados. Después de 4 semanas de tratamiento con fármaco, se sacrifica una subserie de 10 animales de cada grupo. Se extraen el tejido adiposo blanco del epidídimo (EWAT), la grasa retroperitoneal (RP), las capas de grasa del tejido adiposo pardo interescapular (IBAT) y el músculo gastrocnemius, se trituran y se pesan. El porcentaje de grasa corporal se estima a partir del peso de la capa de grasa del epidídimo. En una subserie de cinco animales de cada grupo se inyectan i.p. 0,5 g/kg de glucosa. Treinta minutos después de la inyección, se recoge una muestra de plasma y se analiza con respecto al contenido de glucosa por el procedimiento de glucosa oxidasa.
2. Tratamiento de obesidad en seres humanos
Las formulaciones de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV preparadas como se describe en el presente documento pueden ensayarse con respecto a la eficacia en seres humanos obesos, como se describe por Alemzadeh (Alemzadeh y col., J Clin Endocr Metab 83: 1911-1915 (1998)). Los sujetos consisten en adultos con obesidad de moderada a mórbida con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30 kg/m2. Cada sujeto se somete a un examen físico completo en la evaluación inicial, midiéndose el peso corporal en una escala electrónica convencional y midiéndose la composición corporal por DEXA.
Antes de iniciar el estudio, todos los sujetos se someten a una dieta hipocalórica durante un periodo de introducción de 1 semana. Este periodo se diseña para excluir sujetos que tienen poca probabilidad de cumplir la terapia y para asegurar un peso corporal estable antes del tratamiento. Se ensayan hasta 50 sujetos a cada dosificación de fármaco. La dosificación diaria se fija a 100, 200 y 300 mg/día. La dosis diaria se divide en 2 dosis para administración. La dosis se administra como una, dos o tres cápsulas o comprimidos de 50 mg en cada momento de administración. Los sujetos se dosifican diariamente durante un periodo de hasta 12 meses. Los sujetos se revisan semanalmente, se pesan y se les pregunta si han tenido algún efecto secundario o enfermedad concurrente.
Se obtiene un registro de la dieta de veinticuatro horas de cada sujeto. Los registros de la dieta se analizan usando un programa de software informático convencional. Todos los sujetos se someten a una dieta hipocalórica y se les anima a realizar ejercicio de forma regular.
Antes de comenzar y después de finalizar el estudio, se obtienen los siguientes ensayos de laboratorio: presión sanguínea, glucosa en plasma en ayunas, insulina, colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres (AGL) y glicohemoglobina, y mediciones de la tasa de aparición y oxidación de ácidos grasos derivados del plasma. Además, se obtienen perfiles químicos rutinarios y la glucosa en plasma en ayunas semanalmente para identificar a los sujetos con pruebas de intolerancia a la glucosa y/o anomalías de electrolitos. La glucosa se analiza en plasma por el procedimiento de glucosa oxidasa.
La concentración de insulina se determina por RIA usando un kit de doble anticuerpo. Las concentraciones de colesterol y triglicéridos se miden por un procedimiento enzimático. El nivel de AGL en plasma se determina por un procedimiento colorimétrico enzimático. El valor de SI se evaluó por un ensayo de tolerancia a la glucosa iv (IVGTT) usando el modelo mínimo modificado. Después de un ayuno de una noche, se administró por vía intravenosa una embolada de glucosa (300 mg/kg), seguida (20 minutos después) de una embolada de insulina. La sangre para determinar la glucosa y la insulina se obtiene a partir de una vena contralateral a -30, -15, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 19, 22, 25, 30, 40, 50, 70, 100, 140 y 180 minutos. Los valores de SI y de eficacia de glucosa (SG) se calculan usando el programa informático de modelo mínimo modificado de Bergman antes y después de finalizar el estudio. La respuesta aguda de insulina a la glucosa se determina durante los primeros 19 minutos del IVGTT, y la velocidad de desaparición de glucosa (Kg) se determina en 8-19 minutos del NGTT. La composición corporal se mide por impedancia bioeléctrica antes y al finalizar el estudio. El gasto energético en reposo (GER) de mide por calorimetría indirecta después de un ayuno de una noche de 12 horas, descansando los sujetos en posición supina durante un periodo de 30 minutos. Se recoge orina durante las 24 horas correspondientes, para medir el nitrógeno total y determinar el uso del sustrato antes y después del estudio.
3. Tratamiento de obesidad en seres humanos por coadministración de Diazóxido y fentermina
La evaluación de la coadministración prolongada de una forma de dosificación sólida oral de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV en combinación con fentermina puede realizarse en seres humanos con obesidad de moderada a mórbida y un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30 kg/m2. Cada sujeto se somete a un examen físico completo en la evaluación inicial, midiéndose el peso corporal en una escala electrónica convencional y la composición corporal por DEXA.
Antes de iniciar el estudio, todos los sujetos se someten a una dieta hipocalórica durante un periodo de introducción de 1 semana. Esto se diseña para excluir a los sujetos con poca probabilidad de cumplir el tratamiento y para asegurar un peso corporal estable antes del tratamiento. Se ensayan hasta 100 sujetos. La dosificación diaria de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV se fija a 200 mg. La dosis diaria se divide en 2 dosis para administración. La dosis se administra como una cápsula de 100 mg o un comprimido de 100 mg en cada punto de administración. Los sujetos se dosifican diariamente, durante un periodo de hasta 12 meses. Se administra fentermina como una sola dosis diaria de 15 mg. Los sujetos se revisan cada dos semanas, se pesan y se les pregunta si han tenido algún efecto secundario o enfermedad concurrente.
Todos los sujetos continúan con la dieta hipocalórica y se les anima a realizar ejercicio de forma regular. Antes de comenzar y después de finalizar el estudio, se obtienen los ensayos de laboratorio descritos en el ejemplo anterior.
4. Prevención de diabetes en seres humanos prediabéticos
El ejemplo describe el uso de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV en un sujeto prediabético para prevenir la aparición de diabetes. Todos los sujetos incluidos en el estudio tienen un riesgo elevado de desarrollar diabetes medido por uno de dos procedimientos. En un ensayo de glucosa en ayunas, tienen valores de glucosa en plasma comprendidos entre 100 y 125 mg/dl que indican una alteración de la tolerancia a la glucosa, o en un ensayo de tolerancia a la glucosa oral tienen valores de glucosa en plasma comprendidos entre 140 y 199 mg/dl 2 horas después de la carga de glucosa, indicando que tienen una alteración de la tolerancia a la glucosa. El tratamiento se inicia en cualquier sujeto que cumpla cualquiera de los criterios. Los sujetos tratados reciben 200 mg de diazóxido al día como una cápsula o comprimido de 100 mg dos veces al día o como dos cápsulas o comprimidos de 100 mg una vez al día. Los sujetos tratados con placebo reciben una cápsula o comprimido de placebo dos veces al día o dos cápsulas o comprimidos de placebo una vez al día.
El tratamiento se continúa durante un año, midiendo el valor de OGTT o de glucosa en ayunas mensualmente.
5. Uso de una coformulación de liberación sostenida de Diazóxido HCl y metformina HCl para tratar a pacientes diabéticos (ejemplo comparativo)
Se produce una coformulación de liberación sostenida de diazóxido HCl y metformina HCl formando una matriz de comprimidos de compresión que incluyen 750 mg de metformina HCl y 100 mg de diazóxido HCl. Estos principios activos se mezclan con carboximetil celulosa sódica (aproximadamente un 5% (p/p)), hipromelosa (aproximadamente un 25% (p/p)) y estearato de magnesio (<2% (p/p)). El comprimido de compresión se reviste adicionalmente con una combinación de etilcelulosa (80% (p/p)) y metil celulosa (20% (p/p)) como una película fina para controlar la velocidad de hidratación y la liberación de fármaco.
Se tratan pacientes diabéticos de tipo II con la forma de dosificación oral mediante la administración de dos comprimidos una vez al día o un comprimido cada 12 horas. El tratamiento del paciente con el fármaco se continúa hasta que se alcanzan uno de dos criterios de valoración terapéuticos, o durante el tiempo que el paciente obtenga efectos terapéuticos beneficiosos de la administración. Los dos criterios de valoración terapéuticos que serviríancomo base para la decisión de cesar el tratamiento incluyen el hecho de que el paciente alcance un Índice de Masa Corporal (IMC (kg/m2)) entre 18 y 25 o el restablecimiento de la tolerancia a la glucosa normal en ausencia de tratamiento. El paciente se supervisa periódicamente con respecto a (a) la tolerancia a la glucosa usando un ensayo de tolerancia a la glucosa oral, (b) el control glucémico usando un ensayo de glucosa en sangre convencional, (c) el aumento o pérdida de peso, (d) la progresión de complicaciones diabéticas y (e) efectos adversos asociados con el uso de estos principios activos.
6. Prevención o tratamiento de aumento de peso en un paciente tratado con olanzapina
Se inicia la farmacoterapia para esquizofrenia en un paciente que cumple los criterios del DSM III-R para esquizofrenia. Al paciente se le administran 10 mg de olanzapina (Zyprexa, Lilly) una vez al día. La terapia coadyuvante del paciente para la esquizofrenia incluye 250 mg equivalentes de ácido valproico como divalproex sódico (Depakote, Abbott Labs). El aumento de peso, la dislipidemia, la alteración de la tolerancia a la glucosa y el síndrome metabólico son acontecimientos adversos de alta frecuencia en pacientes tratados con esta combinación de antipsicóticos. El aumento de peso, la dislipidemia, la alteración de la tolerancia a la glucosa o el síndrome metabólico se tratan mediante la coadministración de una dosis terapéuticamente eficaz de un agente de apertura del canal KATP. El paciente se trata por la administración de 200 mg/día de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV como una formulación de comprimidos de una vez al día. La administración de sales de cualquiera de los compuestos de Fórmulas I-IV continúa hasta que se corrige el aumento de peso, dislipidemia, alteración de la tolerancia a la glucosa o síndrome metabólico o hasta que se interrumpe el tratamiento del paciente con olanzapina. La dislipidemia se detecta midiendo las concentraciones circulantes de colesterol total, HDL y LDL, triglicéridos y ácidos grasos no esterificados. La alteración de la tolerancia a la glucosa se detecta mediante el uso de ensayos de tolerancia a la glucosa oral o IV. El síndrome metabólico se detecta midiendo sus factores de riesgo clave incluyendo la obesidad ventral, dislipidemia, alteración de la tolerancia a la glucosa y concentraciones circulantes de citocinas proinflamatorias clave.
7. Comparación de Dosis Individuales de Diazóxido Administrado como una Suspensión Oral de Proglycem® o como Comprimidos de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido en Sujetos Obesos
7. 1 Diseño Experimental
7.1.1. Objetivo del Estudio
Se realizaron estudios clínicos que empleaban un protocolo paralelo, de etiqueta descubierta, aleatorio que comparaba la seguridad, tolerancia y biodisponibilidad (es decir, farmacocinética) en sujetos obesos de Proglycem® (suspensión oral) y sal de colina de diazóxido (comprimido de liberación controlada). El estudio evaluó la seguridad y tolerancia de una sola dosis de 200 mg (aproximadamente 2 mg/kg) de diazóxido. El estudio comparaba además la farmacocinética de una sola dosis de una suspensión oral de la base libre de diazóxido (Proglycem®) con una formulación de comprimidos de liberación controlada de sal de colina de diazóxido en condiciones de ayuno en sujetos obesos.
7.1.2. Base del Estudio
Se seleccionó colina de diazóxido como una molécula alternativa para la administración oral de diazóxido debido a que tenía una solubilidad en agua significativamente mayor con respecto a la base libre de diazóxido, a la rápida conversión en base de diazóxido tras la exposición a un medio acuoso y a la incompatibilidad con la incorporación en formulaciones de liberación sostenida. La proporción de colina de diazóxido en un medio acuoso in vitro se ha caracterizado ampliamente. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, una vez solubilizada a partir de la formulación de comprimido de liberación controlada, antes de la absorción, la sal se hidroliza para dar la base libre
de diazóxido e hidróxido de colina. Esto se caracterizó extensivamente usando absorbancia UV/Vis y se produjo a todos los valores de pH fisiológicos relevantes de pH 2,0 a pH 8,5. Esta hidrólisis se produjo en agua desionizada y soluciones acuosas tamponadas, y en disolventes polares que contenían cantidades muy pequeñas de agua. De esta manera, el diazóxido, en forma de la base libre, es la forma molecular absorbida después de la administración oral de la sal de colina de diazóxido a animales o seres humanos. Los ensayos en suero y plasma usados en el análisis TK y PK miden las concentraciones de base libre de diazóxido. Los ensayos de disolución miden la base libre de diazóxido. Las diferencias en los perfiles de concentración plasmática-tiempo del diazóxido serán dependientes del transcurso de tiempo de liberación de colina de diazóxido desde la matriz de comprimido en el tracto intestinal. Históricamente, están disponibles en el mercado tanto la suspensión oral como las formulaciones de cápsula de liberación inmediata de diazóxido, comercializadas como Proglycem®. Se ha mostrado que la suspensión oral tiene una alta biodisponibilidad y se absorbe rápidamente tras la administración. Debido a la dificultad para caracterizar la disolución a partir de la suspensión oral, se comparó la disolución in vitro de cápsulas de Proglycem® en condiciones estandarizadas con la de comprimidos de liberación controlada de colina de diazóxido (50 mg y 200 mg).
7.1.3. Criterios de Inclusión.
Los criterios de inclusión para el presente estudio incluían edades de 18 a 65 años inclusive y un IMC comprendido entre 30 y 45 kg/m2, inclusive, y un consentimiento informado firmado. Se pidió que los participantes del sexo femenino hubieran pasado la menopausia al menos 1 año antes, fueran quirúrgicamente estériles (ligamiento de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía) o utilizaran un procedimiento médicamente aceptable de control de la natalidad. Los criterios de inclusión incluían además ausencia de trastornos médicos graves en los que estuvieran implicados los riñones, el sistema digestivo, el corazón y los vasos sanguíneos, pulmones, hígado, ojos, nervios, cerebro, piel, sistema endocrino, huesos o sangre. Los sujetos, aparte de su estado obeso, generalmente estaban sanos como se documentaba por la historia médica, examen físico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y evaluaciones de laboratorio clínico. Las características de los sujetos distribuidos aleatoriamente en el estudio se proporcionan en la Tabla 33.

Tabla 33. Características de sujetos distribuidos aleatoriamente en el estudio
Parámetro
Suspensión Oral de Proglycem (n=15) Comprimido de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido (n=15)
Media DT (intervalo)
Media DT (intervalo)
Edad (años)
32,5 ± 12,1 (18-56) 27,9 ± 12,6 (19-54)
IMC (kg/m2)
32,9 ± 4,3 (30,2-44,8) 33,8 ± 3,2 (31,4-42,1)
Sexo (masculino/femenino)
9/6 7/8
7.1.4. Criterios de Exclusión
Los criterios de exclusión incluían tratamiento con un fármaco de investigación en los 28 días previos a la dosificación, presencia o historia de un trastorno clínicamente significativo, valores de ensayo de laboratorio clínico fuera del intervalo de referencia aceptado, exploración reactiva para VHB, VHC o VIH, uso de cualquier medicación que afecte al peso corporal o al metabolismo de lípidos o de glucosa en los dos últimos meses, uso de cualquier medicación de prescripción sistémica desde 14 días antes de la selección hasta la dosificación, excepto anticonceptivos hormonales, uso de cualquier fármaco que se sepa que induce o inhibe el metabolismo hepático del fármaco desde 18 días antes de la selección hasta la dosificación, ensayo positivo de abuso de drogas, uso de tabaco, prueba positiva de embarazo, o embarazo o lactancia.
7.1.5. Aleatorización
En el presente estudio se distribuyó aleatoriamente un total de 30 sujetos. Quince sujetos se distribuyeron aleatoriamente a cada brazo. Por conveniencia, los 30 sujetos se dividieron en dos cohortes. La cohorte 1, revisada en la clínica el 12 de octubre de 2006, recibió la dosis el 14 de octubre de 2006 y permaneció en la clínica durante 72 horas después de la administración de la dosis, volviendo 96 y 120 horas después de la administración de la dosis. La cohorte 1 incluía 10 sujetos distribuidos aleatoriamente a recibir Suspensión Oral de Proglycem y 5 sujetos se distribuyeron aleatoriamente para recibir un comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido. La cohorte 2, revisada en la clínica el 14 de octubre de 2006, recibió la dosis el 16 de octubre de 2006 y permaneció en la clínica durante 72 horas después de la administración de la dosis, volviendo 96 y 120 horas después de la administración de la dosis. La cohorte 2 incluía 5 sujetos distribuidos aleatoriamente para recibir Suspensión Oral de Proglycem® y 10 sujetos se distribuyeron aleatoriamente para recibir un comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido. Todos los sujetos completaron el estudio.
7.1.6. Dosificación.
Los sujetos distribuidos aleatoriamente al brazo de Suspensión Oral de Proglycem® recibieron una sola dosis de 200 mg (4 ml) tomada con 240 ml de agua a temperatura ambiente. Los sujetos distribuidos aleatoriamente al brazo de comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido recibieron un solo comprimido que contenía 290 mg de colina de diazóxido, que es equivalente a 200 mg de diazóxido. Las dosis se administraron después de un ayuno de una noche, y el ayuno se continuó hasta aproximadamente 4,25 horas después de la administración de la dosis, momento en el que se sirvió una comida estandarizada.
7.1.7. Supervisión de Seguridad.
Se realizaron ensayos de laboratorio clínico incluyendo hematología, química clínica en suero y análisis de orina en la selección y al final del estudio. La hematología incluía mediciones de hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos blancos con diferencial, recuento de glóbulos rojos y recuento de plaquetas. La química clínica en suero incluía evaluación de sodio, potasio, BUN, creatinina, bilirrubina total, proteína total, albúmina, fosfatasa alcalina, AST, ALT, glucosa, colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos. El análisis de orina incluía pH, gravedad específica, proteína, glucosa, cetonas, bilirrubina, sangre, nitritos, urobilinógeno, leucocitos y análisis de orina microscópico si la muestra era positiva por tira reactiva. Se registraron todos los acontecimientos adversos. Los signos vitales se recogieron en la selección, una hora antes de la dosificación y después de la administración de la dosis a 1, 3, 6, 9, 12, 24, 48, 72 y 120 horas. Se realizó una supervisión cardiaca de dos derivaciones (telemetría) continua en los sujetos desde 24 horas antes de la administración de la dosis (para establecer los datos basales) hasta 24 horas después de la administración de la dosis.
7.1.8. Criterios de Valoración Exploratorios
Se evaluaron tres criterios de valoración exploratorios en el estudio. Se midieron la glucosa en sangre, la insulina y los ácidos grasos no esterificados (AGNE) antes de la dosificación y 1, 3, 6, 9, 12, 24 y 48 horas después de la dosificación. También se evaluaron los niveles de glucosa en sangre de glucosa e insulina al final del estudio. Los datos recogidos en los puntos de tiempo 1, 3, 24 y 48 horas después de la administración de la dosis se obtuvieron en condiciones de ayuno. Los demás puntos de datos fueron mediciones posprandiales. Se recogieron muestras para el análisis farmacocinético para evaluar la biodisponibilidad antes de la dosificación y después de la administración de la dosis a 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48, 72, 96 y 120 horas.
7.2. Resultados
7.2.1. Acontecimientos Adversos.
Los acontecimientos adversos observados con cada una de las dos formulaciones se resumen en las Tablas 34 y
35. Con una sola excepción, un dolor de cabeza moderado que requirió tratamiento con acetaminofeno en un sujeto tratado con Suspensión Oral de Proglycem®, todos los acontecimientos adversos fueron leves. Las dos formulaciones parecían tolerarse bien en el estudio. Un sujeto que recibió el comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido experimentó una pérdida leve de apetito. Como la mayoría de los estudios en modelos animales obesos y diabéticos obesos del diazóxido muestran alguna reducción en el consumo de alimentos, la pérdida de apetito se consideró parte de la respuesta farmacodinámica al fármaco en pacientes obesos, en lugar de un acontecimiento adverso.

Tabla 34. Acontecimientos adversos (AA) en sujetos que recibieron Suspensión Oral de Proglycem® (n=15)
Acontecimiento
Horas desde la Tratamiento Correctivo Resultado
Adverso
Dosificación
Gastrointestinal
Náuseasa
2,75 Leve Ninguno Resuelto
Neurológicos
Dolor de
20,0 Moderado Se requirió terapia con Resuelto
cabeza
acetaminofeno
Dolor de cabezab
6,25 Leve Ninguno Resuelto
Mareosc
1,0 Leve Asistido para ponerse en Resuelto
posición supina
Mareosc
3,25 Leve Asistido para ponerse en Resuelto
posición supina
(Continúa)
Acontecimiento Horas desde la Tratamiento Correctivo Resultado Adverso Dosificación
Mareosd 1,0 Leve Asistido para ponerse en Resuelto posición supina
Mareosd 4,25 Leve Asistido para ponerse en Resuelto posición supina
Diversos
Escalofríosb 6,25 Leve Ninguno Resuelto
Dermatitis por parches 4,75 Leve Ninguno Resuelto de ECGa
Número de sujetos con al menos un AA = 5, los AA con la misma letra en superíndice se refieren al mismo sujeto
Tabla 35. Acontecimientos adversos (AA) en sujetos que recibieron comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido (n=15)
Acontecimiento Horas desde la Tratamiento Correctivo Resultado Adverso Dosificación
Gastrointestinal Náuseasc 1,5 Leve Ninguno Resuelto Arcadasc 1,6 Leve Ninguno Resuelto
Neurológicos
Vértigo 12,0 Leve Asistido para ponerse en Resuelto posición supina
Mareosg 20,0 Leve Ninguno Resuelto
Diversos
Escalofríosf 2,0 Leve Ninguno Resuelto
Dolor de 2,0 Leve Ninguno Resuelto Espaldaf
Calorg 20,0 Leve Ninguno Resuelto
Número de sujetos con al menos un AA = 4, los AA con la misma letra en superíndice se refieren al mismo sujeto
7.2.2. Química Clínica
En la Tabla 36 se proporciona un resumen del nivel de glucosa en ayunas, insulina en ayunas, AGNE y nivel en suero de sodio (Na), potasio (K) y creatinina. Ningún tratamiento produjo un cambio significativo en el Na, K o creatinina en suero desde el principio hasta el final del estudio. El tratamiento con diazóxido principalmente afecta a 10 la secreción de insulina estimulada por glucosa en lugar de a la secreción basal de insulina. Los niveles de glucosa en ayunas aumentaron ligeramente en las tres primeras horas después de la administración de la dosis. Este aumento fue más pronunciado en el brazo de Suspensión Oral de Proglycem® en comparación con el brazo de comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido. Estos resultados son coherentes con las diferencias en las velocidades medidas de disolución a partir de estas formulaciones (véase la Tabla 5 del presente documento) y 15 los niveles PK (véanse las Figuras 24 y 25 del presente documento), En este estudio, no hay pruebas de una reducción en la insulina en ayunas después de la administración de la única dosis de diazóxido. Tampoco hay pruebas de un aumento significativo en la glucosa en ayunas medida 24 o 48 horas después de la administración de la dosis. La medida de respuesta farmacodinámica más sensible es AGNE. El tratamiento con diazóxido
normalmente tiene como resultado un aumento a corto plazo en AGNE, que vuelve a los niveles basales o a niveles inferiores en aproximadamente 6 horas. Las dos formulaciones mostraron este aumento transitorio en AGNE. El Tratamiento con Suspensión Oral de Proglycem® dio como resultado un aumento estadísticamente significativo (p<0,001) en AGNE a 3 las horas, que a las 6 horas después de la administración de la dosis había vuelto a los
5 niveles por debajo del punto basal. De forma similar, el aumento en AGNE a las 3 horas después de la administración de comprimidos de liberación controlada de colina de diazóxido fue estadísticamente significativo (p<0,0012). Los niveles de AGNE en los sujetos tratados con comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido también volvieron a niveles inferiores a los iniciales 6 horas después de la administración de la dosis.
Tabla 36. Glucosa en ayunas, insulina en ayunas, ácidos grasos no esterificados (AGNE), sodio (Na), potasio 10 (K) y creatinina en suero de los sujetos
Parámetro
Suspensión Oral de Proglycem (n=15) Comprimido de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido (n=15)
Glucosa en Ayunas (mg/dl)
Media DT (intervalo) Media DT (intervalo)
Basal
93 ± 6 (83-104) 93 ± 6 (83-108)
1 h después de la dosis
99,4 ± 7 (89-117) 97,9 ± 7 (92-117)
3 h después de la dosis
102,8 ± 6 (93-113) 98,0 ± 7 (90-112)
24 h después de la dosis
97 ± 5 (87-106) 98 ± 8 (88-118)
48 h después de la dosis
92 ± 5 (84-103) 93 ± 5 (83-104)
Insulina en ayunas ( UI/ml)
Basal
8,6 ± 5,2 (2,9-24,1) 9,9 ± 3,3 (4,4-16,3)
24 h después de la dosis
12,0 ± 8,9 (6,1-41,9) 11,1 ± 3,3 (5,5-17,0)
48 h después de la dosis
9,5 ± 3,7 (4,0-28,9) 11,1 ± 2,9 (5,3-17,8)
AGNE ( mol/l)
1 h después de la dosis
0,36 ± 0,11 (0,21-0,65) 0,34 ± 0,14 (0,09-0,67)
3 h después de la dosis
0,53 ± 0,13 (0,31-0,78) 0,55 ± 0,19 (0,28-0,88)
6 h después de la dosis
0,13 ± 0,07 (0,07-0,32) 0,11 ± 0,04 (0,07-0,21)
24 h después de la dosis
0,36 ± 0,10 (0,23-0,62) 0,40 ± 0,18 (0,25-0,97)
48 h después de la dosis
0,38 ± 0,13 (0,2-0,66) 0,39 ± 0,15 (0,17-0,65)
Na (mEq/l)
Basal
138,0 ± 2,0 (135-142) 138,1 ± 2,6 (134-143)
Final del estudio
138,7 ± 1,1 (137-141) 139,3 ± 2,3 (135-144)
K (mmol/l)
Basal
4,4 ± 0,4 (3,9-5,5) 4,2 ± 0,3 (3,8-5,1)
Final del estudio
4,4 ± 0,3(3,9-5,2) 4,2 ± 0,3(3,8-5,2)
Creatinina (mg/dl)
Basal
0,9 ± 0,1 (0,7-1,1) 0,9 ± 0,2 (0,7-1,4)
Final de estudio
1,0 ± 0,1 (0,8-1,3) 0,9 ± 0,2 (0,6-1,3)
Todos demás ensayos de laboratorio clínico, incluyendo hematología, química clínica en suero y análisis de orina estuvieron dentro de los intervalos normales para sujetos obesos.
7.2.3. Signos Vitales.
En la Figura 22 se proporciona un gráfico que representa la presión sanguínea en posición sentada en el punto basal y a diversos tiempos después de la administración de la dosis. Ningún tratamiento se asoció con una reducción o aumento sostenido en presión sanguínea, ni hubo una clara tendencia desde el punto basal a lo largo de 6, 9, 12 ó 24 horas después de la administración de la dosis. Las velocidades de pulso se redujeron cada vez más desde los niveles basales en el periodo desde la administración de la dosis hasta 3 horas después de la dosificación (Figura 23). Las velocidades de pulso se elevaron a niveles equivalentes a los basales o ligeramente por encima de los basales en el periodo de 6 a 12 horas después de la administración de la dosis, y permanecieron en los niveles basales desde 24 horas después de la administración de la dosis hasta el final del estudio (Figura 23). La revisión de los datos de telemetría cardiaca basales para todos los sujetos se realizó la mañana de la dosificación. Basándose en la ausencia de anomalías clínicas significativas, se dejó que todos los sujetos continuaran con la dosificación. Se evaluaron los datos de telemetría cardiacos desde el momento 0 del estudio hasta 24 horas después de la administración de la dosis. No se observó ninguna anomalía clínicamente significativa (por ejemplo, arritmias).
7.2.4. Evaluación Preliminar de Farmacocinética en Plasma de Diazóxido.
En comparación con la Suspensión Oral de Proglycem®, el comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido tenía una exposición máxima (Cmax) un 30% menor y una exposición total (ABC) un 15% menor cuando las formulaciones se administraron por vía oral como equivalentes de 200 mg de diazóxido (Tabla 37). El tiempo de la concentración máxima en plasma (Tmax) se produjo a un tiempo medio de 4 horas después de la administración de la suspensión oral y 20 horas después de la administración del comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido. La semivida terminal para el diazóxido fue similar con las dos formulaciones (29 h para la suspensión oral y 32 h para el comprimido). Las dos formulaciones tuvieron una variabilidad similar entre pacientes para los valores de Cmax y ABC. La diferencia más notable entre las dos formulaciones después de una sola dosis fue el menor pico más ancho del perfil de concentración-tiempo de la formulación de comprimido (Figuras 24 y 25). La concentración máxima para el comprimido tenía una media aproximadamente un 30% menor y se produjo aproximadamente 16 horas después que con la suspensión. Las Figuras 24 y 25 ilustran que la concentración máxima media era prácticamente invariable entre las 12 horas y las 24 horas después de la dosificación de la formulación de comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido. Debido a un patrón de liberación más sostenido, se predijo que la formulación de comprimido tenía un factor de acumulación mayor con la dosificación crónica que con las suspensiones orales (3,96 frente a 2,84). Las simulaciones de la dosificación una vez al día repetidas con las dos formulaciones (asumiendo una farmacocinética lineal) predijeron que las dos formulaciones tendrían concentraciones mínimas similares en estado estacionario (22-23 μg/ml) (véase la Figura 26).
Tabla 37. Resumen Estadístico para Parámetros Farmacocinéticos de Diazóxido en Plasma después de una Sola Dosis de Dos Formulaciones
Cmax μg/ml
Comprimidos de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido Tmax ABC (0-24) ABC (0-120) ABC(O-∞) λz h μg•h/ml μg•h/ml μg•h/ml 1/h T1/2 h Factor de acumulación
N Media Geométrica
15 9,25 9,07 15 15 15 15 15 22,1 166 553 618 0,0242 19,6 157 531 588 0,0229 15 31,9 30,2 15 3,96 3,74
Desviación típica ETM CV%
1,89 0,49 20,5% 11,5 54 160 198 0,0085 3,0 14 41 51 0,0022 52,0% 32,5% 28,9% 32,0% 35,2% 10,6 2,7 33,3% 1,48 0,38 37,5%
Mediana Mín Máx
9,08 5,53 13,2 20,0 164 518 586 0,0237 8,00 74,6 261 274 0,0144 48,0 266 842 1024 0,0437 29,3 15,9 48,3 3,80 2,26 7,84
Suspensión Oral de Diazóxido (Proglycem)
Cmax
Tmax ABC (0-24) ABC (0-120) ABC(O-∞) λz T1/2 Factor de
μg/ml
h μg•h/ml μg•h/ml μg•h/ml 1/h h acumulación
N
15 15 15 15 15 15 15 15
Media
13,5 6,67 245 643 696 0,0256 28,6 2,84
Geométrica
13,3 5,36 243 629 677 0,0249 27,9 2,79
Desviación típica
2,3 5,49 35 142 173 0,0068 6,3 0,57
SEM
0,6 1,42 9 37 45 0,0018 1,6 0,15
CV%
17,1% 82,3% 14,4% 22,1% 24,9% 26,7% 22,0% 20,0%
Mediana
13,3 4,00 245 620 671 0,0234 29,6 2,86
Mín
10,1 2,00 183 464 488 0,0180 16,1 1,84
Máx
18,0 24,0 314 926 1054 0,0430 38,5 4,25
7.3 Conclusiones de la Comparación de Dosis Individuales de Diazóxido Administrado como Suspensión Oral de Proglycem® o como Comprimidos de Liberación Controlada de Colina de Diazóxido en Sujetos Obesos
El presente estudio clínico sobre la comparación de una sola dosis de comprimido de liberación controlada de colina
5 de diazóxido con una dosis equivalente de diazóxido administrado como Suspensión Oral de Proglycem® en pacientes obesos indica que las dos formulaciones se toleraban bien. Con una sola excepción, un dolor de cabeza moderado que requirió tratamiento con acetaminofeno en un sujeto tratado con Proglycem®, todos los acontecimientos adversos fueron leves. Los comprimidos de liberación controlada de colina de diazóxido parecen tener un mejor perfil de seguridad en el SNC que la Suspensión Oral de Proglycem® como se demuestra por la
10 ausencia de dolores de cabeza y la tasa reducida de mareos. Los criterios de valoración exploratorios no mostraron un impacto perjudicial. El análisis farmacocinético preliminar mostró que, en comparación con la Suspensión Oral de Proglycem®, el comprimido de liberación controlada de colina de diazóxido tenía una exposición máxima (Cmax) un 30% menor y una exposición total (ABC) un 15% menor para en la misma dosis equivalente de 200 mg de diazóxido. El tiempo de la concentración máxima en plasma (Tmax) se produjo a un punto de tiempo medio de 4 horas después
15 de la administración de la suspensión oral y 20 horas después de la administración del comprimido de colina de diazóxido. La semivida terminal para el diazóxido es similar con las dos formulaciones (29 h para la suspensión oral y 32 h para el comprimido). Las dos formulaciones tuvieron una variabilidad similar entre pacientes para Cmax y ABC.
Todas las patentes y las demás referencias citadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de experiencia 20 de los expertos en la materia a la que pertenece la invención.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento no pretenden ser limitantes del significado entendido comúnmente por un experto en la materia a menos que se indique otra cosa.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una sal que comprende:
    un anión de un agente de apertura del canal KATP seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula I a IV y
    un catión seleccionado entre el grupo que consiste en un catión de sodio, un catión de potasio, colina y hexametil
    hexametilen diamonio,
    en la que, en la Fórmula I: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o un cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2a es hidrógeno; X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos de carbono en la que cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o alcoxi C1-C6 sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando un átomo de la cadena está sustituido con alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; en la que el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático; en las que en la Fórmula II: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o un cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2b es hidrógeno; X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos de carbono en la que cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o alcoxi C1-C6 sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando un átomo de la cadena está sustituido con alquilo C1-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o cicloalquilo sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; en la que el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático; en la que en la Fórmula III: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y cicloalquilo, sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2a es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R3 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R4 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; en la que en la Fórmula IV: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y cicloalquilo, sin embargo, con la condición de que cuando R1 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R2b es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R3 es un alquilo C1-C6
    sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, sin embargo, con la condición de que cuando R4 es un alquilo C1-C6 sustituido, entonces el sustituyente no incluye un grupo amino.
  2. 2.
    Un polimorfo o una sal, comprendiendo dicha sal:
    diazóxido, y un catión seleccionado entre el grupo que consiste en colina y un catión de potasio.
  3. 3.
    El polimorfo de una sal de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho catión es colina.
  4. 4.
    Una Forma A polimórfica o Forma B polimórfica de dicha sal de acuerdo con la reivindicación 3, teniendo dicha Forma A polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 9,8, 10,5, 14,9, 17,8, 17,9, 18,5, 19,5, 22,1, 22,6, 26,2, 29,6 y 31,2 grados y teniendo dicha Forma B polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,9, 10,3, 12,0, 18,3, 20,6, 24,1, 24,5, 26,3, 27,1 y 28,9 grados.
  5. 5.
    El polimorfo de una sal de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho catión es potasio.
  6. 6.
    Una Forma A polimórfica, Forma B polimórfica, Forma C polimórfica, Forma D polimórfica, Forma E polimórfica, Forma F polimórfica o Forma G polimórfica de dicha sal de acuerdo con la reivindicación 5, teniendo dicha Forma A polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 6,0, 8,1, 16,3, 17,7, 18,6, 19,1, 22,9, 23,3, 23,7, 24,7, 25,4, 26,1, 28,2, 29,6 y 30,2 grados, teniendo dicha Forma B polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 10,8, 16,9, 18,2, 21,6, 25,5, 26,1 y 28,9 grados, teniendo dicha Forma C polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,7, 6,1, 17,9, 23,9, 25,1 y 37,3 grados, teniendo dicha Forma D polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,7, 6,2, 8,1, 8,5, 8,8, 16,9, 18,6, 23,2, 24,5, 25,8 y 26,1 grados, teniendo dicha Forma E polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 6,7, 7,1, 14,1 y 21,2 grados, teniendo dicha Forma F polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 9,0, 18,7, 20,6, 23,5, 27,5 y 36,3 grados y teniendo dicha Forma G polimórfica picos característicos en el patrón de XRPD a valores de dos-theta (Cu Kα, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 5,2, 5,5, 13,1, 16,5, 19,3, 22,8, 24,8, 26,4, 28,7 y 34,1 grados.
  7. 7.
    Un procedimiento para la preparación de una sal de diazóxido, que comprende:
    hacer reaccionar un equivalente de una fuente de cationes seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina, y dihidróxido de hexametil hexametilen diamonio con diazóxido, en el que dicho diazóxido se disuelve en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo, metil etil cetona (MEK), tetrahidrofurano (THF) y 2-metiltetrahidrofurano (2MeTHF), y retirar el disolvente.
  8. 8.
    Una formulación farmacéutica que comprende la sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
  9. 9.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, que es adecuada para administración oral.
  10. 10.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además al menos un componente que inhibe sustancialmente la liberación del agente de apertura KATP de la formulación hasta después del tránsito gástrico.
  11. 11.
    Uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 8 para la fabricación de un producto farmacéutico para
    (i)
    inhibir la secreción de insulina en ayunas, inhibir la secreción de insulina estimulada por glucosa, elevar el gasto energético, elevar la oxidación beta de grasas o inhibir la hiperfagia, en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación;
    (ii)
    mantener la pérdida de peso en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación;
    (iii) prevenir la transición a la diabetes de un sujeto prediabético, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación;
    (iv)
    prevenir o tratar el aumento de peso, dislipidemia, diabetes o alteración de la tolerancia a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco antipsicótico, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación;
    (v)
    tratar a un sujeto que padece o con riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación;
    (vi)
    tratar a un sujeto que padece hipoglucemia, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación; o
    (vii) tratar una hiperlipoproteinemia caracterizada por una elevación de triglicéridos, que comprende administrar dicha formulación.
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