ES2984297T3 - Sales de abertura de canales ATP de potasio y usos de las mismas - Google Patents

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Abstract

Se proporciona la administración inmediata o prolongada de determinadas sales de abridores de canales de potasio, como el diazóxido, a un sujeto para lograr nuevos resultados farmacodinámicos, farmacocinéticos, terapéuticos, fisiológicos, metabólicos y de composición en el tratamiento de enfermedades o afecciones que involucran canales de potasio. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas, métodos de administración y dosificación de las sales que logran estos resultados y reducen la incidencia de efectos adversos en los individuos tratados. Además, se proporciona un método para coadministrar las sales con otros medicamentos para tratar enfermedades de humanos y animales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de abertura de canales ATP de potasio y usos de las mismas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona como ayuda para comprender la invención.
Los canales de potasio sensibles a ATP (K<atp>) desempeñan funciones importantes en una variedad de tejidos al acoplar el metabolismo celular a la actividad eléctrica. El canal K<atp>ha sido identificado como un complejo octamérico de dos proteínas no relacionadas, que se ensamblan en una estequiometría 4:4. La primera es una subunidad formadora de poros, Kir6.x, que forma un canal K+ rectificador interno; el segundo es un transportador ABC (casete de unión a ATP), también conocido como receptor de sulfonilurea (SURx) (Babenko et al., Annu. Rdo. Physiol., 60:667-687 (1998)). La subunidad formadora de poros Kir6.x es común para muchos tipos de canales K<atp>y tiene dos supuestos dominios putativos transmembrana (identificados como TM1 y TM2), que están unidos por un bucle de poro (H5). La subunidad que comprende el receptor SUR incluye múltiples dominios que atraviesan la membrana y dos pliegues de unión de nucleótidos.
De acuerdo con su localización tisular, los canales K<atp>existen en diferentes isoformas o subespecies resultantes del ensamblaje de las subunidades SUR y Kir en múltiples combinaciones. La combinación de SUR1 con las subunidades Kir6.2 (SUR1/Kir6.2) normalmente forma los canales K<atp>de tipo adipocito y de células B pancreáticas, mientras que las combinaciones SUR2A/Kir6.2 y SUR2B/Kir6.2 o Kir6.1 habitualmente forman los canales K<atp>de tipo cardíaco y de músculo liso, respectivamente (Babenko et al., Annu. Rdo. Physiol., 60:667-687 (1998)). También hay evidencia de que el canal puede incluir subunidades Kir2.x. Esta clase de canales de potasio son inhibidos por el ATP intracelular y son activados por nucleósidos difosfato intracelulares. Estos canales K<atp>vinculan el estado metabólico de las células con el potencial de la membrana plasmática y, de este modo, desempeñan un papel clave en la regulación de la actividad celular. En la mayoría de las células excitadoras, los canales K<atp>están cerrados en condiciones fisiológicas normales y se abren cuando el tejido está metabólicamente comprometido (por ejemplo, cuando cae la proporción (ATP:ADP)). Esto promueve el flujo de salida de K+ y la hiperpolarización celular, evitando así que se abran los canales de Ca2+ (VOC) operados por voltaje. (Prog. Res Research, (2001) 31:77-80).
Los abridores de canales de potasio (PCO o KCO; también denominados activadores de canales o agonistas de canales) son un grupo estructuralmente diverso de compuestos sin un farmacóforo común aparente que vincule su capacidad para antagonizar la inhibición de los canales K<atp>mediante nucleótidos intracelulares. El diazóxido es un PCO que estimula los canales K<atp>I en las células p pancreáticas (véase Trube et al., Pfluegers Arch Eur J Physiol, 407, 493-99 I (1986)). Pinacidil y chromakalim son PCO que activan los canales de potasio sarcolemales (ver Escande et al., Biochem Biophys Res Commun, 154, 620-625 (1988); Babenko et al., J Biol Chem, 275(2), 717-720 (2000)). Se ha demostrado que la capacidad de respuesta al diazóxido reside en los dominios transmembrana predichos 6° a 11° (TMD6-11) y el primer pliegue de unión de nucleótidos (NBF1) de la subunidad SURI. I
El diazóxido, que es un derivado de benzotiadiazina no diurético que tiene la fórmula 7-cloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1 -dióxido (fórmula empírica CsH7ClN2O2S), se comercializa en tres formulaciones distintas para tratar dos indicaciones de enfermedades diferentes: (1) emergencias hipertensivas y (2) condiciones hipoglucémicas hiperinsulinémicas. Las emergencias hipertensivas se tratan con Hyperstat IV, una formulación acuosa de diazóxido para uso intravenoso, ajustada a pH 11,6 con hidróxido de sodio. Hyperstat IV se administra en forma de bolo en una vena periférica para tratar la hipertensión maligna o la sobredosis de sulfonilurea. En este uso, el diazóxido actúa para abrir los canales de potasio en el músculo liso vascular, estabilizando el potencial de membrana en el nivel de reposo, lo que resulta en una relajación del músculo liso vascular.
Las condiciones hipoglucémicas hiperinsulinémicas se tratan con Proglycem®, una versión farmacéutica oral de diazóxido útil para administrar a bebés, niños y adultos. Está disponible como suspensión oral con sabor a chocolate y menta, que incluye alcohol al 7,25%, sorbitol, sabor a crema de chocolate, propilenglicol, silicato de magnesio y aluminio, carboximetilcelulosa sódica, sabor a menta, benzoato de sodio, metilparabeno, ácido clorhídrico para ajustar el pH, poloxámero 188, propilparabeno y agua. El diazóxido también está disponible en cápsulas con 50 o 100 mg de diazóxido, incluida lactosa y estearato de magnesio.
Se han probado varias formulaciones experimentales de diazóxido en seres humanos y animales. Éstas incluyen una solución oral probada en estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos y una formulación en comprimidos en desarrollo a principios de los años 1960 como antihipertensivo, pero que nunca se comercializó (ver Calesnick et al., J. Pharm. Sci. 54:1277-1280 (1965); Reddy et al., AAPS Pharm Sci Tech 4(4):1-98, 9 (2003); Patente de EE.UU. n° 6.361.795).
Las formulaciones orales actuales de diazóxido están etiquetadas para dosificarse dos o tres veces al día en intervalos de 8 o 12 horas. La mayoría de los sujetos que reciben diazóxido reciben la dosis tres veces al día. Las formulaciones comerciales y experimentales de diazóxido se caracterizan por una rápida liberación del fármaco después de la ingestión y una liberación completa en aproximadamente 2 horas. A menos que se indique lo contrario, el término "aproximadamente" cuando se utiliza en el contexto de un valor numérico I, se refiere al valor numérico indicado /- 10%. En el contexto de los ángulos dos theta de los estudios XRPD, el término se refiere aproximadamente a /- 5% del valor numérico indicado.
Las formulaciones orales actuales de diazóxido en uso terapéutico producen una variedad de efectos secundarios adversos que incluyen dispepsia, náuseas, diarrea, retención de líquidos, edema, tasas reducidas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, hiperglucemia, vómitos, dolor abdominal, íleo, taquicardia, palpitaciones y dolor de cabeza. (Véase, por ejemplo, el prospecto actual del paquete de Proglycem®). El tratamiento oral con diazóxido se utiliza en personas que padecen enfermedades graves en las que la falta de tratamiento produce una morbilidad y mortalidad significativas. Los efectos secundarios adversos de la administración oral se toleran porque los beneficios del tratamiento son sustanciales. El perfil de efectos secundarios adversos del diazóxido oral limita la utilidad del fármaco en el tratamiento de sujetos obesos en dosis dentro del intervalo etiquetado de 3 a 8 mg/kg por día.
El efecto del diazóxido en modelos animales de diabetes y obesidad (por ejemplo, ratas Zucker obesas y delgadas) se ha informado anteriormente. Véase, por ejemplo. Alemzadeh et al., Endocrinology 133:705-712 (1993); Alemzadeh et al., Metabolism 45:334-341 (1996); Alemzadeh et al., Endocrinology 140:3197-3202 (1999); Stanridge et al., FASEB J 14:455-460 (2000); Alemzadeh et al., Med Sci Monit 10(3): BR53-60 (2004); Alemzadeh et al., Endocrinology 145(12):3476-3484 (2004); Aizawa et al., J of Pharma Exp Ther 275(1): 194-1 ;99 (1995); y Surwit et al., Endocrinology 141:3630-3637 (2000).
Anteriormente se ha informado sobre el efecto del diazóxido en seres humanos con obesidad o diabetes. Véase, por ejemplo, Wigand et al., Diabetes 28(4):287-291 (1979), evaluación del diazóxido en los receptores de insulina; Ratzmann et al., Int J Obesity 7(5):453-458 (1983), tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina en pacientes moderadamente obesos; Marugo et al., Boll Spec It Biol Sper 53:1860-1866 (1977), tratamiento con dosis moderada de diazóxido para la pérdida de peso en pacientes obesos; Alemzadeh et al., J Clin Endocr Metab 83:1911-1915 (1998), tratamiento con dosis bajas de diazóxido para la pérdida de peso en pacientes hiperinsulinémicos obesos; Guldstrand et al., Diabetes and Metabolism 28:448-456 (2002), diazóxido en pacientes obesos con diabetes tipo II; Ortqvist et al., Diabetes Care 27(9):2191-2197 (2004), función de las células beta medida mediante el péptido C circulante en niños con inicio clínico de diabetes tipo 1; Bjork et al., Diabetes Care 21(3):427-430 (1998), efecto del diazóxido sobre la secreción de insulina residual en pacientes adultos con diabetes tipo I; y Qvigstad et al., Diabetic Medicine 21:73-76 (2004).
La patente de EE.UU. n° 5.284.845 describe un método para normalizar los niveles de glucosa e insulina en sangre en un individuo que presenta niveles normales de glucosa e insulina en sangre en ayunas y que presenta en una prueba de tolerancia oral a la glucosa, niveles elevados de glucosa y al menos una anomalía en el nivel de insulina seleccionada del grupo que consiste de un pico de insulina retrasado, un pico de insulina exagerado y un pico de insulina elevado secundario. De acuerdo con esta referencia, el método incluye administrar diazóxido en una cantidad de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal antes de cada comida en una cantidad eficaz para normalizar los niveles de glucosa e insulina en sangre.
La patente de EE.UU. n° 6.197.765 describe la administración de diazóxido para el tratamiento del síndrome X y las complicaciones resultantes, que incluyen hiperlipidemia, hipertensión, obesidad central, hiperinsulinemia e intolerancia alterada a la glucosa. De acuerdo con esta referencia, el diazóxido interfiere con la función de los islotes pancreáticos al eliminar la secreción de insulina endógena, lo que da como resultado un estado de deficiencia de insulina y niveles elevados de glucosa en sangre equivalentes a los de los pacientes diabéticos que dependen de la administración de insulina exógena para la normalización de sus niveles de glucosa en sangre.
La patente de EE.UU. n° 2.986.573 describe la preparación de diazóxido y su uso para el tratamiento de la hipertensión. La patente afirma que las sales de metales alcalinos pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica para la preparación de una sal de una base fuerte con un ácido débil. También alega un método específico para fabricar una sal sódica de diazóxido. Esta patente no proporciona ninguna evidencia que respalde la formación de ninguna sal de diazóxido.
La patente de EE.UU. n° 5.629.045 describe diazóxido para administración oftálmica tópica.
El documento WO 98/10786 describe el uso de diazóxido en el tratamiento del síndrome X, incluida la obesidad asociada al mismo.
La publicación de patente de EE.UU. n° 2003/0035106 describe compuestos que contienen diazóxido para reducir el consumo de alimentos que contienen grasas.
La publicación de patente de EE.UU. n° 2004/0204472 describe el uso de un inhibidor de Cox-2 más diazóxido en el tratamiento de la obesidad. En dicho documento también se describe el uso de un inhibidor de Cox-2 más una sal de diazóxido farmacéuticamente aceptable, en que los cationes aceptables incluyen metales alcalinos y metales alcalinotérreos.
I
La publicación de patente de EE.UU. n° 2002/0035106 describe el uso de agonistas del canal K<atp>para reducir el consumo de alimentos que contienen grasa. Esta solicitud menciona sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables y sales de amonio alquiladas opcionalmente, pero no revela ni describe cómo preparar dichas sales. Esta patente tampoco proporciona ninguna evidencia que respalde la formación de ninguna sal de un agonista del canal K<atp>.
La patente del Reino Unido n° GB982072 describe la preparación de diazóxido y derivados para su utilización en el tratamiento de la hipertensión y los trastornos vasculares periféricos. Esta patente menciona sales de metales alcalinos no tóxicas pero no describe cómo preparar dichas sales. Esta patente no proporciona ninguna evidencia que respalde la formación de ninguna sal de diazóxido o sus derivados.
El documento WO 2006/026469 se refiere a la administración inmediata o prolongada de abridores de canales de ATP de potasio (KATP) a un sujeto para lograr resultados farmacodinámicos, farmacocinéticos, terapéuticos, fisiológicos, metabólicos y de composición en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican canales de KATP, incluidas la diabetes y la obesidad.
El documento EP 0 618 209 se refiere a piridotiadiazinas, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen para el tratamiento de patologías que involucran al receptor AMPA.
El documento WO 02/50085 se refiere a procesos para la preparación de derivados fusionados de 1,2,4-tiadiazina que pueden utilizarse en el tratamiento de la diabetes de tipo I y tipo II.
El documento WO 03/105896 se refiere a al menos un modulador de CD3 y al menos un compuesto en reposo de células beta para uso en la prevención e intervención de la diabetes tipo 1 y la diabetes autoinmune latente en el adulto.
El documento US 6329367 se refiere a derivados fusionados de 1,2,4-tiadiazina así como a composiciones que comprenden dichos compuestos para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrinológico.
El documento US 2986573 se refiere a una composición que comprende una estructura molecular en la que está unido a un núcleo de 1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido de otro modo no sustituido en la parte heterocíclica del núcleo, un radical hidrocarburo alifático inferior saturado en la posición 3 y un átomo de cloro o su equivalente en la porción bencenoide del núcleo en una posición distinta de la 5, para su utilización en la terapia antihipertensiva.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención y sus formas de realización preferentes resultan evidentes a partir del conjunto de reivindicaciones adjunto. Sorprendentemente se ha descubierto que es difícil producir sales de diazóxido y derivados. En particular, los inventores no han podido reproducir la formación de una sal de diazóxido utilizando el método afirmado en la patente de EE.UU. n° 2.986.573. Al contrario de lo que se informa en la literatura, la formación de sales con diazóxido y derivados depende de una selección adecuada del solvente y el contraión.
En el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad. Dichas formulaciones se caracterizan por ser biodisponibles.
A menos que se indique lo contrario, se debe entender que la referencia en esta solicitud a los abridores de canales K<atp>se refiere a diazóxido colina.
El análisis in vitro de la liberación de insulina inducida por glucosa a través de los abridores de canales K<atp>se puede determinar utilizando islotes de rata tal como lo proporcionan De Tullio et al., J. Med. Chem., 46:3342-3353 (2003), o bien utilizando islotes humanos tal como lo proporciona Bjorklund et al., Diabetes, 49:1840-1848 (2000).
En una forma de realización, se puede formular diazóxido colina para liberación controlada después de la administración oral. Dichas formulaciones contienen en una dosis de administración única entre 10 y 100 mg, entre 25 y 100 mg, entre 100 y 200 mg, entre 200 y 300 mg, entre 300 y 500 mg o entre 500 y 2000 mg de la sal del abridor de canales KATP. En ciertas formas de realización, la dosis del diazóxido colina abridor de canales K<atp>contenido en la formulación farmacéutica se puede determinar en función del peso del sujeto al que se va a administrar, es decir, la formulación puede contener en una dosis de administración única entre 0,1- 20 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto, o entre 0,1 y 0,5 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto; o entre 0,5-1 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto; o entre 1 -2 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto, o entre 2-5 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto, o entre 5-10 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto, o entre 10-15 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto, o entre 15-20 mg del abridor de canales K<atp>por kg de peso corporal del sujeto.
También se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen abridores de canales K<atp>seleccionados de sales de Fórmulas I-VIII, que pueden obtenerse mediante al menos uno de los siguientes: (a) reducción del tamaño de partículas que implica trituración, secado por aspersión u otras técnicas de micronización, (b) utilización de una resina de intercambio iónico, (c) utilización de complejos de inclusión, por ejemplo ciclodextrina, (d) compactación del abridor de canales K<atp>con un agente solubilizante que incluye una hipromelosa de baja viscosidad, I metilcelulosa de baja viscosidad o un excipiente que funciona de manera similar o combinaciones de los mismos, (e) asociar el abridor de canales K<atp>con una sal antes de la formulación, (f) utilización de una dispersión sólida del abridor de canales K<atp>, (g) utilización de un sistema autoemulsionante, (h) adición de uno o más tensioactivos a la formulación, (i) utilización de nanopartículas, o (j) combinaciones de estos enfoques.
Asimismo se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que incluyen al menos un componente que inhibe sustancialmente la liberación del activador del canal K<atp>de la formulación hasta después del tránsito gástrico. Tal como se utiliza en el presente documento, "inhibe sustancialmente" significa menos del 15 % de liberación, más preferentemente al menos menos del 10 % de liberación, o incluso más preferentemente al menos menos del 5 % de liberación del fármaco de la formulación durante el transporte gástrico. La liberación se puede medir en un ensayo de disolución gástrica in vitro estándar basado en la USP en un aparato de disolución calibrado. Véase, por ejemplo, U.S. Pharmacopeia, Capítulo 711 (2005).
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas orales que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que incluyen al menos un componente que inhibe sustancialmente la liberación del abridor del canal K<atp>de la formulación hasta después del tránsito gástrico. Se logra una inhibición sustancial de la liberación del fármaco durante el tránsito gástrico mediante la inclusión de un componente en la formulación seleccionada del grupo que consiste en: (a) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como un recubrimiento por compresión sobre una tableta, (b) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como un recubrimiento por compresión sobre una tableta, polímero o copolímero sensible aplicado como una película delgada sobre una tableta, (c) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como una película delgada a un sistema de encapsulación, (d) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado a micropartículas encapsuladas, (e) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como un recubrimiento por compresión sobre una tableta, (f) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como una película delgada sobre una tableta, (g) un polímero soluble no acuoso aplicado como una película delgada a un sistema de encapsulación, y (h) un polímero soluble no acuoso aplicado a micropartículas, en que el polímero o copolímero sensible al pH es resistente a la degradación en condiciones ácidas. Alternativamente, también se puede lograr una inhibición sustancial de la liberación del fármaco durante el transporte gástrico mediante la incorporación de la formulación en un sistema de bomba osmótica, mediante el uso de sistemas controlados por resinas de intercambio iónico o mediante combinaciones de cualquiera de los enfoques anteriores.
También se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, en las que la formulación incluye al menos un componente que contribuye a la liberación sostenida de un abridor de canales K<atp>durante un período prolongado, por ejemplo, durante un período de 2 a 24 horas después de la administración, o durante un período de 2 a 4 horas después de la administración, o durante un período de 4 a 8 horas después de la administración, o durante un período de más de 8 a 24 horas después de la administración. Estas formulaciones se caracterizan por tener uno de los siguientes componentes: (a) un recubrimiento polimérico sensible al pH, (b) un recubrimiento de hidrogel, (c) un recubrimiento de película que controla la velocidad de difusión del fármaco desde una matriz recubierta, (d) una matriz erosionable que controla la velocidad de liberación del fármaco, (e) bolitas, gránulos o micropartículas de fármaco recubiertos de polímero que pueden encapsularse o comprimirse aún más en una tableta, (f) un sistema de bomba osmótica que contiene el fármaco, (g) una forma de comprimido recubierto por compresión del fármaco, 0 (h) combinaciones de cualquiera de los enfoques de (a) - (f) anteriores.
Tal como se utiliza en el presente documento, una matriz erosionable es el núcleo de una formulación de tableta que, después de la exposición a un ambiente acuoso adecuado, comienza un proceso de desintegración que facilita la liberación del fármaco desde la matriz. La velocidad de liberación del fármaco desde la tableta está controlada tanto por la solubilidad del fármaco como por la velocidad de desintegración de la matriz.
Las formulaciones anteriores pueden comprender además uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales (distintos de los abridores de canales K<atp>seleccionados de las sales de los compuestos de Fórmulas 1 - VIII) útiles para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en obesidad, prediabetes, diabetes. , hipertensión, depresión, colesterol elevado, retención de líquidos, otras comorbilidades asociadas a la obesidad, lesión isquémica y de reperfusión, epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, manía, otras enfermedades psicóticas y similares.
Se proporciona además una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, en la que la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad da como resultado al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 24 horas.
Además, se proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, en la que la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad da como resultado al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas, o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 18 horas.
Aun más se proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que tras la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad da como resultado al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por la glucosa i, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas, o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 24 horas.
Además, se proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad que, después de la administración a un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, da como resultado al menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas, o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 18 horas.
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas. La dosis diaria administrada está preferentemente entre 50 y 180 mg. En determinadas formas de realización, el sujeto obeso tiene un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2, o superior a 35 kg/m2, o superior a 40 kg/m2, o superior a 50 kg/m2, o superior a 60 kg/m2 en el momento en que comienza el método.
También se proporciona una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad manteniendo una pérdida de peso en un sujeto obeso con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una dosis oral sólida. Es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperarlo. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad elevando el gasto de energía en un sujeto con sobrepeso, obesidad o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas. En determinadas formas de realización, el sujeto tiene un índice de masa corporal superior a 20 kg/m2, o superior a 25 kg/m2, o superior a 30 kg/m2, o superior a 35 kg/m2, o superior a 40 kg/m2, o superior a 50 kg/m2, o superior a 60 kg/m2en el momento en que comienza el método.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad elevando la beta oxidación de la grasa en un sujeto con sobrepeso, obesidad o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas. En determinadas formas de realización, el sujeto tiene un índice de masa corporal superior a 20 kg/m2, o superior a 25 kg/m2, o superior a 30 kg/m2, o superior a 35 kg/m2, o superior a 40 kg/m2, o superior a 50 kg/m2, o superior a 60 kg/m2en el momento en que comienza el método.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad mediante la reducción de la grasa visceral en un sujeto con sobrepeso, obesidad o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad retrasando o previniendo la transición a la diabetes de un sujeto prediabético, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad mediante la restauración de la tolerancia normal a la glucosa en un sujeto prediabético, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad mediante la restauración de la tolerancia normal a la glucosa en un sujeto diabético, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad retrasando o previniendo la progresión de la diabetes en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad o prevenir o tratar la dislipidemia asociada con la administración de antipsicóticos a un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o para la prevención del aumento de peso en un paciente con síndrome de Prader-Willi, un paciente con síndrome de Froelich, en un paciente con síndrome de Cohen, en un paciente con síndrome de Summit, en un paciente con síndrome de Alstrom, en un paciente con síndrome de Borjeson o en un paciente con síndrome de Bardet-Biedl, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o triglicéridos elevados en un paciente que sufre hiperlipoproteinemia tipo I, tipo II, tipo III o tipo IV, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En una forma de realización preferente, la administración no es más de dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Además se proporciona una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en la prevención del aumento de peso, la dislipidemia o la intolerancia a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco antipsicótico, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento del aumento de peso, la dislipidemia o la intolerancia a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco antipsicótico, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
Se proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un agente farmacéuticamente activo distinto del abridor de canales K<atp>y diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En esta formulación, el otro agente farmacéuticamente activo es un agente útil para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión, depresión, colesterol elevado, retención de líquidos u otras comorbilidades asociadas a la obesidad, isquemia y lesión por reperfusión, epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, manía y otras afecciones psicóticas.
Las formulaciones para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad de acuerdo con la presente invención que contienen diazóxido colina descritas en el presente documento proporcionan un cumplimiento, una eficacia y una seguridad mejorados, así como coformulaciones con otros agentes. Se incluyen coformulaciones de diazóxido colina con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales que tienen actividades u objetivos complementarios o similares. Otros agentes farmacéuticamente activos que se pueden combinar con diazóxido colina para tratar la obesidad o mantener la pérdida de peso en un sujeto propenso a la obesidad incluyen, pero no se limitan a: sibutramina, orlistat, fentermina, rimonabant, un diurético, un antiepiléptico u otro activo farmacéutico cuya utilidad terapéutica incluye la pérdida de peso. Es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperarlo. Otros agentes farmacéuticamente activos que pueden combinarse con diazóxido colina para tratar la diabetes tipo II o la prediabetes incluyen acarbosa, miglitol, metformina, repaglinida, nateglinida, rosiglitizona, proglitizona, ramipril, metaglidasen o cualquier otro activo farmacéutico que mejore la sensibilidad a la insulina o la utilización de la glucosa o control glucémico en que el modo de acción no es una mayor secreción de insulina. Otro agente farmacéutico activo que se puede combinar con diazóxido colina para tratar las comorbilidades asociadas a la obesidad incluye un fármaco activo utilizado para reducir el colesterol, un fármaco activo utilizado para reducir la presión arterial, un fármaco antiinflamatorio que no es un inhibidor de la cox-2, un fármaco que es un antidepresivo, un fármaco usado para tratar la incontinencia urinaria u otro fármaco usado habitualmente para tratar enfermedades cuya incidencia es elevada en pacientes con sobrepeso u obesidad en comparación con sujetos de peso normal, incluidos, pero sin limitarse a, fármacos para tratar la aterosclerosis, la osteoartritis, la hernia de disco, la degeneración de las rodillas y las caderas, los cánceres de mama, endometrio, cuello uterino, colon, leucemia y próstata, hiperlipidemia, asma/enfermedad reactiva de las vías respiratorias, cálculos biliares, ERGE, apnea obstructiva del sueño, síndrome de hipoventilación por obesidad, hernias ventrales recurrentes, irregularidad menstrual e infertilidad.
También se proporcionan en el presente documento formas polimórficas (es decir, "polimorfos") de los compuestos tal como se ejemplifican mediante los patrones de difracción de potencia de rayos X (XRPD) que se muestran en cualquiera de las figuras.
También se describen polimorfos de sales de diazóxido que incluyen diazóxido y un catión seleccionado del grupo que consiste en un metal alcalino y un compuesto que comprende una amina terciaria o un grupo de amonio cuaternario. La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
También se proporcionan en el presente documento métodos para producir una sal de diazóxido colina, que incluye suspender diazóxido en un solvente y mezclar con una sal de colina, añadir un cosolvente a la suspensión en condiciones suficientes para provocar la formación y precipitación de la sal de diazóxido colina, y recolectar el precipitado para proporcionar la sal de diazóxido colina.
En formas de realización adicionales, la hipoglucemia se selecciona del grupo que consiste en a) hipoglucemia nocturna, b) hipoglucemia atribuible a un defecto en la secreción de insulina, c) atribuible a un tumor secretor de insulina, y d) hipoglucemia inducida por fármacos.
En el presente contexto, el término "terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" indica que los materiales o la cantidad de material son eficaces para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección médica, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material identificado no tiene propiedades que harían que un médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la enfermedad o afecciones a tratar y la vía de administración respectiva. Por ejemplo, comúnmente se requiere que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición" se refiere a una formulación adecuada para la administración a un sujeto animal previsto con fines terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otros términos utilizados en el presente documento se definen a continuación.
Adipocito: Célula del tejido conectivo animal especializada en la síntesis y almacenamiento de grasa.
Agonista: compuesto químico que tiene afinidad y estimula la actividad fisiológica en los receptores celulares normalmente estimulados por sustancias naturales, lo que desencadena una respuesta bioquímica. Un agonista de un receptor también puede considerarse un activador del receptor.
Alrededor de: se utiliza aquí para significar en términos cuantitativos más o menos 10%.
Tejido diposo: Tejido compuesto principalmente por adipocitos.
Adolescente: Persona entre 10 y 19 años de edad.
Adiponectina: Hormona proteica producida y secretada exclusivamente por los adipocitos que regula el metabolismo de los lípidos y la glucosa. La adiponectina influye en la respuesta del cuerpo a la insulina. La adiponectina también tiene efectos antiinflamatorios en las células que recubren las paredes de los vasos sanguíneos.
Metal alcalino: se refiere a elementos incluidos en el Grupo I de la tabla periódica, como por ejemplo litio, sodio, potasio, rubidio, cesio y francio.
Mejora de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de una composición farmacéutica particular: se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que pueda atribuirse o asociarse con la administración de la composición.
Análogo: un compuesto que se parece a otro en estructura pero que difiere al menos en un átomo.
Antagonista: Sustancia que tiende a anular la acción de otra, como por ejemplo un fármaco que se une a un receptor celular sin provocar una respuesta biológica cuando se enfrenta a un agonista del receptor.
Placa aterosclerótica: acumulación de colesterol y material graso dentro de un vaso sanguíneo debido a los efectos de la aterosclerosis.
Cirugía bariátrica: una variedad de procedimientos quirúrgicos diseñados para ayudar en la gestión o el tratamiento de la obesidad y enfermedades afines.
Reposo de células beta: Colocar temporalmente las células beta en una condición en la que hay un estrés metabólico reducido debido a la secreción suprimida de insulina.
Bilaminado: Componente de una forma farmacéutica que consiste en la laminación de dos materiales distintos. Biodisponibilidad: Se refiere a la cantidad o extensión de sustancia terapéuticamente activa que se libera del fármaco y queda disponible en el cuerpo en el sitio previsto de acción del fármaco. La cantidad o extensión del fármaco liberado puede establecerse mediante los parámetros farmacocinéticos, como por ejemplo el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del fármaco en sangre o plasma y la concentración máxima en sangre o plasma (C max ) del fármaco.
Bioequivalente: dos formulaciones de la misma sustancia activa son bioequivalentes cuando no hay una diferencia significativa en la velocidad y el grado en que la sustancia activa está disponible en el sitio de acción del fármaco cuando se administra en la misma dosis molar en condiciones similares. "Formulación" en esta definición puede incluir la base libre del principio activo o diferentes sales del principio activo. La bioequivalencia se puede demostrar mediante varios métodos in vivo e in vitro. Estos métodos, en orden descendente de preferencia, incluyen estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, clínicos e in vitro. En particular, la bioequivalencia se demuestra mediante medidas farmacocinéticas como por ejemplo el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del fármaco en sangre o plasma y la concentración máxima en sangre o plasma (Cmax) del fármaco, utilizando criterios estadísticos.
Receptor Cannabinoide: Receptores del sistema endocannabinoide (CE) asociados con la ingesta de alimentos y la dependencia del tabaco. El bloqueo del receptor de cannabinoides puede reducir la dependencia del tabaco y el deseo de comer.
Cápsula: se refiere a un softgel, una cápsula o cualquier otra forma de dosificación encapsulada conocida por los profesionales en la técnica, o una porción de la misma. Softgel se refiere a una cápsula de gelatina blanda, de acuerdo con la nomenclatura aceptada adoptada por la SoftGel Association. Un softgel es una cubierta de gelatina blanda (u otro material formador de película) sellada y de una sola pieza que contiene una solución, una suspensión o una pasta semisólida.
Combinación: Se refiere a cualquier asociación entre dos o más elementos. La combinación puede ser de dos o más elementos separados, como por ejemplo dos composiciones o dos colecciones. Puede ser una mezcla de los mismos, como por ejemplo una mezcla única de dos o más elementos, o cualquier variación de los mismos.
Composición: Se refiere a cualquier mezcla. Puede ser una solución, una suspensión, un líquido, un polvo, una pasta, acuosa, no acuosa o cualquier combinación de los mismos.
Comprimido de compresión: Comprimido formado por el ejercicio de presión sobre un volumen de matriz del comprimido en un troquel.
Comprimido recubierto por compresión: Un comprimido formado mediante la adición de un recubrimiento por compresión a un núcleo comprimido que contiene el activo farmacéutico. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "comprimido" pretende significar lo mismo que una tableta de compresión a menos que se indique lo contrario.
Derivado: Sustancia química derivada de otra sustancia por modificación o sustitución.
Dosis diaria: la cantidad total de un fármaco que se toma en un período de 24 horas, ya sea en una dosis única o en dosis múltiples.
Diazóxido: 7-cloro-3-metil-2-H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1 dióxido (mostrado a continuación con su tautómero) con la fórmula empírica C8H7ON2O2S y un peso molecular de 230,7.
Sistema de encapsulación: característica estructural que contiene el fármaco en su interior, como por ejemplo una cápsula farmacéutica. Un gel al que se incorpora el fármaco también se considera un sistema de encapsulación.
Cantidad equivalente: Una cantidad de un derivado de un fármaco que en ensayos o tras su administración a un sujeto produce un efecto igual a una cantidad definida del fármaco no derivatizado.
Ácido graso sintasa: enzima central de un complejo multienzimático que cataliza la formación de palmitato a partir de acetilcoenzima A, malonilcoenzima A y NAD<p>H.
Lipasa gástrica: enzima secretada en el tracto gastrointestinal que cataliza la hidrólisis de los triglicéridos de la dieta.
Deslizante: Un componente inactivo de una formulación farmacéutica que previene el endurecimiento de la matriz durante los pasos de procesamiento.
Hiperinsulinemia: Niveles excesivamente altos de insulina en sangre, que se diferencia del hiperinsulinismo, secreción excesiva de insulina por los islotes pancreáticos. La hiperinsulinemia puede ser el resultado de una variedad de condiciones, como por ejemplo la obesidad y el embarazo.
Hiperinsulinismo: Secreción excesiva de insulina por los islotes pancreáticos.
Hiperlipidemia: Término general para concentraciones elevadas de cualquiera o todos los lípidos en el plasma, como por ejemplo colesterol, triglicéridos y lipoproteínas.
Hiperfagia: Ingestión de una cantidad de alimento superior a la óptima.
Ingrediente de una composición farmacéutica: Se refiere a uno o más materiales utilizados en la fabricación de una composición farmacéutica. Ingrediente puede referirse a un ingrediente activo (un agente) o a otros materiales en las composiciones. Los ingredientes pueden incluir agua y otros solventes, sales, tampones, tensioactivos, solventes no acuosos y saborizantes.
Resistencia a la insulina: una condición en la que los tejidos del cuerpo tienen una capacidad disminuida para responder a la insulina.
Lesión isquémica: Lesión del tejido que es el resultado de un estado bajo de oxígeno generalmente debido a la obstrucción del suministro de sangre arterial o al flujo sanguíneo inadecuado que conduce a la hipoxia en el tejido. Cetoacidosis: Acidosis acompañada de la acumulación de cuerpos cetónicos (cetosis) en los tejidos y líquidos corporales, como en la acidosis diabética.
Kit: Se refiere a una combinación empaquetada. Una combinación empaquetada puede incluir opcionalmente una etiqueta o etiquetas, instrucciones y/o reactivos para su utilización con la combinación.
Kir: Subunidad formadora de poros del canal K<atp>. También conocida como subunidad rectificadora interna del canal K<atp>. Normalmente existe como Kir6.x y con poca frecuencia como subespecie Kir2.x.
Canal K<atp>: Un canal de iones de potasio sensible a ATP a través de la membrana celular formado por la asociación de 4 copias de un receptor de sulfonilurea y 4 copias de una subunidad formadora de poros Kir. La agonización del canal puede provocar una hiperpolarización de la membrana.
Abridor de canales K<atp>: Tal como se utiliza en el presente documento se refiere a diazóxido colina.
Leptina: Producto (16 kD) del locus ob (obesidad). Se encuentra en el plasma de los mamíferos y ejerce una acción hormonal, que reduce la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético.
Lipogénesis: Generación de nuevos lípidos, principalmente triacilglicéridos. Depende de la acción de múltiples enzimas distintas y moléculas de transporte.
Lipólisis: descomposición de la grasa mediante la acción coordinada de múltiples enzimas.
Lipoproteína lipasa: enzima de la clase de las hidrolasas que cataliza la reacción del triacilglicerol y el agua para producir diacilglicerol y un anión de ácido graso. La enzima hidroliza triacilgliceroles en quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteínas de baja densidad y diacilgliceroles.
Lubricante: Componente inactivo de una formulación farmacéutica que proporciona el flujo de materiales en varios pasos del procesamiento, en particular la formación de tabletas.
Micropartícula: Pequeña partícula formada en el proceso de desarrollo de formulaciones farmacéuticas que puede ser recubierta antes de producir la dosis final.
Obesidad: Aumento del peso corporal más allá de la limitación de las necesidades físicas y esqueléticas, como resultado de una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. Definida formalmente como tener un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2,
Propenso a la obesidad: sujeto que, debido a una predisposición genética o antecedentes de obesidad, tienen un riesgo superior al promedio de volverse obesos.
Comorbilidades relacionadas con la obesidad: Cualquier enfermedad o condición de animales o seres humanos que tiene una mayor incidencia en sujetos obesos o con sobrepeso. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen hipertensión, prediabetes, diabetes tipo 2, osteoartritis y afecciones cardiovasculares.
Liberación osmóticamente controlada: Forma farmacéutica en la que la liberación del fármaco activo se logra principalmente mediante la hidratación de un componente hinchable de la formulación.
Sobrepeso: Sujeto cuyo peso está por encima del ideal para su altura pero que no cumple los criterios para clasificarlo como obeso. En seres humanos, utilizando el índice de masa corporal (kg/m2), un sujeto con sobrepeso tiene un IMC entre 25 y 30.
Oxidación de grasas: Serie de reacciones que involucran compuestos de acil-coenzima A, mediante las cuales estos sufren oxidación beta y escisión tioclástica, con la formación de acetil-coenzima A; la vía principal del catabolismo de los ácidos grasos en los tejidos vivos.
Composición farmacéutica: Se refiere a una composición que contiene un agente y uno o más ingredientes diferentes que está formulada para su administración a un sujeto. Un agente se refiere a un ingrediente activo de una composición farmacéutica. Normalmente, los ingredientes activos son activos para el tratamiento de una enfermedad o afección. Por ejemplo, los agentes que pueden incluirse en composiciones farmacéuticas incluyen agentes para tratar la obesidad o la diabetes. El agente farmacéuticamente activo puede denominarse "un activo farmacéutico".
Efecto farmacéutico: Se refiere a un efecto observado tras la administración de un agente destinado al tratamiento de una enfermedad o trastorno o para mejorar los síntomas del mismo.
Farmacodinámica: efecto mediado por la acción del fármaco.
Farmacocinética: Relacionada con la absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco en el organismo.
Polimorfo: forma cristalina de un compuesto que existe en al menos dos formas cristalinas. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado se definen por la misma fórmula y/o composición química y son tan distintas en estructura química como las estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes. Dichos compuestos pueden diferir en el empaquetamiento o la disposición geométrica de las respectivas redes cristalinas. Las propiedades o características químicas y/o físicas de los diversos polimorfos pueden variar con cada forma polimórfica distinta y pueden incluir, pero no se limitan a, variaciones en la solubilidad, el punto de fusión, la densidad, la dureza, la forma del cristal, las propiedades ópticas y eléctricas, la presión de vapor y la estabilidad.
Preadipocito: Célula progenitora de los adipocitos.
Prediabético: condición que precede al diagnóstico de diabetes tipo II. La diabetes tipo II es una forma de diabetes mellitus que se caracteriza por insensibilidad o resistencia a la insulina.
Profármaco: Se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza, produce el compuesto activo deseado. Normalmente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades metabólicas, de manipulación o de administración ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; Durante la metabolisis, el grupo éster se escinde para producir el fármaco activo. Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo o un compuesto que, después de una reacción química adicional, produce el compuesto activo.
Administración Prolongada (base prolongada): Administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un fármaco durante 7 o más días. Normalmente, la administración prolongada es durante al menos dos semanas, preferentemente al menos un mes e incluso más preferentemente al menos dos meses (es decir, al menos 8 semanas).
Formulación de disolución rápida: Una formulación farmacéutica que, tras la administración oral, puede liberar sustancialmente todo el fármaco activo de la formulación en 10 minutos.
Formulación de liberación (sostenida) (o "formulación de liberación sostenida"): Una formulación de producto farmacéutico que, después de su administración a animales, proporciona la liberación del producto farmacéutico activo durante un período de tiempo prolongado mayor que el proporcionado por las formulaciones del mismo producto farmacéutico activo que tiene como resultado una rápida absorción. Términos similares son liberación prolongada, liberación prolongada y liberación lenta. En todos los casos, el preparado, por definición, tiene una tasa reducida de liberación de sustancia activa.
Formulación de liberación retardada (o "formulación de liberación retardada"): los productos de liberación retardada son de liberación modificada, pero no de liberación prolongada. Implican la liberación de cantidades discretas de fármaco algún tiempo después de la administración del fármaco, por ejemplo productos con recubrimiento entérico y presentan un tiempo de retardo durante el cual se produce poca o ninguna absorción.
Formulación de liberación (controlada) (o "formulación de liberación controlada"): Una formulación de producto farmacéutico que puede incluir tanto el retardo de la liberación del activo farmacéutico después de la administración como el control de la liberación de la manera descrita para la liberación sostenida.
Sal: El compuesto neutro, básico o ácido formado por la unión de un ácido o un radical ácido y una base o radical básico. Se utiliza generalmente para describir cualquier compuesto iónico que no contenga un ion óxido o hidróxido.
Forma de dosificación oral sólida: formulaciones farmacéuticas diseñadas para administración oral, incluidas cápsulas y tabletas.
Sujeto: Se refiere a los animales, incluidos los mamíferos, como por ejemplo los seres humanos, los animales domesticados y los animales de valor comercial.
Receptor de sulfonilurea: componente del canal K<atp>responsable de la interacción con sulfonilurea, otros antagonistas del canal K<atp>, diazóxido y otros agonistas del canal K<atp>.
Tableta: Forma de dosificación farmacéutica que se produce formando un volumen de una matriz que contiene un activo farmacéutico y excipientes en un tamaño y forma adecuados para la administración oral.
Termogénesis: El proceso fisiológico de producción de calor en el cuerpo.
Concentración umbral: La concentración circulante mínima de un fármaco necesaria para ejercer un cambio metabólico, fisiológico o de composición específico en el cuerpo de un ser humano o animal tratado.
Tratamiento: Cualquier manera en la que los síntomas de una afección, trastorno o enfermedad u otra indicación mejoran o se alteran de forma beneficiosa.
Triglicéridos: Grasas de almacenamiento del tejido adiposo animal y humano que consisten principalmente en ésteres de glicerol de ácidos grasos saturados.
Diabetes tipo I: una enfermedad crónica en la que el páncreas produce poca o ninguna insulina porque las células beta han sido destruidas.
Proteína desacopladora: familia de proteínas que permiten que se produzca la oxidación en las mitocondrias sin la fosforilación concomitante habitual para producir ATP.
Grasa visceral: tejido adiposo humano que se encuentra principalmente debajo de la grasa subcutánea y la capa muscular del cuerpo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra los espectros UV de la forma libre de diazóxido y las sales de sodio y potasio de diazóxido en acetonitrilo.
La Figura 2 muestra los espectros UV de la forma libre de diazóxido a pH variable.
La Figura 3 muestra los espectros UV de la forma libre de diazóxido y las sales de sodio y potasio de diazóxido en metanol.
La Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo para (a) diazóxido en forma libre, (b) sal potásica de diazóxido a partir de THF, (c) sal lisina de diazóxido a partir de MEK y (d) sal sódica de diazóxido a partir de acetonitrilo.
La Figura 5 muestra espectros de RMN (solvente DMSO-d6) para (a) diazóxido en forma libre, (b) sal de potasio y (c) sal de sodio.
La Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo para (a) sal sódica de diazóxido, (b) sal sódica de diazóxido después de suspenderla en agua y (c) diazóxido en forma libre. La Figura 7 muestra los espectros de DSC para la forma libre de diazóxido (arriba) y la sal potásica de diazóxido (abajo).
La Figura 8 muestra los espectros TGA para la forma libre de diazóxido (arriba) y la sal potásica de diazóxido (abajo).
La Figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo para (a) sal potásica de diazóxido, (b) sal potásica de diazóxido después de suspender en tolueno y (c) sal potásica de diazóxido después de suspender en tolueno durante 14 días.
La Figura 10 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo para (a) diazóxido en forma libre, (b) sal de diazóxido colina y (c) sal de hidróxido de hexametil hexametilen diamonio de diazóxido. La Figura 11 muestra los espectros de DSC para la forma libre de diazóxido (arriba) y la sal de diazóxido colina (abajo).
La Figura 12 muestra espectros TGA para la forma libre de diazóxido (arriba) y la sal de diazóxido colina (abajo).
La Figura 13 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X para (a) sal de diazóxido colina, (b) sal de diazóxido colina después de suspensión en diclorometano durante 7 días y (c) sal de diazóxido colina después del análisis de sorción de humedad.
La Figura 14 muestra espectros de RMN (solvente DMSO-d6) para (a) diazóxido en forma libre, (b) sal de colina y (c) sal de hidróxido de hexametil hexametilen diamonio de diazóxido.
La Figura 15 muestra patrones de XRPD de (a) diazóxido en forma libre, (b) el producto de metóxido de potasio en metanol y (c) el producto de metóxido de sodio en metanol.
La Figura 16 muestra patrones de XRPD de (a) la Forma polimórfica A de la sal de diazóxido colina, (b) una mezcla de las formas polimórficas A y B de la sal de diazóxido colina, y (c) la Forma polimórfica B de la sal de diazóxido colina.
La Figura 17 muestra los espectros de RMN (solvente DMSO-d6) para (a) la forma polimórfica A de la sal de diazóxido colina y (b) la forma polimórfica B de la sal de diazóxido colina.
La Figura 18 muestra patrones de XRPD de (a) la Forma polimórfica A de la sal potásica de diazóxido, (b) la Forma polimórfica B de la sal potásica de diazóxido y (c) la Forma polimórfica C de la sal potásica de diazóxido.
La Figura 19 muestra patrones de XRPD de (a) la Forma D polimórfica de la sal potásica de diazóxido, (b) la Forma E polimórfica de la sal potásica de diazóxido, (c) la Forma F polimórfica de la sal potásica de diazóxido y (d) la Forma G polimórfica de la sal potásica del diazóxido.
La Figura 20 muestra los espectros DSC de la forma A de la sal de diazóxido colina.
La Figura 21 muestra los espectros DSC de la forma B de la sal de diazóxido colina.
La Figura 22 proporciona la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD) para la suspensión oral de Proglycem (Proglycem) y las tabletas de liberación controlada de diazóxido colina (DCCRT) en varios momentos después de la administración de la dosis (media ± SEM). La Figura 23 proporciona la frecuencia del pulso para la suspensión oral de Proglycem (Proglycem) y las tabletas de liberación controlada de diazóxido colina (DCCRT) en varios momentos después de la administración de la dosis (media ± SEM).
La Figura 24 proporciona concentraciones plasmáticas medias de diazóxido (±DE) después de una dosis de 200 mg de diazóxido (coordenadas lineales).
La Figura 25 proporciona concentraciones plasmáticas medias de diazóxido (±DE) después de una dosis de 200 mg de diazóxido (coordenadas semilogarítmicas).
La Figura 26 proporciona simulaciones del estado estacionario de una dosificación una vez al día con 200 mg de diazóxido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. En dichas sales, el diazóxido existe en su forma aniónica. Además, se ha descubierto que la selección de un solvente para la preparación de estas sales desempeña un papel importante en la formación de sales. También se describe en el presente documento la imposibilidad de obtener una sal de diazóxido a partir de un alcóxido de metal alcalino utilizando el método descrito en la patente de EE.UU. n° 2.986.573.
El diazóxido puede formar tanto aniones como cationes y, por tanto, se pueden preparar sales utilizando una variedad de contraiones, incluidos aniones y cationes. Los cationes de diazóxido se pueden formar en un grupo amino y los aniones de diazóxido se pueden formar en un grupo amino o en el grupo sulfonilo. La formación de sales basadas en diazóxido se puede realizar en una variedad de solventes, preferentemente solventes orgánicos.
Tal como se analiza en el presente documento, se han identificado dos formas polimórficas (es decir, las formas A y B) de la sal de diazóxido colina. En resumen, tanto la Forma A como la B son cristales anhidros de sal de diazóxido colina. La Forma A de la sal de diazóxido colina se puede formar utilizando procedimientos de enfriamiento rápido tal como se proporciona en el presente documento, mientras que los procedimientos de enfriamiento lento generalmente favorecen la formación de la Forma B. Los estudios en suspensión muestran que la Forma A se convierte fácilmente en la Forma B. Sin desear limitarse a ninguna teoría, los estudios en suspensión indican que la forma B de la sal de diazóxido colina es la forma termodinámicamente más estable.
Con respecto a la sal potásica de diazóxido, se han identificado siete formas polimórficas (es decir, Formas A-G). Se observó que las formas C, D y F de la sal potásica de diazóxido eran un solvente de acetona, un hemihidrato y un solvente de dioxano, respectivamente. Las formas A, B, E y G no se observaron comúnmente durante la selección, y el análisis elemental sugiere que las formas A, B, B y G pueden ser mezclas, tener solvente residual presente y/o no ser una sal de potasio, al menos en parte. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, los estudios de suspensión sugieren que la Forma D es el polimorfo termodinámicamente más estable de los polimorfos de la sal potásica de diazóxido.
Las formulaciones farmacéuticas que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica que están formuladas para administración oral, presentan propiedades ventajosas que incluyen: facilitar la consistencia de la absorción, respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas en los pacientes tratados, lo que contribuye al cumplimiento del paciente y mejora el perfil de seguridad del producto, como por ejemplo, reduciendo la frecuencia de efectos adversos graves.
Tal como se muestra a continuación, el diazóxido puede existir como tautómeros de protones. Los tautómeros de protones son isómeros que se diferencian entre sí solo en la ubicación de un átomo de hidrógeno y un doble enlace. El átomo de hidrógeno y el doble enlace cambian de ubicación entre un átomo de carbono y un heteroátomo, como por ejemplo N. Por lo tanto, cuando el sustituyente del nitrógeno es hidrógeno, se pueden utilizar indistintamente las dos estructuras químicas isoméricas.
Los compuestos ejemplares que se han descrito anteriormente incluyen diazóxido, BPDZ 62, BPDZ 73, NN414 y BPDZ 154 (véase, por ejemplo, Schou et al., Bioorg. Medicine. Chem., 13, 141-155 (2005)). El compuesto BPDZ 154 también es un activador eficaz del canal K<atp>en pacientes con hiperinsulinismo y en pacientes con insulinoma pancreático. La síntesis del compuesto BPDZ se proporciona en Cosgrove et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 87, 4860-4868 (2002).
Se ha informado previamente sobre abridores de canales que demuestran una actividad reducida en la inhibición de la liberación de insulina y una actividad aumentada en el tejido del músculo liso vascular e incluyen análogos de diazóxido tales como, por ejemplo, 3-isopropilamino-7-metoxi-4H-1,2,4, -benzotiadiazina 1,1 -dióxido (un abridor selectivo de canales Kir6.2/SUR1; véase Dabrowski et al., Diabetes, 51, 1896-1906 (2002), y diazóxidos 2-alquil sustituidos (véase, por ejemplo, Ouedraogo et al., Biol. Chem., 383, 1759-1768 (2002). Los diazóxidos sustituidos con 2-alquilo generalmente no funcionan como activadores tradicionales de los canales de potasio, sino que muestran potencial como bloqueadores de Ca2+.
Otros análogos de diazóxido que se han descrito previamente incluyen los descritos en Schou et al., Bioorg. Med. Chem., 13, 141-155 (2005), se muestran a continuación.
R1, R2 y R3 son:
a) H, Cl, NHCH(CHa)2
b) CFa, H, NHCH(CH3)2
c) H, CI, NHCH2CH2CH(CH3)2
d) H, Cl, NH-ciclobutilo
Los análogos de diazóxido que tienen diferentes sustituyentes alquilo en la posición 3 de la molécula (identificados como R3 que se muestra a continuación) se describen en Bertolino et al., Receptors and Channels, 1, 267-278 (1993).
R3, R6 y R7 son: i) nCyHis, H, Cl
a) H, H, CHa j) nCaHy, Cl, H
b) H, H, Cl k) nC4Hg, Cl, H
c) CHa,Cl,H l) nCaHn, Cl, H
d) CH2CI, H, Cl m) nC/H15, Cl, H
e) NH2, H, n) nCsHy, Cl, Cl
f) CH2CH2Cl,H,Cl o) nC4H9, Cl, Cl
p) nC5Hn, Cl, Cl
g) nC4Hg, H, Cl q) nC7H15, Cl, Cl
h) nCaHii, H, Cl r) H, Cl, H
La actividad del canal K<atp>se puede medir mediante estudios de potencial de membrana tal como se describe en Schott et al., Bioorg. Medicine. Chem., 13, 141-155 (2005) y Dabrowski, et al., Diabetes, 51, 1896-1906 (2002).
La medición de la inhibición de la liberación de insulina estimulada por glucosa a partir de células pTC6 se describe en Schou et al., Bioorg. Medicine. Chem., 13, 141-155 (2005). La capacidad de abridores de canales K<atp>particulares para inhibir la liberación de insulina de los islotes pancreáticos de rata incubados se puede realizar tal como se describe en Ouedraogo et al., Biol. Chem., 383, 1759-1768 (2002).
La activación de los canales K<atp>recombinantes por los abridores de canales K<atp>se puede examinar monitoreando las corrientes macroscópicas de parches de membrana de adentro hacia afuera de ovocitos de Xenopus que coexpresan Kir6.2 y SUR1, SUR2A o SUR2B. Las membranas que expresan SUR se pueden preparar mediante métodos conocidos. Véase, por ejemplo, Dabrowski et al., Diabetes, 51, 1896-1906 (2002).
Se pueden utilizar experimentos de unión con el fin de determinar la capacidad de los abridores de canales K<atp>para unirse a SUR1, SUR2A y SUR2B. Véase, por ejemplo, Schwanstecher et al., EMBO J., 17, 5529-5535 (1998).
La preparación de quimeras SUR1 y SUR2A, tal como lo describen Babenko et al., permite la comparación de perfiles farmacológicos (es decir, sensibilidad al sulfonilo y capacidad de respuesta al diazóxido u otros abridores de canales de potasio) de los canales de potasio SUR1/Kir6.2 y SUR2A/Kir6.2. Véase Babenko et al., J. Biol. Chem., 275(2), 717-720 (2000). La clonación de un receptor de sulfonilurea y un canal de K+ rectificador hacia el interior está descrita por Isomoto et al., J. Biol. Chem., 271 (40), 24321-24324 (1996); D'hahan et al., PNAS, 96(21), 12162-12167 (1999).
Las diferencias entre los genes SUR1 humano y SUR2 humano se describen y muestran en Aguilar-Bryan et al., Physiological Review, 78(1):227-245 (1998).
"Halo" y "halógeno" se refieren a todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br) o yodo (I).
"Hidroxilo" e "hidroxi" se refieren al grupo -OH.
"Oxi sustituido" se refiere al grupo -ORaa, en que Raa puede ser alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido.
"Tiol sustituido" se refiere al grupo -SRbb, donde Rbb puede ser alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido.
"Alquilo" se refiere a un radical derivado de alcano que contiene de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, más preferentemente de 1 a 4, aún más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Alquilo incluye alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado y cicloalquilo, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. El grupo alquilo puede unirse en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Un "alquileno" es un alquilo divalente.
Un "alquilo sustituido" es un grupo alquilo sustituido independientemente con 1 o más, por ejemplo, 1; 2 o 3 grupos o sustituyentes como por ejemplo halo, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N. ,N-disustituido con alquilo, alquilsulfonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino o similares unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. En particular, "sustituido con flúor" se refiere a la sustitución por 1 o más, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de flúor. "Opcionalmente sustituido con flúor' significa que la sustitución, si está presente, es flúor. El término "opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en el presente documento significa que la sustitución puede estar presente, pero no es necesaria.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Un "alquilo inferior sustituido" es un alquilo inferior que está sustituido con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 o 3, grupos o sustituyentes, tal como se ha definido anteriormente, unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, de 3-8, más preferentemente 3-6, miembros de anillo por anillo, como por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. "Cicloalquileno" es un cicloalquilo divalente.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a sistemas de anillos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, de 3-8, más preferentemente 3-6, miembros de anillo por anillo, como por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. sustituidos independientemente con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, grupos o sustituyentes como por ejemplo halo, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con alquilo, alquilsulfonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino o similares unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Arilo" solo o en combinación significa fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclico fusionado con un cicloalquilo de preferentemente 5-7, más preferentemente 5-6, miembros del anillo.
"Arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo tal como se define anteriormente sustituido independientemente con 1 o más, por ejemplo, 1,2 o 3, grupos o sustituyentes como por ejemplo halo, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con alquilo, alquilsulfonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino o similares unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Alcoxi" indica el grupo -ORcc, donde Rcc es alquilo. "Alcoxi inferior' indica el grupo -ORccc, donde Rccc es alquilo inferior
"Alcoxi sustituido" indica el grupo -ORdd, donde Rdd es alquilo sustituido. "Alcoxi inferior sustituido" indica el grupo -ORddd, donde Rddd es alquilo inferior sustituido.
"Alquiltio" o "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-Ree, donde Ree es alquilo.
"Alquiltio sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo -S-R, donde R es alquilo sustituido.
"Sulfinilo" indica el grupo -S(O)-.
"Sulfonilo" indica el grupo -S(O)2-.
"Sulfinilo sustituido" indica el grupo -S(O)-Rff, donde Rff es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
"Sulfonilo sustituido" indica el grupo -S(O)2Rgg, donde Rgg es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
"Sulfonilamino" indica el grupo -S(O)2NRhh- donde Rhh es hidrógeno o alquilo.
"Sulfonilamino sustituido" indica el grupo -S(O)2NRii-Rjj, donde Rii es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y Rjj es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
"Amino" o "amina" indica el grupo -NH2. Una "amina divalente" indica el grupo -NH-. Una "amina divalente sustituida" indica el grupo -NRkk- en el que Rkk es r alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo o sulfonilo sustituido.
"Amino sustituido" o "amina sustituida" indica el grupo -NRmmRnn, en el que Rmm y Rnn son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o cicloalquilo siempre que, sin embargo, al menos uno de Rmm y Rnn no sea hidrógeno. RmmRnn en combinación con el nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Alquilsulfinilo" indica el grupo -S(O)R°°, en el que R°° es alquilo opcionalmente sustituido.
"Alquilsulfonilo" indica el grupo -S(O)2Rpp, en el que Rpp es alquilo opcionalmente sustituido.
"Alquilsulfonilamino" indica el grupo -NRqqS(O)2Rm, en el que Rm es alquilo opcionalmente sustituido y Rqq es hidrógeno o alquilo.
Un "sustituyente amino primario" indica el grupo -NH2.
Un "sustituyente amino secundario" indica el grupo -NHRss, en el que Rss es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o cicloalquilo.
Un "sustituyente amino terciario" indica el grupo -NRssRtt, en el que Rss y Rtt son independientemente alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o cicloalquilo.
"Sustituyente de amonio cuaternario" indica el grupo -N+RssRttRuu, en el que Rss, Rtt y Ruu son independientemente alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido o ciclo. alquilo.
"Heteroarilo" significa una estructura de anillo aromático monocíclico que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 3, incluso más preferentemente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S y N. También se pretende que heteroarilo incluya S o N oxidado, como por ejemplo sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura del anillo heteroarilo de manera que se retenga un anillo aromático estable. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinaoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo y similares. "Heteroarileno" significa un heteroarilo divalente.
"Heterociclo" o "heterociclilo" significa un grupo carbocíclico no aromático, saturado o insaturado, que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados, por ejemplo un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos en el que de 1 a 3 átomos de carbono en un anillo están reemplazados por heteroátomos, como por ejemplo O, S, N, y están opcionalmente condensados con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros del anillo y/o son opcionalmente sustituidos. Se pretende que heterociclilo incluya S o N oxidado, como por ejemplo sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de nitrógeno de un anillo terciario. Ejemplos de grupos heterociclo o heterociclilo son morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere al grupo -R-Het donde Het es un grupo heterociclo y R es un grupo alquileno.
Un "heteroarilo sustituido", "heterociclilo sustituido" o "heterociclilalquilo sustituido" es un heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, respectivamente, independientemente sustituido con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 o 3, grupos o sustituyentes como por ejemplo halógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amido, amidino opcionalmente sustituido, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfonilamino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Amido" indica el grupo -C(O)NH2. "Amido sustituido" indica el grupo -C(O)NRkRl, en el que Rk y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, siempre que, sin embargo, al menos uno de Rk y R1 no es hidrógeno. RkRl en combinación con el nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Amidino" indica el grupo -C(=NRm)NRnRo, en el que Rm, Rn y Ro son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido.
"Aciloxi" indica el grupo -OC(O)Rh, donde Rh es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y similares.
"Ariloxi" indica el grupo -OAr, donde Ar es un grupo arilo o arilo sustituido. "Heteroariloxi" indica grupos -OHet, en los que Het es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Arilsulfonilamino" indica el grupo -NRqS(O)2Rs, en el que Rs es arilo opcionalmente sustituido y Rq es hidrógeno o alquilo inferior. "Heteroarilsulfonilamino" indica el grupo -NRqS(O)2Rt, en el que Rt es heteroarilo opcionalmente sustituido y Rq es hidrógeno o alquilo inferior.
"Alquilcarbonilamino" indica el grupo -NRqC(O)Rp, en el que Rp es alquilo opcionalmente sustituido, y Rq es hidrógeno o alquilo inferior.
"Arilcarbonilamino" indica el grupo -NRqC(O)Rs, en el que Rs es arilo opcionalmente sustituido, y Rq es hidrógeno o alquilo inferior.
"Heteroarilcarbonilamino" indica el grupo -NRqC(O)Rt, en el que Rt es arilo opcionalmente sustituido, y Rq es hidrógeno o alquilo inferior.
El diazóxido colina, tal como se proporciona en el presente documento, puede tener una o más de las siguientes características: (1) estabilidad en solución durante la síntesis y formulación, (2) estabilidad en estado sólido, (3) compatibilidad con excipientes utilizados en la fabricación de formulaciones de tabletas, (4) producir cuantitativamente el abridor de canales K<atp>tras la exposición a condiciones gástricas y duodenales simuladas o reales, (5) liberan el abridor de canales K<atp>de partículas suficientemente pequeñas que se disuelven y absorben fácilmente, (6) proporcionan, cuando se incorporan en una formulación farmacéutica, una absorción superior al 80 % de la dosis administrada, (7) no presentan ningún riesgo toxicológico elevado en comparación con la base libre del abridor de canales K<atp>, (8) son aceptables para la FDA como base de un producto farmacéutico, (9) se pueden recristalizar para mejorar la pureza, (10) se pueden utilizar para formar cocristales de dos o más sales del abridor de canales K<atp>, (11) tienen higroscopicidad limitada para mejorar la estabilidad, (12) se pueden variar las condiciones sintéticas y de cristalización bajo las cuales se forma la sal lo cual da como resultado diferentes estructuras cristalinas (polimorfos) que se pueden controlar en la síntesis de la sal, o (13) tienen una solubilidad mejorada en comparación con la base libre en sistemas acuosos a valores de pH fisiológico.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las cantidades y concentraciones en las que se administran. La preparación de dichas sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas de un compuesto sin impedir que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen reducir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y aumentar la solubilidad con el fin de facilitar la administración de dosis efectivas más bajas del fármaco.
Las sales de diazóxido que incluyen cationes de metales alcalinos se pueden preparar haciendo reaccionar diazóxido con un hidróxido de metal alcalino o alcóxido de metal alcalino, tal como, por ejemplo, NaOH, KOH o NaOCH3, en una variedad de solventes que se pueden seleccionar entre cetonas de bajo peso molecular (por ejemplo, acetona, metiletilcetona), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) y n-metilpirrolidinona, y similares. Sorprendentemente, cuando se utiliza como solvente un alcohol, en particular un alcohol inferior como por ejemplo metanol o etanol, no se observa formación de sal con un hidróxido o alcóxido de metal alcalino. Este resultado fue confirmado tanto por difracción de rayos X en polvo como por RMN, y es contrario a la descripción de la patente de EE.UU. No. 2.986.573, que pretende describir la formación de sales de diazóxido en alcohol.
El diazóxido también puede formar sales con cationes orgánicos que incluyen al menos una amina terciaria o un catión de amonio. Los compuestos de cationes orgánicos pueden ser monovalentes, divalentes, trivalentes y tetravalentes mediante la inclusión de uno, dos, tres o cuatro iones de amina terciaria o amonio dentro del compuesto, respectivamente. Cuando se utiliza un compuesto multivalente, los restos de amina terciaria o amonio cuaternario están preferentemente separados por una cadena de al menos 4 átomos, más preferentemente por una cadena de al menos 6 átomos, tal como por ejemplo, dihidróxido de hexametil hexametilen diamonio, en donde las fracciones de amonio cuaternario están separadas por -(CH2)6-. Las aminas primarias y secundarias no forman sales de manera eficaz con el diazóxido.
Las sales de diazóxido se pueden preparar haciendo reaccionar diazóxido con compuestos que incluyen al menos una amina terciaria o un ion de amonio cuaternario (por ejemplo, hidróxido de colina, dihidróxido de hexametilhexametileno diamonio) en un solvente seleccionado entre cetonas de bajo peso molecular (por ejemplo, acetona, metiletilcetona), tetrahidrofurano, dimetilformamida y n-metilpirrolidinona. Al igual que con la preparación de sales a partir de hidróxidos de metales alcalinos, los compuestos que contienen aminas y amonio no forman sales cuando el solvente es un alcohol.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmulas I - IV también pueden incluir sales de adición básicas como por ejemplo las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietilaminoetanol, hidroxietilpirrolidina, amonio, tetrapropilamonio, tetrabutilfosfonio, hexametildiamonio, metildietanamina, trietilamina, meglumina y procaína, y pueden prepararse utilizando las bases correspondientes apropiadas.
Las sales de adición básica se pueden separar en sales inorgánicas (por ejemplo, sodio, potasio y similares) y sales orgánicas (por ejemplo, colina, hidróxido de hexametil hexametilen diamonio y similares).
El diazóxido tiene la propiedad única de poder formar aniones y cationes. En medios básicos, el diazóxido normalmente forma aniones. Los aniones se pueden formar en un sustituyente amino o amino sustituido, o en el grupo sulfonilo. En medios ácidos, el diazóxido generalmente forma cationes por protonación de un grupo amino, formando así una fracción de amonio.
Las sales pueden incluir contraiones orgánicos o inorgánicos, incluidos, pero no se limitan a, acetato, acetónido, acetilo, adipato, aspartato, besilato, biacetato, bitartrato, bromuro, butóxido, butirato, calcio, camsilato, caproato, carbonato, citrato, ciprionato, decaroato, diacetato, dimegulumina, dinitrato, dipotasio, dipropionato, disódico, disulfuro, edisilato, enantato, estolato, etabonato, etilsuccinato, fumarato, furoato, gluceptato, gluconato, hexacetónido, hipurato, hiclato, bromhidrato, clorhidrato, isetionato, lactobionato, malato, maleato, meglumina, metilbromuro, metilsulfato, metrizoato, nafato, napsilato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, fenpropionato, fosfato, pivalato, polistirex, poligalacturonato, probutato, propionato, sacarato, glicinato de sodio, fosfato de sodio, succinato de sodio, estearato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfosalicilato, tartrato, tebutato, terefalato, tereftalato, tosilato, triflutato, trihidrato, trisilicato, trometamina, valerato o xinafolato. Los cationes orgánicos preferentes incluyen compuestos que tienen aminas terciarias o grupos de amonio cuaternario.
Otras sales VIII farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos como por ejemplo las que contienen sulfato, cloruro, clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico y ácido quínico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición básicas como por ejemplo las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina y zinc, cuando grupos funcionales ácidos como por ejemplo ácido carboxílico o fenol se encuentran presentes. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, vol. 2, pág. 1457, 1995. Dichas sales se pueden preparar utilizando las bases correspondientes apropiadas.
Las sales se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo la forma de base libre de un compuesto en un solvente adecuado, como por ejemplo en una solución acuosa o de alcohol acuoso que contenga el ácido apropiado y a continuación se aislan evaporando la solución. En otro ejemplo, se prepara una sal haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un solvente orgánico.
Las sales pueden estar presentes como un complejo. Los ejemplos de complejos incluyen el complejo de 8-cloroteofilina (análogo, por ejemplo, a dimenhidrinato: complejo de difenhidramina, 8-cloroteofilina (1:1); Dramamina) y diversos complejos de inclusión de ciclodextrina.
Los solventes útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de diazóxido incluyen solventes orgánicos, tales como, por ejemplo, acetonitrilo, acetona, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol), tetrahidrofurano, metiletilcetona (MEK), éteres (por ejemplo, éter dietílico), benceno, tolueno, xilenos, dimetilformamida (DMF) y N-metilpirrolidinona (NMP), y similares. Preferentemente, los solventes se seleccionan entre acetonitrilo y MEK.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención muestran al menos una, o preferentemente algunas o incluso más preferentemente, todas las características siguientes: (1) son estables a temperatura ambiente durante un mínimo de un año; (2) facilitan la administración oral; (3) facilitan el cumplimiento de la dosificación por parte del paciente; (4) tras la administración, facilitan consistentemente altos niveles de absorción del activo farmacéutico; (5) tras la administración oral una o dos veces al día, permiten la liberación del abridor de canales K<atp>durante un período de tiempo sostenido de modo que la concentración circulante del abridor de canales K<atp>o sus metabolitos metabólicamente activos no caiga por debajo de una concentración terapéuticamente eficaz; (6) logran estos resultados independientemente del pH del tracto gastrointestinal de los sujetos tratados, y (7) retrasan la liberación hasta que el tránsito gástrico se haya completado en su totalidad o prácticamente en su totalidad.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, si están diseñadas para administración oral, pueden proporcionarse, por ejemplo, en forma de cápsulas, comprimidos o comprimidos o películas de disolución rápida. Las formulaciones de cápsulas o tabletas incluyen una serie de componentes distintivos. Uno es un componente para mejorar la absorción del abridor de canales K<atp>. Otro sostiene la liberación del fármaco durante más de 2 horas. Un tercero retrasa la liberación sustancial del fármaco hasta que se completa el tránsito gástrico.
Las formulaciones de administración oral también se pueden proporcionar, por ejemplo, como suspensiones orales, soluciones orales, suspensiones orales encapsuladas y soluciones orales encapsuladas. Las formulaciones pueden estar diseñadas para liberación inmediata o liberación controlada. Preferentemente, dichas formulaciones orales no se producen a partir de una forma líquida de la sal sódica de diazóxido.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también se pueden preparar para administración transdérmica, intranasal e intravenosa (I.V.), siempre que cuando la formulación farmacéutica comprenda diazóxido de sodio, la formulación no sea para uso intravenoso.
En otra forma de realización, se preparan formulaciones farmacéuticas para administración transdérmica o intranasal siempre que cuando la formulación farmacéutica comprenda diazóxido de sodio, la formulación no se produzca utilizando una forma líquida de la sal de diazóxido.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden presentar una solubilidad y absorción mejoradas en comparación con formulaciones anteriores de estos fármacos. Estas propiedades ventajosas se logran mediante uno o más de los siguientes enfoques: (1) reducir el tamaño de las partículas de la formulación mediante trituración, secado por aspersión u otras técnicas de micronización, (2) utilizar una resina de intercambio iónico en la formulación, (3) utilizar complejos de inclusión, por ejemplo utilizando una ciclodextrina, (4) compactación de la sal del abridor de canales K<atp>con un agente solubilizante que incluye hipromelosa de baja viscosidad, metilcelulosa de baja viscosidad o excipientes que funcionan de manera similar y combinaciones de los mismos, (5) asociar la sal del abridor de canales K<atp>con una sal distinta antes de la formulación, (6) utilizar una dispersión sólida de la sal del abridor de canales K<atp>, (7) utilizar un sistema autoemulsionante, (8) agregar uno o más tensioactivos a la formulación, (9) utilizar nanopartículas en la formulación, o (10) combinaciones de estos enfoques.
La liberación del abridor de canales K<atp>durante un período de tiempo sostenido (por ejemplo, de 2 a 30 horas) se puede lograr mediante el uso de uno o más enfoques que incluyen, pero no se limitan a: (1) el uso de recubrimientos poliméricos sensibles al pH, (2) el uso de un hidrogel, (3) el uso de un recubrimiento de película que controla la velocidad de difusión del fármaco desde una matriz recubierta, (4) el uso de una matriz erosionable que controla la velocidad de liberación del fármaco, (5) el uso de bolitas, gránulos o micropartículas recubiertos de polímero que pueden encapsularse o comprimirse adicionalmente en una tableta, (6) el uso de un sistema de bomba osmótica, (7) el uso de una tableta recubierta por compresión, o (8) combinaciones de estos enfoques.
El retardo de la liberación del abridor de canales K<atp>de la formulación hasta que se complete el tránsito gástrico se puede lograr en la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención mediante cualquiera de varios mecanismos. Por ejemplo, se puede utilizar un polímero o copolímero sensible al pH que, cuando se aplica alrededor de la matriz del fármaco, funciona como una barrera eficaz para la liberación del activo a un pH de 3,0 o inferior y es inestable a un pH de 5,5 y superior. Esto proporciona el control de la liberación del compuesto activo en el estómago pero permite rápidamente la liberación una vez que la forma de dosificación ha pasado al intestino delgado. Una alternativa a un polímero o copolímero sensible al pH es un polímero o copolímero que no es soluble en agua. El grado de resistencia a la liberación en el ambiente gástrico; se puede controlar recubriendo con una mezcla del polímero no soluble en agua y un polímero soluble en agua. En este enfoque, ninguno de los polímeros o copolímeros mezclados es sensible al pH. Un ejemplo de un copolímero sensible al pH son los copolímeros metacrílicos Eudragit®, incluidos los sólidos Eudragit® L 100, S 100 o L 100-55, las dispersiones L 30 D-55 o FS 30D, o las dispersiones de soluciones orgánicas L 12,5 o S 12.,5.
Los polímeros que retrasan la liberación se pueden aplicar a una tableta mediante recubrimiento por pulverización (como una película delgada) o mediante recubrimiento por compresión. Si se utiliza una cápsula, entonces el polímero se puede aplicar sobre la superficie de la cápsula o se puede aplicar a micropartículas del fármaco, que a continuación se pueden encapsular, por ejemplo en una cápsula o gel. Si la cápsula está recubierta, resistirá la desintegración hasta después del tránsito gástrico. Si las micropartículas están recubiertas, entonces la cápsula puede desintegrarse en el estómago, pero se liberará poco o ningún fármaco hasta que las micropartículas libres completen el tránsito gástrico. Finalmente, se puede usar un sistema de bomba osmótica que utiliza, por ejemplo, un hidrogel hinchable para retrasar la liberación del fármaco en el estómago. El hidrogel hinchable absorbe humedad después de la administración. La hinchazón del gel da como resultado el desplazamiento del fármaco desde el sistema de absorción. El momento y la velocidad de liberación del fármaco dependen del gel utilizado y de la velocidad a la que la humedad llega al gel, que puede controlarse mediante el tamaño de la abertura en el sistema a través de la cual se introduce el líquido. Véase el artículo en línea de Drug Delivery Technologies Dong et al., "L-OROS® SOFTCAP™ for Controlled Release of Non-Aqueous Liquid Formulations".
Por consiguiente, el retraso de la liberación de las formulaciones hasta que se complete el tránsito gástrico se puede lograr mediante cualquiera de varios mecanismos, que incluyen, pero no se limitan a: (a) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como un recubrimiento por compresión sobre una tableta; (b) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como una película delgada sobre una tableta; (c) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado como una película delgada a un sistema de encapsulación; (d) un polímero o copolímero sensible al pH aplicado a micropartículas encapsuladas, (e) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como un recubrimiento por compresión sobre una tableta; (f) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como una película delgada sobre una tableta; (g) un polímero soluble no acuoso aplicado como una película delgada a un sistema de encapsulación; (h) un polímero soluble no acuoso aplicado a micropartículas; (i) incorporación de la formulación en un sistema de bomba osmótica, o (j) uso de sistemas controlados por resinas de intercambio iónico, o (k) combinaciones de estos enfoques, en donde el polímero o copolímero sensible al pH es resistente a la degradación en condiciones ácidas.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención que están diseñadas para administración una vez al día (es decir, una vez cada 24 horas) pueden contener entre 25 y 500 mg del abridor de canales K<atp>. También se pueden proporcionar formulaciones destinadas a la administración dos veces al día (cada 24 horas). Éstas pueden contener entre 25 y 250 mg del abridor de canales K<atp>.
Las formulaciones proporcionadas en el presente documento muestran una seguridad mejorada del producto farmacéutico administrado. Esta mejora de la seguridad se produce mediante al menos dos mecanismos. En primer lugar, retrasar la liberación del fármaco activo hasta que se complete el tránsito gástrico puede reducir la incidencia de una variedad de efectos secundarios adversos gastrointestinales que incluyen náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, diarrea e íleo. En segundo lugar, al mantener la liberación del fármaco activo durante 2 o más horas hasta un máximo de 24 horas, los niveles máximos del fármaco se reducen en relación con los niveles máximos del fármaco observados para la misma dosis administrada utilizando cualquier formulación oral que no tenga efecto de liberación sostenida o controlada. Esta reducción en los niveles máximos del fármaco puede contribuir a la reducción de los efectos adversos que están parcial o completamente determinados por los niveles máximos del fármaco. Estos efectos adversos incluyen: retención de líquidos con las tasas reducidas asociadas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, edema, hiperglucemia y el potencial asociado de progresión a cetoacidosis, cataratas y coma hiperosmolar no cetósico, dolores de cabeza, taquicardia y palpitaciones.
También se proporcionan en el presente documento formulaciones de liberación controlada, que tienen una característica de cada una de A-D, tal como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Características ro iedades de la formulación de liberación controlada
Por ejemplo, una composición de liberación controlada puede ser un comprimido que contiene 25-100 mg de diazóxido colina, en que dicho comprimido se administra una vez al día para lograr un tiempo de liberación controlada de 2-4 horas. Todas estas formulaciones pueden incluir además la característica de retrasar sustancialmente la liberación del activo farmacéutico hasta que se complete el tránsito gástrico.
Además, cualquiera de las formulaciones anteriores de la Tabla 1 puede incluir al menos una característica que mejora la solubilidad o absorción del abridor de canales K<atp>.
Las formulaciones de liberación controlada ejemplares proporcionadas en el presente documento incluyen el compuesto activo (es decir, un abridor de canales K<atp>y una matriz que incluye un agente gelificante que se hincha al entrar en contacto con un fluido acuoso. El compuesto activo atrapado dentro del gel se libera lentamente en el cuerpo tras la disolución del gel. El compuesto activo puede estar uniformemente disperso dentro de la matriz o puede estar presente como bolsas de fármaco en la matriz. Por ejemplo, el fármaco se puede formular en pequeños gránulos que se dispersan dentro de la matriz. Además, los gránulos de fármaco también pueden incluir una matriz, proporcionando así una matriz primaria y una matriz secundaria tal como se describe en la patente de EE.UU. n° 4.880.830 a Rhodes.
El agente gelificante es preferentemente un material polimérico, que puede incluir, por ejemplo, cualquier polímero de liberación lenta soluble en agua o insoluble en agua farmacéuticamente aceptable como por ejemplo goma xantana, gelatina, éteres de celulosa, goma arábiga, goma de algarroba, goma guar, polímero de carboxivinilo, agar, goma de arábiga, tragacanto, veegum, alginato de sodio o ácido algínico, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o polímeros formadores de película como por ejemplo metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), etilcelulosa (EC), resinas acrílicas o mezclas de las anteriores (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 5.415.871).
El agente gelificante de la matriz también puede ser una goma heterodispersa que comprende un componente de heteropolisacárido y un componente de homopolisacárido que produce un gel rígido y de formación rápida tal como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.399.359. La matriz también puede incluir un agente reticulante como por ejemplo cationes metálicos monovalentes o multivalentes para añadir rigidez adicional y disminuir la disolución de la matriz, retardando así aún más la liberación del fármaco. La cantidad de agente reticulante a añadir se puede determinar utilizando métodos habituales para el experto habitual en la técnica.
La matriz de la composición de liberación controlada también puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables reconocidos por los expertos en la técnica, es decir, excipientes de formulación. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, aglutinantes: polivinilpirrolidona, gelatina, pasta de almidón, celulosa microcristalina; diluyentes (o cargas): almidón, sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, xilitol, sorbitol, cloruro de sodio, dextrinas, fosfato de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes: ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, Precirol ® y auxiliares de flujo, por ejemplo talco o dióxido de silicio coloidal.
La matriz de la composición de liberación controlada puede incluir además un material hidrófobo que retarda la hidratación del agente gelificante sin alterar la naturaleza hidrófila de la matriz, tal como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.399.359. El polímero hidrófobo puede incluir, por ejemplo, alquilcelulosa como por ejemplo etilcelulosa, otros materiales celulósicos hidrófobos, polímeros o copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico o metacrílico, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, zeína, ceras, goma laca, aceites vegetales hidrogenados, ceras y sustancias cerosas como por ejemplo cera de carnauba, cera de espermaceti, cera de candellila, manteca de cacao, alcohol cetosterílico, cera de abejas, ceresina, parafina, alcohol miristílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico y ácido esteárico, y cualquier otro material hidrófobo farmacéuticamente aceptable conocido por los expertos en la técnica.
La cantidad de material hidrófobo incorporado en la composición de liberación controlada es la que resulta eficaz para retardar la hidratación del agente gelificante sin alterar la matriz hidrófila formada tras la exposición a un fluido ambiental. En ciertas formas de realización preferentes, el material hidrófobo se incluye en la matriz en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 por ciento en peso y sustituye una cantidad correspondiente del excipiente de formulación. Un solvente para el material hidrófobo puede ser un solvente acuoso u orgánico, o mezclas de los mismos.
Algunos ejemplos de alquilcelulosas disponibles comercialmente son Aquacoat ® (dispersión acuosa de etilcelulosa disponible en FMC) y Surelease ® (dispersión acuosa de etilcelulosa disponible en Colorcon). Los ejemplos de polímeros acrílicos disponibles comercialmente adecuados para su uso como material hidrófobo incluyen Eudragit ® RS y RL (copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico que tienen un bajo contenido (por ejemplo, 1:20 o 1:40) de compuestos de amonio cuaternario).
La composición de liberación controlada también puede recubrirse para retardar el acceso de líquidos al compuesto activo y/o retardar la liberación del compuesto activo a través del recubrimiento de película. El recubrimiento de película puede proporcionar características de gastrorresistencia y enterosolubilidad al resistir la rápida disolución de la composición en el tracto digestivo. El recubrimiento de película representa generalmente aproximadamente 5-15% en peso de la composición de liberación controlada. Preferentemente, el núcleo en peso representa aproximadamente el 90% de la composición y el 10% restante lo proporciona el recubrimiento. Dicho recubrimiento puede ser un recubrimiento de película tal como es bien conocido en la técnica e incluye geles, ceras, grasas, emulsionantes, combinaciones de grasas y emulsionantes, polímeros, almidón y similares.
Los polímeros y copolímeros son útiles como recubrimientos de película delgada. Se pueden usar recubrimientos en solución y recubrimientos en dispersión para recubrir el compuesto activo, solo o combinado con una matriz. El recubrimiento se aplica preferentemente al fármaco o a la combinación de fármaco y matriz como un núcleo sólido de material tal como es bien conocido en la técnica.
Una solución para recubrimiento puede incluir polímeros tanto en sistemas de solventes orgánicos como de solventes acuosos y, normalmente, incluye además uno o más compuestos que actúan como plastificantes. Los polímeros útiles para composiciones de revestimiento incluyen, por ejemplo, metilcelulosa (Methocel ® A; Dow Chemical Co.), hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular entre 1.000 y 4.000.000 (Methocel ® E; Dow Chemical Co. o Pharmacoat ®; Shin Etsu), hidroxipropilcelulosa. con un peso molecular entre 2.000 y 2.000.000, etilcelulosa, acetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa (Eastman Kodak), carboximetiletilcelulosa (Duodcel ®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa ácido olimetacrílico-copolímero de ácido metacrílico (Tipo A 1:1 Eudragit L100; Tipo B 1:2 Eudragit S100; y Tipo C 1:1 Eudragit L100-55, dispersión acuosa 30% de sólidos, Eudragit L30D), éster poli(met)acrílico: poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo 2:1), dispersión acuosa de Eudragit NE30D 30% sólidos, poliaminometacrilato Eudragit E100, copolímero de poli(cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo)amoniometacrilato, Eudragit RL30D y Eudragit RS30D, polímeros de carboxivinilo, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, mananos, y xantanos.
Las dispersiones poliméricas acuosas incluyen Eudragit L30D y RS/RL30D, y NE30D, etilcelulosa de marca AQUACOAT®, etilcelulosa de marca Surelease, etilcelulosa de marca EC N-10F, acetato ftalato de celulosa de marca Aquateric, poli(acetato ftalato de vinilo) de marca Coateric y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa de marca Aqacoat. La mayoría de estas dispersiones son medios de látex, polvo de pseudolátex o polvo micronizado.
Se puede incluir un agente plastificante en el recubrimiento para mejorar la elasticidad y la estabilidad de la película polimérica y para evitar cambios en la permeabilidad del polímero durante un almacenamiento prolongado. Estos cambios pueden afectar la velocidad de liberación del fármaco. Los agentes plastificantes convencionales adecuados incluyen, por ejemplo, ftalato de dietilo, triacetato de glicerol, monoglicéridos acetilados, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceite de ricino, ésteres de ácido cítrico, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, oxalato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, ftalato de dietilo, succinato de dietilo, malonato de dietilo, tartarato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicerina, glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, aceite mineral y alcoholes de lanolina, alcoholes de vaselina y lanolina, ésteres de ácido ftálico, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de colza, aceite de sésamo, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo y citrato de trietil acetilo, o una mezcla de dos o más de los anteriores. Los plastificantes que pueden utilizarse para recubrimientos acuosos incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol (PEG 400), triacetina, polisorbato 80, citrato de trietilo y dtartrato de dietilo.
Una solución de recubrimiento que comprende una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa acuosa (por ejemplo Marca Aquacoat) como polímero y sebacato de dibutilo como plastificante para recubrir micropartículas. (Aquacoat es una dispersión polimérica acuosa de etilcelulosa y contiene lauril sulfato de sodio y alcohol cetílico). Preferentemente, el plastificante representa aproximadamente el 1-2% de la composición.
Además de los polímeros, la capa de recubrimiento puede incluir un excipiente para ayudar en la formulación de la solución de recubrimiento. Dichos excipientes pueden incluir un lubricante o un agente humectante. Los lubricantes adecuados como excipientes para el recubrimiento de película incluyen, por ejemplo, talco, estearato de calcio, dióxido de silicio coloidal, glicerina, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol y estearato de zinc, estearato de aluminio o una mezcla de dos o más de los anteriores. Los agentes humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, goma arábiga, cloruro de benzalconio, cera emulsionante de cetomacrogol, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, colesterol, dietanolamina, docusato de sodio, estearato de sodio, cera emulsionante, monoestearato de glicerilo, hidroxipropilcelulosa, alcoholes de lanolina, lecitina, aceite mineral, onoetanolamina, poloxámero, éteres de polioxietileno alquílico, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, estearatos de polioxietileno, alginato de propilenglicol, ésteres de sorbitán, alcohol estearílico y trietanolamina, o una mezcla de dos o más de los anteriores.
Las formulaciones de tabletas o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fármaco para el tratamiento de la obesidad (además de un abridor de canales K<atp>. Los fármacos para el tratamiento de la obesidad que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de sibutramina (5-30 mg/unidad), orlistat (50-360 mg/unidad), clorhidrato de feritermina o complejo de resina (15 a 40 mg/unidad), zonisamida (100 a 600 mg/unidad), topiramato (64 a 400 mg/unidad), clorhidrato de naltrexona (50 a 600 mg/unidad), rimonabant (5 a 20 mg/unidad), ADP356 (5 a 25 mg/unidad), ATL962 (20 a 400 mg/unidad) o AOD9604 (1 a 10 mg/unidad). Estas formulaciones se utilizan preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad de abridor de canales K<atp>seleccionado de una sal es la mitad de la cantidad incluida en la formulación una vez al día y el fármaco coformulado para el tratamiento de la obesidad es la mitad de la cantidad especificada. Los fármacos alternativos para el tratamiento de la obesidad pueden incluir, entre otros: agonistas selectivos del receptor de serotonina 2c, antagonistas de la dopamina, antagonistas del receptor de cannabinoide-1, análogos de la leptina, transporte de leptina y/o promotores del receptor de leptina, neuropéptido Y y antagonistas de péptidos relacionados con agutí, proopiomelanocortina y promotores de la transcripción regulados por cocaína y anfetamina, análogos de la hormona estimulante de los melanocitos, agonistas del receptor de melanocortina-4 y agentes que afectan el metabolismo/la actividad de la insulina, que pueden incluir inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B, antagonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas, bromocriptina de acción corta (ergoset), agonistas de la somatostatina (octreótido) y adiponectina, agentes de la vía gastrointestinal-neural, incluidos aquellos que aumentan la actividad de la colecistoquinina, aumentan la actividad del péptido 1 similar al glucagón (por ejemplo, extendina 4, liraglutida, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV) y aumentan actividad de la proteína YY3-36 y aquellos que disminuyen la actividad de la grelina, así como análogos de la amilina, agentes que pueden aumentar la tasa metabólica en reposo (estimuladores/agonistas p-3 "selectivos", homólogos de proteínas desacoplantes y agonistas del receptor tiroideo), antagonistas de la hormona concentradora de melanina, análogos de fitostanol, inhibidores de amilasa, fragmentos de la hormona del crecimiento, análogos sintéticos del sulfato de dehidroepiandrosterona, antagonistas de la actividad de la 11Bhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 del adipocito, agonistas de la hormona liberadora de corticotropina, inhibidores de la síntesis de ácidos grasos, inhibidores de la carboxipeptidasa, indanonas/indanoles, aminoesteroles e inhibidores de otras lipasas gastrointestinales.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fármaco para el tratamiento de la diabetes (además de un abridor de canales K<atp>). Los fármacos para el tratamiento de la diabetes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, acarbosa (50 a 300 mg/unidad), miglitol (25 a 300 mg/unidad), clorhidrato de metformina (300 a 2000 mg/unidad), repaglinida (1 a 16 mg/unidad), nateglinida (200 a 400 mg/unidad), rosiglitizona (5 a 50 mg/unidad), metaglidasen (100 a 400 mg/unidad) o cualquier fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina o mejore la utilización y captación de glucosa. Estas formulaciones se utilizan preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad del abridor de canales K<atp>es la mitad de la cantidad incluida en la formulación una vez al día y el fármaco coformulado para el tratamiento de la diabetes es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fármaco para reducir el colesterol. Los fármacos para reducir el colesterol que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina o lovastatina (todos de 10 a 80 mg/unidad). Estas formulaciones se utilizan preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad de abridor de canales K<atp>es preferentemente de 25 a 200 mg/unidad y el fármaco reductor del colesterol coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fármaco para el tratamiento de la depresión. Los fármacos para el tratamiento de la depresión que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, bromhidrato de citalopram (10 a 80 mg/unidad), bromhidrato de escitalopram (5 a 40 mg/unidad), maleato de fluvoxamina (25 a 300 mg/unidad), clorhidrato de paroxetina. (12,5 a 75 mg/unidad), clorhidrato de fluoxetina (30 a 100 mg/unidad), clorhidrato de setralina (25 a 200 mg/unidad), clorhidrato de amitriptilina (10 a 200 mg/unidad), clorhidrato de desipramina (10 a 300 mg/unidad), clorhidrato de nortriptilina (10 a 150 mg/unidad), clorhidrato de duloxetina (20 a 210 mg/unidad), clorhidrato de venlafaxina (37,5 a 150 mg/unidad), sulfato de fenelzina (10 a 30 mg/unidad), clorhidrato de bupropión (200 a 400 mg/unidad), o mirtazapina (7,5 a 90 mg/unidad). Estas formulaciones se utilizan preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad de abridor de canales K<atp>es preferentemente la mitad de la cantidad incluida en la formulación una vez al día y el fármaco coformulado para el tratamiento de la depresión es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fármaco para el tratamiento de la hipertensión. Los fármacos para el tratamiento de la hipertensión que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, maleato de enalapril (2,5 a 40 mg/unidad), captopril (2,5 a 150 mg/unidad), lisinopril (10 a 40 mg/unidad), clorhidrato de benzaepril (10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de quinapril (10 a 80 mg/unidad), peridopril erbumina (4 a 8 mg/unidad), ramipril (1,25 a 20 mg/unidad), trandolapril (1 a 8 mg/unidad), fosinopril sodio (10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de moexipril (5 a 20 mg/unidad), losartán potásico (25 a 200 mg/unidad), irbesartán (75 a 600 mg/unidad), valsartán (40 a 600 mg/unidad ), candesartán cilexetilo (4 a 64 mg/unidad), olmesartán medoxamilo (5 a 80 mg/unidad), telmisartán (20 a 160 mg/unidad), mesilato de eprosartán (75 a 600 mg/unidad), atenolol (25 a 200 mg/unidad), clorhidrato de propranolol (10 a 180 mg/unidad), tartrato, succinato o fumarato de metoprolol (cada uno a 25 a 400 mg/unidad), nadolol (20 a 160 mg/unidad), clorhidrato de betaxolol (10 a 40 mg /unidad), clorhidrato de acebutolol (200 a 800 mg/unidad), pindolol (5 a 20 mg/unidad), fumarato de bisoprolol (5 a 20 mg/unidad), nifedipina (15 a 100 mg/unidad), felodipina (2,5 a 20 mg/unidad), besilato de amlodipina (2,5 a 20 mg/unidad), nicardipina (10 a 40 mg/unidad), nisoldipina (10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de terazosina (1 a 20 mg/unidad), mesilato de doxasoxina (4 a 16 mg/unidad), clorhidrato de prazosina (2,5 a 10 mg/unidad) o clorhidrato de alfuzosina (10 a 20 mg/unidad). Estas formulaciones se utilizan preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad de abridor de canales K<atp>es preferentemente la mitad de la cantidad incluida en la formulación una vez al día y el fármaco coformulado para el tratamiento de la hipertensión es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un diurético para tratar el edema. Los diuréticos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de amilorida (1 a 10 mg/unidad), espironolactona (10 a 100 mg/unidad), triamtereno (25 a 200 mg/unidad), bumetanida (0,5 a 4 mg/unidad), furosemida (10 a 160 mg/unidad), ácido etacrínico o etacrinato de sodio (cada uno de 10 a 50 mg/unidad), tosemida (5 a 100 mg/unidad), clortalidona (10 a 200 mg/unidad), indapamida (1 a 5 mg/unidad), hidroclorotiazida (10 a 100 mg/unidad), clorotiazida (50 a 500 mg/unidad), bendroflumetiazida (5 a 25 mg/unidad), hidroflumetiazida (10 a 50 mg/unidad), mitoclotiazida (1 a 5 mg/unidad) o politiazida (1 a 10 mg/unidad). Estas formulaciones se utilizan preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad de abridor de canales K<atp>es preferentemente la mitad de la cantidad incluida en la formulación una vez al día y el diurético coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fárma
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fárma
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un fármaco antipsicótico, la combinación utilizada para tratar la afección psicótica y para tratar o prevenir el aumento de peso, la dislipidemia o la intolerancia a la glucosa en el sujeto tratado. Los fármacos para tratar diversas afecciones psicóticas que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, litio o una sal del mismo (250 a 2500 mg/unidad), carbamazepina o una sal del mismo (50 a 1200 mg/unidad), valproato, ácido valproico. o divalproex (125 a 2500 mg/unidad), lamotrigina (12,5 a 200 mg/unidad), olanzapina (5 a 20 mg/unidad), clozapina (12,5 a 450 mg/unidad) o risperidona (0,25 a 4 mg/unidad). Estas coformulaciones están destinadas preferentemente a una administración una vez al día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad de abridor de canales K<atp>es preferentemente la mitad de la cantidad incluida en la formulación una vez al día y el antipsicótico coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas especificadas de la Tabla 1 pueden incluir una coformulación con un fármaco para tratar o prevenir una lesión isquémica o por reperfusión. Los fármacos para tratar o prevenir lesiones isquémicas o por reperfusión que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a: heparinas de bajo peso molecular (por ejemplo, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, tinzaparina o danaparoide), ancrd, pentoxifilina, nimodipina, flunarizina, ebselen, tirilazad. , clometiazol, un agonista de AMPA (por ejemplo, GYKI 52466, NBQX, YM90K, zonampanel o MPQX), SYM 2081, selfotel, Cerestat, CP-101,606, dextrofano, dextrometorfano, MK-801, NPS 1502, remacemida, ACEA 1021, GV150526 , eliprodil ifenprodil, lubeluzol, naloxona, nalfemene citicolina, acetil-1-carnitina, nifedipina, resveratrol, clopidogrel, dabigatram, prasugrel, troxoprodil, AGY-94806 o KAI-9803.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad induciendo la pérdida de peso, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica. Puede producirse una pérdida de peso adicional cuando la formulación se administra en combinación con una dieta baja en calorías.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad mediante la inhibición de la secreción de insulina en ayunas o estimulada por glucosa durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas, que comprenden administrar, en una dosis única, a dicho sujeto, una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad mediante la elevación del gasto de energía durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas, que comprenden administrar, en una dosis única a dicho sujeto, una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad mediante la elevación de la beta oxidación de la grasa durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas, que comprenden administrar, en una dosis única a dicho sujeto, una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad, o para prevenir el aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad mediante la inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas, que comprenden administrar, en una dosis única a dicho sujeto, una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son adecuadas para la administración continua una o dos veces al día (cada 24 horas) a un sujeto, lo que da como resultado una concentración circulante del abridor de canales K<atp>suficiente para inducir células beta, reposo o sensibilidad mejorada a la insulina o ambas. Este descanso de las células beta y las mejoras en la sensibilidad a la insulina pueden contribuir al tratamiento eficaz de la diabetes tipo 1, la diabetes tipo II y la prediabetes. Este descanso de las células beta y las mejoras en la sensibilidad a la insulina pueden contribuir a la restauración efectiva de la tolerancia normal a la glucosa en sujetos diabéticos de tipo II y prediabéticos.
Las diversas formulaciones farmacéuticas de abridor de canales K<atp>tienen una variedad de aplicaciones, que incluyen, pero no se limitan a: (1) tratamiento de la obesidad; (2) prevención del aumento de peso en sujetos predispuestos a la obesidad; (3) tratamiento de hiperinsulinemia o hiperinsulinismo; (4) tratamiento de la hipoglucemia; (5) tratamiento de la hiperlipidemia, (6) tratamiento de la diabetes tipo II, (7) preservación de la función pancreática en diabéticos tipo I; (8) tratamiento del síndrome metabólico (o síndrome X); (9) prevención de la transición de la prediabetes a la diabetes, (10) corrección de los defectos en la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina que contribuyen a la prediabetes y la diabetes tipo II, (11) tratamiento del síndrome de ovario poliquístico, (12) prevención de la lesión o reperfusión isquémica, (13) tratar el aumento de peso, la dislipidemia; o deterioro de la tolerancia a la glucosa en sujetos tratados con fármacos antipsicóticos, (14) prevenir el aumento de peso, dislipidemia o deterioro de la tolerancia a la glucosa en sujetos tratados con fármacos antipsicóticos y (15) tratamiento de cualquier enfermedad en la que exista hiperlipidemia, hiperinsulinemia, hiperinsulinismo, hiperlipidemia, hiperfagia u obesidad son factores que contribuyen a la gravedad o progresión de la enfermedad, incluidos, pero sin limitarse a, el síndrome de Prader Willi, el síndrome de Froelich, el síndrome de Cohen, el síndrome de Summit, el síndrome de Alstrom, el síndrome de Borjesen, el síndrome de Bardet-Biedl o la hiperlipoproteinemia tipo I, II , III y IV.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una dosis oral una vez cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. En formas de realización adicionales, el sujeto (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no experimenta hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, (d) no tiene síndrome metabólico, o (e) no padece hipertensión maligna.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una dosis oral dos veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el único tratamiento para inducir la pérdida de peso. En formas de realización adicionales, el sujeto con sobrepeso u obesidad (a) no tiene un tumor secretor de insulina, (b) no padece síndrome de ovario poliquístico, (c) no es diabético de tipo I, (d) no es diabético de tipo II, (e) no tiene síndrome metabólico, (f) no sufre hipoglucemia crónica recurrente o inducida por fármacos, (g) no ha sido tratado por esquizofrenia con haloperidol, o (h) no sufre hipertensión maligna. En formas de realización adicionales, el adolescente con sobrepeso u obesidad (a) no ha sido diagnosticado como diabético de tipo I o tipo II, (b) no está experimentando hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, o (c) no se le ha diagnosticado que tiene síndrome metabólico.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una dosis oral tres veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el único tratamiento para inducir la pérdida de peso. En formas de realización adicionales, el sujeto con sobrepeso u obesidad (a) no tiene un tumor secretor de insulina, (b) no padece síndrome de ovario poliquístico, (c) no es diabético tipo I, (d) no es diabético del tipo II, (e) no tiene síndrome metabólico, o (f) no experimenta hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un adolescente con sobrepeso u obesidad como una dosis oral tres veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el único tratamiento para inducir la pérdida de peso. En formas de realización adicionales, el adolescente con sobrepeso u obesidad (a) no es diabético de tipo I o tipo II, (b) no experimenta hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos o (c) no tiene síndrome metabólico.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar como una forma de dosificación oral tres veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso en un adulto con sobrepeso u obesidad que (a) no está recibiendo simultáneamente inyecciones de glucagón, triyodotiroxina o furosemida, (b) no está siendo tratado para la esquizofrenia con haloperidol, o (c) no está experimentando hipertensión maligna.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una forma de dosificación oral cuatro veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una forma de dosificación oral administrada una, dos, tres o cuatro veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso en una dosis diaria de 50 a 700 mg. En una forma de realización adicional, el sujeto con sobrepeso u obesidad (a) no es diabético de tipo I, (b) no es diabético de tipo II, (c) no sufre hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, o (d) no tiene síndrome metabólico.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una forma de dosificación oral administrada una, dos, tres o cuatro veces cada 24 horas para inducir la pérdida de peso en una dosis diaria de 130 a 400 mg. En una forma de realización adicional, el sujeto con sobrepeso u obesidad, (a) no es diabético tipo I, (b) no es diabético tipo II, (c) no sufre hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, o (d) no tiene síndrome metabólico.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar a un sujeto con sobrepeso o con tendencia a la obesidad como una forma de dosificación oral una, dos, tres o cuatro veces cada 24 horas para mantener una pérdida de peso, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperar peso. En una forma de realización adicional, la dosis diaria administrada del abridor de canales K<atp>es de 50 a 275 mg.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral pueden administrarse a un sujeto que las necesite para inducir la pérdida del 25 %, 50 % o 75 % de la grasa corporal inicial.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral pueden administrarse a un sujeto que las necesite para inducir (a) la pérdida preferencial de grasa corporal o (b) la pérdida preferencial de grasa corporal visceral.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral se pueden administrar una, dos o tres veces cada 24 horas en dosis diarias de 50 a 700 mg a un sujeto para (a) inducir la pérdida del 25 %, 50 % o 75% de la grasa corporal inicial, (b) inducir la pérdida preferencial de grasa corporal, o (c) inducir la pérdida preferencial de grasa visceral.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral se pueden administrar a un sujeto para inducir la pérdida preferencial de grasa corporal y para inducir la reducción de los triglicéridos circulantes.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral se pueden coadministrar con sibutramina, orlistat, rimonabant, un supresor del apetito, un antidepresivo, un antiepiléptico, un diurético, un fármaco que induce la pérdida de peso mediante un mecanismo que es distinto de un abridor de canales K<atp>, o un fármaco que reduce la presión arterial, para inducir la pérdida de peso y/o tratar comorbilidades asociadas a la obesidad en un sujeto con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad. En formas de realización adicionales, el sujeto con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad (a) es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no sufre hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, o ( d) no tiene síndrome metabólico.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral se pueden coadministrar con un antidepresivo, un fármaco que reduce la presión arterial, un fármaco que reduce el colesterol, un fármaco que aumenta el HDL, un antiinflamatorio que no es un inhibidor de la Cox-2, un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes, a un sujeto con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad para inducir la pérdida de peso y/o tratar las comorbilidades asociadas a la obesidad. En formas de realización adicionales, el sujeto con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no sufre hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, o (d) no tiene síndrome metabólico.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral se pueden coadministrar con un fármaco que reduce la presión arterial, un fármaco que reduce el colesterol, un fármaco que aumenta el HDL, un antiinflamatorio que no es un inhibidor de Cox-2, un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes, para mantener el peso y/o tratar las comorbilidades asociadas a la obesidad en un sujeto con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperar peso. En formas de realización adicionales, el sujeto con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad (a) no es un diabético de tipo I, (b) no es un diabético de tipo II, (c) no sufre hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, o (d) no tiene síndrome metabólico.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación oral se pueden coadministrar con fentermina a un adulto o adolescente obeso para inducir la pérdida de peso y/o tratar la obesidad. En formas de realización adicionales, se coadministra una forma de dosificación oral sólida o una formulación en tableta del abridor de canales K<atp>con fentermina a un adulto o adolescente obeso para tratar el síndrome metabólico en un paciente que lo necesita.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención en dosis de 50 a 700 mg/día se pueden coadministrar con fentermina en dosis diarias de 15 a 37,5 mg a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso, para tratar el síndrome metabólico o para inducir la pérdida de peso.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar una vez cada 24 horas en dosis de 50 mg a 700 mg a un sujeto con sobrepeso u obesidad.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden formularse como una tableta o cápsula para administración oral. La tableta o cápsula se puede coformular con metformina. En otra forma de realización, un abridor de canales K<atp>se formula como una suspensión o solución oral, y la suspensión o solución oral se puede encapsular adicionalmente en otra forma de realización.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden formular como una tableta o cápsula para administración oral, o como una suspensión oral o como una solución oral, o como una suspensión o solución oral que está encapsulada.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden coformular con hidroclorotiazida, clorotiazida, ciclotiazida, benzotiazida, metilclotiazida, bendroflumetiazida, hidroflumetiazida, triclormetiazida o politiazida en una formulación farmacéutica adecuada para administración oral.
Después de la administración de las formulaciones proporcionadas en el presente documento a seres humanos o animales, se observan algunos o todos los efectos siguientes: (1) se reduce la producción de lipoproteína lipasa por los adipocitos; (2) lipólisis mejorada por los adipocitos; (3) se reduce la expresión de la ácido graso sintasa por los adipocitos; (4) se reduce la actividad de gliceraldehídos fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (5) los adipocitos sintetizan y almacenan pocos o ningún triglicérido nuevo; (6) se produce una expresión mejorada del receptor adrenérgico p3 (p3AR), una mejora en la función adrenérgica en los adipocitos; (7) una reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa por parte de las células B pancreáticas; (8) una disminución de la insulinemia; (9) unos niveles mejorados de glucosa en sangre; (10) un aumento de la expresión de la proteína desacopladora 1 en los adipocitos; (11) una termogénesis mejorada en tejido adiposo blanco y marrón; (12) una reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (13) una disminución de las concentraciones circulantes de leptina; (14) una regulación positiva de los receptores de insulina; (15) una absorción mejorada de glucosa; (16) una hiperplasia reducida de adipocitos; (17) una hipertrofia reducida de adipocitos; (18) una tasas reducidas de conversión de preadipocitos en adipocitos; (19) unas tasas reducidas de hiperfagia; (20) una mayor protección del SNC, cardíaco y otros tejidos frente a lesiones isquémicas o de reperfusión; (21) una mejora de la sensibilidad a la insulina; (22) unas concentraciones elevadas de insulina en el LCR; (23) unas concentraciones elevadas de adiponectina circulante; (25) unas concentraciones reducidas de triglicéridos circulantes; (26) una mejora del reposo de las células beta.
Las concentraciones umbral de la presente invención incluyen aquellas concentraciones circulantes del abridor de canales K<atp>resultantes de la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención como solución de formulación i.v., una formulación oral de liberación inmediata, una formulación de liberación controlada, una formulación transdérmica o una formulación intranasal a un sujeto con sobrepeso u obesidad que da como resultado (1) una supresión mensurable de los niveles de insulina en ayunas, (2 ) una supresión de los niveles de insulina en ayunas en al menos al menos un 20 % de la medición inicial en el mismo sujeto antes del tratamiento con el abridor de canales K<atp>, (3) una supresión de los niveles de insulina en ayunas en al menos un 30 % de la medición inicial en el mismo sujeto antes del tratamiento con el abridor de canales K<atp>, (4) una supresión de los niveles de insulina en ayunas en al menos un 40 % desde la medición inicial en el mismo sujeto antes del tratamiento con el abridor de canales K<atp>, (5) una supresión de los niveles de insulina en ayunas en al menos un 50 % desde la medición inicial en el mismo sujeto antes del tratamiento con el abridor de canales K<atp>, (6 ) una supresión de los niveles de insulina en ayunas en al menos un 60% de la medición inicial en el mismo sujeto antes del tratamiento con el abridor de canales K<atp>, (7) una supresión de los niveles de insulina en ayunas en al menos al menos un 70 % de la medición inicial en el mismo sujeto antes del tratamiento con el abridor de canales K<atp>, (8) una supresión de los niveles de insulina en ayunas en al menos un 80 % de la medición inicial en el mismo sujeto antes del tratamiento con el abridor de canales K<atp>, (9) una pérdida de peso, (10) una elevación del gasto energético en reposo, o (11) una elevación de la oxidación de grasas o ácidos grasos. Los efectos umbral de la presente invención incluyen aquellas concentraciones circulantes del abridor de canales K<atp>resultantes de la administración de una solución de formulación i.v. del fármaco, o una formulación oral de liberación inmediata del fármaco, o una formulación de liberación controlada del fármaco, o una formulación de liberación sostenida, o una formulación transdérmica, o una formulación intranasal del fármaco a un sujeto propenso a la obesidad que tiene como resultado (1) la pérdida de peso y (2 ) el mantenimiento del peso. Los efectos umbral de la presente invención incluyen aquellas concentraciones circulantes del abridor de canales K<atp>resultantes de la administración de una solución de formulación i.v. del fármaco, o una formulación oral de liberación inmediata del fármaco, o una formulación de liberación controlada del fármaco, o una formulación de liberación sostenida, o una formulación transdérmica, o una formulación intranasal del fármaco para un sujeto prediabético que tenga como resultado la prevención de la transición a la diabetes. Los efectos umbral de la presente invención incluyen aquellas concentraciones circulantes del abridor de canales K<atp>resultantes de la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención como vía de formulación i.v., o una formulación oral de liberación inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una formulación de liberación sostenida, o una formulación transdérmica, o una formulación intranasal a un sujeto con diabetes tipo 1 que da como resultado el reposo de las células beta.
El modo de acción mediante el cual se mantiene o se pierde peso como resultado de la administración prolongada del abridor de canales K<atp>a sujetos con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad de acuerdo con lo dispuesto en el presente documento incluye, pero no se limita a, uno o más de (1) un gasto energético mejorado, (2) un aumento de la oxidación de grasas y ácidos grasos, (3) un aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, (4) un aumento de la absorción de glucosa por los tejidos y un aumento de la sensibilidad a la insulina, y (5) una mejora de la respuesta beta adrenérgica. El modo de acción mediante el cual se mantiene o se pierde peso como resultado de la administración prolongada del abridor de canales K<atp>a sujetos obesos o propensos a la obesidad tal como se proporciona en el presente documento también puede incluir la supresión del apetito.
La administración prolongada de las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención a seres humanos o animales con sobrepeso u obesidad da como resultado una pérdida de peso sustancial y sostenida que incluye algunos o todos los efectos siguientes: (1) una pérdida preferencial de grasa corporal; (2 ) una pérdida de más del 25% de la masa grasa corporal inicial; (3) una pérdida de más del 50% de la masa grasa corporal inicial; (4) una pérdida de más del 5% de la masa grasa corporal inicial; (5) una aumento significativo del gasto energético en reposo; (6 ) un aumento de la oxidación de grasas y ácidos grasos; (7) una reducción de la presión arterial; (8) una reducción en la producción de lipoproteína lipasa por parte de los adipocitos; (9) una lipólisis mejorada por los adipocitos; (10) una reducción en la expresión de la ácido graso sintasa por los adipocitos; (11) una reducción en la actividad de gliceraldehídos fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (12) los adipocitos sintetizan y almacenan pocos o ningún triglicérido nuevo; (13) una expresión mejorada del receptor adrenérgico p3 (P3AR) y una mejora en la función adrenérgica en los adipocitos; (14) una reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa por parte de las células B pancreáticas; (15) una disminución de la insulinemia; (16) unos niveles mejorados de glucosa en sangre; (17) un aumento de la expresión de la proteína desacopladora 1 en los adipocitos; (18) una termogénesis mejorada en tejido adiposo blanco y marrón; (19) una reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (20) una disminución de las concentraciones circulantes de leptina; (21) una regulación positiva de los receptores de insulina; (22) una mayor absorción de glucosa; (23) una hiperplasia reducida de adipocitos; (24) una hipertrofia reducida de adipocitos I; (25) unas tasas reducidas de conversión de preadipocitos en adipocitos; (26) unas tasas reducidas de hiperfagia; (27) la pérdida secuencial primero del tejido adiposo metabólicamente más activo (visceral), seguida de la pérdida del tejido adiposo metabólicamente más activo; (28) una elevación de las concentraciones de adiponectina circulante; (29) una elevación de los niveles de insulina en el líquido cefalorraquídeo; (30) un contenido mejorado de insulina y ARNm de insulina de los islotes; o (31) una eficiencia metabólica mejorada de la insulina.
La administración prolongada de formulaciones del abridor de canales K<atp>a seres humanos o animales propensos a la obesidad, incluidos sujetos que se han sometido a diversos tipos de cirugía bariátrica, da como resultado un mantenimiento sostenido del peso que incluye algunos o todos los efectos siguientes: (1) un aumento del gasto energético en reposo; (2) un aumento de la oxidación de grasas y ácidos grasos; (3) una reducción de la presión arterial; (4) una reducción en la producción de lipoproteína lipasa por parte de los adipocitos; (5) una lipólisis mejorada por los adipocitos; (6) una reducción en la expresión de la ácido graso sintasa por los adipocitos; (7) una reducción en la actividad de gliceraldehído fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (8) los adipocitos sintetizan y almacenan pocos o ningún triglicérido nuevo; (9) una expresión mejorada del receptor adrenérgico p3 (p3AR) y una mejora en la función adrenérgica en los adipocitos; (10) una reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa por parte de las células B pancreáticas; (11) una disminución de la insulinemia; (12) niveles mejorados de glucosa en sangre; (13) un aumento de la expresión de la proteína desacopladora 1 en los adipocitos; (14) una termogénesis mejorada en tejido adiposo blanco y marrón; (15) una reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (16) una disminución de la concentración de leptina circulante; (17) una regulación positiva de los receptores de insulina; (18) una mayor absorción de glucosa; (19) una hiperplasia reducida de adipocitos; (20) una reducción de la hipertrofia de los adipocitos; (21) unas tasas reducidas de conversión de preadipocitos en adipocitos; (22) unas tasas reducidas de hiperfagia; (23) una concentración elevada de adiponectina circulante; (24) unos niveles elevados de insulina en el líquido cefalorraquídeo; (25) un contenido mejorado de insulina y ARNm de insulina de los islotes; o (26) una eficiencia metabólica mejorada de la insulina.
La administración inmediata o prolongada de formulaciones del abridor de canales K<atp>a seres humanos o animales prediabéticos o diabéticos tipo I da como resultado la prevención de la insuficiencia de las células beta, un mejor control glicémico y la prevención de la transición de la prediabetes a la diabetes, incluidos algunos o todos los siguientes efectos: (1) un aumento del gasto energético en reposo; (2 ) un aumento de la oxidación de grasas y ácidos grasos; (3) una reducción de la presión arterial; (4) una reducción en la producción de lipoproteína lipasa por parte de los adipocitos; (5) una lipólisis mejorada por los adipocitos; (6 ) una reducción de la expresión de la ácido graso sintasa por los adipocitos; (7) una reducción en la actividad de gliceraldehído fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (8) los adipocitos sintetizan y almacenan pocos o ningún triglicérido nuevo; (9) una expresión mejorada del receptor adrenérgico p3 (P3AR) y una mejora en la función adrenérgica en los adipocitos; (10) una reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa por parte de las células B pancreáticas; (11) una disminución de la insulinemia; (12) unos niveles mejorados de glucosa en sangre; (13) un aumento de la expresión de la proteína desacopladora 1 en los adipocitos; (14) una termogénesis mejorada en tejido adiposo blanco y marrón; (15) una reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (16) una disminución de las concentraciones circulantes de leptina; (17) una regulación positiva de los receptores de insulina; (18) una mayor absorción de glucosa; (19) una hiperplasia reducida de adipocitos; (20) una reducción de la hipertrofia de los adipocitos; (21) unas tasas reducidas de conversión de preadipocitos en adipocitos; (22) unas tasas reducidas de hiperfagia; (23) unas concentraciones elevadas de adiponectina circulante; (24) unos niveles elevados de insulina en el líquido cefalorraquídeo; (25) un contenido mejorado de insulina y ARNm de insulina de los islotes; o (26) una eficiencia metabólica mejorada de la insulina.
La administración inmediata o prolongada de formulaciones del abridor de canales K<atp>a seres humanos o animales que están en riesgo de sufrir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular, o que se someten a un procedimiento quirúrgico que restablece el flujo sanguíneo al corazón o al cerebro, da como resultado mejores resultados terapéuticos posquirúrgicos o después de la aparición de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular al mejorar la supervivencia del tejido después de que se restablece el flujo sanguíneo, reducir el aturdimiento del tejido y alterar la naturaleza de las respuestas inflamatorias.
Las coformulaciones farmacéuticas de la presente invención diseñadas para tratar una variedad de afecciones en seres humanos y animales incluyen la combinación del abridor de canales K<atp>con: (1) un diurético, (2) un fármaco que reduce la presión arterial, (3) un fármaco que suprime el apetito, (4) un antagonista del receptor de cannabinoides, (5) un fármaco que suprime la acción de las lipasas gástricas, (6 ) cualquier fármaco que se utilice para inducir la pérdida de peso, (7) un fármaco que reduce el colesterol, (8) un fármaco que reduce el colesterol unido a LDL, (9) un fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina, (10) un fármaco que mejora la utilización o absorción de glucosa, (11) un fármaco que reduce la incidencia de placa aterosclerótica, (12) un fármaco que reduce la inflamación, (13) un fármaco que es antidepresivo, (14) un fármaco que es antiepiléptico o (15) un fármaco que es antipsicótico.
El tratamiento de seres humanos o animales utilizando formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención da como resultado una incidencia reducida de efectos secundarios adversos que incluyen, pero no se limitan a, edema, retención de líquidos, tasas reducidas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, hiperglucemia, cetoacidosis, náuseas, vómitos, dispepsia, íleo y cefaleas. Estas reducciones en la frecuencia de los efectos secundarios adversos se logran mediante: (1) la iniciación de la dosificación de los sujetos en dosis subterapéuticas y aumentar gradualmente la dosis diariamente hasta alcanzar la dosis terapéutica, en que el número de días durante los cuales se efectúa el aumento de la dosis es de 2 a 10, (2) la utilización de la dosis efectiva más baja para lograr el efecto terapéutico deseado, (3) la utilización de una formulación farmacéutica que retrasa la liberación del activo hasta que se complete el tránsito gástrico, (4) la utilización de una formulación farmacéutica que retrasa la liberación del activo hasta que se completa el tránsito gástrico, (5) la utilización de una formulación farmacéutica que da como resultado unos niveles máximos circulantes del fármaco más bajos en comparación con una suspensión oral de liberación inmediata o una formulación en cápsula para la misma dosis administrada, y (6) la optimización del momento de administración de la dosis durante el día y en relación con las comidas.
El tratamiento de pacientes que padecen síndrome de Prader Willi, síndrome de Froelich, síndrome de Cohen, síndrome de Summit, síndrome de Alstrom, síndrome de Borjesen, síndrome de Bardet-Biedl e hiperlipoproteinemia tipo I, II, III y IV con la presente invención da como resultado algunos o todos de los siguientes resultados terapéuticos: (1) pérdida de peso, (2) unas tasas reducidas de aumento de peso, (3) inhibición de la hiperfagia, (4) una incidencia reducida de intolerancia a la glucosa, prediabetes o diabetes, (5) una incidencia reducida de insuficiencia cardíaca congestiva, (6) una hipertensión reducida y (7) unas tasas reducidas de mortalidad por todas las causas.
El tratamiento de sujetos prediabéticos utiluizando formulaciones farmacéuticas de la invención da como resultado algunos o todos los siguientes resultados terapéuticos: (1) pérdida de peso, (2) una restauración de la tolerancia normal a la glucosa, (3) unas tasas retrasadas de progresión a diabetes, (4) una hipertensión reducida, y (5) unas tasas reducidas de mortalidad por todas las causas.
El tratamiento de sujetos diabéticos utilizando formulaciones farmacéuticas de la invención da como resultado algunos o todos los siguientes resultados terapéuticos: (1) pérdida de peso, (2) una restauración de la tolerancia normal a la glucosa, (3) unas tasas retrasadas de progresión de la diabetes, (4) mejoras en los niveles de tolerancia a la glucosa, (5) una hipertensión reducida y (6) unas tasas reducidas de mortalidad por todas las causas.
La coadministración de fármacos con la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención en el tratamiento de enfermedades de sujetos humanos y animales con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad implica la coadministración de una formulación farmacéuticamente aceptable del abridor de canales K<atp>con una formulación aceptable de: (1) sibutramina, (2) orlistat, (3) rimonabant, (4) un fármaco que es un supresor del apetito, (5) cualquier fármaco utilizado para inducir la pérdida de peso en un sujeto obeso o con sobrepeso, (6) un fármaco no diurético tiazídico, (7) un fármaco que reduce el colesterol, (8) un fármaco que aumenta el colesterol HDL, (9) un fármaco que reduce el colesterol LDL, (10) un fármaco que reduce la presión arterial, (11) un fármaco que es un antidepresivo, (12) un fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina, (13) un fármaco que mejora la utilización y absorción de glucosa (14) un fármaco que es un antiepiléptico, (15) un fármaco que es un antiinflamatorio, o (16) un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes.
La coadministración de fármacos con la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención en el tratamiento o prevención del aumento de peso, dislipidemia, intolerancia a la glucosa o diabetes en sujetos tratados con fármacos antipsicóticos implica la coadministración de una formulación farmacéuticamente aceptable de los canales K<atp>. abridores con una formulación aceptable de: litio, carbamazepina, ácido valproico y divalproex, y lamotrigina; antidepresivos clasificados generalmente como inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos isocarboxazida, sulfato de fenelzina y sulfato de tranilcipromina; antidepresivos tricíclicos que incluyen doxepina, clomipramina, amitriptilina, maproilina, desipromina, nortriptilina, desipramina, doxepina, trimipramina, imipramina y protriptilina; antidepresivos tetracíclicos que incluyen mianserina, mirtazapina, maprotilina, oxaprotlina, delequamina, levoprotlina, triflucafbina, setiptilina, lortalalina, azipramina, maleato de aptazapina y pirlindol; y tranquilizantes mayores y antipsicóticos atípicos que incluyen paloproxidol, perfenazina, tioridazina, risperidona, clozapina, olanzapina y clorpromazina.
En una forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se puede administrar como una formulación oral, transdérmica o intranasal con el fin de alcanzar y mantener la concentración umbral requerida para reducir de manera mensurable los niveles de insulina en ayunas durante un período prolongado. Preferentemente, la formulación de abridor de canales K<atp>reduce los niveles de insulina en ayunas en al menos un 20 %, más preferentemente en al menos un 30 %, más preferentemente en al menos un 40 %, más preferentemente en al menos un 50 %, más preferentemente en al menos un 60 %, más preferentemente en al menos un 70%, y más preferentemente en al menos un 80%. Los niveles de insulina en ayunas se miden comúnmente mediante la prueba de tolerancia a la glucosa (OGTT). Después de un ayuno nocturno, el paciente ingiere una cantidad conocida de glucosa. Los niveles iniciales de glucosa se determinan midiendo los niveles de glucosa previos a la prueba en sangre y orina. Los niveles de insulina en sangre se miden mediante una extracción de sangre cada hora después de consumir la glucosa durante hasta tres horas. En un ensayo de glucosa en ayunas, los sujetos con valores de glucosa en plasma superiores a 200 mg/dl 2 horas después de la carga de glucosa indican una tolerancia alterada a la glucosa.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral requerida para inducir la pérdida de peso durante un período prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral requerida para elevar el gasto energético en reposo durante un período prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral requerida para elevar la oxidación de grasas y ácidos grasos durante un período prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto propenso a la obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral requerida para inducir la pérdida de peso durante un período prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto propenso a la obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener la concentración umbral requerida para mantener el peso durante un período prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral requerida para inducir la pérdida de peso durante un período prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal durante un período de tiempo prolongado para reducir la grasa corporal en más del 25%, más preferentemente en al menos el 50%, y más preferentemente en al menos el 75%.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal durante un período de tiempo prolongado para reducir preferentemente los depósitos de grasa visceral.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal durante un período de tiempo prolongado para reducir los depósitos de grasa visceral y otros depósitos de grasa.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto normoinsulinémico con sobrepeso u obesidad como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral requerida para inducir la pérdida de peso durante un periodo prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto prediabético como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral requerida para prevenir la transición a diabetes durante un período prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto diabético tipo I como una formulación oral, transdérmica o intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral requerida para inducir el reposo de las células beta durante un periodo prolongado.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto que lo necesita y da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para disminuir la secreción de insulina durante 24 horas o más.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra de forma prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, lo que da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para disminuir la secreción de insulina de manera continua.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto que lo necesita y da como resultado una concentración circulante de fármaco activo suficiente para elevar los ácidos grasos no esterificados en circulación durante 24 horas o más.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra de forma prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, lo que da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para elevar los ácidos grasos no esterificados en circulación de forma continua.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra a un sujeto que lo necesita y da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para tratar la hipoglucemia en circulación durante 24 horas o más.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra de forma prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, lo que da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para tratar la hipoglucemia de forma continua.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra de forma prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, lo que da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para inducir la pérdida de peso de forma continuada.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra de forma prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, lo que da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para mantener el peso de forma continua, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperarlo.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se administra de forma prolongada a un sujeto que lo necesita no más de una vez cada 24 horas, lo que da como resultado una concentración circulante del fármaco activo suficiente para reducir los niveles circulantes de triglicéridos de forma continuada.
En otra forma de realización, la frecuencia de efectos adversos causados por el tratamiento con diazóxido colina se reduce utilizando la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto que lo necesita diariamente en la que no se libera el ingrediente activo desde la formulación hasta completar el tránsito gástrico.
En otra forma de realización, la frecuencia de efectos adversos causados por el tratamiento con diazóxido colina se reduce utilizando la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto que lo necesita diariamente en el que la concentración circulante máxima de activo ingrediente es inferior a lo que se obtendría con la administración de la misma dosis utilizando una suspensión oral o una formulación en cápsula de Proglycem®.
En otra forma de realización, la frecuencia de efectos adversos causados por el tratamiento con diazóxido colina se reduce utilizando la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto que lo necesita diariamente en el que se sabe que la primera dosis ser subterapéutico y la dosis diaria se aumenta posteriormente gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica, el ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se completa el tránsito gástrico y en el que la concentración circulante máxima del ingrediente activo es inferior a la que se obtendría mediante la administración de la misma dosis utilizando una suspensión oral o formulación en cápsulas de Proglycem®.
En otra forma de realización, la frecuencia de efectos adversos causados por el tratamiento con diazóxido colina se reduce utilizando la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad que lo necesita diariamente en la que la primera dosis se sabe que es subterapéutico y posteriormente la dosis diaria se aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica, el ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se completa el tránsito gástrico, en el cual la concentración circulante máxima del ingrediente activo es menor de lo que se obtendría mediante la administración de la misma dosis mediante una formulación oral, suspensión o cápsula de Proglycem®, y en la que la dosis máxima es inferior a 5 mg/kg/día.
En otra forma de realización, la frecuencia de efectos adversos causados por el tratamiento con diazóxido colina se reduce con la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso u obesidad que lo necesita diariamente en el que la primera dosis es sabido que es subterapéutico y la dosis diaria se aumenta posteriormente gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica, el ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se completa el tránsito gástrico, en el cual la concentración circulante máxima del ingrediente activo es menor de lo que se obtendría mediante la administración de la misma dosis mediante una formulación de suspensión o cápsula oral, y en la que la dosis máxima es inferior a 2,5 mg/kg/día.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obesidad se optimiza para la pérdida de peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en las que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar una liberación continua durante al menos 6 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obesidad se optimiza para la pérdida de peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en las que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar una liberación continuada durante al menos 12 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obesidad se optimiza para la pérdida de peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en las que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar una concentración creciente del fármaco en circulación durante al menos 8 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obesidad se optimiza para la pérdida de peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en las que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar una concentración creciente del fármaco en circulación durante al menos 12 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obesidad se optimiza para la pérdida de peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en las que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para coincidir con el patrón de secreción de insulina basal.
En otra forma de realización, la frecuencia de efectos adversos causados por el tratamiento con diazóxido colina se reduce utilizando la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto propenso a la obesidad que lo necesita diariamente en el que la primera dosis se sabe que es subterapéutica y posteriormente la dosis diaria se aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica, el ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se completa el tránsito gástrico, en que la concentración circulante máxima del ingrediente activo es menor que la que se obtendría la administración de la misma dosis mediante una formulación de suspensión o cápsula oral, y en la que la dosis máxima es inferior a 5 mg/kg/día.
En otra forma de realización, la frecuencia de efectos adversos causados por el tratamiento con diazóxido colina se reduce usando la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto propenso a la obesidad que lo necesita diariamente en el que la primera dosis se sabe que es subterapéutica y posteriormente la dosis diaria se aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica, el ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se completa el tránsito gástrico, en el cual la concentración circulante máxima del ingrediente activo es menor que la que se obtendría la administración de la misma dosis mediante una formulación de suspensión o cápsula oral, y en la que la dosis máxima es inferior a 2,5 mg/kg/día.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad se optimiza para el mantenimiento del peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar liberación continuada durante al menos 6 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad se optimiza para el mantenimiento del peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar liberación continuada durante al menos 12 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad se optimiza para el mantenimiento del peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar una concentración creciente de droga en circulación durante al menos 8 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad se optimiza para el mantenimiento del peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para proporcionar una concentración creciente de fármaco en circulación durante al menos 12 horas.
En otra forma de realización, el tratamiento de un sujeto propenso a la obesidad se optimiza para el mantenimiento del peso mediante la administración de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención una vez cada 24 horas en que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha modificado para igualar el patrón de secreción de insulina basal.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con sibutramina a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con orlistat a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con rimonabant a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un supresor del apetito a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un antidepresivo a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un antiepiléptico a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un diurético no tiazídico a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un fármaco que induce la pérdida de peso mediante un mecanismo que es distinto del diazóxido a un sujeto con sobrepeso u obesidad para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un fármaco que reduce la presión arterial a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un fármaco que reduce el colesterol a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un fármaco que eleva el colesterol asociado a HDL en un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un fármaco que mejora la sensibilidad a la insulina en un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un antiinflamatorio a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención se coadministra con un fármaco que reduce los triglicéridos circulantes a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con sibutramina en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con orlistat u otro activo que suprime la acción de las lipasas gástricas en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un diurético no tiazídico en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un supresor del apetito en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un antagonista del receptor de cannabinoides en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo anticolesterémico en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo antihipertensivo en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo sensibilizante a la insulina en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo antiinflamatorio en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo antidepresivo en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo antiepiléptico en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo que reduce la incidencia de placa aterosclerótica en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
En otra forma de realización, el diazóxido colina se coformula con un activo que reduce las concentraciones circulantes de triglicéridos en la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención que se administra a un sujeto con sobrepeso, propenso a la obesidad u obeso para inducir la pérdida de peso.
La reducción de los triglicéridos circulantes en un sujeto con sobrepeso, obesidad o tendencia a la obesidad se logra mediante la administración oral de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención.
Se puede utilizar una formulación farmacéutica oral que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención para administrar una dosis terapéuticamente eficaz de diazóxido colina a un sujeto con sobrepeso o propenso a la obesidad que lo necesita para mantener el peso, ya que es preferible mantener el peso en un sujeto obeso una vez que se ha producido cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperar peso.
En otra forma de realización de formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, el diazóxido colina se coformula con un fárma
coformulaciones se pueden formular para administración oral una vez cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para el tratamiento de la obesidad incluyen, pero no se limitan a: clorhidrato de sibutramina (5-30 mg), orlistat (50-360 mg), clorhidrato de fentermina o complejo de resina (15 a 40 mg), zonisamida (100 a 600 mg), topiramato. (64 a 400 mg), clorhidrato de naltrexona (50 a 600 mg) o rimonabant (5 a 20 mg).
Una forma de realización adicional de la coformulación contiene diazóxido colina y un fárma
obesidad. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral dos veces cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para el tratamiento de la obesidad incluyen, pero no se limitan a: clorhidrato de sibutramina (de 2,5 a 15 mg), orlistat (de 25 a 180 mg), clorhidrato de fentermina o complejo de resina (de 7,5 a 20 mg), zonisamida (de 50 a 300 mg), topiramato (32 a 200 mg), clorhidrato de naltrexona (25 a 300 mg) o rimonabant (2,5 a 10 mg).
En otra forma de realización de la invención, el diazóxido colina se formula conjuntamente con un fárma tratar la obesidad, la diabetes, el síndrome metabólico o una comorbilidad relacionada con la obesidad. Dichos fármacos para tratar estas afecciones incluyen fármacos que: agonizan el receptor noradrenérgico a l ; agonizan el receptor noradrenérgico p2; estimulan la liberación de noradrenalina; bloquean la absorción de noradrenalina; estimulan la liberación de 5-HT; bloquean la absorción de 5-HT; son un agonista del receptor 2C de serotonina (5-hidroxitriptamina); antagonizan la acetil-CoA carboxilasa 2; agonizan el receptor D1; antagonizan el receptor H3; son un análogo de la leptina; agonizan el receptor de leptina, sensibilizan el tejido del SNC a la acción de la leptina; agonizan el receptor MC4; agonizan NPY-Y1; agonizan NPY-Y2; agonizan NPY-Y4; agonizan NPY-Y5; antagonizan el receptor de MCH; bloquean CRH-BP; agonizan el receptor de CRH; agonizan el receptor de urocortina; antagonizan el receptor de galanina; antagonizan el receptor de orexina; agonizan el receptor CART; agonizan el receptor de amilina; agonizan el receptor Apo(AIV); antagonizan el receptor CB-1; son un análogo de aMSH; inhiben PTP-1 B; antagonizan el receptor PPARy; son una bromocriptina de acción corta; agonizan la somatostatina; aumentan la adiponectina; aumentan la actividad de CCK; aumentan la actividad de PYY; aumentan la actividad de GLP-1; disminuyen la actividad de la grelina; son un estimulador o agonista selectivo de B3; agonizan el receptor tiroideo; inhiben las lipasas gastrointestinales u otras enzimas digestivas; bloquean la absorción de grasas dietéticas; o bloquean la síntesis de novo de ácidos grasos. Además, dichos fármacos para tratar la obesidad pueden incluir, pero no se limitan a, aquellos que antagonizan o agonizan la función o expresión de 1 IB hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; acetil-CoA carboxilasa 1; ADAM 12, miembro 12 de una familia de desintegrinas y metaloproteasas o su forma secretada más corta; proteína relacionada con el agutí; angiotensinógeno; proteína de unión a lípidos de adipocitos; proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos; receptores adrenérgicos; proteína estimulante de la acilación; subtipo 3 del receptor de bombesina; C/EBP, proteína de unión a CCAAT/potenciadora; transcripción regulada por cocaína y anfetaminas; colecistoquinina; receptor de colecistoquinina A; CD36, translocasa de ácidos grasos; hormona liberadora de corticotropina; diacilglicerol aciltransferasas; factor de transcripción E2F; proteína 1 de unión al factor 4e de iniciación de la traducción eucariótica; receptor de estrógeno; ácido graso sintasa; factor de crecimiento de fibroblastos; caja de horquilla C2; péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; receptor GIP; subunidad alfa de la proteína G inhibidora; péptido-1 similar al glucagón; receptor de GLP-1; glicerol-3-fosfato aciltransferasa; glicerol 3-fosfato deshidrogenasa; subunidad alfa de proteína G estimulante; isoforma I-C de fosfoproteína del grupo de alta movilidad; lipasa sensible a hormonas; óxido nítrico sintasa inducible; Janus quinasas; lipoproteína lipasa; receptor de melanocortina-3; receptor de melanocortina-4; GPAT mitocondrial; metalotioneína-I y -II; hélice-bucle-hélice nescient 2; neuropéptido Y; receptor del neuropéptido Y-1; receptor del neuropéptido Y-2; receptor del neuropéptido Y-4; receptor del neuropéptido Y-5; inhibidor-1 del activador del plasminógeno; coactivador 1 de PPARgamma; proopiomelanocortina; receptor activado por proliferador de peroxisomas; proteína tirosina fosfatasa 1B; subunidad reguladora IIbeta de la proteína quinasa A; receptor de retinoide X; factor esteroidogénico 1; firme 1; proteína de unión al elemento regulador del esterol; tirosina hidroxilasa; receptor de hormona tiroidea a2; proteína desacopladora; proteína inducida por factor de crecimiento nervioso; factor de transcripción de cremallera de leucina; hormona estimulante de los a-melanocitos.
En otra forma de realización de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, el diazóxido colina se coformula con un fárma
coformulaciones se pueden formular para administración oral una vez cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para el tratamiento de la diabetes incluyen, pero no se limitan a: acarbosa (50 a 300 mg), miglitol (25 a 300 mg), clorhidrato de metformina (300 a 2000 mg), repaglinida (1-16 mg), nateglinida (200 a 400 mg), o rosiglitizona (5 a 50 mg).
En una forma de realización adicional de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, la coformulación se puede formular para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la diabetes incluyen, pero no se limitan a: acarbosa (25 a 150 mg), miglitol (12,5 a 150 mg), clorhidrato de metformina (150 a 1000 mg), repaglinida (0,5 a 8 mg), nateglinida (1,00 a 200 mg), o rosiglitizona (2,5 a 25 mg).
En otra forma de realización de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, el diazóxido colina se coformula con un fármaco para tratar el colesterol elevado. Dichas coformulaciones pueden formularse para administración oral una vez cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar el colesterol elevado incluyen, pero no se limitan a: pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina o lovastatina (10 a 80 mg).
En una forma de realización adicional de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, la coformulación se puede formular para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar el colesterol elevado incluyen, pero no se limitan a: pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina o lovastatina (5 a 40 mg).
En otra forma de realización de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, el diazóxido colina se coformula con un fárma
coformulaciones se pueden formular para administración oral una vez cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar la depresión incluyen, pero no se limitan a: bromhidrato de citalopram (10 a 80 mg), bromhidrato de escitalopram (5 a 40 mg), maleato de fluvoxamina (25 a 300 mg), clorhidrato de paroxetina (12,5 a 75 mg), clorhidrato de fluoxetina (30 a 100 mg), clorhidrato de setralina (25 a 200 mg), clorhidrato de amitriptilina (10 a 200 mg), clorhidrato de desipramina (10 a 300 mg), clorhidrato de nortriptilina (10 a 150 mg), clorhidrato de duloxetina (20 a 210 mg), clorhidrato de venlafaxina (37,5 a 150 mg), sulfato de fenelzina (10 a 30 mg), clorhidrato de bupropión (200 a 400 mg) o mirtazapina (7,5 a 90 mg).
En una forma de realización adicional de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, la coformulación se puede formular para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la depresión incluyen, pero no se limitan a: bromhidrato de citalopram (5 a 40 mg), bromhidrato de escitalopram (2,5 a 20 mg), maleato de fluvoxamina (12,5 a 150 mg), clorhidrato de paroxetina (6,25 a 37,5 mg), clorhidrato de fluoxetina (15 a 50 mg), clorhidrato de setralina (12,5 a 100 mg), clorhidrato de amitriptilina (5 a 100 mg), clorhidrato de desipramina (5 a 150 mg), clorhidrato de nortriptilina (5 a 75 mg), clorhidrato de duloxetina (10 a 100 mg), clorhidrato de venlafaxina (18 a 75 mg), sulfato de fenelzina (5 a 15 mg), clorhidrato de bupropión (100 a 200 mg) o mirtazapina (4 a 45 mg).
En otra forma de realización de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, el diazóxido colina se coformula con un fárma
coformulaciones se pueden formular para administración oral una vez cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar la hipertensión incluyen, pero no se limitan a: maleato de enalapril (2,5 a 40 mg), captopril (2,5 a 150 mg), lisinopril (10 a 40 mg), clorhidrato de benzaepril (10 a 80 mg), clorhidrato de quinapril (10 a 80 mg), peridopril erbumina (4 a 8 mg), ramipril (1,25 a 20 mg), trandolapril (1 a 8 mg), fosinopril sódico (10 a 80 mg), clorhidrato de moexipril (5 a 20 mg), losartán potasio (25 a 200 mg), irbesartán (75 a 600 mg), valsartán (40 a 600 mg), candesartán cilexetilo (4 a 64 mg), olmesartán medoxamilo (5 a 80 mg), telmisartán (20 a 160 mg), mesilato de eprosartán (75 a 600 mg), atenolol (25 a 200 mg), clorhidrato de propranolol (10 a 180 mg), tartrato, succinato o fumarato de metoprolol (25 a 400 mg), nadolol (20 a 160 mg), clorhidrato de betaxolol ( 10 a 40 mg), clorhidrato de acebutolol (200 a 800 mg), pindolol (5 a 20 mg), fumarato de bisoprolol (5 a 20 mg), nifedipino (15 a 100 mg), felodipino (2,5 a 20 mg), besilato de amlodipino (2,5 a 20 mg), nicardipino (10 a 40 mg), nisoldipino (10 a 80 mg), clorhidrato de terazosina (1 a 20 mg), mesilato de doxasoxina (4 a 16 mg), clorhidrato de prazosina (2,5 a 10 mg), o clorhidrato de alfuzosina (10 a 20 mg).
En una forma de realización adicional de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, la coformulación se puede formular para administración oral dos veces cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la hipertensión incluyen, pero no se limitan a: maleato de enalapril (1,25 a 20 mg), captopril (2 a 75 mg), lisinopril (5 a 20 mg), clorhidrato de benzaepril (5 a 40 mg), clorhidrato de quinapril (5 a 40 mg), peridopril erbumina (2 a 4 mg), ramipril (1 a 10 mg), trandolapril (1 a 4 mg), fosinopril sódico (5 a 40 mg), clorhidrato de moexipril (2,5 a 10 mg), losartán potasio (12,5 a 100 mg), irbesartán (37,5 a 300 mg), valsartán (20 a 300 mg), candesartán cilexetilo (2 a 32 mg), olmesartán medoxamilo (2,5 a 40 mg), telmisartán (10 a 80 mg), mesilato de eprosartán (37,5 a 300 mg), atenolol (12,5 a 100 mg), clorhidrato de propranolol (5 a 90 mg), tartrato, succinato o fumarato de metoprolol (12,5 a 200 mg), nadolol (10 a 80 mg), clorhidrato de betaxolol (5 a 20 mg), clorhidrato de acebutolol (100 a 400 mg), pindolol (2,5 a 10 mg), fumarato de bisoprolol (2,5 a 10 mg), nifedipina (7,5 a 50 mg), felodipina (1 a 10 mg), besilato de amlodipina (1 a 10 mg), nicardipina (5 a 20 mg), nisoldipina (5 a 40 mg), clorhidrato de terazosina (1 a 10 mg), mesilato de doxasoxina (2 a 8 mg), clorhidrato de prazosina (1 a 5 mg), o clorhidrato de alfuzosina (5 a 10 mg).
En otra forma de realización de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, el diazóxido colina se coformula con un diurético. Dichas coformulaciones se pueden formular para administración oral una vez cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se completa el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 24 horas. Dichos diuréticos pueden incluir, pero no se limitan a: clorhidrato de amilorida (1 a 10 mg), espironolactona (10 a 100 mg), triamtereno (25 a 200 mg), bumetanida (0,5 a 4 mg), furosemida (10 a 160 mg), ácido etacrínico o etacrinato de sodio (10 a 50 mg), tosemida (5 a 100 mg), clortalidona (10 a 200 mg), indapamida (1 a 5 mg), hidroclorotiazida (10 a 100 mg), clorotiazida (50 a 500 mg), bendroflumetiazida (5 a 25 mg), hidroflumetiazida (10 a 50 mg), mitoclotiazida (1 a 5 mg) y politiazida (1 a 10 mg).
En una forma de realización adicional de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, la coformulación se puede formular para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 12 horas. Dichos diuréticos incluyen, pero no se limitan a: clorhidrato de amilorida (0,5 a 5 mg), espironolactona (5 a 50 mg), triamtereno (12 a 100 mg), bumetanida (0,2 a 2 mg), furosemida (5 a 80 mg). , ácido etacrínico o etacrinato de sodio (5 a 25 mg), tosemida (2 a 50 mg), clortalidona (5 a 100 mg), indapamida (0,5 a 2,5 mg), hidroclorotiazida (5 a 50 mg) clorotiazida (25 a 250 mg), bendroflumetiazida (2 a 12,5 mg), hidroflumetiazida (5 a 25 mg), mitoclotiazida (0,5 a 2,5 mg) y politiazida (0,5 a 5 mg).
En otra forma de realización de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, el diazóxido colina se coformula con un fárma
coformulaciones se pueden formular para administración oral una vez cada 24 horas, para una liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para una liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 24 horas. Dichos fármacos para tratar la inflamación o el dolor incluyen, pero no se limitan a: aspirina (100 a 1000 mg), clorhidrato de tramadol (25 a 150 mg), gabapentina (100 a 800 mg), acetominofeno (100 a 1000 mg), carbamazepina (100 a 400 mg), ibuprofeno (100 a 1600 mg), ketoprofeno (12 a 200 mg), fenprofeno sódico (100 a 600 mg), flurbiprofeno sódico o flurbiprofeno (50 a 200 mg), o combinaciones de estos con un esteroide o aspirina.
En una forma de realización adicional de la formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina de acuerdo con la presente invención, la coformulación se puede formular para administración oral dos veces cada 24 horas, para la liberación retardada del activo hasta que se complete el tránsito gástrico y para la liberación sostenida del activo durante un período de 2 a 12 horas. Dichos fármacos para tratar la inflamación o el dolor incluyen, pero no se limitan a: aspirina (100 a 650 mg), clorhidrato de tramadol (12 a 75 mg), gabapentina (50 a 400 mg), acetominofeno (50 a 500 mg), carbamazepina (50 a 200 mg), ibuprofeno (50 a 800 mg), ketoprofeno (6 a 100 mg), fenprofeno sódico (50 a 300 mg), flurbiprofeno sódico o flurbiprofeno (25 a 100 mg), o combinaciones de estos con un esteroide o aspirina.
En algunas formas de realización, la formulación farmacéutica que comprende de acuerdo con la presente invención comprende un polimorfo de sal de diazóxido colina.
En algunas formas de realización, el polimorfo de la sal de diazóxido colina es de la Forma A que tiene picos característicos en el patrón XRPD en valores de dos theta (Cu Ka, 40 kV, 40 mA) en aproximadamente 9,8, 10,5, 14,9, 17,8, 17,9, 18,5. , 19,5, 22,1, 22,6, 26,2, 29,6 y 31,2 grados.
En algunas formas de realización, el polimorfo de la sal de diazóxido colina es de la Forma B que tiene picos característicos en el patrón XRPD en valores de dos theta (Cu Ka, 40 kV, 40 mA) en aproximadamente 8,9, 10,3, 12,0, 18,3, 20,6, 24,1, 24,5, 26,3, 27,1 y 28,9 grados.
En algunas formas de realización, el polimorfo de la sal de diazóxido colina es de la Forma A que tiene absorbancias infrarrojas características a 2926, 2654, 1592, 1449 y 1248 cm-1.
En algunas formas de realización, el polimorfo de la sal de diazóxido colina es de la Forma B que tiene absorbancias infrarrojas características a 3256, 2174, 2890, 1605, 1463 y 1235 cm-1.
En algunas formas de realización, el polimorfo de la sal de diazóxido colina es de la Forma A que tiene picos característicos en el patrón XRPD sustancialmente tal como se muestra en la FIG. 16(a), y un espectro de RMN sustancialmente tal como se muestra en la FIG. 17(a).
En algunas formas de realización, el polimorfo de la sal de diazóxido colina es de la Forma B que tiene picos característicos en el patrón XRPD sustancialmente tal como se muestra en la FIG. 16(c) y un espectro de RMN sustancialmente tal como se muestra en la FIG. 17(b).
Un aspecto de la descripción se refiere a métodos para producir una sal de diazóxido colina, métodos que incluyen suspender diazóxido en un solvente (por ejemplo, alcoholes como por ejemplo metanol, i-BuOH, i-AmOH, t-BuOH y similares, cetonas, tetrahidrofurano), dimetilformamida, n-metilpirrolidinona y similares) y mezclar con una sal de colina (por ejemplo, hidróxido de colina), añadiendo un cosolvente (por ejemplo, MTBE, EtOA, IPA, c-hexano, heptano, tolueno, CH2CL2, dioxano, y similares) a la suspensión en condiciones suficientes para provocar la formación y precipitación de dicha sal de diazóxido colina, y recoger el precipitado para proporcionar la sal de diazóxido colina.
En algunos aspectos de la descripción, el solvente es tetrahidrofurano. En algunos aspectos, el solvente es 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF).
En algunos aspectos de la descripción, el diazóxido y el solvente se encuentran presentes en una proporción de aproximadamente 1 g de diazóxido por 1 ml de solvente a aproximadamente 1 g de diazóxido por 5 ml de solvente. En algunos aspectos, el diazóxido y el solvente se encuentran presentes en una proporción de aproximadamente 1 g de diazóxido por 3 ml de solvente.
En algunos aspectos de la descripción, la sal de colina es una solución en MeOH. En algunos aspectos, la sal de colina es hidróxido de colina en aproximadamente una solución al 45% (por ejemplo, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%) en MeOH.
En algunos aspectos de la descripción, la sal de colina se añade como 1 equivalente de diazóxido.
En algunos aspectos de la descripción, el cosolvente es MTBE.
En algunos aspectos de la descripción, la cantidad de cosolvente añadido está en una relación con la cantidad de solvente de aproximadamente 3:14 (solvente: cosolvente) (por ejemplo, 3:12, 3:13, 3:14, 3:15, 3:16).
En algunos aspectos de la descripción, el proceso de elaboración de polimorfos de sal de diazóxido colina incluye la etapa de sembrar con cristales de la Forma B del polimorfo de sal de diazóxido colina antes de la etapa de recolección.
En algunos aspectos de la descripción relacionados con el método para producir una sal de diazóxido colina, la sal incluye la Forma polimorfa B sustancialmente libre de la Forma polimorfa A, en que la Forma polimorfa B tiene picos característicos en el patrón XRPD en valores de dos theta (Cu Ko, 40 kV, 40 mA) a aproximadamente 8,5, 10,8, 16,9, 18,2, 21,6, 25,5, 26,1 y 28,9 grados.
La EA es un trastorno neurodegenerativo caracterizado neuropatológicamente por acumulaciones anormales de ovillos neurofibrilares intracelulares y placas amiloides extracelulares en las regiones cerebrales corticales y límbicas y la pérdida de sinapsis y neuronas. La EA se caracteriza además por un importante deterioro cognitivo y de la memoria. Las placas de p amiloide se forman a partir del péptido p amiloide (es decir, "Ap", H-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ne-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile- Ala-OH, SEQ ID NO:_), péptido 1-40 o 1-42, que se libera a partir de la proteína precursora de amiloide después de la escisión por la gamma secretasa. Además de formar placas, los péptidos p amiloides son citotóxicos ya sea como monómero o como intermediario oligomérico de vida corta. Los péptidos p-amiloides (monómeros, dímeros u oligómeros) pueden identificarse tanto en el LCR (líquido cefalorraquídeo) como en el suero. La angiopatía amiloide se caracteriza por el depósito de Ap y puede contribuir a las anomalías cerebrovasculares que preceden a la aparición de la EA.
A continuación la invención se describirá con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
A. Formulaciones que contienen activador del canal ATP de potasio
1. Formulaciones de tabletas en comprimidos de sal de diazóxido (no de acuerdo con la invención)
La sal de diazóxido o un derivado de la misma en aproximadamente 15-30% en peso se mezcla con hidroxipropilmetilcelulosa en aproximadamente 55-80% en peso/vol, etilcelulosa en aproximadamente 3-10% en peso/vol y estearato de magnesio (como lubricante) y talco (como deslizante) cada uno a menos del 3% en peso. La mezcla se utiliza para producir una tableta comprimida tal como se describe en Reddy et al., AAPS Pharm Sci Tech 4(4): 1-9 (2003). La tableta puede recubrirse con una película delgada tal como se analiza a continuación para las micropartículas.
Una tableta que contiene 100 mg de sal de diazóxido también contendrá aproximadamente 400 mg de hidroxipropilcelulosa y 10 mg de etilcelulosa. Una tableta que contiene 50 mg de sal de diazóxido también contendrá aproximadamente 200 mg de hidroxipropilcelulosa y 5 mg de etilcelulosa. Una tableta que contiene 25 mg de sal de diazóxido también contendrá aproximadamente 100 mg de hidroxipropilcelulosa y 2,5 mg de etilcelulosa.
2. Formulación de micropartículas recubiertas encapsuladas de sal de diazóxido o (no de acuerdo con la invención)
La sal de diazóxido se encapsula en micropartículas de acuerdo con métodos bien conocidos (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. n° 6.022.562). Se forman micropartículas de entre 100 y 500 micrones de diámetro que contienen sal de diazóxido sola o en combinación con uno o más excipientes adecuados con la ayuda de un granulador y a continuación se tamizan para separar las micropartículas que tienen el tamaño apropiado. Las micropartículas se recubren con una película delgada mediante secado por aspersión usando instrumentación comercial (por ejemplo Máquina de recubrimiento por pulverización Uniglatt). La película delgada comprende etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona y/o poliacrilamida. La solución de recubrimiento para la película delgada puede incluir un plastificante que puede ser aceite de ricino, ftalato de dietilo, citrato de trietilo y ácido salicílico. La solución de recubrimiento también puede incluir un agente lubricante que puede ser estearato de magnesio, oleato de sodio o laurato de sorbitán polioxietilenado. La solución de recubrimiento puede incluir además un excipiente como por ejemplo talco, sílice coloidal o una mezcla de los dos añadidos del 1,5 al 3% en peso para evitar el apelmazamiento de las partículas recubiertas con película.
3. Formulaciones para liberación controlada de diazóxido.
3.1. Formulación de una forma en tabletas de diazóxido para liberación controlada (no de acuerdo con la invención)
Antes de mezclar, tanto el ingrediente activo como la hidroxipropilmetilcelulosa (Dow Methocel K4MP) se pasan a través de un tamiz de malla ASTM 80. Se forma una mezcla a partir de 1 parte de sal de diazóxido o un derivado de la misma por 4 partes de hidroxipropilmetilcelulosa. Después de mezclar bien, se añade lentamente un volumen suficiente de una solución etanólica de etilcelulosa como agente granulante. La cantidad de etilcelulosa por comprimido en la formulación final es aproximadamente 1/10 parte. La masa resultante de mezclar el agente granulante se tamiza a través de malla 22/44. Los gránulos resultantes se secan a 40°C durante 12 horas y a continuación se mantienen en un desecador durante 12 horas a temperatura ambiente. Una vez secos los gránulos retenidos en malla 44 se mezclan con un 15% de finos (gránulos que pasaron por malla 44). Se añaden talco y estearato de magnesio como deslizante y lubricante al 2% en peso cada uno. También se añade un colorante. Las tabletas se comprimen utilizando una máquina compresora de tabletas de un solo punzón.
3.2. Formulación de una forma de comprimidos en tabletas de diazóxido que proporciona una liberación controlada (no de acuerdo con la invención)
Se mezcla sal de diazóxido al 20-40% en peso con 30% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (Dow Methocel K100LV P) y 20-40% en peso de lactosa impalpable. La mezcla se granula con la adición de agua. La mezcla granulada se muele en húmedo y a continuación se seca durante 12 horas a 110°C. La mezcla seca se muele en seco. Después de la molienda, se añade un 25% en peso de resina de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP o Ethocel 100FP) seguido de un 0,5% en peso de estearato de magnesio. También se puede añadir un colorante. Las tabletas se comprimen utilizando una máquina de compresión de tabletas de un solo punzón (Dasbach et al., Poster en la reunión anual de la AAPS, 10-14 de noviembre de 2002)).
3.3. Formulación de una forma de diazóxido en tabletas recubiertas por compresión que proporciona una liberación controlada (no de acuerdo con la invención)
El núcleo del comprimido se formula mezclando 100 mg de sal de diazóxido con 10 mg de etilcelulosa (Dow Ethocel 1 0FP), o mezclando 75 mg de diazóxido con 25 mg de lactosa y 10 mg de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP), o mezclando 50 mg de diazóxido con 50 mg de lactosa y 10 mg de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP). Los comprimidos centrales se forman en una prensa automatizada con herramientas cóncavas. El recubrimiento de compresión que consta de 400 mg de óxido de polietileno (Coagulante POLYOX WSR de Union Carbide) se aplica y se comprime a 3000 psi (Dasbach et al., Poster en la reunión anual de la AAPS, 26-30 de octubre de
2003).
3.4. Formulación de una forma en tabletas de liberación controlada de sal de diazóxido colina
3.4.1 Formulaciones de liberación controlada
Se desarrollaron e investigaron formulaciones en tabletas de liberación controlada de sal de diazóxido colina con respecto a una variedad de propiedades conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica relacionadas con la fabricación de formulaciones en tabletas que incluyen, por ejemplo, facilidad y consistencia de fabricación, apariencia (por ejemplo, brillo, compresibilidad, apariencia microscópica) y propiedades de disolución (por ejemplo, velocidad, orden y grado de disolución). Los comprimidos se produjeron individualmente en una prensa, donde la mezcla final de sal de diazóxido colina y excipiente se pesó hasta el peso total deseado del comprimido antes de la compresión. Tal como se muestra en la Tabla 2, las formulaciones A-H, J y L contenían 50,0 mg de diazóxido como sal de colina (es decir, 72,5 mg de sal de diazóxido colina total presente) y las formulaciones I y K contenían 200,0 mg de diazóxido como sal de colina (es decir, 290,0 mg de sal de diazóxido colina total presente). La fabricación de la formulación L es un ejemplo de los métodos de fabricación disponibles para el experto. Para la formulación L, se mezclaron sal de diazóxido colina, talco y aproximadamente la mitad del dióxido de silicio coloidal (Cab-o-sil) en un recipiente mezclador KG-5 con una velocidad del impulsor de aproximadamente 300 rpm y una velocidad del picador de aproximadamente 3000 rpm. durante unos 4 min. La mezcla se pasó a través de un co rnil equipado con una rejilla 024R, una paleta de bordes cuadrados y un espaciador de 0,175". A esta mezcla molida en una mezcladora con carcasa en V de 8 cuartos se le añadió Emcompress a través de un tamiz manual de malla #20 y se mezcló durante aproximadamente 10 minutos. A esta mezcla se le añadió PEO N750 y PEO 303, que se habían pasado a través de un tamiz manual de malla #20, mezclando durante aproximadamente 10 minutos. A esta mezcla se le añadió Pruv y el resto del Cab-o-sil, habiéndolo pasado a través de un tamiz manual de malla número 20, mezclando durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se sometió a prensado (Manesty Beta Press) utilizando herramientas en forma de cápsula de 0,2220" x 0,5720" (Conjunto n° 21.)
T a b la 2: F o rm u la c io n e s e je m p la re s p ara sal d e d ia z ó x id o c o lin a
-
La observación microscópica de los comprimidos que tenían la Formulación A reveló una textura granulada de la sal de diazóxido colina, y con una carga del 29% de sal de diazóxido colina en la Formulación A la mezcla tenía características de flujo deficientes. En consecuencia, se redujo la carga de diazóxido colina en la Formulación B. Se encontró que una herramienta en forma de cápsula, de aproximadamente 6 mm x 15 mm, dio como resultado una apariencia, un brillo y una facilidad de compresibilidad de tableta aceptables. Sin embargo, la Formulación B también mostró un flujo de mezcla deficiente.
Las formulaciones posteriores (por ejemplo, las formulaciones C-L) incorporaron una etapa de molienda de la sal de diazóxido colina antes de la incorporación a la mezcla de comprimidos. Se realizó un estudio de molienda utilizando un molino de prueba equipado con diferentes tamaños de criba para evaluar y determinar un proceso de molienda adecuado. El tamaño de las partículas se determinó mediante comparación visual con perlas de referencia de 40 pm. Tal como se muestra en la Tabla 3, el uso del tamiz 024R dio como resultado la mejor recuperación de API (es decir, "ingrediente farmacéutico activo" = diazóxido como sal de diazóxido colina) proporcionando el intervalo más amplio de tamaños de partículas. En consecuencia, se seleccionó el material molido a través de un tamiz 024R para la formulación posterior.
Tabla 3. Estudio de molienda para sal de diazóxido colina antes de la formulación
3.4.2. Estudios de disolución
Se investigó la disolución de comprimidos con la formulación expuesta en la Tabla 4. Se colocaron uno o más comprimidos (por ejemplo, 1 o 2) de la formulación en comprimidos indicada en un volumen de tampón (por ejemplo, 900 ml) con una concentración de sal tampón conocida (por ejemplo, fosfato de potasio 0,05 M, pH 8,6; fosfato de potasio 0,05 M, pH 7,5), con o sin tensioactivo (por ejemplo, 0,05 % CTAB), a una temperatura conocida (por ejemplo, 37 °C). Las condiciones de agitación emplearon paletas a, por ejemplo, 50 RPM. Las alícuotas (por ejemplo, 10 ml) extraídas en función del tiempo se filtraron (por ejemplo, filtro GMF de 0,45 pm) antes del análisis.
Tabla 4. Estudio de disolución para formulaciones de sal de diazóxido colina (las entradas son el % de diazóxido disuelto)
Columna 1: Entrada de la Tabla 2.
Columna 2; Protocolo a) 0.05 M fosfato de potasio, pH 8.6, 37°C; Protocolo b) 0.05 M fosfato de potasio, pH 7.5, 0.05% CTAB, 37°C
El perfil de disolución (es decir, el % disuelto con el tiempo) de las cápsulas Proglycem® (100 mg) y las formulaciones de tabletas de liberación controlada de diazóxido proporcionadas en el presente documento se muestran en la Tabla 5. La entrada del comprimido de 50 mg de la Tabla 5 se refiere a la Formulación J (Tabla 2) en la que talco y cab-o-sil estaban presentes al 2% y 1%, respectivamente. La entrada del comprimido de 200 mg de la Tabla 5 se refiere a la Formulación K (Tabla 2) en la que el talco y el cab-o-sil están presentes al 2% y al 1%, respectivamente
Tabla 5. Perfil de disolución de 100 mg de Proglycem® (cápsula) y sal de diazóxido colina (tableta)
Tal como lo demuestra la Tabla 5, la cápsula de Proglycem® de 100 mg proporciona una disolución más rápida del diazóxido en relación con las tabletas descritas en el presente documento. Aproximadamente el 79 % del componente diazóxido de Proglycem® se recupera en tampón de disolución después de 3 horas. Por el contrario, los comprimidos de 50 y 200 mg descritos en la Tabla 5 se disolvieron a niveles del 25 % y 22 %, respectivamente, a las 3 h. A las 12 horas, la cápsula de Proglycem® de 100 mg se disolvió al 92 %, mientras que las tabletas de 5,0 y 200 mg se disolvieron al 70 % y 54 %, respectivamente. Se observa una disolución aproximadamente total con la cápsula de Proglycem® de 100 nmg y la tableta de 50 mg a las 24 horas.
3.4.3. Estudios de compatibilidad de excipientes
Los estudios para determinar la compatibilidad de la sal de diazóxido colina con diversos excipientes se resumen en la Tabla 6. Cada mezcla de excipiente (100 mg) y sal de diazóxido colina (100 mg) se preparó en acetonitrilo hasta 10 ml. Las muestras se analizaron inmediatamente (es decir, la columna "inicial" de la Tabla 6) y durante un mes de almacenamiento en condiciones a) 40° C/75% HR (humedad relativa), y b) 50 °C.
Tabla 6. Estudio de compatibilidad de excipientes para sal de diazóxido colina
* Re-ensayado
Se investigaron los bajos resultados iniciales para etilcelulosa, Kollidon SR y óxido de polietileno volviendo a preparar muestras de sal de diazóxido colina y excipiente. Tal como se muestra en la Tabla 6, la recuperación inicial de la muestra (es decir, la columna "Recuperación") de las muestras preparadas nuevamente indica la precisión del método.
Se detectaron impurezas no reportables en ninguna muestra y no se observó degradación en las muestras almacenadas durante un mes con la excepción del manitol, donde se recuperó el 81,3 % del diazóxido después de 1 mes a 50 °C.
3.4.3. Estudios de estabilidad para tabletas de liberación controlada de diazóxido colina
Los estudios para determinar la estabilidad de las formulaciones de sal de diazóxido colina como tableta de liberación controlada se realizaron en formulaciones de muestra tal como se describe en la Tabla 2, cuyos resultados se muestran en la Tabla 7. En estos estudios, las condiciones de almacenamiento fueron las siguientes: a) 25 °C/60% RH, y b) 40 °C/75% RH. En la Tabla 7, el término "Apariencia" se refiere a la apariencia física de los comprimidos del estudio. El término "Ensayo (%)" se refiere al porcentaje de sal de diazóxido colina analizado con respecto al contenido nominal (es decir, 50 mg o 200 mg) de la muestra. El término "Disolución (%)" se refiere a la cantidad, expresada como porcentaje de sal de diazóxido colina analizada mediante el método descrito en el presente documento.
Tabla 7. Estudio de estabilidad para formulaciones de sal de diazóxido colina
3.5. Una forma farmacéutica de liberación controlada de diazóxido que utiliza un sistema de liberación controlada osmóticamente.
La sal de diazóxido está formulada como un sistema de liberación regulado osmóticamente. En general, dos componentes y un hidrogel expandible que impulsa la liberación del fármaco activo se ensamblan con sal de diazóxido en una cubierta bilaminada semipermeable. Después del montaje, se perfora un orificio en la cubierta para facilitar la liberación del activo después de la hidratación del hidrogel.
Una forma de dosificación adaptada, diseñada y conformada como un sistema de administración osmótica se fabrica de la siguiente manera: en primer lugar, se proporciona una composición de sal de diazóxido mezclándola en una mezcla homogénea de óxido de polietileno, sal de diazóxido e hidroxipropilmetilcelulosa. A continuación se añade lentamente, con agitación continua durante 5 minutos, un volumen de etanol anhidro desnaturalizado que pesa el 70% de la masa seca. La granulación húmeda recién preparada se tamiza a través de un tamiz de malla 20, se seca a temperatura ambiente durante 16 horas y se tamiza nuevamente a través de un tamiz de malla 20. Finalmente, la granulación tamizada se mezcla con 0,5% en peso de estearato de magnesio durante 5 minutos.
Se prepara una composición de hidrogel tal como sigue: en primer lugar, se tamizan por separado el 69% en peso de óxido de polietileno, el 25% en peso de cloruro de sodio y el 1% en peso de óxido férrico a través de un tamiz de malla 40. A continuación, todos los ingredientes tamizados se mezclan con un 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa para producir una mezcla homogénea. A continuación, se añade lentamente a la mezcla un volumen de alcohol anhidro desnaturalizado igual al 50% de la masa seca, mezclando continuamente durante 5 minutos. La granulación húmeda recién preparada se pasa a través de un tamiz de malla 20, se deja secar a temperatura ambiente durante 16 horas y se pasa nuevamente a través de un tamiz de malla 20. La granulación tamizada se mezcla con 0,5% en peso de estearato de magnesio durante 5 minutos (véase la patente de EE.UU. n° 6.361.795 de Kuczynski, et al.).
La composición de sal de diazóxido y la composición de hidrogel se comprimen en comprimidos bilaminados. En primer lugar se añade y se apisona la composición de sal de diazóxido. A continuación se añade la composición de hidrogel y las láminas se presionan bajo una presión de 2 toneladas en una disposición laminada en contacto.
Las disposiciones bilaminadas están recubiertas con una pared semipermeable (es decir, una película delgada). La composición formadora de pared comprende 93% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39,8% y 7% de polietilenglicol. La composición formadora de pared se pulveriza sobre y alrededor del bilaminado.
Finalmente, se puede perforar un conducto de salida a través de la pared semipermeable para conectar la lámina del fármaco de sal de diazóxido con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se elimina secando a 50°C y 50% de humedad. Los sistemas osmóticos se secan a 50°C para eliminar el exceso de humedad (véase la patente de EE.UU. n° 6.361.795 de Kuozynski, et al.).
4. Preparación de sales de diazóxido.
4.1. Preparación de la sal de sodio (no de acuerdo con la invención)
La sal sódica de diazóxido se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de metiletilcetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75°C en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron 1,3 ml de NaOH 1 M (1 equivalente molar). Las soluciones combinadas se calentaron a 75°C durante aproximadamente 30 minutos y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg. Análisis elemental: Calculado, 38,03% C, 2,39% H, 11,09% N y 9,1% Na; Encontrado, 38,40% C, 2,25% H, 10,83% N y 7,4% Na.
También se preparó una sal sódica de diazóxido disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de acetonitrilo. La solución de diazóxido/acetonitrilo se calentó a 75°C en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron 1,3 ml de NaCH 1 M (aproximadamente 1 equivalente molar). Las soluciones combinadas se calentaron a 75°C durante aproximadamente 30 minutos y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg.
4.2. Preparación de la sal de potasio (no de acuerdo con la invención)
La sal potásica de diazóxido se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de metiletilcetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75°C en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 1,3 ml de KOH 1 M (1 equivalente molar) y la solución se devolvió al agitador orbital, se calentó a 75°C durante aproximadamente 30 minutos y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg. Análisis elemental: Calculado, 33,59% C, 2,81% H, 9,77% N y 13,63% K; Encontrado, 34,71% C, 2,62% H, 9,60% N y 10,60% K.
La sal potásica de diazóxido también se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de tetrahidrofurano (THF). La solución de diazóxido/THF se calentó a 75°C en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 1,3 ml de KOH 1 M (1 equivalente molar) y la solución resultante se devolvió al agitador orbital, se calentó a 75°C durante aproximadamente 30 minutos y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se eliminó el THF a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg.
4.3. Preparación de sal de colina
4.3.1. Preparación de la Sal de Colina: prueba de concepto
La sal de diazóxido colina se preparó disolviendo 300 mg de diazóxido en aproximadamente 45 ml de metiletilcetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75°C en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 315 mg de 50% en peso. % de hidróxido de colina (1 equivalente molar) y la solución se devolvió al agitador orbital y se agitó a 75°C durante aproximadamente 30 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg. Análisis elemental: Calculado, 46,77 % C, 5,86 % H y 12,00 % N; Encontrado, 46,25% C, 6,04% H y 12,59% N.
4.3.2. Proceso de preparación de la Sal de Colina
Se realizó una investigación de los volúmenes mínimos de solvente necesarios para optimizar la formación de la sal de diazóxido colina en MeCN, THF, MEK y 2-MeTHF a pequeña escala en presencia y ausencia de MTBE. Los análisis mediante 1H RMN y XRPD de todas las reacciones fueron consistentes con la estructura asignada y la forma B de la sal de diazóxido colina.
4.3.2.1. Estudio de eficiencia de solventes con sistema de solvente único.
Se llevó a cabo una investigación de la síntesis del sistema de un solo solvente de la sal de diazóxido colina utilizando solventes THF, MEK y 2-MeTHF, cuyos resultados se muestran en la Tabla 8. Estos resultados sugieren que la precipitación se puede lograr con un sistema de solvente único en THF o 2-MeTHF. Los mejores resultados (es decir, las entradas 14-17 de la Tabla 8) se obtuvieron con 2-MeTHF. Sin embargo, se observó que en 2-MeTHF a partir de 3 volúmenes, no se logró la disolución completa después de la adición de hidróxido de colina.
Tabla 8. Eficiencia del solvente de un sistema de solvente único
4.3.2.2. Estudio de Eficiencia de Solventes con Sistemas Solventes Binarios.
Se previó que la adición de un segundo solvente en 1-20 volúmenes (es decir, 1-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20) a los volúmenes de solvente de la Tabla 8 optimiza el rendimiento de la producción de sal de diazóxido. Los resultados de la investigación de métodos para mejorar la precipitación y aumentar el rendimiento empleando la síntesis del sistema de solvente binario de la sal de diazóxido colina usando solventes THF, MeCN, MEK y 2-MeTHF y el cosolvente MTBE se muestran en la Tabla 9. Las condiciones óptimas para la preparación de la sal de diazóxido colina obtenida con 1-3 volúmenes de THF (ver Tabla 8, entradas 1-3), en que 3 volúmenes es la proporción elegida para eliminar el arrastre excesivo durante la agitación de la suspensión en producción a gran escala.
Tabla 9. Eficiencia solvente de un sistema solvente binario
4.3.2.3. Eficiencia y optimización del cosolvente con MTBE.
Los resultados de la optimización del volumen de cosolvente (MTBE) en presencia de 3 volúmenes de solvente se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10. Eficiencia y optimización de CorSolvent con MTBE
Condiciones optimizadas para la producción de la sal de diazóxido colina en un sistema de solvente binario obtenido con 3:14 (es decir, 1:4,7) THF/MTBE (v/v).
4.3.2.4. Optimización del perfil de enfriamiento.
La optimización para la precipitación controlada de la sal de diazóxido colina se llevó a cabo variando las temperaturas de enfriamiento y los tiempos de retención. Las reacciones se llevaron a cabo en MeCN, THF y 2-MeTHF (3 vol) con MTBE (14 vol). Los resultados se presentan en la Tabla 11. Estos resultados sugieren que se logró un crecimiento cristalino óptimo con enfriamiento a 0-5 °C durante ocho horas en THF y 2-MeTHF (entradas 5-6) en comparación con aquellos en MeCN (entradas 1, 2 y 4). Sin embargo, estos resultados no indicaron una mayor precipitación en comparación con estudios previos realizados en THF y 2-MeTHF cuando las suspensiones se dejaron agitar durante dos horas. Además, no se observaron mejoras notables con el enfriamiento adicional a -15 °C o con la filtración a temperatura ambiente.
Tabla 11. Optimización del perfil de enfriamiento para precipitación controlada
4.3.2.5. Optimización de la velocidad de adición de cosolvente.
Se examinó el efecto de la velocidad y el tiempo de retención de la adición de cosolvente sobre la precipitación de la sal de diazóxido colina. Las reacciones se llevaron a cabo en una escala de 500 mg en tres volúmenes de solvente primario y 14 volúmenes de MTBE (THF y 2-MeTHF) o una proporción de volumen 1:3 (MeCN). La adición del cosolvente se hizo gota a gota en una porción para la Entrada 1, y para las Entradas 2 y 3 el cosolvente se añadió a una velocidad de 1 ml/20 minutos para un tiempo total de retención de 140 minutos para la adición de 7 ml. Los resultados, presentados en la Tabla 12, indican que la precipitación óptima de la sal de diazóxido colina se logró mediante la adición de MTBE con tiempos de retención de 20 minutos entre adiciones en THF o 2-MeTHF (entradas 2-3).
Tabla 12. Optimización de la tasa de adición de cosolvente
4.3.2.6. Estudio de Estabilidad Térmica.
Se investigó la estabilidad de la sal de diazóxido colina aislada con el fin de determinar las condiciones de secado óptimas para minimizar los solventes residuales sin degradación. Se secaron muestras de la sal de diazóxido colina preparada en THF y MTBE (entradas 1 a 4) al vacío a 40 °C durante diversos periodos de tiempo a pequeña escala (100 mg). A continuación, el estudio se llevó a cabo en una escala de 5 g (entrada 5) a 30 °C durante ocho horas al vacío para mostrar la reproducibilidad a gran escala. Los resultados se presentan en la Tabla 13. Los análisis de las muestras de la Tabla 13 mediante 1H RMN, XRPD y HPLC indicaron que las temperaturas elevadas y los tiempos de secado prolongados no degradaron el compuesto ni afectaron la forma del compuesto.
Tabla 13. Estudio de estabilidad térmica
4.3.2.6. Demostración de la síntesis a escala de 50 g de sal de diazóxido colina en THF.
La preparación de la sal de diazóxido colina se llevó a cabo en un sistema de solvente binario de THF y MTBE con una relación de volúmenes de 1:4,7 (solvente/cosolvente) y enfriando a 0-5 °C durante dos horas con agitación. Se llevó a cabo una demostración para la producción a gran escala utilizando el procedimiento modificado en una escala de 50 g. Se trató diazóxido (50 g) como una suspensión caliente (62 °C) en THF (140 ml) con hidróxido de colina (solución al 45 % en MeOH, 1,0 equiv.) añadido (2 ml/min) durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 30 minutos, seguido de enfriamiento a 52 °C para la adición de MTBE (14 vol) durante 45 minutos. Al agregar dos volúmenes de cosolvente se observó precipitación. A continuación se dejó que la suspensión resultante se enfriara de forma natural hasta temperatura ambiente, seguido de un enfriamiento adicional hasta 0-5°C con un baño de hielo/agua y 2 horas adicionales de agitación. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío y la torta de filtración se enjuagó con MTBE enfriado con hielo (~50 ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis OVI indicó que los niveles de THF estaban por encima de las pautas ICH recomendadas (799 ppm) y el material se devolvió al horno a 30 °C durante ocho horas para obtener la sal de diazóxido colina [70,87 g, 97 % de rendimiento, 97 % de pureza AUC] como un sólido cristalino blanco. Los análisis mediante 1H RMN, XRPD y HPLC fueron consistentes con la estructura asignada de la Forma B a la vez que se mantuvo una alta pureza con un buen rendimiento.
4.3.2.7. Demostración de la síntesis a escala de 50 g de sal de diazóxido colina en 2-MeTHF.
Se duplicó una síntesis a nivel de 50 g en 2-MeTHF/MTBE como alternativa a THF/MTBE para la producción a gran escala de la sal de diazóxido colina descrita anteriormente. No surgieron problemas ni preocupaciones durante la reacción, aparte de que no se logró la disolución completa después de la adición del hidróxido de colina. Se formó un precipitado blanco después de la adición del cosolvente, que se aisló mediante filtración al vacío y se secó al vacío a 30 °C durante ocho horas para dar sal de diazóxido colina [71,51 g, rendimiento del 97 %] como un sólido cristalino blanco. Los análisis mediante H, XRPD y HPLC fueron consistentes con la estructura asignada y la Forma B. El análisis OVI mostró niveles de 2-MeTHF y MTBE de 125 y 191 ppm, respectivamente, que estaban por debajo de las pautas de la ICH.
4.3.2.8. Síntesis a escala de 250 g de sal de diazóxido colina en THF.
La preparación a mayor escala de la sal de diazóxido colina se llevó a cabo en un sistema de solvente binario de THF y MTBE con una proporción de volúmenes de 1:4,7 (v/v). Se trató diazóxido como una suspensión caliente (62 °C) en THF (745 ml) con hidróxido de colina como una solución al 45 % en MeOH (1,0 equiv.) añadido durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 30 minutos, seguido de enfriamiento a 52 °C para la adición de MTBE (14 vol) durante 45 minutos. Después de la adición de dos volúmenes de cosolvente, se observó precipitación. A continuación se dejó que la suspensión resultante se enfriara de forma natural hasta temperatura ambiente, seguido de enfriamiento hasta 0-5°C con un baño de hielo/agua. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío y la torta de filtración se enjuagó con MTBE enfriado con hielo (aproximadamente 250 ml) y se secó al vacío a 30 °C durante 38 horas para dar sal de diazóxido colina (350,28 g, rendimiento del 97,7 %) como un sólido cristalino blanco. Los análisis mediante 1H RMN, XRPD y HPLC fueron consistentes con la estructura asignada de la Forma B manteniendo una alta pureza con un buen rendimiento.
4.3.2.9. Síntesis a escala de 2 kg de sal de diazóxido colina en THF.
Se cargó una reacción instantánea de 12 litros con 2,0 kg de diazóxido y 5,0 litros de THF con agitación y calentamiento a 55°C. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota hidróxido de colina (solución al 45% en metanol, 2,32 l) durante aproximadamente 2,5 horas con agitación. La temperatura se mantuvo a 60 ± 5 °C. Después de la adición de hidróxido de colina, se continuó la agitación durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción se aclaró mediante filtración en línea de 10 micrómetros después de la transferencia a un matraz de reacción de 22 litros precargado con 2 litros de THF prefiltrado, al que se añadieron gota a gota 10 litros de MTBE prefiltrado. Esta mezcla de reacción se transfirió a otro matraz que a continuación se cargó gota a gota con 30 litros adicionales de MTBE prefiltrado, con ajuste de la temperatura a < 5 °C y agitación durante aproximadamente 2 horas. La sal de diazóxido colina se recuperó mediante filtración al vacío para proporcionar 2,724 kg (94 %) de sal de diazóxido colina (99,8 %, pureza por HPLC), confirmada mediante análisis de RMN 1H, IR y UV/Visible.
4.4. Preparación de la sal de hidróxido de hexametil hexametilen diamonio (no de acuerdo con la invención)
La sal de hexametil hexametilen amonio de diazóxido se preparó disolviendo 50 mg de diazóxido en aproximadamente 7,5 ml de metiletilcetona (MEK). La solución de diazóxido/MEK se calentó a 75°C en un agitador orbital para asegurar la disolución. A la solución se le añadieron aproximadamente 2,17 ml de solución de hidróxido de hexametilhexametilenamonio 0,1 M (1 equivalente molar) y la solución se agitó a 75°C durante 10 minutos más y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente a una velocidad de 30°C/h. El solvente se eliminó a presión reducida y el sólido se secó al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg.
4.5. Falla en la obtención de sales de diazóxido
4.5.1. No obtención de sales a partir de hidróxidos de metales alcalinos
La patente de EE.UU. n° 2.986.573 ("la patente '573") describe la síntesis de sales metálicas de diazóxido en soluciones acuosas o no acuosas en presencia de un alcóxido de metal alcalino. De acuerdo con la patente '573, el diazóxido se puede disolver en una solución de metal alcalino y la sal se obtiene por evaporación. También se describe un método para formar sales a partir de medios no acuosos en el que se disuelven diazóxido y metóxido de sodio en metanol anhidro y se evapora el solvente para obtener la sal de sodio de diazóxido como un sólido blanco.
Se llevaron a cabo intentos para preparar una sal de diazóxido a partir de hidróxidos de metales alcalinos mediante el método descrito en la patente '573. La preparación de la sal se llevó a cabo en medio acuoso disolviendo diazóxido en una solución básica de NaOH 1 M, seguido de la evaporación del solvente. Se obtuvo un sólido y se analizó mediante XRPD (difracción de rayos X en polvo) y RMN. Sin embargo, este análisis confirmó que el sólido obtenido era el material de partida de diazóxido y no una sal.
La preparación de la sal se llevó a cabo en medios no acuosos disolviendo diazóxido en metanol anhidro en presencia de metóxido de sodio o metóxido de potasio y agitando la mezcla a 60°C durante 15 minutos. A continuación se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de aproximadamente dos horas, se recuperó un sólido, se aisló por filtración y se secó al vacío. El análisis por XRPD confirmó que el sólido obtenido era el material de partida de diazóxido y no una sal.
4.5.2. Preparación de sales en metanol de etanol de acuerdo con la patente '573
Se intentó la preparación de sales de diazóxido en metanol y etanol utilizando 22 contraiones diferentes de acuerdo con los métodos descritos en la patente '573. Por ejemplo, se disolvieron 20 mg de diazóxido en 5 ml de etanol y se agitaron y calentaron para asegurar la disolución del diazóxido. A la solución agitada se añadió aproximadamente 1 equivalente molar de metóxido de sodio. La solución se agitó durante aproximadamente 10 15 minutos a 60°C y se enfrió hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El precipitado sólido resultante se concentró bajo una corriente de nitrógeno y se recogió por filtración. El producto se secó al vacío y se analizó mediante XRPD. Tal como se muestra en la Figura 15, la XRPD de los sólidos recolectados del experimento con metóxido de sodio (así como de los sólidos recolectados del experimento con metóxido de potasio, que se realizó en condiciones similares), reveló que el sólido era el material de partida de diazóxido y que no se preparó sal de sodio o potasio. En la Figura 15, (a) es el patrón de XRPD del diazóxido en forma libre, (b) es el patrón de XRPD del producto de metóxido de potasio en metanol y (c) es el patrón de XRPD del producto de metóxido de sodio en metanol.
Aunque no se desea quedar ligado a ninguna teoría, se cree que una posible explicación para el hecho de que no se hayan podido preparar sales de diazóxido mediante los métodos de la patente '573 (es decir, en presencia de alcoholes, por ejemplo, metanol o etanol), es que el alcohol puede tener un efecto sobre la estabilidad de las sales alcalinas de diazóxido. Esto fue respaldado por análisis de espectroscopía UV de sales alcalinas de diazóxido (sodio y potasio). Tanto las sales de sodio como las de potasio del diazóxido se sintetizaron haciendo reaccionar diazóxido con NaOH o KOH en MEK. El análisis elemental, la RMN y la XRPD confirmaron que se produjeron las sales.
Después de la disolución de la sal de sodio o potasio en acetonitrilo, el espectro UV muestra un cambio hacia la región roja del espectro para Amax desde aproximadamente 268 nm para la forma libre de diazóxido a aproximadamente 298 nm para la sal de potasio y sodio (véase la Figura 1). De manera similar, estas sales se pueden estabilizar en soluciones acuosas elevando el pH por encima de 9,0. Un cambio similar en el máximo de absorción a pH 9,0 se mide mediante espectroscopía UV. El ajuste posterior del pH de más de 9,0 a menos de 6,2 da como resultado la hidrólisis de la sal medida por la recuperación del patrón de absorción de UV de la base libre de diazóxido (véase la Figura 2). Por el contrario, cuando la sal de sodio o potasio se disuelve en metanol, el espectro UV-Vis de la sal era idéntico al del material de partida de diazóxido (véase la Figura 3).
Estos resultados demuestran que el uso de metanol como solvente es incompatible con la síntesis de sales alcalinas de diazóxido. Además, los resultados muestran que puede no ser posible el aislamiento de una sal de metal alcalino de diazóxido (o cualquier otra sal) en presencia de un alcohol, como por ejemplo metanol.
4.5.3. No se pueden obtener sales de contraiones ácidos
La formación de sales con diazóxido también se intentó utilizando contraiones ácidos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido undecilénico, ácido salicílico y ácido quínico. Sin embargo, no se observó formación de sales para ningún ácido en ningún solvente.
Por ejemplo, se disolvieron 100 mg de diazóxido en 50 ml de acetona y se calentaron a 35°C. A una solución agitada se le añadieron aproximadamente 4,65 equivalentes molares de HCl. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, sin observarse precipitación. El solvente se eliminó al vacío. El sólido resultante se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD observado fue consistente con el material de partida de diazóxido en forma libre. En todos los casos, el intento de síntesis de sales de diazóxido a partir de ácidos fracasó en todos los solventes intentados.
4.6. Preparación de sales de compuestos de fórmulas V-VIII (no de acuerdo con la invención)
La sal cloruro de 3-am¡no-4-met¡l-1,2,4-benzot¡ad¡az¡na-1,1-dióx¡do se prepara disolviendo aproximadamente 300 mg (1,4 mmol) en 45 ml de acetonitrilo. La mezcla se calienta a aproximadamente 75°C y se agita durante 30 min. A la solución agitada se le añade gota a gota aproximadamente 1 equivalente molar de HCl y se agita durante aproximadamente 30 min a 75°C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el solvente se elimina a presión reducida, proporcionando la sal cloruro en forma de sólido.
La sal sódica de 3-amino-4-met¡l-1,2,4-henzot¡ad¡az¡na-1,1-d¡óxido se prepara disolviendo aproximadamente 300 mg (1,4 mmol) en 45 ml de acetonitrilo. La mezcla se calienta a aproximadamente 75°C y se agita durante 30 min. A la solución agitada se le añade gota a gota aproximadamente 1 equivalente molar de NaOH y se agita durante aproximadamente 30 min a 75°C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el solvente se elimina a presión reducida, proporcionando la sal de sodio en forma de sólido.
5. Caracterización de sales de diazóxido preparadas.
La síntesis de las sales deseadas se confirmó mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectroscopia UV-Vis y RMN. Todos los espectros se compararon con los espectros de la forma libre de diazóxido (es decir, no una sal). También se realizaron calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), FTIR (espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier), RMN, espectroscopia UV-vis y análisis de sorción de humedad.
5.1. Procedimientos experimentales
Los análisis de DSC se realizaron con un Mettler 822 DSC, midiendo la cantidad de energía liberada por una muestra, mientras la muestra se calentaba desde 30°C hasta entre 300-500°C a una velocidad de 10°C/min. Las aplicaciones típicas del análisis DSC incluyen la determinación de la temperatura del punto de fusión y el calor de fusión; medición de la temperatura de transición vítrea; estudios de curado y cristalización; e identificación de transformaciones de fase.
Las mediciones de TGA se realizaron con un Mettler 851 SDTAffGA, midiendo la pérdida de peso en función del aumento de temperatura, mientras las muestras se calentaban de 30 °C a 230 °C a una velocidad de 10 °C/min. El TGA se puede utilizar para analizar el comportamiento de desabsorción y descomposición, caracterizar el comportamiento de oxidación, establecer parámetros de acondicionamiento o quemado (temperatura/velocidad de rampa/tiempo) y determinar la composición química.
Las muestras de XRPD se analizaron con un sistema Shimadzu XRD-6000, utilizando un tubo de rayos X Cu Ka, 40 kV, 40 mA. Las rendijas de divergencia y dispersión eran de 1,00 grados y la rendija receptora era de 0,30 mm. Las muestras se escanearon continuamente en un intervalo de 3,0 a 45,0 grados, con un tamaño de paso de 0,04 grados, a una velocidad de escaneo de 2 grados/min.
La espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier se midió con un Thermo-Nicolet Avatar 370 con un accesorio de reflexión total atenuada (ATR) Smart Endurance. Se analizaron muestras comprimidas y se realizaron correcciones por ruido de fondo. Mediante el espectro IR se pueden identificar los enlaces químicos y la estructura molecular de los compuestos orgánicos. La reflectancia total atenuada (ATR) permite el análisis de películas delgadas, orgánicas e inorgánicas, en áreas tan pequeñas como 10-15 micrones.
La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se realizó con un Bruker Avance de 400 MHz con una sonda CP/MAS H-X de 4 mm. La adquisición de los espectros de RMN 1H se realizó tomando entre 5 y 10 mg de la muestra, disuelta en aproximadamente 0,78 ml de DMSO-d6. Los espectros se adquirieron con 16 o 32 exploraciones, utilizando un retardo de pulso de 1,0 segundos, con un ancho de pulso de 10 ps (30°).
La espectroscopía UV se realizó con un espectrómetro Perkin-Elmer Lambda 25. Las muestras se disolvieron en acetonitrilo, agua y un sistema tampón que tenía un pH entre 5,6 y 10. Los espectros se adquirieron entre 340 y 190 nm, utilizando un camino de longitud de 1 cm con corrección de fondo.
El análisis de absorción de humedad se realizó con un instrumento de absorción de humedad Hiden IGAsorp. Las muestras se secaron primero al 0% de humedad relativa a 25°C hasta alcanzar un peso de equilibrio, o durante un máximo de 4 horas. A continuación, las muestras se sometieron a un escaneo isotérmico (25°C) desde 10 -90% de humedad relativa en pasos de 10%. Se permitió que las muestras se equilibraran hasta un peso asintótico en cada punto durante un máximo de 4 horas. Después de la absorción, se realizó una exploración de desorción a partir de una humedad relativa del 85 % (a 25 °C) en pasos de -10 %, permitiendo nuevamente un máximo de 4 horas para que las muestras se equilibraran. Las muestras resultantes después de la desorción se secaron a 80°C durante dos horas y se analizaron mediante XRPD.
5.2. Caracterización de diazóxido de forma libre
La forma libre de diazóxido se caracterizó mediante XRPD, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), sorción de humedad, 1H RMN, FTIR y espectroscopía UV-vis para proporcionar una línea de base para la comparación con las sales. El diazóxido en forma libre es altamente cristalino, como lo muestra el patrón XRPD. (Véase la Figura 4(a)). El DSC muestra un gran evento endotérmico a 330°C, y el TGA muestra que la forma libre de diazóxido es anhidra, en que el diazóxido no muestra pérdida de peso por debajo de 200°C, y una pérdida de peso de solo 0,2% por debajo de 230°C. La absorción de humedad del diazóxido en forma libre muestra que el material no es higroscópico. La absorción de agua por el diazóxido se probó entre 0 y 90 % de humedad relativa (HR) a 25 °C, mostrando una absorción de aproximadamente 0,04 % en peso a 60 % de HR y 0,20 % en peso a 90 % de HR. La molécula no forma un hidrato estable, tal como lo demuestra la falta de histéresis durante la desorción. Además, el patrón XRPD para el diazóxido antes y después de la absorción de agua indica la misma forma cristalina.
Las mediciones de espectroscopía UV-vis tomadas de la forma libre de diazóxido en una solución acuosa neutra muestran un Amax a aproximadamente 268 nm. En acetonitrilo, el Amax fue de 264 nm, lo que demuestra un pequeño cambio solvatocrómico. Tal como se muestra en la Figura 2, a medida que aumentaba el pH, Amax también aumentaba, de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm, debido a un cambio en la electrónica de la molécula.
También se realizaron estudios para evaluar la probabilidad de conversión y degradación bajo estrés térmico. Las muestras se calentaron en un ambiente cerrado, protegido de la luz, a 60°C durante aproximadamente 14 días. El diazóxido no mostró conversión ni degradación a los 7 días ni a los 14 días. Se encontró que las muestras de diazóxido eran consistentes con el material de partida con respecto a XRPD y DSC.
Se realizaron estudios de suspensión para determinar la propensión a la interconversión de la forma sólida en la forma libre de diazóxido a temperatura ambiente, en ausencia de luz, utilizando agua, alcohol isopropílico, diclorometano y tolueno. Se agitaron aproximadamente 20 mg de diazóxido en forma libre durante 14 días. Los análisis por XRPD, DSC y HPLC fueron consistentes con el material de partida, lo que indica que la forma libre de diazóxido no se convirtió en formas cristalinas alternativas.
5.3. Caracterización de la sal de diazóxido de sodio.
Se analizó el patrón XRPD de la sal sódica de diazóxido, que mostró que el material era cristalino. (Véase la Figura 4(d)). El análisis DSC reveló un evento exotérmico importante a 448°C. Es probable que las pequeñas transiciones por debajo de 400 °C se deban a imperfecciones de la muestra. El análisis TGA mostró una pérdida de peso del 0,2 % y del 0,03 % por debajo de 120 °C, lo que puede ser el resultado del solvente unido. La absorción de humedad realizada entre 0 y 90% de humedad relativa a 25°C mostró que el material era higroscópico cuando la muestra se deslicuó a 90% de humedad relativa. La muestra absorbió 1,2% en peso de agua con una humedad relativa del 60% y 6,6% en peso de agua con una humedad relativa del 80%. Se observó histéresis tras la desorción a 65 y 55 % de HR, lo que indica una posible formación de hidratos. (Se observó posible formación de hidratos, aunque la cantidad de agua absorbida fue inferior a 0,5 moles). 1H RMN mostró un cambio químico en las resonancias aromáticas y de metilo de la sal de sodio, tal como se esperaba debido a cambios en el sistema aromático. Véase la Figura 5 que muestra el espectro de RMN para la forma libre de diazóxido (a) y la sal sódica de diazóxido (c). FTIR mostró los cambios esperados para la sal de sodio.
El análisis elemental de la sal indicó que la sal se formó en una proporción de aproximadamente 1:1, mientras que el porcentaje de sodio fue ligeramente bajo (aproximadamente 3,4%). Esta deficiencia puede deberse a efectos de la matriz, ya que la RMN indicó que la muestra tenía una pureza relativamente alta.
Las mediciones UV-vis en solución acuosa neutra muestran un Amax de aproximadamente 271 nm. (Véase la Figura 1). Este valor es ligeramente superior al del diazóxido en forma libre (265 nm). En acetonitrilo, la Amax de la sal de sodio presenta un desplazamiento solvatocrómico a aproximadamente 296 nm. (Véase la Figura 3). Se espera que un aumento en el pH de la solución produzca un cambio batocrómico de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad de la sal sódica de diazóxido era de 13,0 mg/ml, 18,1 mg/ml y 48,6 mg/ml, respectivamente.
La conversión de forma y la degradación bajo estrés térmico se llevaron a cabo tal como se describe para la sal de diazóxido en forma libre y mostraron que la sal tenía poca propensión a cambiar de forma o degradarse durante un período de 14 días. De manera similar, los estudios de suspensión que se realizaron tal como se describe para la forma libre de diazóxido en n-heptano, diclorometano y tolueno no mostraron propensión a la interconversión.
Véase la Figura 6, en la que (a) es el patrón de XRPD para la sal sódica de diazóxido, (b) es el patrón de XRPD para la sal de sodio después del estudio de la suspensión y (c) el XRPD de la forma libre de diazóxido.
5.4. Caracterización de la sal de diazóxido de potasio.
Se analizó el patrón XRPD para la sal potásica de diazóxido, que mostró que el material era cristalino. (Véase la Figura 4(b)). El análisis DSC reveló dos eventos exotérmicos importantes a 128 y 354°C. (Véase la Figura 7). Es probable que las pequeñas endotermas se deban a impurezas de la muestra o a la presencia de solvente. El análisis TGA mostró una pérdida de peso del 7,7% por debajo de 220°C, lo cual puede ser el resultado de la sorción de humedad. (Véase la Figura 8). La pérdida de peso teórica para un monohidrato de la sal de diazóxido es del 6,6%. La absorción de humedad realizada entre 0 y 90 % de humedad relativa a 25 °C mostró que el material era higroscópico ya que la muestra se deslicuos a 90 % de humedad relativa, mostrando 38,3 % en peso de agua. La muestra absorbió 5,4% en peso de agua a 60% de humedad relativa. Se observó histéresis tras la desorción; sin embargo, se determinó que el material era un hemihidrato de 0 - 30 % de RH y un monohidrato de 35 - 75 % de RH. XRPD después del análisis de desorción indicó que la muestra había cambiado a una forma cristalina alternativa. 1H RMN mostró un cambio químico en las resonancias aromáticas y metilo de la sal de sodio, tal como se esperaba debido a cambios en el sistema aromático. (Véase la Figura 5 que muestra el espectro de la forma libre de diazóxido (a) y la sal potásica de diazóxido (b)). FTIR mostró los cambios esperados para la sal de potasio.
El análisis elemental de la sal de potasio indicó que la sal se formó en una proporción de aproximadamente 1:1, en que el porcentaje de potasio fue ligeramente bajo (aproximadamente 1,6%). Esta deficiencia puede deberse a efectos de la matriz, ya que la RMN indicó que la muestra tenía una pureza relativamente alta.
Las mediciones UV-vis de la sal de diazóxido de potasio en solución acuosa neutra muestran un Amax de aproximadamente 265, que es equivalente a la forma libre de diazóxido Amax (Véase la Figura 1). En acetonitrilo, el Amax de la sal de potasio presenta un desplazamiento solvatocrómico a aproximadamente 296 nm (Véase la Figura 3). La sal de potasio se utilizó en un estudio de dependencia del pH y demostró que el aumento del pH de la solución daba como resultado un cambio batocrómico de Amax de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad de la sal sódica de diazóxido era de 9,9 mg/ml, 14,4 mg/ml y 43,0 mg/ml, respectivamente. La sal de potasio mostró mayor solubilidad que la forma libre de diazóxido y demostró una solubilidad similar a la sal de diazóxido de sodio. El patrón XRPD de sólidos obtenido después del análisis de solubilidad indicó que la sal de potasio había vuelto a convertirse en el material de diazóxido en forma libre.
La propensión a la conversión de forma y la degradación bajo tensión térmica se llevaron a cabo tal como se describe para la sal de diazóxido en forma libre. El patrón XRPD de la muestra después de 7 y 14 días mostró picos únicos, en comparación con el material de partida de sal de potasio. El análisis mediante DSC después de 14 días también mostró picos únicos. Utilizando un ensayo de porcentaje de área en gradiente, la HPLC no mostró ninguna degradación significativa de la sal de potasio.
Los estudios de suspensión se llevaron a cabo tal como se describe para la forma libre de diazóxido en n-heptano, diclorometano y tolueno no mostraron propensión a la interconversión. El análisis XRPD de muestras después de 7 y 14 días mostró picos únicos similares a los observados con el estudio de estrés térmico. Véase la Figura 9, en la que (a) es el patrón de XRPD de la sal potásica de diazóxido, (b) es el patrón de XRPD de la sal potásica de diazóxido después del estudio de la suspensión en tolueno, y (c) el patrón de XRPD de la sal de potasio después de 14 días del estudio de la suspensión en tolueno. El análisis por DSC después de 14 días también mostró picos únicos en comparación con el material de partida. La HPLC utilizando un ensayo de porcentaje de área en gradiente no mostró ninguna degradación significativa después del estudio.
5.5. Caracterización de la sal de diazóxido colina.
Se analizó el patrón XRPD de la sal de diazóxido colina, que mostró que el material era cristalino (véase la Figura 10 (b)). El análisis DSC reveló eventos exotérmicos importantes a 167°C. (Véase la Figura 11). Se observó un evento endotérmico más pequeño a 119 °C y probablemente se deba a impurezas de la muestra o a la presencia de solvente residual. El análisis TGA mostró una pérdida de peso del 0,8 % entre 100 y 140 °C, lo cual puede ser el resultado de solventes residuales (véase la Figura 12). La absorción de humedad realizada entre 0 y 90% de humedad relativa a 25°C mostró que el material era higroscópico ya que la muestra absorbió más del 28% a 80% de humedad relativa y se delicuesció a 90% de humedad relativa. No se observó histéresis tras la desorción, lo que indica que la sal de colina no forma un hidrato estable. El patrón XRPD después del análisis de desorción indicó que la muestra había cambiado a una forma cristalina alternativa durante la hidratación y la posterior desorción (Véase la Figura 13 (c)). 1H RMN, fue consistente con una proporción molar de diazóxido a contraión de 1:1, y tuvo las diferencias esperadas en el desplazamiento químico de las resonancias aromáticas y metilo, tal como se esperaba debido al cambio en el entorno local del sistema aromático debido a la presencia del contraión colina (Véase la Figura 14 (b)). FTIR mostró cambios esperados para la sal de colina, similares a los observados con las sales de sodio y potasio.
El análisis elemental de la sal de colina indicó que la sal se formó en una proporción de aproximadamente 1:1. Ello es consistente con la RMN 1H.
Las mediciones UV-vis de la sal de diazóxido colina en solución acuosa neutra muestran un Amax de aproximadamente 268 nm, que está cerca del Amax para la forma libre de diazóxido de 265 nm. En el acetonitrilo, el Amax de la sal de colina muestra un desplazamiento solvatocrómico a aproximadamente 296 nm, lo que es consistente con las sales de diazóxido de sodio y potasio. La sal de potasio se utilizó en un estudio de dependencia del pH y demostró que el aumento del pH de la solución daba como resultado un cambio batocrómico de A max de aproximadamente 265 nm a aproximadamente 280 nm.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad de la sal sódica de diazóxido era de 28,2 mg/ml, 41,5 mg/ml y superior a 293 mg/ml, respectivamente. La sal de colina mostró una mayor solubilidad que la forma libre de diazóxido después de dejarla equilibrarse durante 12 horas. El patrón XRPD de los sólidos obtenidos después del análisis de solubilidad (solo a pH 2 y 7) indicó que la sal de colina había vuelto a convertirse en el material de diazóxido en forma libre.
La propensión de la sal de colina a la conversión de forma y la degradación bajo estrés térmico se llevaron a cabo tal como se describe para la sal de diazóxido en forma libre. El análisis XRPD de la muestra después de 7 y 14 días mostró un patrón XRPD consistente con el material de partida, así como la presencia de picos únicos adicionales. (Se presentaron más picos únicos después de 14 días que después de 7 días). El análisis por DSC después de 14 días no mostró ninguna diferencia significativa, con una endotermia pequeña a 117°C y una endotermia grande a 168°C. (La DSC inicial mostró endotermas a 119°C y una endotermia grande a 167°C). Utilizando un ensayo de porcentaje de área en gradiente, la HPLC no mostró ninguna degradación significativa de la sal de colina.
Los estudios de suspensión se realizaron tal como se describe para la forma libre de diazóxido en n-heptano, diclorometano y tolueno no mostraron propensión a la interconversión. El análisis XRPD de muestras después de 7 y 14 días mostró una señal asociada con el material de partida, con picos únicos adicionales presentes. (Véase la Figura 13 (c)). El patrón XRPD de las muestras de suspensión de n-heptano del estudio mostró señales asociadas con el material de partida, así como otras señales únicas adicionales. El patrón XRPD de las muestras de suspensión de diclorometano y tolueno fue consistente con los espectros obtenidos después de los estudios térmicos y el análisis de sorción de humedad. El análisis por DSC después de 14 días reveló una pequeña endotermia a 109°C y una endotermia importante a 167°C. La HPLC utilizando un ensayo de porcentaje de área en gradiente no mostró ninguna degradación significativa después del estudio.
5.6. Caracterización de la sal de diazóxido de hidróxido de hexametil hexametilen diamonio (HHDADH)
Se analizó el patrón XRPD de la sal HHDADH de diazóxido, que mostró que el material era un sólido cristalino. (Véase la Figura 10(c)). La integración de los espectros de RMN 1H fue consistente con una relación molar de diazóxido por contraión de 2:1 (donde el contraión HHDADH es divalente) y tuvo las diferencias esperadas en el desplazamiento químico de las resonancias aromática y metilo debido al cambio en el ambiente local del sistema aromático debido a la presencia del contraión colina. (Véase la Figura 14(c)). El Amax de la sal de diazóxido de HHDADH en acetonitrilo medido por UV-vis es de 296 nm, lo cual es consistente con las sales de diazóxido de sodio, potasio y colina.
En la Tabla 14 se presenta un resumen de la caracterización de la forma libre de diazóxido y las sales de hidróxido de potasio, sodio, colina y hexametil hexametilen diamonio del diazóxido.
T a b la 14: R e su m e n d e ca ra c te r iza c ió n y s o lu b ilid a d d e d ia zó x id o y sa le s
Se realizaron estudios de solubilidad adicionales para la forma de base libre de diazóxido y la sal de diazóxido colina, tal como se informa en la Tabla 15. Cada determinación se llevó a cabo por duplicado, suspendiendo cada muestra en una solución tampón fosfato 100 mM, pH 7,00. A continuación se valoraron muestras duplicadas a pH 7,0 y pH 8,8 utilizando una solución de ácido fosfórico 0,1 N, seguido de agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, todas las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se diluyó con fase móvil (MeCN/agua). A continuación se obtuvo la solubilidad utilizando una curva de calibración para diazóxido mediante análisis por HPLC. En la Tabla 15, el término "Diazóxido, forma libre" se refiere a la base libre de diazóxido; el término "diazóxido, sal de colina" es la sal de diazóxido colina tal como se describe en el presente documento; el término "diazóxido, sal de colina, molida" se refiere a la sal de diazóxido colina que ha sido molida mediante los métodos descritos en el presente documento. La Tabla 15 muestra que en tampón fosfato 100 mM, pH 7, y con valoración con ácido fosfórico 0,1 N hasta un pH de aproximadamente 6,8 a 8,8, la solubilidad se suprime notablemente en comparación con la solubilidad a pH 10-11. Además, se encontró que las sales de diazóxido colina tenían una mayor solubilidad en comparación con la base libre original.
T a b la 15: R e su m e n d e so lu b ilid a d d e l d ia zó x id o y la sa l d e d ia zó x id o c o lin a .
6. Formas polimórficas de sales de diazóxido
Se describen las formas polimórficas de las sales de diazóxido, su caracterización y preparación.
6.1. Formas polimórficas de la sal de diazóxido colina
6.1.1. Demostración de la preparación de la forma polimórfica B de la sal de diazóxido colina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 litro con diazóxido (5 g), MEK (750 ml) e hidróxido de colina (5,25 g de una solución al 50 % en peso en agua) y se calentó a 77 °C. La mezcla se dejó enfriar hasta aproximadamente ~30 °C y se filtró para eliminar los residuos marrones insolubles. A continuación se concentró el filtrado a presión reducida para dar un aceite amarillo, que se secó al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg para producir aproximadamente 7,8 g como un sólido ceroso. Los sólidos se secaron al vacío a 55°C y 30 pulgadas. Hg para dar 7,13 g de la sal de diazóxido colina como un sólido cristalino. Análisis elemental. Teórico: C 46,77%, H 6,04% y N 12,59%. Medido: C 45,44%, H 5,98% y N 11,46%.
6.1.2. Caracterización de la forma polimórfica B de la sal de diazóxido colina
La forma polimórfica B de la sal de diazóxido colina se analizó mediante XRPD, DSC y 1H RMN. Tal como se muestra en la Figura 16, las dos formas polimórficas identificadas de la sal de diazóxido colina muestran diferentes patrones de XRPD. Véase la Figura 16, en la que (a) muestra la Forma polimórfica A de la sal de diazóxido colina y (c) muestra la Forma polimórfica B de la sal de diazóxido colina.
Tal como se muestra en la Figura 17, 1H RMN de la Forma polimórfica B de la sal de diazóxido colina no muestra cambios con respecto a la Forma polimórfica A.
La absorción de humedad de la estructura cristalina polimórfica de Forma B de la sal de diazóxido colina llevada a cabo desde 0 - 80% de humedad relativa (RH) a 25°C mostró que el material era higroscópico ya que la muestra absorbió más del 14,5% a 70% de humedad relativa, y delicuado al 80% RH. El patrón XRPD después del análisis de desorción indicó que la muestra permaneció en la estructura cristalina de la Forma B durante la hidratación y la posterior desorción.
Las mediciones de solubilidad realizadas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato 10 mM a temperatura ambiente mostraron que la solubilidad de la estructura cristalina de la Forma B de la sal de diazóxido colina era 32,8 mg/ml, 80,1 mg/ml y 216 mg/ml. respectivamente. El patrón XRPD de los sólidos obtenidos después del análisis de solubilidad (a pH 2 y 7) indicó que la Forma B de la sal de diazóxido colina todavía estaba presente.
Se realizaron experimentos con suspensión en cada forma para determinar la propensión a la conversión y buscar posibles formas nuevas y/o únicas. Al suspender la Forma B en CH2Cl2, n-heptano y tolueno, no se observó conversión de forma.
6.1.3. Demostración de preparación de la forma polimórfica A de la sal de diazóxido colina a partir de la forma polimórfica B de la colina
Sal de diazóxido
Se añadieron aproximadamente 20 mg del polimorfo de Forma B de la sal de diazóxido colina a aproximadamente 1 ml de acetona y se calentaron a aproximadamente 55°C. La mezcla se filtró mientras estaba caliente y se colocó en un refrigerador (4°C) durante 16 horas. No se observó precipitado. El solvente se evaporó hasta sequedad utilizando una suave corriente de nitrógeno. Los sólidos resultantes también se secaron al vacío a temperatura ambiente y 30 pulgadas. Hg. El análisis XRPD mostró que la sal se había convertido del polimorfo de Forma B al polimorfo de Forma A.
6.1.4. Caracterización de la forma polimórfica A de la sal de diazóxido colina
La forma A es una forma cristalina anhidra de diazóxido colina, con un evento endotérmico a aproximadamente 165 °C en la DSC (véase la Figura 20). El patrón XRPD para la Forma A es único en comparación con el de la Forma B, tal como se muestra en la Figura 2 l. La espectroscopia FTIR (ATR) también indica diferencias entre las dos formas. El análisis de 1H RMN proporciona un espectro consistente con el diazóxido y una relación 1:1 de compuesto/contraión. Los datos de Rm N también indican que el entorno magnético de la estructura del diazóxido cambia entre formas libres y polimorfas, tal como lo demuestra un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias de protones aromáticos y metílicos. Además, no se observa la resonancia debida al protón de la amina, lo que sugiere desprotonación en solución. La pérdida de peso por TGA es inferior al 1% y puede deberse al solvente residual. La temperatura de pérdida de peso es superior a 100 °C, lo que sugiere que puede haberse unido solvente (es decir, material solvato). El análisis de sorción de humedad realizado a 25 °C de 0 a 80 % de HR (adsorción) y de 75 a 0 % de HR (desorción) muestra que la Forma A es un sólido higroscópico, que muestra un 2,4 % en peso de agua a un 60 % de HR. Se encontró que la muestra se había deslicuado por encima del 75% de HR. En comparación, la Forma B también es higroscópica y mostró un 7,4 % en peso de agua a un 60 % de HR y se delicuesció a un 80 % de HR. El análisis XRPD después del experimento de sorción de humedad proporciona un patrón consistente con la Forma A. Los estudios de solubilidad realizados en ambas formas a pH 2, 7 y 12 en tampón fosfato mostraron diferencias, con la Forma A mostrando 28, 41 y >293 mg/mL. respectivamente. Las concentraciones de solubilidad se determinaron mediante cálculos de porcentaje de área con curvas de calibración de HPLC. Se realizaron experimentos con suspensión en cada forma para determinar la propensión a la conversión y ver si se podía generar una forma única. Al suspender la Forma A en CH2Cb, n-heptano y tolueno, se observó la conversión a la Forma B después de siete días. Estos resultados sugieren que la Forma A es menos termodinámicamente estable en estas condiciones que la Forma B según la Regla de Etapas de Ostwald.
6.1.5 Detección de formas polimórficas de sal de diazóxido colina.
Se realizó un estudio de detección de polimorfos de la sal de diazóxido colina con una serie de condiciones de cristalización y suspensión. Tal como se describe en el presente documento, durante esta investigación se observó la interconversión de las formas A y B de la sal de diazóxido colina. Cada forma polimórfica de sal de diazóxido colina resultante de este estudio se caracterizó utilizando las técnicas y procedimientos descritos en este documento. En la Tabla 16 se incluye un resumen de las pruebas de caracterización.
T a b la 16. C a ra c te r iza c ió n d e las fo rm a s A y B d e la sa l d e d ia zó x id o c o lin a en un e s tu d io d e d e tec c ió n
6.1.5.1, Filtrado de solubilidad en solventes orgánicos.
El diazóxido colina, preparado en MEK utilizando hidróxido de colina como una solución al 50 % en peso en agua (ver arriba) mostró cierta solubilidad en los siguientes solventes: acetonitrilo, acetona, etanol, IPA, MEK, DMF y metanol. Se eligieron estos solventes debido a diferencias en funcionalidad, polaridad y puntos de ebullición y su capacidad para disolver diazóxido. Otros solventes que mostraron poca capacidad para disolver sales se usaron como antisolventes y en experimentos de suspensión donde se observó cierta solubilidad: dioxano, MTBE, EtOAc, IPAc, THF, agua, ciclohexano, heptano, ChhCh y tolueno.
Los solventes para las cristalizaciones durante la detección se eligieron basándose en la deteccion de solubilidad resumido en la Tabla 17. Las cristalizaciones de diazóxido colina de todas las condiciones produjeron un total de dos formas, A y B. Se encontró que las formas A y B eran polimorfos anhidros de diazóxido colina. Se observó que la Forma B se generaba a partir de la mayoría de los solventes utilizados. Fue difícil aislar la Forma A pura a gran escala (>50 mg) ya que se encontró que las condiciones observadas para producir la Forma A a una escala más pequeña (aproximadamente 50 mg o menos) daban como resultado la Forma B o mezclas de ambas formas a escalas más grandes. De acuerdo con experimentos con suspensión a temperatura ambiente, en este estudio se descubrió que la forma B anhidra es la forma más termodinámicamente estable. La Forma A se convierte fácilmente en la Forma B en todos los solventes de suspensión utilizados.
T a b la 17. F iltra d o d e so lu b ilid a d p ara la sa l d e d ia z ó x id o c o lin a
6.I.5.2. Cristalizaciones de un solo solvente
Procedimiento de enfriamiento rápido: se pesó diazóxido (aproximadamente 20 mg) en viales y se añadió suficiente solvente (comenzando con 0,25 ml) hasta que el material se disolvió completamente a temperatura elevada. Después de la filtración en caliente, los viales se colocaron en un frigorífico (4°C) durante 16 horas. Después del proceso de enfriamiento, se observaron las muestras en busca de precipitados que se aislaron mediante filtración. Los viales que no presentaban precipitados se evaporaron hasta sequedad utilizando una suave corriente de nitrógeno. Todos los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente y 30 pulg. Hg.
Procedimiento de enfriamiento lento: Se pesó diazóxido (aproximadamente 30 mg de sal de colina) en viales y se añadió suficiente solvente hasta que el material se disolvió a temperatura elevada. Después de la filtración en caliente, los viales se enfriaron lentamente hasta temperatura ambiente a una velocidad de 20 °C/h y se agitaron a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Todos los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente y 30 pulg. Hg.
Sobtre la base del estudio de solubilidad inicial, se seleccionaron siete solventes para la cristalización por enfriamiento rápido: acetonitrilo, acetona, etanol, IPA, MEK, DMF y metanol. La Tabla 18 muestra una lista de los solventes que se usaron y la cantidad de solvente necesaria para disolver el material. Después de que se observaron precipitados del proceso de enfriamiento en las muestras n.° 2, 3, 5 y 6, los sólidos se aislaron mediante filtración. Las otras muestras (#1, 4 y 7) se evaporaron hasta sequedad usando una suave corriente de nitrógeno. Se encontró que las sales de diazóxido colina eran consistentes con la Forma A mediante análisis XRPD para todos los sólidos con la excepción de la muestra #2 (consistente con la forma libre) y la muestra #5 (consistente con la Forma B con la orientación preferida observada).
Tabla 18. Cristalización en un solo solvente de sal de diazóxido colina mediante un procedimiento de enfriamiento rápido
De acuerdo con los datos obtenidos de los experimentos de enfriamiento rápido, se eligieron cuatro solventes que mostraron precipitación de sólidos para los experimentos de enfriamiento lento: MeOH, EtOH, MeCN e IPA (Tabla 19). Se encontró que todos los sólidos analizables obtenidos de la sal de colina eran consistentes con la Forma B mediante XRPD con la excepción de la Entrada #1 que era consistente con la forma libre de diazóxido y la Entrada #2 que no era analizable. El licor madre de la entrada n.° 2 se concentró hasta sequedad y los sólidos residuales se analizaron mediante XRPD y se encontró que eran material de la Forma B. Como resultado de la obtención de material de forma libre a partir de cristalizaciones de un solo solvente en metanol, se probaron tres alcoholes más para las cristalizaciones de un solo solvente utilizando procedimientos de enfriamiento rápido y lento. Las tablas 20 y 21 proporcionan una lista de los solventes que se utilizaron y la cantidad de solvente necesaria para disolver el material. Los patrones de XRPD del procedimiento de enfriamiento rápido mostraron la forma libre de diazóxido de isobutanol, la Forma B de alcohol isoamílico y la Forma A de alcohol terc-amílico en comparación con el procedimiento de enfriamiento lento, que proporcionó material de Forma B de los tres solventes.
Tabla 19. Cristalización en un solo solvente de sal de diazóxido colina mediante un procedimiento de enfriamiento lento
Tabla 20. Cristalización en un solo solvente de sal de diazóxido colina mediante un procedimiento de enfriamiento rápido
Tabla 21. Cristalización en un solo solvente de sal de diazóxido colina mediante un procedimiento de enfriamiento lento
Los resultados de las cristalizaciones de enfriamiento rápido y lento con un solo solvente de sal de colina (véanse las Tablas 19 a 21) indicaron que era más probable que la Forma A se aislara con perfiles de enfriamiento rápido y la Forma B con perfiles de enfriamiento lento.
6.I.5.3. Cristalizaciones de solventes binarios
Las cristalizaciones en solventes binarios de la sal de colina se realizaron utilizando cuatro solventes primarios (MeOH, EtOH, IPA y MeCN) y nueve cosolventes (MTBE, EtOAc, IPAc, THF, c-hexano, heptano, tolueno, CH2Cl2 y dioxano) con un perfil de enfriamiento rápido (supra). Los patrones de XRPD mostraron que la Forma B se obtuvo a partir de mezclas de MeOH con MTBE, EtOAc, IPAc, tolueno y dioxano. Tal como se muestra en la Tabla 22, la Forma A se obtuvo a partir de mezclas de MeOH con THF y con CH2Cl2 después de evaporar el solvente hasta sequedad. Las mezclas de MeOH con ciclohexano y heptano proporcionaron la forma libre de diazóxido. Todos los sólidos obtenidos a partir de procedimientos de enfriamiento rápido con EtOH, IPA y MeCN como solventes primarios proporcionaron material de Forma B.
Tabla 22. Cristalizaciones en solvente binario de sal de diazóxido colina utilizando un procedimiento de enfriamiento rápido y MeOH como solvente primario
Las recristalizaciones en solventes binarios de la sal de colina con el procedimiento de enfriamiento lento se realizaron utilizando dos solventes primarios (IPA y MeCN) y nueve cosolventes (MTBE, EtOAc, IPAc, THF, chexano, heptano, tolueno, CH2Cl2 y dioxano). Todos los sólidos obtenidos de un procedimiento de enfriamiento lento con IPA y MeCN como solventes primarios proporcionaron material de Forma B basado en el análisis XRPD. Los resultados de las cristalizaciones en solvente binario indicaron que la Forma B era la forma termodinámicamente más estable de diazóxido colina.
6.1.5.4. Cristalizaciones de solventes binarios utilizando agua como cosolvente
En un intento por investigar la formación de hidratos de la sal de colina, se realizaron experimentos utilizando procedimientos de enfriamiento rápido y lento y agua como cosolvente.
Se utilizó el procedimiento de enfriamiento rápido (supra) con la excepción de utilizar diferentes solventes primarios que eran miscibles con agua: acetona, acetonitrilo, DMF, IPA, i-BuOH, i-AmOH y t-AmOH. En estas cristalizaciones se utilizó agua como cosolvente. Todos los sólidos obtenidos a partir del procedimiento de enfriamiento rápido con agua como cosolvente proporcionaron material de forma libre de diazóxido mediante análisis XRPD.
Para comparar los resultados obtenidos a partir del procedimiento de enfriamiento rápido, se realizó una serie de experimentos utilizando un procedimiento de enfriamiento lento y agua como cosolvente. Todos los sólidos obtenidos se analizaron mediante XRPD y produjeron patrones consistentes con la forma libre de diazóxido. Sin querer limitarse a ninguna teoría, estos resultados sugieren que las condiciones utilizadas para la cristalización provocaron la disociación de la sal de colina. Se obtuvo una pequeña cantidad de una segunda cosecha en cada muestra, pero XRPD solo pudo analizar dos muestras e indicó que las muestras eran material de forma libre. Todas las aguas madres se evaporaron hasta sequedad y los sólidos residuales también se analizaron mediante XRPD para proporcionar patrones consistentes con la Forma B de la sal de colina.
6.1.5.5. Estimación del ancho de la zona metaestable
Forma B :Para producir un proceso sólido, se requiere una comprensión de los perfiles de solubilidad de las diversas formas sólidas consideradas. Desde un punto de vista práctico, esto implica la medición del ancho de la zona metaestable (MSZW) de formas puras, mediante lo cual las curvas de saturación y sobresaturación de las diferentes formas se generan en un intervalo de concentración y temperatura bien definido. Este conocimiento se puede utilizar a continuación para diseñar un protocolo de cristalización que en condiciones ideales debería favorecer un crecimiento selectivo de cristales de la forma deseada.
La forma B de la sal de diazóxido colina mostró una solubilidad moderada en una mezcla de solventes hecha de MeCN/MeOH/MtBE (proporciones de volumen 10:1:12). La gran anchura de la zona metaestable, tal como se muestra en la Tabla 23, ofrece muchas opciones de siembra. Durante la medición de MSZW, se extrajeron y analizaron mediante XRPD alícuotas del material cristalizado para garantizar que no se produjera ninguna conversión de forma durante el experimento. De hecho, el material permaneció sin cambios durante la prueba.
Tabla 23. Ancho de la zona metaestable para la forma B de sal de diazóxido colina en MeCN/MeOH/MtBE (10:1:12) (v/v).
Forma A: No se pudo estimar el ancho de la zona metaestable para la Forma ya que esta forma polimórfica se convirtió durante el experimento en la Forma B.
6.1.5.6. Cristalización de la forma A de sal de diazóxido colina
La sal de diazóxido colina (160,3 mg) se disolvió en 1 ml de IPA a 55 °C que a continuación se pasó a través de un filtro Millipore de 0,45 pM a un vial limpio. Este vial se colocó en un congelador a -20 °C durante la noche. No se notaron sólidos y el matraz se rascó con una microespátula. El vial se volvió a colocar en el congelador y se observó la nucleación después de diez minutos. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío y se lavaron con 1 ml de MTBE. Los sólidos se secaron al vacío a 40 °C y 30 pulg. Hg para producir 70 mg (43,6 % de recuperación) de la Forma A de acuerdo con lo determinado por XRPD.
6.1.5.7. Cristalización a escala de 500 mg de la forma B de sal de diazóxido colina
La sal de diazóxido colina (524,3 mg) se disolvió en 3 ml de IPA a 78 °C y a continuación se enfrió esta solución a 55 °C para la adición de MTBE. Se añadió MTBE (4 ml) hasta que se observó la nucleación. Después de la nucleación, el lote se dejó enfriar hasta temperatura ambiente a una velocidad de 20°C/h. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío y se lavaron con 1 ml de MtBE. Los sólidos se secaron al vacío a 40 °C y 30 pulgadas de Hg para proporcionar 426,7 mg (81,3 % de recuperación) de la Forma B de acuerdo con lo determinado por XRPD.
6.1.5.8. Cristalización a escala de 2 g de la forma B de sal de diazóxido colina
La sal de diazóxido colina (2,0015 g) se disolvió en 5,5 ml de IPA a 78 °C para proporcionar una solución transparente. Esta solución se pasó a través de un filtro Millipore Millex FH 0,45 pM. A continuación se enfrió esta solución a 55°C. Se añadió MTBE en porciones de 1 ml, con un intervalo de dos minutos entre porciones. Se observó nucleación después de la segunda adición de MtBE. Esta suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente a una velocidad de 20°C/h y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío y se lavaron con 1 ml de MtBE. Los sólidos se secaron al vacío a 40 °C y 30 pulgadas de Hg para proporcionar 1,6091 g (80,4 % de recuperación) de la Forma B, de acuerdo con lo determinado por XRPD.
6.1.5.9. Detección de impurezas de forma
Se prepararon mezclas de diazóxido colina Formas A y B añadiendo una cantidad menor de la Forma A a la Forma B. Las muestras se trituraron ligeramente con las manos con un mortero durante aproximadamente un minuto. A continuación las muestras se analizaron mediante análisis XRPD. Se encontró que el análisis XRPD era adecuado para detectar el 5% de la Forma A en la Forma B.
6.2. Formas polimórficas de la sal potásica de diazóxido (no de acuerdo con la invención)
En la Tabla 24 se incluye un resumen de las pruebas de caracterización de tres formas cristalinas comunes de sal potásica de diazóxido. Los solventes para las cristalizaciones se eligieron basándose en el análisis de solubilidad que se resume a continuación. Las cristalizaciones de la sal potásica de diazóxido de todas las condiciones proporcionadas en este documento produjeron un total de siete formas cristalinas únicas, de la A a la G. Se descubrió que las formas C, D y F eran las más comunes durante el análisis de cristalización y, por lo tanto, se ampliaron para una mayor caracterización.
Tabla 24. Resumen de resultados de las pruebas de caracterización de la sal de diazóxido potásico
Se observó que las formas C, D y F de diazóxido potásico eran un solvato de acetona, un hemihidrato y un solvato de dioxano de diazóxido potásico, respectivamente. La forma C es un solvato de acetona que se generó predominantemente cuando se utilizó acetona en la cristalización. Se observó que la forma D, un hemihidrato, se generaba a partir de la mayoría de los solventes utilizados. La forma F es un solvato de dioxano generado cuando se usó dioxano como antisolvente. Las formas A, B, E y G no se observaron comúnmente durante la cristalización. Los datos del análisis elemental indicaron que las formas únicas observadas pueden ser mezclas y/o tener solvente(s) residual(es) presente(s).
De acuerdo con los experimentos presentados con suspensiones a temperatura ambiente, se descubrió que la forma D es la más termodinámicamente estable de las descubiertas en este estudio. Las Formas C y F se convirtieron fácilmente en la Forma D en todos los solventes de suspensión utilizados. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, dado que se usaron solventes no acuosos, el material puede haberse convertido en el hemihidrato, Forma D, al eliminarlo del solvente.
6.2.1. Demostración de la preparación de la forma polimórfica A de la sal potásica de diazóxido
La forma polimórfica A de la sal potásica de diazóxido se preparó tal como se ha descrito anteriormente.
6.2.2. Demostración de la preparación de la forma polimórfica B de la sal potásica de diazóxido
Se combinó diazóxido (2,95 g) con 450 ml de metiletilcetona y se calentó a aproximadamente 77°C para disolver el diazóxido. A la solución se le añadieron aproximadamente 13 ml de hidróxido potásico 1 M a una velocidad de aproximadamente 20 ml/min, se agitó y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante ~16 h. El solvente se eliminó a presión reducida y los sólidos residuales se secaron al vacío a 57 °C y 30 pulgadas. Hg para dar 3,7 g de la sal de potasio.
6.2.3. Caracterización de la Forma Polimórfica B de la Sal Potásica de Diazóxido
El polimorfo de la forma B de la sal potásica de diazóxido se analizó mediante XRPD y 1H RMN. La Figura 18 muestra el patrón XRPD de (a) el polimorfo de Forma A de la sal potásica de diazóxido y (b) el polimorfo Forma B de la sal potásica de diazóxido.
La 1H RMN del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido no muestra cambios con respecto al polimorfo de Forma A.
6.2.4. Demostración de la preparación de la forma polimórfica A de la sal potásica de diazóxido de la forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a 2 ml de acetona y se calentaron hasta que el material se disolvió completamente a 55°C. La solución se filtró en caliente y se colocó en un refrigerador (4°C) durante 16 horas. No se formó ningún precipitado. El solvente se evaporó hasta sequedad utilizando una suave corriente de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y a 30 pulgadas. Hg. El sólido fue analizado por XRPD para determinar la forma física. Véase la Figura 18(a).
6.2.5. Preparación de la forma polimórfica C de la sal potásica de diazóxido a partir de la forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a 6 ml de acetato de etilo y se calentaron hasta que el material se disolvió completamente a 75°C. La solución se filtró en caliente y se colocó en un refrigerador (4°C) durante 16 horas. No se formó ningún precipitado. El solvente se evaporó hasta sequedad usando una suave corriente de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y a 30 pulgadas. Hg. El sólido fue analizado por XRPD para determinar la forma física. Véase la Figura 18(c).
6.2.6. Preparación de la forma polimórfica D de la sal potásica de diazóxido a partir de la forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a 0,3 ml de alcohol isopropílico y se calentaron hasta que el material se disolvió completamente a 62°C. La solución se filtró en caliente y se colocó en un refrigerador (4°C) durante 16 horas. No se formó ningún precipitado. El solvente se evaporó hasta sequedad usando una suave corriente de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y a 30 pulgadas. Hg. El sólido fue analizado por XRPD para determinar la forma física. Véase la Figura 19(a).
6.2.7. Preparación de la forma polimórfica E de la sal potásica de diazóxido a partir de la forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a 2,5 ml de alcohol terc-amílico y se calentaron hasta que el material se disolvió completamente a 95°C. La solución se filtró en caliente y se colocó en un refrigerador (4°C) durante 16 horas. No se formó ningún precipitado. El solvente se evaporó hasta sequedad usando una suave corriente de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y a 30 pulgadas. Hg. El sólido fue analizado por XRPD para determinar la forma física. Véase la Figura 19(b).
6.2.8. Preparación de la forma polimórfica F de la sal potásica de diazóxido a partir de la forma B
Se añadieron aproximadamente 20 mg del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a 0,6 ml de acetonitrilo y se calentaron hasta que el material se disolvió completamente a 80°C. La solución se filtró en caliente, se añadieron 6 ml de dioxano y la solución se colocó en un refrigerador (4°C) durante 16 horas. No se formó ningún precipitado. El solvente se evaporó hasta sequedad usando una suave corriente de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y a 30 pulgadas. Hg. El sólido fue analizado por XRPD para determinar la forma física. Véase la Figura 19(c).
6.2.9. Preparación de la forma polimórfica G de la sal potásica de diazóxido a partir de la forma B
Se añadieron aproximadamente 22,3 mg del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a 0,5 ml de alcohol isoamílico y se calentaron hasta que el material se disolvió completamente a 73°C. La solución se filtró en caliente, se añadieron 6 ml de acetato de isopropilo y la solución se colocó en un refrigerador (4°C) durante 16 horas. No se formó ningún precipitado. El solvente se evaporó hasta sequedad utilizando una suave corriente de nitrógeno y los sólidos resultantes se secaron al vacío a temperatura ambiente y a 30 pulgadas. Hg. El sólido fue analizado por XRPD para determinar la forma física. Véase la Figura 19(d).
Tal como se muestra en las Tablas 25 y 26, tanto el solvente utilizado para la recristalización como la velocidad de enfriamiento (es decir, enfriamiento rápido versus enfriamiento lento durante la recristalización) afectan la estructura cristalina obtenida una vez que se aísla el producto.
Tabla 25. Enfriamiento rápido de sal potásica de diazóxido en varios solventes
Tabla 26. Enfriamiento lento de sal potásica de diazóxido en varios solventes
6.2.10. Polimorfos obtenidos por recristalización de la sal potásica de diazóxido en solventes binarios
Tal como se muestra en las Tablas 27 y 28, la recristalización de la sal potásica de diazóxido a partir de una variedad de sistemas de solventes binarios también demostró la conversión de la sal potásica a una forma alternativa. El uso de acetonitrilo como solvente primario se muestra en la Tabla 27 y el uso de acetona como solvente primario se muestra en la Tabla 28. Tal como se muestra en la Tabla 27, la recristalización del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido a partir de acetonitrilo usando metil terc-butil éter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, c-hexano, heptano, tolueno y diclorometano como solvente secundario produjo todo el polimorfo de la forma D de la sal de potasio. La recristalización en acetonitrilo usando dioxano como solvente secundario produjo el polimorfo en forma F de la sal diazóxido de potasio.
Tabla 27. Recristalización en acetonitrilo
Tal como se muestra en la Tabla 28, la recristalización del polimorfo de Forma B de la sal potásica de diazóxido en acetona utilizando metil terc-butil éter, tetrahidrofurano y c-hexano como solvente secundario produjo el polimorfo Forma A de la sal potásica de diazóxido. La recristalización en acetona utilizando acetato de etilo, heptano, tolueno y diclorometano como solvente secundario produjo el polimorfo en forma C de la sal de potasio. La recristalización en acetona utilizando acetato de isopropilo como solvente secundario produjo el polimorfo en forma D de la sal de diazóxido de potasio. La recristalización a partir de acetona utilizando dioxano como solvente secundario produjo el polimorfo en forma F de la sal de diazóxido de potasio.
Tabla 28. Recristalización en acetona
6.2.11. Detección de formas polimórficas de sal potásica de diazóxido.
Se realizó un estudio de detección polimórfica de la sal potásica de diazóxido con una serie de condiciones de cristalización que se describen a continuación.
6.2.11.1. Detección de solubilidad para formas polimórficas de sal de diazóxido de potasio.
El diazóxido de potasio, preparado en MEK utilizando una solución de hidróxido de potasio 1 M en agua, mostró cierta solubilidad en los siguientes diez solventes: acetona, THF, EtOAc, MEK, MeCN, IPA, agua, t-AmOH, i-AmOH y DMF. Se eligieron estos solventes debido a diferencias en funcionalidad, polaridad y puntos de ebullición y su capacidad para disolver diazóxido. Se utilizaron solventes que ofrecían una solubilidad entre pobre y regular como antisolventes en cristalizaciones binarias/ternarias, así como en estudios de suspensión. La Tabla 29 resume los resultados de la prueba de solubilidad.
Tabla 29. Solubilidad de la sal potásica de diazóxido en varios solventes
6.2.11.2. Detección con un solo solvente para formas polimórficas de sal potásica de diazóxido.
Las cristalizaciones de sal de potasio en un solo solvente se llevaron a cabo utilizando diez solventes: acetona, THF, EtOAc, MEK, MeCN, IPA, agua, t-AmOH, i-AmOH y DMF para el procedimiento de enfriamiento rápido y seis solventes (EtOAc, MeCN). , IPA, agua, t-AmOH e i-AmOH) para los procedimientos de enfriamiento lento. Los procedimientos de enfriamiento "rápido" y "lento" fueron tal como se ha descrito anteriormente. Cuatro de los solventes fueron excluidos de los experimentos de enfriamiento lento ya que no proporcionaron sólidos durante los experimentos de enfriamiento rápido y necesitaban ser evaporados hasta sequedad. Las tablas 30 y 31 proporcionan una lista de los solventes que se utilizaron y la cantidad de solvente necesaria para disolver el material. Todos los sólidos fueron analizados por XRPD para determinar la forma física y se observaron seis patrones únicos (Formas A-E, G).
Tabla 30. Cristalizaciones en un solo solvente de sal potásica de diazóxido mediante enfriamiento rápido
Tabla 31. Cristalizaciones en un solo solvente de sal potásica de diazóxido usando
6.2.11.3. Detección con solventes binarios para formas polimórficas de sal potásica de diazóxido.
Las cristalizaciones en solvente binario de la sal de potasio utilizando un procedimiento de enfriamiento rápido se llevaron a cabo utilizando MeCN, acetona y alcohol isoamílico como solventes primarios y los siguientes nueve cosolventes: MTBE, EtOAc, IPAc, THF, c-hexano, heptano, tolueno, CH2CL, y dioxano. La Tabla 32 es representativa, empleando acetonitrilo como solvente primario. Los patrones de XRPd de cristalizaciones usando acetonitrilo como solvente primario fueron consistentes con la Forma D con una sola excepción: los sólidos obtenidos de la mezcla de MeCN/dioxano proporcionaron un material de patrón único (Forma F).
Tabla 32, Cristalizaciones en solvente binario de sal potásica de diazóxido utilizando un procedimiento de enfriamiento rápido y McCN como solvente primario
Los patrones de XRPD de cristalizaciones binarias con acetona como solvente primario empleando un procedimiento de enfriamiento rápido produjeron cuatro formas A, C, D y F. Las mezclas de acetona con MTBE, THF y ciclohexano proporcionaron el material de la Forma A; La forma C se obtuvo a partir de mezclas de acetona con EtOAc, heptano, tolueno y CH2CL. La mezcla de acetona con IPAc proporcionó la Forma D, y la mezcla de acetona con dioxano proporcionó sólidos de la Forma F.
Los patrones de XRPD a partir de cristalizaciones binarias con alcohol isoamílico como solvente principal que emplean un procedimiento de enfriamiento rápido produjeron cinco formas: C, D, E, F y G. La forma C se obtuvo a partir de cristalizaciones utilizando MTBE y EtOAc como cosolventes; la Forma D se obtuvo a partir de mezclas de alcohol isoamílico con heptano, tolueno y CH2CL; la forma B se cristalizó en i-AmOH/THF y i-AmOH/ciclohexano; la Forma G se obtuvo a partir de i-AmOH/IPAc y la Forma F se obtuvo a partir de i-AmOH/dioxano. La Forma D fue la forma más común observada en las cristalizaciones, y la Forma F se observó sólo cuando se utilizó dioxano como antisolvente.
Las recristalizaciones en solventes binarios de la sal de potasio con el procedimiento de enfriamiento lento se realizaron utilizando tres solventes primarios (MeCN, acetona e i-AmOH) y ocho cosolventes (MTBE, EtOAc, IPAc, c-hexano, heptano, tolueno, CH2CL y dioxano). Todos los sólidos fueron analizados por XRPD para determinar la forma física. Se observaron dos patrones que eran las Formas C y D respectivamente con picos adicionales presentes. Otras cristalizaciones proporcionaron las Formas D, C o F. La Forma D se obtuvo a partir de las siguientes mezclas de solventes: MeCN/MTBE, MeCN/IPAc, MeCN/tolueno, MeCN/CH2Cl2 y también a partir de las mezclas de i-AmOH con MTBE, IPAc, ciclohexano, heptano y tolueno. La forma C se obtuvo a partir de MeCN/heptano, i-AmOH/EtOAc y mezclas de acetona con MTBE, EtOAc, IPAc, ciclohexano, heptano, tolueno y CH2Cl2. La forma F se cristalizó a partir de las mezclas de MeCN/dioxano y i-AmOH/dioxano. La mezcla de solventes de MeCN/EtOH proporcionó un material amorfo. Los resultados del análisis elemental indican que las formas observadas pueden no ser puras y/o tener solventes unidos o residuales presentes. Se descubrió que las formas C, D y F eran las formas más comunes de la sal de potasio aislada y, de acuerdo con los resultados, se eligieron estas formas para su ampliación y caracterización adicional. Se encontraron diferencias en los patrones XRPD y espectros FTIR de los lotes ampliados que se atribuyeron a diferencias en los perfiles de impurezas, la cristalinidad y la pureza de la forma.
6.2.11.4. Caracterización de la forma polimórfica C de la sal potásica de diazóxido.
La forma C de la sal potásica de diazóxido es un solvato de acetona con una proporción de diazóxido/solvente de 2:1. Es una forma cristalina de diazóxido de potasio, con eventos endotérmicos a 187 y 360 °C en el DSC. El patrón XRPD para la Forma C es único en comparación con todas las demás formas observadas. La espectroscopia FTIR (ATR) mostró diferencias entre formas. Se encontró que los espectros de 1H RMN eran consistentes con la estructura del diazóxido con un equivalente medio molar de acetona presente. Los datos de RMN también indicaron que el entorno magnético de la estructura del diazóxido había cambiado, evidenciado por un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias de protones aromáticos y metílicos. Además, no se observó la resonancia debida al protón de la amina, lo que sugirió desprotonación en solución. La pérdida de peso por TGA fue del 8,9%, consistente con un equivalente medio molar de acetona, y se produjo cerca de 180 °C, consistente con la endotermia observada en el experimento de DSC. El análisis de sorción de humedad realizado a 25 °C de 0 a 90 % de HR (adsorción) y de 85 a 0 % de HR (desorción) mostró que la Forma C era un sólido higroscópico, qu muestra aproximadamente un 47 % en peso de agua a un 90 % de HR, lo que indicó que la muestra se delicuó. En comparación, las Formas D y F (hemihidrato y solvato de dioxano) mostraron aproximadamente 26 y 22 % en peso de agua a 90 % de HR respectivamente. El análisis XRPD después del experimento de sorción de humedad proporcionó un patrón consistente con la Forma D. Se realizaron experimentos de suspensión en mezclas 50/50 de las Formas C, D y F para determinar la propensión a la conversión y ver si se podía generar una forma única. Al suspender las mezclas de la Forma C en acetato de etilo, acetonitrilo e isopropanol, se observó la conversión a la Forma D en todos los solventes. Sin querer limitarse a ninguna teoría, estos resultados, así como la conversión de la Forma F a la Forma D en estas condiciones, sugieren que la Forma D es más termodinámicamente estable que las Formas C y F de acuerdo con la Regla de Etapas de Ostwald. Un experimento de estabilidad térmica en la Forma C a 60 °C encontró que la forma era estable. No se observó conversión a otra forma.
6.2.11.5. Caracterización de la Forma Polimórfica D de la Sal Potásica de Diazóxido.
La forma D de la sal potásica de diazóxido es un hemihidrato. Es una forma cristalina de diazóxido de potasio, con eventos endotérmicos a 130, 191 y 352 °C en el DSC. La espectroscopia FTIR (ATR) mostró diferencias entre formas. Se encontró que los espectros de RMN 1H eran consistentes con la estructura del diazóxido. Los datos de RMN también indicaron que el entorno magnético de la estructura del diazóxido había cambiado, evidenciado por un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias de protones aromáticos y metílicos. Además, no se observó la resonancia debida al protón de la amina, lo que sugirió una desprotonación en solución. La pérdida de peso por TGA fue del 4,5 %, consistente con un equivalente medio molar de agua, y se produjo cerca de 110 °C, consistente con la endotermia observada en el experimento de DSC. El análisis de sorción de humedad realizado a 25 °C de 0 a 90 % de HR (adsorción) y de 85 a 0 % de HR (desorción) mostró que la Forma D es higroscópica, mostrando aproximadamente un 26 % en peso de agua a un 90 % de HR. En comparación, las Formas C y F (solvatos de acetona y dioxano) mostraron aproximadamente 47 y 22 % en peso de agua a 90 % de HR, respectivamente. El análisis XRPD después del experimento de sorción de humedad proporcionó un patrón consistente con la Forma D. Los estudios de solubilidad se realizaron a pH 2, 7 y 12 para la Forma D y mostraron 29, 33 y 59 mg/ml respectivamente. Las concentraciones de solubilidad se determinaron mediante cálculos de porcentaje de área con una curva de calibración de HPLC. Se realizaron experimentos con suspensión en mezclas 50/50 de las Formas C, D y F para determinar su propensión a la conversión y ver si se podía generar una forma única. Al suspender las mezclas de la Forma D con la Forma C o la Forma F en acetato de etilo, acetonitrilo e isopropanol, se observó la conversión a la Forma D en todos los solventes.
6.2.11.6. Caracterización de la Forma Polimórfica F de la Sal Potásica de Diazóxido.
La forma F de la sal potásica de diazóxido es un solvato de dioxano con una proporción de diazóxido/solvente de 2:1. Es una forma cristalina de diazóxido de potasio, con eventos endotérmicos a 191 y 363 °C en el DSC. El patrón XRPD para la Forma F es único en comparación con todas las demás formas observadas. La espectroscopia FTIR (ATR) mostró diferencias entre formas. Se encontró que los espectros de 1H RMN eran consistentes con la estructura del diazóxido con un equivalente medio molar de dioxano presente. Los datos de RMN también indicaron que el entorno magnético de la estructura del diazóxido había cambiado, tal como lo demuestra un movimiento en el desplazamiento químico de las resonancias de protones aromáticos y metílicos. Además, no se observó la resonancia debida al protón de la amina, lo que sugirió una desprotonación en solución. La pérdida de peso por TGA fue del 13,1 %, consistente con un equivalente medio molar de dioxano, y ocurre cerca de 180 °C, consistente con la endotermia observada en el experimento de DSC. El análisis de sorción de humedad realizado a 25 °C de 0 a 90 % de HR (adsorción) y de 85 a 0 % de HR (desorción) mostró que la Forma F era un sólido higroscópico, que mostraba aproximadamente un 22 % en peso de agua a un 90 % de HR. En comparación, las Formas C y D (solvato de acetona y hemihidrato) mostraron aproximadamente un 47 y un 26 % en peso de agua a 90 % de Hr , respectivamente. El análisis XRPD después del experimento de sorción de humedad proporcionó un patrón consistente con la Forma D. Se realizaron experimentos de suspensión en mezclas 50/50 de las Formas C, D y F para determinar su propensión a la conversión y ver si se podía generar una forma única. Al suspender las mezclas de la Forma F con la Forma C y la Forma D en acetato de etilo, acetonitrilo e isopropanol se observó la conversión a la Forma D en todos los solventes.
B. Pruebas de obesidad in vivo
1. Modelo animal de obesidad
Las formulaciones de sales preparadas tal como se describe en el presente documento se pueden probar para determinar su eficacia en un modelo animal de obesidad como se describe por Surwit et al. (Endocrinology 141:3630-3637 (2000)). Brevemente, se alojan ratones macho B6 de 4 semanas de edad en 5/jaula en una habitación con temperatura controlada (22°C) con un ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad. Las dietas experimentales altas en grasas (HF) y bajas en grasas (LF) contienen el 58% y el 11 % de las calorías provenientes de grasas, respectivamente. Un grupo de ratones se alimenta con la dieta HF durante las primeras 4 semanas del estudio; los 15 ratones restantes se alimentan con la dieta LF. Los ratones asignados a la dieta LF se mantienen con esta dieta durante todo el estudio como grupo de referencia de ratones de control delgados. En la semana 4, todos los ratones alimentados con HF se reasignaron a 2 grupos de ratones. El primer grupo permanece con la dieta HF durante todo el estudio como grupo de control de obesidad. Los 3 grupos restantes de ratones se alimentan con la dieta HF y se les administra la formulación de sales de liberación controlada a aproximadamente 150 mg de activo por kg por día como una dosis única administrada por sonda oral. Los animales se pesan semanalmente y el consumo de alimento se mide por jaula dos veces por semana hasta que se cambian las dietas en la semana 4, después de lo cual el peso corporal y la ingesta de alimento se determinan diariamente. La eficiencia alimenticia (gramos de peso corporal ganado por Cal consumida) se calcula por jaula. Se recolectan muestras para análisis de insulina, glucosa y leptina el día 24 (4 días antes del cambio de dieta), el día 32 (4 días después del cambio) y posteriormente cada dos semanas. En todos los casos, la comida se retira 8 h antes de la recogida de muestras. La glucosa se analiza mediante el método de la glucosa oxidasa. Las concentraciones de insulina y leptina se determinan mediante RIA de doble anticuerpo. El ensayo de insulina se basa en un estándar de rata y el ensayo de leptina utiliza un estándar de ratón. Al finalizar el estudio, se recolecta y analiza una muestra de plasma posprandial para determinar las concentraciones de triglicéridos y ácidos grasos no esterificados. Después de 4 semanas de tratamiento farmacológico, se sacrifica un subconjunto de 10 animales de cada grupo. Se extraen, recortan y pesan el tejido adiposo blanco del epidídimo (EWAT), la grasa retroperitoneal (RP), el tejido adiposo pardo interescapular (IBA<t>) y el músculo gastrocnemio. El porcentaje de grasa corporal se estima a partir del peso de la capa de grasa del epidídimo. Se inyecta i.p. a un subconjunto de cinco animales de cada grupo con 0,5 g/kg de glucosa. 30 minutos después de la inyección, se recoge una muestra de plasma y se analiza el contenido de glucosa mediante el método de la glucosa oxidasa.
2. Tratamiento de la obesidad en seres humanos.
Las formulaciones de sales preparadas tal como se describe en el presente documento se pueden probar para determinar su eficacia en seres humanos obesos, tal como lo describe Alemzadeh (Alemzadeh et al., J Clin Endocr Metab 83:1911-1915 (1998)). Los sujetos son adultos con obesidad moderada a mórbida con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30 kg/m2. Cada sujeto se somete a un examen físico completo en la evaluación inicial, midiendo el peso corporal en una báscula electrónica estándar y midiendo la composición corporal mediante DEXA.
Antes del inicio del estudio, todos los sujetos reciben una dieta hipocalórica durante un período inicial de 1 semana. Esto está diseñado para excluir a los sujetos que probablemente no cumplan y para garantizar un peso corporal estable antes del tratamiento. Se prueban hasta 50 sujetos con cada dosis de fármaco. La dosis diaria se establece en 100, 200 y 300 mg/día. La dosis diaria se divide en 2 dosis para su administración. La dosis se administra en forma de una, dos o tres cápsulas o comprimidos de 50 mg en cada momento de la administración. Los sujetos reciben una dosis diaria durante un máximo de 12 meses. Los sujetos son revisados semanalmente, pesados y preguntados sobre cualquier efecto secundario o enfermedad concurrente.
Se obtiene un registro dietético de veinticuatro horas de cada sujeto. Los registros dietéticos se analizan utilizando un programa de software estándar. Todos los sujetos reciben una dieta hipocalórica y se les anima a realizar ejercicio de forma regular.
Antes de comenzar y después de completar el estudio, se obtienen las siguientes pruebas de laboratorio: presión arterial, glucosa plasmática en ayunas, insulina, colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres (AGL) y glucohemoglobina, y medidas de la tasa de aparición y oxidación de ácidos grasos derivados del plasma. Además, semanalmente se obtienen perfiles químicos de rutina y glucosa plasmática en ayunas para identificar aquellos sujetos con evidencia de intolerancia a la glucosa y/o anomalías electrolíticas. La glucosa se analiza en plasma, mediante el método de la glucosa oxidasa.
La concentración de insulina se determina mediante RIA utilizando un kit de doble anticuerpo. Las concentraciones de colesterol y triglicéridos se miden mediante un método enzimático. Los FFA plasmáticos se determinan mediante un método colorimétrico enzimático. El SI se evaluó mediante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT) utilizando el modelo mínimo modificado. Después de un ayuno nocturno, se administró un bolo de glucosa (300 mg/kg) por vía intravenosa, seguido (20 minutos después) de un bolo de insulina. La sangre para la determinación de glucosa e insulina se obtiene de una vena contralateral en -30, -15, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 19, 22, 25, 30, 40, 50, 70, 100, 140 y 180 min. El SI y la eficacia de la glucosa (SG) se calculan utilizando el programa informático de modelo mínimo modificado de Bergman antes y después de completar el estudio. La respuesta aguda de la insulina a la glucosa se determina durante los primeros 19 minutos del IVOTT, y la tasa de desaparición de glucosa (kg) se determina entre los 8 y 19 minutos del IVGTT. La composición corporal se mide mediante impedancia bioeléctrica antes y al finalizar el estudio. El gasto energético en reposo (REE) se mide mediante calorimetría indirecta después de un ayuno nocturno de 12 h, con los sujetos en decúbito supino durante un período de 30 min. La orina se recoge durante las 24 h correspondientes, para la medición del nitrógeno total y la determinación del uso de sustrato, antes y después del estudio.
3. Tratamiento de la obesidad en seres humanos mediante la coadministración de diazóxido y fentermina.
La evaluación de una coadministración prolongada de una forma farmacéutica oral sólida del mismo en combinación con fentermina se puede realizar en humanos con obesidad moderada a mórbida y un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30 kg/m2. Cada sujeto se somete a un examen físico completo en la evaluación inicial, midiendo el peso corporal en una báscula electrónica estándar y la composición corporal mediante DEXA.
Antes del inicio del estudio, todos los sujetos reciben una dieta hipocalórica durante un período inicial de 1 semana. Esto está diseñado para excluir a los sujetos que probablemente no cumplan y para garantizar un peso corporal estable antes del tratamiento. Se prueban hasta 100 sujetos. La dosis diaria de sales se fija en 200 mg.
La dosis diaria se divide en 2 tomas para su administración. La dosis se administra en forma de cápsula de 100 mg o comprimido de 100 mg en cada momento de la administración. Los sujetos reciben una dosis diaria, durante un máximo de 12 meses. La fentermina se administra como una dosis única diaria de 15 mg. Los sujetos son revisados cada dos semanas, pesados y preguntados sobre cualquier efecto secundario o enfermedad concurrente.
Todos los sujetos continúan con una dieta hipocalórica y se les anima a realizar ejercicio de forma regular. Antes de comenzar y después de completar el estudio, se obtienen pruebas de laboratorio como se describe en el ejemplo anterior.
4. Prevención de la diabetes en seres humanos prediabéticos.
El ejemplo describe el uso de sales en un sujeto prediabético para prevenir la aparición de diabetes. Todos los sujetos incluidos en el estudio tienen un riesgo elevado de desarrollar diabetes, medido mediante uno de dos métodos. En un ensayo de glucosa en ayunas tienen valores de glucosa en plasma entre 100 y 125 mg/dl, lo que indica alteración de la glucosa en ayunas, o en una prueba de tolerancia a la glucosa oral, tienen valores de glucosa en plasma entre 140 y 199 mg/dl a las 2 horas después de la carga de glucosa, lo que indica que tienen intolerancia a la glucosa. El tratamiento se inicia en cualquier sujeto que cumpla cualquiera de los criterios. Los sujetos tratados reciben 200 mg de diazóxido por día en forma de cápsula o tableta de 100 mg dos veces al día o como dos cápsulas o tabletas de 100 mg una vez al día. Los sujetos tratados con placebo reciben una cápsula o tableta de placebo dos veces al día o dos cápsulas o tabletas de placebo una vez al día.
El tratamiento se continúa durante un año con OGTT o medición mensual de glucosa en ayunas.
5. Una coformulación de liberación sostenida de diazóxido HCl y metformina HCl para el tratamiento de pacientes diabéticos (no de acuerdo con la invención)
Se produce una coformulación de liberación sostenida de diazóxido HCl y metformina HCl formando una matriz de comprimido comprimido que incluye 750 mg de metformina HCl y 100 mg de diazóxido HCl. Estos ingredientes activos se mezclan con carboximetilcelulosa de sodio (aproximadamente 5% (p/p)), hipromelosa (aproximadamente 25% (p/p) y estearato de magnesio (<2% (p/p)). La tableta comprimida se recubre además con una combinación de etilcelulosa (80% (p/p)) y metilcelulosa (20% (p/p)) como una película delgada para controlar; velocidad de hidratación y liberación del fármaco.
Los pacientes diabéticos tipo II se tratan con la forma farmacéutica oral mediante la administración de dos tabletas de comprimidos una vez al día o un comprimido cada 12 horas. El tratamiento del paciente con el fármaco continúa hasta que se alcance uno de los dos criterios de valoración terapéuticos, o mientras el paciente obtenga un beneficio terapéutico de la administración. Los dos criterios de valoración terapéuticos que servirían de base para la decisión de suspender el tratamiento incluyen que el paciente alcance un Índice de Masa Corporal (IMC (kg/m2)) entre 18 y 25 o el restablecimiento de la tolerancia normal a la glucosa en ausencia de tratamiento. El paciente es monitoreado periódicamente para (a) tolerancia a la glucosa mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral, (b) control glucémico mediante un ensayo estándar de glucosa en sangre, (c) aumento o pérdida de peso, (d) progresión de las complicaciones diabéticas, y (e) efectos adversos asociados con el uso de estos ingredientes activos.
6. Prevención o tratamiento del aumento de peso en un paciente tratado con olanzapina
La farmacoterapia para la esquizofrenia se inicia en un paciente que cumple los criterios de esquizofrenia del DSMIII-R. Al paciente se le administran 10 mg de olanzapina (Zyprexa, Lilly) una vez al día. La terapia complementaria para el paciente con esquizofrenia incluye 250 mg equivalentes de ácido valproico como divalproex sódico (Depakote, Abbott Labs). El aumento de peso, la dislipidemia, la intolerancia a la glucosa y el síndrome metabólico son eventos adversos de alta frecuencia en pacientes tratados con esta combinación de antipsicóticos. El aumento de peso, la dislipidemia, la intolerancia a la glucosa o el síndrome metabólico se tratan mediante la coadministración de una dosis terapéuticamente eficaz del abridor de canales K<atp>. El paciente es tratado con la administración de 200 mg/día de sales de diazóxido en forma de comprimido una vez al día. La administración de sales de diazóxido continúa hasta que se corrige el aumento de peso, la dislipidemia, la intolerancia a la glucosa o el síndrome metabólico o hasta que se interrumpe el tratamiento del paciente con olanzapina. La dislipidemia se detecta midiendo las concentraciones circulantes de colesterol total, HDL y LDL, triglicéridos y ácidos grasos no esterificados. La intolerancia a la glucosa se detecta mediante el uso de pruebas de tolerancia a la glucosa orales o intravenosas. El síndrome metabólico se detecta midiendo sus factores de riesgo clave, incluida la obesidad central, la dislipidemia, la intolerancia a la glucosa y las concentraciones circulantes de citoquinas proinflamatorias clave.
7. Comparación de dosis únicas de diazóxido administradas como Proglycem®Suspensión oral o como tabletas de liberación controlada de diazóxido colina en sujetos obesos.
7.1 Diseño experimental
7.1.1. Objetivo del estudio.
Se llevaron a cabo estudios clínicos que emplean un protocolo paralelo, aleatorizado y abierto que compara la seguridad, tolerabilidad y biodisponibilidad (es decir, farmacocinética) en sujetos obesos de Proglycem® (suspensión oral) y sal de diazóxido colina (tableta de liberación controlada). El estudio evaluó la seguridad y tolerabilidad de una sola dosis de 200 mg (aproximadamente 2 mg/kg) de diazóxido. El estudio comparó además la farmacocinética de dosis única de una suspensión oral de la base libre de diazóxido (Proglycem®) con una formulación en tabletas de liberación controlada de sal de diazóxido colina en condiciones de ayuno en sujetos obesos.
7.1.2. Justificación del estudio.
Se seleccionó diazóxido colina como una molécula alternativa para la administración oral de diazóxido debido a su solubilidad acuosa significativamente mayor que la base libre de diazóxido, su rápida conversión a base de diazóxido tras la exposición a un ambiente acuoso y su incompatibilidad con la incorporación en formulaciones de liberación sostenida. El destino del diazóxido colina en un medio acuoso in vitro se ha caracterizado ampliamente. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, una vez solubilizada a partir de la formulación de tableta de liberación controlada, antes de la absorción, la sal se hidroliza a la base libre de diazóxido e hidróxido de colina. Esto se caracterizó ampliamente utilizando absorbancia UV/Vis y se produjo en todos los valores de pH fisiológicos relevantes, desde pH 2,0 hasta pH 8,5. Esta hidrólisis se produjo en agua desionizada y soluciones acuosas tamponadas, y en solventes polares que contenían trazas de agua. Por tanto, el diazóxido, como base libre, es la forma molecular que se absorbe tras la administración oral de la sal de diazóxido colina a animales o seres humanos. Los ensayos de suero y plasma utilizados en los análisis TK y PK miden las concentraciones de base libre de diazóxido. Los ensayos de disolución miden la base libre de diazóxido. Las diferencias en los perfiles de concentración plasmática de diazóxido en función del tiempo dependerán del curso temporal de la liberación de diazóxido colina desde la matriz del comprimido en el tracto intestinal. Históricamente, tanto las formulaciones de diazóxido en suspensión oral como en cápsulas de liberación inmediata han estado disponibles comercialmente, comercializadas como Proglycem®. Se ha demostrado que la suspensión oral tiene una alta biodisponibilidad y se absorbe rápidamente después de su administración. Debido a la dificultad para caracterizar la disolución de la suspensión oral, la disolución in vitro de las cápsulas de Proglycem® se comparó en condiciones estandarizadas con la de las tabletas de liberación controlada de diazóxido colina (50 mg y 200 mg).
7.1.3. Criterios de inclusión.
Los criterios de inclusión para el presente estudio incluyeron edades de 18 a 65 años inclusive y un IMC entre 30 y 45 kg/m2, inclusive, y consentimiento informado firmado. Las mujeres participantes debían ser posmenopáusicas durante al menos 1 año, quirúrgicamente estériles [ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía] o practicar un método anticonceptivo médicamente aceptable. Los criterios de inclusión incluyeron además la ausencia de trastornos médicos graves que afecten a los riñones, el sistema digestivo, el corazón y los vasos sanguíneos, los pulmones, el hígado, los ojos, los nervios, el cerebro, la piel, el sistema endocrino, los huesos o la sangre. Los sujetos, aparte de su condición de obesidad, estaban en general sanos, tal como documentaron su historial médico, su examen físico, sus signos vitales, ECC de 12 derivaciones y evaluaciones de laboratorio clínico. Las características de los sujetos asignados de forma aleatoria en el estudio se proporcionan en la Tabla 33. I
Tabla 33. Características de los sujetos aleatorizados en el estudio.
7.1.4. Criterios de exclusión.
Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores a la dosificación, presencia o antecedentes de un trastorno clínicamente significativo, valores de pruebas de laboratorio clínico fuera del intervalo de referencia aceptado, detección reactiva de VHB, VHC o VIH, uso de cualquier fármaco que afecte peso corporal, metabolismo de lípidos o glucosa dentro de los 2 meses, uso de cualquier fármaco recetado sistémico desde 14 días antes de la detección hasta la dosificación, excepto anticonceptivos hormonales, uso de cualquier fármaco que se sepa que induce o inhibe el metabolismo hepático de fármacos desde 28 días antes de la detección hasta la dosificación, prueba positiva de drogas de abuso, consumo actual de tabaco, prueba de embarazo positiva o embarazo o lactancia.
7.1.5. Aleatorización.
En el presente estudio se aleatorizaron un total de 30 sujetos. Se asignaron al azar quince sujetos a cada grupo. Por motivos de conveniencia, los 30 sujetos se dividieron en dos cohortes. La cohorte 1 ingresó a la clínica el 12 de octubre de 2006, recibió la dosis el 14 de octubre de 2006, permaneció en la clínica durante 72 horas después de la administración de la dosis y regresó a las 96 y 120 horas después de la administración de la dosis. La cohorte 1 incluyó 10 sujetos asignados al azar para recibir suspensión oral de Proglycem y 5 sujetos asignados al azar para recibir una tableta de liberación controlada de diazóxido colina. La cohorte 2 ingresó a la clínica el 14 de octubre de 2006, recibió la dosis el 16 de octubre de 2006, permaneció en la clínica durante 72 horas después de la administración de la dosis y regresó a las 96 y 120 horas después de la administración de la dosis. La cohorte 2 incluyó a 5 sujetos asignados al azar para recibir Proglycem® Suspensión oral y 10 sujetos asignados al azar para recibir una tableta de liberación controlada de diazóxido colina. Todos los sujetos completaron el estudio.
7.1.6. Dosificación.
Los sujetos asignados de forma aleatoria al grupo de suspensión oral Proglycem® recibieron una dosis única de 200 mg (4 ml) tomada con 240 ml de agua a temperatura ambiente. Los sujetos asignados de forma aleatoria al grupo de tabletas de liberación controlada de diazóxido colina recibieron una sola tableta que contenía 290 mg de diazóxido colina, lo que equivale a 200 mg de diazóxido colina. Las dosis se administraron después de un ayuno nocturno y el ayuno continuó hasta aproximadamente 4,25 horas después de la administración de la dosis, momento en el que se sirvió una comida estandarizada.
7.1.7. Monitoreo de seguridad.
Se realizaron pruebas de laboratorio clínico que incluyeron hematología, química sérica clínica y análisis de orina en el momento de la selección y al final del estudio. La hematología incluyó mediciones de hemoglobina, hematocrito, recuento de leucocitos con diferencial, recuento de glóbulos rojos y recuento de plaquetas. La química sérica clínica incluyó la evaluación de sodio, potasio, BUN, creatinina, bilirrubina total, proteínas totales, albúmina, fosfatasa alcalina, AST, ALT, glucosa, colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos. El análisis de orina incluyó pH, gravedad específica, proteínas, glucosa, cetonas, bilirrubina, sangre, nitritos, urobilinógeno, leucocitos y análisis microscópico de orina si la muestra fue positiva con tira reactiva. Se registraron todos los eventos adversos. Los signos vitales se recogieron en el momento de la selección, una hora antes de la administración de la dosis y después de la administración de la dosis a las 1, 3, 6, 9, 12, 24, 48, 72 y 120 horas. Se realizó una monitorización cardíaca continua de dos derivaciones (telemetría) en los sujetos desde 24 horas antes de la administración de la dosis (para establecer los datos iniciales) hasta 24 horas después de la administración de la dosis.
7.1.8. Puntos finales exploratorios.
En el estudio se evaluaron tres criterios de valoración exploratorios. Se midieron la glucosa en sangre, la insulina y los ácidos grasos no esterificados (NEFA) antes de la administración y 1, 3, 6, 9, 12, 24 y 48 horas después de la administración. También se evaluaron los niveles de glucosa e insulina en sangre al final del estudio. Los datos recopilados en los momentos 1, 3, 24 y 48 horas después de la administración de la dosis se obtuvieron en condiciones de ayuno. Los puntos de datos restantes fueron medidas posprandiales. Se recogieron muestras para análisis farmacocinético para evaluar la biodisponibilidad antes de la dosificación y después de la administración de la dosis a las 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48, 72, 96 y 120 horas.
7.2. Resultados
7.2.1. Eventos adversos.
Los eventos adversos observados con cada una de las dos formulaciones se resumen en las Tablas 34 y 35. Con la única excepción de un dolor de cabeza moderado que requirió tratamiento con paracetamol en un sujeto tratado con Proglycem® Suspensión oral, todos los eventos adversos fueron leves. Ambas formulaciones parecieron ser bien toleradas en el estudio. Un sujeto al que se le administró una tableta de liberación controlada de diazóxido colina experimentó una leve pérdida de apetito. Debido a que la mayoría de los estudios de diazóxido en modelos animales obesos y diabéticos muestran cierta reducción en el consumo de alimento, la pérdida de apetito se consideró, por lo tanto, parte de la respuesta farmacodinámica al fármaco en pacientes obesos, en lugar de un evento adverso.
Tabla 34. Eventos adversos (EA) en sujetos a los que se les administró Proglycem® Suspensión Oral (n=15)
Tabla 35. Eventos adversos (EA) en sujetos a los que se les administró la tableta de liberación controlada de diazóxido colina (n = 15)
7.2.2. Química Clínica.
En la Tabla 36 se proporciona un resumen de la glucosa en ayunas, la insulina en ayunas, los NEFA y los niveles séricos de sodio (Na), potasio (K) y creatinina. Ninguno de los tratamientos produjo cambios significativos en el Na, K o creatinina séricos desde el inicio hasta el final del estudio. El tratamiento con diazóxido afecta principalmente la secreción de insulina estimulada por glucosa más que la secreción de insulina basal. Los niveles de glucosa en ayunas aumentaron ligeramente en las primeras 3 horas después de la administración de la dosis. Este aumento fue más pronunciado en el grupo de suspensión oral de Proglycem® en comparación con el grupo de tableta de liberación controlada de diazóxido colina. Estos resultados son consistentes con las diferencias en las velocidades de disolución medidas de estas formulaciones (véase la Tabla 5 en este documento) y los niveles de PK (véanse las Figuras 24 y 25 en este documento). En este estudio, no hay evidencia de una reducción de la insulina en ayunas después de la administración de una dosis única de diazóxido. Tampoco hay evidencia de un aumento significativo de la glucosa en ayunas medida a las 24 o 48 horas después de la administración de la dosis. La medida de respuesta farmacodinámica más sensible es NEFA. El tratamiento con diazóxido normalmente produce un aumento a corto plazo de NEFA, que retorna a niveles iguales o inferiores al valor inicial en aproximadamente 6 horas. Ambas formulaciones mostraron este aumento transitorio en NEFA. El tratamiento con Proglycem® Suspensión oral resultó en un aumento estadísticamente significativo (p<0,001) en NEFA a las 3 horas, que a las 6 horas después de la administración de la dosis había regresado a niveles muy por debajo del valor inicial. De manera similar, el aumento de NEFA a las 3 horas después de la administración de comprimidos de liberación controlada de diazóxido colina fue estadísticamente significativo (p<0,0012). Los niveles de NEFA en los sujetos tratados con tabletas de liberación controlada de diazóxido colina también regresaron a niveles muy por debajo del valor inicial 6 horas después de la administración de la dosis.
Tabla 36. Glucosa en ayunas, insulina en ayunas, ácidos grasos no esterificados (NEFA), sodio sérico (Na), potasio (K) y creatinina de los sujetos.
Todas las demás pruebas de laboratorio clínico, incluidas hematología, química sérica clínica y análisis de orina, estuvieron dentro de los intervalos normales para sujetos obesos.
7.2.3. Signos vitales.
En la Figura 22 se proporciona un gráfico que muestra la presión arterial al inicio y en varios momentos después de la administración de la dosis. Ningún tratamiento se asoció con una reducción sostenida o un aumento de la presión arterial, ni hubo ninguna tendencia clara desde el inicio durante 6, 9, 12 o 24 horas después de la administración de la dosis. Las frecuencias del pulso disminuyeron progresivamente desde los niveles iniciales en el período desde la administración de la dosis hasta 3 horas después de la dosificación (Figura 23). Las frecuencias del pulso aumentaron a niveles equivalentes a los valores iniciales o ligeramente por encima de los valores iniciales en el período de 6 a 12 horas después de la administración de la dosis, y permanecieron en los niveles iniciales desde 24 horas después de la administración de la dosis hasta el final del estudio (Figura 23). La mañana de la dosificación se realizó la revisión de los datos de telemetría cardíaca basales de todos los sujetos. En función de la ausencia de anomalías clínicas significativas, a todos los sujetos se les permitió continuar con la dosificación. Se evaluaron los datos de telemetría cardíaca del tiempo de estudio de 0 a 24 horas después de la administración de la dosis. No se observaron anomalías clínicamente significativas (por ejemplo, arritmias).
7.2.4. Evaluación preliminar de la farmacocinética plasmática del diazóxido.
En comparación con la suspensión oral Proglycem®, la tableta de liberación controlada de diazóxido colina tuvo una exposición máxima (Cmax) un 30 % menor y una exposición total (AUC) un 15 % menor cuando las formulaciones se administraron por vía oral como equivalentes de 200 mg de diazóxido (Tabla 37). El momento de la concentración plasmática máxima (Tmax) se produjo en una mediana de 4 horas después de la administración de la suspensión oral y 20 horas después de la administración de la tableta de liberación controlada de diazóxido colina. La vida media terminal del diazóxido fue similar con ambas formulaciones (29 horas para la suspensión oral y 32 horas para la tableta). Las dos formulaciones tuvieron una variabilidad similar entre pacientes en cuanto a Cmax y AUC. La diferencia más notable entre las dos formulaciones después de una dosis única fue el pico más bajo y más amplio del perfil de concentración-tiempo de la formulación en tableta (Figuras 24 y 25). La concentración máxima del comprimido promedió aproximadamente un 30% menos y se produjo aproximadamente 16 horas más tarde que la suspensión. Las Figuras 24 y 25 ilustran que la concentración máxima media prácticamente no cambió entre 12 y 24 horas después de la dosis después de la administración de la formulación en tableta de liberación controlada de diazóxido colina. Debido a un patrón de liberación más sostenido, se predijo que la formulación en tableta tendría un factor de acumulación mayor con la dosificación crónica que las suspensiones orales (3,96 vs. 2.84). Las simulaciones de dosificación repetida una vez al día con las dos formulaciones (asumiendo una farmacocinética lineal) predijeron que las dos formulaciones tendrían concentraciones mínimas similares en el estado estacionario (22-23 pg/mL) (véase la Figura 26).
Tabla 37. Resumen de estadísticas de los parámetros farmacocinéticos del diazóxido plasmático después de una dosis única de dos formulaciones
7.3 Conclusiones de la comparación de dosis únicas de diazóxido administradas como Proglycem® Suspensión oral o como tabletas de liberación controlada de diazóxido colina en sujetos obesos.
El presente estudio clínico sobre la comparación de una dosis única de tableta de liberación controlada de diazóxido colina con una dosis equivalente de diazóxido administrada como suspensión oral Proglycem® en pacientes obesos indica que ambas formulaciones fueron bien toleradas. Con una única excepción, un dolor de cabeza moderado que requirió tratamiento con paracetamol en un sujeto tratado con Proglycem®, todos los eventos adversos fueron leves. Las tabletas de liberación controlada de diazóxido colina parecen tener un mejor perfil de seguridad para el SNC que la suspensión oral Proglycem®, tal como lo demuestra la ausencia de dolores de cabeza y la reducción de la tasa de mareos. Los criterios de valoración exploratorios no mostraron ningún impacto perjudicial. El análisis farmacocinético preliminar mostró que, en comparación con Proglycem® suspensión oral, la tableta de liberación controlada de diazóxido colina tuvo una exposición máxima (Cmax) un 30 % menor y una exposición total (AUC) un 15 % menor para la misma dosis equivalente de diazóxido de 200 mg. El momento de la concentración plasmática máxima (Tmax) se produjo en una mediana de tiempo de 4 horas después de la administración de la suspensión oral y 20 horas después de la administración de la tableta de diazóxido colina. La vida media terminal del diazóxido es similar en ambas formulaciones (29 horas para la suspensión oral y 32 horas para la tableta). Las dos formulaciones tuvieron una variabilidad similar entre pacientes en cuanto a Cmax y AUC.
Todas las patentes y otras referencias citadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de habilidad de los expertos en la técnica a la que pertenece la invención.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente invención está bien adaptada para obtener los fines y ventajas mencionados, así como los inherentes a la misma. Los métodos, variaciones y composiciones descritos en el presente documento como actualmente representativos de formas de realización preferidas son ejemplares y no pretenden ser limitaciones del alcance.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento no pretenden limitar el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a menos que se indique lo contrario.
Las invenciones aquí descritas ilustrativamente pueden ponerse en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no descritas específicamente en este documento. Así, por ejemplo, los términos "que comprende", "incluido", "que contiene", etc. se leerán de forma amplia y sin limitación.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el tratamiento de la obesidad o en la prevención del aumento de peso en un sujeto propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica.
2. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar uno o más agentes farmacéuticamente activos útiles para el tratamiento de la obesidad a dicho sujeto.
3. Una formulación farmacéutica que comprende diazóxido colina para su utilización en el mantenimiento de la pérdida de peso en un sujeto obeso, con sobrepeso o propenso a la obesidad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación farmacéutica y administrar uno o más agentes farmacéuticamente activos útiles para el tratamiento de la obesidad.
4. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en que dicha formulación farmacéutica se administra como una formulación de tableta o cápsula,
en que dichas formulaciones contienen en una dosis de administración única entre 10 y 100 mg, entre 25 y 100 mg, entre 100 y 200 mg, entre 200 y 300 mg, entre 300 y 500 mg o entre 500 y 2000 mg de diazóxido colina,
en que la formulación se administra una vez al día o dos veces al día,
en que la formulación incluye al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en:
(a) un recubrimiento polimérico sensible al pH,
(b) un recubrimiento de hidrogel,
(c) un recubrimiento de película que controla la velocidad de difusión del fármaco desde una matriz recubierta,
(d) una matriz erosionable que controla la velocidad de liberación del fármaco, (e) bolitas, gránulos o micropartículas de fármaco recubiertos de polímero que pueden encapsularse o comprimirse adicionalmente en una tableta,
(f) un sistema de bomba osmótica que contiene el fármaco,
(g) una forma de tableta recubierta por compresión del fármaco, o
(h) combinaciones de cualquiera de los enfoques de (a) - (f) anteriores
que contribuye a la liberación sostenida durante un período de 2 a 4 horas después de la administración, o durante un período de 4 a 8 horas después de la administración, o durante un período de más de 8 a 24 horas después de la administración,
en que dicho uno o más agentes farmacéuticamente activos se selecciona del grupo que consiste en
i) orlistat (50 a 360 mg/unidad), clorhidrato de fentermina o complejo de resina (15 a 40 mg/unidad), zonisamida (100 a 600 mg/unidad), topiramato (64 a 400 mg/unidad), clorhidrato de naltrexona (50 a 600 mg/unidad) y ADP356 (5 a 25 mg/unidad); o
ii) agonistas selectivos del receptor de serotonina 2c, antagonistas de dopamina, antagonistas del receptor de cannabinoide-1, análogos de leptina, transportador de leptina y/o promotores del receptor de leptina, antagonistas de neuropéptido Y y péptidos relacionados con agutí, proopiomelanocortina y promotores de transcripción regulados por cocaína y anfetamina, estimulantes de melanocitos análogos de hormonas, agonistas del receptor de melanocortina-4 y agentes que afectan el metabolismo/actividad de la insulina, agentes de la vía gastrointestinal-neural, agentes que pueden aumentar la tasa metabólica en reposo, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, análogos de fitostanol, inhibidores de amilasa, fragmentos de hormona de crecimiento, análogos sintéticos de dehidroepiandrosterona sulfato, antagonistas de la actividad de la 11Bhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 de los adipocitos, agonistas de la hormona liberadora de corticotropina, inhibidores de la síntesis de ácidos grasos, inhibidores de la carboxipeptidasa, indanonas/indanoles, aminoesteroles e inhibidores de la lipasa gastrointestinal; o
iii) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa IB, antagonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas, agonistas de la somatostatina, agentes que aumentan la actividad de la colecistoquinina, agentes que aumentan la actividad del péptido 1 similar al glucagón, agentes que aumentan la actividad de la proteína YY3-36, agentes que disminuyen la actividad de la grelina , análogos de amilina, estimuladores/agonistas selectivos de p-3, homólogos de proteínas desacoplantes y agonistas del receptor tiroideo; o iv) inhibidores de bromocriptina, octreotida, adiponectina, extendina 4, liraglutida e dipeptidil peptidasa IV.
5. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con la reivindicación 3, en que dicha formulación farmacéutica se administra como una formulación de tableta o cápsula.
en que dichas formulaciones contienen en una dosis de administración única entre 10 y 100 mg, entre 25 y 100 mg, entre 100 y 200 mg, entre 200 y 300 mg, entre 300 y 500 mg o entre 500 y 2000 mg de diazóxido colina,
en que la formulación se administra una vez al día o dos veces al día,
en que la formulación incluye al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en:
(a) un recubrimiento polimérico sensible al pH,
(b) un recubrimiento de hidrogel,
(c) un recubrimiento de película que controla la velocidad de difusión del fármaco desde una matriz recubierta,
(d) una matriz erosionable que controla la velocidad de liberación del fármaco, (e) bolitas, gránulos o micropartículas de fármaco recubiertos de polímero que pueden encapsularse o comprimirse adicionalmente en una tableta,
(f) un sistema de bomba osmótica que contiene el fármaco,
(g) una forma de tableta recubierta por compresión del fármaco, o
(h) combinaciones de cualquiera de los enfoques de (a) - (f) anteriores
que contribuye a la liberación sostenida durante un período de 2 a 4 horas después de la administración, o durante un período de 4 a 8 horas después de la administración, o durante un período de más de 8 a 24 horas después de la administración,
en que dicho agente farmacéuticamente activo es un agonista del receptor de melanocortina-4.
6. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que dicha formulación farmacéutica es adecuada para la administración oral.
7. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que dicha formulación farmacéutica comprende al menos un componente que inhibe sustancialmente la liberación de diazóxido colina de la formulación hasta después del tránsito gástrico.
8. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el diazóxido colina es el polimorfo B de diazóxido colina, en que
i) el polimorfo B de diazóxido colina tiene picos característicos en el patrón XRPD en valores de dos theta (Cu Ka, 40 kV, 40 mA) en aproximadamente 8,9, 10,3, 12,0, 18,3, 20,6, 24,1, 24,5, 26,3, 27,1, y 28,9 grados; y/o
ii) el polimorfo B de diazóxido colina tiene absorbancias infrarrojas características a 3256, 2174, 2890, 1605, 1463 y 1235 cm<sup>-1</sup>; y/o
iii) el polimorfo B de diazóxido colina tiene picos característicos en el patrón XRPD sustancialmente tal como se muestra en la FIG. 13(b) y un espectro de RMN sustancialmente tal como se muestra en la FIG. 17b).
9. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en que
i) la formulación farmacéutica comprende entre 10 y 100 mg de diazóxido colina o polimorfo B de diazóxido colina por dosis; o
ii) la formulación farmacéutica comprende entre 100 y 200 mg de diazóxido colina o polimorfo B de diazóxido colina por dosis; o
iii) la formulación farmacéutica comprende entre 200 y 300 mg de diazóxido colina o polimorfo B de diazóxido colina por dosis; o
iv) la formulación farmacéutica comprende entre 300 y 500 mg de diazóxido colina o polimorfo B de diazóxido colina por dosis; o
v) la formulación farmacéutica comprende entre 500 y 2000 mg de diazóxido colina o polimorfo B de diazóxido colina por dosis.
10. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4 o 6-9, en que la cantidad terapéuticamente eficaz de diazóxido colina o polimorfo B de diazóxido colina está separada del uno o más agentes farmacéuticamente activos útiles para el tratamiento de la obesidad.
11. La formulación farmacéutica para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, o 6-9, en que la formulación farmacéutica comprende una mezcla de la cantidad terapéuticamente eficaz de diazóxido colina o polimorfo B de diazóxido colina y el uno o más agentes farmacéuticamente activos útiles para el tratamiento de la obesidad.
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